KR20170127580A - RORγt의 조절제로서의 트라이플루오로메틸 알코올 - Google Patents

RORγt의 조절제로서의 트라이플루오로메틸 알코올 Download PDF

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크리스토프 스텐넥
제랄드 클레이만
토마스 호프만
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함한다:
Figure pat00380

상기 식에서,
X, A1, A2, A3, A4, R1, R2 및 R3는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 류머티스성 관절염 또는 건선인 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 투여함으로써 포유동물에서 RORγt 활성을 조절하는 방법을 포함한다.

Description

RORγt의 조절제로서의 트라이플루오로메틸 알코올{TRIFLUOROMETHYL ALCOHOLS AS MODULATORS OF RORyt}
본 발명은 핵수용체 RORγt의 조절제인 치환된 티아졸 화합물, 약제학적 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 특히, RORγt 조절제는 RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 예방, 치료 또는 개선하는데 유용하다.
레티노산 관련 핵수용체 감마 t(RORγt)는 면역계 세포에서만 발현되는 핵수용체이며, Th17 세포 분화를 촉진하는 주요 전사 인자이다. Th17 세포는 이의 유지 및 증식을 위해 IL-23 자극에 따라 IL-23 수용체를 통해 표면에 CCR6를 발현하여, 염증 부위로 이의 이동을 조절하는 CD4+ T 세포 서브세트이다. Th17 세포는 IL-17A, IL-17F, IL-21 및 IL-22를 비롯한 다양한 전염증성 사이토카인을 생성하며 (Korn, T., E. Bettelli, et al. (2009). "IL-17 and Th17 Cells." Annu Rev Immunol 27: 485-517.), 조직 세포를 자극하여 염증성 케모카인, 사이토카인 및 메탈로프로테아제 패널을 생성하고, 과립구의 동원을 촉진시킨다 (Kolls, J. K. and A. Linden (2004). "Interleukin-17 family members and inflammation." Immunity 21(4): 467-76; Stamp, L. K., M. J. James, et al. (2004). "Interleukin-17: the missing link between T-cell accumulation and effector cell actions in rheumatoid arthritis" Immunol Cell Biol 82(1): 1-9). Th17 세포는 콜라겐 유도 관절염 (CIA) 및 실험적 자가면역성 뇌척수염 (EAE)을 비롯한 자가면역 염증의 여러 모델에서 주요 병원체 집단인 것으로 나타났다 (Dong, C. (2006). "Diversification of T-helper-cell lineages: finding the family root of IL-17-producing cells." Nat Rev Immunol 6(4): 329-33; McKenzie, B. S., R. A. Kastelein, et al. (2006). "Understanding the IL-23-IL-17 immune pathway." Trends Immunol 27(1): 17-23.). RORγt 결손 마우스는 건강하며, 정상적으로 번식하지만, 시험관 내에서 Th17 세포 분화 저하, 생체 내에서의 현저한 Th17 세포 집단 감소 및 EAE에 대한 감수성 감소를 나타내었다 (Ivanov, II, B. S. McKenzie, et al. (2006). "The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells." Cell 126(6): 1121-33.). Th17 세포 생존에 필요한 사이토카인, IL-23이 결손된 마우스는 Th17 세포를 생성하지 않으며, EAE, CIA 및 염증성 장질환 (IBD)에 대하여 내성을 나타낸다 (Cua, D. J., J. Sherlock, et al. (2003). "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain." Nature 421(6924): 744-8.; Langrish, C. L., Y. Chen, et al. (2005). "IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation." J Exp Med 201(2): 233-40; Yen, D., J. Cheung, et al. (2006). "IL-23 is essential for T cell-mediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6." J Clin Invest 116(5): 1310-6.). 이러한 조사결과와 일치하게도, 항 IL23 특이적 모노클로널 항체는 뮤린 질환 모델에서의 건선 유사 염증의 발병을 저지한다 (Tonel, G., C. Conrad, et al. "Cutting edge: A critical functional role for IL-23 in psoriasis." J Immunol 185(10): 5688-91).
인간에서, 많은 관찰에 의해 염증성 질환의 발병기전 (pathogenesis)에서의 IL-23/Th17 경로의 역할이 지지된다. Th17 세포에 의해 생성되는 주요 사이토카인인 IL-17은 다양한 알러지성 질환 및 자가면역질환에서 상승된 레벨로 발현된다 (Barczyk, A., W. Pierzchala, et al. (2003). "Interleukin-17 in sputum correlates with airway hyperresponsiveness to methacholine." Respir Med 97(6): 726-33.; Fujino, S., A. Andoh, et al. (2003). "Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease." Gut 52(1): 65-70.; Lock, C., G. Hermans, et al. (2002). "Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis." Nat Med 8(5): 500-8.; Krueger, J. G., S. Fretzin, et al. "IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis." J Allergy Clin Immunol 130(1): 145-154 e9.). 게다가, 인간 유전학적 연구에 의해, Th17 세포 표면 수용체, IL-23R 및 CCR6용 유전자의 다형성과, IBD, 다발성 경화증 (MS), 류머티스성 관절염 (RA) 및 건선에 대한 감수성과의 관계가 밝혀졌다 (Gazouli, M., I. Pachoula, et al. "NOD2/CARD15, ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms and childhood-onset of Crohn's disease." World J Gastroenterol 16(14): 1753-8., Nunez, C., B. Dema, et al. (2008). "IL23R: a susceptibility locus for celiac disease and multiple sclerosis?" Genes Immun 9(4): 289-93.; Bowes, J. and A. Barton "The genetics of psoriatic arthritis: lessons from genome-wide association studies." Discov Med 10(52): 177-83; Kochi, Y., Y. Okada, et al. "A regulatory variant in CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility." Nat Genet 42(6): 515-9.).
IL-12 및 IL-23을 저해하는 항 p40 모노클로널 항체, 우스테키누맙 (ustekinumab) (스텔라라 (Stelara)®)은 광선 요법 또는 전신 요법의 대상이 되는 중등도 내지 중증도의 심상성 건선 성인 환자 (18세 이상)의 치료에 승인된다. 현재, Th17 서브세트를 더욱 선택적으로 저해하도록 다만 IL-23을 특이적으로 표적화하는 모노클로널 항체가 또한 건선을 위해 임상 개발 중이며 (Garber K. (2011). "Psoriasis: from bed to bench and back" Nat Biotech 29, 563―566), 추가로 이러한 질환에서의 IL-23- 및 RORγt에 의해 유도되는 Th17 경로의 중요한 역할을 시사한다. 최근의 2상 임상 연구 결과는 항 IL-17 수용체 및 항 IL-17 치료용 항체가 만성 건선 환자에서 고 레벨의 효능을 갖는 것으로 입증되었기 때문에, 이러한 가설을 강하게 지지한다 (Papp, K. A., "Brodalumab, an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis." N Engl J Med 2012 366(13): 1181-9.; Leonardi, C., R. Matheson, et al. "Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis." N Engl J Med 366(13): 1190-9.). 항 IL-17 항체는 또한 RA 및 포도막염의 초기 시험에서의 임상적으로 관련된 반응을 입증하였다 (Hueber, W., Patel, D.D., Dryja, T., Wright, A.M., Koroleva, I., Bruin, G., Antoni, C., Draelos, Z., Gold, M.H., Durez, P., Tak, P.P., Gomez-Reino, J.J., Foster, C.S., Kim, R.Y., Samson, C.M., Falk, N.S., Chu, D.S., Callanan, D., Nguyen, Q.D., Rose, K., Haider, A., Di Padova, F. (2010) Effects of AIN457, a fully human antibody to interleukin-17A, on psoriasis, rheumatoid arthritis, and uveitis. Sci Transl Med 2, 5272.).
상기 모든 증거는 면역 매개 염증성 질환의 치료를 위한 효과적인 전략으로서 RORγt 활성의 조절에 의한 Th17 경로의 저해를 지지한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pat00001
상기 식에서,
X는 CH, CR1 또는 N이고;
A1은 C(1-2)알킬이며;
A2는 사이클로부틸 또는 C(1-4)알킬 (여기서, 상기 C(1-4)알킬은 OCH3 또는 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이거나;
A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께, 아제티디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐,
Figure pat00002
및
Figure pat00003
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하고; 여기서, 상기 고리는 F, CF3, CH3, -CN 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되며;
R1은 Cl, C(CH3)3, CH2CH3, OCF3, CF3, OCH(CH3)2, CHF2, OCHF2, OCH3, F, CH3 또는 -CN이고;
R2는 H, F 또는 Cl이거나;
R1 및 R2는 이들이 부착된 페닐과 함께, 나프탈레닐기 또는 퀴놀리닐기를 형성할 수 있으며;
R3는 CF3 또는 CH2CH3이고;
A3는 H이며;
A4는 H, C(1-5)알킬,
Figure pat00004
,
Figure pat00005
,
Figure pat00006
,
Figure pat00007
,
Figure pat00008
,
Figure pat00009
,
Figure pat00010
,
Figure pat00011
,
Figure pat00012
,
Figure pat00013
,
Figure pat00014
또는
Figure pat00015
(여기서, 상기 C(1-5)알킬은 COOH, CONH2, -CN 및 OH로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 치환됨)이거나;
A3 및 A4는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pat00016
,
Figure pat00017
,
Figure pat00018
,
Figure pat00019
,
Figure pat00020
,
Figure pat00021
,
Figure pat00022
,
Figure pat00023
및
Figure pat00024
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pat00025
상기 식에서,
X는 CH, CR1 또는 N이고;
A1은 C(1-2)알킬이며;
A2는 사이클로부틸 또는 C(1-4)알킬 (여기서, 상기 C(1-4)알킬은 OCH3 또는 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이거나;
A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께, 아제티디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐,
Figure pat00026
및
Figure pat00027
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하고; 여기서, 상기 고리는 F, CF3, CH3, -CN 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되며;
R1은 Cl, C(CH3)3, CH2CH3, OCF3, CF3, OCH(CH3)2, CHF2, OCHF2, OCH3, F, CH3 또는 -CN이고;
R2는 H, F 또는 Cl이거나;
R1 및 R2는 이들이 부착된 페닐과 함께, 나프탈레닐기 또는 퀴놀리닐기를 형성할 수 있으며;
R3는 CF3 또는 CH2CH3이고;
A3는 H이며;
A4는 H, C(1-5)알킬,
Figure pat00028
,
Figure pat00029
,
Figure pat00030
,
Figure pat00031
,
Figure pat00032
,
Figure pat00033
,
Figure pat00034
,
Figure pat00035
,
Figure pat00036
,
Figure pat00037
,
Figure pat00038
또는
Figure pat00039
(여기서, 상기 C(1-5)알킬은 COOH, CONH2, -CN 및 OH로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 치환됨)이거나;
A3 및 A4는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pat00040
,
Figure pat00041
,
Figure pat00042
,
Figure pat00043
,
Figure pat00044
,
Figure pat00045
,
Figure pat00046
,
Figure pat00047
및
Figure pat00048
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서,
X는 CH, CR1 또는 N이고;
A1은 C(1-2)알킬이며;
A2는 사이클로부틸 또는 C(1-4)알킬 (여기서, 상기 C(1-4)알킬은 OCH3 또는 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이거나;
A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께, 아제티디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐,
Figure pat00049
및
Figure pat00050
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하고; 여기서, 상기 고리는 F, CF3, CH3, -CN 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되며;
R1은 Cl, C(CH3)3, CH2CH3, OCF3, CF3, OCH(CH3)2, CHF2, OCHF2, OCH3, F 또는 CH3이고;
R2는 H, F 또는 Cl이거나;
R1 및 R2는 이들이 부착된 페닐과 함께, 나프탈레닐기 또는 퀴놀리닐기를 형성할 수 있으며;
R3는 CF3 또는 CH2CH3이고;
A3는 H이며;
A4는 H, C(1-5)알킬,
Figure pat00051
,
Figure pat00052
,
Figure pat00053
,
Figure pat00054
,
Figure pat00055
,
Figure pat00056
,
Figure pat00057
또는
Figure pat00058
(여기서, 상기 C(1-5)알킬은 CONH2, -CN 및 OH로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 치환됨)이거나;
A3 및 A4는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pat00059
,
Figure pat00060
,
Figure pat00061
,
Figure pat00062
,
Figure pat00063
,
Figure pat00064
,
Figure pat00065
,
Figure pat00066
및
Figure pat00067
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태는 화학식 II의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pat00068
상기 식에서,
X는 CH, CR1 또는 N이고;
A1은 C(1-2)알킬이며;
A2는 사이클로부틸 또는 C(1-4)알킬 (여기서, 상기 C(1-4)알킬은 OCH3 또는 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이거나;
A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께, 아제티디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐,
Figure pat00069
및
Figure pat00070
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하고; 여기서, 상기 고리는 F, CF3, CH3, -CN 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되며;
R1은 Cl, C(CH3)3, CH2CH3, OCF3, CF3, OCH(CH3)2, CHF2, OCHF2, OCH3, F 또는 CH3이고;
R2는 H, F 또는 Cl이거나;
R1 및 R2는 이들이 부착된 페닐과 함께, 나프탈레닐기 또는 퀴놀리닐기를 형성할 수 있으며;
R3는 CF3 또는 CH2CH3이고;
A3는 H이며;
A4는 H, C(1-5)알킬,
Figure pat00071
,
Figure pat00072
,
Figure pat00073
,
Figure pat00074
,
Figure pat00075
,
Figure pat00076
,
Figure pat00077
또는
Figure pat00078
(여기서, 상기 C(1-5)알킬은 CONH2, -CN 및 OH로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 치환됨)이거나;
A3 및 A4는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pat00079
,
Figure pat00080
,
Figure pat00081
,
Figure pat00082
,
Figure pat00083
,
Figure pat00084
,
Figure pat00085
,
Figure pat00086
및
Figure pat00087
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pat00088
Figure pat00089
Figure pat00090
Figure pat00091
Figure pat00092
Figure pat00093
Figure pat00094
Figure pat00095
Figure pat00096
.
본 발명의 다른 실시형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pat00097
Figure pat00098
Figure pat00099
Figure pat00100
Figure pat00101
Figure pat00102
Figure pat00103
Figure pat00104
Figure pat00105
.
본 발명의 다른 실시형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pat00106
Figure pat00107
Figure pat00108
.
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본 발명은 또한 RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 예방하거나, 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 안과 질환, 포도막염, 죽상 동맥경화증, 류머티스성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 강직성 척추염, 신염, 기관 동종이식거부, 폐섬유증, 낭포성 섬유증, 신부전, 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 결핵, 만성 폐쇄성 폐질환, 사코이드증, 침습성 포도상구균감염증 (invasive staphylococcia), 백내장 수술 후 염증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 만성 두드러기, 전신 홍반 루푸스, 천식, 알러지성 천식, 스테로이드 내성 천식, 호중구성 천식, 치주 질환, 치주염, 치은염, 잇몸 질환, 확장성 심근병증, 심근경색, 심근염, 만성 심부전, 혈관 협착, 재협착, 재관류 장애, 사구체신염, 고형 종양 및 암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 악성 골수종, 호지킨병, 및 방광, 유방, 자궁 경부, 결장, 폐, 전립선 또는 위의 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 예방하거나, 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 염증성 장질환, 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 호중구성 천식, 스테로이드 내성 천식, 다발성 경화증 및 전신 홍반 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 조성물 또는 약제를 하나 이상의 항염증제 또는 면역억제제와의 병용 요법으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 건선인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 건선성 관절염인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 강직성 척추염인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 크론병인 염증성 장질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 염증성 장질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 궤양성 대장염인 염증성 장질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 염증성 장질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 호중구성 천식인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 스테로이드 내성 천식인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 다발성 경화증인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 전신 홍반 루푸스인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여함으로써 포유동물에서 RORγt 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
정의
본 발명의 방법과 관련해서 용어 "투여하는"은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 사용함으로써, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 증후군, 장애 또는 질환을 치료적으로 또는 예방적으로, 예방하거나, 치료하거나 개선시키는 방법을 의미한다. 이러한 방법은 유효량의 상기 화합물, 화합물 형태, 조성물 또는 약제를 치료 과정 중에 다른 시간에 또는 배합 형태로 동시에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 모든 공지된 치료상 처치 요법을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되어 왔고, RORγt 이상 발현 또는 RORγt 과발현과 관련된 증후군, 장애 또는 질환이 발병할 위험이 있는(발병하기 쉬운) 동물, 전형적으로 포유동물, 전형적으로 인간일 수 있는 환자, 또는 RORγt 이상 발현 또는 RORγt 과발현과 관련된 증후군, 장애 또는 질환을 수반하는 염증 상태를 앓고 있는 환자를 말한다.
용어 "유효량"이란 연구원, 수의사, 의사, 또는 기타 임상의가 추구하고 있는 치료 중인 증후군, 장애 또는 질환의 징후를 예방, 치료 또는 개선시키는 것을 포함하는, 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "조성물"은 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물, 및 특정량의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "알킬"은 달리 나타내지 않으면, 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자의 선형 및 분지쇄 라디칼을 말하며, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 아이소펜틸, 헥실, 아이소헥실, 헵틸, 옥틸, 2,2,4-트라이메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 알킬기는 1개의 OCH3, 1개의 OH 또는 2개 이하의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "C( a-b) " (여기서, a 및 b는 탄소 원자의 지정된 수를 말하는 정수임)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 사이클로알킬 라디칼, 또는 알킬이 a 내지 b개의 탄소 원자를 포함하는 접두사 어근으로 나타나는 라디칼의 알킬 부분을 말한다. 예를 들어, C(1-4)는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 포함하는 라디칼을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 단일 고리 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 포화 또는 부분 불포화 단환식 또는 이환식 탄화수소 고리 라디칼을 의미한다. 전형적인 사이클로알킬 라디칼은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 추가의 예에는 C(3-6)사이클로알킬, C(5-8)사이클로알킬, 데카하이드로나프탈레닐 및 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인데닐이 포함된다. 사이클로알킬기는 1개의 OCH3, 1개의 OH 또는 2개 이하의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "티오페닐"은 하기 구조를 갖는 분자로부터 수소 원자를 제거하여 형성된 라디칼을 설명하기 위한 것이다:
Figure pat00109
.
약제학적으로 허용가능한 염
약제학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염에는, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아사닐레이트, 헥실레소시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 타네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트 및 트라이에디오다이드가 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 유기 또는 무기 산에는 또한, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 인산, 프로피온산, 글리콜산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 옥살산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 사카린산 또는 트라이플루오로아세트산이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
약제학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염에는, 알루미늄, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-다이올 (트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 트로메탄 또는 "트리스 (TRIS)"로도 알려져 있음), 암모니아, 벤자틴, t-부틸아민, 칼슘, 칼슘 글루코네이트, 수산화칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 콜린 바이카르보네이트, 콜린 클로라이드, 사이클로헥실아민, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 리튬, LiOMe, L-라이신, 마그네슘, 메글루민, NH3, NH4OH, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 칼륨, 칼륨-t-부톡사이드, 수산화칼륨 (수성), 프로카인, 퀴닌, 나트륨, 탄산나트륨, 나트륨-2-에틸헥사노에이트, 수산화나트륨, 트라이에탄올아민 또는 아연이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
사용 방법
본 발명은 RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 예방하거나, 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이다.
RORγt가 RORγ의 N-말단 아이소형이므로, RORγt의 조절제인 본 발명의 화합물도 RORγ의 조절제일 것으로 인식된다. 따라서, "RORγt 조절제"의 메카니즘 설명은 RORγ 조절제도 포함하는 것으로 의도된다.
RORγt 조절제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 1일 1회 용량 또는 1일 분할 용량으로, 약 0.5 mg 내지 약 10 g, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 5 g의 용량 범위 내의 유효량으로 투여될 수 있다. 투여되는 용량은 투여 경로, 수용자의 건강, 체중 및 연령, 치료 빈도, 및 병용 및 비관련 치료의 여부와 같은 인자들에 의해 영향을 받을 것이다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물에 대한 치료적 유효 용량이 원하는 효과에 따라 달라질 것이라는 것은 당업자에게 명백하다. 따라서, 투여될 최적 용량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방법, 제제의 강도 및 병상의 진행 정도에 따라 다를 것이다. 또한, 대상 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 대상과 관련된 인자에 따라, 용량을 적절한 치료 레벨로 조절해야 할 것이다. 따라서, 상기 용량은 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 용량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내이다.
화학식 I의 화합물은 임의의 공지의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 예시적인 담체는 임의의 적절한 용매, 분산 매질, 코팅, 항세균제 및 항진균제, 및 등장제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한 제형의 성분일 수 있는 예시적 부형제는 충전제, 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 통상적인 비독성 염 또는 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성되는 사차 암모늄염을 포함한다. 그러한 산부가염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 시트레이트, 캄포레이트, 도데실설페이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 설페이트 및 타르트레이트를 포함한다. 염기 염은 암모늄염, 나트륨 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 다이사이클로헥실아미노 염과 같은 유기 염기와의 염 및 아르기닌과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소 함유 기는 예를 들어, 알킬 할라이드로 사차화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 그들의 의도한 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예로는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 구강(buccal) 또는 안구 경로에 의한 투여가 포함된다. 대안적으로 또는 동시에, 경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적절한 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액, 예를 들어, 수용성 염, 산성 용액, 알칼리성 용액, 덱스트로오스-물 용액, 등장성 탄수화물 용액 및 사이클로덱스트린 포접 복합체를 포함한다.
본 발명은 또한 임의의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 포함한다. 게다가, 본 발명은 임의의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 제조되는 약제학적 조성물을 포함한다.
다형체 및 용매화물
더욱이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형체 또는 무정형 결정질 형태를 가질 수 있으며, 이들은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 화합물은 예를 들어, 물(즉, 수화물) 또는 통상적인 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 결합을 의미한다. 이러한 물리적 결합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 경우에 따라서는, 용매화물은 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 포함될 경우, 분리될 수 있을 것이다. 용어 "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다. 적절한 용매화물의 비한정적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 다형체 및 용매화물을 그의 범주 내에 포함하고자 한다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 본 발명의 화합물, 또는 이의 다형체 또는 용매화물을 사용하여 본 명세서에 기재된 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 수단을 포함할 것이며, 이는 구체적으로 개시되어 있지 않지만 본 발명의 범주 내에 명백히 포함될 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 약제로서 사용되는 화학식 I로 기재된 화합물에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 RORγt 활성 상승 또는 이상 활성과 관련된 질환의 치료용 약제의 제조에 관한 화학식I로 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 그 범주 내에 포함한다. 일반적으로, 그러한 전구약물은 생체 내에서, 요구되는 화합물로 용이하게 전환가능한 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 명확히 개시된 화합물을 이용하거나 명확히 개시되지 않았으나 환자에게 투여 후 생체 내에서 명시된 화합물로 전환되는 화합물을 이용하는, 기술된 다양한 질병의 치료를 포함할 것이다. 적절한 전구약물 유도체의 선택과 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
게다가, 본 발명의 범위 내에서, 임의의 원소는 특히 화학식 I의 화합물과 관련하여 언급된 경우, 천연 존재비 또는 동위원소 농축된 형태로 천연 또는 합성적으로 제조된 상기 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 이의 범위 내에 1H, 2H (D), 및 3H (T)를 포함한다. 유사하게, 탄소 및 산소에 대한 언급은 각각 이들의 범위 내에, 12C, 13C 및 14C와, 16O 및 18O를 포함한다. 동위원소는 방사성 또는 비방사성일 수 있다. 화학식 I의 방사성 표지 화합물은 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 군으로부터 선택되는 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 방사성 동위원소는 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다.
일부의 본 발명의 화합물은 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있다. 회전장애 이성질체는 단일 결합을 중심으로 한 부자유 회전에 의해 생긴 입체 이성질체이며, 여기서 회전에 대한 입체 스트레인 장벽이 형태 이성질체를 분리할 수 있도록 충분히 높다. 모든 이러한 형태 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 1개의 입체 중심을 가지는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 의해 입체 이성질체의 혼합물을 생성하는 경우, 이들 이성질체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미체로 제조되거나, 개별 거울상 이성질체는 에난티오특이적 합성(enantiospecific synthesis) 또는 분할(resolution)에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 형성과, 이어서 분별 결정화 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체 이성질체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상 이성질체로 분할될 수 있다. 화합물은 부분입체 이성질체 에스테르 또는 아미드의 생성, 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분할될 수도 있다. 대안적으로, 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 화합물을 분할할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법 중 임의의 방법 중에, 임의의 대상 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 및 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 것과 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
약어
하기 약어가 본 명세서 및 본 출원서에 사용될 수 있다.
Figure pat00110
일반적인 반응 도식:
본 발명의 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있다. 하기 반응 도식은 단지 본 발명의 실시예를 나타내고자 하는 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 의미되지 않는다.
본 발명의 화합물은 반응 도식 1 내지 5에 따라 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 티아졸 고리에 대한 아릴기의 커플링은 적절한 리간드, 용매, 첨가제 및 온도를 사용하여 팔라듐 촉매 작용의 존재 하에서 티아졸 유도체 A-I-V에 대한 브로모-아릴/헤테로아릴 빌딩 블록 E-I/II 또는 F-I의 커플링에 의해 달성되어, 5-아릴/헤테로아릴-치환된 티아졸 B-I 내지 B-VII이 생성될 수 있다 (반응 도식 1). 티아졸 반응물은 에스테르기 (A-I, A-II, A-IV), 아미드기 (A-I-III, A-V) 또는 알킬기 (A-IV-V)에 의해 2- 및 4-치환될 수 있다.
반응 도식 1
Figure pat00111
티아졸 유도체 A-I-V의 제법은 반응 도식 2에 나타낸다. A-I 및 A-III는 2-(알콕시카르보닐)티아졸-4-카르복실산을 출발물질로 하여, 아미드 결합 형성 및 에스테르 가수분해를 위한 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 중간체 A-I은 적절한 용매 및 온도에서 아민과 직접 아미노분해를 행하여, A-III이 얻어질 수 있다. 티아졸 에스테르 A-II는 처음에 2-카르복시-브로모-티아졸 C-II의 아미드 커플링, 이어서 카르보닐화에 의해, 티아졸 메틸 에스테르 A-IIa를 얻거나, C-I로부터 tert-부틸 에스테르 C-IV의 생성, 이어서 티아졸 고리의 2 위치에서의 선택적 에스테르 가수분해 및 최종 아미드 커플링 반응에 의해 A-IIb를 얻음으로써 제조될 수 있다. 티아졸 유도체 A-IV는 1-브로모-3-하이드록시프로판-2-온 및 알킬 2-아미노-2-티옥소아세테이트 C-V로부터 축합 고리화(cyclocondensation) 단계에서 제조될 수 있다. A-IV의 에스테르 가수분해, 이어서 아미드 커플링에 의해, 중간체 A-V를 얻는다 (반응 도식 2).
반응 도식 2
Figure pat00112
브로모-아릴/헤테로아릴 유도체 E-I/E-II/F-I의 제법은 반응 도식 3에 나타낸다. 1,4-다이브로모- 또는 1-브로모-4-요오도-방향족 화합물은 메탈화 반응, 예를 들어 n-부틸-리튬에 의한 리튬화(lithiation) 또는 아이소프로필 마그네슘 클로라이드를 사용한 그리냐르 생성을 위한 반응물로서 사용될 수 있다. 1,4-다이브로모 방향족 화합물은 동일 치환기 R1 및 R2를 가져야 한다. 메탈화된 형태(metallated species)는 트라이플루오로아세트산의 바인렙(Weinreb) 아미드와 반응하여, 1-브로모-4-트라이플루오로아세틸 유도체 D-II를 생성할 수 있다. 대안적으로, 메탈화된 형태는 헥사플루오로아세톤과 반응하여, 직접 트라이플루오로아세톤 알코올 E-I (여기서, R3는 CF3 기임)을 생성할 수 있다. 트라이플루오로메틸 알코올 E-I은 플루오라이드 공급원의 존재 하에서의 D-II와 TMSCF3의 반응 또는 알킬 그리냐르 시약과의 반응에 의해 생성될 수 있다. 중간체 D-II는 또한 대응하는 4-브로모벤조산 (D-III)으로부터 염화티오닐 및 메탄올과 같은 시약을 사용하여 에스테르화에 의해 제조될 수 있는 1-브로모-4-알콕시카르보닐 방향족 화합물과, 플루오라이드 공급원의 존재 하에서의 TMSCF3의 반응에 의해 생성될 수 있다. 대안적으로, 중간체 D-II는 1-브로모-4-포르밀 방향족 화합물로부터, 플루오라이드 공급원의 존재 하에서의 TMSCF3와의 반응 및 후속 산화에 의해 생성될 수 있다 (반응 도식 3). 5-브로모-2-요오도피리딘 (D-VI)은 메탈화 반응, 예를 들어 n-부틸-리튬에 의한 리튬화를 위한 반응물로서 사용될 수 있으며, 메탈화된 형태는 에틸 트라이플루오로아세테이트와 반응하여, 5-브로모-2-트라이플루오로아세틸피리딘 유도체 D-VII을 생성할 수 있다. 트라이플루오로메틸 알코올 E-II는 플루오라이드 공급원의 존재 하에서의 D-II와 TMSCF3의 반응에 의해 생성될 수 있다. 1,3-다이브로모아릴 유도체 F-II는 메탈화, 예를 들어 n-부틸-리튬에 의해 리튬화될 수 있으며, 트라이플루오로아세트산의 바인렙 아미드와의 후속 반응에 의해, 1-브로모-3-트라이플루오로아세틸 유도체 F-III를 생성할 것이다. 트라이플루오로메틸 알코올 F-I은 플루오라이드 공급원의 존재 하에서의 F-III와 TMSCF3의 반응 또는 알킬 그리냐르 시약과의 반응에 의해 생성될 수 있다.
반응 도식 3
Figure pat00113
본 발명의 화학식 B-III의 화합물을 얻는 대체 합성 경로는 반응 도식 4에 나타낸다. 팔라듐 촉매 커플링 반응의 생성물 B-IV, B-I 또는 B-II (반응 도식 1에 나타냄)를 출발물질로 하여, 하이드록시메틸-중간체 B-IV는 대응하는 카르복실산으로 산화될 수 있으며, 아미드 커플링 반응에 사용되어, 중간체 B-I을 얻을 수 있다. B-I 및 B-II는 처음에 에스테르 가수분해와 후속 아미드 커플링 반응에 의해 본 발명의 화합물 B-III로 전환될 수 있다. 대안적으로, 중간체 B-I은 적절한 용매 및 온도에서 아민과 직접 아미노분해를 행하여, 1단계로 본 발명의 화합물 B-III를 얻을 수 있다. 다른 대체 경로에서, 화학식 B-III의 화합물은 중간체 B-VI로부터 산화, 이어서 아미드 커플링에 의해 얻어질 수 있다 (반응 도식 4).
반응 도식 4
Figure pat00114
실시예
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 실시예는 단지 본 발명의 실시예를 나타내고자 하는 것으로, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
중간체 1: 단계 a
1-(4- 브로모나프탈렌 -1-일)-2,2,2- 트라이플루오로에탄온
Figure pat00115
―78℃에서 질소 하에 무수 THF (200 mL) 중의 1,4-다이브로모나프탈렌 (28.6 g, 100 mmol)의 용액에, n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 44 mL, 110 mmol)를 첨가하여, 용액을 이 온도에서 30분간 교반하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 무수 THF (250 mL) 중의 2,2,2-트라이플루오로-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드 (23.5 g, 148 mmol)의 용액에 서서히 첨가하여, 용액을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용액을 NH4Cl 수용액으로 켄칭(quenching)하여, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 100/1) 상에서 FCC로 정제하여, 담황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 1
2-(4- 브로모나프탈렌 -1-일)-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-올
Figure pat00116
0℃에서 무수 THF (250 mL) 중의 1-(4-브로모나프탈렌-1-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄온 (27.4 g, 90.4 mmol, 중간체 1, 단계 a) 및 TMSCF3 (64.1 g, 452 mmol)의 용액에, 무수 THF (350 mL) 중의 TBAF (35.9 g, 136 mmol)의 용액을 첨가하여, 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 1 N HCl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하여, 2개의 층을 분리하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 실리카 겔 (PE/EtOAc =5/1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 2: 단계 a
1-(4- 브로모 -2,3- 다이클로로페닐 )-2,2,2- 트라이플루오로에탄온
Figure pat00117
-78℃에서 질소 하에 무수 THF (20 mL) 중의 1-브로모-2,3-다이클로로-4-요오도벤젠 (3.52 g, 10.0 mmol)의 용액에, n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 4.4 mL, 11.0 mmol)를 첨가하여, 용액을 이 온도에서 30분간 교반하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 무수 THF (25.0 mL) 중의 2,2,2-트라이플루오로-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드 (2.35 g, 14.8 mmol)의 용액에 서서히 첨가하여, 용액을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용액을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 100/1) 상에서 FCC로 정제하여, 담황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 2의 대체 합성: 단계 a
플라스크에 1-브로모-2,3-다이클로로-4-요오도벤젠 (30.0 g, 85.3 mmol) 및 THF (240 mL)를 첨가하였다. 이러한 혼합물을 -85 내지 -78℃로 냉각시켜, i-PrMgCl·LiCl (78.7 mL, THF 중의 1.3 M, 102 mmol)을 적가하였다. 그 다음에 2,2,2-트라이플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (20.1 g, 128 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 25℃로 가온시켜, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액 (120 mL)으로 켄칭하여, EtOAc (150 mL)로 희석하였다. 층을 분리하여, 수상을 추가로 EtOAc (90 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (60 mL) 및 염수 (60 mL)로 연속적으로 세정하고, 진공 하에 농축시켜, 갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 2
2-(4- 브로모 -2,3- 다이클로로페닐 )-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-올
Figure pat00118
0℃에서 무수 THF (30 mL) 중의 1-(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온 (1.99 g, 6.18 mmol, 중간체 2, 단계 a) 및 TMSCF3 (4.38 g, 30.9 mmol)의 용액에, 무수 THF (25 mL) 중의 TBAF (2.45 g, 9.27 mmol)의 용액을 첨가하여, 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 1 N HCl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하여, 2개의 층을 분리하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 5/1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 2의 대체 합성
플라스크에 1-(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온 (10.0 g, 31.1 mmol, 중간체 2, 단계 a), THF (10 mL) 및 TMSCF3 (22.1 g, 155 mmol)를 첨가하였다. 이러한 혼합물을 교반하여, -15 내지 -10℃로 냉각시켜, THF (40 mL) 중의 TBAF (14.3 g, 46.6 mmol)를 적가하였다. 그 다음에 반응물을 2 N HCl 수용액 (78 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (50 mL)로 희석하여, 분리하였다. 유기상을 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 연속적으로 세정하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 (50 mL)에 용해시키고, DABCO (1.7 g, 15.2 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 여과하여, 케이크를 헵탄 (10 mL × 2)으로 세정하였다. 케이크를 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, 1 N HCl 수용액 (30 mL × 3)으로 세정하여, 진공 하에 농축시켜, 갈색 액체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 3: 단계 a
1-(4- 브로모 -3- 에틸페닐 )-2,2,2- 트라이플루오로에탄온
Figure pat00119
0℃에서 무수 톨루엔 (15 mL) 중의 메틸 4-브로모-3-에틸벤조에이트 (1.0 g, 4.11 mmol) 및 TMSCF3 (901 mg, 6.17 mmol)의 용액에, TBAF (65.3 mg, 0.250 mmol)를 서서히 첨가하여, 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음에, 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl 수용액으로 켄칭하여, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 오일로서의 조표제 화합물을 얻었다.
중간체 3
2-(4- 브로모 -3- 에틸페닐 )-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-올
Figure pat00120
0℃에서 무수 THF (10 mL) 중의 1-(4-브로모-3-에틸페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온 (1.63 g, 4.11 mmol, 중간체 3, 단계 a) 및 TMSCF3 (901 mg, 6.17 mmol)의 용액에, TBAF (65.3 mg, 0.25 mmol)를 서서히 첨가하여, 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 1 N HCl 수용액으로 켄칭하여, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 실리카 겔 (PE) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 3의 대체 합성: 단계 aa
2-에틸-4- 요오도아닐린
Figure pat00121
0℃에서 요오드 (46.0 g, 181 mmol)를 2-에틸아닐린 (20.0 g, 165 mmol), NaHCO3 (24.0 g, 286 mmol), MeOH (150 mL) 및 H2O (150 mL)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 16시간 동안 교반한 후에, 물 (250 mL)에 부어, EtOAc (300 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 100/1 내지 50/1) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 3의 대체 합성: 단계 bb
1- 브로모 -2-에틸-4- 요오도벤젠
Figure pat00122
tert -부틸 나이트라이트 (8.0 g, 78 mmol)를 2-에틸-4-요오도아닐린 (16 g, 65 mmol, 중간체 3, 단계 aa), p-톨루엔설폰산 일수화물 (14.6 g, 77.6 mmol), 브롬화테트라부틸암모늄 (41.7 g, 129 mmol), CuBr2 (13 mg, 0.059 mmol) 및 아세토니트릴 (150 mL)로 이루어진 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음에, 물 (250 mL)에 부어, EtOAc (300 mL × 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 50/1 내지 10/1) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 3의 대체 합성: 단계 cc
1-(4- 브로모 -3- 에틸페닐 )-2,2,2- 트라이플루오로에탄온
Figure pat00123
-78℃에서 i-PrMgCl·LiCl (5.9 mL, THF 중의 1.3 M, 7.7 mmol)을 1-브로모-2-에틸-4-요오도벤젠 (2.0 g, 6.4 mmol, 중간체 3, 단계 bb) 및 무수 THF (30 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 10분간 교반환 다음에, 2,2,2-트라이플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (2.0 g, 13 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 N2 하에 실온으로 서서히 가온시키면서 16시간 동안 교반한 다음에, 물 (50 mL)에 부어, EtOAc (50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 100/1 내지 50/1) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 3의 대체 합성
2-(4- 브로모 -3- 에틸페닐 )-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-올
Figure pat00124
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (32 mL, THF 중의 1 M, 32 mmol)를 -15℃에서 1-(4-브로모-3-에틸페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온 (6.0 g, 21 mmol, 중간체 3, 단계 cc), 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란 (15.2 g, 107 mmol) 및 무수 THF (100 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 16시간 동안 교반한 후에, 물 (100 mL)에 부어, EtOAc (200 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 100/1 내지 50/1) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 3/1
2-(4- 브로모 -3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-올
Figure pat00125
표제 화합물을 단계 a에서 메틸 4-브로모-3-에틸벤조에이트 대신에 메틸 4-브로모-3-클로로-2-플루오로벤조에이트를 사용하여, 중간체 3에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 3/2
2-(4- 브로모 -3- 메틸페닐 )-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-올
Figure pat00126
표제 화합물을 단계 a에서 메틸 4-브로모-3-에틸벤조에이트 대신에 메틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트를 사용하여, 중간체 3에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 3/3: 단계 a
메틸 4- 브로모 -2,3- 다이플루오로벤조에이트
Figure pat00127
MeOH (80 mL) 중의 4-브로모-2,3-다이플루오로벤조산 (10.6 g, 44.7 mmol)의 용액에, SOCl2 (10 mL, 137 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음에, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)에 용해시켜, 물 (2 × 200 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc/PE, 1/1) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 3/3
2-(4- 브로모 -2,3- 다이플루오로페닐 )-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-올
Figure pat00128
표제 화합물을 단계 a에서 메틸 4-브로모-3-에틸벤조에이트 대신에 메틸 4-브로모-2,3-다이플루오로벤조에이트 (중간체 3/3, 단계 a)를 사용하여, 중간체 3에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 4: 단계 a
(4- 브로모 -3-( 트라이플루오로메틸 )페닐)메탄올
Figure pat00129
0℃에서 N2 하에 THF (20 mL) 중의 메틸 4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤조에이트 (2.0 g, 7.1 mmol)의 용액에, LiAlH4 (403 mg, 10.6 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 물 (0.4 mL), 15% NaOH 수용액 (0.4 mL) 및 물 (1.2 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하여, 여과액을 농축 건조시켜, 조표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 4: 단계 b
4- 브로모 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈알데히드
Figure pat00130
0℃에서 DCM (10 mL) 중의 (4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄올 (1.5 g, 조질 상태, 중간체 4, 단계 a)의 용액에, 데스-마틴 페리오디난 (3.7 g, 8.82 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL)으로 희석하여, DCM (10 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켜, 조표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 4: 단계 c
1-(4- 브로모 -3-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-2,2,2- 트라이플루오로에탄올
Figure pat00131
0℃에서 THF (15 mL) 중의 4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤즈알데히드 (1.5 g, 조질 상태, 중간체 4, 단계 b)의 용액에, TMSCF3 (1.30 g, 9.15 mmol) 및 CsF (90 mg, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N HCl 수용액 (10 mL)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)에 부어, EtOAc (10 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 10/1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 4: 단계 d
1-(4- 브로모 -3-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-2,2,2- 트라이플루오로에탄온
Figure pat00132
0℃에서 DCM (20 mL) 중의 1-(4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올 (900 mg, 2.78 mmol, 중간체 4, 단계 c)의 용액에, 데스-마틴 페리오디난 (1.8 g, 4.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL)으로 희석하여, DCM (15 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 50/1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 4
2-(4- 브로모 -3-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-올
Figure pat00133
0℃에서 THF (6 mL) 중의 1-(4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온 (800 mg, 2.49 mmol, 중간체 4, 단계 d)의 용액에, TMSCF3 (723 mg, 4.98 mmol) 및 CsF (38 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N HCl 수용액 (10 mL)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 30분간 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)에 부어, EtOAc (10 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 4/1
2-(4- 브로모 -3-( 트라이플루오로메톡시 )페닐)-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판-2-올
Figure pat00134
표제 화합물을 단계 a에서 메틸 4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤조에이트 대신에 메틸 4-브로모-3-(트라이플루오로메톡시)벤조에이트를 사용하여, 중간체 4에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 4/2
2-(4- 브로모 -3- 아이소프로폭시페닐 )-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-올
Figure pat00135
표제 화합물을 단계 a에서 메틸 4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤조에이트 대신에 메틸 4-브로모-3-(아이소프로폭시)벤조에이트를 사용하여, 중간체 4에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 4/3
2-(4- 브로모 -3- 클로로페닐 )-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-올
Figure pat00136
표제 화합물을 단계 c에서 4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 4-브로모-3-클로로벤즈알데히드를 출발물질로 하여, 중간체 4에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 4/4
2-(4- 브로모 -3- 플루오로페닐 )-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-올
Figure pat00137
표제 화합물을 단계 c에서 4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드를 출발물질로 하여, 중간체 4에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 5: 단계 a
1-(3- 브로모 -5-( tert -부틸)페닐)-2,2,2- 트라이플루오로에탄온
Figure pat00138
-78℃에서 질소 하에 무수 THF (60 mL) 중의 1,3-다이브로모-5-(tert-부틸)벤젠 (5.84 g, 20.0 mmol)의 용액에, n-BuLi (THF 중의 2.5 M, 10.0 mL, 25.0 mmol)를 첨가하여, 용액을 40분간 교반하였다. 그 다음에, 2,2,2-트라이플루오로-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드 (3.93 g, 25.0 mmol)를 이 온도에서 서서히 첨가하여, 용액을 실온으로 가온시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, EtOAc (× 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 잔류물을 FCC (PE), 이어서 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 5
2-(3- 브로모 -5-( tert -부틸)페닐)-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-올
Figure pat00139
실온에서 질소 하에 무수 DME (50 mL) 중의 1-(3-브로모-5-(tert-부틸)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온 (3.77 g, 12.2 mmol; 중간체 5, 단계 a) 및 (트라이플루오로메틸)트라이메틸실란 (2.33 mL, 15.0 mmol)의 용액에, 무수 CsF (60.8 mg, 0.40 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음에 추가 부분의 TMSCF3 (1.00 mL, 6.44 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하고, 2 N HCl 수용액으로 희석하여, 실온에서 18시간 동안 교반하고, EtOAc (× 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 잔류물을 FCC (PE/EtOAc = 10/1), 이어서 분취용 HPLC로 정제하여, 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 6: 단계 a
에틸 4-( 다이에틸카르바모일 )티아졸-2- 카르복실레이트
Figure pat00140
DMF (20.0 mL) 중의 2-(에톡시카르보닐)티아졸-4-카르복실산 (3.60 g, 1.79 mmol), 다이에틸아민 (5.6 mL, 54.0 mmol) 및 HATU (8.17 g, 2.15 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 농축 건조시켜, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 10/1) 상에서 FCC로 정제하여, 갈색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 6: 단계 b
칼륨 4-( 다이에틸카르바모일 )티아졸-2- 카르복실레이트
Figure pat00141
EtOH (25 mL)와 H2O (5 mL)의 혼합물 중의 에틸 4-(다이에틸카르바모일)티아졸-2-카르복실레이트 (2.56 g, 10.0 mmol, 중간체 6, 단계 a)의 용액에, KOH (1.12 g, 20.0 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 농축 건조시켜, 잔류물을 Et2O로 트리튜레이션(trituration)하고, 여과하여, 진공 하에 건조시켜, 황색 고체로서의 조표제 화합물을 얻었다.
중간체 6
N 4 , N 4 - 다이에틸 - N 2 -(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )티아졸-2,4- 다이카르복스아미드
Figure pat00142
DCM (50 mL) 중의 칼륨 4-(다이에틸카르바모일)티아졸-2-카르복실레이트 (2.71 g, 10.0 mmol, 중간체 6, 단계 b), 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 (981 mg, 11.0 mmol), HATU (4.20 g, 11.0 mmol) 및 DIPEA (2.58 g, 20.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부어, DCM으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 3/1) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 6/1
4-(4- 플루오로피페리딘 -1-카르보닐)- N -(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00143
표제 화합물을 단계 a에서 다이에틸아민 대신에 4-플루오로피페리딘을 사용하여, 중간체 6에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 7: 단계 a
에틸 5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-4-(다이에틸카르바모일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pat00144
DMF (10.0 mL) 중의 에틸 4-(다이에틸카르바모일)티아졸-2-카르복실레이트 (720 mg, 2.80 mmol, 중간체 6, 단계 a), 2-(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (1.0 g, 2.6 mmol, 중간체 2), KOAc (501 mg, 5.10 mmol), Pd(OAc)2 (115 mg, 0.512 mmol) 및 PPh3 (267 mg, 1.02 mmol)의 용액을 하룻밤 동안 아르곤 하에 115℃ (내부 온도)로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 EtOAc와 H2O에 분배하여, 층을 분리하였다. 유기상을 H2O 및 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 4/1) 상에서 FCC로 정제하여, 담황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 7
리튬 5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-4-(다이에틸카르바모일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pat00145
MeOH (2 mL), THF (10 mL) 및 H2O (2 mL)의 혼합물 중의 에틸 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(다이에틸카르바모일)티아졸-2-카르복실레이트 (1.14 g, 2.01 mmol, 중간체 7, 단계 a)의 용액에, LiOH·H2O (186 mg, 4.42 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 농축 건조시키고, Et2O로 트리튜레이션하여, 진공 하에 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 8: 단계 a
에틸 4-(4- 플루오로피페리딘 -1-카르보닐)티아졸-2- 카르복실레이트
Figure pat00146
DMF (30 mL) 중의 2-(에톡시카르보닐)티아졸-4-카르복실산 (2.01 g, 10.0 mmol), 4-플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 (1.54 g, 11.0 mmol), HATU (4.18 g, 11.0 mmol) 및 DIPEA (3.87 g, 30.0 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 H2O로 희석하여, EtOAc (× 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O (× 3) 및 염수로 연속적으로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 8/1) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 8: 단계 b
에틸 5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pat00147
DMF (5 mL) 중의 에틸 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (286 mg, 1.00 mmol, 중간체 8, 단계 a), 2-(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (392 mg, 1.00 mmol, 중간체 2), PPh3 (300 mg, 1.14 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0.041 mmol)의 용액을 하룻밤 동안 90℃로 가열한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 EtOAc와 H2O에 분배하여, 층을 분리하였다. 유기상을 H2O 및 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 5/1) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 8
리튬 5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pat00148
0℃에서 MeOH/H2O (10 mL/1 mL) 중의 에틸 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (1.2 g, 2.0 mmol, 중간체 8, 단계 b)의 용액에, LiOH (169 mg, 4.02 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축 건조시켜, Et2O 중에서 현탁시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하여, Et2O로 세정하고, 진공 하에 건조시켜, 갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 9: 단계 a
4- 브로모 - N- (2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )티아졸-2- 카르복스아미드
Figure pat00149
실온에서 DMF (350 mL) 중의 4-브로모티아졸-2-카르복실산 (50 g, 240 mmol)의 용액에, HOBt (38.9 g, 288 mmol)를 첨가한 후에, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 (23.5 g, 270 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, EDCI (69.0 g, 360 mmol) 및 TEA (72.8 g, 720 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음에, 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하여, 포화 NaHCO3 수용액, 이어서 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 4/1) 상에서 FCC로 정제하여, 담황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 9: 단계 b
메틸 2-((2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 ) 카르바모일 )티아졸-4- 카르복실레이트
Figure pat00150
MeOH (1000 mL) 중의 4-브로모-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (46.0 g, 165 mmol, 중간체 9, 단계 a) 및 TEA (49.9 g, 494 mmol)의 용액에, Pd(dppf)Cl2 (5.0 g, 6.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소 (5 MPa)의 분위기 하에 하룻밤 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 DCM과 포화 NaHCO3 수용액에 분배하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 4/1) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 9: 단계 c
메틸 5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)카르바모일)티아졸-4-카르복실레이트
Figure pat00151
DMF (15 mL) 중의 2-(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (2.71 g, 6.96 mmol, 중간체 2), 메틸 2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)카르바모일)티아졸-4-카르복실레이트 (1.0 g, 3.9 mmol, 중간체 9, 단계 b), KOAc (760 mg, 7.74 mmol), Pd(OAc)2 (87 mg, 0.39 mmol) 및 PPh3 (1.11 g, 4.26 mmol)의 용액을 5분간 질소로 퍼징한 다음에, 115℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켜, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 10/1 내지 4/1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 9
5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)카르바모일)티아졸-4-카르복실산
Figure pat00152
0℃에서 MeOH/ H2O (300 mL/30 mL) 중의 메틸 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)카르바모일)티아졸-4-카르복실레이트 (31.0 g, 54.7 mmol, 중간체 9, 단계 c)의 용액에, KOH (6.10 g, 109 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하여, 농축 건조시켰다. 물 (100 mL)을 첨가하고, pH를 0℃에서 1 N HCl 수용액으로 1 내지 2로 조절하여, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 10: 단계 a
4- Tert -부틸 2-에틸 티아졸-2,4- 다이카르복실레이트
Figure pat00153
tert-부틸 알코올 (127 mL, 1.33 mol) 및 피리딘 (38.9 mL, 481 mmol) 중의 2-(에톡시카르보닐)티아졸-4-카르복실산 (14.4 g, 70.0 mmol)의 용액을 빙수욕에서 0℃로 냉각시켰다. p-톨루엔설포닐 클로라이드 (31.3 g, 164 mmol)를 한 번에 첨가하여, 반응물을 실온에서 약 7일간 교반하였다. 얻어진 용액을 물 및 포화 K2CO3 수용액으로 희석하고, 30분간 교반하여, 암갈색 2상 혼합물을 얻었다. 수층을 Et2O (× 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 K2CO3 수용액 (× 2) 및 염수로 연속적으로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 10/1 내지 4/1) 상에서 FCC로 정제하여, 담갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 10: 단계 b
나트륨 4-( tert - 부톡시카르보닐 )티아졸-2- 카르복실레이트
Figure pat00154
테트라하이드로푸란 (200 mL) 중의 4-tert-부틸 2-에틸 티아졸-2,4-다이카르복실레이트 (13.7 g, 53.2 mmol, 중간체 10, 단계 a)의 용액을 2 M 수산화나트륨 수용액 (50 mL)으로 처리하여, 얻어진 암적갈색 용액을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켜, 황백색 고체로서의 조표제 화합물을 얻었다.
중간체 10
tert -부틸 2-((2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 ) 카르바모일 )티아졸-4- 카르복실레이트
Figure pat00155
DMF (500 mL) 중의 나트륨 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (13.7 g, 53.2 mmol, 중간체 10, 단계 b), 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 (6.24 g, 70.0 mmol), DIPEA (20.6 g, 160 mmol) 및 HATU (28.0 g, 76.0 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 농축 건조시켜, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 6/1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 11: 단계 a
1- 벤즈하이드릴 -3- 하이드록시아제티딘 -3- 카르보니트릴
Figure pat00156
실온에서 THF (10 mL)와 물 (10 mL)의 혼합물 중의 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 (1.2 g, 5.0 mmol)의 용액에, NaHCO3 (0.84 g, 10.0 mmol) 및 KCN (0.4 g, 5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음에, 물 (30 mL)에 부어, EtOAc (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 20/1) 상에서 FCC로 정제하여, 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 11: 단계 b
메틸 1- 벤즈하이드릴 -3- 하이드록시아제티딘 -3- 카르복실레이트
Figure pat00157
0℃에서 MeOH (25 mL) 중의 1-벤즈하이드릴-3-하이드록시아제티딘-3-카르보니트릴 (1.0 g, 4.2 mmol, 중간체 11, 단계 a)의 용액에, 진한 HCl (10 mL)을 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 농축 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 11: 단계 c
1- 벤즈하이드릴 -3-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 아제티딘 -3-올
Figure pat00158
0℃에서 THF (8 mL) 중의 메틸 1-벤즈하이드릴-3-하이드록시아제티딘-3-카르복실레이트 (0.80 g, 2.7 mmol, 중간체 11, 단계 b)의 용액에, CH3MgCl (3.6 mL, 11 mmol, 에테르 중의 3 M)을 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (30 mL)으로 켄칭하여, EtOAc (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 1/1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 11
3-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 아제티딘 -3-올
Figure pat00159
MeOH (30 mL) 중의 1-벤즈하이드릴-3-(2-하이드록시프로판-2-일)아제티딘-3-올 (0.3 g, 1 mmol, 중간체 11, 단계 c)의 용액에, Pd/C (0.2 g, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 50 Psi의 수소 하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite)® 패드를 통해 여과하여, 고체를 메탄올 세정하였다. 합한 여과액을 농축 건조시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 12: 단계 a
( S )- tert -부틸 4,4- 다이플루오로 -2- 메틸피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure pat00160
질소 분위기 하에, DAST (0.60 mL, 4.4 mmol)를 DCM (5.0 mL) 중의 (S)-tert -부틸 2-메틸-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (420 mg, 2.10 mmol)의 교반 용액에 빙냉 하에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하여, 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 분리된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 70/1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 12
( S )-4,4- 다이플루오로 -2- 메틸피롤리딘 하이드로클로라이드
Figure pat00161
0℃에서 1,4-다이옥산 (2 mL) 중의 (S)-tert-부틸 4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 1.13 mmol, 중간체 12, 단계 a)의 용액에, 1,4-다이옥산 중의 HCl 용액 (4 M, 5.0 mL, 20.0 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축 건조시켜, 적색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 13: 단계 a
( 2S,4S )- tert -부틸 4- 하이드록시 -2- 메틸피페리딘 -1- 카르복실레이트 및 (2S,4R)-tert-부틸 4-하이드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00162
0℃에서 EtOH (40 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (4.0 g, 19 mmol)의 용액에, NaBH4 (1.04 g, 28.1 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 농축 건조시켜, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 4/1) 상에서 FCC로 정제하여, 무색 오일로서의 (2S,4S) 이성질체와, 무색 오일로서의 (2S,4R) 이성질체를 얻었다.
중간체 13: 단계 b
( 2S,4S )- tert -부틸 4- 플루오로 -2- 메틸피페리딘 -1- 카르복실레이트
Figure pat00163
-78℃에서 DCM (5 mL) 중의 (2S,4R)-tert-부틸 4-하이드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.930 mmol, 중간체 13, 단계 a)의 용액에, DAST (225 mg, 1.40 mmol)를 서서히 첨가하여, 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 서서히 실온으로 가온시켜, 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 0℃에서 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하여, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 20/1) 상에서 FCC로 정제하여, 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 13
( 2S,4S )-4- 플루오로 -2- 메틸피페리딘 하이드로클로라이드
Figure pat00164
0℃에서 Et2O (5 mL) 중의 (2S,4S)-tert-부틸 4-플루오로-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.32 mmol, 중간체 13, 단계 b)의 용액에, HCl/Et2O (15 mL, 2 M)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축 건조시켜, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 14: 단계 a
에틸 4-( 하이드록시메틸 )티아졸-2- 카르복실레이트
Figure pat00165
무수 다이옥산 (100 mL) 중의 1-브로모-3-하이드록시프로판-2-온 (3.0 g, 20 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 에틸 2-아미노-2-티옥소아세테이트 (2.7 g, 20 mmol)로 처리한 다음에, 50℃에서 농축 건조시켜, 건조 황색 고체를 얻었다. 조생성물을 포화 Na2CO3 수용액 (150 mL) 및 물 (150 mL)에 용해시켰다. 수층을 EtOAc (6 × 50 mL)로 추출하였다. 그 다음에 수층을 진한 HCl 수용액으로 pH = 2로 산성화하여, 침전물을 형성하였다. 이러한 현탁액을 EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 추출물을 수집하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 적갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 14: 단계 b
에틸 5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-4-(하이드록시메틸)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pat00166
DMF (10 mL) 중의 에틸 4-(하이드록시메틸)티아졸-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.78 mmol, 중간체 14, 단계 a)의 용액에, 2-(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (335 mg, 0.86 mmol, 중간체 2), KOAc (153 mg, 1.56 mmol), PPh3 (225 mg, 0.86 mmol) 및 Pd(OAc)2 (35 mg, 0.16 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 N2 하에 110℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 실온으로 냉각되면, 혼합물을 물 (50 mL)에 부어, EtOAc (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켜, 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 5/1) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 14: 단계 c
5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-2-(에톡시카르보닐)티아졸-4-카르복실산
Figure pat00167
CH3CN (3 mL) 및 H2O (1.5 mL) 중의 에틸 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(하이드록시메틸)티아졸-2-카르복실레이트 (150 mg, 0.30 mmol; 중간체 14, 단계 b)의 용액에, 요오도벤젠 다이아세테이트 (339 mg, 1.05 mmol) 및 TEMPO (47 mg, 0.30 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 농축 건조시켜, EtOAc (10 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켜, 잔류물을 실리카 겔 (DCM/MeOH = 20/1) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 14
( S )-에틸 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pat00168
DMF (5 mL) 중의 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-(에톡시카르보닐)티아졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.19 mmol; 중간체 14, 단계 c)의 용액에, (S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (31 mg, 0.19 mmol; 중간체 12), TEA (30 mg, 0.29 mmol) 및 HATU (148 mg, 0.473 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (25 mL)에 부어, EtOAc (10 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켜, 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 5/1) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 15: 단계 a
( S )-에틸 4-(4,4- 다이플루오로 -2- 메틸피롤리딘 -1-카르보닐)티아졸-2- 카르복실레이트
Figure pat00169
DMF (10 mL) 중의 2-(에톡시카르보닐)티아졸-4-카르복실산 (689 mg, 3.43 mmol) 및 (S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (540 mg, 3.43 mmol, 중간체 12)의 용액에, TEA (693 mg, 6.86 mmol) 및 HATU (2.6 g, 6.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (60 mL)에 부어, EtOAc (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 5/1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 15: 단계 b
리튬 ( S )-4-(4,4- 다이플루오로 -2- 메틸피롤리딘 -1-카르보닐)티아졸-2- 카르복실레이트
Figure pat00170
MeOH (4 mL) 및 물 (2 mL) 중의 (S)-에틸 4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (500 mg, 1.6 mmol, 중간체 15, 단계 a)의 용액에, LiOH·H2O (36 mg, 0.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체 15
(( S )-4,4- 다이플루오로 -2- 메틸피롤리딘 -1-일)(2-(( 3R,5S )-3,5- 다이하이드록시피페리딘-1-카르보닐)티아졸-4-일)메탄온
Figure pat00171
DMF (6 mL) 중의 리튬 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (400 mg, 조 중간체 15, 단계 b) 및 (3R,5S)-피페리딘-3,5-다이올 하이드로클로라이드 (215 mg, 1.4 mmol)의 용액에, TEA (212 mg, 2.10 mmol) 및 HATU (1.0 g, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 부어, EtOAc (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 50/1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 15/1
( S )- N -(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )-4-(2- 메틸피롤리딘 -1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00172
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 대신에 (S)-2-메틸피롤리딘을 사용하고, 최종 단계에서 (3R,5S)-피페리딘-3,5-다이올 하이드로클로라이드 대신에 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 사용하여, 중간체 15에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 15/1의 대체 합성: 단계 a
( S )-에틸 4-(2- 메틸피롤리딘 -1-카르보닐)티아졸-2- 카르복실레이트
Figure pat00173
0℃에서 2-메틸 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 (S)-2-메틸피롤리딘 (14.0 g, 164 mmol)을 2-메틸 테트라하이드로푸란 (320 mL) 중의 2-(에톡시카르보닐)티아졸-4-카르복실산 (38.7 g, 192 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 그 다음에, 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드 (140 mL, 220 mmol), 이어서 DIPEA (57.0 mL, 331 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 300 mL에 부었다. 층을 분리하여, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜, 황갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 15/1의 대체 합성: 단계 b
( S )- N -(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )-4-(2- 메틸피롤리딘 -1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00174
EtOH (440 mL)를 (S)-에틸 4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (40.0 g, 149 mmol, 중간체 15/1, 단계 a)와 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 (42.4 g, 475 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음에, 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하여, 수세하였다. 수층을 EtOAc (5 x)로 추출하고, 합한 유기물을 포화 NaCl 수용액으로 세정하여, 무수 MgSO4로 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과하여, 농축 건조시켜, 실리카 겔 (DCM 중의 0 내지 10% MeOH) 상에서 FCC로 정제하여, 담황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 15/2
( R )- N -(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )-4-(2- 메틸피롤리딘 -1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00175
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-2-메틸피롤리딘 대신에 (R)-2-메틸피롤리딘을 사용하여, 중간체 15/1의 대체 합성에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 15/3
( S )- N -(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )-4-(2- 메틸피페리딘 -1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00176
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-2-메틸피롤리딘 대신에 (S)-2-메틸피페리딘을 사용하여, 중간체 15/1의 대체 합성에 기재된 바와 같이 제조하였다. 생성물을 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 15/4
4-(7- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -7-카르보닐)- N -(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00177
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-2-메틸피롤리딘 대신에 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄을 사용하여, 중간체 15/1의 대체 합성에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 15/5
( S )-4-(4,4- 다이플루오로 -2- 메틸피롤리딘 -1-카르보닐)- N -(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00178
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-2-메틸피롤리딘 대신에 (S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (중간체 12)를 사용하여, 중간체 15/1의 대체 합성에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 16: 단계 a
에틸 4-(7- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -7-카르보닐)티아졸-2- 카르복실레이트
Figure pat00179
DMF (5 mL) 중의 2-(에톡시카르보닐)티아졸-4-카르복실산 (500 mg, 2.48 mmol)의 용액에, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드 (365 mg, 4.73 mmol), TEA (376 mg, 3.73 mmol) 및 HATU (1.9 g, 4.97 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 물 (25 mL)에 부어, EtOAc (10 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켜, 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 5/1) 상에서 FCC로 정제하여, 담황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 16
에틸 4-(7- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -7-카르보닐)-5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pat00180
DMF (10 mL) 중의 에틸 4-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (500 mg, 1.78 mmol; 중간체 16, 단계 a)의 용액에, 2-(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (770 mg, 1.96 mmol; 중간체 2), KOAc (350 mg, 3.57 mmol), PPh3 (510 mg, 1.96 mmol) 및 Pd(OAc)2 (80 mg, 0.36 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 N2 하에 110℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물 (50 mL)에 부어, EtOAc (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켜, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 5/1) 상에서 FCC, 이어서 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 16/1
( S )-에틸 5-(2- 클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pat00181
표제 화합물을 단계 a에서 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드 대신에 (S)-2-메틸피롤리딘을 사용하고, 최종 단계에서 2-(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(4-브로모-3-클로로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 4/3)을 사용하여, 중간체 16에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 16/2
( S )-에틸 5-(4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)-2-( 트라이플루오로메틸)페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pat00182
표제 화합물을 단계 a에서 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드 대신에 (S)-2-메틸피롤리딘을 사용하고, 최종 단계에서 2-(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 4)을 사용하여, 중간체 16에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 17
2-(5- 브로모퀴놀린 -8-일)-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-올
Figure pat00183
4℃에서 THF (4 mL) 중의 메틸 8-브로모퀴놀린-5-카르복실레이트 (212 mg, 0.800 mmol)와 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란 (0.35 mL, 2.4 mmol)의 혼합물에, CsF (28 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4℃에서 교반하여, 실온으로 가온시켰다. 2.5일간 교반한 후에, 1.0 N HCl 수용액을 첨가하여, 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄 중의 10 내지 40% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 18: 단계 a
1- 브로모 -2-( 다이플루오로메틸 )-4- 요오도벤젠
Figure pat00184
0℃에서 DAST (77.8 g, 482 mmol)를 2-브로모-5-요오도벤즈알데히드 (100 g, 322 mmol)와 DCM (1 L)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 얼음/물 (1 L)로 켄칭하여, DCM (800 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 50/1) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 18: 단계 b
1-(4- 브로모 -3-( 다이플루오로메틸 )페닐)-2,2,2- 트라이플루오로에탄온
Figure pat00185
-78℃에서 i-PrMgCl·LiCl (194 mL, THF 중의 1.3 M, 252 mmol)을 1-브로모-2-(다이플루오로메틸)-4-요오도벤젠 (70.0 g, 210 mmol, 중간체 18, 단계 a)과 무수 THF (200 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 다음에, 2,2,2-트라이플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (49.5 g, 315 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 N2 하에 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 포화 NH4Cl 수용액 (600 mL)으로 켄칭하여, EtOAc (800 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 10/1 내지 4/1) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 18
2-(4- 브로모 -3-( 다이플루오로메틸 )페닐)-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-올
Figure pat00186
-15℃에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (470 mL, THF 중의 1 M, 470 mmol)를 1-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온 (95.0 g, 313 mmol, 중간체 18, 단계 b), 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란 (223 g, 1.6 mol) 및 무수 THF (100 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -15℃ 내지 -10℃에서 30분간 교반하고, 실온으로 서서히 가온시키면서 2시간 동안 교반한 후에, 2 N HCl 수용액 (400 mL)으로 켄칭하여, EtOAc (800 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 100/1 내지 20/1) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 19
리튬 4-(7- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -7-카르보닐)-5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pat00187
MeOH (2 mL) 중의 에틸 4-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)티아졸-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.17 mmol, 중간체 16)의 용액에, LiOH·H2O (11 mg, 0.26 mmol) 및 H2O (2 mL)를 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 20: 단계 a
4-( tert - 부톡시카르보닐 )티아졸-2- 카르복실산
Figure pat00188
EtOH (5 mL) 중의 4-tert-부틸 2-에틸 티아졸-2,4-다이카르복실레이트 (165 mg, 0.64 mmol, 중간체 10, 단계 a)의 용액에, LiOH 수용액 (1 mL, 0.5 N)을 첨가하여, 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 용매를 제거하여, 잔류물을 2 N HCl 수용액으로 pH < 2로 조절하고, EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 20: 단계 b
tert - 부틸 2-( 티오모르폴린 -4-카르보닐)티아졸-4- 카르복실레이트
Figure pat00189
DMF (8 mL) 중의 4-(tert -부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 (127 mg, 0.55 mmol, 중간체 20, 단계 a), HATU (314 mg, 0.83 mmol) 및 DIPEA (177 mg, 1.38 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 티오모르폴린 (68 mg, 0.66 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 물로 희석하여, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 7/1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 20: 단계 c
tert -부틸 5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-(티오모르폴린-4-카르보닐)티아졸-4-카르복실레이트
Figure pat00190
Ar 하에 DMF (5 mL) 중의 tert -부틸 2-(티오모르폴린-4-카르보닐)티아졸-4-카르복실레이트 (139 mg, 0.44 mmol, 중간체 20, 단계 b), 2-(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (189 mg, 0.48 mmol, 중간체 2) 및 Na2CO3 (117 mg, 1.10 mmol)의 용액에, PPh3 (115 mg, 0.438 mmol) 및 Pd(OAc)2 (14 mg, 0.06 mmol)를 첨가하여, 용액을 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물로 희석하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 8/1) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 20
5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-2-(티오모르폴린-4-카르보닐)티아졸-4-카르복실산
Figure pat00191
HCl (3 mL, 1,4-다이옥산 중의 4 N) 중의 tert-부틸 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-(티오모르폴린-4-카르보닐)티아졸-4-카르복실레이트 (185 mg, 0.296 mmol, 중간체 20, 단계 c)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축 건조시켜, 갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 20/1: 단계 a
tert -부틸 2-(2- 티아 -6- 아자스피로[3.3]헵탄 -6-카르보닐)티아졸-4- 카르복실레이트
Figure pat00192
표제 화합물을 단계 b에서 티오모르폴린 대신에 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄을 사용하여, 중간체 20, 단계 a 및 b에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 20/1: 단계 b
tert - 부틸 2-(2- 옥시도 -2- 티아 -6- 아자스피로[3.3]헵탄 -6-카르보닐)티아졸-4-카르복실레이트
Figure pat00193
0℃에서 DCM (20 mL) 중의 tert -부틸 2-(2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르보닐)티아졸-4-카르복실레이트 (471 mg, 1.45 mmol, 중간체 20/1, 단계 a)의 용액에, m-CPBA (249 mg, 1.45 mmol, 85%)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHSO3로 켄칭하고, NaHCO3 수용액으로 세정하여, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 20/1
5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-2-(2-옥시도-2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르보닐)티아졸-4-카르복실산
Figure pat00194
표제 화합물을 단계 c에서 tert -부틸 2-(티오모르폴린-4-카르보닐)티아졸-4-카르복실레이트 대신에 tert -부틸 2-(2-옥시도-2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르보닐)티아졸-4-카르복실레이트 (중간체 20/1, 단계 b)를 사용하여, 중간체 20, 단계 c 및 최종 단계에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 21: 단계 a
N -(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )-4-( 하이드록시메틸 )티아졸-2- 카르복스아미드
Figure pat00195
표제 화합물을 4-tert-부틸 2-에틸 티아졸-2,4-다이카르복실레이트 대신에 에틸 4-(하이드록시메틸)티아졸-2-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 10, 단계 b 및 최종 단계에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 21: 단계 b
5-(2-( 다이플루오로메틸 )-4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(하이드록시메틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00196
DMA (5.0 mL) 중의 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (373 mg, 1.00 mmol, 중간체 18), N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(하이드록시메틸)티아졸-2-카르복스아미드 (401 mg, 1.00 mmol, 중간체 21, 단계 a), K2CO3 (276 mg, 2.00 mmol), Pd(OAc)2 (45 mg, 0.20 mmol), PCy3·HBF4 (73 mg, 0.20 mmol) 및 PivOH (13 mg, 0.13 mmol)의 용액을 아르곤 하에 하룻밤 동안 105℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물에 분배하여, 층을 분리하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 2/1) 상에서 FCC, 이어서 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 21
5-(2-( 다이플루오로메틸 )-4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)카르바모일)티아졸-4-카르복실산
Figure pat00197
표제 화합물을 에틸 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(하이드록시메틸)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 5-(2-(다이플루오로메틸)-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(하이드록시메틸)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 21, 단계 b)를 사용하여, 중간체 14, 단계 c에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 22: 단계 a
tert -부틸 2-((3-아미노-2,2- 다이메틸 -3- 옥소프로필 ) 카르바모일 )티아졸-4- 카르복실레이트
Figure pat00198
표제 화합물을 티오모르폴린 대신에 3-아미노-2,2-다이메틸프로판아미드를 사용하여, 중간체 20 단계 b에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 22: 단계 b
tert -부틸 2-((3-아미노-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)카르바모일)-5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)티아졸-4-카르복실레이트
Figure pat00199
표제 화합물을 tert -부틸 2-(티오모르폴린-4-카르보닐)티아졸-4-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 2-((3-아미노-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)카르바모일)티아졸-4-카르복실레이트 (중간체 22, 단계 a)를 사용하여, 중간체 20, 단계 c에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 22
2-((3-아미노-2,2- 다이메틸 -3- 옥소프로필 ) 카르바모일 )-5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)티아졸-4-카르복실산
Figure pat00200
표제 화합물을 tert-부틸 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-(티오모르폴린-4-카르보닐)티아졸-4-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 2-((3-아미노-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)카르바모일)-5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)티아졸-4-카르복실레이트 (중간체 22, 단계 b)를 사용하여, 중간체 20의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 23: 단계 a
1-(5- 브로모 -4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일)-2,2,2- 트라이플루오로에탄온
Figure pat00201
톨루엔 (30 mL) 중의 5-브로모-2-요오도-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 (3.5 g, 9.95 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 그 다음에, n-BuLi (4.14 mL, 9.95 mmol, THF 중의 2.5 M)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 에틸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (1.7 g, 11.94 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (5 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 염수로 희석하여, EtOAc (2 × 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 염수로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조시키겨, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc/PE = 1/50 내지 1/20) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 23
2-(5- 브로모 -4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일)-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판-2-올
Figure pat00202
무수 THF (20 mL) 중의 1-(5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄온 (1.2 g, 3.73 mmol, 중간체 23, 단계 a) 및 TMSCF3 (2.65 g, 18.64 mmol)의 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 그 다음에, THF (10 mL) 중의 TBAF (974 mg, 3.73 mmol)의 용액을 첨가한 직후에, 1 N HCl 수용액 (6 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 포화 NaHCO3 (10 mL) 수용액과 EtOAc (20 mL)에 분배하였다. 수층을 추가로 EtOAc (20 mL)로 추출한 다음에, 유기층을 합해, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 23/1
2-(5- 브로모 -4- 메틸피리딘 -2-일)-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-올
Figure pat00203
표제 화합물을 단계 a에서 5-브로모-2-요오도-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 5-브로모-2-요오도-4-메틸피리딘을 사용하여, 중간체 23에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 24: 단계 a
2- 브로모 -5- 요오도페놀
Figure pat00204
0℃에서 트라이브로모보란 (52.8 g, 211 mmol) 및 DCM (200 mL)으로 이루어진 용액을 1-브로모-4-요오도-2-메톡시벤젠 (33.0 g, 105 mmol)과 DCM (200 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 16시간 동안 실온으로 서서히 가온시키면서 교반한 후에, 물 (500 mL)에 부어, DCM (450 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 조 표제 생성물을 얻어, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 10/1 내지 2/1) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 24: 단계 b
1- 브로모 -2-( 다이플루오로메톡시 )-4- 요오도벤젠
Figure pat00205
다이플루오로메틸 트라이플루오로메탄설포네이트 (40 g, 200 mmol)를 2-브로모-5-요오도페놀 (29.0 g, 97.0 mmol, 중간체 24, 단계 a), KOH 숭용액 (228 mL, 8 M, 1.82 mol) 및 MeCN (250 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 물 (1 L)에 부어, DCM (800 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 24: 단계 c
1-(4- 브로모 -3-( 다이플루오로메톡시 )페닐)-2,2,2- 트라이플루오로에탄온
Figure pat00206
-78℃에서 i-PrMgCl·LiCl (62 mL, THF 중의 1.3 M, 81 mmol)을 1-브로모-2-(다이플루오로메톡시)-4-요오도벤젠 (24 g, 67 mmol, 중간체 24, 단계 b)과 무수 THF (200 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 10분간 교반한 다음에, 2,2,2-트라이플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (13 g, 81 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반한 다음에, -10℃ 내지 5℃에서 MeOH (5 mL)로 켄칭하였다. 그 후에 얻어진 혼합물을 20℃에서 5분간 교반한 후에, 포화 NH4Cl 수용액 (200 mL)에 부어, EtOAc (250 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 24
2-(4- 브로모 -3-( 다이플루오로메톡시 )페닐)-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-올
Figure pat00207
-15℃에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (94 mL, THF 중의 1 M, 94 mmol)를 1-(4-브로모-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온 (20 g, 63 mmol, 중간체 24, 단계 c), 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란 (44.6 g, 314 mmol) 및 무수 THF (100 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -15℃ 내지 -10℃에서 30분간 교반하고, 실온으로 서서히 가온시키면서 1시간 동안 교반한 후에, 2 N HCl 수용액 (160 mL)으로 켄칭하여, EtOAc (250 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 페노메넥스 시너지 맥스-RP(Phenomenex Synergi Max-RP) 250 × 50 mm × 10 μm 컬럼 (용리제: CH3CN 및 H2O (0.05% NH3 함유) 40% 내지 80%, v/v)을 갖는 분취용 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 냉동시킨 다음에, 동결건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 25: 단계 a
1-(4- 브로모 -3- 메톡시페닐 )-2,2,2- 트라이플루오로에탄온
Figure pat00208
-65℃에서 i-PrMgCl·LiCl (74 mL, THF 중의 1.3 M, 96 mmol)을 1-브로모-4-요오도-2-메톡시벤젠 (25 g, 80 mmol)과 무수 THF (200 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -65℃에서 30분간 교반한 다음에, 2,2,2-트라이플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (25.1 g, 160 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 N2 하에 실온으로 서서히 가온시키면서 18시간 동안 교반한 다음에, 포화 NH4Cl 수용액 (200 mL)에 부어, EtOAc (100 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, PE (50 mL)로 트리튜레이션하였다. 현탁액을 진공 여과에 의해 분리하여, 필터 케이크를 PE (10 mL)로 세정하였다. 고체를 추가로 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 25
2-(4- 브로모 -3- 메톡시페닐 )-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-올
Figure pat00209
-15℃에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (37 mL, THF 중의 1 M, 37 mmol)를 1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온 (7.0 g, 25 mmol, 중간체 25, 단계 a), 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란 (17.6 g, 124 mmol) 및 무수 THF (100 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 1.5시간 동안 교반한 후에, 2 N HCl 수용액 (150 mL)으로 켄칭하여, EtOAc (150 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜 조생성물을 얻어, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 10/1 내지 2/1) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 26: 단계 a
4- 브로모 -2- 클로로 -3- 플루오로아닐린
Figure pat00210
NBS (42.8 g, 240 mmol)를 DMF (200 mL) 중의 2-클로로-3-플루오로아닐린 (35.0 g, 240 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음에, 물 (300 mL)에 부어, EtOAc (500 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 10/1 내지 5/1) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 26: 단계 b
1- 브로모 -3- 클로로 -2- 플루오로 -4- 요오도벤젠
Figure pat00211
0℃에서 NaNO2 (24.6 g, 357 mmol), KI (71.0 g, 428 mmol) 및 H2O (300 mL)로 이루어진 용액을 4-브로모-2-클로로-3-플루오로아닐린 (32.0 g, 143 mmol, 중간체 26, 단계 a), p-톨루엔설폰산 일수화물 (86.0 g, 499 mmol) 및 아세토니트릴 (400 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 물 (500 mL)에 부어, EtOAc (500 mL × 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 10/1 내지 5/1) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 26: 단계 c
1-(4- 브로모 -2- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-2,2,2- 트라이플루오로에탄온
Figure pat00212
-78℃에서 i-PrMgCl·LiCl (41 mL, THF 중의 1.3 M, 45 mmol)을 1-브로모-3-클로로-2-플루오로-4-요오도벤젠 (15 g, 45 mmol, 중간체 26, 단계 b)과 무수 THF (150 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 10분간 교반한 다음에, 2,2,2-트라이플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (14 g, 89 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 N2 하에 실온으로 서서히 가온시키면서 4시간 동안 교반한 다음에, 물 (250 mL)에 부어, EtOAc (300 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 50/1 내지 5/1) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 26
2-(4- 브로모 -2- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-올
Figure pat00213
-15℃에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (83.5 mL, THF 중의 1 M, 83.5 mmol)를 1-(4-브로모-2-클로로-3-플루오로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온 (17 g, 56 mmol, 중간체 26, 단계 c), 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란 (39.6 g, 278 mmol) 및 무수 THF (100 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -15℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 실온으로 서서히 가온시키면서 16시간 동안 교반한 후에, 물 (150 mL)에 부어, EtOAc (200 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 100/1 내지 50/1) 상에서 FCC로 정제하여, 순수하지 못한 생성물을 얻어, 페노메넥스 시너지 맥스-RP 250 × 80 mm × 10 μm 컬럼 (용리제: 44% 내지 74% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.1% TFA 함유))을 갖는 분취용 HPLC로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 합해, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 H2O (100 mL)에 다시 용해시켜, 얻어진 용액을 고체 NaHCO3를 사용하여 pH = 8로 조절하여, DCM (100 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 27: 단계 a
1-( 다이플루오로메틸 )-2- 플루오로 -3-니트로벤젠
Figure pat00214
0℃에서 DAST (40.0 g, 248 mmol)를 2-플루오로-3-니트로벤즈알데히드 (30.0 g, 177 mmol)와 DCM (300 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 얼음/물 (500 mL)로 켄칭하여, DCM (500 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 표제 생성물을 얻었다.
중간체 27: 단계 b
3-( 다이플루오로메틸 )-2- 플루오로아닐린
Figure pat00215
Fe (62 g, 1.1 mol)를 1-(다이플루오로메틸)-2-플루오로-3-니트로벤젠 (33.0 g, 105 mmol, 중간체 27, 단계 a), NH4Cl (5.90 g, 110 mmol), EtOH (400 mL) 및 H2O (100 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하여, EtOH (50 mL)로 세정하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 27: 단계 c
4- 브로모 -3-( 다이플루오로메틸 )-2- 플루오로아닐린
Figure pat00216
0℃에서 NBS (32.0 g, 180 mmol)를 3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로아닐린 (30.5 g, 155 mmol, 중간체 27, 단계 b)과 DMF (150 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 물 (300 mL)에 부어, DCM (300 mL × 4)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 10/1 내지 5/1) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 27: 단계 d
1- 브로모 -2-( 다이플루오로메틸 )-3- 플루오로 -4- 요오도벤젠
Figure pat00217
0℃에서 NaNO2 (8.60 g, 125 mmol), KI (20.8 g, 125 mmol) 및 H2O (75 mL)의 용액을 4-브로모-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로아닐린 (10 g, 42 mmol, 중간체 27, 단계 c), p-톨루엔설폰산 일수화물 (18.0 g, 105 mmol) 및 아세토니트릴 (200 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 물 (100 mL)에 부어, EtOAc (200 mL × 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 Na2S2O3 수용액 (200 mL × 3) 및 염수 (200 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 실리카 겔 (PE/EtOAc= 10/1 내지 5/1) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 27: 단계 e
1-(4- 브로모 -3-( 다이플루오로메틸 )-2- 플루오로페닐 )-2,2,2- 트라이플루오로에탄온
Figure pat00218
-78℃에서 i-PrMgCl·LiCl (6.0 mL, THF 중의 1.3 M, 7.8 mmol)을 1-브로모-2-(다이플루오로메틸)-3-플루오로-4-요오도벤젠 (2.0 g, 5.7 mmol, 중간체 27, 단계 d)과 무수 THF (20 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 10분간 교반한 다음에, 2,2,2-트라이플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (1.4 g, 8.9 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, N2 하에 실온으로 서서히 가온시키면서 2시간 동안 교반한 다음에, 포화 NH4Cl 수용액 (50 mL)으로 켄칭하여, EtOAc (60 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 10/1 내지 4/1) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 27
2-(4- 브로모 -3-( 다이플루오로메틸 )-2- 플루오로페닐 )-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판-2-올
Figure pat00219
-15℃에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (7 mL, THF 중의 1 M, 7 mmol)를 1-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온 (1.5 g, 4.7 mmol, 중간체 27, 단계 e), 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란 (3.4 g, 24 mmol) 및 무수 THF (20 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -15℃ 내지 -10℃에서 30분간 교반하고, 실온으로 서서히 가온시키면서 1시간 동안 교반한 후에, 2 N HCl 수용액 (16 mL)으로 켄칭하여, EtOAc (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 10/1 내지 6/1) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 28: 단계 a
칼륨 ( S )-4-(2- 메틸피롤리딘 -1-카르보닐)티아졸-2- 카르복실레이트
Figure pat00220
t-BuOK (13.8 g, 123 mmol)를 (S)-에틸 4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (30.0 g, 112 mmol, 중간체 15/1, 단계 a), THF (160 mL) 및 H2O (40 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 H2O (100 mL)로 희석시켜, 다이클로로메탄 (50 mL × 2)으로 추출하였다. 수층을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 28
( S )- N -((1- 하이드록시사이클로부틸 ) 메틸 )-4-(2- 메틸피롤리딘 -1- 카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00221
EDCI (4.9 g, 26 mmol)를 1-(아미노메틸)사이클로부탄올 (1.3 g, 13 mmol), 칼륨 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (3.6 g, 13 mmol, 중간체 28, 단계 a), HOBt (3.5 g, 26 mmol), DIPEA (6.9 mL, 39 mmol) 및 THF (100 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 아세트산에틸 (200 mL)로 희석하였다. 혼합물을 H2O (50 mL) 및 염수 (30 mL)로 희석하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 페노메넥스 시너지 맥스-RP 250 mm × 50 mm × 10 μm 컬럼 (용리제: 5% 내지 45% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.225% HCOOH 함유))을 갖는 분취용 HPLC로 정제하여, 순수한 분획을 수집하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)에 현탁시켜, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1: 단계 a
tert -부틸 5-(4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)나프탈렌-1-일)-2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)카르바모일)티아졸-4-카르복실레이트
Figure pat00222
DMF (10 mL) 중의 2-(4-브로모나프탈렌-1-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (600 mg, 2.00 mmol, 중간체 1), tert-부틸 2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)카르바모일)티아졸-4-카르복실레이트 (746 g, 2.00 mmol, 중간체 10), KOAc (392 mg, 4.00 mmol), Pd(OAc)2 (100 mg, 0.445 mmol) 및 PPh3 (524 mg, 2.00 mmol)의 용액을 5분간 질소로 퍼징한 다음에, 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켜, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1: 단계 b
5-(4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)나프탈렌-1-일)-2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)카르바모일)티아졸-4-카르복실산
Figure pat00223
MeOH (2 mL) 중의 tert-부틸 5-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)나프탈렌-1-일)-2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)카르바모일)티아졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.338 mmol, 실시예 1, 단계 a)의 용액에, MeOH 중의 HCl 용액 (3 M, 2 mL, 6.00 mmol)을 첨가하여, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산으로 트리튜레이션하고, 진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1
5-(4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)나프탈렌-1-일)- N- (2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(4-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00224
DMF (3.0 mL) 중의 5-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)나프탈렌-1-일)-2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)카르바모일)티아졸-4-카르복실산 (179 mg, 0.337 mmol, 실시예 1, 단계 b), 4-메틸-피페리딘 (45 mg, 0.45 mmol), DIPEA (129 mg, 1.00 mmol) 및 HATU (122 mg, 0.321 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 물로 희석하여, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (x 3) 및 염수로 연속적으로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ ppm 9.13-9.10 (m, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.60-7.49 (m, 3H), 5.25 (s, 1H), 4.33 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 3.47 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.39 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.13 (br s, 1H), 1.44-1.40 (m, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.29-1.28 (m, 1H), 1.01-0.97 (m, 1H), 0.60 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 0.47-0.44 (m, 1H), -0.22-0.26 (m, 1H). MS (ESI): m/z 618.1 [M+H]+.
실시예 2
4-(7- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -7-카르보닐)-5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00225
DMF (5 mL) 중의 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)카르바모일)티아졸-4-카르복실산 (200 mg, 0.36 mmol, 중간체 9), 7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드 (54 mg, 0.40 mmol), DIPEA (139 mg, 1.08 mmol) 및 HATU (164 mg, 0.43 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒): δ ppm 7.80-7.64 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.48 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.97-1.40 (m, 8H), 1.32 (s, 6H). MS(ESI): m/z 634.1 [M+H]+.
실시예 2/1: 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-((2S,4S)-4-플루오로-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00226
표제 화합물을 7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드 대신에 (2S,4S)-4-플루오로-2-메틸피페리딘 하이드로클로라이드 (중간체 13)를 사용하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒, 회전 이성질체의 혼합물): δ ppm 7.73-7.52 (m, 2H), 5.34-3.94 (m, 2H), 3.48 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 3.38-3.21 (m, 1H), 2.22-1.42 (m, 4H), 1.32 (s, 6H), 1.29-0.88 (m, 5H). MS (ESI): m/z 654.1 [M+H]+.
실시예 2/2: ( S )-5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00227
표제 화합물을 7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드 대신에 (S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (중간체 12)를 사용하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒, 회전 이성질체의 혼합물): δ ppm 7.73 (br s, 1H), 7.56-7.45 (m, 2H), 5.49-3.42 (m, 5H), 2.63-1.93 (m, 3H), 1.38-1.25 (m, 10H). MS (ESI): m/z 658.0 [M+H]+.
실시예 2/3a , 실시예 2/3b 및 실시예 2/3c : 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(3-플루오로-3-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00228
,
표제 화합물, 실시예 2/3a를 7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드 대신에 3-플루오로-3-메틸피롤리딘을 사용하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 라세미체, 실시예 2/3a를 키랄 HPLC (키랄팍(Chiralpak) ID 4.6 × 150 mm 컬럼; 상: 헥산/IPA = 9:1; 유량: 1.0 mL/min; w = 254 nM; T = 35℃)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체는 실시예 2/3b이었다: 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒, 회전 이성질체의 혼합물): δ ppm 7.74-7.47 (m, 3H), 3.82-3.41 (m, 6H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.05-1.51 (m, 5H), 1.32 (s, 6H). MS: m/z 640.1 [M+H]+. 두 번째로 용출되는 이성질체는 실시예 2/3c이었다: 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒, 회전 이성질체의 혼합물): δ ppm 7.74-7.47 (m, 3H), 3.82-3.41 (m, 6H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.05-1.51 (m, 5H), 1.32 (s, 6H). MS (ESI): m/z 640.0 [M+H]+.
실시예 2/4: 4-(2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카르보닐)-5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00229
표제 화합물을 7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드 대신에 2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산을 사용하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒, 회전 이성질체의 혼합물): δ ppm 7.76 (br s, 1H), 7.65-7.51 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.52- 3.45 (m, 6H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.03-1.84 (m, 3H), 1.38-1.31 (m, 7H), 1.08-1.06 (m, 1H). MS (ESI): m/z 620.0 [M+H]+.
실시예 2/5: 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N 4-에틸-N 2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-N 4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)티아졸-2,4-다이카르복스아미드
Figure pat00230
표제 화합물을 7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드 대신에 N-에틸-2,2,2-트라이플루오로에탄아민을 사용하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒): δ ppm 7.74-7.47 (m, 3H), 5.51 (br s, 1H), 4.24-3.38 (m, 6H), 1.89 (br s, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.18-1.13 (m, 3H). MS (ESI): m/z 664.0 [M+H]+.
실시예 2/6: 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N 2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-N 4-메틸-N 4-프로필티아졸-2,4-다이카르복스아미드
Figure pat00231
표제 화합물을 7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드 대신에 N-메틸프로판-1-아민을 사용하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒): δ ppm 7.62-7.51 (m, 3H), 5.53 (br s, 1H), 3.48 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.97-2.85 (m, 3H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.32 (s, 6H), 0.83-0.74 (m, 3H). MS (ESI): m/z 610.1 [M+H]+.
실시예 2/7: 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N 2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-N 4-아이소부틸-N 4-메틸티아졸-2,4-다이카르복스아미드
Figure pat00232
표제 화합물을 7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드 대신에 N,2-다이메틸프로판-1-아민을 사용하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒): δ ppm 7.78-7.53 (m, 3H), 5.70 (br s, 1H), 3.48 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 3.25 (d, J = 7.5 ㎐, 1.3H), 2.96 (d, J = 6.9 ㎐, 0.7H), 2.93 (s, 1H), 2.84 (s, 2H), 1.93-1.65 (m, 1H), 1.31 (s, 6H), 0.77-0.71 (m, 6H). MS (ESI): m/z 624.1 [M+H]+.
실시예 2/8: ( S )-5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00233
표제 화합물을 7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드 대신에 (S)-2-메틸피롤리딘을 사용하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒): δ ppm 7.73-7.50 (m, 3H), 5.49 (br s, 1H), 4.29-4.20 (m, 1H), 3.60-3.39 (m, 5H), 2.10-1.50 (m, 4H), 1.32 (s, 6H), 1.20 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.09 (d, J = 6.0 ㎐, 1H). MS (ESI): m/z 622.1 [M+H]+.
실시예 2/8의 대체 합성
표제 화합물을 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 2)을 사용하여, 실시예 15에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 2/9: 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00234
표제 화합물을 7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드 대신에 3-(트라이플루오로메틸)아제티딘을 사용하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒): δ ppm 7.85-7.60 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.38-3.29 (m, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.32 (s, 6H). MS (ESI): m/z 662.0 [M+H]+.
실시예 2/10: 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00235
표제 화합물을 7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드 대신에 4-플루오로피페리딘을 사용하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 ㎒): δ ppm 9.17 (s, 1H), 8.46-8.42 (m, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.93-4.76 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.70-3.40 (m, 4H), 3.33-3.30 (m, 2H), 1.74-1.40 (m, 4H), 1.13 (s, 6H). MS (ESI): m/z 640.0 [M+H]+.
실시예 2/11: 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N 2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-N 4-아이소프로필-N 4-메틸티아졸-2,4-다이카르복스아미드
Figure pat00236
표제 화합물을 7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드 대신에 N-메틸프로판-2-아민을 사용하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒): δ ppm 7.80-7.50 (m, 3H), 5.49 (br s, 1H), 4.80-4.65 (m, 0.46 H), 3.90-3.80 (m, 0.54 H), 3.48-3.46 (m, 2H), 2.84 (s, 1.62H), 2.65 (s, 1.38H), 1.31 (s, 6H), 1.06-1.04 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). MS (ESI): m/z 610.1 [M+H]+.
실시예 2/12: 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00237
표제 화합물을 7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드 대신에 3,3-다이플루오로피롤리딘을 사용하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒): δ ppm 7.79-7.61 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 5.92 (br s, 1H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.95-3.78 (m, 2H), 3.49 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.47-2.40 (m, 2H), 1.32 (s, 6H). MS (ESI): m/z 644.0 [M+H]+.
실시예 2/13: N 4 -사이클로부틸-5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N 2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-N 4-메틸티아졸-2,4-다이카르복스아미드
Figure pat00238
표제 화합물을 7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드 대신에 N-메틸사이클로부탄아민을 사용하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒): δ ppm 7.72-7.63 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 5.60 (br s, 1H), 4.84-4.75 (m, 0.25 H), 4.21-4.15 (m, 0.75 H), 3.48-3.46 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.97 (s, 2.25H), 2.79 (s, 0.75H), 2.20-1.98 (m, 3H), 1.89-1.81 (m, 1H), 1.70-1.49 (m, 3H), 1.31 (s, 6H). MS (ESI): m/z 622.0 [M+H]+.
실시예 2/14: 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N 4-에틸-N 2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-N 4-(2-메톡시에틸)티아졸-2,4-다이카르복스아미드
표제 화합물을 7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드 대신에 N-에틸-2-메톡시에탄아민을 사용하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒): δ ppm 7.74-7.54 (m, 3H), 5.40 (br s, 1H), 3.60-3.45 (m, 7H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.32 (s, 6H), 1.23-1.06 (m, 3H). MS (ESI): m/z 640.1 [M+H]+.
실시예 2/15: N 4 -사이클로부틸-5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N 4-에틸-N 2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2,4-다이카르복스아미드
Figure pat00240
표제 화합물을 7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드 대신에 N-에틸사이클로부탄아민을 사용하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒): δ ppm 7.66-7.50 (m, 3H), 4.07-3.21 (m, 4H), 2.09-1.48 (m, 7H), 1.34 (s, 6H), 1.26-1.15 (m, 1H), 1.08-1.01 (m, 3H). MS (ESI): m/z 636.1 [M+H]+.
실시예 2/16: ( R )-5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00241
표제 화합물을 7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드 대신에 (R)-2-메틸피롤리딘을 사용하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒): δ ppm 7.74-7.50 (m, 3H), 5.51 (br s, 1H), 4.29-4.20 (m, 1H), 3.60-3.38 (m, 5H), 2.11-1.50 (m, 4H), 1.32 (s, 6H), 1.20 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.09 (d, J = 6.4 ㎐, 1H). MS (ESI): m/z 622.1 [M+H]+.
실시예 3
5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-N 4,N 4-다이에틸-N 2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2,4-다이카르복스아미드
Figure pat00242
DMF (5.0 mL) 중의 리튬 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(다이에틸카르바모일)티아졸-2-카르복실레이트 (142 mg, 0.26 mmol, 중간체 7), 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 (27.6 mg, 0.310 mmol), DIPEA (101 mg, 0.783 mmol) 및 HATU (118 mg, 0.310 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 농축 건조시켜, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒): δ ppm 7.75 (br s, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 3.50-3.41 (m, 4H), 3.25-3.22 (m, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.12-1.05 (m, 6H). MS (ESI): m/z 610.0 [M+H]+.
실시예 3/1: N 2 -(2-시아노-2-메틸프로필)-5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N 4,N 4-다이에틸티아졸-2,4-다이카르복스아미드
Figure pat00243
표제 화합물을 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 3-아미노-2,2-다이메틸프로판니트릴을 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 ㎒): δ ppm 9.23-9.15 (m, 2H), 7.84 (br s, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.48 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.35-3.18 (m, 4H), 1.33 (s, 6H), 1.03 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 619.0 [M+H]+.
실시예 3/2: N 2 -(3-아미노-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)-5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N 4,N 4-다이에틸티아졸-2,4-다이카르복스아미드
Figure pat00244
표제 화합물을 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 3-아미노-2,2-다이메틸프로판아미드를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒): δ ppm 7.91-7.90 (m, 1H), 7.76-7.65 (m, 1H), 7.56-7.26 (m, 1H), 5.80 (br s, 1H), 5.32 (br s, 1H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.32-3.24 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.18-1.07 (m, 6H). MS (ESI): m/z 637.0 [M+H]+.
실시예 3/3a 및 실시예 3/3b : 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N 4,N 4-다이에틸-N 2-(6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-일)티아졸-2,4-다이카르복스아미드
Figure pat00245
라세미체 표제 화합물을 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-아민을 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 라세미체를 키랄 HPLC (키랄팍 AD-H 컬럼, 헥산:EtOH:다이에틸아민 = 90/10/0.2)로 분리하여, 2개의 분리된 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 3/3a이었다: 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ ppm 7.75-7.65 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 3.88-3.69 (m, 4H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 1H), 1.62-1.42 (m, 3H), 1.08-0.95 (m, 6H), 0.88-0.82 (m, 2H), 0.64-0.60 (m, 1H). MS (ESI): 648.0 [M+H]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 3/3b이었다: 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ ppm 7.80-7.62 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 3.88-3.69 (m, 4H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 1H), 1.62-1.42 (m, 3H), 1.08-0.95 (m, 6H), 0.88-0.82 (m, 2H), 0.64-0.60 (m, 1H). MS (ESI): 648.0 m/z [M+H]+.
실시예 3/4: 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-((3R,5S)-3,5-다이하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-N,N-다이에틸티아졸-4-카르복스아미드
Figure pat00246
표제 화합물을 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 (3R,5S)-피페리딘-3,5-다이올을 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒): δ ppm 7.74 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.52 (br s, 1H), 5.26-5.22 (m, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.18 (m, 3H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.50-3.39 (m, 3H), 3.29-3.22 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 1H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.12-1.05 (m, 6H). MS (ESI): m/z 638.0 [M+H]+.
실시예 3/5: 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N 4,N 4-다이에틸-N 2-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)티아졸-2,4-다이카르복스아미드
Figure pat00247
표제 화합물을 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 3-(아미노메틸)옥세탄-3-올을 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒): δ ppm 7.80-7.74 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 5.52 (br s, 1H), 4.60-4.58 (m, 2H), 4.51-4.48 (m, 2H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.21-3.19 (m, 2H), 1.08-1.04 (m, 6H). MS (ESI): m/z 624.0 [M+H]+.
실시예 3/6: ( S )-5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N 4,N 4-다이에틸-N 2-(2-하이드록시프로필)티아졸-2,4-다이카르복스아미드
Figure pat00248
표제 화합물을 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 (S)-1-아미노프로판-2-올을 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒): δ ppm 7.76-7.54 (m, 3H), 5.49 (br s, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.46-3.18 (m, 5H), 2.20 (br s, 1H), 1.28 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.10-1.04 (m, 6H). MS (ESI): 596.1 m/z [M+H]+.
실시예 3/7: ( R )-5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N 4,N 4-다이에틸-N 2-(2-하이드록시프로필)티아졸-2,4-다이카르복스아미드
Figure pat00249
표제 화합물을 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 (R)-1-아미노프로판-2-올을 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒): δ ppm 7.76-7.54 (m, 3H), 5.49 (br s, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.46-3.18 (m, 5H), 2.20 (br s, 1H), 1.28 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.10-1.04 (m, 6H). MS (ESI): 596.0 m/z [M+H]+.
실시예 3/8: 5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판-2-일)페닐)-N 4,N 4-다이에틸-N 2-(옥세탄-3-일)티아졸-2,4-다이카르복스아미드
Figure pat00250
표제 화합물을 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 옥세탄-3-아민을 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒): δ ppm 7.75-7.72 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.32 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 5.30-5.22 (m, 1H), 4.66 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.24-3.17 (m, 2H), 1.09-1.03 (m, 6H). MS (ESI): m/z 594.0 [M+H]+.
실시예 3/9: 5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판-2-일)페닐)- N 4,N 4-다이에틸-N 2-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)티아졸-2,4-다이카르복스아미드
Figure pat00251
표제 화합물을 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 1-(아미노메틸)사이클로프로판올을 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒): δ ppm 7.75-7.66 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.60 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.43 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.20 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.60 (br s, 1H), 1.06 (m, 6H), 0.91-0.87 (m, 2H), 0.72-0.68 (m, 2H). MS (ESI): m/z 608.1 [M+H]+.
실시예 3/10
4-(4-(7- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -7-카르보닐)-5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)티아졸-2-카르보닐)피페라진-2-온
Figure pat00252
표제 화합물을 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 피페라진-2-온을 사용하여, 리튬 4-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 19)로부터, 실시예 3에 대하여 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 ㎒): δ ppm 9.18 (br s, 1H), 8.25-8.19 (m, 1H), 8.00 -7.71 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.61-4.40 (m, 3H), 4.17 (s, 1H), 3.85 (t, J = 4.8 ㎐, 1H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 1.67-1.40 (m, 8H). MS (ESI): m/z 645.5 [M+H]+.
실시예 3/11
4-(4-(7- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -7-카르보닐)-5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)티아졸-2-카르보닐)피페라진-2,6-다이온
Figure pat00253
표제 화합물을 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 피페라진-2,6-다이온을 사용하여, 리튬 4-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 19)로부터, 실시예 3에 대하여 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 ㎒): δ ppm 11.52 (br s, 1H), 9.18 (br s, 1H), 7.91-7.60 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.51 (s, 4H), 1.69-1.55 (m, 4H), 1.55-1.42 (m, 4H). MS (ESI): m/z 658.9 [M+H]+.
실시예 4
5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-N 4,N 4-다이에틸티아졸-2,4-다이카르복스아미드
Figure pat00254
에탄올 중의 NH3 용액 (4 M, 5.0 mL, 20.0 mmol) 중의 에틸 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(다이에틸카르바모일)티아졸-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.35 mmol, 중간체 7, 단계 a)의 혼합물을 오토클레이브에서 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켜, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 300 ㎒): δ ppm 8.20-7.65 (br s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.31-3.47 (m, 4H), 1.04-1.17 (m, 6H). MS (ESI): m/z 538.0 [M+H]+.
실시예 5
5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-N,N-다이에틸-2-(3-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)아제티딘-1-카르보닐)티아졸-4-카르복스아미드
Figure pat00255
MeOH (10 mL) 중의 3-(2-하이드록시프로판-2-일)아제티딘-3-올 (50 mg, 0.38 mmol, 중간체 11)의 용액에, 에틸 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(다이에틸카르바모일)티아졸-2-카르복실레이트 (216 mg, 0.381 mmol, 중간체 7, 단계 a) 및 K2CO3 (105 mg, 0.761 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)에 부어, EtOAc (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 5/1) 상에서 FCC, 이어서 분취용 HPLC (첨가제로서의 0.05% TFA)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ ppm 8.11-7.49 (m, 2H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 4H), 1.30-1.18 (m, 9H), 1.09 (m, 3H). MS (ESI): m/z 651.7 [M+H]+.
실시예 6
(5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-2-(2,2-다이옥시도-2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르보닐)티아졸-4-일)(4-플루오로피페리딘-1-일)메탄온
Figure pat00256
DCM (10 mL) 중의 리튬 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (339 mg, 0.61 mmol, 중간체 8)의 용액에, DIPEA (314 mg, 2.44 mmol) 및 HOAt (331 mg, 2.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음에, 2-티아-6-아자-스피로[3.3]헵탄 2,2-다이옥사이드 옥살레이트 (117 mg, 0.61 mmol)르 첨가하여, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 후에 HATU (466 mg, 1.22 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, H2O로 희석시켜, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 5/1) 상에서 FCC, 이어서 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 300 ㎒): δ ppm 7.93 (br s, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 4.97-4.75 (m, 1H), 4.47-4.45 (m, 6H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 3H), 3.34 (s, 2H), 1.86-1.74 (m, 4H). MS (ESI): m/z 698.0 [M+H]+.
실시예 6/1: 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N-(1,1-다이옥시도티에탄-3-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00257
표제 화합물을 2-티아-6-아자-스피로[3.3]헵탄 2,2-다이옥사이드 옥살레이트 대신에 3-아미노티에탄 1,1-다이옥사이드를 사용하여, 실시예 6에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 300 ㎒): δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 4.74-4.71 (m, 1H), 4.60-4.52 (m, 2H), 4.41-4.34 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.58-3.44 (m, 3H), 3.34 (s, 2H), 1.83-1.63 (m, 4H). MS (ESI): m/z 672.0 [M+H]+.
실시예 6/2: 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(3-하이드록시-3-메틸부틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00258
표제 화합물을 2-티아-6-아자-스피로[3.3]헵탄 2,2-다이옥사이드 옥살레이트 대신에 4-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하여, 실시예 6에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒): δ ppm 8.08-8.03 (m, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.99-5.70 (br s, 1H), 4.81 (d, J = 47.4 ㎐, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.64 (q, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.51-3.43 (m, 4H), 1.83-1.64 (m, 6H), 1.33 (s, 6H). MS (ESI): m/z 654.0 [M+H]+.
실시예 7
5-(3-( tert -부틸)-5-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00259
질소 하에 실온에서 DMF (15 mL) 중의 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (263 mg, 0.8 mmol, 중간체 6/1), 2-(3-브로모-5-(tert-부틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (335 mg, 0.87 mmol; 중간체 5), PPh3 (230 mg, 0.87 mmol) 및 KOAc (157 mg, 1.6 mmol)의 용액에, Pd(OAc)2 (37 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 그 다음에 혼합물을 하룻밤 동안 110℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켜, 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세정하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 잔류물을 분취용 HPLC, 이어서 분취용 TLC (DCM/MeOH = 1/1)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒): δ ppm 7.85-7.81 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.80 (br s, 1H), 4.84-4.67 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 3H), 3.27-3.12 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 1H), 1.92-1.54 (m, 4H), 1.34 (s, 9H), 1.29-1.25 (m, 6H). MS (ESI): m/z 628.2 [M+H]+.
실시예 8
(5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-2-((3R,5S)-3,5-다이하이드록시피페리딘-1-카르보닐)티아졸-4-일)((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pat00260
MeOH (5 mL) 중의 (S)-에틸 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.16 mmol, 중간체 14), (3R,5S)-피페리딘-3,5-다이올 하이드로클로라이드 (25 mg, 0.16 mmol) 및 K2CO3 (49 mg, 0.36 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 물 (50 mL)에 부어, EtOAc (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켜, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 ㎒): δ ppm 9.17 (br s, 1H), 7.87-7.65 (m, 2H), 5.19-4.87 (m, 3H), 4.40-3.54 (m, 6H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.73-2.45 (m, 2H), 2.23-2.15 (m, 2H), 1.35 (q, J = 10.8 ㎐, 1H), 1.29-1.21 (m, 3H). MS (ESI): m/z 685.7 [M+H]+.
실시예 9
(( S )-4,4- 다이플루오로 -2- 메틸피롤리딘 -1-일)(2-(( 3 R ,5 S )-3,5- 다이하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2-(트라이플루오로메톡시)페닐)티아졸-4-일)메탄온
Figure pat00261
DMF (6 mL) 중의 2-(4-브로모-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (200 mg, 0.49 mmol, 중간체 4/1)과 ((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-일)(2-((3R,5S)-3,5-다이하이드록시피페리딘-1-카르보닐)티아졸-4-일)메탄온 (148 mg, 0.38 mmol, 중간체 15)의 용액에, KOAc (74 mg, 0.76 mmol), PPh3 (199 mg, 0.759 mmol) 및 Pd(OAc)2 (85 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 N2 하에 110℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 부어, EtOAc (10 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 ㎒): δ ppm 9.29 (s, 1H), 7.88-7.76 (m, 2H), 7.71-7.69 (m, 1H), 5.21-5.18 (m, 1H), 5.13-4.89 (m, 2H), 4.46-4.31 (m, 2H), 4.12-3.84 (m, 2H), 3.68-3.48 (m, 2H), 3.04-2.92 (m, 1H), 2.72-2.57 (m, 2H), 2.30-2.11 (m, 2H), 1.41-1.14 (m, 4H). MS (ESI): m/z 701.7 [M+H]+.
실시예 9/1
(( S )-4,4- 다이플루오로 -2- 메틸피롤리딘 -1-일)(2-(( 3 R ,5 S )-3,5- 다이하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-4-일)메탄온
Figure pat00262
표제 화합물을 2-(4-브로모-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 4)을 사용하여, 실시예 9에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 ㎒): δ ppm 9.33 (s, 1H), 8.10-7.98 (m, 2H), 7.80-7.77 (m, 1H), 5.23-5.16 (m, 1H), 5.15-4.91 (m, 2H), 4.44-4.34 (m, 1H), 4.30-4.02 (m, 2H), 3.68-3.48 (m, 2H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.70-2.57 (m, 2H), 2.35-2.05 (m, 3H), 1.41-1.30 (m, 1H), 1.26-1.15 (m, 3H). MS (ESI): m/z 685.7 [M+H]+.
실시예 9/2
(( S )-4,4- 다이플루오로 -2- 메틸피롤리딘 -1-일)(2-(( 3 R ,5 S )-3,5- 다이하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2-아이소프로폭시페닐)티아졸-4-일)메탄온
Figure pat00263
표제 화합물을 2-(4-브로모-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(4-브로모-3-아이소프로폭시페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 4/2)을 사용하여, 실시예 9에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 ㎒): δ ppm 8.92 (s, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 5.21-5.13 (m, 1H), 5.12-4.93 (m, 2H), 4.79-4.64 (m, 1H), 4.45-4.34 (m, 2H), 3.95-3.75 (m, 2H), 3.64-3.48 (m, 2H), 2.99-2.87 (m, 1H), 2.36-2.05 (m, 3H), 1.46-1.17 (m, 10H), 1.06-1.04 (m, 1H). MS (ESI): m/z 675.8 [M+H]+.
실시예 9/3
N 4 , N 4 - 다이에틸 -5-(2-에틸-4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-N 2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2,4-다이카르복스아미드
Figure pat00264
표제 화합물을 N 4,N 4-다이에틸-N 2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2,4-다이카르복스아미드 (중간체 6) 및 2-(4-브로모-3-에틸페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 3)을 출발물질로 하여, 실시예 9에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒): δ ppm 7.69-7.64 (m, 2H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.48-3.46 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.20 (s, 1H), 1.31 (s, 6H), 1.21-1.16 (m, 3H), 0.99-0.91 (m, 6H). MS (ESI): m/z 570.1 [M+H]+.
실시예 9/4
N 4 , N 4 - 다이에틸 -5-(4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)-2-(트라이플루오로메톡시)페닐)-N 2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2,4-다이카르복스아미드
Figure pat00265
표제 화합물을 N 4,N 4-다이에틸-N 2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2,4-다이카르복스아미드 (중간체 6) 및 2-(4-브로모-3-트라이플루오로메톡시페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 4/1)을 출발물질로 하여, 실시예 9에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒): δ ppm 7.76-7.58 (m, 4H), 4.66 (s, 1H), 3.55-3.44 (m, 4H), 3.22-3.11 (m, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.18-1.03 (m, 6H). MS (ESI): m/z 626.1 [M+H]+.
실시예 9/5
5-(2- 클로로 -3- 플루오로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-N 4,N 4-다이에틸-N 2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2,4-다이카르복스아미드
Figure pat00266
표제 화합물을 N 4,N 4-다이에틸-N 2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2,4-다이카르복스아미드 (중간체 6) 및 2-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 3/1)을 출발물질로 하여, 실시예 9에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒): δ ppm 7.76-7.72 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.50-3.38 (m, 4H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.31 (s, 6H), 1.11-1.00 (m, 6H). MS (ESI): m/z 594.1 [M+H]+.
실시예 10
(4-(7- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -7-카르보닐)-5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)티아졸-2-일)((3R,5S)-3,5-다이하이드록시피페리딘-1-일)메탄온
Figure pat00267
MeOH (10 mL) 중의 에틸 4-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)티아졸-2-카르복실레이트 (200 mg, 338 μmol; 중간체 16), (3R,5S)-피페리딘-3,5-다이올 하이드로클로라이드 (50 mg, 0.33 mmol) 및 K2CO3 (102 mg, 744 μmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 물 (50 mL)에 부어, EtOAc (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켜, 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 ㎒): δ ppm 9.18 (br s, 1H), 8.02-7.70 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.25-5.14 (m, 2H), 5.07 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.54-4.39 (m, 3H), 3.62-3.53 (m, 2H), 2.98 (t, J = 11.2 ㎐, 1H), 2.60 (t, J = 11.2 ㎐, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.61-1.45 (m, 8H), 1.39-1.31 (m, 1H). MS (ESI): m/z 661.7 [M+H]+.
실시예 10/1
(4-(7- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -7-카르보닐)-5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)티아졸-2-일)((3S,4R)-3,4-다이하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pat00268
표제 화합물을 (3R,5S)-피페리딘-3,5-다이올 하이드로클로라이드 대신에 (3S,4R)-피롤리딘-3,4-다이올 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 10에 대하여 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 ㎒): δ ppm 9.20 (br s, 1H), 8.03-7.83 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.12-5.04 (m, 2H), 4.57-4.48 (m, 2H), 4.25-4.10 (m, 3H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.48-3.41 (m, 1H), 1.67-1.43 (m, 8H). MS (ESI): m/z 647.7 [M+H]+.
실시예 10/2
4-(7- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -7-카르보닐)-5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N-(2,3-다이하이드록시-3-메틸부틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00269
표제 화합물을 (3R,5S)-피페리딘-3,5-다이올 하이드로클로라이드 대신에 1-아미노-3-메틸부탄-2,3-다이올을 사용하여, 실시예 10에 대하여 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 ㎒): δ ppm 9.18 (br s, 1H), 8.59-8.56 (m, 1H), 7.98-7.62 (m, 2H), 4.95 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.47-4.34 (m, 3H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.30-3.19 (m, 1H), 1.52-1.36 (m, 8H), 1.13 (s, 3H), 1.09 (s, 3H). MS (ESI): m/z 663.7 [M+H]+.
실시예 10/3
( S )-(5-(2- 클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-2-(3-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)아제티딘-1-카르보닐)티아졸-4-일)(2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pat00270
표제 화합물을 (3R,5S)-피페리딘-3,5-다이올 하이드로클로라이드 대신에 3-(2-하이드록시프로판-2-일)아제티딘-3-올 (중간체 11)을 사용하여, (S)-에틸 5-(2-클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 16/1)를 출발물질로 하여, 실시예 10에 대하여 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 300 ㎒): δ ppm 7.88 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 4.99-4.86 (m, 1H), 4.51-4.38 (m, 2H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 2H), 2.14-1.57 (m, 4H), 1.23-1.09 (m, 9H). MS (ESI): m/z 630.1 [M+H]+.
실시예 10/4
( S )-5-(4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)-2-( 트라이플루오로메틸)페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00271
표제 화합물을 (3R,5S)-피페리딘-3,5-다이올 하이드로클로라이드 대신에 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 사용하여, (S)-에틸 5-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 16/2)를 출발물질로 하여, 실시예 10에 대하여 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒): δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 4.44-4.12 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 4H), 2.08-1.53 (m, 4H), 1.32 (s, 6H), 1.19-1.15 (m, 3H). MS (ESI): m/z 622.2 [M+H]+.
실시예 10/5
(( 3R,5S )-3,5- 다이하이드록시피페리딘 -1-일)(5-(4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)메탄온
Figure pat00272
표제 화합물을 (S)-에틸 5-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 16/2)를 출발물질로 하여, 실시예 10에 대하여 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.09-8.04 (m, 1H), 7.98-7.89 (m, 1H), 7.59-7.46 (m, 1H), 5.53-5.17 (m, 1H), 4.82-4.72 (m, 1H), 4.17-4.15 (m, 2H), 3.69-3.45 (m, 3H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.20-1.74 (m, 4H), 1.53-1.43 (m, 3H), 1.15-1.12 (m, 2H). MS (ESI): m/z 650.1 [M+H]+.
실시예 10/6
( S )-(5-(4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)-2-( 트라이플루오로메틸)페닐)-2-(3-하이드록시-3-(2-하이드록시프로판-2-일)아제티딘-1-카르보닐)티아졸-4-일)(2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pat00273
표제 화합물을 (3R,5S)-피페리딘-3,5-다이올 하이드로클로라이드 대신에 3-(2-하이드록시프로판-2-일)아제티딘-3-올 (중간체 11)을 사용하여, (S)-에틸 5-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 16/2)를 출발물질로 하여, 실시예 10에 대하여 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 ㎒): δ ppm 8.06-8.00 (m, 2H), 7.77-7.31 (m, 1H), 5.94-5.89 (m, 1H), 4.86-4.78 (m, 2H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 3.98-3.97 (m, 1H), 3.77-3.58 (m, 3H), 2.00 -1.88 (m, 2H), 1.76-1.74 (m, 1H), 1.51-1.49 (m, 1H), 1.11-1.04 (m, 9H). MS (ESI): m/z 664.2 [M+H]+.
실시예 11: 단계 a
2-(4- 브로모 -2,3- 다이클로로페닐 )-1,1,1- 트라이플루오로부탄 -2-올
Figure pat00274
N2 분위기 하에 -30℃에서 THF (20 mL) 중의 1-(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온 (2.0 g, 6.2 mmol, 중간체 2, 단계 a)의 용액에, 에틸마그네슘 클로라이드 (4.50 mL, THF 중의 2.8 M, 12.6 mmol)를 적가하여, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃에서 NH4Cl 수용액으로 희석하여, EtOAc (x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O 및 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 30/1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 11: 단계 b
에틸 5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1- 트라이플루오로 -2- 하이드록시부탄 -2-일)페닐)-4-(다이에틸카르바모일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pat00275
DMF (10 mL) 중의 2-(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-올 (2.0 g, 5.7 mmol, 실시예 11, 단계 a), 에틸 4-(다이에틸카르바모일)티아졸-2-카르복실레이트 (1.4 g, 5.7 mmol, 중간체 6, 단계 a), KOAc (1.1 g, 11.4 mmol), Pd(OAc)2 (650 mg, 2.9 mmol) 및 PPh3 (760 mg, 2.9 mmol)의 용액을 N2로 5분간 퍼징한 다음에, 110℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석하여, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 5/1) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 11: 단계 c
5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1- 트라이플루오로 -2- 하이드록시부탄 -2-일)페닐)-4-(다이에틸카르바모일)티아졸-2-카르복실산
Figure pat00276
EtOH (5 mL)와 H2O (1 mL)의 혼합물 중의 에틸 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시부탄-2-일)페닐)-4-(다이에틸카르바모일)티아졸-2-카르복실레이트 (1.0 g, 2.0 mmol, 실시예 11, 단계 b)의 용액에, KOH (213 mg, 3.80 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 농축 건조시켜, 잔류물을 H2O에 용해시켰다. 그 다음에 pH를 빙욕을 사용한 냉각 하에 2 N HCl 수용액으로 약 5로 조절하였다. 그 다음에 혼합물을 EtOAc (2 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O 및 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 11a
5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1- 트라이플루오로 -2- 하이드록시부탄 -2-일)페닐)- N 4,N 4-다이에틸-N 2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2,4-다이카르복스아미드 (라세미체)
Figure pat00277
DCM (5 mL) 중의 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시부탄-2-일)페닐)-4-(다이에틸카르바모일)티아졸-2-카르복실산 (600 mg, 1.2 mmol, 실시예 11, 단계 c), 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 (118 mg, 1.33 mmol), HATU (916 mg, 2.41 mmol) 및 DIPEA (311 mg, 2.41 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O에 부어, DCM (2 × 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 3/1) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 11b 및 실시예 11c:
5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1- 트라이플루오로 -2- 하이드록시부탄 -2-일)페닐)- N 4,N 4-다이에틸-N 2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2,4-다이카르복스아미드 (분리된 단일 거울상 이성질체)
Figure pat00278
5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시부탄-2-일)페닐)-N 4,N 4-다이에틸-N 2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2,4-다이카르복스아미드 (라세미체, 실시예 11a)를 키랄 SFC (컬럼: 키랄팍 IE, 5 μM 4.6 × 250 mm, 용리제: CO2/MeOH 80:20, (0.2% DEA), 컬럼 온도 40.1℃)로 분리하여, 2개의 분리된 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 11b이었다: 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒): δ ppm 7.78 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.50-3.39 (m, 4H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.31 (s, 6H), 1.07-1.00 (m, 6H), 0.92-0.87 (m, 3H). MS (ESI): m/z 570.1 [M+H]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 11c이었다: 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒): δ ppm 7.78 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.50-3.39 (m, 4H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.31 (s, 6H), 1.07-1.00 (m, 6H), 0.92-0.87 (m, 3H). MS (ESI): m/z 570.1 [M+H]+.
실시예 12: 단계 a
칼륨 5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-4-(하이드록시메틸)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pat00279
MeOH (25 mL)와 H2O (5.0 mL)의 혼합물 중의 에틸 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(하이드록시메틸)티아졸-2-카르복실레이트 (2.08 g, 4.17 mmol, 중간체 14, 단계 b) 및 KOH (468 mg, 8.35 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하여, 농축 건조시키고, Et2O에 현탁시켜, 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 12: 단계 b
트랜스 - 메틸 3-(5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(하이드록시메틸)티아졸-2-카르복스아미도)사이클로부탄카르복실레이트
Figure pat00280
DMF (15 mL) 중의 칼륨 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(하이드록시메틸)티아졸-2-카르복실레이트 (1.16 g, 2.00 mmol, 실시예 12, 단계 a), 트랜스-메틸 3-아미노-사이클로부탄 카르복실레이트 하이드로클로라이드 (398 mg, 2.40 mmol), DIPEA (645 mg, 5.00 mmol) 및 HATU (736 mg, 2.00 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하여, 농축 건조시키고, 물로 희석하여, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 3회, 염수로 연속적으로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 2/1 내지 1/2) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 12: 단계 c
5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-2-((트랜스-3-(메톡시카르보닐)사이클로부틸)카르바모일)티아졸-4-카르복실산
Figure pat00281
MeCN (10 mL) 및 H2O (5.0 mL) 중의 트랜스-메틸 3-(5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(하이드록시메틸)티아졸-2-카르복스아미도)사이클로부탄카르복실레이트 (558 mg, 0.960 mmol, 실시예 12, 단계 b)의 용액에, 요오도벤젠 다이아세테이트 (1.28 g, 4.0 mmol) 및 TEMPO (151 mg, 0.966 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 농축 건조시켜, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 1/2) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 12: 단계 d
트랜스 - 메틸 3-(5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(에틸(2,2,2-트라이플루오로에틸)카르바모일)티아졸-2-카르복스아미도)사이클로부탄카르복실레이트
Figure pat00282
DMF (3.0 mL) 중의 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-((트랜스-3-(메톡시카르보닐)사이클로부틸)카르바모일)티아졸-4-카르복실산 (249 mg, 0.418 mmol, 실시예 12, 단계 c), 에틸-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아민 하이드로클로라이드 (81.8 mg, 0.500 mmol), DIPEA (258 mg, 2.00 mmol) 및 HATU (160 mg, 0.42 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하여, 농축 건조시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 12
트랜스 -3-(5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(에틸(2,2,2-트라이플루오로에틸)카르바모일)티아졸-2-카르복스아미도)사이클로부탄카르복실산
Figure pat00283
혼합 용매 (THF/MeOH/H2O, 1/1/1, 10 mL) 중의 트랜스-메틸 3-(5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(에틸(2,2,2-트라이플루오로에틸)카르바모일)티아졸-2-카르복스아미도)사이클로부탄-카르복실레이트 (141 mg, 0.200 mmol, 실시예 12, 단계 d)의 용액에, LiOH·H2O (33.6 mg, 0.802 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 1 N HCl 수용액으로 pH = 2로 조절한 다음에, EtOAc로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 물 및 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒): δ ppm 7.70 (br s, 1H), 7.51-7.36 (m, 2H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.15-4.03 (m, 2H), 3.61-3.37 (m, 2H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.87-2.78 (m, 2H), 2.53-2.42 (m, 2H), 1.33-1.24 (m, 2H), 1.18-1.09 (m, 3H). MS (ESI): m/z 690.0 [M+H]+.
실시예 13
4-(4- 플루오로피페리딘 -1-카르보닐)-5-(8-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판-2-일)퀴놀린-5-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00284
부티로니트릴 (1 mL) 중의 2-(5-브로모퀴놀린-8-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (30 mg, 0.080 mmol, 중간체 17), 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (26 mg, 0.079 mmol, 중간체 6/1), Pd(OAc)2 (6.0 mg, 0.027 mmol), RuPhos (14 mg, 0.030 mmol), KOAc (16 mg, 0.16 mmol) 및 피발산 (3.0 mg, 0.029 mmol)의 혼합물을 용액을 통해 5분간 N2를 버블링하여 탈가스하였다. 그 다음에 용기를 밀봉시켜, 15시간 동안 115℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 혼합물을 농축시켜, 실리카 겔 (헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc) 상에서 FCC, 이어서 분취용 HPLC (H2O 중의 10 내지 95% CH3CN, 0.1% TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ ppm 8.90 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 8.43 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.63 (dd, J = 4.6, 8.6 ㎐, 1H), 4.66 (d, J = 47.5 ㎐, 1H), 3.84-3.95 (m, 1H), 3.53 (d, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.19-3.33 (m, 3H), 1.68-1.80 (m, 1H), 1.37-1.57 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 0.84-1.08 (m, 1H). MS (ESI): m/z 623.2 [M+H]+.
실시예 14: 단계 a
5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-N,N-다이에틸-2-(티오모르폴린-4-카르보닐)티아졸-4-카르복스아미드
Figure pat00285
DMF (3 mL) 중의 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-(티오모르폴린-4-카르보닐)티아졸-4-카르복실산 (147 mg, 0.258 mmol, 중간체 20), HATU (148 mg, 0.389 mmol) 및 DIPEA (84 mg, 0.65 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 다이에틸아민 (23 mg, 0.31 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하여, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 3/1) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 14: 단계 b
5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-N,N-다이에틸-2-(1-옥시도티오모르폴린-4-카르보닐)티아졸-4-카르복스아미드
Figure pat00286
0℃에서 DCM (10 mL) 중의 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N,N-다이에틸-2-(티오모르폴린-4-카르보닐)티아졸-4-카르복스아미드 (122 mg, 0.195 mmol, 실시예 14, 단계 a)의 용액에, m-CPBA (39 mg, 0.20 mmol, 85%)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHSO3 수용액으로 켄칭하고, NaHCO3 수용액으로 희석하여, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 14: 단계 c
5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-N,N-다이에틸-2-(1-옥시도-1-((2,2,2-트라이플루오로아세틸)이미노)티오모르폴린-4-카르보닐)티아졸-4-카르복스아미드
Figure pat00287
DCM (8 mL) 중의 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N,N-다이에틸-2-(1-옥시도티오모르폴린-4-카르보닐)티아졸-4-카르복스아미드 (108 mg, 0.169 mmol, 실시예 14, 단계 b), 2,2,2-트라이플루오로아세트아미드 (38 mg, 0.34 mmol), MgO (27 mg, 0.68 mmol) 및 Rh2(OAc)4 (8 mg, 20 μmol)의 용액에, PhI(OAc)2 (82 mg, 0.26 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물로 희석하여, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 5/1) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 14
5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-N,N-다이에틸-2-(1-이미노-1-옥시도티오모르폴린-4-카르보닐)티아졸-4-카르복스아미드
Figure pat00288
MeOH (4 mL) 중의 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N,N-다이에틸-2-(1-옥시도-1-((2,2,2-트라이플루오로아세틸)이미노)티오모르폴린-4-카르보닐)티아졸-4-카르복스아미드 (82 mg, 0.11 mmol, 실시예 14, 단계 c)의 용액에, K2CO3 (38 mg, 0.28 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물로 희석하여, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒): δ ppm 7.71 (br s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 5.02-4.99 (m, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.23-4.22 (m, 1H), 3.47-3.42 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 6H), 3.70 (s, 1H), 1.12-1.04 (m, 6H). MS (ESI): m/z 655.0 [M+H]+.
실시예 14/1
( S )-(5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-2-(2-이미노-2-옥시도-2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르보닐)티아졸-4-일)(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pat00289
표제 화합물을 단계 a에서 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-(티오모르폴린-4-카르보닐)티아졸-4-카르복실산 대신에 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-(2-옥시도-2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르보닐)티아졸-4-카르복실산 (중간체 20/1)을 사용하고, 다이에틸아민 대신에 (S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (중간체 12)를 사용하여, 실시예 14, 단계 a, c 및 최종 단계에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 500 ㎒): δ ppm 7.95-7.87 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 5.06-5.00 (m, 2H), 4.51-4.31 (m, 8H), 4.22-4.12 (m, 1H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 3H). MS (ESI): m/z 715.0 [M+H]+.
실시예 14/2
( S )-(5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-2-(2-(메틸이미노)-2-옥시도-2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르보닐)티아졸-4-일)(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pat00290
DMF (4 mL) 중의 (S)-(5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-(2-이미노-2-옥시도-2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르보닐)티아졸-4-일)(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온 (81 mg, 0.11 mmol, 실시예 14/1)의 용액에, K2CO3 (23 mg, 0.17 mmol) 및 MeI (26 mg, 0.17 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 물로 희석하여, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 ㎒): δ ppm 7.62 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.01-4.90 (m, 2H), 4.54-4.27 (m, 6H), 4.04-3.95 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.25-3.17 (m, 1H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H), 1.39-1.22 (m, 3H). MS (ESI): m/z 729.0 [M+H]+.
실시예 15
( S )-5-(2-( 다이플루오로메틸 )-4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판-2-일)페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00291
질소 하에 플라스크에, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (2.0 g, 6.42 mmol, 중간체 15/1), 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (2.63 g, 7.06 mmol, 중간체 18), K2CO3 (1.78 g, 12.84 mmol), 피발산 (0.26 g, 2.57 mmol), Pd2(dba)3·CHCl3 (0.50 g, 0.48 mmol), cataCXium® A (0.35 g, 0.96 mmol) 및 n-부티로니트릴 (30 mL)을 주입하였다. 얻어진 용액을 100-105℃에서 16.5시간 동안 교반하였다. 그 후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (30 mL)로 희석하여, 수상을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 진공 하에 농축시켜, 조생성물을 실리카 겔 (EtOAc/헵탄 = 1/2 내지 2/1) 상에서 FCC로 정제하여, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 400 ㎒) δ 8.14 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 14.4, 8.2 ㎐, 1H), 7.07―6.76 (m, 1H), 4.55―4.11 (m, 1H), 3.70―3.41 (m, 4H), 2.16―1.89 (m, 2H), 1.87―1.78 (m, 1H), 1.63―1.55 (m, 1H), 1.28 (s, 6H), 1.18―1.12 (dd, J = 16.1, 6.4 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 604.1 [M+H]+.
실시예 15/1
( R )-5-(2-( 다이플루오로메틸 )-4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판-2-일)페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00292
아르곤으로 45분간 스파징(sparging)한 n-부티로니트릴 (2 mL)을 (R)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (150 mg, 0.482 mmol, 중간체 15/2), 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (0.17 g, 0.46 mmol, 중간체 18), K2CO3 (0.27 g, 1.95 mmol) 및 피발산 (0.025 g, 0.241 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 추가로 25분간 질소로 스파징하였다. 이어서, 질소 하에 실온에서 Pd((t-Bu)3P)2 (0.025 g, 0.048 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 2분간 질소로 스파징하였다. 그 다음에 혼합물을 19시간 동안 100℃로 가열하여, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세정하여, 유기층을 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 잔류물을 실리카 겔 (DCM 중의 0 내지 60% EtOAc) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒): δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.83 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.64-7.43 (m, 2H), 6.97-6.64 (m, 1H), 4.93 (s, 0.3 H), 4.89 (s, 0.7 H), 4.31-4.1 (m, 1H), 3.58-3.33 (m, 4H), 2.07-1.49 (m, 5H), 1.32 (s, 6H), 1.15 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.07 (d, J = 6.4 ㎐, 1H). MS (ESI): m/z 604.1 [M+H]+.
실시예 15/2
( S )-5-(2-( 다이플루오로메틸 )-4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판-2-일)페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00293
아르곤으로 1시간 스파징한 n-부티로니트릴 (2 mL)을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (63 mg, 0.19 mmol, 중간체 15/3), 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (100 mg, 0.268 mmol, 중간체 18), K2CO3 (0.12 g, 0.87 mmol) 및 피발산 (0.009 g, 0.088 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20분간 질소로 스파징하였다. 이어서, 질소 하에 실온에서 Pd(OAc)2 (9.7 mg, 0.04 mmol) 및 다이-(1-아다만틸)-N-부틸포스핀 (14.8 mg, 0.041 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 1분간 질소로 스파징하였다. 혼합물을 3일간 100℃로 가열하여, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세정하고, 유기층을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세정하여, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 잔류물을 실리카 겔 (DCM 중의 0 내지 60% EtOAc) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 ㎒): δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.95-6.73 (m, 1H), 4.82 (s, 0.5H), 4.54 (s, 1H), 4.39 (d, J = 13.5 ㎐, 0.5H), 3.83 (s, 0.5H), 3.48 (dd, J = 6.4, 1.7 ㎐, 2H), 3.28 (d, J = 13.4 ㎐, 0.5H), 2.88 (t, J = 13.3 ㎐, 0.5H), 2.77 (d, J = 13.5 ㎐, 0.5H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.49-1.41 (m, 4H), 1.32 (s, 6H), 1.28-1.18 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 ㎐, 1.5H), 1.01 (d, J = 7.0 ㎐, 1.5H) 0.86-0.78 (m, 1H). MS (ESI): m/z 617.7 [M+H]+.
실시예 15/3
4-(7- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -7-카르보닐)-5-(2-( 다이플루오로메틸 )-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00294
표제 화합물을 (R)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 15/4)를 사용하여, 실시예 15/1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 600 ㎒): δ ppm 8.13-8.07 (m, 1H), 7.88-7.82 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.62 (t, J = 6.3 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.81 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.49 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.46-1.36 (m, 6H), 1.33 (s, 6H). MS (ESI): m/z 615.6 [M+H]+.
실시예 15/4
( S )-5-(2-( 다이플루오로메틸 )-3- 플루오로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판-2-일)페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00295
표제 화합물을 (R)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 15/1)를 사용하고, 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 27)을 사용하여, 실시예 15/1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 ㎒): δ ppm 8.00-7.91 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 18.2, 8.4 ㎐, 1H), 6.97-6.74 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.41-4.32 (m, 0.3H), 4.24-4.15 (m, 0.7H), 3.62-3.41 (m, 4H), 2.12-1.84 (m, 4H), 1.78-1.75 (m, 1H), 1.33 (s, 6H), 1.20 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.13 (d, J = 6.4 ㎐, 1H). MS (ESI): m/z 621.6 [M+H]+.
실시예 15/5
( S )-5-(3- 클로로 -2- 플루오로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판-2-일)페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00296
표제 화합물을 (R)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 15/1)를 사용하고, 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(4-브로모-2-클로로-3-플루오로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 26)을 사용하여, 실시예 15/1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 ㎒): δ ppm 7.60-7.56 (m, 3H), 4.37-4.27 (m, 0.8H), 4.17-4.11 (m, 0.2H), 3.74-3.35 (m, 4H), 2.16-1.89 (m, 4H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.29 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.03 (d, J = 6.4 ㎐, 1H). MS (ESI): m/z 605.5 [M+H]+.
실시예 15/6
( S )-5-(2-( 다이플루오로메톡시 )-4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판-2-일)페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00297
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 15/1)를 사용하고, 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 24)을 사용하여, 실시예 15/2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 600 ㎒): δ ppm 7.64-7.53 (m, 4H), 6.70-6.42 (m, 1H), 4.76-4.74 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 0.7H), 4.12-4.09 (m, 0.3H), 3.64-3.58 (m, 0.7H), 3.55-3.35 (m, 3.3H), 2.12-2.05 (m, 0.7H), 2.04 (s, 0.7H), 1.99-1.92 (m, 0.6H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.31 (s, 6H), 1.26 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.01 (d, J = 6.4 ㎐, 1H). MS (ESI): m/z 619.6 [M+H]+.
실시예 15/7
( S )-5-(4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)-2- 메톡시페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00298
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 15/1)를 사용하고, 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(4-브로모-3-메톡시페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 25)을 사용하여, 실시예 15/2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 ㎒): δ ppm 7.69-7.65 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 4.49 (br s, 1H), 4.35-4.26 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.76-3.71 (m, 0.3H), 3.65-3.45 (m, 0.7H), 3.52-3.41 (m, 2H), 3.17-3.12 (m, 0.5H), 3.05-3.00 (m, 0.5H), 2.26 (s, 0.7H), 2.21 (s, 0.3 H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.85-1.62 (m, 2H), 1.52-1.49 (m, 1H), 1.30 (s, 6H), 1.24 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 0.87 (d, J = 6.5 ㎐, 1H). MS (ESI): m/z 583.6 [M+H]+.
실시예 15/8
( S )-4-(4,4- 다이플루오로 -2- 메틸피롤리딘 -1-카르보닐)-5-(2-( 다이플루오로메틸)-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00299
표제 화합물을 (R)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 15/5)를 사용하여, 실시예 15/1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 600 ㎒): δ ppm 8.12-8.04 (m, 1H), 7.91-7.83 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 6.87-6.63 (m, 1H), 4.71-4.66 (m, 0.3H), 4.5-4.47 (m, 0.7H), 4.27 (s, 1H), 4.05 (q, J = 12.7 ㎐, 1H), 3.93 (q, J = 12.0 ㎐, 0.7H), 3.84-3.77 (m, 0.3H), 3.57-3.42 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.21-2.01 (m, 1H), 1.87 (s, 0.7H), 1.78 (s, 0.3H), 1.34 (s, 6H), 1.33-1.29 (m, 2H), 1.28-1.26 (m, 1H). MS (ESI): m/z 639.6 [M+H]+.
실시예 15/9
( S )-5-(2-에틸-4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)- N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00300
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 15/1)를 사용하고, 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(4-브로모-3-에틸페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 3)을 사용하여, 실시예 15/2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 600 ㎒): δ ppm 7.69 (s, 1H), 7.65 (t, J = 6.4 ㎐, 0.7H), 7.61 (t, J = 6.4 ㎐, 0.3H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 0.7H), 4.06 (s, 0.3H), 4.02 (s, 0.7H), 3.94-3.92 (m, 0.3H), 3.56-3.42 (m, 3H), 3.24-3.21 (m, 0.5H), 3.11-3.06 (m, 0.5H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.09 (s, 0.7H), 2.02 (s, 0.3H), 2.01-1.95 (m, 0.7H), 1.92-1.86 (m, 0.3H), 1.80-1.61 (m, 2H), 1.46 1.40 (m, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.21-1.17 (m, 3H), 1.11 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 0.98 (d, J = 6.4 ㎐, 1H). MS (ESI): m/z 581.7 [M+H]+.
실시예 15/10
( S )-5-(2- 클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00301
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 15/1)를 사용하고, 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(4-브로모-3-클로로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 4/3)을 사용하여, 실시예 15/2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 600 ㎒): δ ppm 7.88-7.85 (m, 1H), 7.70-7.58 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.30-4.17 (m, 0.7H), 4.10-4.07 (m, 0.3H), 3.60-3.39 (m, 2.7H), 3.40-3.24 (m, 1.3H), 2.34 (s, 0.7H), 2.27 (s, 0.3H), 2.09-1.65 (m, 3H), 1.62-1.57 (m, 0.3H), 1.53-1.46 (m, 0.7H), 1.31 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.03 (d, J = 6.4 ㎐, 1H). MS (ESI): m/z 587.7 [M+H]+.
실시예 15/11
( S )-5-(6-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)-4- 메틸피리딘-3-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00302
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 15/3)를 사용하고, 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 23/1)을 사용하여, 실시예 15에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ ppm 8.67 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 5.47-5.33 (m, 1H), 5.12-4.65 (m, 1H), 3.69-3.12 (m, 3H), 3.04-2.88 (m, 1H), 2.57 (d, J = 7.5 ㎐, 3H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.84-1.69 (m, 1H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.50-1.43 (m, 1H), 1.40-1.31 (m, 1H), 1.31-1.28 (m, 8H), 1.10 (d, J = 6.9 ㎐, 1H). MS (ESI): m/z 583.0 [M+H]+.
실시예 16
( S )-5-(2- 플루오로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00303
표제 화합물을 N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(하이드록시메틸)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 15/1)를 사용하고, 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 4/4)을 사용하여, 중간체 21, 단계 b에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒, 회전 이성질체의 혼합물): δ ppm 7.94-7.51 (m, 4H), 4.33-3.24 (m, 5H), 1.96-1.78 (m, 4H), 1.31 (m, 6H), 1.28-0.96 (m, 3H). MS (ESI): m/z 572.1 [M+H]+.
실시예 17: 단계 a
( S )- N -(3-아미노-2,2- 다이메틸 -3- 옥소프로필 )-5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00304
표제 화합물을 2-((3-아미노-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)카르바모일)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)나프탈렌-1-일)티아졸-4-카르복실산 대신에 2-((3-아미노-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)카르바모일)-5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)티아졸-4-카르복실산 (중간체 22)을 사용하고, 4-메틸피페리딘 대신에 (S)-2-메틸피페리딘을 사용하여, 실시예 1에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 17: 단계 b
( S )- N -(2- 시아노 -2- 메틸프로필 )-5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00305
0℃에서 무수 DCM (10 mL) 중의 (S)-N-(3-아미노-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)-5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (168 mg, 0.253 mmol, 실시예 17, 단계 a)의 용액에, TFAA (106 mg, 0.505 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하여, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 17: 단계 c
( S )- N -(3-아미노-3-( 하이드록시이미노 )-2,2- 다이메틸프로필 )-5-(2,3- 다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00306
EtOH (5 mL) 중의 (S)-N-(2-시아노-2-메틸프로필)-5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (152 mg, 0.24 mmol, 실시예 17, 단계 b), NaOEt (49 mg, 0.72 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (25 mg, 0.36 mmol)의 용액을 65℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가하여, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 17
( S )-5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-N-(2-메틸-2-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00307
EtOH (4 mL) 중의 (S)-N-(3-아미노-3-(하이드록시이미노)-2,2-다이메틸프로필)-5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (122 mg, 0.18 mmol, 실시예 17, 단계 c), NaOEt (61 mg, 0.90 mmol), CDI (156 mg, 0.90 mmol)의 용액을 70℃에서 72시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 400 ㎒): δ ppm 8.04-7.84 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 4.79-3.48 (m, 4H), 3.15-2.88 (m, 1H), 1.70-1.51 (m, 4H), 1.45-1.03 (m, 11H). MS (ESI): m/z 704.0 [M+H]+.
실시예 18
( S )-5-(6-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)-4-( 트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00308
오븐 건조된 바이알에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (87 mg, 0.28 mmol, 중간체 15/1), 2-(5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (100 mg, 0.26 mmol, 중간체 23), Pd(OAc)2 (9 mg, 0.038 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이-i-프로폭시-1,1'-바이페닐 (RuPhos, 18 mg, 0.038 mmol), 피발산 (10.5 mg, 0.1 mmol) 및 K2CO3 (60 mg, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 N2 하에 둔 다음에, 부티로니트릴 (1.6 mL, 1시간 동안 N2로 버블링됨)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 120℃에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 셀라이트®를 통해 여과하고, EtOAc로 세정하여, 유기물을 농축 건조시켰다. 조잔류물에 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이-i-프로폭시-1,1'-바이페닐 (RuPhos, 18 mg, 0.038 mmol), 피발산 (10.5 mg, 0.1 mmol), K2CO3 (60 mg, 0.43 mmol) 및 부티로니트릴 (1.6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 N2로 스파징한 다음에, Pd(OAc)2 (9 mg, 0.038 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 2분간 N2로 스파징하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시키고, 물 (15 mL)로 켄칭한 후에, EtOAc (2 × 20 mL)로 추출하였다. 유기물을 합해, 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 크림색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ ppm 8.90-8.84 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61-7.51 (m, 1H), 6.71 (br s, 1H), 4.73-4.14 (m, 1H), 3.76-3.46 (m, 4H), 2.10-1.70 (m, 4H), 1.64-1.50 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.20 (d, J = 6.3 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 623.0 [M+H]+.
실시예 18/1
( S )-5-(6-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)-4-( 트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00309
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 15/3)를 사용하여, 실시예 18에 대하여 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ ppm 8.98-8.91 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 4.84-4.33 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 0.5H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.09-2.76 (m, 1H), 2.58-2.48 (m, 0.5H), 1.87-1.43 (m, 7H), 1.33 (s, 6H), 1.31-1.24 (m, 2H), 1.11-1.02 (m, 2H). MS (ESI): m/z 636.9 [M+H]+.
실시예 18/2
4-(4- 플루오로피페리딘 -1-카르보닐)-5-(6-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00310
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 6/1)를 사용하여, 실시예 18에 대하여 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ ppm 8.91 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 6.67 (br s, 1H), 3.9 -3.89 (m, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.51 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.50-3.44 (m, 1H), 1.97-1.75 (m, 4H), 1.35 (s, 6H), 4.97-4.82 (m, 1H). MS (ESI): m/z 641.0 [M+H]+.
실시예 18/3
( S )-5-(6-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)-4- 메틸피리딘-3-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00311
표제 화합물을 2-(5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 23/1)을 사용하여, 실시예 18에 대하여 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.70 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.55-7.47 (m, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.49-3.45 (m, 2H), 3.30-3.12 (m, 2H), 2.61-2.59 (m, 3H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.41-1.39 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 0.90 (d, J = 6.5 ㎐, 1H). MS (ESI): m/z 569.0 [M+H]+.
실시예 19
( S )-5-(4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)-2- 메틸페닐 )- N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00312
오븐 건조된 바이알에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (92 mg, 0.3 mmol, 중간체 15/1), 2-(4-브로모-3-메틸페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (100 mg, 0.3 mmol, 중간체 3/2), 피발산 (12 mg, 0.12 mmol), K2CO3 (164 mg, 1.19 mmol) 및 부티로니트릴 (1시간 동안 N2로 스파징됨)을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 N2로 스파징한 다음에, 비스(트라이-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (15 mg, 0.03 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 추가로 2분간 N2로 스파징하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 16.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켜, 물 (15 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (2 × 20 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하고, 생성물 분획을 농축 건조시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액 (15 mL)과 DCM (15 mL)에 분배하여, 수층을 추가로 DCM (15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 폼(foam)으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.67―7.60 (m, 2H), 7.59―7.54 (m, 1H), 7.44―7.40 (m, 1H), 4.25―4.18 (m, 1H), 4.14―3.87 (m, 1H), 3.57―3.03 (m, 4H), 2.40―2.36 (m, 3H), 2.16―1.86 (m, 2H), 1.79―1.72 (m, 1H), 1.67―1.62 (m, 1H), 1.47―1.39 (m, 1H), 1.31 (s, 6H), 1.12 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 0.97 (d, J = 6.4 ㎐, 1H). MS (ESI): m/z 568.0 [M+H]+.
실시예 19/1
( R )-5-(4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)-2- 메틸페닐 )- N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00313
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (R)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 15/2)를 사용하여, 실시예 19에 대하여 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.67-7.59 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 4.24-3.88 (m, 1H), 3.55-3.06 (m, 4H), 2.41-2.37 (m, 3H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.48-1.38 (m, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.13 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 0.98 (d, J = 6.5 ㎐, 1H). MS (ESI): m/z 568.0 [M+H]+.
실시예 19/2
( S )-5-(4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)-2- 메틸페닐 )- N-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00314
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 28)를 사용하여, 실시예 19에 대하여 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.74-7.63 (m, 2H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 5.04-4.90 (m, 1H), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.92-3.47 (m, 3H), 3.23-3.01 (m, 2H), 2.38-2.35 (m, 3H), 2.18-2.06 (m, 4H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.66-1.51 (m, 2H), 1.46-1.38 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 0.96 (d, J = 6.4 ㎐, 1H). MS (ESI): m/z 580.0 [M+H]+.
실시예 20
( S )-5-(4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)-2-( 트라이플루오로메톡시)페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00315
오븐 건조된 바이알에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (82 mg, 0.26 mmol, 중간체 15/1), 2-(4-브로모-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (110 mg, 0.26 mmol, 중간체 4/1), Pd(OAc)2 (12 mg, 0.052 mmol), 트라이사이클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트 (19 mg, 0.052 mmol), 피발산 (3.5 mg, 0.034 mmol) 및 K2CO3 (72.5 mg, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 N2 하에 둔 다음에, DMA (1.6 mL)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 100℃에서 14.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 셀라이트®를 통해 여과하고, EtOAc로 세정하여, 유기물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 다시 반응 조건에 처하게 하였다. 잔류물에 트라이사이클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트 (19 mg, 0.052 mmol), 피발산 (3.5 mg, 0.034 mmol) 및 K2CO3 (72.5 mg, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 N2 하에 둔 다음에, DMA (1.6 mL)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시키고, 물 (15 mL)로 켄칭한 후에, EtOAc (2 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC, 이어서 실리카 겔 (0 내지 5% MeOH/DCM) 상에서 FCC로 정제하여, 담황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.68-7.58 (m, 3H), 5.27-5.19 (m, 1H), 4.32-4.01 (m, 1H), 3.63-3.36 (m, 4H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.93-1.75 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 1H), 1.33-1.30 (m, 6H), 1.26 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 1.02 (d, J = 6.4 ㎐, 1H). MS (ESI): m/z 638.0 [M+H]+.
실시예 21
( S )-4-(4,4- 다이플루오로 -2- 메틸피롤리딘 -1-카르보닐)-5-(4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00316
오븐 건조된 바이알에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (113 mg, 0.33 mmol, 중간체 15/5), 2-(4-브로모-3-메틸페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (100 mg, 0.3 mmol, 중간체 3/2), Pd(OAc)2 (13 mg, 0.059 mmol), 다이-(1-아다만틸)-N-부틸포스핀 (22.4 mg, 0.059 mmol), 피발산 (12 mg, 0.12 mmol) 및 K2CO3 (164 mg, 1.19 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 N2 하에 둔 다음에, DMA (1.9 mL)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 셀라이트®를 통해 여과하고, EtOAc로 세정하여, 유기물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 다시 반응 조건에 처하게 하였다. 잔류물에 Pd(OAc)2 (13 mg, 0.059 mmol), 다이-(1-아다만틸)-N-부틸포스핀 (22.4 mg, 0.059 mmol), 피발산 (12 mg, 0.12 mmol) 및 K2CO3 (164 mg, 1.19 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 N2 하에 둔 다음에, DMA (1.9 mL)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 100℃에서 17.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 물로 켄칭한 다음에, EtOAc (15 mL)로 추출하였다. 수층을 추가로 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 그 다음에 유기물을 합해, 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC, 이어서 실리카 겔 (EtOAc/DCM 0 내지 70%) 상에서 FCC로 정제하여, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.68-7.64 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.55-4.34 (m, 1H), 4.07-3.66 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 3H), 1.34-1.31 (m, 6H), 1.29 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.17 (d, J = 6.5 ㎐, 1H). MS (ESI): m/z 604.0 [M+H]+.
실시예 21/1
( S )-5-(2,3- 다이플루오로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00317
표제 화합물을 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 15/1)를 사용하고, 2-(4-브로모-3-메틸페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(4-브로모-2,3-다이플루오로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 3/3)을 사용하여, 실시예 21에 대하여 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ ppm 7.65-7.52 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.37-4.09 (m, 1H), 3.71-3.34 (m, 4H), 2.14-1.77 (m, 4H), 1.31 (s, 6H), 1.29 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.02 (d, J = 6.5 ㎐, 1H). MS (ESI): m/z 590.1 [M+H]+.
실시예 21/2
( S )-5-(4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)-2- 메틸페닐 )- N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00318
표제 화합물을 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 15/3)를 사용하여, 실시예 21에 대하여 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.72-7.65 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 4.89-4.41 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.76-3.15 (m, 3H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.24-2.16 (m, 1H), 1.63-1.61 (m, 3H), 1.49-1.36 (m, 3H), 1.31 (s, 6H), 1.01 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 582.0 [M+H]+.
실시예 21/3
4-(7- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -7-카르보닐)-5-(4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00319
표제 화합물을 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 15/4)를 사용하여, 실시예 21에 대하여 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.74-7.69 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.68-4.61 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.47 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 1H), 1.66-1.65 (m, 3H), 1.40-1.33 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.24-1.20 (m, 1H), 1.11-1.00 (m, 2H). MS (ESI): m/z 580.0 [M+H]+.
실시예 22
4-(4- 시아노피페리딘 -1-카르보닐)-5-(2-( 다이플루오로메틸 )-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00320
표제 화합물을 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-(에톡시카르보닐)티아졸-4-카르복실산 대신에 5-(2-(다이플루오로메틸)-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)카르바모일)티아졸-4-카르복실산 (중간체 21)을 사용하고, (S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 대신에 피페리딘-4-카르보니트릴을 사용하여, 중간체 14, 최종 단계에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒): δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 6.79 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.76-3.38 (m, 6H), 2.83 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 1.82-1.60 (m, 4H), 1.33 (s, 6H). MS (ESI): m/z 629.1 [M+H]+.
실시예 22/1
( R )-5-(2-( 다이플루오로메틸 )-4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판-2-일)페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00321
표제 화합물을 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-(에톡시카르보닐)티아졸-4-카르복실산 대신에 5-(2-(다이플루오로메틸)-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)카르바모일)티아졸-4-카르복실산 (중간체 21)을 사용하고, (S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 대신에 (R)-피롤리딘-2-일메탄올을 사용하여, 중간체 14, 최종 단계에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒, 회전 이성질체의 혼합물): δ ppm 8.07 (s, 1H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 1H), 6.72 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.94 (br s, 1H), 4.59-1.58 (m, 13H), 1.31 (s, 6H). MS (ESI): m/z 620.1 [M+H]+.
실시예 23
(S)-5-(4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)-2- 메톡시페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00322
표제 화합물을 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(4-브로모-3-메톡시페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올을 사용하고, 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(4-브로모-3-메톡시페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올을 사용하여, 실시예 15/2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.72-7.67 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.95 (s, 0.5H), 4.66 (s, 1H), 4.54-4.51 (m, 0.5H), 3.91 (s, 3H), 3.71-3.64 (m, 0.5H), 3.46 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 3.17 (d, J = 13.7 ㎐, 0.5H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.35 (s, 0.5H), 2.31 (s, 0.5H), 1.68-1.41 (m, 4H), 1.32-1.18 (m, 7H), 1.13 (d, J = 7.0 ㎐, 1.5H), 1.04-0.90 (m, 1.5H), 0.86-0.74 (m, 0.5H), 0.65-0.53 (m, 0.5H). MS (ESI): m/z 598.2 [M+H]+.
실시예 24
(S)-4-(4,4- 다이플루오로 -2- 메틸피롤리딘 -1-카르보닐)-5-(4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2-메톡시페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00323
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드를 사용하고, 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(4-브로모-3-메톡시페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올을 사용하여, 실시예 15/2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.60 (t, J = 6.3 ㎐, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 4.59-4.51 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.90-3.88 (m, 3H), 3.77-3.57 (m, 2H), 3.54-3.39 (m, 2H), 2.64-2.47 (m, 1H), 2.14-1.96 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.31 (d, J = 2.6 ㎐, 6H), 1.07 (d, J = 6.6 ㎐, 1H). MS (ESI): m/z 620.05 [M+H]+.
실시예 25 내지 45의 화합물은 하기에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 25: 단계 a
에틸 5-(2-( 다이플루오로메틸 )-4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(하이드록시메틸)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pat00324
표제 화합물을 2-(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 18)을 사용하여, 중간체 14, 단계 b에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 25
트랜스 -3-(5-(2-( 다이플루오로메틸 )-4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미도)사이클로부탄카르복실산
Figure pat00325
표제 화합물을 단계 a에서 에틸 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(하이드록시메틸)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(2-(다이플루오로메틸)-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(하이드록시메틸)티아졸-2-카르복실레이트 (실시예 25, 단계 a)를 사용하고, 단계 d에서 에틸-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아민 하이드로클로라이드 대신에 (S)-2-메틸피롤리딘을 사용하여, 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 26: 단계 a
N -( 트랜스 -3- 하이드록시사이클로부틸 )-4-(( S )-2- 메틸피롤리딘 -1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00326
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 대신에 (S)-2-메틸피롤리딘을 사용하고, 최종 단계에서 (3R,5S)-피페리딘-3,5-다이올 하이드로클로라이드 대신에 트랜스-3-아미노사이클로부탄올을 사용하여, 중간체 15에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 26
5-(2-( 다이플루오로메틸 )-4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-N-(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00327
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 N-(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (실시예 26, 단계 a)를 사용하여, 실시예 15에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 27: 단계 a
( S )- 메틸 2,2- 다이메틸 -3-(4-(2- 메틸피롤리딘 -1-카르보닐)티아졸-2- 카르복스아미도)프로파노에이트
Figure pat00328
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 대신에 (S)-2-메틸피롤리딘을 사용하고, 최종 단계에서 (3R,5S)-피페리딘-3,5-다이올 하이드로클로라이드 대신에 메틸 3-아미노-2,2-다이메틸프로파노에이트를 사용하여, 중간체 15에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 27: 단계 b
( S )- 메틸 3-(5-(2-(다이플루오로메틸)-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미도)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure pat00329
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-메틸 2,2-다이메틸-3-(4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미도)프로파노에이트 (실시예 27, 단계 a)를 사용하여, 실시예 15에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 27
( S )-3-(5-(2-( 다이플루오로메틸 )-4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미도)-2,2-다이메틸프로판산
Figure pat00330
표제 화합물을 최종 단계에서 트랜스-메틸 3-(5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(에틸(2,2,2-트라이플루오로에틸)카르바모일)티아졸-2-카르복스아미도)사이클로부탄-카르복실레이트 대신에 (S)-메틸 3-(5-(2-(다이플루오로메틸)-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미도)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (실시예 27, 단계 b)를 사용하여, 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 28: 단계 a
( S )- N -(1,1- 다이옥시도티에탄 -3-일)-4-(2- 메틸피롤리딘 -1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00331
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 대신에 (S)-2-메틸피롤리딘을 사용하고, 최종 단계에서 (3R,5S)-피페리딘-3,5-다이올 하이드로클로라이드 대신에 3-아미노티에탄 1,1-다이옥사이드를 사용하여, 중간체 15에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 28
( S )-5-(2-( 다이플루오로메틸 )-4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판-2-일)페닐)-N-(1,1-다이옥시도티에탄-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00332
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(1,1-다이옥시도티에탄-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (실시예 28, 단계 a)를 사용하여, 실시예 15에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 29
( S )-5-(2-( 다이플루오로메틸 )-4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판-2-일)페닐)-N-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00333
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 28)를 사용하고, 2-(4-브로모-3-메틸페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 18)을 사용하여, 실시예 19에 기재된 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 30: 단계 a
( S )- N -((3- 하이드록시옥세탄 -3-일) 메틸 )-4-(2- 메틸피롤리딘 -1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00334
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 대신에 (S)-2-메틸피롤리딘을 사용하고, 최종 단계에서 (3R,5S)-피페리딘-3,5-다이올 하이드로클로라이드 대신에 3-(아미노메틸)옥세탄-3-올을 사용하여, 중간체 15에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 30
( S )-5-(2-( 다이플루오로메틸 )-4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판-2-일)페닐)-N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00335
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (실시예 30, 단계 a)를 사용하여, 실시예 15에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 31: 단계 a
( S )- 메틸 1-((4-(2- 메틸피롤리딘 -1-카르보닐)티아졸-2- 카르복스아미도 ) 메틸 )사이클로프로판카르복실레이트
Figure pat00336
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 대신에 (S)-2-메틸피롤리딘을 사용하고, 최종 단계에서 (3R,5S)-피페리딘-3,5-다이올 하이드로클로라이드 대신에 메틸 1-(아미노메틸)사이클로프로판카르복실레이트를 사용하여, 중간체 15에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 31: 단계 b
( S )- 메틸 1-((5-(2-(다이플루오로메틸)-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미도)메틸)사이클로프로판카르복실레이트
Figure pat00337
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-메틸 1-((4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미도)메틸)사이클로프로판카르복실레이트 (실시예 31, 단계 a)를 사용하여, 실시예 15에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 31
( S )-1-((5-(2-( 다이플루오로메틸 )-4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미도)메틸)사이클로프로판카르복실산
Figure pat00338
표제 화합물을 최종 단계에서 트랜스-메틸 3-(5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(에틸(2,2,2-트라이플루오로에틸)카르바모일)티아졸-2-카르복스아미도)사이클로부탄-카르복실레이트 대신에 (S)-메틸 1-((5-(2-(다이플루오로메틸)-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미도)메틸)사이클로프로판카르복실레이트 (실시예 31, 단계 b)를 사용하여, 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 32: 단계 a
( S )- N -((1- 하이드록시사이클로프로필 ) 메틸 )-4-(2- 메틸피롤리딘 -1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00339
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 대신에 (S)-2-메틸피롤리딘을 사용하고, 최종 단계에서 (3R,5S)-피페리딘-3,5-다이올 하이드로클로라이드 대신에 1-(아미노메틸)사이클로프로판올을 사용하여, 중간체 15에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 32
( S )-5-(2-( 다이플루오로메틸 )-4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판-2-일)페닐)-N-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00340
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (실시예 32, 단계 a)를 사용하여, 실시예 15에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 33: 단계 a
4-(( S )-2- 메틸피롤리딘 -1-카르보닐)- N -( 트랜스 -3-( 메틸설포닐 ) 사이클로부틸 )티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00341
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 대신에 (S)-2-메틸피롤리딘을 사용하고, 최종 단계에서 (3R,5S)-피페리딘-3,5-다이올 하이드로클로라이드 대신에 트랜스-3-(메틸설포닐)사이클로부탄아민을 사용하여, 중간체 15에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 33
5-(2-( 다이플루오로메틸 )-4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(트랜스-3-(메틸설포닐)사이클로부틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00342
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(트랜스-3-(메틸설포닐)사이클로부틸)티아졸-2-카르복스아미드 (실시예 33, 단계 a)를 사용하여, 실시예 15에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 34: 단계 a
( S )- N -((4- 하이드록시 -1,1- 다이옥시도테트라하이드로 -2 H - 티오피란 -4-일) 메틸 )-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00343
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 대신에 (S)-2-메틸피롤리딘을 사용하고, 최종 단계에서 (3R,5S)-피페리딘-3,5-다이올 하이드로클로라이드 대신에 4-(아미노메틸)-4-하이드록시테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-다이옥사이드를 사용하여, 중간체 15에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 34
( S )-5-(2-( 다이플루오로메틸 )-4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판-2-일)페닐)-N-((4-하이드록시-1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00344
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-((4-하이드록시-1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (실시예 34, 단계 a)를 사용하여, 실시예 15에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 35: 단계 a
에틸 5-(4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)-2- 메틸페닐)-4-(하이드록시메틸)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pat00345
표제 화합물을 2-(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(4-브로모-3-메틸페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 3/2)을 사용하여, 중간체 14, 단계 b에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 35
트랜스 -3-(5-(4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)-2- 메틸페닐)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미도)사이클로부탄카르복실산
Figure pat00346
표제 화합물을 단계 a에서 에틸 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(하이드록시메틸)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸페닐)-4-(하이드록시메틸)티아졸-2-카르복실레이트 (실시예 35, 단계 a)를 사용하고, 단계 d에서 에틸-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아민 하이드로클로라이드 대신에 (S)-2-메틸피롤리딘을 사용하여, 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 36
5-(4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)-2- 메틸페닐 )- N -((1r,3S)-3-하이드록시사이클로부틸)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00347
표제 화합물을 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(4-브로모-3-메틸페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 3/2)을 사용하여, 실시예 26에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 37: 단계 a
( S )- 메틸 3-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미도)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure pat00348
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-메틸 2,2-다이메틸-3-(4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미도)프로파노에이트 (실시예 27, 단계 a)를 사용하고, 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(4-브로모-3-메틸페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 3/2)을 사용하여, 실시예 15에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 37
( S )-3-(5-(4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)-2- 메틸페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미도)-2,2-다이메틸프로판산
Figure pat00349
표제 화합물을 최종 단계에서 트랜스-메틸 3-(5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(에틸(2,2,2-트라이플루오로에틸)카르바모일)티아졸-2-카르복스아미도)사이클로부탄-카르복실레이트 대신에 (S)-메틸 3-(5-(2-(다이플루오로메틸)-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미도)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (실시예 37, 단계 a)를 사용하여, 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 38
( S )- N -(1,1- 다이옥시도티에탄 -3-일)-5-(4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판-2-일)-2-메틸페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00350
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(1,1-다이옥시도티에탄-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (실시예 28, 단계 a)를 사용하고, 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(4-브로모-3-메틸페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 3/2)을 사용하여, 실시예 15에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 39
( S )-5-(4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)-2- 메틸페닐 )- N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00351
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (실시예 30, 단계 a)를 사용하고, 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(4-브로모-3-메틸페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 3/2)을 사용하여, 실시예 15에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 40: 단계 a
( S )- 메틸 1-((5-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미도)메틸)사이클로프로판카르복실레이트
Figure pat00352
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-메틸 1-((4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미도)메틸)사이클로프로판카르복실레이트 (실시예 31, 단계 a)를 사용하고, 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(4-브로모-3-메틸페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 3/2)을 사용하여, 실시예 15에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 40
( S )-1-((5-(4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)-2- 메틸페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미도)메틸)사이클로프로판카르복실산
Figure pat00353
표제 화합물을 최종 단계에서 트랜스-메틸 3-(5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(에틸(2,2,2-트라이플루오로에틸)카르바모일)티아졸-2-카르복스아미도)사이클로부탄-카르복실레이트 대신에 (S)-메틸 1-((5-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미도)메틸)사이클로프로판카르복실레이트 (실시예 40, 단계 a)를 사용하여, 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 41
( S )-5-(4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)-2- 메틸페닐 )- N-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00354
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (실시예 32, 단계 a)를 사용하고, 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(4-브로모-3-메틸페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 3/2)을 사용하여, 실시예 15에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 42
5-(4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)-2- 메틸페닐 )-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(트랜스-3-(메틸설포닐)사이클로부틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00355
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(트랜스-3-(메틸설포닐)사이클로부틸)티아졸-2-카르복스아미드 (실시예 33, 단계 a)를 사용하고, 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(4-브로모-3-메틸페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 3/2)을 사용하여, 실시예 15에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 43
( S )-5-(4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)-2- 메틸페닐 )- N-((4-하이드록시-1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00356
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-((4-하이드록시-1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (실시예 34, 단계 a)를 사용하고, 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(4-브로모-3-메틸페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 3/2)을 사용하여, 실시예 15에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 44: 단계 a
2- 브로모 -5-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)벤조니트릴
Figure pat00357
표제 화합물을 단계 b에서 1-브로모-2-(다이플루오로메틸)-4-요오도벤젠 대신에 2-브로모-5-요오도벤조니트릴을 사용하여, 중간체 18에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 44
( S )-5-(2- 시아노 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00358
표제 화합물을 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-브로모-5-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조니트릴 (실시예 44, 단계 a)을 사용하여, 실시예 15에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 45: 단계 a
2-(5- 브로모 -4- 메톡시피리딘 -2-일)-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-올
Figure pat00359
표제 화합물을 단계 b에서 4-브로모-2-클로로-3-플루오로아닐린 대신에 5-브로모-4-메톡시피리딘-2-아민을 사용하여, 중간체 26에 대하여 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 45
( S )-5-(6-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)-4- 메톡시피리딘-3-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pat00360
표제 화합물을 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (실시예 45, 단계 a)을 사용하여, 실시예 15에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
시험관 내에서의 생물학적 데이터
서모플루오르 (ThermoFluor)® 분석
서모플루오르®는 단백질 열안정성에 대한 리간드의 효과를 측정함으로써 리간드 결합 친화성을 평가하는 형광 베이스 (fluorescence based) 분석이다 (Pantoliano, M. W., Petrella, E. C., Kwasnoski, J. D., Lobanov, V. S., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, B. A., Lane, P., and Salemme, F. R. (2001) High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery. J Biomol Screen 6, 429-40, and Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J. (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor. Biochemistry 44, 5258-66). 이러한 접근방법은 다양한 시스템에 적용가능하며, 평형 결합 상수 (K D )의 정량화를 통한 이론적 해석에 있어서 엄격하다.
온도가 점점 증가됨에 따라 단백질 안정성이 모니터링되는 서모플루오르® 실험에서, 평형 결합 리간드는 언폴딩 전이 중간점 (midpoint of unfolding transition; T m )이 고온에서 나타나도록 한다. ΔT m 으로 기재된 융점 시프트는 리간드의 농도 및 친화성에 비례한다. 화합물 효능은 단일 화합물 농도에서의 ΔT m 값의 순위로서 또는 농도 반응 곡선으로부터 추정된 K D 값으로 환산하여 비교될 수 있다.
RORγt 서모플루오르 ® 분석 구축물
서모플루오르® 분석에 사용되는 RORγt 구축물의 경우, 뉴클레오티드 서열의 넘버링은 인간 RORγt, 전사 변이체 2, NCBI 수탁 번호: NM_001001523.1 (서열 번호 1)의 참조 서열에 기초를 두었다. 야생형 인간 RORγt 리간드 결합 도메인 (RORγt LBD)을 코딩하는 뉴클레오티드 850-1635 (서열 번호 2)를 클로닝된 삽입 서열의 인프레임 (in-frame) N-말단 His-tag 및 TurboTEV 프로테아제 절단 부위 (ENLYFQG, 서열 번호 3) 업스트림을 포함하는 pHIS1 벡터, 변형 pET 대장균 (E. coli) 발현 벡터 (Accelagen, San Diego)에 클로닝하였다. 서모플루오르® 분석에 사용되는 RORγt 구축물의 아미노산 서열은 서열 번호 4로 나타낸다.
서모플루오르® 실험을 3-디멘셔널 파머슈티컬즈, 인코포레이티드 (3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc.)의 인수를 통한 얀센 리서치 앤드 디스커버리, 엘엘씨 (Janssen Research and Discovery, L.L.C.)가 소유하는 인스트루먼트를 사용하여 행하였다. 1,8-ANS (Invitrogen)를 형광 염료로서 사용하였다. 단백질 및 화합물 용액을 블랙 384-웰 폴리프로필렌 PCR 마이크로플레이트(Abgene)에 분배하여, 실리콘 오일(1 μL, Fluka, 타입 DC 200)로 덮어, 증발을 방지하였다.
바코드가 붙은 분석 플레이트를 자동 온도 조절식 PCR형 열 블록 (thermal block) 상에 로봇으로 로딩한 후에, 모든 실험에 대하여 1℃/min의 전형적인 램프 속도 (ramp-rate)로 가열하였다. 형광을 광섬유를 통해 공급되고 대역 통과 필터 (380-400 nm; >6 OD 컷오프)를 통해 여과되는 자외선 (Hamamatsu LC6)으로 연속 조명하여 측정하였다. 전체 384-웰 플레이트의 형광 방출은 500 ± 25 nm를 검출하도록 여과된 CCD 카메라 (센시스 (Sensys), 로퍼 사이언티픽 (Roper Scientific))를 이용하여 광 강도를 측정하여 검출하여, 모든 384 웰의 동시적인 그리고 독립적인 판독을 초래하였다. 이미지를 각 온도에서 수집하여, 일정 영역의 분석 플레이트의 픽셀 강도의 합계를 온도에 대하여 기록하였다. 기준 웰은 화합물 없이 RORγt를 포함하고, 분석 조건은 하기와 같았다:
0.065 mg/mL RORγt
60 μM 1,8-ANS
100 mM 헤페스 (Hepes), pH 7.0
10 mM NaCl
2.5 mM GSH
0.002% 트윈 (Tween)-20
프로젝트 화합물을 사전 투여된 마더 (mother) 플레이트 (Greiner Bio-one)에 배치하는데, 상기 화합물은 시리즈 내의 12개의 컬럼에 대하여 10 mM의 고 농도로부터 1:2로 100% DMSO로 연속 희석되었다 (컬럼 12는 화합물을 포함하지 않고, DMSO를 포함하는 기준 웰임). 화합물을 허밍버드 (Hummingbird) 모세관 액체 핸들링 인스트루먼트 (Digilab)를 사용하여, 분석 플레이트 (1x = 46 nL)에 직접 로봇으로 분배하였다. 화합물 분배에 이어서, 완충액 중의 단백질 및 염료를 첨가하여, 3 μL의 최종 분석 체적을 달성하고, 이어서 실리콘 오일 1 μL를 첨가하였다.
결합 친화성을 단백질 언폴딩의 하기 열역학 파라미터를 사용하여 상술한 바와 같이 평가하였다 (Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J. (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor®. Biochemistry 44, 5258-66):
기준 RORγt T m : 47.8℃
ΔH(T m ) = 115 kcal/mol
ΔCp (T m ) = 3 kcal/mol
세포 베이스 생물학적 데이터
RORγt (전장 인간) 리포터 분석:
하기에 나타낸 3개의 유사한 리포터 분석 프로토콜을 이용하여, 전장 인간 RORγt에 의한 전사 활성화에 대한 RORγt 조절 화합물의 기능 활성을 테스트하였다. 세 가지 모두 유사한 데이터를 제공하며, 서로 교환하여 사용할 수 있다.
조건 A
이러한 분석에 사용되는 세포를 3개의 상이한 플라스미드, 즉, CMV 프로모터의 제어 하에 GAL4-DNA 결합 도메인 (DBD)-RORγt 융합 단백질을 발현하는 것 (pCMV-BD의 NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH, Stratagene #211342), 및 2개의 리포터 플라스미드 - GAL4 프로모터의 제어 하에서의 반딧불이 루시페라아제 리포터 (pFR-Luc 2x GAL4) 및 CMV 프로모터의 제어 하에서의 레닐라 루시페라아제 리포터 (pRL-CMV, Promega #E2261)로 일시적으로 코트랜스펙션(co-transfection)하였다. 전장 코딩 서열을 인간 RORγt, 즉, 인간 RORγt의 뉴클레오티드 142-1635, 전사 변이체 2, NCBI 수탁 번호: NM_001001523.1 (서열 번호 1)에 사용하였다. HEK293T 세포를 8.6% FBS를 함유하는 MEM 배지에서 35000개/웰로 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 18 내지 22시간의 인큐베이션 후에, 트랜스펙션을 총 170.5 ng DNA/웰 (각 웰에 대하여, 50 ng pCMV-BD-ROR + 20 ng pFR-Luc 리포터 및 0.5 ng pRL-CMV 리포터 + 100 ng 캐리어 (Carrier) DNA (Clontech # 630440))을 함유하는 PEI 용액을 사용하여 행하였다. 트랜스펙션한 지 4 내지 6시간 후에, 세포를 FBS 1.1% 및 DMSO 0.1%의 최종 농도를 갖는 배지에서 하룻밤 동안 화합물로 처리하였다. 하룻밤 동안 (16 내지 20시간)의 인큐베이션 후에, 배지를 제거하여, 세포를 10 내지 15분간 20 μL 1x 패시브 라이시스 버퍼 (Passive Lysis Buffer; Promega)로 용해시켰다. 루미네센스를 75 μL/웰 반딧불이 루시페라아제 완충제, 이어서 75 μL/웰 레닐라 루시페라아제 완충제의 첨가 후에, BMG LUMIstar OPTIMA 플레이트 리더를 사용하여 측정하였다. RORγt 활성에 대한 화합물의 효과를 계산하기 위해, 반딧불이 값을 DMSO 만의 값 및 포화 농도에서의 기준 화합물의 값에 대하여 정규화한 다음에, 추가로 레닐라 신호에 대하여 정규화하였다. IC50을 최종 레닐라 정규화 데이터를 화합물 농도에 대하여 플로팅하여 산출하고, 억제율을 DMSO 대조군에 대하여 계산하였다.
조건 B
이러한 분석에 사용되는 세포를 3개의 상이한 플라스미드, 즉, CMV 프로모터의 제어 하에 GAL4-DNA 결합 도메인 (DBD)-RORγt 융합 단백질을 발현하는 것 (pCMV-BD의 NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH, Stratagene #211342), 및 2개의 리포터 플라스미드 - GAL4 프로모터의 제어 하에서의 반딧불이 루시페라아제 리포터 (pFR-Luc 2x GAL4) 및 CMV 프로모터의 제어 하에서의 레닐라 루시페라아제 리포터 (pRL-CMV, Promega #E2261)로 일시적으로 코트랜스펙션하였다. 전장 코딩 서열을 인간 RORγt, 즉, 인간 RORγt의 뉴클레오티드 142-1635, 전사 변이체 2, NCBI 수탁 번호: NM_001001523.1 (서열 번호 1)에 사용하였다. HEK293T 세포를 10% FBS를 함유하는 DMEM 배지에서 35,000개/웰로 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 18 내지 22시간의 인큐베이션 후에, 트랜스펙션을 총 170.5 ng DNA/웰 (각 웰에 대하여, 50 ng pCMV-BD-ROR + 20 ng pFR-Luc 리포터 및 0.5 ng pRL-CMV 리포터 + 100 ng 캐리어 (Carrier) DNA (Clontech # 630440))을 함유하는 PEI 용액을 사용하여 행하였다. 트랜스펙션한 지 4 내지 6시간 후에, 세포를 FBS 1.3% 및 DMSO 0.1%의 최종 농도를 갖는 배지에서 하룻밤 동안 화합물로 처리하였다. 하룻밤 동안 (16 내지 20시간)의 인큐베이션 후에, 배지를 제거하여, 세포를 10 내지 15분간 50 μL 글로 라이시스 버퍼 (Glo Lysis Buffer; Promega)로 용해시킨 다음에, 실온에서 10분간 50 μL 듀얼 글로 시약 (Dual Glo reagent; Promega)과 함께 인큐베이션하였다. 반딧불이 루시페라아제 루미네센스를 BMG 페라스타 (Pherastar) 플레이트 리더를 사용하여 측정하였다. 각 웰에 50 μL 스톱 앤 글로 (Stop and Glo) 시약을 첨가하여, 실온에서 10분간 인큐베이션하였다. 레닐라 루미네센스를 BMG 페라스타 플레이트 리더를 사용하여 측정하였다. RORγt 활성에 대한 화합물의 효과를 계산하기 위해, 반딧불이 값을 DMSO 만의 값 및 포화 농도에서의 기준 화합물의 값에 대하여 정규화한 다음에, 추가로 레닐라 신호에 대하여 정규화하였다. IC50을 최종 레닐라 정규화 데이터를 화합물 농도에 대하여 플로팅하여 산출하고, 억제율을 DMSO 대조군에 대하여 계산하였다.
조건 C
이러한 분석에 사용되는 세포를 3개의 상이한 플라스미드, 즉, CMV 프로모터의 제어 하에 GAL4-DNA 결합 도메인 (DBD)-RORγt 융합 단백질을 발현하는 것 (pCMV-BD의 NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH, Stratagene #211342), 및 2개의 리포터 플라스미드 - GAL4 프로모터의 제어 하에서의 반딧불이 루시페라아제 리포터 (pFR-Luc 2x GAL4) 및 CMV 프로모터의 제어 하에서의 레닐라 루시페라아제 리포터 (pRL-CMV, Promega #E2261)로 일시적으로 코트랜스펙션하였다. 전장 코딩 서열을 인간 RORγt, 즉, 인간 RORγt의 뉴클레오티드 142-1635, 전사 변이체 2, NCBI 수탁 번호: NM_001001523.1 (서열 번호 1)에 사용하였다. HEK293T 세포를 10% FBS를 함유하는 DMEM 배지에서 8750개의 세포/웰로 384-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 18 내지 22시간의 인큐베이션 후에, 트랜스펙션을 총 42.6 ng DNA/웰 (각 웰에 대하여, 12.5 ng pCMV-BD-ROR + 5 ng pFR-Luc 리포터 및 0.125 ng pRL-CMV 리포터 + 25 ng 캐리어 (Carrier) DNA (Clontech # 630440))을 함유하는 PEI 용액을 사용하여 행하였다. 트랜스펙션한 지 4 내지 6시간 후에, 세포를 FBS 1.3% 및 DMSO 0.1%의 최종 농도를 갖는 배지에서 하룻밤 동안 화합물로 처리하였다. 하룻밤 동안 (16 내지 20시간)의 인큐베이션 후에, 배지를 제거하여, 세포를 10 내지 15분간 20 μL 글로 라이시스 버퍼 (Promega)로 용해시킨 다음에, 실온에서 10분간 20 μL 듀얼 글로 시약 (Promega)과 함께 인큐베이션하였다. 반딧불이 루시페라아제 루미네센스를 BMG 페라스타 플레이트 리더를 사용하여 측정하였다. 각 웰에 20 μL 스톱 앤 글로 시약을 첨가하여, 실온에서 10분간 인큐베이션하였다. 레닐라 루미네센스를 BMG 페라스타 플레이트 리더를 사용하여 측정하였다. RORγt 활성에 대한 화합물의 효과를 계산하기 위해, 반딧불이 값을 DMSO 만의 값 및 포화 농도에서의 기준 화합물의 값에 대하여 정규화한 다음에, 추가로 레닐라 신호에 대하여 정규화하였다. IC50을 최종 레닐라 정규화 데이터를 화합물 농도에 대하여 플로팅하여 산출하고, 억제율을 DMSO 대조군에 대하여 계산하였다.
인간 Th17 분석
인간 Th17 분석은 Th17 분화를 지지하는 조건 하에서 CD4 T 세포에 의한 IL-17 생성에 대한 RORγt 조절 화합물의 효과를 테스트한다. 전체 CD4+ T 세포를 제조업자의 사용설명서 (Miltenyi Biotec)에 따라, CD4+ T 세포 단리 키트 II를 사용하여, 건강한 도너의 말초 혈액 단핵구 세포 (PBMC)로부터 단리시켰다. 세포를 10% 소태아 혈청, 페니실린, 스트렙토마이신, 글루타메이트 및 β-메르캅토에탄올이 보충된 RPMI-1640 배지에 재현탁시켜, 1.5×105/100 μL/웰로 96-웰 플레이트에 첨가하였다. DMSO 중의 적정된 농도의 화합물 50 μL를 0.2%의 최종 DMSO 농도로 각 웰에 첨가하였다. 세포를 1시간 동안 인큐베이션한 다음에, Th17 세포 분화 배지 50 μL를 각 웰에 첨가하였다. 분화 배지 중의 항체 및 사이토카인 (R&D Systems)의 최종 농도는 3×106/mL 항 CD3/CD28 비드 (인간 T 세포 활성화/증식 키트 (Miltenyi Biotec)를 사용하여 제조됨), 10 ㎍/mL 항 IL4, 10 ㎍/mL 항 IFNγ, 10 ng/mL IL1β, 10 ng/mL IL23, 50 ng/mL IL6, 3 ng/mL TGFβ 및 20 U/mL IL2이었다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 3일간 배양하였다. 상청액을 수집하여, 배양액 중에서의 축적된 IL-17을 제조업자의 사용설명서 (Meso Scale Discovery)에 따라, 멀티-스팟 (MULTI-SPOT)® 사이토카인 플레이트 (Cytokine Plate)를 사용하여 측정하였다. 플레이트를 섹터 이미저 (Sector Imager) 6000을 사용하여 검침하고, IL-17 농도를 표준 곡선으로부터 추정하였다. IC50를 그래프패드 (GraphPad)로 측정하였다.
[표 1]
Figure pat00361
Figure pat00362
상술한 명세서는 예시를 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시하지만, 본 발명의 실시는 하기 청구범위 및 그 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상의 변화, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에 인용된 모든 문헌은 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> Janssen Pharmaceutica NV <120> TRIFLUOROMETHYL ALCOHOLS AS MODULATORS OF RORyt <130> PRD3357 <140> Application Number <141> Current Filing Date (yyyy-mm-dd) <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 3054 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 agagagctag gtgcagagct tcaggctgag gcgctgctga gagggcctcg ccccgcctct 60 gccgccagct gcaccccact cctggaccac cccctgctga gaaggacagg gagccaaggc 120 cggcagagcc aaggctcagt catgagaaca caaattgaag tgatcccttg caaaatctgt 180 ggggacaagt cgtctgggat ccactacggg gttatcacct gtgaggggtg caagggcttc 240 ttccgccgga gccagcgctg taacgcggcc tactcctgca cccgtcagca gaactgcccc 300 atcgaccgca ccagccgaaa ccgatgccag cactgccgcc tgcagaaatg cctggcgctg 360 ggcatgtccc gagatgctgt caagttcggc cgcatgtcca agaagcagag ggacagcctg 420 catgcagaag tgcagaaaca gctgcagcag cggcaacagc agcaacagga accagtggtc 480 aagacccctc cagcaggggc ccaaggagca gataccctca cctacacctt ggggctccca 540 gacgggcagc tgcccctggg ctcctcgcct gacctgcctg aggcttctgc ctgtccccct 600 ggcctcctga aagcctcagg ctctgggccc tcatattcca acaacttggc caaggcaggg 660 ctcaatgggg cctcatgcca ccttgaatac agccctgagc ggggcaaggc tgagggcaga 720 gagagcttct atagcacagg cagccagctg acccctgacc gatgtggact tcgttttgag 780 gaacacaggc atcctgggct tggggaactg ggacagggcc cagacagcta cggcagcccc 840 agtttccgca gcacaccgga ggcaccctat gcctccctga cagagataga gcacctggtg 900 cagagcgtct gcaagtccta cagggagaca tgccagctgc ggctggagga cctgctgcgg 960 cagcgctcca acatcttctc ccgggaggaa gtgactggct accagaggaa gtccatgtgg 1020 gagatgtggg aacggtgtgc ccaccacctc accgaggcca ttcagtacgt ggtggagttc 1080 gccaagaggc tctcaggctt tatggagctc tgccagaatg accagattgt gcttctcaaa 1140 gcaggagcaa tggaagtggt gctggttagg atgtgccggg cctacaatgc tgacaaccgc 1200 acggtctttt ttgaaggcaa atacggtggc atggagctgt tccgagcctt gggctgcagc 1260 gagctcatca gctccatctt tgacttctcc cactccctaa gtgccttgca cttttccgag 1320 gatgagattg ccctctacac agcccttgtt ctcatcaatg cccatcggcc agggctccaa 1380 gagaaaagga aagtagaaca gctgcagtac aatctggagc tggcctttca tcatcatctc 1440 tgcaagactc atcgccaaag catcctggca aagctgccac ccaaggggaa gcttcggagc 1500 ctgtgtagcc agcatgtgga aaggctgcag atcttccagc acctccaccc catcgtggtc 1560 caagccgctt tccctccact ctacaaggag ctcttcagca ctgaaaccga gtcacctgtg 1620 gggctgtcca agtgacctgg aagagggact ccttgcctct ccctatggcc tgctggccca 1680 cctccctgga ccccgttcca ccctcaccct tttcctttcc catgaaccct ggagggtggt 1740 ccccaccagc tctttggaag tgagcagatg ctgcggctgg ctttctgtca gcaggccggc 1800 ctggcagtgg gacaatcgcc agagggtggg gctggcagaa caccatctcc agcctcagct 1860 ttgacctgtc tcatttccca tattccttca cacccagctt ctggaaggca tggggtggct 1920 gggatttaag gacttctggg ggaccaagac atcctcaaga aaacaggggc atccagggct 1980 ccctggatga atagaatgca attcattcag aagctcagaa gctaagaata agcctttgaa 2040 atacctcatt gcatttccct ttgggcttcg gcttggggag atggatcaag ctcagagact 2100 ggcagtgaga gcccagaagg acctgtataa aatgaatctg gagctttaca ttttctgcct 2160 ctgccttcct cccagctcag caaggaagta tttgggcacc ctacccttta cctggggtct 2220 aaccaaaaat ggatgggatg aggatgagag gctggagata attgttttat gggatttggg 2280 tgtgggacta gggtacaatg aaggccaaga gcatctcaga catagagtta aaactcaaac 2340 ctcttatgtg cactttaaag atagacttta ggggctggca caaatctgat cagagacaca 2400 tatccataca caggtgaaac acatacagac tcaacagcaa tcatgcagtt ccagagacac 2460 atgaacctga cacaatctct cttatccttg aggccacagc ttggaggagc ctagaggcct 2520 caggggaaag tcccaatcct gagggaccct cccaaacatt tccatggtgc tccagtccac 2580 tgatcttggg tctggggtga tccaaatacc accccagctc cagctgtctt ctaccactag 2640 aagacccaag agaagcagaa gtcgctcgca ctggtcagtc ggaaggcaag atcagatcct 2700 ggaggacttt cctggcctgc ccgccagccc tgctcttgtt gtggagaagg aagcagatgt 2760 gatcacatca ccccgtcatt gggcaccgct gactccagca tggaggacac cagggagcag 2820 ggcctgggcc tgtttcccca gctgtgatct tgcccagaac ctctcttggc ttcataaaca 2880 gctgtgaacc ctcccctgag ggattaacag caatgatggg cagtcgtgga gttggggggg 2940 ttgggggtgg gattgtgtcc tctaagggga cgggttcatc tgagtaaaca taaaccccaa 3000 cttgtgccat tctttataaa atgattttaa aggcaaaaaa aaaaaaaaaa aaaa 3054 <210> 2 <211> 786 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 agcacaccgg aggcacccta tgcctccctg acagagatag agcacctggt gcagagcgtc 60 tgcaagtcct acagggagac atgccagctg cggctggagg acctgctgcg gcagcgctcc 120 aacatcttct cccgggagga agtgactggc taccagagga agtccatgtg ggagatgtgg 180 gaacggtgtg cccaccacct caccgaggcc attcagtacg tggtggagtt cgccaagagg 240 ctctcaggct ttatggagct ctgccagaat gaccagattg tgcttctcaa agcaggagca 300 atggaagtgg tgctggttag gatgtgccgg gcctacaatg ctgacaaccg cacggtcttt 360 tttgaaggca aatacggtgg catggagctg ttccgagcct tgggctgcag cgagctcatc 420 agctccatct ttgacttctc ccactcccta agtgccttgc acttttccga ggatgagatt 480 gccctctaca cagcccttgt tctcatcaat gcccatcggc cagggctcca agagaaaagg 540 aaagtagaac agctgcagta caatctggag ctggcctttc atcatcatct ctgcaagact 600 catcgccaaa gcatcctggc aaagctgcca cccaagggga agcttcggag cctgtgtagc 660 cagcatgtgg aaaggctgca gatcttccag cacctccacc ccatcgtggt ccaagccgct 720 ttccctccac tctacaagga gctcttcagc actgaaaccg agtcacctgt ggggctgtcc 780 aagtga 786 <210> 3 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TurboTEV protease cleavage site <400> 3 Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly 1 5 <210> 4 <211> 283 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Construct used in the Thermofluor assay <400> 4 Met Ala His His His His His His Ala Gly Gly Ala Glu Asn Leu Tyr 1 5 10 15 Phe Gln Gly Ala Met Asp Ser Thr Pro Glu Ala Pro Tyr Ala Ser Leu 20 25 30 Thr Glu Ile Glu His Leu Val Gln Ser Val Cys Lys Ser Tyr Arg Glu 35 40 45 Thr Cys Gln Leu Arg Leu Glu Asp Leu Leu Arg Gln Arg Ser Asn Ile 50 55 60 Phe Ser Arg Glu Glu Val Thr Gly Tyr Gln Arg Lys Ser Met Trp Glu 65 70 75 80 Met Trp Glu Arg Cys Ala His His Leu Thr Glu Ala Ile Gln Tyr Val 85 90 95 Val Glu Phe Ala Lys Arg Leu Ser Gly Phe Met Glu Leu Cys Gln Asn 100 105 110 Asp Gln Ile Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Met Glu Val Val Leu Val 115 120 125 Arg Met Cys Arg Ala Tyr Asn Ala Asp Asn Arg Thr Val Phe Phe Glu 130 135 140 Gly Lys Tyr Gly Gly Met Glu Leu Phe Arg Ala Leu Gly Cys Ser Glu 145 150 155 160 Leu Ile Ser Ser Ile Phe Asp Phe Ser His Ser Leu Ser Ala Leu His 165 170 175 Phe Ser Glu Asp Glu Ile Ala Leu Tyr Thr Ala Leu Val Leu Ile Asn 180 185 190 Ala His Arg Pro Gly Leu Gln Glu Lys Arg Lys Val Glu Gln Leu Gln 195 200 205 Tyr Asn Leu Glu Leu Ala Phe His His His Leu Cys Lys Thr His Arg 210 215 220 Gln Ser Ile Leu Ala Lys Leu Pro Pro Lys Gly Lys Leu Arg Ser Leu 225 230 235 240 Cys Ser Gln His Val Glu Arg Leu Gln Ile Phe Gln His Leu His Pro 245 250 255 Ile Val Val Gln Ala Ala Phe Pro Pro Leu Tyr Lys Glu Leu Phe Ser 260 265 270 Thr Glu Thr Glu Ser Pro Val Gly Leu Ser Lys 275 280

Claims (15)

  1. 하기 반응에서와 같이, R1-H를 N,N -다이아이소프로필에틸아민 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에서 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)카르바모일)티아졸-4-카르복실산과 반응시키는 단계를 포함하는, 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(R1-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드의 제조 방법:
    Figure pat00363

    상기 식에서, R1은
    Figure pat00364

    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 반응에서와 같이, 메틸 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)카르바모일)티아졸-4-카르복실레이트를 KOH, 메탄올, 및 물과 반응시킴으로써 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)카르바모일)티아졸-4-카르복실산을 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    Figure pat00365
  3. 제2항에 있어서, 하기 반응에서와 같이, 2-(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올을 메틸 2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)카르바모일)티아졸-4-카르복실레이트, KOAc, Pd(OAc)2, 및 PPh3과 반응시킴으로써 메틸 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)카르바모일)티아졸-4-카르복실레이트를 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    Figure pat00366
  4. 제3항에 있어서, 하기 반응에서와 같이, 4-브로모-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드, TEA, MeOH, 및 Pd(dppf)Cl2를 반응시킴으로써 메틸 2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)카르바모일)티아졸-4-카르복실레이트를 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    Figure pat00367
  5. 제4항에 있어서, 하기 반응에서와 같이, 4-브로모티아졸-2-카르복실산, HOBt, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올, EDCI, 및 TEA를 반응시킴으로써 4-브로모-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드를 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    Figure pat00368
  6. 제1항에 있어서, R1이
    Figure pat00369

    로 이루어진 군으로부터 추가로 선택되는 방법.
  7. 제5항에 있어서, R1이
    Figure pat00370
    인 방법.
  8. 제5항에 있어서, R1이
    Figure pat00371
    인 방법.
  9. 제5항에 있어서, R1이
    Figure pat00372
    인 방법.
  10. 제5항에 있어서, R1이
    Figure pat00373
    인 방법.
  11. 하기 반응에서와 같이, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드, R2-Br, K2CO3, 피발산, Pd2(dba)3·CHCl3, 및 cataCXium®A를 반응시키는 단계를 포함하는, (S)-5-(R2)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드의 제조 방법:
    Figure pat00374

    상기 식에서, R2는
    Figure pat00375

    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  12. 제11항에 있어서, 하기 반응에서와 같이, 리튬 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올, TEA, 및 HATU를 반응시킴으로써, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드를 합성하는 것을 추가로 포함하는 방법:
    Figure pat00376
  13. 제12항에 있어서, 하기 반응에서와 같이, 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트를 LiOH와 반응시킴으로써, 리튬 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트를 합성하는 것을 추가로 포함하는 방법:
    Figure pat00377
  14. 제13항에 있어서, 하기 반응에서와 같이, 2-(에톡시카르보닐)티아졸-4-카르복실산, (S)-2-메틸피롤리딘, TEA, 및 HATU를 반응시킴으로써, 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트를 합성하는 것을 추가로 포함하는 방법:
    Figure pat00378
  15. 제14항에 있어서, R2가
    Figure pat00379
    인 방법.
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