ES2664403T3 - O-metiloxima de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)pirrolidin-3-ona como antagonistas de receptores de oxitocina/vasopresina V1a para el tratamiento del trabajo de parto prematuro - Google Patents
O-metiloxima de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)pirrolidin-3-ona como antagonistas de receptores de oxitocina/vasopresina V1a para el tratamiento del trabajo de parto prematuro Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto de fórmula O-metiloxima de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidin-3-ona.
Description
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O-METILOXIMA DE (3Z.5S)-5-(HIDROXIMETIU-1-r(2,-METIL-1.1,-BIFENIL-4-IUCARBONIUPIRROLIDIN-3-ONA COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE OXITOCINA/VASOPRESINA V1A PARA EL TRATAMIENTO
DEL TRABAJO DE PARTO PREMATURO
DESCRIPCIÓN
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula O-metiloxima de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil- 1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona, que tiene acción antagonista en el receptor de oxitocina y/o el receptor de vasopresina V1a, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que lo contienen y a su uso en medicina.
Antecedentes de la invención
La oxitocina (OT) es un nonapéptido cíclico que media sus acciones fisiológicas a través de la activación del receptor de oxitocina (OT-R), un receptor de la membrana celular que pertenece a la clase de receptores acoplados a proteínas G que es similar a los receptores de arginina-vasopresina. Una acción importante de la oxitocina (OT) es producir la contracción del útero de los mamíferos durante el trabajo de parto. La contracción repetida, concertada y regular del útero producirá la dilatación del cuello uterino, la rotura de las membranas fetales y conducirá a la expulsión del feto. El trabajo de parto prematuro es cuando estas contracciones se producen antes del término normal del embarazo. El aumento prematuro de la actividad uterina es la expresión más frecuente del trabajo de parto prematuro.
El trabajo de parto prematuro conduce a un parto prematuro no deseado, un problema de salud grave que sigue siendo la causa principal de mortalidad perinatal y morbilidad grave, especialmente síndrome de dificultad respiratoria, hemorragia intraventricular, displasia broncopulmonar y enterocolitis necrotizante que son mucho más frecuentes en los recién nacidos prematuros que en los recién nacidos a término. También son más frecuentes las alteraciones a largo plazo tales como parálisis cerebral, alteración visual e hipoacusia en los recién nacidos prematuros. En la actualidad, el parto prematuro sigue siendo la causa principal de morbilidad y mortalidad infantil en los países industrializados donde, pese a las mejoras significativas en la medicina obstétrica, está produciendo un alto coste para el cuidado intensivo neonatal de bebés prematuros. El coste real es incluso mayor para la sociedad cuando se tiene en cuenta la asistencia sanitaria por dolencias relacionadas con partos prematuros, tales como síndrome de dificultad respiratoria, cardiopatías, parálisis cerebral, epilepsia y dificultades de aprendizaje graves. El tratamiento del trabajo de parto prematuro representa un problema significativo en el campo de la obstetricia.
El sistema OT/OT-R desempeña un papel vital en el inicio del parto en mamíferos, en particular en seres humanos. La densidad de OT-R aumenta notablemente en el miometrio antes del comienzo y durante el trabajo de parto. Además, se cree que la concentración local de la hormona peptídica OT aumenta notablemente antes del parto en seres humanos. Las altas concentraciones circulantes de progesterona inducen quiescencia uterina mientras que el útero adquiere capacidad contráctil. Poco antes del término, las concentraciones plasmáticas de progesterona disminuyen, la expresión de OT-R en el útero aumenta notablemente, la OT se libera y la actividad contráctil uterina aumenta. A término, las contracciones siguen aumentando, dando como resultado un parto como resultado de dos ciclos de retroalimentación positiva que interaccionan. El primero es un ciclo uterino local: dentro del propio útero, se producen prostaglandinas contráctiles y se liberan en respuesta a la OT y las contracciones uterinas. Estas prostaglandinas pueden desempeñar un papel adicional en la maduración del cuello uterino y el debilitamiento de las membranas fetales. El segundo ciclo implica al hipotálamo: en respuesta a las contracciones uterinas y a la distensión de la vagina y el cuello uterino, las neuronas magnocelulares de oxitocina en el hipotálamo aumentan su actividad dando como resultado la liberación de OT de sus terminales axonales en el lóbulo posterior de la hipófisis. La OT liberada actúa sobre el útero tanto para estimular la producción adicional de prostaglandinas como para contribuir adicionalmente a las contracciones del útero.
Por tanto, el bloqueo del efecto de la OT antagonizando con OT-R podría representar una modalidad atractiva para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de OT-R, en particular el trabajo de parto prematuro.
Se han usado agentes tocolíticos, es decir de relajación del útero, en estudios clínicos para el tratamiento farmacéutico del trabajo de parto prematuro. La mayoría de estos agentes se usan de manera no autorizada. Han demostrado tener una eficacia muy limitada, si la hay, en prolongar la gestación y sin una demonstración clara de mejora en el desenlace del neonato. Los agentes tocolíticos actuales se asocian muy frecuentemente con efectos adversos no deseados en las mujeres, el feto o el neonato. Tales agentes tocolíticos incluyen agonistas beta-2- adrenérgicos, inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, sulfato de magnesio, donadores de ácido nítrico y bloqueantes de los canales de calcio. Los agonistas beta-2-adrenérgicos tales como ritodrina o terbutalina producen varios efectos secundarios cardiovasculares y metabólicos incluyendo taquicardia, palpitaciones, hipotensión, función tiroidea alterada en la madre e hipoglucemia y taquicardia fetal y neonatal. La ritodrina ya no está aprobada por la FDA. El bloqueante de los canales de calcio nifedipina también es un medicamento que se usa para intentar detener las contracciones. Algunos de los efectos secundarios que pueden producirse incluyen rubor facial, cefalea,
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náuseas, palpitaciones y sensación de mareo. Se ha usado el inhibidor de la síntesis de prostaglandina total (AINE) indometacina. También puede tener efectos graves sobre el feto: constricción del conducto arterial de Botal, hipertensión pulmonar, disminución en la función renal con oligohidramnios, hemorragia intraventricular, hiperbilirrubinemia, enterocolitis necrotizante. Los efectos secundarios maternos incluyen malestar abdominal, náuseas, vómitos, depresión y vahídos para la madre. Otro AINE es el sulindaco que tiene un perfil de efectos secundarios similar a indometacina. Para el sulfato de magnesio, los metanálisis no lo han apoyado como agente tocolítico. Las mujeres notificaron efectos secundarios importantes tales como sofocos, letargia, cefalea, debilidad muscular, edema pulmonar y paro cardiaco. Un recién nacido que se ha expuesto a sulfato de magnesio puede mostrar letargia, hipotonía, depresión respiratoria, problemas óseos, osteopenia y fracturas. Recientemente, la FDA está aconsejando a los profesionales sanitarios contra el uso de inyección de sulfato de magnesio durante más de 57 días para detener el trabajo de parto prematuro en mujeres.
El atosiban, un receptor V1a de vasopresina dual y antagonista de OT-R, está comercializado en la UE y se usa para detener las contracciones y retrasar el parto prematuro algunos días. El atosiban es un péptido que no está biodisponible por vía oral y debe administrarse por vía parenteral. Se degrada rápidamente en la circulación por enzimas y su uso se limita a un máximo de 48 h. Además, se desarrollaron antagonistas de OT-R no peptídicos tales como derivados de pirrolidina (documentos WO 01/72705, WO 02/102799, WO 2002/074741, WO 2004/005249) como mezclas de isómeros.
Sigue habiendo necesidades no satisfechas significativas de un antagonista de OT-R eficaz y selectivo por vía oral para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de OT-R, en particular el trabajo de parto prematuro.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula O-metiloxima de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil- 1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona. La invención también proporciona un compuesto de fórmula O-metiloxima de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona, para su uso como medicamento y composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto. También se proporciona un compuesto de fórmula O-metiloxima de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona, para el tratamiento y/o la prevención de trastornos asociados con la actividad del receptor de oxitocina y/o la actividad del receptor de vasopresina V1a.
La invención proporciona además un procedimiento para preparar y aislar un compuesto de fórmula O-metiloxima de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona, en forma sustancialmente pura.
Descripción detallada de la invención
La presente descripción se refiere al compuesto de fórmula O-metiloxima de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'- bifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona, y/o un metabolito activo del mismo, estando dicho compuesto en la configuración isomérica Z en el grupo funcional O-metiloxima. El compuesto de fórmula O-metiloxima de (3E,5S)-5-(hidroximetil)-1- [(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona difiere de los compuestos de la presente invención en el grupo funcional O-metiloxima que está en la configuración isomérica E.
Tal como se usa en el presente documento, el término “metabolito activo del mismo” se refiere a un producto producido a través del metabolismo en el cuerpo, o in vitro, de un compuesto específico, es decir en el presente caso O-metiloxima de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona y que presenta la misma actividad biológica que O-metiloxima de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidin- 3-ona. Los metabolitos activos de O-metiloxima de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidin-3-ona pueden identificarse usando técnicas de rutina conocidas en la técnica y sus actividades puede determinarse usando pruebas tales como las descritas en el presente documento. Tales metabolitos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, glucuronidación u otra conjugación, hidrólisis, reducción y similares, de la forma Z administrada. Por consiguiente, la invención incluye metabolitos activos de O-metiloxima de (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona, incluyendo compuestos producidos mediante un procedimiento que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero durante un periodo de tiempo suficiente como para producir un producto metabólico del mismo. Un metabolito de este tipo también puede producirse in vitro mediante oxidación, reducción, hidrólisis, glucuronidación u otra transformación por conjugación de la O-metiloxima de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona correspondiente. Los ejemplos de metabolitos activos de O-metiloxima de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'- bifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona, incluyen compuestos cuyas estructuras se muestran a continuación:
Claims (15)
- 2.
- 3.10
- 4.15 5.
- 6.20
- 7.
- 8.25
- 9.30
- 10.35 11.
- 12.40 13.45
- 14.50 15.
- 16.5560
- 17. 65
- 18.REIVINDICACIONESCompuesto de fórmula O-metiloxima de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidin-3-ona.Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se proporciona en forma sustancialmente pura.Compuesto según la reivindicación 2, en el que la pureza de la forma sustancialmente pura está al menos en el intervalo del 85% al 99,9%.Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho compuesto es un antagonista del receptor de oxitocina.Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho compuesto es un antagonista del receptor de vasopresina V1a.Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho compuesto inhibe las contracciones uterinas.Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho compuesto se administra a un sujeto que lo necesita en una única dosis de 50 mg a 900 mg.Compuesto según la reivindicación 7, en el que dicha única dosis es preferiblemente de 100 mg a 600 mg.Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho compuesto se administra de manera concomitante o separada con al menos un compuesto seleccionado del grupo que comprende bloqueantes de los canales de calcio, sulfato de magnesio, moduladores de prostaglandina selectivos, agonistas beta-2-adrenérgicos, agonistas de receptores beta-3-adrenérgicos y/o corticosteroides.Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho compuesto es estable en el plasma.Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el sujeto que lo necesita es un mamífero, preferiblemente un ser humano.Compuesto según las reivindicaciones 1-11, para su uso como medicamento.Compuesto según las reivindicaciones 1-11, para su uso en el tratamiento y/o la prevención, en un sujeto que lo necesita, de trastornos seleccionados del grupo que comprende trabajo de parto prematuro, parto prematuro, dismenorrea, eyaculación precoz, disfunción sexual, endometriosis, fallo de implantación del embrión debido a contracciones uterinas, esterilidad, hiperplasia prostática benigna, trastornos neuropsiquiátricos, autismo, trastornos de la conducta social, estrés psicosocial y/o trastornos cardiovasculares.Composición farmacéutica que comprende un compuesto según las reivindicaciones 1-11 y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.Composición farmacéutica según la reivindicación 14, en la que la administración se realiza por vía oral, vaginal o intravenosa.Procedimiento para preparar y aislar el compuesto según las reivindicaciones 1-11 en forma sustancialmente pura que comprende las etapas de:a) cargar una mezcla isomérica en bruto que comprende un compuesto de fórmula O-metiloxima de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona, y/o un metabolito activo del mismo, en una columna de cromatografía en gel de sílice;b) purificar con alcohol al 1% en disolvente orgánico; yc) purificar con alcohol al 2% en disolvente orgánico.Compuesto según las reivindicaciones 1-11, para su uso en tecnología de reproducción asistida.Compuesto según las reivindicaciones 1-11, para su uso en el tratamiento de la esterilidad mediante el
-
- 19.
- método de fecundación in vifro-transferencia de embriones (IVF-ET). Compuesto según las reivindicaciones 1-11, para su uso en la reducción del fallo de implantación del embrión debido a contracciones uterinas.
- O CM LO
- Compuesto según las reivindicaciones 1-11, para su uso en la reducción de las contracciones que se producen durante la transferencia de embriones.
-
- 21. 10
- Compuesto según las reivindicaciones 1-11, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad en relación con contractilidad vascular inducida por oxitocina, contractilidad vascular inducida por vasopresina, contractilidad muscular inducida por oxitocina, contractilidad muscular inducida por vasopresina.
% frente a valor antes de la dosisFig.1A12011010000807060SO40imagen1 basalForma Z en NP3S 60 mg/kg, v.o.5-15 25-35 55-65Minutos tras la administración115-125170-180imagen2 Fig. 1B12011010030vehículo (NP3S: 10 ml/kg)f¡0Forma E en NP3S 10 mg/kg, v.o.Forma E en NP3S 30 mg/kg, v.o.soForma E en NP3S 60 mg/kg, v.ob.is.ilS-1525-35SS-G5115-125170-180Minutos tras la administración
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