BR112016013816B1 - Comprimido dispersível, processo para a preparação de um comprimido dispersível e kit - Google Patents

Abstract

COMPRIMIDO DISPERSÍVEL, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPRIMIDO DISPERSÍVEL E KIT. A presente invenção refere-se a formulações orais sólidas que compreendem um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, e a utilização das referidas formulações no tratamento e/ou prevenção de trabalho de parto prematuro, nascimento prematuro, dismenorreia e falha na implantação do embrião devido a contrações uterinas. A presente invenção é, além disso, relacionada com processos para a sua preparação.

Description

Campo técnico

[0001] A presente invenção refere-se a formulações orais sólidas compreendendo um composto de fórmula (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2’-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima e/ou um metabolito ativo do mesmo, e a utilização das referidas formulações no tratamento e/ou prevenção de trabalho de parto prematuro, nascimento prematuro, dismenorreia e falha na implantação do embrião devido a contrações uterinas. A presente invenção é, além disso, relacionada com processos para sua preparação.

Arte anterior

[0002] A oxitocina (OT) é um nonapeptideo cíclico que medeia as suas ações fisiológicas através da ativação do receptor de oxitocina (OT-R), um receptor de membrana da célula que pertence à classe de receptores acoplados à proteína G que é semelhante aos receptores de arginina vasopressina. Uma ação importante da oxitocina (OT) é causar a contração do útero dos mamíferos durante o parto. A contração repetida, combinada e regular do útero irá causar a dilatação do colo do útero, a ruptura de membranas fetais e levar a expulsão do feto. O trabalho de parto prematuro é quando estas contrações ocorrem antes do tempo normal de gestação. Aumento prematuro da atividade uterina é a expressão mais comum de trabalho de parto prematuro.

[0003] O trabalho de parto prematuro leva ao nascimento prematuro indesejado, um problema de saúde grave que continua sendo a principal causa de mortalidade perinatal e morbidade grave, especialmente a síndrome do desconforto respiratório, hemorragia intraventricular, displasia broncopulmonar e enterocolite necrosante, que são muito mais comuns em prematuros do que em crianças nascidas no tempo. Deficiências de longo prazo, tais como a paralisia cerebral, deficiência visual e perda auditiva também são mais comuns em recém-nascidos prematuros. Hoje em dia, o parto prematuro continua sendo a principal causa de mortalidade infantil e morbidade em países industrializados, onde, apesar das melhorias significativas na medicina obstetrícia, está causando custos elevados para os cuidados intensivos neonatal de bebês prematuros. Os custos reais são ainda maiores para a sociedade quando se tem em consideração a prestação de cuidados de saúde de doenças relacionadas com o parto prematuro, como a síndrome do desconforto respiratório, doenças cardíacas, paralisia cerebral, epilepsia e dificuldades de aprendizagem graves. A gestão do parto prematuro representa um problema significativo no campo da obstetrícia.

[0004] O sistema de OT/OT-R desempenha um papel vital no início do parto em mamíferos, em especial em seres humanos. A densidade de OT-R aumenta acentuadamente no miométrio antes do início e durante o parto. Além disso pensa-se que a concentração de hormona peptídica OT local aumenta acentuadamente antes do parto em humanos. As altas concentrações circulantes de progesterona induzem a latência uterina, enquanto o útero adquire capacidade contrátil. Pouco antes do termo, as concentrações plasmáticas de progesterona caem, a expressão OT-R no útero aumenta acentuadamente, o OT é liberado e a atividade contrátil uterina aumenta. No termo, as contrações sobem gradualmente resultando no parto como um resultado de dois ciclos de realimentação que interage positivamente. O primeiro é um loop uterino local: dentro do próprio útero, prostaglandinas contráteis são produzidas e liberadas em resposta a OT e a contrações uterinas. Estas prostaglandinas podem desempenhar um papel adicional no amadurecimento cervical e enfraquecimento das membranas fetais. O segundo loop envolve o hipotálamo: em resposta às contrações uterinas e a distensão vaginal e cervical, os neurônios de oxitocina magnocelulares no hipotálamo aumentam a sua atividade, resultando na liberação de OT a partir dos seus terminais de axônios na pituitária posterior. O OT liberado age sobre o útero, tanto para estimular uma maior produção de prostaglandinas e para contribuir ainda às contrações do útero.

[0005] Por conseguinte, bloqueando o efeito da OT pela antagonização de OT-R pode representar uma modalidade atraente para o tratamento de doenças relacionadas com a atividade OT-R, em particular o parto prematuro, nascimento prematuro e dismenorreia.

[0006] Os tocolíticos, ou seja, agentes relaxantes uterinos, têm sido usados em estudos clínicos para o tratamento farmacêutico de trabalho de parto prematuro. A maioria destes agentes são usados fora de suas indicações. Eles têm demonstrado eficácia muito limitada, se alguma, no prolongamento da gestação e sem uma demonstração clara de melhoria do resultado neonatal. Tocolíticos atuais são muitas vezes associados a efeitos adversos indesejados em mulheres, feto ou neonatal. Tais tocolíticos incluem os agonistas beta- 2-adrenérgicos, inibidores da síntese das prostaglandinas, sulfato de magnésio, doadores de ácido nítrico e bloqueadores de canais de cálcio. Agonistas beta-2-adrenérgicos tais como a ritodrina ou terbutalina causam uma série de efeitos colaterais cardiovasculares e metabólicos, incluindo a taquicardia materna, palpitações, hipotensão, função da tiroide alterada, hipoglicemia fetal e neonatal, taquicardia. A ritodrina não é mais aprovada pela FDA. O bloqueador do canal de cálcio nifedipina também é um medicamento que é usado para tentar parar as contrações. Alguns dos efeitos colaterais que podem ocorrer incluem rubor facial, dor de cabeça, náuseas, palpitações e vertigens. Tem sido usado a indometacina como inibidor total da síntese de prostaglandinas (NSAID). Ele pode também ter efeitos graves sobre o feto: constrição do canal arterial, hipertensão pulmonar, diminuição da função renal com oligoidrâmnio, hemorragia intraventricular, hiperbilirrubinemia,enterocolite necrosante. Efeitos colaterais maternos incluem desconforto abdominal, náuseas, vômitos, depressão e tonturas para a mãe. Outra NSAID é o sulindac que possui um perfil de efeitos colaterais semelhantes à indometacina. Para sulfato de magnésio, meta-análises falharam para suportá-lo como um agente tocolítico. As mulheres relataram efeitos colaterais importantes, tais como rubor, letargia, dor de cabeça, fraqueza muscular, edema pulmonar e parada cardíaca. Um recém-nascido, que tenha sido exposto a sulfato de magnésio pode mostrar letargia, hipotonia, depressão respiratória, problemas ósseos, osteopenia e fraturas. Recentemente, o FDA está aconselhando os profissionais de saúde contra o uso de injeção de sulfato de magnésio por mais de 5-7 dias para parar o trabalho de parto prematuro em mulheres.

[0007] O atosiban, um receptor V1a de vasopressina dupla e antagonista de OT-R é comercializado na UE e usado para parar as contrações e adiar o parto prematuro por alguns dias. A principal desvantagem da utilização de antagonistas peptídicos como atosiban é o problema da baixa biodisponibilidade oral resultando da degradação intestinal. Por isso, eles devem ser administrados por via parentérica.

[0008] O desenvolvimento de antagonistas de moléculas pequenas oralmente ativas que são seletivas para o OT-R é esperado superar estes problemas. Os derivados da pirrolidina que são antagonistas OT-R são divulgados em WO01/72705, WO02/102799, WO2002/074741 e WO2004/005249.

[0009] Assim, na gestão de trabalho de parto prematuro e nascimento prematuro, existe uma necessidade de uma formulação oral que seja conveniente de administrar, que seja adequada para proporcionar um rápido início de ação e que proporcione uma boa biodisponibilidade de um composto sendo um antagonista OT-R.

Resumo da invenção

[0010] A presente invenção proporciona um comprimido dispersível que compreende um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e pelo menos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0011] A invenção também proporciona o referido comprimido dispersível para utilização no tratamento e/ou prevenção de perturbações selecionadas a partir do grupo que consiste em parto prematuro, nascimento prematuro, falha na implantação do embrião devido a contrações uterinas, dismenorreia, ejaculação precoce, disfunções sexuais,endometriose, infertilidade, hiperplasia benigna da próstata, distúrbios neuropsiquiátricos, autismo, distúrbios de comportamento social, stress psicossocial, e/ou distúrbios cardiovasculares.

[0012] Também é proporcionado um processo para a preparação do referido comprimido dispersível caraterizado por uma etapa de granulação úmida.

[0013] A invenção proporciona ainda um kit compreendendo o referido comprimido dispersível, e a informação para utilização do mesmo.

Breve descrição das figuras

[0014] Figura 1: Perfis de concentração plasmática de formulações orais sólidas em cães. A Figura 1A mostra a concentração no plasma (ng/ml) versus perfil de tempo de formulações 1 (grânulos 10%), 2 (grânulos 5,8%), 3 (comprimidos dispersíveis) e 4 (comprimidos convencionais), ao longo do período de tempo de 0 a 72 h. A Figura 1B mostra uma ampliação da Figura 1A para o período de 0 a 12 h.

[0015] Figura 2: Perfis de concentração plasmática individual de formulação 3 (comprimidos dispersíveis) no cão. A concentração plasmática do composto de fórmula (3Z,5S) é medida (ng/ml) para cada cão (n=5) pelo período de tempo de 0 a 12 h.

[0016] Figura 3: Perfis de concentração plasmática individual de formulação 4 (comprimidos convencionais) no cão. A concentração plasmática do composto de fórmula (3Z,5S) é medida (ng/ml) para cada cão (n=5) pelo período de tempo de 0 a 12 h.

Descrição detalhada da invenção

[0017] Generalmente, a presente invenção refere- se a uma formulação oral sólida compreendendo um composto de fórmula 5-(hidroximetil)-l-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, seus isômeros geométricos, suas formas opticamente ativas como enantiômeros, diastereoisômeros, misturas dos mesmos, as suas formas de racemato, bem como metabolitos ativos dos mesmos, e pelo menos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0018] Preferencialmente, a presente invenção refere-se a uma formulação oral sólida compreendendo um composto de fórmula (3Z/E,5S)-5-(hidroximetil)-l-[(2'-metil- l,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima,e/ou um metabolito ativo do mesmo, e pelo menos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0019] Ainda mais preferencialmente, a presente invenção refere-se a uma formulação oral sólida que compreende um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1- [(2'-metil-l,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, e pelo menos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0020] O composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-l,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima também aqui denominado (3Z,5S) é produzido por métodos tais como os divulgados por exemplo em WO2004/005249 e WO2005/082848.Normalmente, o referido composto é sintetizado e obtido em misturas isoméricas (3Z/E,5S)-5-(hidroximetil)-1- [(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima que compreende (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'- metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima e (3E,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima.

[0021] No caso do isômero Z ser o preferido, em seguida, o composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-l- [(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, sintetizado e obtido em misturas isoméricas, é purificado de acordo com métodos divulgados em PCT/EP2014/066075.

[0022] Assim, a pureza do composto (3Z,5S)-5 (hidroximetil)-l-[(2'-metil-l,l'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima nas ditas misturas isoméricas é pelo menos de 85% a 100%, preferencialmente de 85% a 99,9%, mais preferencialmente de 90% a 99,9%, e ainda mais preferencialmente de 95% a 99,9%.

[0023] Alternativamente, a presente invenção refere-se a uma formulação oral sólida que compreende um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil- l,l'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima,e/ou um metabolito ativo do mesmo, fornecida na forma substancialmente pura, e pelo menos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0024] Tal como aqui usado, o termo "substancialmente puro" refere-se a um composto fornecido em uma forma que é substancialmente isenta de outros compostos. Exemplos dos referidos "outros compostos” incluem (3E,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima, (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1- [(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona,(3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil] pirrolidina-3-ona oxima, (3R,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-3- metoxiamino-pirrolidina, (3S,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-3-metoxiamino-pirrolidina, (3Z,5S)-5-(O-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima e (3E,5S)-5-(O- [(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O- metiloxima.

[0025] Mais preferencialmente, o composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il) carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo é substancialmente livre do composto de fórmula (3E,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil- 1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima.

[0026] Ainda mais preferencialmente, a pureza de um composto de forma substancialmente pura de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, é pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85 %, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 99,2%, pelo menos 99,3%, pelo menos 99,4%, pelo menos 99,5%, pelo menos 99,6%, pelo menos 99,7%, pelo menos 99,8%, pelo menos 99,9% ou pelo menos 100% e é, portanto, substancialmente livre de composto de fórmula (3E,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima.

[0027] Ainda mais preferencialmente, a pureza de um composto de forma substancialmente pura de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, é pelo menos na faixa de 85% a 100%, preferencialmente de 85% a 99,9%, mais preferencialmente de 90% a 99,9%, e ainda mais preferencialmente na faixa de 95% a 99,9%.

[0028] Tal como aqui usado, o termo "metabolite ativo do mesmo” refere-se a um produto produzido através do metabolismo no corpo, ou in vitro, de um composto especificado, isto é no presente caso (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima e que exibe a mesma atividade biológica que o (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-l-[(2'-metil-1,1'- bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima.

[0029] Os metabolitos ativos de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima podem ser identificados usando técnicas de rotina conhecidas na arte e as suas atividades determinadas usando testes tais como os aqui descritos. Esses metabolitos podem resultar, por exemplo a partir da oxidação, da glucuronidação ou outra conjugação, hidrólise, redução e similares, da forma Z administrada. Por conseguinte, a invenção inclui metabolitos ativos de (3Z,5S)- 5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il) carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, incluindo compostos produzidos por um processo compreendendo manter em contato um composto da presente invenção com um mamífero durante um período de tempo suficiente para se obter um produto metabólico do mesmo. Tal metabolito pode também ser produzido in vitro por oxidação, redução, hidrólise, glucuronidação ou outra transformação conjugação do correspondente (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima. Exemplos de metabólitos ativos de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil- l,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima, incluem compostos cujas estruturas são mostradas abaixo:

[0030] Um composto que, após administração ao receptor, é capaz de ser convertido em um composto de (3Z,5S) -5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo como descrito acima, é conhecido como uma "pró droga". Uma pró droga pode, por exemplo, ser convertida dentro do corpo, por exemplo, por hidrólise no sangue, para sua forma ativa que tem efeitos médicos. Pró drogas farmaceuticamente aceitáveis estão descritas em T. Higuchi e V. Stella, “Prodrugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14 da Série Simpósio A.C.S. (1976); "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; e em Edward B. Roche, ed., “Bioreversible Carriers in Drug Design”, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, cujas divulgações são aqui incorporadas por referência.

[0031] Tal como aqui usado, o termo "formulação oral sólida" refere-se a um comprimido, um comprimido dispersível, um comprimido de dissolução rápida, um comprimido de dissolução rápida, um comprimido de derretimento rápido, um comprimido de dissolução na boca, um comprimido de derretimento na boca, um comprimido orodispersível, uma unidade liofilizada, um comprimido poroso, um comprimido convencional, um comprimido revestido, um comprimido não revestido, um comprimido gastrorresistente, um comprimido efervescente, um comprimido solúvel, um comprimido mastigável, um liofilizado oral, um pó, um pó oral, uma pastilha, uma cápsula e/ou um grânulo. Preferencialmente, a formulação oral sólida é um comprimido, mais preferencialmente, um comprimido dispersível.

[0032] Tal como aqui usado, o termo "comprimido dispersível" inclui um comprimido desintegrável que é engolido, ou destina-se a ser desintegrado rapidamente em água e ser engolido.

[0033] Tal como aqui usado, "excipientes farmaceuticamente aceitáveis" inclui quaisquer cargas, diluentes, adjuvantes, veículos, agentes conservantes, agentes antioxidantes, enchimentos, agentes de enchimento, deslizante, agentes tamponantes, agentes espessantes, agentes de desintegração, lubrificantes, ligantes, agentes umectantes, edulcorantes, agente aromatizante, agentes de mascaramento de sabor, agentes emulsificantes, agentes de suspensão, solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos, antioxidantes, agentes antifúngicos, agentes isotônicos e agentes de retardamento da absorção e semelhantes. A utilização de tais meios e agentes para substâncias ativas farmacêuticas é bem conhecida na arte. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional seja incompatível com o ingrediente ativo, está contemplada a sua utilização na formulação oral sólida. Podem também ser incorporados na formulação oral sólida ingredientes ativos suplementares como combinações terapêuticas adequadas.

[0034] Preferencialmente, o comprimido dispersível da invenção compreende um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima e pelo menos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir do grupo que compreende um agente de desintegração, um agente umectante, uma carga, um lubrificante, um ligante, um diluente, um edulcorante, e/ou um agente de mascaramento de sabor .

[0035] Assim, a presente invenção refere-se a um comprimido dispersível que compreende um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e um desintegrante. Por exemplo, o "desintegrante" é selecionado a partir de um do grupo que compreende croscarmelose de sódio, crospovidona, alginato de sódio, silicato de magnésio- alumínio coloidal, silicato de cálcio, amido glicolato de sódio, derivados de ácido acrílico, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, goma de celulose modificada, povidona reticulada, ácido alginico e alginatos, amido pré-gelatinizado, amido de milho modificado e combinações dos mesmos. Preferencialmente, o "desintegrante" é selecionado a partir do grupo que compreende croscarmelose de sódio, crospovidona e combinações dos mesmos. Mais Preferencialmente, o "desintegrante" é croscarmelose de sódio.

[0036] A presente invenção refere-se, alternativamente, a um comprimido dispersível que compreende um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil- 1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina3-ona O-metiloxima, e um agente umectante. Por exemplo, o "agente umectante" é selecionado a partir do grupo que compreende poloxâmero, lauril sulfato de sódio, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno-sorbitano, estearato de polioxietileno, ésteres de ácidos graxos de sorbitano e combinação dos mesmos. Preferencialmente, o "agente umectante" é selecionado a partir do grupo que compreende poloxâmero, lauril sulfato de sódio e combinação dos mesmos. Mais preferencialmente, o "agente umectante" é poloxâmero 188.

[0037] Além disso, a presente invenção refere-se a um comprimido dispersível que compreende um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e uma carga. Por exemplo, a "carga" é selecionada a partir do grupo que compreende silicato de cálcio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato de cálcio tribásico, lactose, amido, amido modificado, açúcares, celuloses, derivados de celulose, polimetacrilatos, quitina, quitosano e combinação dos mesmos. Preferencialmente, a "carga" é selecionada do grupo que compreende silicato de cálcio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio e combinação dos mesmos. Mais preferencialmente, a carga é o silicato de cálcio.

[0038] A presente invenção também refere-se a um comprimido dispersível que compreende um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um desintegrante, e/ou um agente umectante, e/ou uma carga. Preferencialmente, o referido comprimido dispersível compreende um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1- [(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona- 0- metiloxima, e/ou croscarmelose de sódio, e/ou poloxâmero 188, e/ou silicato de cálcio.

[0039] A presente invenção também refere-se a um comprimido dispersível que compreende um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima e pelo menos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em uma quantidade eficaz para proporcionar um comprimido que libera entre cerca de 90 a 100% de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'- metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima. Foi realizado um teste clássico de dissolução compatível de Farmacopeia. Tal como mostrado no exemplo, um perfil de dissolução rápida do comprimido dispersível de 200 mg é observado aos 15 min, em que a concentração de (3Z,5S) em água situa-se entre 90% a 100% do valor da concentração inicial (Tabela 30).

[0040] Preferencialmente, o um ou mais excipientes farmacêuticos aceitáveis inclui pelo menos um desintegrante. Mais preferencialmente, o desintegrante é selecionado a partir do grupo que consiste em croscarmelose de sódio, crospovidona e uma combinação dos mesmos. Mais preferencialmente, o "desintegrante" é croscarmelose de sódio.

[0041] Por exemplo, o "ligante" é selecionado a partir do grupo que compreende polivinilpirrolidona, PVP reticulado, celulose ou derivados de celulose tais como hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, metil-celulose, carboxietilcelulose, cálcio, goma de guar, tragacanto, polivinilacetatos, gelatina, amido pré-gelatinizado, amido, álcoois polivinílicos, ácido algínico, alginato de sódio, sorbitol, glicose, aluminossilicato de magnésio, dextrina, polietileno glicol, polimetacrilatos e combinação dos mesmos.

[0042] Por exemplo, o "diluente" é selecionado a partir do grupo que compreende celulose microcristalina, lactose monoidratada, lactose, açúcar compressível, açúcar, dextrose, manitol, dextrina, maltodextrina, sorbitol, xilitol, cloreto de sódio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, óxido de magnésio, caulim, celulose em pó, amido pré-gelatinizado, amido, sulfato de bário, trissilicato de magnésio, hidróxido de alumínio e combinação dos mesmos.

[0043] Por exemplo, o "edulcorante" é sacarina de sódio, sacarose, sucralose, aspartame, sorbitol ou uma combinação dos mesmos.

[0044] Por exemplo, o "lubrificante" é selecionado a partir do grupo que compreende dibehenato de glicerol, tribehenato de glicerol, estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, estearil fumarato de sódio, behenato de sódio, ácido esteárico, álcool cetílico, polioxietileno glicol, leucina, benzoato de sódio,estearatos, talco, polietileno-glicol, monoestearato de glicerol, palmitoestearato de glicerol, parafina líquida, poloxâmero, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio, óleo de rícino hidrogenado, dióxido de silício coloidal, palmitoestearato, ácido esteárico, estearato de zinco, álcool estearílico, óleo vegetal hidrogenado e combinação dos mesmos.

[0045] A presente invenção também refere-se a uma formulação oral sólida que compreende um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il) carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, e pelo menos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que a concentração do referido composto e/ou de metabolito ativo do mesmo está compreendida entre cerca de 1% e 50% em peso.Preferencialmente, a concentração do composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo é de 10-40% em peso, de 20-30% em peso, de cerca de 20% em peso.

[0046] Tal como aqui usado, o termo "cerca de" aplica-se aos valores numéricos e refere-se a uma faixa de números que um homem da técnica consideraria equivalente aos valores recitados. Por exemplo, "cerca de 20% em peso" refere-se a faixa de 15%-25% em peso.

[0047] A presente invenção também refere-se a uma formulação oral sólida que compreende um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il) carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, e pelo menos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que a referida formulação compreende cerca de l0 mg a cerca de 500 mg do composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo.

[0048] Preferencialmente, a referida formulação compreende cerca de 20-400mg ou 40-200mg de composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il) carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo. Preferencialmente, a referida formulação sob a forma de um comprimido dispersível compreende cerca de 50 mg ou 200 mg de um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima.

[0049] Vantajosamente, a presente invenção fornece uma formulação oral sólida, que é i) conveniente de administrar, ii) adequada para proporcionar um rápido início de ação e que proporciona uma boa biodisponibilidade do composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil- 1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima,e/ou de metabolito ativo do mesmo. Tal como aqui usado, o termo "Tmax" refere-se ao tempo para alcançar o pico de concentração plasmática (Cmax) da droga após a administração, em que a concentração é a quantidade de droga em um dado volume de plasma, expresso em ng/ml nos exemplos.

[0050] Tal como aqui utilizado, o termo "início de ação" refere-se ao tempo necessário, após a administração de uma droga para se tornar eficaz.

[0051] Como mostrado nos exemplos, as formulações orais sólidas da presente invenção, em particular sob a forma de um comprimido dispersível, tem a vantagem de ser adequada para proporcionar um rápido início de ação. A concentração máxima no sangue do composto de fórmula (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona- O-metiloxima, e/ou de metabolito ativo do mesmo, é atingido em um momento Tmax inferior a 5 h, preferencialmente inferior a 4 horas, mais preferencialmente menos do que 3 horas, menos do que 2 horas, menos do que 1,5 h, ainda mais preferencialmente menos do que l h após a administração da referida formulação oral sólida.

[0052] Além disso, a concentração máxima no sangue do composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1- [(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou de metabolito ativo do mesmo, é atingida em um momento Tmax entre 0,5 a 4 horas, de 0,5 a 2 horas, preferencialmente de 0,5 a 1,5 horas, mais preferencialmente em um tempo entre 0,5 a 1 hora após a administração da referida formulação oral sólida. Preferencialmente, a referida formulação oral sólida é um comprimido dispersível.

[0053] Digno de nota, em um tempo de 0,5 horas após a administração da formulação oral sólida, a concentração no sangue do composto de fórmula (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1- [(2'-metil-1,1')carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou de metabolito ativo do mesmo, é pelo menos 25%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 55 %, pelo menos 65%, pelo menos 75%, ou pelo menos 85% de Cmax. Preferencialmente, a referida formulação oral sólida é um comprimido dispersível.

[0054] Além disso, em um tempo de 0,5 horas após a administração da formulação oral sólida, a concentração no sangue do composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1- [(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O- metiloxima, e/ou de metabolito ativo do mesmo, está compreendida entre 35% a 100%, 45% a 100%, 55% a 100% de Cmax, preferencialmente 57% a 92% de Cmax, indicando que a formulação oral sólida é adequada para proporcionar um rápido início de ação. Preferencialmente, a referida formulação oral sólida é um comprimido dispersível.

[0055] Como mostrado nos exemplos, a um tempo de 0,5 horas após a administração do comprimido dispersível, a concentração no sangue do composto de fórmula (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima, está compreendida entre 59% a 100% da Cmax em animais (Tabela 17), preferencialmente 57% a 92% de Cmax, em humanos (Tabela 22).

[0056] Assim, a presente invenção fornece uma formulação oral sólida, preferencialmente um comprimido dispersível que é adequado para proporcionar um rápido início de ação, o que é crucial para a gestão do trabalho de parto prematuro e nascimento prematuro.

[0057] Em particular, demonstrou-se que a concentração máxima da substância ativa (3Z,5S) é detectada rapidamente em cerca de 4 horas, 2 horas, 1,5 horas, ou 1 hora após a administração do comprimido dispersível da presente invenção.

[0058] Além disso, a formulação oral sólida da presente invenção é caraterizada por uma biodisponibilidade do composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil- l,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou de metabolito ativo do mesmo, compreendido entre 50100%, e/ou 50-99%. Preferencialmente, a referida biodisponibilidade está compreendida entre 75-100%, ou 7599%, mais preferencialmente, entre 80-100%, ou 80-99%.

[0059] Tal como aqui utilizado, o termo "biodisponibilidade" (F%) refere-se à fração de uma dose administrada de um produto que atinge a circulação sistêmica. Por definição, quando o produto é administrado por via intravenosa, a sua biodisponibilidade é de 100%. Quando o produto é administrado por outras vias, a sua biodisponibilidade em geral diminui.

[0060] Como mostrado nos exemplos, a biodisponibilidade (F%) das formulações orais sólidas da presente invenção, está compreendida entre 58% e 90% (Tabela 16). Em particular, a biodisponibilidade da formulação oral sólida sob a forma de um comprimido dispersível é compreendida entre 80% e 100% (Tabela 18, 102% na Tabela 18 é indicada como 100%, com base no desvio padrão).

[0061] Em particular, demonstrou-se que a biodisponibilidade da substância ativa (3Z,5S) é de cerca de 89% após a administração do comprimido dispersível da presente invenção (Tabela 16).

[0062] Vantajosamente, os pacientes administrados com a formulação oral sólida da presente invenção irão beneficiar-se de um rápido início de ação e/ou uma boa biodisponibilidade.

[0063] Além disso, a presente invenção proporciona uma formulação oral sólida compreendendo: 20% em peso de um composto de fórmula (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-l,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima , e/ou um metabolito ativo do mesmo; 1-20% em peso de silicato de cálcio; 0,1-20% em peso de PVP30K; 0,01-5% em peso de poloxâmero 188; 0,5-20% em peso de croscarmelose de sódio; 1-90% em peso de celulose microcristalina 112; 1-90% em peso de lactose monoidratada; 0,01-0,5% em peso de sacarina de sódio; e 0,1-10% em peso de dibehenato de glicerol.

[0064] Alternativamente, a presente invenção proporciona um comprimido dispersível que compreende 20% em peso de um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1- [(2'-metil-l,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima, e 0,5-20% em peso de um desintegrante. Preferencialmente, o referido desintegrante é croscarmelose de sódio.

[0065] Também é fornecido alternativamente, um comprimido dispersível que compreende 20% em peso de um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil- l,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e 1-20% em peso de uma carga. Preferencialmente, a referida carga é o silicato de cálcio.

[0066] Alternativamente, proporciona-se ainda um comprimido dispersível que compreende 20% em peso de um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil- l,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e 0,01-5% em peso de um agente umectante. Preferencialmente, o referido agente umectante é poloxâmero 188.

[0067] Preferencialmente, a referida formulação oral sólida é constituída por: 20% em peso de um composto de fórmula (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-l,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo; 5% em peso de silicato de cálcio; 1% em peso de PVP30K; 2% em peso de poloxâmero 188; 5% em peso de croscarmelose de sódio; 15% em peso de celulose microcristalina 112; 47,8% em peso de lactose monoidratada; 0,2% em peso de sacarina de sódio e 4% em peso de dibehenato de glicerol.

[0068] Embora o composto (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-l,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima e/ou o metabolito ativo do mesmo pode ser usado como o único ingrediente ativo da formulação oral sólida, é também possível para o composto ser usado em combinação com pelo menos um ou mais outros compostos ativos. Tais outros compostos ativos podem ser outros compostos de acordo com a invenção, ou outros compostos ativos selecionados a partir do grupo que compreende os bloqueadores dos canais de cálcio, sulfato de magnésio, moduladores seletivos de prostaglandinas, agonistas beta-2-adrenérgicos, agonistas do receptor beta-3-adrenérgico, e/ou corticosteroides.

[0069] Preferencialmente, os corticosteroides são selecionados a partir do grupo que compreende Betametasona e Dexametasona, e/ou os sais dos mesmos. Esses corticosteroides são dados antes do nascimento para acelerar o desenvolvimento e maturação do pulmão de um feto prematuro para evitar síndrome da angústia respiratória (RDS) e outras complicações relacionadas após o nascimento prematuro.

[0070] Em alternativa, a formulação oral sólida da invenção pode ser administrada concomitantemente ou separadamente com pelo menos um composto selecionado a partir do grupo que compreende os bloqueadores dos canais de calico (tais como a nifedipina), sulfato de magnésio, moduladores receptores da prostaglandina (por exemplo, agonistas ou antagonistas de qualquer um dos receptores EP1 ou EP2 ou EP3 ou EP4 ou FP), os inibidores da síntese de prostaglandinas (tais como indometacina, nimesulida, sulindac, rofecoxib, celecoxib), agonistas beta-2-adrenérgico (tais como ritodrina, terbutalina, salbutamol), agonistas do receptor beta-3-adrenérgico, doadores de ácido nítrico (tal como trinitrato de glicerol) e/ou corticosteroides (tal como dexametasona, betametasona).

[0071] Tal como aqui usado, o termo "concomitantemente" refere-se à administração de uma formulação oral sólida que compreende um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-l,1'-bifenil-4-il) carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, o qual é, em seguida, imediatamente seguido pela administração de pelo menos um composto selecionado a partir do grupo supra descrito.

[0072] Tal como aqui usado, o termo "separadamente" engloba a administração sequencial ou subsequente e refere-se à administração de uma formulação oral sólida da invenção que compreende o composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, seguido por um período de tempo de interrupção, que é então seguido pela administração de pelo menos um composto supra descrito.

[0073] O composto de fórmula (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-l,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, é um antagonista do receptor da oxitocina.

[0074] Tal como aqui usado, o termo "antagonista do receptor de oxitocina" refere-se a um composto que funciona por inibição (parcialmente ou completamente) ou bloqueando o receptor da oxitocina (OT-R), impedindo assim a ativação do receptor por oxitocina.

[0075] Geralmente, o composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, é um antagonista do receptor V1a de vasopressina.

[0076] Tal como aqui usado, o termo "antagonista do receptor V1a de vasopressina" refere-se a um composto que funciona por inibição (parcialmente ou completamente) ou por bloqueio do receptor V1a de vasopressina (também conhecido como receptor de arginina vasopressina 1A), impedindo assim a ativação do receptor por vasopressina. O receptor V1a de vasopressina é um dos três principais tipos de receptores para a arginina vasopressina hormona peptídica, sendo os outros receptores Vlb e V2.

[0077] Assim, a presente invenção refere-se a uma formulação oral sólida que compreende um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il) carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, e pelo menos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que o referido composto é um antagonista do receptor da oxitocina e/ou um antagonista do receptor V1a de vasopressina.

[0078] Os distúrbios associados com a atividade do receptor de oxitocina e/ou a atividade do receptor V1a de vasopressina são selecionados dentro do grupo não limitativo que compreende trabalho de parto prematuro, nascimento prematuro, falha na implantação do embrião devido a contrações uterinas, dismenorreia, ejaculação precoce, disfunções sexuais, endometriose, infertilidade, hiperplasia benigna da próstata, distúrbios neuropsiquiátricos, autismo, distúrbios de comportamento social, stress psicossocial, e/ou distúrbios cardiovasculares.

[0079] O termo "trabalho de parto prematuro" referindo-se também ao parto prematuro, deve significar a expulsão do útero de uma criança viável antes do fim normal de gestação, ou mais particularmente, o início do trabalho com a retirada e dilatação do colo do útero antes da 37a semana de gestação. Ele pode ou não estar associado a sangramento vaginal ou a ruptura das membranas.

[0080] O termo "dismenorreia" refere-se a uma condição caraterizada por uma dor cíclica associada com a menstruação durante os ciclos ovulatórios. A dor é considerada resultado de contrações uterinas e isquemia.

[0081] O termo "disfunção sexual" refere-se a qualquer perturbação ou variação nas quatro etapas - etapa de excitação, etapa de platô, etapa de orgasmo e etapa de resolução caracterizando a resposta sexual humana.

[0082] O termo "distúrbios neuropsiquiátricos", tal como aqui usado refere-se a distúrbios mentais atribuíveis a doenças do sistema nervoso, por exemplo, depressão, distúrbio obsessivo-compulsivo e outros.

[0083] O termo "distúrbios de comportamento social" como aqui usado refere-se a distúrbios emocionais, tipos inadequados de comportamento ou sentimentos, humor generalizado de infelicidade ou depressão e uma série de dificuldades percebidas estabelecendo ou mantendo relações interpessoais satisfatórias.

[0084] O termo "estresse psicossocial" como aqui usado refere-se a uma condição resultante de uma ameaça percebida ao status social, estima social, autoestima, respeito ou aceitação dentro de um grupo, e que levam ao desenvolvimento de uma resposta de estresse no corpo e sintomas físicos.

[0085] As tecnologias de reprodução assistida são métodos aplicados em humanos para o tratamento da infertilidade e em animais para produzir as gravidezes. A infertilidade, que afeta cerca de 10% dos pares humanos em todo o mundo, podem ser tratadas por fertilização in vitro e transferência de embriões (IVF-ET) ou, em casos menos complicados, por inseminação artificial. Geralmente, um sucesso de uma transferência de embriões é dependente da receptividade uterina, uma entidade que é definida como a capacidade do útero para proporcionar condições ótimas determinando a implantação adequada e o desenvolvimento do embrião. Componentes básicos da receptividade uterina são a atividade contrátil do útero e a condição do endométrio.

[0086] As contrações uterinas que ocorrem durante a transferência de embriões podem expulsar os embriões a partir do útero em direção à vagina ou aos ovidutos, que pode ser uma causa do fracasso do tratamento, ou em último caso uma causa de gravidez extrauterina, uma complicação grave, potencialmente fatal.

[0087] Assim, a presente invenção fornece uma formulação oral sólida, para uso no tratamento e/ou prevenção de distúrbios selecionados a partir do grupo que consiste em parto prematuro, nascimento prematuro, dismenorreia, ejaculação precoce, disfunções sexuais, endometriose, falha na implantação do embrião devido a contrações uterinas, infertilidade, hiperplasia benigna da próstata, distúrbios neuropsiquiátricos, autismo, distúrbios de comportamento social, o stress psicossocial, e/ou distúrbios cardiovasculares. Preferencialmente, a referida formulação oral sólida é um comprimido dispersível.

[0088] Preferencialmente, a presente invenção fornece uma formulação oral sólida para utilização no tratamento e/ou prevenção de trabalho de parto prematuro, nascimento prematuro, dismenorreia e falha na implantação do embrião devido a contrações uterinas.

[0089] A presente invenção também proporciona um processo para a preparação de uma formulação oral sólida que compreende um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1- [(2'-metil-l,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O- metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, caraterizado por uma etapa de granulação úmida.

[0090] Na granulação úmida, grânulos são formados por meio da adição em partículas de pó de um líquido, tal como água, etanol e isopropanol, quer isoladamente ou em combinação.

[0091] Preferencialmente, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um comprimido que compreende um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-l,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, caraterizado por uma etapa de granulação úmida. Mais preferencialmente, o referido comprimido é um comprimido dispersível.

[0092] Alternativamente, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de uma formulação oral sólida que compreende um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-l,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, e pelo menos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, caraterizado pelas etapas de: (i) misturar o composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)- 1-[(2'-metil-l,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O- metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, e pelo menos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; (ii) granulação úmida; (iii) peneirar os grânulos (iv) misturar com um lubrificante, tais como dibehenato de glicerol; e (v) comprimir a mistura obtida na etapa (iv) para formar um comprimido.

[0093] Preferencialmente, o referido comprimido é um comprimido dispersível.

[0094] Os núcleos dos comprimidos podem variar em forma e serem, por exemplo, redondos, ovais, oblongos, cilíndricos ou qualquer outra forma adequada.

[0095] A presente invenção também proporciona um kit compreendendo uma formulação oral sólida que compreende um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil- l,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, e pelo menos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e informação para utilização dos mesmos. A informação contém instruções para administrar a formulação oral a um sujeito em necessidade da mesma.

[0096] Geralmente, na presente invenção, o indivíduo em necessidade da mesma é preferencialmente um mamífero, mais preferencialmente um ser humano, mais preferencialmente uma mulher.

[0097] Por razões práticas, a formulação oral sólida da presente invenção pode ser embalada em uma dose unitária. Tal como aqui usado, o termo "dose unitária" refere-se a uma formulação oral sólida que é dispensada em um pacote pronto para administrar ao paciente. Cada unidade de dosagem contém uma quantidade predeterminada de produto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com pelo menos um ou mais excipientes farmacêuticos adequados. Exemplos Exemplo 1: Purificação de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'- metil-l,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima 1.1 Síntese de (3Z/E,.5S)-5- (hidroximetH) -l-(2'-metil-1,1 — bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima

[0098] Na presente invenção, o composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-l,1'-bifenil-4- il) carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima foi obtido na forma de uma mistura isomérica bruta que compreende (3Z,5S)- 5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima e (3E,5S)-5-(hidroximetil)-1- [(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima.

[0099] Vias sintéticas de compostos da invenção são por exemplo aqueles descritos em WO2004005249 e WO2005082848.

[0100] O composto "(3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima" aqui usado é também definido como "(4Z, 2S)-2-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il- carbonil)]pirrolidina-4-ona O-metiloxima" dependendo da nomenclatura utilizada.

[0101] O composto (3Z/E,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima pode também ser preparado seguindo as etapas 1 a 7 tal como descrito a seguir: Etapa 1: Preparação de ácido 4-(2-metilfenil)benzoicoPM:201,02 PM:212,25

[0102] Uma solução de carbonato de potássio (0,908 kg, 6,57 moles, 2,06 em peso) em água (2,20L, 5,0 vol.) foi carregado a uma suspensão de ácido 4-bromobenzóico (0,441 kg, 2,19 moles, 1,0 em peso) em água (4,41L, 15,0 vol.) entre 15 e 25 °C. A pasta resultante foi agitada entre 15 e 25 °C e desgaseificada três vezes, usando um ciclo de purga vácuo-nitrogênio. Foi carregado Tetraquis (trifenilfosfina) paládio(0) (0,022 kg, 0,019 moles, 0,05 em peso) e repetido o ciclo de purga vácuo-nitrogênio. Uma solução de ácido o-tolilborônico (0,313 kg, 2,30 moles, 0,707 em peso) em metanol (3,53L, 8,0 vol.) foi desgaseificada três vezes, usando um ciclo de purga vácuo-nitrogênio, e em seguida, carregada para a suspensão de ácido 4-bromobenzóico entre 15 e 25 °C. A mistura de reação foi aquecida para e mantida em refluxo (71 a 78 °C) até à conclusão da reação (a reação é considerada completa a 95% de conversão), conforme determinado por análise 'H RMN (DMSO d6), tipicamente 1,5 a 2,5 horas. A reação de mistura foi concentrada em 15 vol. sob vácuo entre 40 e 45 °C. Foram adicionados ao resíduo tolueno (4,41L, 10,0 vol.) e tetrahidrofurano (4,41L, 10,0 vol.), a mistura resultante foi vigorosamente agitada e acidificada para pH 1 com ácido clorídrico (6M, 2,00 L, 4,5 vol.). Os conteúdos foram agitados vigorosamente durante 30 a 60 minutos e as camadas separadas. Foram adicionados à etapa aquosa tolueno (2,20 L, 5,0 vol.) e tetrahidrofurano (2,20L, 5,0 vol.) e a mistura foi agitada durante 5 a 10 minutos. As camadas foram separadas, as etapas orgânicas combinadas filtradas e concentradas a 10,0 vol. sob vácuo de 35 a 40 °C. Foi adicionado ao resíduo tolueno (4,41 L, 10,0 vol.) e o concentrado resultante sob vácuo de 35 a 40 °C. O teor de tetrahidrofurano da massa fluida resultante foi determinada por analise 'H RMN (DMSO d6) (nível de passagem: <1,0% em peso de tetrahidrofurano em relação ao tolueno). A suspensão foi resfriada e envelhecida de O a 5 °C durante 30 a 60 minutos, o sólido foi recolhido por filtração e o bolo de filtragem lavado com tolueno (2,20 L, 5,0 vol.). O sólido foi secado em uma estufa a vácuo de 35 a 40 °C para dar ácido 4- (2-metilfenil) benzoico [0,438 kg, 94,1% , 99,3% em peso, 1H RMN (DMSO d6) concordante com a estrutura] como um sólido amarelo pálido. Etapa 2: Preparação de cloreto 4-(2-metilfenil) de ácido benzoico

[0103] Foi adicionado cloreto de tionila (0,300 L, 4,11 moles, 0,685 vol.) a uma suspensão de ácido benzoico 4-(2-metilfenil) (0,435 kg, 2,05 moles, 1,0 em peso) em tolueno (4,35 L, 10,0 vol.) entre 10 e 25 °C e a mistura foi aquecida e mantida de 75 a 80 °C até estar completa por análise de 1H RMN (benzeno d6), normalmente de 4 a 5 horas. A conclusão da reação foi acompanhada pela formação de uma solução turva. O resultante foi concentrado até 5,0 vol. pela remoção do tolueno sob pressão reduzida de 35 até 45 °C. Foi adicionado tolueno (2,18 L, 5,0 vol.) ao concentrado e a mistura foi concentrada até 4,0 vol. por remoção do tolueno sob pressão reduzida de 35 até 45 °C. O resultante foi filtrado através de papel de microfibra de vidro e o bolo de filtragem lavado com tolueno (0,44 L, 1,0 vol.). A solução de tolueno de cloreto de ácido 4-(2-metilfenil) benzoico [0,439 kg, 92,8%, 100,9% em peso, 1H RMN (benzeno d6) concordante com a estrutura] foi usado diretamente na etapa 3. Etapa 3: Preparação de (4R)-4-hidroxi-1-[(2'-metil-1,1'- bifenil-4il)-carbonil]-L-prolina

[0104] Uma solução de carbonato de potássio (0,526 kg, 3,81 moles, 1,2 em peso) em água (0,57 L, 1,3 vol.) foi carregada em uma solução de 4-hidroxi-L-prolina (0,274 kg, 2,09 moles, 0,625 em peso) em tetrahidrofurano (2,20 L, 5,0 vol.) e água (0,44 L, 1,0 vol.) entre 15 e 25 °C seguido por uma lavagem de linha de água (0,44 L, 1,0 vol.). A mistura foi resfriada entre 0 a 5 °C com agitação rápida e uma solução de cloreto de ácido 4-(2-metilfenil) benzoico (0,438 kg, 1,90 moles, 1,0 em peso) em tolueno (2,19 L, 5,0 vol.) carregada a essa temperatura seguida por uma lavagem de linha de tolueno (0,44 L, 1,0 vol.). A mistura de reação foi aquecida entre 15 e 25 °C ao longo de 1 a 2 horas e agitada a esta temperatura até se julgar completa por análise TLC. Foi carregada água (2,20 L, 5,0 vol.) à mistura da reação entre 15 e 25 °C e as camadas foram separadas. A etapa aquosa foi acidificada a pH 5 a 6 com ácido clorídrico aquoso (6M, 0,66 L, 1,5 vol.) e em seguida para pH 1 com ácido clorídrico aquoso (2M, 0,88 L, 2,0 vol.) entre 15 e 25 °C. A mistura foi resfriada e envelhecida entre 0 a 5 °C durante 30 a 60 minutos, o sólido precipitado foi recolhido por filtração, o bolo de filtragem lavado com água (2x 1,75 L, 2x 4,0 vol.) e tolueno (0,88 L, 2,0 vol.) e seco no filtro durante 12 a 24 horas. O sólido recolhido foi seco sob vácuo entre 40 e 45 °C, até o teor de água por KF ser <0,2% em peso para se obter (4R)-4-hidroxi-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il) carbonil]-L- prolina [0,599 kg, 97,0%, 136,8% em peso, 1H-RMN (DMSO d6) concordante com a estrutura] como um sólido esbranquiçado. Etapa 4: Preparação de 1-(2'-metil-l,1'-bifenil-4- il)carbonil-4-oxo-L-prolina

[0105] Foi carregada trietilamina (1,80 L, 13,56 moles, 3,0 vol.) a uma solução de (4R)-4-hidroxi-1-[(2'- metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L-prolina (0,598 kg, 1,84 moles, 1,0 em peso), em sulfóxido dimetil (4,42 L, 7,4 vol.) de 15 a 20 °C. Foi carregado um complexo de piridina trióxido de enxofre (0,879 kg, 5,52 moles, 1,47 em peso) em pequenas partes, entre 15 e 25 °C e a mistura da reação agitada a esta temperatura até à conclusão da reação, tal como determinado por análise TLC (tipicamente 1 a 3 horas). A reação foi atenuada com ácido clorídrico aquoso (3M, 4,80 L, 8,0 vol.) de 0 a 30 °C, carregada com tetrahidrofurano (3,00 L, 5,0 vol.) e heptanos (0,60 L, 1,0 vol.), as camadas separadas e a etapa aquosa foi extraída com tetrahidrofurano (2x 3,00 L, 2x 5,0 vol.). As etapas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido clorídrico aquoso (1 M, 2x 1,20 L, 2x 2,0 vol.) e solução saturada de cloreto de sódio (2x 1,20 L, 2x 2,0 vol.), as lavagens aquosas combinadas e extraídas de novo com tetrahidrofurano (2x 0,60 L, 2x 1,0 vol.). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio (1,794 kg, 3,0 em peso), filtrados, o bolo de filtragem lavado com tetrahidrofurano (0,60 L, 1,0 vol.) e os filtrados concentrados sob vácuo entre 40 e 45 °C para dar uma espuma castanho claro. Foi carregado acetato de etila (6,00 L, 10,0 vol.) à espuma, o conteúdo foi agitado por 5 a 10 minutos para alcançar a dissolução e o solvente foi removido sob vácuo entre 40 e 45 °C. Isto foi repetido utilizando acetato de etila (6,00 L, 5,0 vol.) até que tetrahidrofurano não foi detectado por análise de 1H RMN (DMSO d6). O resíduo foi empastado em acetato de etila (4,80 L, 8,0 vol.), adicionado carvão ativado (0,084 kg, 0,14 em peso) seguido de uma lavagem de linha de acetato de etila (3,00 L, 5,0 vol.), o resultante aquecido e mantido entre 70 e 80 °C por 20 a 30 minutos, resfriado de 40 a 55 °C e filtrado através de papel de microfibra de vidro. O bolo de filtragem foi lavado com acetato de etila (1,50 L, 2,5 vol.) e os combinados filtrados, lavados e concentrados em 2,5 a 3,5 vol. sob vácuo entre 40 e 45 °C.

[0106] A cristalização começa durante a concentração. O concentrado foi transferido para um recipiente adequado com uma lavagem de linha de acetato de etila (0,30 L, 0,5 vol.) e aquecido entre 70 e 80 °C. Acetato de etila (0,30 L, 0,5 vol.) adicional foi adicionado conforme necessário para se conseguir a dissolução. Foram adicionados heptanos (1,80 L, 3,0 vol.) entre 70 e 80 °C e os conteúdos deixados resfriar entre 15 a 25 °C ao longo de 1 a 2 horas. A suspensão foi ainda resfriada e envelhecida entre 0 e 5 °C por 2 a 3 horas, filtrada e o bolo de filtragem lavado com acetato de etila:heptanos (1:1, 0,60 L, 1,0 vol.) de 0 a 5 °C, seguido de heptanos (3,0 L, 2,5 vol.). O sólido recolhido foi seco sob vácuo entre 40 e 45 °C para se obter 1-[(2'- metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-4-oxo-L-prolina [0,444 kg, 74,7%, 74,2% em peso, 1H RMN(DMSO d6) concordante com a estrutura] como um sólido esbranquiçado. Etapa 5: Preparação de (4Z/E)-4-metoxiimino-1-[(2'-metil- 1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L-prolina

[0107] Foi adicionado trietilamina (0,40 L, 2,85 moles, 0,92 vol.) a uma solução de 1-[(2'-metil-1,1'-bifenil- 4-il)carbonil]-4-oxo-L-prolina (0,434 kg, 1,34 moles, 1,0 em peso) em diclorometano (4,40 L, 10,0 vol.) entre 10 e 25 °C seguido por uma lavagem de linha de diclorometano (0,43 L, 1,0 vol.). Foi adicionado cloridrato de metoxilamina (0,130 kg, 1,56 moles, 0,30 em peso) em porções entre 10 e 25 °C seguido por uma lavagem de linha de diclorometano (0,43 L, 1,0 vol.) e a mistura de reação agitada entre 10 e 25 °C até à conclusão da reação, tal como determinado por análise TLC (normalmente 3 a 5 horas, a eluente TLC: diclorometano: metanol: ácido acético (90:10:1); visualização UV). O solvente foi removido sob vácuo de 35 a 40 °C, o resultante foi dissolvido em acetato de etila (4,40 L, 10,0 vol.) e lavado com ácido clorídrico aquoso (1 M, 2x 2,20 L, 2x 5,0 vol.). As lavagens ácidas foram novamente extraídas com acetato de etila (2,20 L, 5,0 vol.), as etapas orgânicas combinadas lavadas com solução saturada de cloreto de sódio aquoso (3,10 L, 7,0 vol.), secadas sobre sulfato de magnésio (0,300 kg, 0,69 em peso), filtradas e o bolo de filtragem lavado com acetato de etila (2,20 L, 5,0 vol.). O filtrado e as lavagens foram combinadas e concentradas sob vácuo de 35 a 40 °C para dar 4-metoxiimino-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]-L-prolina [0,476 kg, 100,6%, 109,6% em peso, 1H RMN (CDCl3) concordante com a estrutura] como um sólido esbranquiçado. Etapa 6: Preparação de (4Z/E,2S)-metil-1-[(2'-metil-1,1'- bifenil-4-il)-carbonil]-4-metoxiimino pirrolidina-2- carboxilato

[0108] Foi adicionado carbonato de potássio (0,476 kg, 3,44 moles, 1,0 em peso) a uma solução de 4- metoxiimino-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L- prolina (0,475 kg, 1,35 moles, 1,0 em peso) em acetona (4,75 L, 10,0 vol.) e a mistura resfriada entre 0 e 10 °C. Foi adicionado sulfato de dimetila (0,128 L, 1,35 moles, 0,27 vol.) entre 0 e 15 °C e a mistura agitada entre 15 e 25 °C até à conclusão da reação, tal como determinado pela análise TLC, tipicamente 3 a 16 horas. O solvente foi removido sob vácuo entre 40 e 45 °C e o resultante repartiu-se entre acetato de etila (3,80 L, 8,0 vol.) e água (3,80 L, 8,0 vol.). As camadas foram separadas, a etapa orgânica lavada com solução saturada de cloreto de sódio aquoso (2,85 L, 6,0 vol.), secada sobre sulfato de sódio (0,953 kg, 2,0 em peso) e filtrada. O bolo de filtragem foi lavado com acetato de etila (0,48 L, 1,0 vol.) e o filtrado combinado e a lavagem concentrada sob vácuo entre 40 e 45 °C. Foi removido o excesso de acetato de etila por destilação azeotrópica com tetrahidrofurano (2x 0,95 L, 2x 2,0 vol.) sob vácuo entre 40 e 45 °C para dar (4Z/E,2S)-metil-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)-carbonil]-4-metoxiimino pirrolidina-2-carboxilato [0,492 kg, 99,6% , 103,6% em peso, 1H RMN (CDCl3) concordante com a estrutura] como um óleo castanho viscoso. Etapa 7: Preparação de (3Z/E,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'- metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima

[0109] Foi adicionado borohidreto de lítio (0,049 kg, 2,26 moles, 0,1 em peso) em porções, sob nitrogênio, a uma solução agitada de (4Z/E,2S)-metil-1-[(2'-metil-1,1'- bifenil-4-il)carbonil]-4-metoxiimino pirrolidina-2- carboxilato (0,492 kg, 1,34 moles, 1,0 em peso) em tetrahidrofurano (2,31 L, 4,7 vol.) e metanol (2,31 L, 4,7 vol.) entre 0 e 30 °C. A mistura foi agitada entre 15 e 25 °C até à conclusão da reação, tal como determinado pela análise TLC (Eluente: acetato de etila; Visualização: ninidrina), tipicamente de 2 a 6 horas. A mistura de reação foi resfriada com água (0,40 L, 0,8 vol.) entre 15 e 25 °C e agitada entre 15 e 25 °C por 16 a 20 horas. O resultante foi concentrado sob vácuo entre 40 e 45 °C e o resíduo repartido entre água (2,46 L, 5,0 vol.) e acetato de etila (4,92 L, 10,0 vol.). As camadas foram separadas, a fase orgânica foi lavada sequencialmente com ácido clorídrico aquoso (1 M, 2,46 L, 5,0 vol.), solução saturada de carbonato de hidrogênio de sódio aquoso (2,46 L, 5,0 vol.) e solução saturada de cloreto de sódio aquoso (2,46 L, 5,0 vol.). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio (0,985 kg, 2,0 em peso), filtrada e o bolo de filtragem lavado com acetato de etila (0,50 L, 1,0 vol.). O combinado filtrado e lavado foram concentrados sob vácuo para dar uma mistura isomérica bruta compreendendo (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima e (3E,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima [0,395 kg, 86,9%, 80,3% em peso, 1H RMN (CDCl3) concordante com a estrutura; 82,0% de área por HPLC, relação 71,4:28,6 Z/E] como um óleo viscoso castanho. O óleo foi dissolvido em tolueno (0,40 L, 1,0 vol., em relação ao peso do produto) e armazenados até serem necessários. 1.2 Cromatografia flash a seco de (3Z/E,5S)-5-(hidroximetil)- 1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O- metiloxima bruto

[0110] Uma purificação através de cromatografia flash a seco da mistura isomérica bruta obtida seguindo o protocolo acima descrito foi tentada usando diferentes condições de eluição. Uma mistura bruta de (3Z/E,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima concentrada até o ressecamento foi redissolvida em 2 volumes de tolueno e carregada em um bloco de SiO2 (5 em peso) antes da eluição usando 25 frações de volume de eluente. Frações 1-5: eluídas com tolueno puro Frações 6-10: eluidas com tolueno/MeOH 1% em volume Frações 10 a 15: eluídas com tolueno/MeOH a 2% em volume Perfil esquemático TLC das frações recolhidas

[0111] As formas Z e E são mostradas por manchas sombreadas. As frações 8 a 13 foram combinadas e concentradas até o ressecamento. Os resultados mostram uma recuperação de 75%. Não houve nenhuma melhoria na proporção E/Z. Um menor ganho em pureza 4% de área da mistura isomérica (E+Z), foi observada antes e depois da cromatografia flash a seco (Tabela 1). Tabela 1: Perfil comparativo de impurezas antes e depois da cromatografia flash a seco

[0112] A cromatografia flash a seco da mistura isomérica bruta não permite a purificação de (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima. A proporção E/Z de pré e de pós flash a seco permanecem na faixa de 30/70 a 40/60.

[0113] Além disso, tal abordagem deve ser considerada em função da escala em que a operação tem que ser realizada. Em uma escala de 20 L, esta operação não seria uma abordagem de economia de tempo.1.3 Avaliação em direção à cristalização do Z puro a partir da mistura isomérica bruta

[0114] A primeira parte da avaliação para cristalização do (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'- bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima puro a partir da mistura bruta (3Z/E,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'- metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, foi olhando a solubilidade e possíveis condições de cristalização do (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil- 1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima puro. Os resultados dos testes de solubilidade/cristalização efetuadas na escala de 15 mg são relatados na Tabela 2 abaixo.Tabela 2: Dados de solubilidade qualitativos para (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il) carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima

[0115] A solubilidade inicial em tela mostra que o isômero puro (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'- bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima é solúvel em uma faixa de solventes. Baseado nos resultados acima, foi examinada a cristalização por adição de antissolvente e os resultados relatados na Tabela 3. O antissolvente foi adicionado a uma solução quente a cerca de 40-50 °C e deixada resfriar à temperatura ambiente.

[0116] Em particular, a água (antissolvente) foi adicionada a uma solução quente (40-50 °C) de (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima em IPA até que nebulosidade foi atingida e a mistura foi deixada a resfriar à temperatura ambiente.Tabela 3: Cristalização através da adição de antissolvente

[0117] As condições de cristalização IPA/água foram aplicadas a uma mistura isomérica bruta. A solução de tolueno foi inicialmente concentrada até o ressecamento antes da dissolução em IPA (8 vol.) e adição de água (18 vol.). Infelizmente, isso resultou em desmisturação de materiais como óleo.

[0118] Em uma outra experiência, o antissolvente foi adicionado a uma solução de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1- [(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima bruto (pureza 90,4% de área, contendo tolueno 0,5% em peso e THF 3,7% em peso) à temperatura ambiente até que foi atingida nebulosidade e a mistura foi deixada em repouso à temperatura ambiente (Tabela 4). Tabela 4 : Cristalização por adição de água a 18-22 °C

[0119] Neste ponto da investigação, foi identificado que não há condições adequadas de cristalização do (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima puro oupermitindo isolação de sólidos contidos em (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima.

[0120] Outras tentativas de cristalização foram realizadas usando a mistura isomérica bruta de (3Z/E,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima. Em todos os casos, o volume de solventes foi menor que o usado previamente e baseada apenas em um único solvente. O material bruto (proporção E/Z 33:67 e pureza (E+Z) 79,52% de área) usado para esta cristalização foi concentrado até uma espuma (Tabela 5).Tabela 5: Cristalização a partir de solvente único em volume menor

[0121] A cristalização usando acetato de etila seguida por envelhecimento em um congelador durante a noite produziu cristalização usando o material puro (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima, mas rapidamente redissolveu quando a amostra foi aquecida. Não foram observados cristais usando o material bruto em acetato de etila, mesmo quando foram adicionadas as sementes.

[0122] A cristalização usando éter dietílico seguido de envelhecimento em uma geladeira produziu cristalização usando o material (3Z/E,5S)-5-(hidroximetil)-1- [(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima bruto. O sólido foi recolhido em 41% de recuperação. Infelizmente, o sólido recolhido tinha uma proporção E/Z ligeiramente mais pobre do que o material de entrada e uma pureza química ligeiramente superior.

[0123] O TBME como solvente para ambos Z puro e bruto produziu oleosidade após envelhecimento em freezer, e permaneceu em solução após o envelhecimento em geladeira com e sem sementes.

[0124] Não foram encontradas condições de cristalização adequadas da mistura isomérica bruta que permitiria melhoria da proporção Z/E e da pureza da mistura isomérica (E+Z). 1.4 Forma substancialmente pura de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)- 1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O- metiloxima 1.4.1 Purificação de pequena escala

[0125] O procedimento de isolamento em forma substancialmente pura de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'- metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima foi realizado por cromatografia usando um sistema Biotage (Biotage AB, SE-751 03 Uppsala, Suécia) de mistura isomérica bruta isolada após redução do éster de oxima (Etapa 7 do Exemplo 1).

[0126] Cinco lotes distintos (No. 020, 180, 062, 068, 076) da mistura isomérica bruta foram purificados por cromatografia Biotage. Além disso, foram usadas diferentes condições com relação aos lotes No. 068 e 076. A purificação foi realizada com um pico de 5% em peso de éster metil de oxima adicionado (No. 068), e com uma coluna Biotage sobrecarregada (No. 076).

[0127] Cada cromatografia foi realizada usando cartuchos Biotage 40M (40 g de silica), que tinha sido prelavado com tolueno. Tolueno: MeOH (99: 1 em volume) foi então eluído e recolhido em frações de 100 ml (volume total de 4 L), seguido por uma lavagem de tolueno: MeOH (96: 4 em volume).

[0128] As frações foram analisadas por TLC (eluente: acetato de etila) para determinar quais as frações poderiam ser descartadas e que frações continham isômero Z. Estas frações Z foram então analisadas por HPLC. O critério de aprovação para uma fração era >96% de isômero Z e <1,2% de isômero E.

[0129] Surpreendentemente, a purificação por meio de cromatografia Biotage de vários lotes foi muito eficiente quando a forma substancialmente pura de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima é purificada a 99,4% (lotes No. 020, No.062, No.068) e a 99,2% (lotes No.180, No.076). Em particular, a cromatografia Biotage na presença de éster de oxima remove 5% em peso de éster oxima sem detrimento para a recuperação ou a qualidade (lote No.068) e uma sobrecarga de 25% da coluna Biotage não causa uma diminuição no rendimento ou qualidade (lote No.076). Tabela 6: eficiência da cromatografia Biotage 1.4.2 Purificação em grande escala

[0130] Vários lotes de (3Z/E,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima bruto (0,392kg, 1,16 moles, 1,0 em peso) foram carregados a uma unidade de Biotage 150L SIM, como uma solução aproximada de 50% em peso de tolueno e purificados usando 1% de metanol em tolueno (150 L) seguido por 2% de metanol em tolueno (50L), tamanho de fração 5,0 L. As frações coletadas foram analisadas por análises TLC15 e HPLC, conforme apropriado. As frações que foram consideradas conterem (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'- metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima limpa (critérios: isômero Z >96,00% de área, isômero E <1,20% de área) foram combinadas e concentradas sob vácuo entre 40 e 45 °C. Foi adicionado etanol absoluto (2x 2L) ao resíduo e a solução foi concentrada sob vácuo entre 40 e 45 °C até o sólido espumoso poder ser manipulado. O produto desejado, (3Z,5S)-1-[(bifenil-4-il-carbonil)-5- hidroximetil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima (0,089 kg, 22,7% em peso, 1H RMN (CDCl3), concordante com a estrutura, 99,3% de área por HPLC, proporção Z/E 98,4:0,9 foi obtida como sólido um creme a castanho claro. Tabela 7: Resumo da purificação de diferentes lotes de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima em forma substancialmente pura.

[0131] Lotes apropriados de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima (2,713 kg, 1,0 em peso) isolados a partir da cromatografia Biotage foram combinados e dissolvidos em etanol absoluto (5,16 L, 2,0 vol.) entre 15 e 25 °C, clarificada por filtração através de papel de microfibra de vidro e uma lavagem com etanol absoluto (0,50 L, 0,2 vol.) aplicada ao filtro. Os filtrados combinados foram concentrados em porções sob vácuo entre 40 e 45 °C. O resultante foi transferido para bandejas de secagem e secado sob vácuo a 30 °C por 24 horas. A temperatura da estufa foi então aumentada incrementalmente de 30 a 40 °C ao longo de 80 horas. O nível de solvente residual foi determinado por análise de 1H RMN (CDCl3) e, quando verificado ser <1,0% em peso o sólido foi passado através de uma peneira de abertura 500 μm. O sólido foi devolvido à estufa e secado de 40 a 42 °C, até o nível de solvente ser <0,40% em peso para proporcionar (3Z,5S)-1-[(bifenil-4-il-carbonil)-5- hidroximetil]-pirrolidina-3-ona O-metiloxima (2,633 kg, 97,1% em peso, 1H RMN (CDCl3) concordante com a estrutura, 98,65% de área por HPLC.

[0132] O procedimento de combinação é assim resumido: Entrada: 2,713 kg Saída: 2,633kg Rendimento: 97,1% em peso Exemplo 2: Formulação da cápsula oral 2.1 Preparação de massa.

[0133] Os excipientes foram pesados diretamente em uma proveta, que foi transferido para um banho de água termostática até que todos os excipientes fossem fundidos a 60 °C. Em seguida, sempre sob temperatura controlada, foram adicionadas pequenas alíquotas de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1- [(2'-metil-l,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima até que toda a droga fosse dissolvida ou dispersa, sob agitação magnética, misturador de hélice ou homogeneizador. 2.2 Cápsulas de enchimento líquido

[0134] A massa semissólida foi mantida a 60 °C durante o enchimento líquido dos invólucros das cápsulas. A etapa de enchimento foi realizada a 60 °C (tanto a bomba dosadora e o alimentador) com uma máquina automática de enchimento de cápsula de escala laboratorial. A máquina foi ajustada à dosagem correta por pesagem das cápsulas preenchidas. Composição de cápsulas ativas (Tabela 8): Tabela 8:Composição de cápsulas de placebo (Tabela 9): Tabela 9: Exemplo 3: Formulação de grânulos orais Os grânulos 10% foram preparados por granulação de fusão a quente (Tabela 10):

[0135] Granulação de fusão a quente foi realizada em um granulador de elevado cisalhamento MiMiPro (Procept) usando diferentes configurações, dependendo do tamanho do lote. O método geral de fabricação é caraterizado pelas etapas de: i) aquecer a camisa de água do granulador para fusão do ligante ceroso; ii) peneirar os pós em tigelas aquecidas e misturar delicadamente; iii) adicionar ligante ceroso e misturar delicadamente; permitir que a cera amoleça; iv) granular durante alguns minutos; repousar o material durante alguns minutos e granular novamente se necessário e v) resfriar e peneirar os grânulos.

[0136] Em particular, o recipiente revestido foi usado a 65 °C quando a Gelucire 50/13 foi utilizada como ligante. A temperatura tampa foi ajustada 5 °C abaixo da do vaso revestido. A duração das etapas depende da distribuição do tamanho de partícula desejado e do tamanho do lote. Tabela 10:

[0137] Granulação por fusão a quente é uma técnica alternativa de granulação: ao contrário da utilização tradicional de solventes aquosos ou orgânicos como ligantes, neste processo a aglomeração é obtida através da adição de um agente ligante fundido ou um ligante sólido, que funde durante o processo e permanece como um constituinte da formulação.Composição de grânulos a 5,8% preparados por secagem por pulverização (Tabela 11):

[0138] O processo de secagem por pulverização produz partículas porosas/ocas e formas amorfas do material atomizado. Esta abordagem é utilizada quando é necessário melhorar a taxa de dissolução. O processo de secagem por pulverização consiste em quatro etapas: a atomização da solução de alimentação em uma câmara de pulverização, o contato do ar de pulverização envolvendo o fluxo e a mistura, secagem de gotículas pulverizadas a temperaturas elevadas e separação do produto seco do ar.

[0139] Os grânulos a 5,8% foram preparados por secagem por pulverização de (3Z,5S), na presença de HP-β-CD (hidroxipropil-β-ciclodextrina) em solução hidroetanólica. O (3Z,5S) é um material amorfo que forma aglomerados de partículas em água, o que reduz a taxa de dissolução da droga. Portanto, um excipiente hidrofílico, seco por pulverização em conjunto com (3Z,5S) foi usado para melhorar a taxa de dissolução da droga, evitando a agregação em água. O HP-β-CD foi selecionado como excipiente hidrofílico.

[0140] Foi obtido um produto seco por pulverização HP-β-CD a partir da solução hidro alcóolica ambos utilizando o equipamento Mini AirPro ou Buchi. A solução de alimentação foi preparada por mistura de um volume igual de uma solução aquosa de HP-β-CD (lOO g em 200 ml) e uma solução etanólica de (3Z,5S) (24 g em 200 ml) e foi deixada durante 24 horas sob agitação a temperatura ambiente. As condições de secagem por pulverização em leito fluidizado Mini AirPro foram: velocidade do ventilador 1 m3/min, pressão no bocal de 1 bar, velocidade do líquido 3, temperatura do ar de entrada 70 °C.

[0141] Materiais atomizados apresentaram propriedades de fluxo muito pobres impedindo a sua utilização para o enchimento do sachê. Para se obter um pó de fácil manuseamento, granulação a seco e granulação úmida etanólica foram os processos aplicados ao material atomizado (3Z,5S)- HP-β-CD. A taxa de dissolução de (3Z,5S) após a secagem por pulverização com HP-β-CD foi quase instantânea, em 15 minutos quase toda a droga foi dissolvida.

[0142] O processo de granulação por granulação úmida etanólica foi realizado sobre o material seco por pulverização (3Z,5S)-HP-β-CD. Ele não modificou a taxa de dissolução da droga quando comparado com o material seco por pulverização (3Z,5S)-HP-β-CD.

[0143] Foi produzido um material que mostrou a dissolução quase instantânea da droga (Tabela 11). Tabela 11:Exemplo 4: Formulação de comprimido oral convencional

[0144] Foi preparada uma solução contendo (3Z,5S) dissolvido em Labrasol:Etanol 3:1 em volume por aquecimento a 45 °C e adicionando gradualmente a quantidade de droga necessária. O Zeopharm 600 foi seco durante 2 horas em um forno a vácuo a 50 °C. A adição da solução em leito Zeopharm 600 foi realizada em um recipiente de 1900 ml a 5 ml/min. O granulador foi ajustado do seguinte modo: impulsor a 900 rpm, triturador a 3500 rpm, e temperatura da tampa a 80 °C. Para remover a maior parte do solvente, o material foi deixado durante a noite à temperatura ambiente, e 3,5 horas em um forno a vácuo a 50 °C. À medida que o tamanho das partículas do grânulo-adsorvato foi ligeiramente elevada, o material foi moído por peneira primeiro através de uma peneira de 1,5 mm e, em seguida, através de uma peneira de 1 mm. O rendimento de produção, incluindo a etapa de moagem, foi de 89,68%. O grânulo-adsorvato (87,5%) foi então misturado com AcDiSol (4%), Compritol 888 ATO (3,5%), GL100 (0,2%) e Zeopharm 600 (4,8%) durante 20 minutos a 22 rpm no misturador Turbula. O lote final para comprimidos possuíam uma boa uniformidade de conteúdo de (3Z,5S). Os comprimidos convencionais foram produzidos por compressão dos grânulos utilizando o aparelho de formação de comprimidos EK-0 excêntrico.

[0145] Os comprimidos convencionais do composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-l,1'- bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, foram preparados usando cargas de silicato de cálcio (Tabela 12).Tabela 12:Exemplo 5: Formulação de comprimido oral dispersível

[0146] Um lote de 850 g de granulado foi produzido e, em seguida, comprimido em comprimidos. Uma configuração de recipiente de 5000 ml foi usada para esta preparação. O silicato de cálcio foi seco sob vácuo antes da utilização. A granulação úmida foi conduzida com (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-l,1f-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima e todos os excipientes (com a exceção do lubrificante) em um granulador de elevado cisalhamento à temperatura ambiente, apenas com a tampa do granulador aquecida (65 °C).

[0147] No processo de granulação após uma fase delicada de pré-mistura, foi configurada uma alternância de fases de adição de líquido e mistura de duração de poucos minutos.

[0148] Uma quantidade total de 80 ml de etanol foi necessária para se obter grânulos adequados. Foi necessária uma etapa final de moagem e/ou peneiramento para se obter uma melhor distribuição de tamanho dos grânulos. Os grânulos resultantes foram misturados com o lubrificante antes da compressão.

[0149] Foi utilizada uma máquina de fazer comprimidos excêntrica de estampagem única.

[0150] O composto de fórmula (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1- [(2'-metil-l,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, está sob a forma de comprimidos dispersíveis contendo 50 ou 200 mg de substância medicamentosa ativa (Tabela 13).Tabela 13: Exemplo 6: Dimensões dos comprimidos

[0151] Por exemplo, a forma e as dimensões dos comprimidos são as seguintes:Tabela 14:Exemplo 7: Estudos farmacocinéticos em cão

[0152] Um estudo farmacocinético foi realizado para medir a concentração plasmática do composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima seguindo a administração oral do referido composto a cães fêmeas da raça Beagle.

[0153] Seguindo o protocolo (Tabela 15), 5 cães foram administrados com uma formulação oral de composto de cápsulas preenchidas com líquido ("cápsula de referência"), 5 cães foram administrados com uma formulação oral de composto de grânulos a 10% (formulação 1), 5 cães foram administrados com uma formulação oral de composto grânulos a 5,8% (formulação 2), 5 cães foram administrados com um comprimido dispersível (formulação 3), 5 cães foram administrados com um comprimido convencional (formulação 4). Também 5 cães foram administrados pela via IV de administração ("Referência IV") uma solução do composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)- 1-[(2'-metil-l,-carbonil bifenil-4-il)]pirrolidina-3-ona O- metiloxima a 15 mg/kg. Foi realizada uma amostragem de sangue a 0, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 e 72 h.Tabela 15:7.1 Perfis de concentração plasmática de formulações orais sólidas em cães

[0154] A Figura 1A mostra a concentração plasmática versus perfil de tempo das diferentes formulações ao longo do período de tempo de 0 a 72 h. A Figura 1B mostra uma ampliação da Figura 1A para o período de tempo de 0 a 12 h. A curva correspondente à formulação 3 (comprimido dispersível) mostra que a concentração máxima da substância ativa é detectada rapidamente a cerca de 0,5-1 horas após a sua administração. Em comparação, a concentração máxima da substância ativa é detectada a cerca de 2-4 horas após a administração de formulação 4 (comprimido convencional).

[0155] O perfil individual de plasma para cada cão é apresentado na Figura 2 (formulação 3), e Figura 3 (formulação 4) para mostrar a variabilidade inter-animal.7.2 Parâmetros farmacocinéticos de formulações orais sólidas no cão

[0156] Em farmacocinética, a biodisponibilidade é medida através do cálculo da área sob a curva (AUC) da concentração de produto versus perfil de tempo. A biodisponibilidade absoluta compara a biodisponibilidade do produto em circulação sistêmica após administração oral, com a biodisponibilidade do produto após a administração intravenosa.

[0157] "D" como aqui usado refere-se à dose que é a quantidade de droga administrada.

[0158] "Cmax" como aqui usado refere-se ao pico de concentração plasmática de uma droga após administração em que a concentração é a quantidade de droga em um dado volume de plasma.

[0159] "Tmax" como aqui usado refere-se ao tempo para atingir a Cmax.

[0160] "T1/2", tal como aqui usado refere-se a meia-vida de eliminação como o tempo necessário para a concentração da droga para atingir metade do seu valor original.

[0161] "AUC" como aqui usado refere-se à área sob a curva que é a integral da curva de concentração-tempo (após uma única dose ou em estado estável).

[0162] "F%", tal como aqui usado refere-se a biodisponibilidade que é a fração disponível sistemicamente de uma droga. O índice de biodisponibilidade após administração oral é calculado pela equação seguinte utilizando a AUC encontrada após a administração IV: F% = (AUCOS/AUCIV) x (DoseIV/DoseOS) x 100 Tabela 16: Os números entre parênteses representam o desvio padrão.

[0163] As formulações 1 e 2 (grânulos) mostraram respostas equivalentes e foram caraterizadas por uma absorção de um composto rápida favorável (Tabela 16). A sua biodisponibilidade absoluta foi boa (cerca de 60%), mesmo que menor do que as outras formulações testadas, mas associada com uma moderada variabilidade entre animais. A Formulação 3 de comprimidos dispersíveis mostrou uma taxa de absorção comparável aos grânulos, seguido de um decaimento comparável ao da formulação da Cápsula de Referência. Observou-se uma exposição muito alta do composto em destaque por biodisponibilidade absoluta (maior do que após administração de grânulos e comparável ao da formulação de referência de cápsula preenchida de líquido). Os comprimidos convencionais de Formulação 4 deram uma absorção retardada em comparação a Formulação 3 com uma biodisponibilidade aproximadamente similar.

[0164] A Formulação 3 parece em geral a mais adequada para indicação de trabalho de parto prematuro. Em comparação com a formulação de Cápsula de Referência (300 mg/cão, cápsulas preenchidas com líquido), os resultados evidenciam uma absorção mais rápida do composto (cerca de 37% da quantidade encontrada na Cmax já encontrada no primeiro tempo de amostragem, 0,25 h), a Cmax atingida mais cedo (mediana Tmax = 1 h), a taxa de eliminação terminal comparável (T1/2 de cerca de 7 h) e em geral as respostas mais uniformes entre os animais. A exposição à Formulação 3 foi equivalente à formulação da Capsula de Referência e também a biodisponibilidade absoluta foi equivalente à da formulação da Cápsula de Referência (89% versus 90%). 7.3 Perfis de concentração plasmática individual da formulação 3 no cão Via de administração: Oral Dose administrada de (3Z,5S): 200 mg/cão Formulação 3: 200 mg de comprimido dispersível Regime de dose: Única Tabela 17:* = Abaixo do limite inferior de quantificação (1 ng/ml)

[0165] Notavelmente, em um ponto de tempo de 0,5 horas após a administração do comprimido dispersível, a concentração no sangue do composto de fórmula (3Z,5S) está compreendida entre 59% a 100% da Cmax indicando que a referida formulação é adequada para proporcionar um rápido início de ação (Tabela 17). 7.4 Parâmetros farmacocinéticos individuais da formulação 3 no cão Tabela 18:

[0166] A concentração máxima no sangue do composto de fórmula (3Z,5S) é atingida em um momento Tmax entre 0,5 a 1 hora após a administração da Formulação 3 (comprimido dispersível). Além disso, a Formulação 3 é caraterizada por uma biodisponibilidade do composto de fórmula (3Z,5S) compreendida entre 80-100% (Tabela 18).7.5 Perfis de concentração plasmática individual da formulação 4 no cão Tabela 19: * = Abaixo do limite inferior de quantificação (1 ng/mL)

[0167] A concentração máxima no sangue do composto de fórmula (3Z,5S) é atingida em um momento Tmax entre 2 a 4 horas após a administração da Formulação 4 (comprimido convencional).

[0168] Em um ponto de tempo de 0,5 horas após a administração da Formulação 4 (comprimido convencional), a concentração no sangue do composto de fórmula (3Z,5S) está compreendida entre 14% a 41% de Cmax (Tabela 19) um valor acentuadamente mais baixo do que para a formulação 3, que é caraterizada por uma concentração mais elevada do composto de fórmula (3Z,5S) compreendida entre 59% a 100% da Cmax (Tabela 17). 7.6 Parâmetros farmacocinéticos individuais da Formulação 2 no cãoTabela 20:

[0169] A Formulação 2 (grânulo a 5,8%) é caraterizada por uma biodisponibilidade do composto de fórmula (3Z,5S) compreendida entre 41-76% (Tabela 20) marcadamente mais baixa do que para a formulação 3, que é caraterizada por uma biodisponibilidade muito elevada compreendida entre 80-100% (Tabela 18).

[0170] Assim, os comprimidos dispersíveis de Formulação 3 exibem caraterísticas que são adequadas para proporcionar um rápido início de ação e uma elevada biodisponibilidade para o tratamento de trabalho de parto prematuro. Em contraste o comprimido convencional (formulação 4) ou grânulos (formulação 2) não atendem aos requisitos de farmacocinética para o tratamento de parto prematuro. Exemplo 8: Estudos farmacocinéticos em humanos Protocolo de estudo

[0171] Doze mulheres caucasianas saudáveis com idades entre 54-62 anos (média de 58,3 anos), com um peso de 51 a 67 kg (média de 60,6 kg ± 5,1) e um índice de massa corporal variando entre 19,4-25,5 kg/m2 (média de 23,12 kg/m2 ± 2,05) foram recrutadas. Elas foram administradas, em três períodos de tratamento separados de uma semana, de duas doses consecutivas de (3Z,5S) de 600 mg/dia (administrados a indivíduos usando 3 comprimidos dispersíveis de 200 mg em 150 ml de água) ou duas injeções intramusculares de 12 mg/dia de betametasona ou ambas as drogas em combinação.

[0172] A betametasona (Celestene®, Schering-Plough, França) foi administrada por injeção intramuscular de 12 mg/3 ml no músculo glúteo, que é uma dose recomendada para betametasona pré-natal em trabalho de parto prematuro, para a prevenção da síndrome da angústia respiratória em neonatais.

[0173] Um indivíduo (Indivíduo S6) foi retirado do estudo após o primeiro período de tratamento, devido à alta pressão arterial pré-dosagem no segundo período de tratamento. Portanto, os parâmetros farmacocinéticos do tratamento com comprimidos dispersíveis (3Z,5S) foram calculados para 12 sujeitos, enquanto os parâmetros farmacocinéticos da combinação de tratamento foram avaliados para 11 participantes.

[0174] Durante cada período de tratamento de uma semana, amostras de sangue foram recolhidas para análise de (3Z,5S) e de betametasona em pontos de tempo 0 (pré-dose) e em 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 e 24 horas após a primeira dose no dia 1. O plasma foi preparado e armazenado abaixo de -20 °C. Todas as amostras foram analisadas usando os métodos de LC-MS/MS validados. Para a análise de (3Z,5S), o limite inferior de quantificação foi de 1,0 ng/ml. Para as análises de betametasona, o limite inferior de quantificação foi de 0,5 ng/ml.

[0175] Os parâmetros farmacocinéticos foram estimados por métodos não compartimentados usando o Phoenix® WinNonLin® versão 6.3 (Pharsight). Os seguintes parâmetros farmacocinéticos foram calculados para (3Z,5S) durante cada período de tratamento: concentração máxima medida (Cmax), tempo para Cmax (Tmax) e a área sob a curva de concentração de plasma x tempo (AUC). 8.1 Perfis de concentração plasmática individual de comprimido dispersível (3Z,5S) (Formulação 3) em humano

[0176] As tabelas 21 a 23 apresentam perfis de concentração plasmática de (3Z,5S) e parâmetros farmacocinéticos relativos a (3Z,5S) que foram administrados a indivíduos usando 3 comprimidos dispersíveis de 200mg em 150ml de água.Tabela 21: Tabela 22:

[0177] Após a administração do comprimido dispersível da invenção, a concentração máxima Cmax no sangue do composto de fórmula (3Z,5S) é atingida em um momento Tmax entre 0,5 a 4 horas. Em particular, o Tmax está na faixa de 0,5 a 2 horas para 9 indivíduos, e na faixa de 0,5 a 1,5 horas para 5 indivíduos.

[0178] É de notar, em um ponto de tempo de 0,5 horas, a concentração no sangue do composto de fórmula (3Z,5S) está compreendida entre 55% a 95% da Cmax para 10 indivíduos, preferencialmente entre 57% a 92% da Cmax, indicando que a formulação oral sólida é rapidamente absorvida e adequada para proporcionar um rápido início de ação farmacológica. Para os sujeitos S2 e S6, a concentração plasmática de (3Z,5S) foi inferior a 55% em 0,5 horas, respectivamente, 35% e 28% de Cmax. No entanto, foi respectivamente 71% e 51% da Cmax a l h após a administração do comprimido dispersível em que a concentração é adequada para a gestão do parto prematuro. 8.2 Parâmetros farmacocinéticos individuais de comprimido dispersível (3Z,5S) (Formulação 3) em humanoTabela 23: 8.3 Perfis de concentração plasmática em humanos para uma combinação de (3Z,5S) e betametasona

[0179] As Tabelas 24 a 26 mostram perfis de concentração plasmática de (3Z,5S) e os parâmetros farmacocinéticos relativos a (3Z,5S) administrados em combinação com betametasona.Tabela 24: Concentração plasmática de (3Z,5S)Tabela 25: % de Cmax

[0180] Após a administração da combinação de comprimido dispersível de (3Z,5S) e betametasona, a concentração máxima Cmax no sangue do composto de fórmula (3Z,5S) é atingida em um momento Tmax entre 1 a 6 horas. Em particular, o Tmax está na faixa de 2 a 4 horas para 9 indivíduos, e na faixa de 2 a 3 horas para 6 indivíduos.

[0181] Em um ponto de tempo de 0,5 horas, a concentração no sangue do composto de fórmula (3Z,5S) está compreendida entre 43% a 83% de Cmax para 10 sujeitos, indicando que a formulação oral sólida administrada em combinação com betametasona é rapidamente absorvida e adequada para proporcionar um rápido início de ação farmacológica. Para os indivíduos S1 e S3, a concentração plasmática de (3Z,5S) estava abaixo de 43% em 0,5 h, respectivamente, 10% e 28% de Cmax. No entanto, foi respectivamente 51% e 62% da Cmax a 2 h após a administração do comprimido dispersível. 8.4 Parâmetros farmacocinéticos em humanos para uma combinação de (3Z,5S) Formulação 3 e betametasona Tabela 26:Exemplo 9: Processo de fabricação de comprimidos dispersíveis

[0182] O processo de fabricação dos comprimidos dispersíveis da presente invenção compreende as seguintes etapas:(i) Preparar uma mistura consistindo de 20% de (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O metiloxima, 5% de silicato de cálcio, 1% de PVP 30K, 2% de Poloxâmero 188, 5% de croscarmelose de sódio, 15% de celulose microcristalina 112, 47,8% de lactose monoidratada, 0,2% de sacarina de sódio, em peso com base no peso total do comprimido; (ii) granulação úmida na presença de etanol e secagem sob vácuo; (iii) peneirar os grânulos; (iv) misturar os grânulos com 4% de dibehenato de glicerol em peso com base no peso total do comprimido; (V) formar os comprimidos.

[0183] A granulação úmida é preferencialmente realizada em um granulador de elevado cisalhamento à temperatura ambiente com uma quantidade mínima de etanol equivalente a pelo menos 7,4% (em peso com base no peso total do comprimido). A secagem sob vácuo é executada à temperatura ambiente.

[0184] Uma etapa de peneiramento é aplicada sobre os grânulos resultantes. O glicerol de dibehenato peneirado é misturado com os grânulos. A mistura final é comprimida com uma prensa excêntrica ou rotativa de comprimidos e punções adaptadas para a resistência do comprimido dispersível alvo. Exemplo 10: Estudo de estabilidade do comprimido dispersível (Formulação 3)

[0185] A determinação do teor de (3Z,5S) após a dissolução de comprimidos dispersíveis é realizada por HPLC, utilizando os parâmetros seguintes: Aparelho: aparelho de pás USPII Meio de dissolução: 0,5% Lauril Sulfato de Sódio em água Volume do meio de dissolução: 900 ml Temperatura do meio de dissolução: 37 °C +/- 0,5 °C Velocidade de rotação: 50 rpm Tempo de amostragem: 15, 30, 45, 60 e 120 min Volume de amostragem: 3 ml Técnica de separação: PALL Acrodisc PSF GxF/Vidro 1,0 μm

[0186] O conjunto de pá está disposto de modo a que a base da pá seja de 2,5 cm ±0,2 cm a partir do fundo interior do frasco. O volume apropriado de meio de dissolução é derramado em cada um dos seis recipientes de dissolução. O meio é equilibrado a 37.°C±0,5 °C. Um comprimido dispersível de (3Z,5S) é inserido em cada recipiente. A rotação das pás foi controlada a 50 rpm. Nos pontos de tempo designados, 3 ml de meio é tomado a partir de uma zona a meio caminho entre a superfície do meio de dissolução e o topo da lâmina da pá. Em seguida, a amostra é filtrada através de um PALL Acrodisc PSF GxF/Vidro 1,0 μm diretamente em um frasco de HPLC para análise.

[0187] Os dados de estabilidade estão disponíveis em 1, 2 e 6 meses de tempo de armazenamento para comprimidos dispersíveis de (3Z,5S) embalados em blister Alu/Alu. Parâmetros tais como o aspecto do comprimido, teor de (3Z,5S) em % em relação ao valor do conteúdo inicial, tempo de desintegração e dissolução foram avaliados (Tabelas 28 e 29).

[0188] O valor da concentração inicial de (3Z,5S) medidos por HPLC com um comprimido dispersível é 90,0-110,0%.Tabela 28: Comprimido dispersível de 50mg np = não realizada Tabela 29: Comprimido dispersível de 200mg np = não realizada

[0189] Uma rápida desintegração do comprimido é observada após a dissolução na faixa de 20 a 40 segundos a 25 °C/60% RH.

[0190] A propriedade de desintegração do comprimido dispersível é provavelmente devido ao seu componente desintegrante, por exemplo, croscarmelose de sódio que promove a dissolução ou desintegração do comprimido quando colocado em um ambiente aquoso e suporta um perfil de dissolução rápida. Além disso, o agente umectante, por exemplo, Poloxâmero 188, facilita a absorção de água durante a desintegração e auxilia a dissolução da droga. Além disso, o agente de carga selecionado com uma grande área de superfície, por exemplo, silicato de cálcio, foi também identificado como um benefício potencial para a desintegração do comprimido.Tabela 30: Perfil de dissolução de comprimido dispersível de 200mg e teor de (3Z,5S) em 15, 30, 45, 60, e 120 min.

[0191] Um rápido perfil de dissolução do comprimido é observado para as diferentes condições de armazenamento. Em particular, a 25 °C/60% de RH, o teor de (3Z,5S) medido a 15 min está entre 90 a 100% do valor inicial.

Claims (18)

1. COMPRIMIDO DISPERSÍVEL, caracterizado pelo fato de compreender um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1- [(2’-metil-1,1’-bifenil-4-il) carbonil] pirrolidina-3-ona-O- metiloxima, em que o comprimido dispersível compreende: 20% em peso de um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)- 1-[(2’-metil-1,1’-bifenil-4-il) carbonil] pirrolidina -3-ona- O-metiloxima; 1-20% em peso de silicato de cálcio; 0,1-20% em peso de polivinilpirrolidona (PVP) 30K; 0,01-5% em peso de poloxâmero 188; 0,5-20% em peso de croscarmelose de sódio; 1-90% em peso de celulose microcristalina 112; 1-90% em peso de lactose monoidratada; 0,01-0,5% em peso de sacarina de sódio; e 0,1-10% em peso de dibehenato de glicerol.

2. COMPRIMIDO DISPERSÍVEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido comprimido dispersível compreende de 10 mg a 500 mg do composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2’-metil-1,1’-bifenl- 4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona-O-metiloxima.

3. COMPRIMIDO DISPERSÍVEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a concentração máxima no sangue do composto de fórmula (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2’-metil-1,1’-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima seja atingida no tempo de 0,5 a 2 horas após a administração do comprimido dispersível.

4. COMPRIMIDO DISPERSÍVEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a concentração no sangue do composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1- [(2’-metil-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima é pelo menos 40% da Cmax a 0,5 horas após a administração do comprimido dispersível.

5. COMPRIMIDO DISPERSÍVEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido comprimido dispersível é caracterizado por uma biodisponibilidade do composto de fórmula (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2’-metil-1,1’-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima de 50-100%, preferencialmente de 80-100%.

6. COMPRIMIDO DISPERSÍVEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido comprimido dispersível é formulado para administração concomitantemente ou separadamente com pelo menos um composto selecionado a partir do grupo que consiste em bloqueadores dos canais de cálcio, sulfato de magnésio, moduladores seletivos de prostaglandina, agonistas de beta-2-adrenérgico, agonistas do receptor beta-3-adrenérgicos, e corticosteroides.

7. COMPRIMIDO DISPERSÍVEL, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que os corticosteroides são selecionados a partir do grupo que consiste em betametasona, dexametasona, e os sais dos mesmos.

8. COMPRIMIDO DISPERSÍVEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido comprimido dispersível é em uma dose única.

9. COMPRIMIDO DISPERSÍVEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de consistir essencialmente de: 20% em peso de um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)- 1-[(2’-metil-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima; 5% em peso de silicato de cálcio; 1% em peso de PVP30K; 2% em peso de poloxâmero 188; 5% em peso de croscarmelose de sódio; 15% em peso de celulose microcristalina 112; 47,8% em peso de lactose monoidratada; 0,2% em peso de sacarina de sódio e 4% em peso de dibehenato de glicerol.

10. COMPRIMIDO DISPERSÍVEL, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a pureza do composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)- 1-[(2’-metil-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima é de pelo menos 85% a 99,9%.

11. COMPRIMIDO DISPERSÍVEL, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a pureza do composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)- 1-[(2’-metil-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima é de pelo menos 90%.

12. COMPRIMIDO DISPERSÍVEL, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a pureza do composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2’-metil- 1,1’-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima é de pelo menos 95%.

13. COMPRIMIDO DISPERSÍVEL, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a pureza do composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)- 1-[(2’-metil-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima é de 90% a 99,9%.

14. COMPRIMIDO DISPERSÍVEL, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a pureza do composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2’-metil- 1,1’-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima é de 95% a 99,9%.

15. COMPRIMIDO DISPERSÍVEL, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento e/ou prevenção de uma condição selecionada a partir do grupo que consiste em parto prematuro, nascimento prematuro, falha na implantação do embrião, dismenorreia, ejaculação precoce, disfunções sexuais, endometriose, infertilidade, hiperplasia benigna da próstata, distúrbios neuropsiquiátricos, autismo, distúrbios de comportamento social, stress psicossocial, e distúrbios cardiovasculares.

16. COMPRIMIDO DISPERSÍVEL, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de a condição ser falha na implantação do embrião.

17. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPRIMIDO DISPERSÍVEL, conforme definido em uma qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato do processo compreender: (i) misturar o composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1- [(2'-metil-l,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O- metiloxima, silicato de cálcio, PVP30K, poloxâmero 188, croscarmelose de sódio, celulose microcristalina 112, lactose monoidratada, e sacarina de sódio para formar uma mistura; (ii) granulação úmida da mistura formada na etapa (i), formando grânulos; (iii) peneirar os grânulos formados na etapa (ii); (iv) misturar os grânulos resultantes da etapa (iii) com dibehenato de glicerol para formar uma mistura; e (v) comprimir a mistura obtida na etapa (iv) para formar um comprimido dispersível.

18. KIT, caracterizado pelo fato de compreender um comprimido dispersível conforme definido em uma qualquer das reivindicações 1 a 9, e informação para utilização, em que a informação contém instruções para administrar o comprimido dispersível.