BR112016005276B1 - Composição farmacêutica e usos do composto de fórmula (3z,5s)-5-(hidroximetil)-1-[(2'- metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona o-metiloxima - Google Patents

Composição farmacêutica e usos do composto de fórmula (3z,5s)-5-(hidroximetil)-1-[(2'- metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona o-metiloxima Download PDF

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Abstract

COMPOSTO DE FÓRMULA (3Z,5S)-5-(HIDROXIMETIL)-1- [(2'-METIL-1,1'-BIFENIL-4-IL)CARBONIL] PIRROLIDINA-3-ONA O-METILOXIMA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E PROCESSO PARA PREPARAR E ISOLAR O COMPOSTO. A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il) carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, tendo ação antagonista no receptor de oxitocina e/ou receptor V1a de vasopressina, processos para sua preparação, composições farmacêuticas que os contêm e sua utilização.

Description

Campo Técnico
[0001] A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil- 1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo tendo uma ação antagonista no receptor de oxitocina e/ou receptor V1a de vasopressina, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas contendo-os e seu uso em medicina.
Arte anterior
[0002] A oxitocina (OT) é um nona-peptídeo cíclico que medeia as suas ações fisiológicas através da ativação do receptor de oxitocina (OT-R), um receptor de membrana da célula que pertence à classe de receptores acoplados à proteína G que é semelhante aos receptores de arginina vasopressina. Uma ação importante da oxitocina (OT) é provocar a contração do útero dos mamíferos durante o parto. A contração repetida, combinada e regular do útero irá causar a dilatação do colo do útero, a ruptura de membranas fetais e levar a expulsão do feto. O trabalho de parto prematuro é quando estas contrações ocorrem antes do termo normal da gestação. Aumento prematuro da atividade uterina é a expressão mais comum de trabalho de parto prematuro.
[0003] O trabalho de parto prematuro leva ao nascimento prematuro indesejado, um problema de saúde grave que continua a ser a principal causa de mortalidade broncopulmonar e enterocolite necrosante, que são muito mais comuns em prematuros do que em crianças nascidas a termo. Deficiências de longo prazo, tais como a paralisia cerebral, deficiência visual e perda auditiva também são mais comuns em recém-nascidos prematuros. Hoje em dia, o parto prematuro continua a ser a principal causa de mortalidade infantil e morbidade em países industrializados, onde, apesar das melhorias significativas na medicina obstétrica, está causando custos elevados para os cuidados intensivos neonatal de bebês prematuros. Os custos reais são ainda maiores para a sociedade quando se tem em consideração a prestação de cuidados de saúde de doenças relacionadas com o parto prematuro, como a síndrome do desconforto respiratório, doenças cardíacas, paralisia cerebral, epilepsia e dificuldades de aprendizagem graves. A gestão do parto prematuro representa um problema significativo no campo da obstetrícia.
O sistema de OT/OT-R desempenha um papel vital no início do parto em mamíferos, em especial em seres humanos. A densidade de OT-R aumenta acentuadamente no miométrio antes do início e durante o parto. Além disso pensa-se que a concentração de hormona peptídica OT local aumenta acentuadamente antes do parto em humanos. As altas concentrações circulantes de progesterona induzem a latência uterina, enquanto o útero adquire capacidade contrátil. Pouco antes do termo, as concentrações plasmáticas de progesterona caem, expressão OT-R no útero aumenta acentuadamente, OT é liberado e atividade contrátil do útero aumenta. No termo, as contrações sobem em um crescendo, resultando no parto como um resultado de dois loops de realimentação que interagem positivamente. O primeiro é um loop uterino local: dentro do próprio útero, prostaglandinas contráteis são produzidas e liberadas em resposta a OT e a contrações uterinas. Estas prostaglandinas podem desempenhar um papel adicional no envelhecimento cervical e enfraquecimento das membranas fetais. O segundo loop envolve o hipotálamo: em resposta às contrações uterinas e a distensão vaginal e cervical, os neurônios de oxitocina magnocelulares no hipotálamo aumentam a sua atividade, resultando na liberação de OT a partir dos seus terminais de axônios na pituitária posterior. O OT liberado age sobre o útero, tanto para estimular uma maior produção de prostaglandinas e para contribuir ainda às contrações do útero.
Por conseguinte, bloqueando o efeito da OT pela antagonização de OT-R pode representar uma modalidade atraente para o tratamento de doenças relacionadas com a atividade OT-R, em particular o parto prematuro.
Os tocolíticos, ou seja, agentes relaxantes uterinos, têm sido utilizados em estudos clínicos para o tratamento farmacêutico de trabalho de parto prematuro. A maioria destes agentes são utilizados fora de suas indicações. Eles têm demonstrado eficácia muito limitada, se alguma, no prolongamento da gestação e sem demonstração clara de melhoria do resultado neonatal. Tocolíticos atuais são muitas vezes associados a efeitos adversos indesejados em mulheres, feto ou recém-nascido. Tais tocolíticos incluem os agonistas beta-2-adrenérgicos, inibidores da síntese das prostaglandinas, sulfato de magnésio, doadores de ácido nítrico e bloqueadores de canais de cálcio.
Agonistas beta-2-adrenérgicos tais como a ritodrina ou terbutalina causam uma série de efeitos secundários cardiovasculares e metabólicos, incluindo a taquicardia materna, palpitações, hipotensão, função da tiroide alterada, hipoglicemia fetal e neonatal, taquicardia. A ritodrina já não está aprovada pela FDA. O bloqueador do canal de cálcio nifedipina também é um medicamento que é usado para tentar parar as contrações. Alguns dos efeitos colaterais que podem ocorrer incluem rubor facial, dor de cabeça, náuseas, palpitações e vertigens. Tem sido usado o inibidor total da síntese de prostaglandinas (NSAID) indometacina. Ele também pode ter efeitos graves sobre o feto: constrição do canal arterial, hipertensão pulmonar, diminuição da função renal com oligoidrâmnio, hemorragia intraventricular, hiperbilirrubinemia, enterocolite necrosante. Efeitos colaterais maternos incluem desconforto abdominal, náuseas, vómitos, depressão e tonturas para a mãe. Outra NSAID é o sulindac que possui um perfil de efeitos secundários semelhante à indometacina. Para sulfato de magnésio, meta-análises não conseguiram ampará-lo como um agente tocolítico. As mulheres relataram efeitos colaterais importantes, tais como rubor, letargia, dor de cabeça, fraqueza muscular, edema pulmonar e parada cardíaca. Um recém-nascido, que tenha sido exposto a sulfato de magnésio pode mostrar letargia, hipotonia, depressão respiratória, problemas ósseos, osteopenia e fraturas. Recentemente, o FDA está aconselhando os profissionais de saúde contra o uso de injeção de sulfato de magnésio por mais de 5-7 dias para parar o trabalho de parto prematuro em mulheres.
O atosiban, um receptor V1a de vasopressina dupla e antagonista de OT-R é comercializado nos Estados Unidos usado para parar as contrações e adiar o parto prematuro por alguns dias. O atosiban é um peptídeo que não é oralmente biodisponível e deve ser administrado por via parentérica. Ele é rapidamente degradado em circulação por enzimas e seu uso é limitado a um máximo de 48h.
Além disso, os antagonistas OT-R não-peptídeos foram desenvolvidos, tais como os derivados da pirrolidina (WO01/72705, WO02/102799, WO2002/074741, WO2004/005249) na forma de misturas de isômeros.
Restam necessidades não satisfeitas para antagonista OT-R eficiente e oralmente seletivo para o tratamento de doenças relacionadas com a atividade de OT-R, em particular o parto prematuro.
RESUMO DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona um composto de formula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil- 4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo.
A invenção também fornece um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, para uso como um medicamento e composições farmacêuticas compreendendo o dito composto.
Também é fornecido um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo, para o tratamento e/ou prevenção de disturbios associados com a atividade do receptor da oxitocina e/ou a atividade do receptor V1a de vasopressina.
A invenção proporciona ainda um processo para preparar e isolar um composto de fórmula (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo em forma substancialmente pura.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se ao composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil- 4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima e/ou um metabolito ativo do mesmo, dito composto estando na configuração isomérica Z no grupo funcional O-metiloxima.
O composto de fórmula (3E,5S)-5-(hidroximetil)-1- [(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima difere de compostos da presente invenção no grupo funcional O-metiloxima estando na configuração isomérica E.
Tal como aqui utilizado, o termo "metabolito ativo do mesmo" refere-se a um produto produzido através do metabolismo no corpo ou in vitro de um composto especifico, no presente caso (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil- 1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima e que exibe a mesma atividade biológica que a (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima.
Os metabolitos ativos de (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima podem ser identificados utilizando rotinas técnicas conhecidas no estado da técnica e as suas atividades determinadas usando testes tais como aqueles aqui descritos. Esses metabolitos podem resultar, por exemplo a partir da oxidação, a glucuronidação ou outra conjugação, hidrólise, redução e similares, da forma Z administrada. Por conseguinte, a invenção inclui metabolitos ativos de (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, incluindo compostos produzidos por um processo compreendendo contatar um composto desta invenção com um mamífero durante um período de tempo suficiente para se obter um produto metabólico do mesmo. Tal metabolito pode também ser produzido in vitro por oxidação, redução, hidrólise, glucuronidação ou outra transformação de conjugação do correspondente (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'- bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima.
Exemplos de metabolitos ativos de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)- 1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, incluem compostos cujas estruturas são ilustradas abaixo:
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Um composto que, após administração ao recipiente, é capaz de ser convertido em um composto de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il) carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo como descrito acima, é conhecido como uma "pró-droga". Uma pró-droga pode, por exemplo, ser convertida dentro do corpo, por exemplo, por hidrólise no sangue, na sua forma ativa que tem efeitos médicos. Pró- drogas farmaceuticamente aceitáveis estão descritas em T. Higuchi e V. Stella, “Prodrugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14 da Série Simpósio A.C.S. (1976); "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; e em Edward B. Roche, ed., “Bioreversible Carriers in Drug Design”,
American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, que são aqui incorporadas por referência.
O composto da presente invenção é produzido por métodos tais como aqueles divulgados, por exemplo, em WO2004/005249 e WO2005/082848. No entanto, o dito composto é sintetizado e obtido em misturas isoméricas (3Z/E,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2z -metil-1,1z -bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima compreendendo (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima e (3E,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima.
Assim, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula (3Z/E,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'- metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo compreendendo, pelo menos, 85% a 100% de um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil- 4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima e/ou um metabolito do mesmo, preferencialmente 85% a 99,9%, mais preferencialmente 90% a 99,9%, e ainda mais preferencialmente 95% a 99,9% do dito composto.
Alternativamente, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'- metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, fornecido em forma substancialmente pura.
Conforme aqui usado, o termo "substancialmente puro" refere-se a um composto fornecido em uma forma que é substancialmente isenta de outros compostos. Exemplos dos ditos "outros compostos” inclui (3E,5S)-5-(hidroximetil)-1- [(2 z -metil-1,1 z -bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona
O-metiloxima, (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2z -metil-1,1z - bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona, (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2 ' -metil-1,1 ' -bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona oxima, (3R,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2' -metil-1,1 ' -bifenil-4-il)carbonil]- 3-metoxiamino-pirrolidina, (3S,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'- metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-3-metoxiamina- pirrolidina, (3Z,5S)-5-(O-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima e (3E,5S)-5-(O- [(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima.
Mais preferencialmente, o composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo é substancialmente livre do composto de fórmula (3E,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil- 1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima.
Ainda mais preferencialmente, a pureza de um composto de forma substancialmente pura de fórmula (3Z,5S)- 5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, é pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 99,2%, pelo menos 99,3%, pelo menos 99,4%, pelo menos 99,5%, pelo menos 99,6%, pelo menos 99,7%, pelo menos 99,8%, pelo menos 99,9% ou pelo menos 100% e é, portanto, substancialmente livre de compostos de fórmula (3E,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil- 1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima, ou seja, menos que 45%, menos que 35%, menos que 25%, menos que 15%, menos que 10%, menos que 5%, menos que 3%, mais preferencialmente menos que 2%, ainda mais preferencialmente menos que 1%.
Ainda mais preferencialmente, a pureza do composto de forma substancialmente pura de fórmula (3Z,5S)- 5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, é pelo menos, na faixa de 85% a 100%, preferencialmente 85% a 99,9%, mais preferencialmente 90% a 99,9%, e ainda mais preferencialmente na faixa de 95% a 99,9%.
Dependendo da nomenclatura utilizada, o composto da invenção "(3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'- bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima" também pode ser definido como "(4Z,2S)-2-(hidroximetil)-1- [(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il-carbonil)]pirrolidina-4-ona O- metiloxima”.
Genericamente, o composto de fórmula (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima e/ou um metabolito ativo do mesmo, é um antagonista do receptor de oxitocina.
Tal como aqui usado, o termo "antagonista do receptor de oxitocina" refere-se a um composto que funciona por inibição (parcialmente ou completamente) ou bloqueando o receptor da oxitocina (OT-R), impedindo assim a ativação do receptor por oxitocina.
A presente invenção proporciona um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil- 4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima e/ou um metabolito ativo do mesmo em que o dito composto é um antagonista do receptor de oxitocina parcial ou completo e em que o inibidor constante Ki é menos do que cerca de 1 μM. Preferencialmente, o dito Ki é menos que cerca de 0,1 μM, mais preferencialmente menos que cerca de 0,06 μM.
A presente invenção proporciona ainda um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'- bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima e/ou um metabolito ativo do mesmo em que o dito composto é um antagonista do receptor de oxitocina e em que a metade máxima da concentração inibitória IC50 é menos que cerca de 1 μM. Preferencialmente, o dito IC50 é menos que cerca de 0,1 μM, mais preferencialmente menos que cerca de 0,09 μM.
Geralmente também, o composto de fórmula (3Z,5S)- 5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, é um antagonista do receptor V1a de vasopressina.
Tal como aqui usado, o termo "antagonista do receptor V1a de vasopressina" refere-se a um composto que funciona por inibição (parcialmente ou completamente) ou bloqueando o receptor V1a de vasopressina (também conhecido como receptor 1A de Arginina vasopressina), impedindo assim a ativação do receptor por vasopressina. O receptor V1a de vasopressina é um dos três principais tipos de receptores para o hormônio peptídeo arginina vasopressina, sendo os outros receptores V1b e V2.
Preferencialmente, o composto de fórmula (3Z,5S)- 5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima e/ou um metabolito ativo do mesmo é um antagonista do receptor V1a de vasopressina, em que a constante Ki do inibidor é menos que cerca de 1 μM. Mais preferencialmente, a dita constante Ki do inibidor é menos que cerca de 0,5 μM, ainda mais preferencialmente menos que cerca de 0,15 μM.
A presente invenção também refere-se a um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil- 1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, que é um antagonista de receptor de oxitocina e um antagonista do receptor V1a de vasopressina.
Geralmente, o composto de fórmula (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima e/ou um metabolito ativo do mesmo, inibe as contrações uterinas. Vantajosamente, dito composto inibe as contrações uterinas rapidamente em um lapso de tempo de 2-30, de preferência 520 minutos após a sua administração.
Surpreendentemente, os depositantes demonstraram que a atividade inibidora é específica para a forma substancialmente pura Z de fórmula (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou do metabolito do mesmo. Como mostrado nos Exemplos, a forma substancialmente pura E de fórmula (3E,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima não mostra eficácia uma vez que não inibe as contrações uterinas.
O regime de dosagem relativo ao composto da presente invenção e/ou um metabolito ativo do mesmo é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal e hepática do paciente; e o composto particular ou metabolito ativo do mesmo empregado. Um médico de conhecimento comum pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz da droga requerida para prevenir, contrariar ou parar o progresso da condição.
Vantajosamente, um composto da presente invenção e/ou um metabolito ativo do mesmo pode ser administrado em uma dose única, ou a dosagem total pode ser administrada em doses divididas em duas, três ou quatro vezes ao dia.
Preferencialmente, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, em que o dito composto é administrado a um indivíduo em uma dose única de 50 mg a 900 mg, mais preferencialmente em uma dose única de 100 mg a 600 mg.
Embora um composto da invenção e/ou um metabolito ativo do mesmo pode ser usado como o único ingrediente ativo em um medicamento, é também possível para o composto ser usado em combinação com pelo menos um ou mais compostos ativos adicionais. Tal composto ativo adicional pode ser de outros compostos de acordo com a invenção, ou outros compostos ativos selecionados a partir do grupo que compreende bloqueadores de canal de cálcio, sulfato de magnésio, moduladores seletivos de prostaglandina, agonistas beta-2-adrenérgicos, agonistas receptores beta-3- adrenérgico e/ou corticosteroides.
Alternativamente, o composto da invenção e/ou um metabolito ativo do mesmo pode ser administrado concomitantemente ou separadamente com pelo menos um composto selecionado a partir do grupo que compreende bloqueadores de canal de cálcio (tal como nifedipina), sulfato de magnésio, moduladores de receptores de prostaglandina (por exemplo, agonistas ou antagonistas de qualquer um dos receptores EP1 ou EP2 ou EP3 ou EP4 ou FP), os inibidores da síntese de prostaglandinas (tais como indometacina, nimesulida, sulindac, rofecoxib, celecoxib), agonistas beta-2-adrenérgicos (tais como ritodrina, terbutalina, salbutamoles), agonistas de receptores adrenérgico beta-3, doadores de ácido nítrico (tais como trinitrato de glicerilo) e/ou corticosteroides (como dexametasona, betametasona).
Tal como aqui usado, o termo "concomitantemente" refere-se à administração de um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, que é então imediatamente seguido pela administração de pelo menos um composto selecionado a partir do grupo descrito supra.
Tal como aqui usado, o termo "separadamente (englobando a administração sequencial ou subsequente)" refere-se à administração de um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, seguido por um período de tempo de descontinuidade, que é então seguido pela administração de pelo menos um composto supra descrito.
Geralmente, o composto da invenção é estável no plasma. Tal como aqui usado, o termo "estável" refere-se à presença do composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1- [(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo no plasma do sujeito que segue a administração e em que a interconversão isomérica dos ditos compostos é substancialmente evitada.
Geralmente, na presente invenção, o sujeito em necessidade do mesmo é de preferência um mamífero, mais preferencialmente um ser humano, mais preferencialmente uma mulher, e mais preferencialmente uma fêmea humana em idade de engravidar.
A presente invenção também refere-se a um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil- 1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, para utilização como um medicamento.
É também um objetivo da presente invenção um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil- 1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, para uso no tratamento e/ou prevenção de distúrbios associados com a atividade do receptor da oxitocina e/ou a atividade do receptor V1a de vasopressina.
Os distúrbios associados com a atividade do receptor de oxitocina e/ou a atividade do receptor V1a de vasopressina são selecionados dentro do grupo não limitativo compreendendo trabalho de parto prematuro, nascimento prematuro, dismenorreia, ejaculação prematura, disfunções sexuais, endometriose, falha na implantação do embrião devido a contrações uterinas, infertilidade, hiperplasia benigna da próstata, distúrbios neuropsiquiátricos, autismo, distúrbios de comportamento social, stress psicossocial, e/ou distúrbios cardiovasculares.
O termo "trabalho de parto prematuro" referindo- se também ao parto prematuro, deverá significar a expulsão do útero de uma criança viável antes do fim normal de gestação, ou mais particularmente, o início do trabalho com a retirada e dilatação do colo do útero antes da 37a semana de gestação. Ele pode ou não estar associado a sangramento vaginal ou a ruptura das membranas.
O termo "dismenorreia" refere-se a uma condição caraterizada por uma dor cíclica associada com a menstruação durante os ciclos ovulatórios. A dor é considerada resultar de contrações uterinas e isquemia.
O termo "disfunção sexual" refere-se a qualquer perturbação ou variação nas quatro Etapas - Etapa de excitação, Etapa de platô, Etapa de orgasmo e Etapa de resolução caracterizando a resposta sexual humana.
O termo "distúrbios neuropsiquiátricos", tal como aqui usado refere-se a distúrbios mentais atribuíveis a doenças do sistema nervoso, por exemplo, depressão, distúrbio obsessivo-compulsivo e outros.
O termo "distúrbios de comportamento social" como aqui usado refere-se a distúrbios emocionais, tipos inadequados de comportamento ou sentimentos, humor generalizado de infelicidade ou depressão e uma série de dificuldades percebidas estabelecendo ou mantendo relações interpessoais satisfatórias.
O termo "estresse psicossocial" como aqui usado refere-se a uma condição resultante de uma ameaça percebida ao status social, estima social, autoestima, respeito ou aceitação dentro de um grupo, e que levam ao desenvolvimento de uma resposta de estresse no corpo e sintomas físicos.
As tecnologias de reprodução assistida são métodos aplicados em humanos para o tratamento da infertilidade e em animais para produzir as gravidezes. A infertilidade, que afeta cerca de 10% dos pares humanos em todo o mundo, podem ser tratadas por fertilização in vitro e transferência de embriões (IVF-ET) ou, em casos menos complicados, por inseminação artificial. Geralmente, um sucesso de uma transferência de embriões é dependente da receptividade uterina, uma entidade que é definida como a capacidade do útero para proporcionar condições ótimas determinando a implantação adequada e o desenvolvimento do embrião. Componentes básicos da receptividade uterina são a atividade contrátil do útero e a condição do endométrio.
As contrações uterinas que ocorrem durante a transferência de embriões podem expulsar os embriões a partir do útero em direção à vagina ou aos ovidutos, que pode ser uma causa do fracasso do tratamento, ou em último caso uma causa de gravidez extrauterina, uma complicação grave, potencialmente fatal.
Geralmente, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil- 1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, para utilização em tecnologias de reprodução assistida.
Por exemplo, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil- 1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, para uso no tratamento de infertilidade pelo método de fertilização in vitro- transferência de embriões (IVF-ET).
A presente invenção também se refere a um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil- 1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, para uso na redução da falha de implantação embrionária devido a contrações uterinas.
É também um objetivo da presente invenção um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil- 1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, para uso na redução de contrações que ocorrem durante a transferência de embriões.
Além disso, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil- 1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, para uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença relacionada a contratilidade vascular induzida pela oxitocina, contratilidade vascular induzida pela vasopressina, contratilidade muscular induzida pela oxitocina, contratilidade muscular induzida pela vasopressina.
A presente invenção refere-se ainda a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil- 4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, e um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Um "excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável" aqui usado é um meio geralmente aceito na técnica para a administração de agentes biologicamente ativos a pacientes. Um homem da técnica está ciente de toda uma variedade de tais veículos, diluentes ou excipientes adequados para formular uma composição farmacêutica (ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a. Ed. Mack Publishing Company, 1990, pp. 1289-1329). O veículo (s), diluente (s) ou excipiente (s) deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação, capazes de formulação farmacêutica, e não danosos ao recipiente da mesma.
O composto da invenção e/ou um metabolito ativo do mesmo, em conjunto com um excipiente, diluente ou transportador convencionalmente empregado, pode ser formulado como composições farmacêuticas e dosagens unitárias das mesmas, e dessa forma podem ser empregadas como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas cheias com as mesmas, todos para uso oral, ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parentérico (incluindo subcutâneo). Tais composições farmacêuticas e formas de dosagem unitárias das mesmas podem compreender ingredientes em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e essas formas de dosagem unitárias podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo, isto é, o composto da invenção, comensurável com a desejada faixa de dosagem diária a ser empregada.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas por uma variedade de vias incluindo oral, retal, vaginal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependendo da via pretendida de administração, os compostos são preferencialmente formulados como composições injetáveis ou orais. As composições para administração por via oral podem assumir a forma de soluções ou suspensões líquidas a granel, ou pós a granel. Mais comumente, no entanto, as composições são apresentadas em formas de dosagem unitária para facilitar a dosagem precisa. O termo "formas de dosagem unitária" refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para sujeitos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado. As formas de dosagem unitárias típicas incluem ampolas ou seringas pré-cheias e pré-medidas das composições líquidas ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou semelhantes no caso de composições sólidas. Em tais composições, o composto da invenção é geralmente um componente menor (de cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso ou preferencialmente cerca de 1 até cerca de 40% em peso) com o restante sendo vários veículos ou cargas e auxiliares de processamento úteis para formar a forma de dosagem desejada.
Preferencialmente, a composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, e um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, é administrado por via oral, vaginal ou intravenosa.
As formas líquidas adequadas para administração oral podem incluir um veículo aquoso ou não aquoso adequado com tampões, agentes de suspensão e distribuição, corantes, aromatizantes e semelhantes. As formas sólidas podem incluir, por exemplo, qualquer um dos ingredientes seguintes, ou compostos de uma natureza similar: um ligante tal como celulose microcristalina, goma de tragacanto ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, ou amido de milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio; um deslizante tal como dióxido de silício coloidal; um agente edulcorante tal como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante tal como hortelã pimenta, salicilato de metila, ou aroma de laranja.
As composições injetáveis são tipicamente baseadas em solução salina estéril injetável ou solução salina tamponada com fosfato ou outros veículos injetáveis conhecidos na técnica.
Os compostos desta invenção também podem ser administrados em formas de liberação sustentada ou a partir de sistemas de administração de fármacos de liberação sustentada. Uma descrição de materiais de liberação sustentada representativa também pode ser encontrada em Gennaro, A.R. et al, Remington's Pharmaceutical Sciences. 18a ed. Easton: The Mack Publishing Company, 1995.
A presente invenção também se refere a um processo para preparar e isolar o composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, em forma substancialmente pura que compreende as etapas de: a) carregar uma mistura isomérica bruta que compreende um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil- 1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, em uma coluna de cromatografia em gel; b) purificar com 1% de álcool em solvente orgânico; e c) purificar com 2% de álcool em solvente orgânico.
Tal como aqui usado, o termo "mistura isomérica bruta" refere-se a uma mistura de compostos resultantes da síntese de um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)- 1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona- O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, como aqui descrito e compreendendo um composto de fórmula (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima e um composto de fórmula (3E,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil- 4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima.
Preferencialmente, a invenção refere-se a um processo para preparar e isolar o composto de formula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, em forma substancialmente pura que compreende as etapas de: a) carregar uma mistura isomérica bruta que compreende um composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil- 1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, e/ou um metabolito ativo do mesmo, em uma coluna de cromatografia de sílica gel; b) purificar com 1% de metanol em tolueno c) purificar com 2% de metanol em tolueno
Preferencialmente, a coluna de cromatografia de sílica gel é escolhida a partir do sistema de cromatografia flash Biotage® Flash 150, Biotage KP-SIL, Biotage KP-C18- HS, Biotage KP-C18-WP, Biotage KP-C-WP, Biotage Flash-WAC 400 (Biotage AB, 751 03 Uppsala, Suécia). Outras colunas de cromatografia de gel incluem colunas carregadas com Mitsubishi DiaionTM HP20 ou resinas HP20SS SDVB (Mitsubishi Chemical Corporation, Tóquio 100-8251, Japão). EXEMPLOS
Exemplo 1: Purificação de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'- metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima 1.1 Síntese de (3Z/E,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil- 1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima
A presente invenção refere-se à síntese e purificação de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'- bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima obtido como uma mistura de isomérica bruta compreendendo (3Z,5S)- 5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima e (3E,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima.
Vias sintéticas de compostos da invenção são por exemplo aqueles descritos em WO2004005249 e WO2005082848.
Por exemplo, o composto da invenção (3Z/E,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima pode também ser preparado seguindo as etapas de 1 a 7, como descrito a seguir: Etapa 1: Preparação de ácido 4-(2-metilfenil)benzóico
Uma solução de carbonato de potássio (0,908 kg,
Figure img0004
6,57 moles, 2,06 em peso) em água (2,20L, 5,0 vol.) foi carregado a uma suspensão de ácido 4-bromobenzóico (0,441 kg, 2,19 moles, 1,0 em peso) em água (4,41L, 15,0 vol.) entre 15 e 25 °C. A pasta resultante foi agitada entre 15 e 25 °C e desgaseificada três vezes, usando um ciclo de purga vácuo-nitrogênio. Foi carregado Tetraquis (trifenilfosfina) paládio(0) (0,022 kg, 0,019 moles, 0,05 em peso) e repetido o ciclo de purga vácuo-nitrogênio. Uma solução de ácido o- tolilborônico (0,313 kg, 2,30 moles, 0,707 em peso) em metanol (3,53L, 8,0 vol.) foi desgaseificada três vezes, usando um ciclo de purga vácuo-nitrogênio, e em seguida, carregada para a massa fluida de ácido 4-bromobenzóico entre 15 e 25 °C. A mistura de reação foi aquecida para e mantida em refluxo (71 a 78 °C) até à conclusão da reação (a reação é considerada completa a 95% de conversão), conforme determinado por análise 'H RMN (DMSO d6), tipicamente 1,5 a 2,5 horas. A reação de mistura foi concentrada em 15 vol. sob vácuo entre 40 e 45 °C. Foram adicionados ao resíduo tolueno (4,41L, 10,0 vol.) e tetrahidrofurano (4,41L, 10,0 vol.), a mistura resultante foi vigorosamente agitada e acidificada para pH 1 com ácido clorídrico (6M, 2,00 L, 4,5 vol.). Os conteúdos foram agitados vigorosamente durante 30 a 60 minutos e as camadas separadas. Foram adicionados à etapa aquosa tolueno (2,20 L, 5,0 vol.) e tetrahidrofurano (2,20L, 5,0 vol.) e a mistura foi agitada durante 5 a 10 minutos. As camadas foram separadas, as Etapas orgânicas combinadas filtradas e concentradas a 10,0 vol. sob vácuo de 35 a 40 °C. Foi adicionado ao resíduo tolueno (4,41 L, 10,0 vol.) e o concentrado resultante sob vácuo de 35 a 40 °C. O teor de tetrahidrofurano da massa fluida resultante foi determinada por analise 'H RMN (DMSO d6) (nível de passagem: ^1,0% peso/peso de tetrahidrofurano em relação ao tolueno). A lama foi resfriada e envelhecida de O a 5 °C durante 30 a 60 minutos, o sólido foi recolhido por filtração e o bolo de filtragem lavado com tolueno (2,20 L, 5,0 vol.). O sólido foi secado em uma estufa a vácuo de 35 a 40 °C para dar ácido 4-(2-metilfenil) benzoico [0,438 kg, 94,1% , 99,3% peso/peso, 1H RMN (DMSO d6) concordante com a estrutura] como um sólido amarelo pálido. Etapa 2: Preparação de cloreto de ácido 4-(2-metilfenil) benzoico
Figure img0005
Foi adicionado cloreto de tionila (0,300 L, 4,11 moles, 0,685 vol.) a uma massa fluida de ácido 4-(2- metilfenil) benzoico (0,435 kg, 2,05 moles, 1,0 em peso) em tolueno (4,35 L, 10,0 vol.) entre 10 e 25 °C e a mistura foi aquecida e mantida de 75 a 80 °C até estar completa por análise de 1H RMN (benzeno d6), normalmente de 4 a 5 horas.
A conclusão da reação foi acompanhada pela formação de uma solução turva. O resultante foi concentrado até 5,0 vol. pela remoção do tolueno sob pressão reduzida de 35 até 45 °C. Foi adicionado tolueno (2,18 L, 5,0 vol.) ao concentrado e a mistura foi concentrada até 4,0 vol. por remoção do tolueno sob pressão reduzida de 35 até 45 °C. O resultante foi filtrado através de papel de microfibra de vidro e o bolo de filtragem lavado com tolueno (0,44 L, 1,0 vol.). A solução de tolueno de cloreto de ácido 4-(2- metilfenil) benzoico [0,439 kg, 92,8%, 100,9% peso/peso, 1H RMN (benzeno d6) concordante com a estrutura] foi usado diretamente na etapa 3.Etapa 3: Preparação de (4R)-4-hidroxi-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4il)-carbonil]-L-prolina
Figure img0006
Uma solução de carbonato de potássio (0,526 kg, 3,81 moles, 1,2 em peso) em água (0,57 L, 1,3 vol.) foi carregada em uma solução de 4-hidroxi-L-prolina (0,274 kg, 2,09 moles, 0,625 em peso) em tetrahidrofurano (2,20 L, 5,0 vol.) e água (0,44 L, 1,0 vol.) entre 15 e 25 °C seguido por uma lavagem de linha de água (0,44 L, 1,0 vol.). A mistura foi resfriada de 0 a 5 °C com agitação rápida e uma solução de cloreto de ácido 4-(2-metilfenil) benzoico (0,438 kg, 1,90 moles, 1,0 em peso) em tolueno (2,19 L, 5,0vol.) carregada a essa temperatura seguida por uma lavagem de linha de tolueno (0,44 L, 1,0 vol.). A mistura de reação foi aquecida entre 15 e 25 °C ao longo de 1 a 2 horas e agitou-se a esta temperatura até se julgar completa por análise TLC. Foi carregada água (2,20 L, 5,0 vol.) à mistura da reação entre 15 e 25 °C e as camadas foram separadas. A etapa aquosa foi acidificada a pH 5 a 6 com ácido clorídrico aquoso (6M, 0,66 L, 1,5 vol.) e em seguida para pH 1 com ácido clorídrico aquoso (2M, 0,88 L, 2,0 vol.) entre 15 e 25 °C. A mistura foi resfriada e envelhecida entre 0 a 5 °C durante 30 a 60 minutos, o sólido precipitado foi recolhido por filtração, o bolo de filtragem lavado com água (2x 1,75 L, 2x 4,0 vol.) e tolueno (0,88 L, 2,0 vol.) e seco no filtro durante 12 a 24 horas. O sólido recolhido foi seco sob vácuo entre 40 e 45 °C, até o teor de água por KF ser <0,2% peso/peso para se obter (4R)-4-hidroxi-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]-L-prolina [0,599 kg, 97,0%, 136,8% peso/peso, 1H-RMN (DMSO d6) concordante com a estrutura] como um sólido esbranquiçado.Etapa 4: Preparação de 1-(2'-metil-l,1'-bifenil-4- il)carbonil-4-oxo-L-prolina
Figure img0007
Foi carregada trietilamina (1,80 L, 13,56 moles, 3,0 vol.) a uma solução de (4R)-4-hidroxi-1-[(2'-metil- 1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L-prolina (0,598 kg, 1,84 moles, 1,0 em peso), em dimetil sulfóxido (4,42 L, 7,4 vol.) de 15 a 20 °C. Foi carregado um complexo de piridina trióxido de enxofre (0,879 kg, 5,52 moles, 1,47 em peso) em pequenas partes, entre 15 e 25 °C e a mistura da reação agitada a esta temperatura até à conclusão da reação, tal como determinado por análise TLC (tipicamente 1 a 3 horas). A reação foi atenuada com ácido clorídrico aquoso (3M, 4,80 L, 8,0 vol.) de 0 a 30 °C, carregada com tetrahidrofurano (3,00 L, 5,0 vol.) e heptanos (0,60 L, 1,0 vol.), as camadas separadas e a etapa aquosa foi extraída com tetrahidrofurano (2x 3,00 L, 2x 5,0 vol.). As etapas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido clorídrico aquoso (1 M, 2x 1,20 L, 2x 2,0 vol.) e solução saturada de cloreto de sódio (2x 1,20 L, 2x 2,0 vol.), as lavagens aquosas combinadas e extraídas de novo com tetrahidrofurano (2x 0,60 L, 2x 1,0 vol.). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio (1,794 kg, 3,0 em peso), filtrados, o bolo de filtragem lavado com tetrahidrofurano (0,60 L, 1,0 vol.) e os filtrados concentrados sob vácuo entre 40 e 45 °C para dar uma espuma castanho claro. Foi carregado acetato de etila (6,00 L, 10,0 vol.) à espuma, o conteúdo foi agitado por 5 a 10 minutos para alcançar a dissolução e o solvente foi removido sob vácuo entre 40 e 45 °C. Isto foi repetido utilizando acetato de etila (6,00 L, 5,0 vol.) até que tetrahidrofurano não foi detectado por análise de 1H RMN (DMSO d6). O resíduo foi empastado em acetato de etila (4,80 L, 8,0 vol.), adicionado carvão ativado (0,084 kg, 0,14 em peso) seguido de uma lavagem de linha de acetato de etila (3,00 L, 5,0 vol.), o resultante aquecido e mantido entre 70 e 80 °C por 20 a 30 minutos, resfriado de 40 a 55 °C e filtrado através de papel de microfibra de vidro. O bolo de filtragem foi lavado com acetato de etila (1,50 L, 2,5 vol.) e os combinados filtrados, lavados e concentrados em 2,5 a 3,5 vol. sob vácuo entre 40 e 45 °C.
A cristalização começa durante a concentração. O concentrado foi transferido para um recipiente adequado com uma lavagem de linha de acetato de etila (0,30 L, 0,5 vol.) e aquecido entre 70 e 80 °C. Acetato de etila (0,30 L, 0,5 vol.) adicional foi adicionado quanto necessário para se conseguir a dissolução. Foram adicionados heptanos (1,80 L, 3,0 vol.) entre 70 e 80 °C e os conteúdos deixados resfriar entre 15 a 25 °C ao longo de 1 a 2 horas. A massa fluida foi ainda resfriada e envelhecida entre 0 e 5 °C por 2 a 3 horas, filtrada e o bolo de filtragem lavado com acetato de etila:heptanos (1:1, 0,60 L, 1,0 vol.) de 0 a 5 °C, seguido de heptanos (3,0 L, 2,5 vol.). O sólido recolhido foi seco sob vácuo entre 40 e 45 °C para se obter 1-[(2'-metil-1,1'- bifenil-4-il)carbonil]-4-oxo-L-prolina [0,444 kg, 74,7% , 74,2% em peso, 1H RMN(DMSO d6) concordante com a estrutura como um sólido esbranquiçado.Etapa 5: Preparação de (4Z/E)-4-metoxiimino-1-[(2'-metil- 1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L-prolina
Figure img0008
Foi adicionado trietilamina (0,40 L, 2,85 moles, 0,92 vol.) a uma solução de 1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]-4-oxo-L-prolina (0,434 kg, 1,34 moles, 1,0 em peso) em diclorometano (4,40 L, 10,0 vol.) entre 10 e 25 °C seguido por uma lavagem de linha de diclorometano (0,43 L, 1,0 vol.). Foi adicionado cloridrato de metoxilamina (0,130 kg, 1,56 moles, 0,30 em peso) em pequenas partes entre 10 e 25 °C seguido por uma lavagem de linha de diclorometano (0,43 L, 1,0 vol.) e a mistura de reação agitada entre 10 e 25 °C até à conclusão da reação, tal como determinado por análise TLC (normalmente 3 a 5 horas, a eluente TLC: diclorometano: metanol: ácido acético (90:10:1); visualização UV). O solvente foi removido sob vácuo de 35 a 40 °C, o resultante foi dissolvido em acetato de etila (4,40 L, 10,0 vol.) e lavado com ácido clorídrico aquoso (1 M, 2x 2,20 L, 2x 5,0 vol.). As lavagens ácidas foram novamente extraídas com acetato de etila (2,20 L, 5,0 vol.), as Etapas orgânicas combinadas lavadas com solução saturada de cloreto de sódio aquoso (3,10 L, 7,0 vol.), secadas sobre sulfato de magnésio (0,300 kg, 0,69 em peso), filtradas e o bolo de filtragem lavado com acetato de etila (2,20 L, 5,0 vol.). O filtrado e as lavagens foram combinadas e concentradas sob vácuo de 35 a 40 °C para dar 4-metoxiimino-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L- prolina [0,476 kg, 100,6%, 109,6% em peso, 1H RMN (CDCl3) concordante com a estrutura] como um sólido esbranquiçado. Etapa 6: Preparação de (4Z/E,2S)-metil-1-[(2'-metil-1,1'- bifenil-4-il)-carbonil]-4-metoxiimino pirrolidina-2-carboxilato
Figure img0009
Foi adicionado carbonato de potássio (0,476 kg, 3,44 moles, 1,0 em peso) a uma solução de 4-metoxiimino-1- [(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L-prolina (0,475 kg, 1,35 moles, 1,0 em peso) em acetona (4,75 L, 10,0 vol.) e a mistura resfriada entre 0 e 10 °C. Foi adicionado sulfato de dimetila (0,128 L, 1,35 moles, 0,27 vol.) entre 0 e 15 °C e a mistura agitada entre 15 e 25 °C até à conclusão da reação, tal como determinado pela análise TLC, tipicamente 3 a 16 horas. O solvente foi removido sob vácuo entre 40 e 45 °C e o resultante repartiu-se entre acetato de etila (3,80 L, 8,0 vol.) e água (3,80 L, 8,0 vol.). As camadas foram separadas, a etapa orgânica lavada com solução saturada de cloreto de sódio aquoso (2,85 L, 6,0 vol.), secada sobre sulfato de sódio (0,953 kg, 2,0 em peso) e filtrada. O bolo de filtragem foi lavado com acetato de etila (0,48 L, 1,0 vol.) e o filtrado combinado e a lavagem concentrada sob vácuo entre 40 e 45 °C. Foi removido o excesso de acetato de etila por destilação azeotrópica com tetrahidrofurano (2x 0,95 L, 2x 2,0 vol.) sob vácuo entre 40 e 45 °C para dar (4Z/E,2S)-metil-1-[(2'-metil-1,1'- bifenil-4-il)-carbonil]-4-metoxiimino pirrolidina-2- carboxilato [0,492 kg, 99,6% , 103,6% em peso, 1H RMN (CDCl3) concordante com a estrutura] como um óleo castanho viscoso.Etapa 7: Preparação de (3Z/E,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'- metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima
Figure img0010
Foi adicionado borohidreto de lítio (0,049 kg, 2,26 moles, 0,1 em peso) pouco a pouco, sob nitrogênio, a (4Z/E,2S)-metil-1-[(2'-metil-1,1'- bifenil-4-il)carbonil]-4-metoxiimino pirrolidina-2- carboxilato (0,492 kg, 1,34 moles, 1,0 em peso) em tetrahidrofurano (2,31 L, 4,7 vol.) e metanol (2,31 L, 4,7 vol.) entre 0 e 30 °C. A mistura foi agitada entre 15 e 25 °C até à conclusão da reação, tal como determinado pela análise TLC (Eluente: acetato de etila; Visualização: ninidrina), tipicamente de 2 a 6 horas. A mistura de reação foi resfriada com água (0,40 L, 0,8 vol.) entre 15 e 25 °C e agitada entre 15 e 25 °C por 16 a 20 horas. O resultante foi concentrado sob vácuo entre 40 e 45 °C e o resíduo repartido entre água (2,46 L, 5,0 vol.) e acetato de etila (4,92 L, 10,0 vol.). As camadas foram separadas, a fase orgânica foi lavada sequencialmente com ácido clorídrico aquoso (1 M, 2,46 L, 5,0 vol.), solução saturada de carbonato de hidrogênio de sódio aquoso (2,46 L, 5,0 vol.) e solução saturada de cloreto de sódio aquoso (2,46 L, 5,0 vol.). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio (0,985 kg, 2,0 em peso), filtrada e o bolo de filtragem lavado com acetato de etila (0,50 L, 1,0 vol.). O combinado filtrado e lavado foram concentrados sob vácuo para dar uma mistura isomérica bruta compreendendo (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima e (3E,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima [0,395 kg, 86,9%, 80,3% peso/peso, 1H RMN (CDCl3) concordante com a estrutura; 82,0% de área por HPLC, relação 71,4:28,6 Z/E] como um óleo viscoso castanho. O óleo foi dissolvido em tolueno (0,40 L, 1,0 vol., em relação ao peso do produto) e armazenados até serem necessários.
1.2 Cromatografia flash a seco de (3Z/E,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima bruto
Uma purificação através de cromatografia flash a seco da mistura isomérica bruta obtida seguindo o protocolo acima descrito foi tentada usando diferentes condições de eluição. Uma mistura bruta de (3Z/E,5S)-5-(hidroximetil)-1- [(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima concentrada até o ressecamento foi redissolvida em 2 volumes de tolueno e carregada em um bloco de SiO2 (5 em peso) antes da eluição usando 25 frações de volume de eluente. Frações 1-5: eluídas com tolueno puro Frações 6-10: eluídas com tolueno/MeOH 1% vol./vol. Frações 10 a 15: eluídas com tolueno/MeOH a 2% vol./vol. PERFIL ESQUEMÁTICO TLC DAS FRAÇÕES RECOLHIDAS
Figure img0011
As formas Z e E são mostradas por manchas sombreadas. As frações 8 a 13 foram combinadas e concentradas até o ressecamento. Os resultados mostram uma recuperação de 75%. Não houve nenhuma melhoria na proporção E/Z. Um menor ganho em pureza 4% de área da mistura isomérica (E + Z), foi observada antes e depois da cromatografia flash a seco (Tabela I). Tabela I: Perfil comparativo de impurezas antes e depois da cromatografia flash a seco
Figure img0012
RRT: Tempo de retenção relativo
A cromatografia flash a seco da mistura isomérica bruta não permite a purificação de (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima. A proporção E/Z de pré e de pós flash a seco permanecem na faixa de 30/70 a 40/60.
Além disso, uma tal abordagem deve ser considerada em função da escala em que a operação tem que ser realizada. Em uma escala de 20 L, esta operação não seria uma abordagem de economia de tempo.
1.3 Avaliação em direção à cristalização do Z puro a partir da mistura isomérica bruta
A primeira parte da avaliação para cristalização da (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima pura a partir da mistura bruta (3Z/E,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'- bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, foi olhando a solubilidade e possíveis condições de cristalização da (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil- 1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima pura. Os resultados dos testes de solubilidade/cristalização efetuadas na escala de 15 mg são relatados na Tabela II abaixo. Tabela II: Dados de solubilidade qualitativos para (3Z,5S)- 5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima
Figure img0013
A solubilidade inicial em tela mostra que o isômero puro (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'- bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima é solúvel em uma faixa de solventes.
Baseado nos resultados acima, foi examinada a cristalização por adição de antissolvente e os resultados relatados na Tabela III. O antissolvente foi adicionado a uma solução quente ca 40-50 °C e deixada resfriar à temperatura ambiente.
Em particular, a água (antissolvente) foi adicionada a uma solução quente (40-50 °C) de (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima em IPA até que a nebulosidade foi atingida e a mistura foi deixada a resfriar à temperatura ambiente.Tabela III: Cristalização através da adição de antissolvente
Figure img0014
As condições de cristalização IPA/água foram aplicadas a uma mistura isomérica bruta. A solução de tolueno foi inicialmente concentrada até o ressecamento antes da dissolução em IPA (8 vol.) e adição de água (18 vol.).
Infelizmente, isso resultou em desmisturação de materiais como óleo.
Em uma outra experiência, o antissolvente foi adicionado a uma solução de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1- [(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima bruta (pureza 90,4% de área, contendo tolueno 0,5% peso/peso e THF 3,7% peso/peso) à temperatura ambiente até que foi atingida nebulosidade e a mistura foi deixada em repouso à temperatura ambiente (Tabela IV).Tabela IV : A cristalização por adição de água a 18-22 °C
Figure img0015
Neste ponto da investigação, foi identificado que não há condições adequadas de cristalização da (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima pura ou permitindo isolação de sólidos contidos em (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima.
Outras tentativas de cristalização foram realizadas usando a mistura isomérica bruta de (3Z/E,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima. Em todos os casos, o volume de solventes foi menor que o usado previamente e baseada apenas em um único solvente. O material bruto (proporção E/Z 33:67 e pureza (E+Z) 79,52% de área) usado para esta cristalização foi concentrada até uma espuma (Tabela V).Tabela V: cristalização a partir de solvente único em volume menor
Figure img0016
A cristalização usando acetato de etila seguida por envelhecimento em um congelador durante a noite deu cristalização usando o material puro (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima, mas rapidamente redissolvida quando a amostra foi aquecida. Não foram observados cristais usando o material bruto em acetato de etila, mesmo quando foram adicionadas as sementes.
A cristalização usando éter dietílico seguido de envelhecimento em uma geladeira deu cristalização usando o material (3Z/E,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2 z -metil-1,1 z - bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima bruto. O sólido foi recolhido em 41% de recuperação. Infelizmente, o sólido recolhido tinha uma proporção E/Z ligeiramente mais pobre do que o material de entrada e uma pureza química ligeiramente superior.
O TBME como solvente para ambos Z puro e bruto deu oleosidade após envelhecimento em freezer, e permaneceu em solução após o envelhecimento em geladeira com e sem sementes.
Não foram encontradas condições de cristalização adequadas da mistura isomérica bruta permitindo melhoria da proporção Z/E e da pureza da mistura isomérica (E+Z).
1.4 Forma substancialmente pura de (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima 1.4.1 Purificação de pequena escala
O procedimento de isolação em forma substancialmente pura de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'- metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima foi realizado por cromatografia usando um sistema Biotage (Biotage AB, SE-751 03 Uppsala, Suécia) de mistura isomérica bruta isolada após redução do éster de oxima (Etapa 7 do Exemplo 1).
Cinco lotes distintos (No. 020, 180, 062, 068, 076) da mistura isomérica bruta foram purificados por cromatografia Biotage. Além disso, foram usadas diferentes condições com relação aos lotes No. 068 e 076. A purificação foi realizada com um pouco de 5% peso/peso de éster metil de oxima adicionado (No. 068), e com uma coluna Biotage sobrecarregada (No. 076).
Cada cromatografia foi realizada usando cartuchos Biotage 40M (40 g de silica), que tinha sido prelavado com tolueno. Tolueno: MeOH (99: 1 volume/volume) foi então eluído e recolhido em frações de 100 ml (volume total de 4 L), seguido por uma lavagem de tolueno: MeOH (96: 4volume/volume).
As frações foram analisadas por TLC (eluente: acetato de etila) para determinar quais as frações podem ser descartadas e que frações continham isômero Z. Estas frações Z foram então analisadas por HPLC. O critério de aprovação para uma fração era >96% de isômero Z e <1,2% de isômero E.
Surpreendentemente, a purificação por meio de cromatografia Biotage de vários lotes foi muito eficiente quando a forma substancialmente pura de (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima é purificada a 99,4% (lotes No. 020, No.062, No.068) e a 99,2% (lotes No.180, No.076). Em particular, a cromatografia Biotage em presença de éster de oxima remove 5% peso/peso de éster oxima sem detrimento para a recuperação ou a qualidade (lote No.068) e uma sobrecarga de 25% da coluna Biotage não causa uma diminuição no rendimento ou qualidade (lote No.076).Tabela VI: rendimento da cromatografia Biotage
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1.4.2 purificação em grande escala
Vários lotes de (3Z/E,5S)-5-(hidroximetil)-1- [(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima bruto (0,392kg, 1,16 moles, 1,0 em peso) foram carregados a uma unidade de Biotage 150L SIM, como uma solução aproximada de 50% peso/peso de tolueno e purificados usando 1% de metanol em tolueno (150 L) seguido por 2% de metanol em tolueno (50L), tamanho de fração 5,0 L. As frações coletadas foram analisadas por análises TLC15 e HPLC, conforme apropriado. As frações que foram consideradas conterem (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima limpa (critérios: isômero Z >96,00% de área, isômero E <1,20% de área) foram combinadas e concentradas sob vácuo entre 40 e 45 °C. Foi adicionado etanol absoluto (2x 2L) ao resíduo e a solução foi concentrada sob vácuo 5 entre 40 e 45 °C até o sólido espumoso poder ser manipulado. O produto desejado, (3Z,5S)-1-[(bifenil-4-il- carbonil)-5-hidroximetil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima (0,089 kg, 22,7% em peso, 1H RMN (CDCl3), concordante com a estrutura, 99,3% de área por HPLC, proporção Z/E 98,4:0,9 10 foi obtida como sólido um creme a castanho claro.Tabela VII: Resumo da purificação de diferentes lotes de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima em forma substancialmente pura.
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Lotes apropriados de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima (2,713 kg, 1,0 em peso) isolados a partir da cromatografia Biotage foram combinados e dissolvidos em 5 etanol absoluto (5,16 L, 2,0 vol.) entre 15 e 25 °C, clarificada por filtração através de papel de microfibra de vidro e uma lavagem com etanol absoluto (0,50 L, 0,2 vol.) aplicada ao filtro. Os filtrados combinados foram concentrados pouco a pouco sob vácuo entre 40 e 45 °C. O 10 resultante foi transferido para bandejas de secagem e secado sob vácuo a 30 °C por 24 horas. A temperatura da estufa foi então aumentada incrementalmente de 30 a 40 °C ao longo de 80 horas. O nível de solvente residual foi determinado por análise de 1H RMN (CDCl3) e, quando 15 verificado ser <1,0% peso/peso o sólido foi passado através de uma peneira de abertura 500 μm. O sólido foi devolvido à estufa e secado de 40 a 42 °C, até o nível de solvente ser <0,40% peso/peso para proporcionar (3Z,5S)-1-[(bifenil-4- il-carbonil)-5-hidroximetil]-pirrolidina-3-ona O-metiloxima (2,633 kg, 97,1% peso/peso, 1H RMN (CDCl3) concordante com a estrutura, 98,65% de área por HPLC.
O procedimento de combinação é resumido abaixo: Entrada: 2,713 kg Saída: 2,633kg
Rendimento: 97,1% peso/peso
Exemplo 2: (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'- bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima ligação a OT-R e receptor V1a de vasopressina Ligação ao OT-R e receptor V1a de vasopressina
A ligação competitiva ao receptor da oxitocina humana foi medida in vitro usando um ensaio de proximidade de cintilação.
Este ensaio permite determinar a afinidade dos compostos de teste para OT-R. As membranas das HEK293EBNA (células que expressam OT-R) foram suspensas em tampão contendo 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 5mM de MgC12 e 0,1% de BSA (peso/volume). As membranas (2-4 μg) foram misturadas com 0,1 mg de esferas revestidas com SPA com aglutinante de gérmen de trigo (esferas de WGA-PVT-polietilenoimina de Amersham) e 0,2 nM do 125 radiomarcado [I]-OVTA (OVTA sendo Ornitina vasoativas, um análogo da OT para experiências de ligação competitiva). A ligação não específica foi determinada na presença de 1 μM de oxitocina. O volume total do ensaio foi de 100 μL. As placas (placa NBS Corning®) foram incubadas à temperatura ambiente por 30 min e contadas em um contador de cintilação de placa Mibrobeta®. A ligação competitiva foi realizada na presença
de compostos da presente invenção, nas seguintes concentrações: 30 μM, 10 μM, 1 μM, 300 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 100 pM, 10 pM. Os dados de ligação competitiva foram analisados usando o programa iterativo, não linear, de ajuste de curva, "Prism" (GraphPad Software, Inc).
A capacidade dos compostos da presente invenção para inibir a ligação de I-OVTA ao receptor OT foi avaliada usando o ensaio biológico in vitro acima descrito. Afinidade de ligação dos compostos de teste a partir dos exemplos acima é expressa pela constante de inibição (Ki; nM). A partir destes valores, pode ser derivado que os ditos compostos de teste de acordo com a presente invenção mostram uma ligação significativa ao receptor da oxitocina.
A constante de inibição Ki de (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima ao receptor da oxitocina é Ki (nM) = 52 nM e ao receptor V1a de vasopressina é Ki (nM) = 120 nM. Assim (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima é seletivo para o receptor da oxitocina.
Exemplo 3: (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima é uma antagonista a OT-R
A inibição de Ca2+ induzida pela oxitocina na mobilização OT-R por células transfectadas HEK293EBNA foi medida pelo FLIPR (leitor de placas de imagem fluorimétrica).
Este ensaio permite a medição da inibição de OT/OT-R de mobilização de cálcio mediada pelo composto (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima.
O FLIPR® é um dispositivo de imagem fluorimétrica usando um laser (laser de íon de argônio) para a iluminação e a leitura simultâneas (câmara CCD resfriada) de cada poço de uma placa de 96 poços, assim permitindo medições rápidas em um grande número de amostras.
Preparação das placas: as placas do FLIPR foram pre-revestidas com gelatina PLL (Poli-L-Lisina) (10 μg/ml + 0,1%) para anexar células HEK293EBNA (células de rim embrionário humano que expressam OT-R) e incubadas por 30 min até 2 dias a 37 °C. As células foram colocadas em 96 poços de placas (60000 células/poço).
Rotulagem com Fluo-4: 50 μg de Fluo-4 (corante fluorescente sensitivo Ca2+) foram dissolvidos em 20 μL de ácido plurônico (20% em DMSO). O Fluo-4 dissolvido foi então diluído em 10 ml de meio de cultura DMEM-F12 (Meio Essencial Mínimo de Dulbecco). As placas foram lavadas uma vez com meio DMEM-F12. Foram adicionados 100 μL do Fluo-4 contendo meio DMEM-F12 às células HEK que foram incubadas por 1,5-2h neste meio fluorescente. O Fluo-4 é absorvido pelo citoplasma das células.
Tampão: 145 mM de NaCl, 5 mM de KC1, l mM de MgCl2, 10 mM de Hepes, 10 mM de Glicose, EGTA (ácido tetraacético nitrilo bis oxietileno etileno). O pH foi ajustado para 7,4.
Desempenho do ensaio: foi preparado um mínimo de 80μL/poço de composto (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'- metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima (5x) no tampão acima (lx) (placas de 96 poços).
O composto (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'- bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima foi adicionado às placas de 96 poços em diferentes concentrações (30 μM, 10 μM, 1 μM, 300 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 100 pM, 10 pM). A oxitocina (OT) foi adicionada a uma concentração de 40 nM.
A fluorescência relativa do Fluo-4 (Àex=488nm,Àem=590 nm) é então medida pelo FLIPR, na presença ou ausência de compostos (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'- metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima. A fluorescência do marcador sendo sensível à quantidade de Ca2+, podem ser detectados movimentos de Ca2+. Então, pode ser determinada a habilidade do composto (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima para antagonizar a oxitocina intracelular induzida de Ca2+ mobilização mediada pelo receptor da oxitocina.
O composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1- [(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima inibe a atividade de oxitocina em OT-R com um IC 50 = 81 nM.
Exemplo 4: Inibição de contrações uterinas espontâneas em ratos fêmeas grávidas anestesiadas pós-termo 4.1 Protocolo experimental
Ratos fêmeas grávidas pós-termo (certificada nos 19-21 dias de gestação) Sprague Dawley CD (SD) BR (Charles River, Calco, Itália), pesando 350-400 g foram anestesiados com uretano (1,05 g/kg, i.p.) e colocados em uma mesa de operação homeotérmica. Foi feita uma incisão na linha média ao nível hipogástrio, uma trompa uterina grávida exposta e a sua extremidade tubária (perto do ovário) foi fechada por uma ligadura de seda cirúrgica.
Correspondente ao feto perto do ovário, a parede da trompa uterina foi incidida tendo o cuidado para não ferir a placenta adjacente e foram inseridos na parte superior tubos PE240 com um balão de látex (comprimento 9 mm quando vazio, capacidade de 0,1 mL; Radnoti, Monrovia, CA, EUA) no lúmen e fixada à parede do útero com seda cirúrgica. Após o enchimento da cavidade interna do balão de látex com 0,1 ml de solução salina fisiológica estéril, o cateter foi ligado a um sistema de amplificador/gravação (MacLab, ADInstruments Pty Ltd, Castle Hill, Austrália) por meio de um transdutor de pressão P23ID Gould Statham. Uma veia jugular foi isolada e canulada com uma cânula de polietileno PE60 para a administração intravenosa. Após a preparação cirúrgica, foi observado um período de estabilização de 30 min e, em seguida, foram avaliados os efeitos de doses crescentes de compostos da presente invenção (como determinado de 10 min de infusão i.v., bolus i.v. ou p.o.) através da medição das contrações uterinas resultantes.
Para a administração intravenosa (bolus ou infusão) a atividade contráctil uterina foi quantificada através do cálculo da AUC durante o período de injeção de 10 min. A variação percentual dos valores de AUC em relação à resposta uterina espontânea observada depois de cada administração do composto foi calculada em comparação com o valor registrado antes da administração da primeira dose (valor basal). O efeito dos compostos de teste da presente invenção foi avaliado por comparação de valores pré e pós tratamento com pressão uterina luminal.
Para a administração oral, o mesmo procedimento de computação foi aplicado em diferentes pontos de tempo após o tratamento. As diferenças estatísticas entre os grupos de tratamento em cada ponto de tempo foram determinadas utilizando ANOVA de uma via seguido pelo teste de Tukey.
4.2 Resultados
A Figura 1A e B descrevem efeitos dose-resposta, de isômero Z e de isômero E administrados por via oral, sobre a inibição das contrações uterinas espontâneas em ratas grávidas anestesiadas perto do termo (19-21 dias de gestação). Dados como significam S.E. de n = 6-8 animais por grupo. O eixo dos y representa as contrações uterinas como % do valor comparado à pré dose fixada em 100%. O eixo dos x representa o tempo pós dose em minutos. As contrações foram continuamente registradas e a área sob a curva (AUC) integrada em intervalos de tempo de 10 min.
Os resultados apresentados na Figura 1A demonstram que (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'- bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima (forma Z) é capaz de inibir rapidamente as contrações uterinas espontâneas no rato fêmea grávida anestesiada pós-termo, em várias doses (10, 30 ou 60 mg/kg) em comparação com o veículo de controle NP3S (5% de N-metilpirrolidona, 25% de polietilenoglicol 200, 30 % de polietileno glicol 400, 20% de propileno glicol, 20% de solução salina). Pode ser observada inibição de 15% das contrações uterinas, de 5 a 15 minutos após a administração da forma Z substancialmente pura. É observada a inibição eficiente de 42% a 170-180 minutos após a administração do dito composto.
Em contraste, nenhuma inibição da contração uterina foi observada com (3E,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'- metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima em várias doses (10, 30 ou 60 mg/kg, forma E) em qualquer momento durante a observação de 170-180 minutos (Figura 1B).
Surpreendentemente, a presente invenção mostra que a forma Z substancialmente pura tendo a fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima inibe a contração uterina ao passo que a forma E substancialmente pura não tem qualquer eficácia. Assim, a presente invenção vantajosamente refere-se a antagônicos para compostos biologicamente ativos de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)- 1-[(2'-metil-1,1’-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima e/ou um metabolito do mesmo na forma substancialmente pura, que pode ser administrado em dosagem inferior em comparação com os ditos compostos fornecidos em mistura isomérica.
Exemplo 5: estabilidade in vivo de (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima
A interconversão isomérica de [14C]- (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima foi estudada após doses orais e intravenosas únicas (30mg/kg nominal, 25 μCi/rato) a oito ratos fêmeas saudáveis (n=4 para cada rota de dose).
Os animais usados neste estudo foram ratos albinos Sprague-Dawley, Crl: CD®BR. Todos os animais foram fornecidos por Charles River UK Ltd (Margate, Kent, Reino Unido). Os animais estavam na faixa de peso 200-260 g, e com aproximadamente 2 meses de idade. Os ratos receberam um número de identificação único e foram identificados por marcas únicas na cauda, mais localização de gaiola.
Os grupos de dose foram como se segue: a 4 fêmeas foram dadas uma dose oral e a 4 fêmeas foram dadas uma dose intravenosa.
Formulações de dosagem [14C]- (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima oral e intravenosa foram preparadas separadamente em cada etapa de dose com um nível de dose alvo de 30 mg/kg, e a uma concentração radioativa de aproximadamente 25 μCi/rato. As formulações de dose foram preparadas em uma matriz adequada; doses intravenosas foram preparadas em NP3S, enquanto que as doses orais foram preparadas em Labrasol:água (1:1 volume/volume).
A análise cromatográfica usando HPLC indicou que componentes radioativos exibindo cromatografia com o isômero E de fórmula (3E,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil- 1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima não estavam presentes nas formulações de dose oral ou intravenosa quer na administração pré ou pós dose. Por conseguinte, durante a preparação ou administração de dose não foi detectável interconversão de (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima para (3E,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima. Não houve evidência de que [14C] - isômero E de fórmula (3E,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima estava presente no plasma recolhido até 6 horas após uma administração oral ou intravenosa de [14C]- (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'- metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O- metiloxima.
Portanto, usando os métodos descritos [14C]-(3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il) carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima não sofre interconversão isomérica detectável in vivo após administração de uma dose oral ou intravenosa. 1. Composto de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)- 1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto é fornecido em uma forma substancialmente pura. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a pureza da forma substancialmente pura, é pelo menos, na faixa de 85% a 99,9%. 4. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o dito composto é um antagonista do receptor de oxitocina. 5. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o dito composto é um antagonista do receptor V1a de vasopressina. 6. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o dito composto inibe as contrações uterinas. 7. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o dito composto é administrado a um sujeito em necessidade do mesmo em uma dose única de 50 mg a 900 mg. 8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a dita dose única é de preferência de 100 mg a 600 mg. 9. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o

Claims (4)

1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fato de que compreende o composto de fórmula (3Z,5S)-5- (hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il) carbonil] pirrolidina-3-ona O-metiloxima e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, em que dito composto está presente na composição farmacêutica na forma substancialmente pura
2. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a pureza da forma substancialmente pura, é, pelo menos, na faixa de 85% a 99,9%.
3. USO DE UM COMPOSTO, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento, em um sujeito em necessidade do mesmo, de infertilidade por fertilização-transferência de embrião in vitro (IVF-ET), em que o composto é de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'- metil-1,1'-bifenil-4-il) carbonil] pirrolidina -3-ona O- metiloxima.
4. USO DE UM COMPOSTO, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para redução da falha na implantação do embrião em um método de fertilização- transferência de embrião in vitro (IVF-ET), em que o composto é de fórmula (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'- bifenil-4-il)carbonil]pirrolidina-3-ona O-metiloxima.
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