EA035998B1 - Способ получения замещенных производных тиазола - Google Patents

Способ получения замещенных производных тиазола Download PDF

Info

Publication number
EA035998B1
EA035998B1 EA201891562A EA201891562A EA035998B1 EA 035998 B1 EA035998 B1 EA 035998B1 EA 201891562 A EA201891562 A EA 201891562A EA 201891562 A EA201891562 A EA 201891562A EA 035998 B1 EA035998 B1 EA 035998B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
thiazole
mmol
carbonyl
phenyl
title compound
Prior art date
Application number
EA201891562A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201891562A2 (ru
EA201891562A3 (ru
Inventor
Харихаран Венкатесан
Вирджиния Танис
Олаф Кинцель
Кристиан Геге
Кристоф Штенек
Геральд Клейман
Томас Хоффманн
Стивен Голдберг
Сяохуа Сюэ
Анн М. Фурье
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54754732&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA035998(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of EA201891562A2 publication Critical patent/EA201891562A2/ru
Publication of EA201891562A3 publication Critical patent/EA201891562A3/ru
Publication of EA035998B1 publication Critical patent/EA035998B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения замещенных производных тиазола, которые представляют собой модуляторы ядерного рецептора RORt.

Description

Область применения изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения замещенных производных тиазола, которые представляют собой модуляторы ядерного рецептора RORYt.
Предпосылки создания изобретения
Связанный с ретиноевой кислотой ядерный рецептор гамма t (RORYt) представляет собой ядерный рецептор, который экспрессируется исключительно в клетках иммунной системы и является ключевым транскрипционным фактором, который направляет дифференцировку клеток Th17. Клетки Th17 представляют собой субпопуляцию Т-клеток CD4+, на поверхности которых экспрессируется CCR6, опосредующий их миграцию в зоны воспаления, и зависимую от стимуляции IL-23 через рецептор IL-23 для обеспечения их жизнедеятельности и размножения. Клетки Th17 продуцируют несколько провоспалительных цитокинов, включая IL-17A, IL-17F, IL-21 и IL-22 (Korn Т., Е. Bettelli, et al. (2009). IL-17 and Th17 Cells. Annu Rev Immunol 27: 485-517), которые стимулируют в клетках тканей продукцию набора воспалительных хемокинов, цитокинов и металлопротеаз, а также способствуют рекрутингу гранулоцитов (Kolls, J. K. and A. Linden (2004). Interleukin-17 family members and inflammation. Immunity 21(4): 46776; Stamp, L. K., M. J. James, et al. (2004). Interleukin-17: the missing link between T-cell accumulation and effector cell actions in rheumatoid arthritis. Immunol Cell Biol 82(1): 1-9). Было показано, что клетки Th17 являются основной патогенной популяцией в нескольких моделях аутоиммунного воспаления, включая индуцируемый коллагеном артрит (CIA) и экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЕАЕ) (Dong, С. (2006). Diversification of T-helper-cell lineages: finding the family root of IL-17-producing cells. Nat Rev Immunol 6(4): 329-33; McKenzie B. S., R. A. Kastelein, et al. (2006). Understanding the IL-23-IL-17 immune pathway. Trends Immunol 27(1): 17-23). Мыши с дефицитом по RORYt являются здоровыми и размножаются нормально, однако было показано, что у них нарушена дифференцировка клеток Th17 in vitro, существенно уменьшена популяция клеток Th17 in vivo и снижена предрасположенность к ЕАЕ (Ivanov, II, В. S. McKenzie, et al. (2006). The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells. Cell 126(6): 1121-33). Мыши с дефицитом IL-23, цитокина, необходимого для выживания клеток Th17, неспособны к продуцированию клеток Th17 и устойчивы к ЕАЕ, CIA и воспалительному заболеванию кишечника (ВЗК) (Cua D. J., J. Sherlock, et al. (2003). Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain. Nature 421(6924): 744-8; Langrish, С L., Y. Chen, et al. (2005). IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation. J Exp Med 201(2): 233-40; Yen, D., J. Cheung, et al. (2006). IL-23 is essential for T cell-mediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6. J Clin Invest 116(5): 1310-6). В соответствии с этими результатами моноклональные антитела, специфичные к IL-23, блокируют развитие псориазоподобного воспаления в модели заболевания на мышах (Tonel, G., С. Conrad, et al. Cutting edge: A critical functional role for IL-23 in psoriasis. J Immunol 185(10): 5688-91).
У людей ряд наблюдений подтверждает роль сигнального пути IL-23/Th17 в патогенезе воспалительных заболеваний. IL-17, основной цитокин, продуцируемый клетками Th17, имеет повышенный уровень экспрессии при различных аллергических и аутоиммунных заболеваниях (Barczyk A., W. Pierzchala, et al. (2003). Interleukin-17 in sputum correlates with airway hyperresponsiveness to methacholine. Respir Med 97(6): 726-33; Fujino S., A. Andoh, et al. (2003). Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease. Gut 52(1): 65-70; Lock, C, G. Hermans, et al. (2002). Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis. Nat Med 8(5): 500-8; Krueger, J. G., S. Fretzin, et al. IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis. J Allergy Clin Immunol 130(1): 145-154 e9). Кроме того, генетические исследования у людей показали связь полиморфизмов в генах рецепторов клеточной поверхности Th17, IL-23R и CCR6 с восприимчивостью к ВЗК, рассеянному склерозу (PC), ревматоидному артриту (РА) и псориазу (Gazouli M., I. Pachoula, et al. NOD2/CARD15, ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms and childhood-onset of Crohn's disease. World J Gastroenterol 16(14): 1753-8., Nunez C, B. Dema, et al. (2008). IL23R: a susceptibility locus for celiac disease and multiple sclerosis? Genes Immun 9(4): 289-93; Bowes, J. and A. Barton The genetics of psoriatic arthritis: lessons from genome-wide association studies. Discov Med 10(52): 177-83; Kochi Y., Y. Okada, et al. A regulatory variant in CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility. Nat Genet 42(6): 515-9).
Устекинумаб (Stelara®), моноклональное антитело к р40, блокирующее как IL-12, так и IL-23, одобрено для лечения взрослых пациентов (18 лет или старше) с бляшковидным псориазом от умеренной до тяжелой степени тяжести, которые являются кандидатами для проведения фототерапии или системной терапии. В настоящее время на стадии клинических исследований находятся моноклональные антитела, оказывающие специфическое целевое воздействие исключительно на IL-23, для более избирательного ингибирования субпопуляции Th17 при псориазе (Garber K. (2011). Psoriasis: from bed to bench and back Nat Biotech 29, 563-566), что также указывает на важную роль опосредованных IL-2 3 и RORYt сигнальных путей в Th17 при данном заболевании. Результаты недавно проведенных клинических исследований фазы II уверенно подтверждают данную гипотезу, поскольку терапевтические антитела как к рецептору IL-17, так и к IL-17 продемонстрировали высокие уровни эффективности у пациентов с хроническим псориазом (Рарр, K. A., Brodalumab, an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis. N Engl J
- 1 035998
Med 2012 366(13): 1181-9; Leonardi, C, R. Matheson, et al. Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis. N Engl J Med 366(13): 1190-9). Антитела к IL-17 также продемонстрировали клинически значимые ответы в предварительных испытаниях при РА и увеите (Hueber W., Patel, D.D., Dryja, Т., Wright, A.M., Koroleva, I., Bruin, G., Antoni, C, Draelos, Z., Gold, M.H., Durez, P., Так, P.P., Gomez-Reino, J.J., Foster, C.S., Kim, R.Y., Samson, СМ., Falk, N.S., Chu, D.S., Callanan, D., Nguyen, Q.D., Rose, K., Haider, A., Di Padova, F. (2010) Effects of AIN457, a fully human antibody to interleukin-17A, on psoriasis, rheumatoid arthritis и uveitis. Sci Transl Med 2, 5272).
Все вышеописанные доказательства подтверждают, что ингибирование сигнального пути Th17 путем модулирования активности RORYt представляет собой эффективную стратегию лечения иммуноопосредованных воспалительных заболеваний.
Изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения замещенных производных тиазола, которые представляют собой модуляторы ядерного рецептора RORYt.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения 5-(2,3-дихлор-4(1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-№(2-гидрокси)-2-метилпропил)-4-^1 -1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамида, включающий стадию взаимодействия R1-H с 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-((2-гидрокси-2-метилпропил)карбамоил)тиазол-4-карбоновой кислотой в присутствии ^^диизопропилэтиламина и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'тетраметилурония гексафторфосфата, как показано на приведенной ниже схеме реакции:
где R1 выбран из группы, состоящей из
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения ^)-5-(К2)^-(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида, включающий стадию реакции ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида, R2-Br,
K2CO3, пивалиновой кислоты, Pd2(dba)3-CHCl3, и cataCXium® А, как показано на приведенной ниже схеме реакции:
где R2 выбран из группы, состоящей из
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)фенил)-№(2-гидрокси)-2-метилпропил)-4-^1-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида, включающий стадию взаимодействия R1-H с 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)-2-((2-гидрокси-2-метилпропил)карбамоил)тиазол-4-карбоновой кислотой в присутствии N,Nдиизопропилэтиламина и О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^Н№,№-тетраметилурония гексафторфосфата, как показано на приведенной ниже схеме реакции:
- 2 035998
где R1 выбран из группы, состоящей из
В одном варианте осуществления способ дополнительно включает стадию получения 5-(2,3дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-((2-гидрокси-2-метилпропил)карбамоил)тиазол-4-карбоновой кислоты путем взаимодействия метил 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-((2-гидрокси-2-метилпропил)карбамоил)тиазол-4-карбоксилата с KOH, метанолом и водой, как показано на приведенной ниже схеме реакции:
В другом варианте осуществления способ дополнительно включает стадию получения метил-5-(2,3дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-((2-гидрокси-2-метилпропил)карбамоил)тиазол-4-карбоксилата путем взаимодействия 2-(4-бром-2,3-дихлорфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола с метил 2-((2-гидрокси-2-метилпропил)карбамоил)тиазол-4-карбоксилатом, KOAc, Pd(OAc)2 и PPh3, как показано на приведенной ниже схеме реакции:
В другом варианте осуществления способ дополнительно включает стадию получения метил 2-((2гидрокси-2-метилпропил)карбамоил)тиазол-4-карбоксилата путем взаимодействия 4-бром-И-(2гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида, TEA, МеОН и Pd(1,1'-бис(дифенилфос фино)ферроцин)02 (Pd(dppf)Cl2), как показано на приведенной ниже схеме реакции
В другом варианте осуществления способ дополнительно включает стадию получения 4-6pom-N-(2гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида взаимодействием 4-бромтиазол-2-карбоновой кислоты, 1-гидроксибензотриазола (HOBt), 1-амино-2-метилпропан-2-ола, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDCI) и триэтиламина (TEA), как показано на приведенной ниже схеме реакции:
В другом варианте осуществления R1 выбирают из группы, состоящей из
В другом варианте осуществления R1 представляет собой
- 3 035998
В другом варианте осуществления R1 представляет собой
В другом варианте осуществления R1 представляет собой
В другом варианте осуществления R1 представляет собой
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения ^)-5-^2)-Ы-(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида, включающий стадию реакции ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида, R2-Br,
K2CO3, пивалиновой кислоты, Pd2(дибензилиденацетон)3·CHCl3(Pd2(dba)3·CHCl3), и cataCXium® А, как показано на приведенной ниже схеме реакции
НО'
М
N-#
Ч >0
Вг-R2 где R2 выбран из группы, состоящей из
К2С03,пивалиновая кислота,
Pd2(dba)3· СНС13, cataCXium® А
В одном варианте осуществления способ дополнительно включает синтез ^)-Щ2-гидрокси-2метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамида путем взаимодействия (S)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата лития и 1-амино-2-метилпропан-2-ола, TEA и HATU, как показано на приведенной ниже схеме реакции
В другом варианте осуществления способ дополнительно включает синтез (S)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата лития путем взаимодействия этил (S)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата с LiOH, как показано на приведенной ниже схеме реакции
В другом варианте осуществления способ дополнительно включает синтез этил (S)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата путем взаимодействия 2-(этоксикарбонил)тиазол4-карбоновой кислоты, ^)-2-метилпирролидина, TEA и HATU, как показано на приведенной ниже схеме реакции
В другом варианте осуществления R2 представляет собой
Если в ходе способов получения соединений в соответствии с настоящим изобретением образуются смеси стереоизомеров, данные стереоизомеры можно выделить традиционными методами, такими как препаративная хроматография. Соединения можно получить в рацемической форме, или отдельные энантиомеры можно получить в результате энантиоспецифического синтеза или посредством разделения. Соединения можно, например, разделить на составляющие их энантиомеры стандартными методиками, такими как формирование диастереомерных пар посредством формирования соли с оптически ак- 4 035998 тивной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуоил-О-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоилЖ-винная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения также можно разделить посредством формирования диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного соединения. Альтернативно соединения можно разделить с помощью хиральной ВЭЖХ-колонки.
В ходе любого из способов получения соединений настоящего изобретения может возникнуть необходимость и/или желание защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой из рассматриваемых молекул. Для данных целей можно использовать стандартные защитные группы, такие как группы, описанные в публикациях Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Защитные группы можно впоследствии удалить на любой удобной для этого стадии с помощью способов, известных в данной области.
Сокращения
Здесь и в остальном тексте настоящей заявки используются приведенные ниже сокращения.
Ас ацетил br уширенный bu бутил cataCXium® А ди(1-адамантил)-н-бутилфосфин
- 5 035998
GDI карбонилдиимидазол
СУ циклогексил
d дублет
dba дибензилиденацетон
DAB CO 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан
DAST трифторид диэтиламиносеры
DCM дихлорметан
DEA диэтиламин
Периодинан Десса -1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-
Мартина бензиодоксол-3-(1Н)-он
dppf 1, l'-бис(дифенилфосфино)ферроцин
DI PEA N,N-диизопропилэтиламин (основание Хенига)
DME 1,2-диметоксиэтан
DMA N,N-диметилацетамид
DMF N,N-диметилформамид
DMSO диметилсульфоксид
EDCI 1-этил-З-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
EtOAc этилацетат
ИЭР ионизация электрораспылением
Et этил
FCC колоночная флэш-хроматография
4 час (-ы)
HATU 0- (7-азабензотриазол-1-ил) --Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилурония гексафторфосфат
HOBt 1-гидроксибензотриазол
HOAt 1-гидрокси-7-азабензотриазол
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
Гц Герц
I PA изопропиловый спирт
MC масс-спектрометрия
M мультиплет
m-CPBA мета-хлорпероксибензойная кислота
M молярный (моль/л)
Me метил
МПа мегапаскаль
- 6 035998
NBS N-бромсукцинимид
ЯМР ядерный магнитный резонанс
РЕ петролейный простой эфир
Ph фенил
Piv пивалоил (МеЗССО)
РМВ 4-метоксибензил
м. д. миллионные доли
Psi фунты на квадратный дюйм
к квартет
КТ комнатная температура
с синглет
SEMC1 (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан
т триплет
t-bu третичный бутил
TBAF фторид тетрабутиламмония
TEA триэтиламин
TEMPO (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)оксиданил
TFA трифторуксусная кислота
TFAA ангидрид трифторуксусной кислоты
THF тетрагидрофуран
тех тонкослойная хроматография
TMS триметилсилил
Ts тозил
Общие схемы
Соединения формулы I настоящего изобретения можно синтезировать в соответствии с общими способами синтеза, известными специалистам в данной области. Подразумевается, что следующие схемы проведения реакции представляют собой репрезентативные примеры настоящего изобретения и ни в коей мере не ограничивают настоящие изобретение.
Соединения настоящего изобретения можно получать в соответствии со схемами 1-5. Сочетание арильной группы с тиазольным кольцом соединений формулы I можно выполнить посредством сочетания бромарильных/гетероарильных составляющих блоков E-I/II или F-I с тиазольным производным A-IV в присутствии палладиевого катализатора с использованием приемлемых лигандов, растворителей, добавок и температур с образованием тиазолов от B-I до B-VII, содержащих 5-арильный/гетероарильный заместитель (схема 1). Тиазольные реагенты могут содержать в положениях 2 и 4 заместитель в виде либо сложноэфирной группы (A-I, A-II, А-IV), амидной группы (А-I-III, A-V) или алкильной группы (A-IVV).
- 7 035998
Схема 1
На схеме 2 показано получение тиазольных производных A-I-V. A-I и A-III можно получить стандартными способами образования амидной связи и сложноэфирного гидролиза, которые начинаются с 2(алкоксикарбонил)тиазол-4-карбоновой кислоты. Альтернативно промежуточные соединения A-I могут подвергаться непосредственному аминолизу аминами в подходящих растворителях и при подходящих температурах с получением A-III. Тиазольные сложные эфиры А-II можно получить либо посредством первого амидного сочетания 2-карбоксибромтиазола C-II с последующим карбонилированием с получением сложного метилового эфира тиазола A-IIa, либо формированием из C-I сложного эфира третичного бутила С-IV с последующим селективным гидролизом эфира в положении 2 тиазольного кольца и конечной реакцией амидного сочетания с получением A-IIb. Тиазольное производное А-IV можно получить с помощью этапа циклоконденсации из 1-бром-3-гидроксипропан-2-она и алкил 2-амино-2тиоксоацетата C-V. Сложноэфирный гидролиз А-IV с последующим амидным сочетанием обеспечивает получение промежуточного соединения A-V (схема 2).
- 8 035998
Схема 2
Получение бромарильных/гетероарильных производных E-I/E-II/F-I показано на схеме 3. 1,4дибром- или 1-бром-4-йод-ароматические соединения можно использовать как реагенты для реакции металлирования, т.е. литирования н-бутиллитием, или образования реагента Гриньяра с использованием хлорида изопропилмагния. 1,4-Дибромароматические соединения должны иметь идентичные заместители R1 и R2. Металлированные соединения могут реагировать с амидом Вайнреба трифторуксусной кислоты с образованием 1-бром-4-трифторацетильных производных D-II. Альтернативно металлированные соединения могут реагировать с гексафторацетоном с непосредственным образованием трифторацетоновых спиртов E-I, где R3 представляет собой CF3-группу. Трифторметиловые спирты E-I можно получить посредством реакции D-II с TMSCF3 в присутствии источника фторида или посредством реакции с алкильным реагентом Гриньяра. Промежуточные соединения D-II можно также образовать посредством реакции 1-бром-4-алкоксикарбонилароматических соединений, которые можно получить из соответствующих 4-бромбензойных кислот (D-III) посредством этерификации с использованием таких реагентов, как тионилхлорид и метанол, с TMSCF3 в присутствии источника фторида. Альтернативно промежуточное соединение D-II можно получить из 1-бром-4-формильных ароматических соединений посредством реакции с TMSCF3 в присутствии источника фторида и последующего окисления (схема 3). 5-Бром-2йодпиридины (D-VI) можно использовать как реагенты для реакции металлирования, т. е. литирования нбутиллитием, и металлированные соединения могут реагировать с этилтрифторацетатом с образованием 5-бром-2-трифторацетилпиридиновых производных D-VII. Трифторметиловые спирты Е-II можно получить посредством реакции D-II с TMSCF3 в присутствии источника фторида. 1,3-Дибромарильные производные F-II можно металлировать, т.е. литировать н-бутиллитием, и последующая реакция с амидом Вайнреба трифторуксусной кислоты приведет к образованию 1-бром-3-трифторацетиловых производных F-III. Трифторметиловые спирты F-I можно получить посредством реакции F-III с TMSCF3 в присутствии источника фторида или посредством реакции с алкильным реагентом Гриньяра.
- 9 035998
Схема 3
Альтернативный путь синтеза для получения соединений формулы B-III настоящего изобретения показан на схеме 4. Начиная с продуктов В-IV, B-I или В-II катализируемых палладием реакций сочетания (как показано на схеме 1), гидроксиметильное промежуточное соединение В-IV можно окислить до соответствующей карбоновой кислоты, которую можно использовать в реакции амидного сочетания с получением промежуточных соединений B-I. Как B-I, так и В-II можно преобразовывать в соединения настоящего изобретения B-III посредством первоначального сложноэфирного гидролиза и последующей реакции амидного сочетания. Альтернативно промежуточные соединения B-I могут подвергаться непо средственному аминолизу аминами в подходящих растворителях и при подходящих температурах с получением соединений настоящего изобретения B-III в один этап. В другом альтернативном пути соединения формулы B-III можно подучить из промежуточного соединения B-VI через окисление с последующим амидным сочетанием (схема 4).
Схема 4
1.окисление
2. амидное сочетание
Примеры
Соединения настоящего изобретения можно получить с помощью способов, известных специалистам в данной области.
Подразумевается, что следующие примеры представляют собой репрезентативные примеры на стоящего изобретения и ни в коей мере не ограничивают настоящее изобретение.
Промежуточное соединение 1: Этап а
-(4-Бромнафталин-1 -ил)-2,2,2-трифторэтанон
- 10 035998
К раствору 1,4-дибромнафталина (28,6 г, 100 ммоль) в безводном THF (200 мл) добавляли n-BuLi (2,5 М в гексане, 44 мл, 110 ммоль) при -78°C в атмосфере азота и раствор перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Полученный раствор медленно добавляли к раствору 2,2,2-трифтор-Нметокси-Н-метилацетамида (23,5 г, 148 ммоль) в безводном THF (250 мл) при -78°C и раствор перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Раствор гасили водным NH4C1 и дважды экстрагировали с использованием EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=100/l) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
Промежуточное соединение 1. 2-(4-Бромнафталин-1-ил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
К раствору 1-(4-бромнафталин-1-ил)-2,2,2-трифторэтанона (27,4 г, 90,4 ммоль, промежуточное соединение 1, этап а) и TMSCF3 (64,1 г, 452 ммоль) в безводном THF (250 мл) добавляли раствор TBAF (35,9 г, 136 ммоль) в безводном THF (350 мл) при 0°C и раствор перемешивали при КТ в течение ночи. Полученный раствор гасили 1 н. водным раствором HCl, разбавляли EtOAc и разделяли два слоя. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали до сухого остатка и очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=5/l) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Промежуточное соединение 2: Этап а
1-(4-Бром-2,3-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанон
К раствору 1-бром-2,3-дихлор-4-йодбензола (3,52 г, 10,0 ммоль) в безводном THF (20 мл) добавляли n-BuLi (2,5 М в гексане, 4,4 мл, 11,0 ммоль) при -78°C в атмосфере азота и раствор перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Полученный раствор медленно добавляли к раствору 2,2,2-трифторЫ-метокси-Ы-метилацетамида (2,35 г, 14,8 ммоль) в безводном THF (25,0 мл) при -78°C и раствор перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Раствор гасили водным NH4C1 и дважды экстрагировали с использованием EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=100/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
Альтернативный синтез промежуточного соединения 2
Этап а:
В колбу добавляли 1-бром-2,3-дихлор-4-йодбензол (30,0 г, 85,3 ммоль) и THF (240 мл). Эту смесь охлаждали до -85 - -78°C и по каплям добавляли i-PrMgCl-LiCl (78,7 мл, 1,3 М в THF, 102 ммоль). Затем одной порцией добавляли 2,2,2-трифтор-Н-метокси-Н-метилацетамид (20,1 г, 128 ммоль). Смесь нагревали до 20-25°C и перемешивали в течение 4 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4C1 (120 мл) и разбавляли EtOAc (150 мл). Слои разделяли и водную фазу дополнительно экстрагировали с использованием EtOAc (90 мл). Объединенные органические фазы последовательно промывали водой (60 мл), солевым раствором (60 мл) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 2. 2-(4-Бром-2,3-дихлорфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол CI
Br^U^CI
ГСЕ3 CF3
К раствору 1-(4-бром-2,3-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанона (1,99 г, 6,18 ммоль, промежуточное соединение 2, этап а) и TMSCF3 (4,38 г, 30,9 ммоль) в безводном THF (30 мл) добавляли раствор TBAF (2,45 г, 9,27 ммоль) в безводном THF (25 мл) при 0°C и раствор перемешивали при КТ в течение ночи. Полученный раствор гасили 1 н. водным раствором HCl, разбавляли EtOAc и разделяли два слоя. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали до сухого остатка и очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=5/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Альтернативный синтез промежуточного соединения 2
В колбу добавляли 1-(4-бром-2,3-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанон (10,0 г, 31,1 ммоль, промежуточное соединение 2, этап a), THF (10 мл) и TMSCF3 (22,1 г, 155 ммоль). Эту смесь перемешивали, ох
- 11 035998 лаждали до -15 - -10°C и по каплям добавляли TBAF (14,3 г, 46,6 ммоль) в THF (40 мл). Затем реакцию гасили 2 н. водным раствором HCl (78 мл), разбавленным EtOAc (50 мл) и разделяли. Органическую фазу последовательно промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл) и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в гептане (50 мл) и одной порцией добавляли DABCO (1,7 г, 15,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи и осадок промывали гептаном (10 млх2). Осадок растворяли в EtOAc (100 мл), промывали 1 н. водным раствором HCl (30 млх3) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости.
Промежуточное соединение 3: этап а
1-(4-Бром-3-этилфенил)-2,2,2-трифторэтанон
F
О
К раствору метил 4-бром-3-этилбензоата (1,0 г, 4,11 ммоль) и TMSCF3 (901 мг, 6,17 ммоль) в безводном толуоле (15 мл) медленно добавляли TBAF (65,3 мг, 0,250 ммоль) при 0°C и раствор перемешивали при КТ в течение 20 ч, а затем нагревали при 50°C в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждали до КТ, гасили 1 н. водным раствором HCl и разбавляли EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Промежуточное соединение 3. 2-(4-Бром-3-этилфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
К раствору метил 1-(4-бром-3-этилфенил)-2,2,2-трифторэтанона (1,63 г, 4,11 ммоль, промежуточное соединение 3, этап а) и TMSCF3 (901 мг, 6,17 ммоль) в безводном THF (10 мл) медленно добавляли TBAF (65,3 мг, 0,25 ммоль) при 0°C и раствор перемешивали при КТ в течение 5 ч. Полученный раствор гасили 1 н водной HCl и разбавляли EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали до сухого остатка и очищали посредством FCC на силикагеле (РЕ) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Альтернативный синтез промежуточного соединения 3: этап аа
-Этил-4 -йоданилин
К раствору 2-этиланилина (20,0 г, 165 ммоль), NaHCO3 (24,0 г, 286 ммоль), МеОН (150 мл) и Н2О (150 мл) при 0°C порциями добавляли йод (46,0 г, 181 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч с постепенным нагреванием до комнатной температуры, после чего выливали в воду (250 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (300 млх2). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением неочищенного продукта, который очищали посредством FCC на силикагеле (РЕ/ЕЮАс=от 100/1 до 50/1) с получением указанного в заголовке соединения.
Альтернативный синтез промежуточного соединения 3: этап bb
-Бром-2-этил-4-йодбензол
К раствору, состоящему из 2-этил-4-йоданилина (16 г, 65 ммоль, промежуточное соединение 3, этап аа), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (14,6 г, 77,6 ммоль), бромида тетрабутиламмония (41,7 г, 129 ммоль), CuBr2 (13 мг, 0,059 ммоль) и ацетонитрила (150 мл) по каплям добавляли трет-бутилнитрит (8,0 г, 78 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего выливали в воду (250 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (300 млх3). Объединенные экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением неочищенного продукта, который очищали посредством FCC на силикагеле (РЕ/ЕЮАс=от 50/1 до 10/1) с получением указанного в заголовке соединения.
Альтернативный синтез промежуточного соединения 3: этап cc
1-(4-Бром-3-этилфенил)-2,2,2-трифторэтанон
- 12 035998
К раствору 1-бром-2-этил-4-йодбензола (2,0 г, 6,4 ммоль, промежуточное соединение 3, этап bb) и безводного THF (30 мл) при -78°C по каплям добавляли i-PrMgCl-LiCl (5,9 мл, 1,3 М в THF, 7,7 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин и затем обрабатывали 2,2,2-трифтор-Ыметокси-Ы-метилацетамидом (2,0 г, 13 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч с постепенным нагреванием до комнатной температуры в атмосфере N2, после чего выливали в воду (50 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (50 млх2). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением неочищенного продукта, который очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=от 100/1 до 50/1) с получением указанного в заголовке соединения.
Альтернативный синтез промежуточного соединения 3.
2-(4-Бром-3 -этилфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
К раствору 1-(4-бром-3-этилфенил)-2,2,2-трифторэтанона (6,0 г, 21 ммоль, промежуточное соединение 3, этап cc), триметил(трифторметил)силана (15,2 г, 107 ммоль) и безводного THF (100 мл) при -15°C по каплям добавляли фторид тетрабутиламмония (32 мл, 1M в THF, 32 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч с постепенным нагреванием до комнатной температуры, после чего выливали в воду (100 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (200 млх2). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением неочищенного продукта, который очищали посредством FCC на силикагеле (РЕ/ЕЮАс=от 100/1 до 50/1) с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 3/1.
2-(4-Бром-3 -хлор-2-фторфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для промежуточного соединения 3, с использованием на этапе а метил 4-бром-3-хлор-2-фторбензоата вместо метил 4-бром-3-этилбензоата.
Промежуточное соединение 3/2
2-(4-Бром-3 -метилфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для промежуточного соединения 3, с использованием на этапе а метил 4-бром-3-метилбензоата вместо метил 4-бром-3-этилбензоата.
Промежуточное соединение 3/3: этап а
Метил 4-бром-2,3-дифторбензоат
К раствору 4-бром-2,3-дифторбензойной кислоты (10,6 г, 44,7 ммоль) в МеОН (80 мл) по каплям добавляли SOC12 (10 мл, 137 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч, а затем растворитель удаляли in vacuo. Остаток растворяли в EtOAc (200 мл), промывали водой (2x200 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали посредством FCC на силикагеле (EtOAc/PE, 1/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 3/3
2-(4-Бром-2,3-дифторфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для промежуточного соединения 3, с использованием на этапе а метил 4-бром-2,3-дифторбензоата (промежуточное соединение 3/3, этап а) вместо метил 4-бром-3-этилбензоата.
Промежуточное соединение 4: этап а (4-Бром-3-(трифторметил)фенил)метанол
- 13 035998
К раствору метил 4-бром-3-(трифторметил)бензоата (2,0 г, 7,1 ммоль) в THF (20 мл) добавляли LiAlH4 (403 мг, 10,6 ммоль) при 0°C в атмосфере N2. После добавления реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой (0,4 мл), 15% водным раствором NaOH (0,4 мл) и водой (1,2 мл) при 0°C. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали до сухого остатка с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 4: этап b
4-Бром-3-(трифторметил)бензальдегид
К раствору (4-бром-3-(трифторметил)фенил)метанола (1,5 г, неочищенный, промежуточное соединение 4, этап а) в DCM (10 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (3,7 г, 8,82 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали DCM (10 млх3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали до сухого остатка с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 4: этап с
1-(4-Бром-3-(трифторметил)фенил)-2,2,2-трифторэтанол
К раствору 4-бром-3-(трифторметил)бензальдегида (1,5 г, неочищенный, промежуточное соединение 4, этап b) в THF (15 мл) добавляли TMSCF3 (1,30 г, 9,15 ммоль) и CsF (90 мг, 0,59 ммоль) при 0°C. После добавления реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 1 н. водный раствор HCl (10 мл) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 30 минут. Смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (10 млх3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=10/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Промежуточное соединение 4: этап d
1-(4-Бром-3-(трифторметил)фенил)-2,2,2-трифторэтанон
К раствору 1-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)-2,2,2-1рифторэтанола (900 мг, 2,78 ммоль, промежуточное соединение 4, этап с) в DCM (20 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (1,8 г, 4,17 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали DCM (15 млх3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=50/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Промежуточное соединение 4. 2-(4-Бром-3-(трифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
К раствору 1-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)-2,2,2-трифторэтанона (800 мг, 2,49 ммоль, промежуточное соединение 4, этап d) в THF (6 мл) добавляли TMSCF3 (723 мг, 4,98 ммоль) и CsF (38 мг, 0,25 ммоль) при 0°C. После добавления реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 1 н. водный раствор HCl (10 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (10 млх3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали до сухого остатка с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Промежуточное соединение 4/1. 2-(4-Бром-3-(трифторметокси)фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан2-ол
- 14 035998
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для промежуточного соединения 4, с использованием на этапе а метил 4-бром-3-(трифторметокси)бензоата вместо метил 4-бром-3(трифторметил)бензоата.
Промежуточное соединение 4/2. 2-(4-Бром-3-изопропоксифенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол о )=\ он Вг—CF3 CF3
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для промежуточного соединения 4, с использованием на этапе а метил 4-бром-3-(изопропокси)бензоата вместо метил 4-бром-3(трифторметил)бензоата.
Промежуточное соединение 4/3. 2-(4-Бром-3-хлорфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол а >=\ он Вг—4 #—(~с|=3 · ' CF3
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для промежуточного соединения 4, начиная на этапе с с 4-бром-3-хлорбензальдегида вместо 4-бром-3-(трифторметил)бензальдегида.
Промежуточное соединение 4/4. 2- (4-Бром-3-фторфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
F.
)=\ CF3
Вг—\\ //--\ ОН
CF3
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для промежуточного соединения 4, начиная на этапе c с 4-бром-3-фторбензальдегида вместо 4-бром-3-(трифторметил)бензальдегида.
Промежуточное соединение 5: этап a
1-(3-Бром-5-(трет-бутил)фенил)-2,2,2-трифторэтанон
К раствору 1,3-дибром-5-(трет-бутил)бензола (5,84 г, 20,0 ммоль) в безводном THF (60 мл) добавляли n-BuLi (2,5 М в THF, 10,0 мл, 25,0 ммоль) при -78°C в атмосфере азота и раствор перемешивали в течение 40 мин. Затем при этой температуре медленно добавляли 2,2,2-трифтор-Н-метокси-Н-метилацетамид (3,93 г, 25,0 ммоль), раствор нагревали до КТ и перемешивали в течение ночи. Полученную смесь гасили водным раствором NH4Cl и экстрагировали с использованием EtOAc (х2). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали до сухого остатка и очищали посредством FCC (РЕ) и затем препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Промежуточное соединение 5. 2-(3-Бром-5-(трет-бутил)фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
F3C ОН _JAcf3 вг^О
К раствору 1-(3-бром-5-(трет-бутил)фенил)-2,2,2-трифторэтанона (3,77 г, 12,2 ммоль; промежуточное соединение 5, этап а) и (трифторметил)триметилсилана (2,33 мл, 15,0 ммоль) в сухом DME (50 мл) добавляли безводный CsF (60,8 мг, 0,40 ммоль) при КТ в атмосфере азота и смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ. Затем добавляли дополнительную порцию TMSCF3 (1,00 мл, 6,44 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч, разбавляли 2 н. водным раствором HCl, перемешивали в тече ние 18 ч при КТ и экстрагировали с использованием EtOAc (х2). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали до сухого остатка и остаток очищали посредством FCC (PE/EtOAc=10/1) и затем препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Промежуточное соединение 6: этап а
Этил 4-(диэтилкарбамоил)тиазол-2-карбоксилат
Раствор 2-(этоксикарбонил)тиазол-4-карбоновой кислоты (3,60 г, 1,7 9 ммоль), диэтиламина (5,6 мл, 54,0 ммоль) и HATU (8,17 г, 2,15 ммоль) в DMF (20,0 мл) перемешивали в течение ночи при КТ. Полу- 15 035998 ченный раствор концентрировали до сухого остатка и очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=10/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
Промежуточное соединение 6: этап b
4-(Диэтилкарбамоил)тиазол-2-карбоксилат калия
К раствору этил 4-(диэтилкабамоил)тиазол-2-карбоксилата (2,56 г, 10,0 ммоль, промежуточный продукт 6, этап а) в растворе EtOH (25 мл) и Н2О (5 мл) добавляли KOH (1,12 г, 20,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ. Раствор концентрировали до сухого остатка и остаток растирали с Et2O, фильтровали и сушили под вакуумом с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Промежуточное соединение 6. №,№-Диэтил-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2,4-дикарбоксамид
Смесь 4-(диэтилкарбамоил)тиазол-2-карбоксилата калия (2,71 г, 10,0 ммоль, промежуточное соединение 6, этап b), 1-амино-2-метилпропан-2-ола (981 мг, 11,0 ммоль), HATU (4,20 г, 11,0 ммоль) и DIPEA (2,58 г, 20,0 ммоль) в DCM (50 мл) перемешивали при КТ в течение 3 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали с использованием DCM. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали до сухого остатка и остаток очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=3/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 6/1. 4-(4-Фторпиперидин-1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для промежуточного соединения 6, с использованием на этапе a 4-фторпиперидина вместо диэтиламина.
Промежуточное соединение 7: этап а
Этил 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(диэтилкарбамоил)тиазол-2-карбоксилат
Раствор этил 4-(диэтилкарбамоил)тиазол-2-карбоксилата (720 мг, 2,80 ммоль, промежуточное соединение б, этап а), 2-(4-бром-2,3-дихлорфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (1,0 г, 2,6 ммоль, промежуточное соединение 2), KOAc (501 мг, 5,10 ммоль), Pd(OAc)2 (115 мг, 0,512 ммоль) и PPh3 (267 мг, 1,02 ммоль) в DMF (10,0 мл) нагревали в атмосфере аргона при 115°C (внутренняя температура) в течение ночи, а затем охлаждали до КТ. Раствор разделяли между EtOAc и Н2О и слои отделяли. Органическую фазу промывали Н2О и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали до сухого остатка и очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=4/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.
Промежуточное соединение 7.
-(2,3-Дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(диэтилкарбамоил)тиазол2-карбоксилат лития
К раствору этил 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4- 16 035998 (диэтилкарбамоил)тиазол-2-карбоксилата (1,14 г, 2,01 ммоль, промежуточное соединение 7, этап а) в смеси МеОН (2 мл), THF (10 мл) и Н2О (2 мл) добавляли LiOH-^O (186 мг, 4,42 ммоль) и раствор перемешивали при КТ в течение 16 ч. Полученный раствор концентрировали до сухого остатка, растирали с
Et2O и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Промежуточное соединение 8: этап а
Этил 4-(4-фторпиперидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат
Раствор 2-(этоксикарбонил)тиазол-4-карбоновой кислоты (2,01 г, 10,0 ммоль), гидрохлорида 4фторпиперидина (1,54 г, 11,0 ммоль), HATU (4,18 г, 11,0 ммоль) и DIPEA (3,87 г, 30,0 ммоль) в DMF (30 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Полученный раствор разбавляли Н2О и экстрагировали с использованием EtOAc (х3). Объединенный органический слой последовательно промывали Н2О (х3) и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали до сухого остатка и остаток очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=8/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 8: этап b
Этил 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(4-фторпиперидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксилат
Раствор этил 4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата (286 мг, 1,00 ммоль, промежуточное соединение 8, этап а), 2-(4-бром-2,3-дихлорфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (392 мг, 1,00 ммоль, промежуточное соединение 2), PPh3 (300 мг, 1,14 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (30 мг, 0,041 ммоль) в DMF (5 мл) нагревали при 90°C в течение ночи, после чего охлаждали до КТ. Полученный раствор разделяли между EtOAc и Н2О и слои отделяли. Органическую фазу промывали Н2О и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали до сухого остатка и остаток очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=5/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 8. 5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)-4-(4-фторпиперидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат лития
К раствору этил 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(4фторпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата (1,2 г, 2,0 ммоль, промежуточное соединение 8, этап b) в МеОН/Н2О (10 мл/1 мл) добавляли LiOH (169 мг, 4,02 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 3 ч, концентрировали до сухого остатка и суспендировали в Et2O. Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, фильтровали, промывали Et2O и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
Промежуточное соединение 9: этап а
4-Бром-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
К раствору 4-бромтиазол-2-карбоновой кислоты (50 г, 240 ммоль) в DMF (350 мл) добавляли HOBt (38,9 г, 288 ммоль) при КТ с последующим добавлением 1-амино-2-метил-пропан-2-ола (23,5 г, 270 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C и добавляли EDCI (69,0 г, 360 ммоль) и TEA (72,8 г, 720 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15 ч, а затем концентрировали до сухого остатка. Остаток разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 с последующей промывкой солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали до сухого остатка и очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=4/1) с получением указанного в
- 17 035998 заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Промежуточное соединение 9: этап b
Метил 2-((2-гидрокси-2-метилпропил)карбамоил)тиазол-4-карбоксилат
К раствору 4-бром-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида (46,0 г, 165 ммоль, промежуточное соединение 9, этап а) и TEA (49,9 г, 494 ммоль) в МеОН (1000 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (5,0 г, 6,8 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере монооксида углерода (5 МПа) в течение ночи. После охлаждения до КТ смесь разделяли между DCM и насыщенным водным NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали до сухого остатка и очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=4/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 9: этап с
Метил
5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-((2-гидрокси-2 метилпропил)карбамоил)тиазол-4-карбоксилат
Раствор 2-(4-бром-2,3-дихлорфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (2,71 г, 6,96 ммоль, промежуточное соединение 2), метил 2-((2-гидрокси-2-метилпропил)карбамоил)тиазол-4-карбоксилата (1,0 г, 3,9 ммоль, промежуточное соединение 9, этап b), KOAc (760 мг, 7,74 ммоль), Pd(OAc)2 (87 мг, 0,39 ммоль) и PPh3 (1,11 г, 4,26 ммоль) в DMF (15 мл) продували азотом в течение 5 мин, а затем перемешивали при 115°C в течение ночи. Полученный раствор охлаждали до КТ, концентрировали до сухого остатка и очищали посредством FCC на силикагеле (РЕ/ЕЮАс=от 10/1 до 4/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Промежуточное соединение 9. 5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)-2-((2-гидрокси-2-метилпропил)карбамоил)тиазол-4-карбоновая кислота
К раствору метил 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-((2гидрокси-2-метилпропил)карбамоил)тиазол-4-карбоксилата (31,0 г, 54,7 ммоль, промежуточное соединение 9, этап с) в МеОН/Н2О (300 мл/30 мл) добавляли KOH (6,10 г, 109 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали при КТ в течение ночи и концентрировали до сухого остатка. Добавляли воду (100 мл), рН доводили до 1~2 с помощью 1 н. водного раствора HCl при 0°C и смесь экстрагировали с использованием EtOAc. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали с использованием препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 10: этап а
4-трет-Бутил 2-этил тиазол-2,4-дикарбоксилат
Раствор 2-(этоксикарбонил)тиазол-4-карбоновой кислоты (14,4 г, 70,0 ммоль) в трет-бутиловом спирте (127 мл, 1,33 моль) и пиридине (38,9 мл, 481 ммоль) охлаждали до 0°C в водно-ледяной бане. Добавляли одной порцией п-толуолсульфонилхлорид (31,3 г, 164 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение около 7 дней при КТ. Полученный раствор разбавляли водой и насыщенным водным раствором K2CO3 и перемешивали в течение 30 мин, в результате чего получали темно-коричневую двухфазную смесь. Водный слой экстрагировали с использованием Et2O (х3 мл). Объединенные органические слои последовательно промывали насыщенным водным раствором K2CO3 (х2) и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали до сухого остатка и очищали посредством FCC на силикагеле (РЕ/ЕЮАс=от 10/1 до 4/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.
Промежуточное соединение 10: этап b
4-(трет-Бутоксикарбонил)тиазол-2-карбоксилат натрия
- 18 035998
Раствор 4-трет-бутил-2-этил тиазол-2,4-дикарбоксилата (13,7 г, 53,2 ммоль, промежуточное соединение 10, этап а) в тетрагидрофуране (200 мл) обрабатывали 2 М водным раствором гидроксида натрия (50 мл) и полученный темный красно-коричневый раствор нагревали при 50°C в течение 2 ч. Полученную смесь охлаждали до КТ и концентрировали до сухого остатка с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 10. трет-Бутил 2-((2-гидрокси-2-метилпропил)карбамоил)тиазол-4карбоксилат
Раствор 4-(трет-бутоксикарбонил)тиазол-2-карбоксилата натрия (13,7 г, 53,2 ммоль, промежуточное соединение 10, этап b), 1-амино-2-метилпропан-2-ола (6,24 г, 70,0 ммоль), DIPEA (20,6 г, 160 ммоль) и HATU (28,0 г, 76,0 ммоль) в DMF (500 мл) перемешивали в течение ночи при КТ. Полученный раствор концентрировали до сухого остатка и очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=6/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Промежуточное соединение 11: этап а
-Бензгидрил-3-гидроксиазетидин-3 -карбонитрил
К раствору 1-бензгидрилазетидин-3-она (1,2 г, 5,0 ммоль) в смеси THF (10 мл) и воды (10 мл) добавляли NaHCO3 (0,84 г, 10,0 ммоль) и KCN (0,4 г, 5 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем выливали в воду (30 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (30 млх2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=20/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Промежуточное соединение 11: этап b Метил 1-бензгидрил-3-гидроксиазетидин-3-карбоксилат
К раствору 1-бензгидрил-3-гидроксиазетидин-3-карбонитрила (1,0 г, 4,2 ммоль, промежуточное соединение 11, этап а) в МеОН (25 мл) по каплям добавляли концентрированную HCl (10 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 80°C в течение 3 ч и концентрировали до сухого остатка с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 11: этап с
1-Бензгидрил-3-(2-гидроксипропан-2-ил)азетидин-3-ол
К раствору метил 1-бензгидрил-3-гидроксиазетидин-3-карбоксилата (0,80 г, 2,7 ммоль, промежуточное соединение 11, этап b) в THF (8 мл) по каплям при 0°C добавляли CH3MgCl (3,6 мл, 11 ммоль, 3 М в простом эфире). После добавления реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (30 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (30 млх2). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=1/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Промежуточное соединение 11. 3-(2-Гидроксипропан-2-ил)азетидин-3-ол , I—NH
НО он
К раствору 1-бензгидрил-3-(2-гидроксипропан-2-ил)азетидин-3-ола (0,3 г, 1 ммоль, промежуточное соединение 11, этап с) в МеОН (30 мл) добавляли Pd/C (0,2 г, 0,19 ммоль). Полученную смесь перемеши- 19 035998 вали при 345 кПа (50 фунтов на квадратный дюйм) водорода при КТ в течение ночи. Смесь фильтровали через пластинку Celite® и твердые вещества промывали метанолом. Объединенные фильтраты концентрировали до сухого остатка с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Промежуточное соединение 12: этап а
^)-трет-Бутил 4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбоксилат
К раствору ^)-трет-бутил 2-метил-4-оксопирролидин-1-карбоксилата (420 мг, 2,10 ммоль) в DCM (5,0 мл) при охлаждении на льду в атмосфере азота добавляли при перемешивании DAST (0,60 мл, 4,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ и гасили насыщенным водным раствором NaHCO3. Отделенный органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=70/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Промежуточное соединение 12. Гидрохлорид ^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидина
К раствору ^)-трет-бутил 4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбоксилата (250 мг, 1,13 ммоль, промежуточное соединение 12, этап а) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли раствор HCl в 1,4-диоксане (4 М, 5,0 мл, 20,0 ммоль) при 0°C, смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и концентрировали до сухого остатка с получением указанного в заголовке соединения в виде красного твердого вещества.
Промежуточное соединение 13: этап а (2S,4S)-трет-Бутил 4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилат и (2S,4R)-трет-бутил 4-гидрокси2-метилпиперидин-1 -карбоксилат
К раствору (А)-трет-бутил 2-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (4,0 г, 19 ммоль) в EtOH (40 мл) добавляли NaBH4 (1,04 г, 28,1 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч, концентрировали до сухого остатка и очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=4/1) с получением ^^)-изомера в виде бесцветного масла и (2S,4R)-изомера в виде бесцветного масла.
Промежуточное соединение 13: этап b ^^)-трет-Бутил 4-фтор-2-метилпиперидин-1-карбоксилат
К раствору (2S,4R)-трет-бутил 4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата (200 мг, 0,930 ммоль, промежуточное соединение 13, этап а) в DCM (5 мл) медленно добавляли DAST (225 мг, 1,40 ммоль) при -78°C и раствор перемешивали при -78°C в течение 1 ч, затем медленно нагревали до КТ и перемешивали при КТ в течение ночи, гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 при 0°C и экстрагировали с использованием DCM. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали до сухого остатка и остаток очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=20/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Промежуточное соединение 13. Гидрохлорид (2S,4S)-4-фтор-2-метилпиперидина
К раствору ДО^)-трет-бутил 4-фтор-2-метилпиперидин-1-карбоксилата (70 мг, 0,32 ммоль, промежуточное соединение 13, этап b) в Et2O (5 мл) добавляли HCl/Et2O (15 мл, 2 М) при 0°C. Смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч и концентрировали до сухого остатка с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 14: этап а
Этил 4-(гидроксиметил)тиазол-2-карбоксилат
- 20 035998
Смесь 1-бром-3-гидроксипропан-2-она (3,0 г, 20 ммоль) в безводном диоксане (100 мл) обрабатывали этил 2-амино-2-тиоксоацетатом (2,7 г, 20 ммоль) в течение 2 ч при 50°C, а затем концентрировали до сухого остатка при 50°C с получением сухого желтого твердого вещества. Неочищенный продукт растворяли в насыщенном водном растворе Na2CO3 (150 мл) и воде (150 мл). Водный слой экстрагировали с использованием EtOAc (6х50 мл). Затем водный раствор закисляли до рН=2 концентрированным водным раствором HCl, что приводило к образованию осадка. Эту суспензию экстрагировали с использованием EtOAc (3х50 мл). Экстракты объединяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением указанного в заголовке соединения в виде красно-коричневого твердого вещества.
Промежуточное соединение 14: этап b
Этил 5-(2,3 -дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(гидроксиметил)тиазол-2-карбоксилат
К раствору этил 4-(гидроксиметил)тиазол-2-карбоксилата (200 мг, 0,78 ммоль, промежуточное соединение 14, этап а) в DMF (10 мл) добавляли 2-(4-бром-2,3-дихлорфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан2-ол (335 мг, 0,86 ммоль, промежуточное соединение 2), KOAc (153 мг, 1,56 ммоль), PPh3 (225 мг, 0,86 ммоль) и Pd(OAc)2 (35 мг, 0,16 ммоль) и смесь перемешивали при 110°C в атмосфере N2 в течение ночи. При охлаждении до КТ смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (20 млх3). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, концентрировали до сухого остатка и остаток очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=5/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 14: этап с
5-(2,3 -Дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-(этоксикарбонил)тиазол-4карбоновая кислота
К раствору этил 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(гидроксиметил)тиазол-2-карбоксилата (150 мг, 0,30 ммоль; промежуточное соединение 14, этап b) в CH3CN (3 мл) и Н2О (1,5 мл) добавляли диацетат йодбензола (339 мг, 1,05 ммоль) и TEMPO (47 мг, 0,30 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч, концентрировали до сухого остатка и экстрагировали с использованием EtOAc (10 млх2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, концентрировали до сухого остатка и остаток очищали посредством FCC на силикагеле (DCM/MeOH=20/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 14. ^)-Этил 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан2-ил)фенил)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат
К раствору 5 -(2,3-дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-(этоксикарбонил)тиазол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 0,19 ммоль; промежуточное соединение 14, этап с) в DMF (5 мл) добавляли гидрохлорид ^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидина (31 мг, 0,19 ммоль; промежуточное соединение 12), TEA (30 мг, 0,29 ммоль) и HATU (148 мг, 0,473 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Полученную смесь выливали в воду (25 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (10 млх3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, концентрировали до сухого остатка и остаток очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=5/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 15: этап а
^)-Этил 4-(4,4-дифтор-2-метоксипирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат
- 21 035998
К раствору 2-(этоксикарбонил)тиазол-4-карбоновой кислоты (689 мг, 3,43 ммоль) и гидрохлорида ^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидина (540 мг, 3,43 ммоль, промежуточное соединение 12) в DMF (10 мл) добавляли TEA (693 мг, 6,86 ммоль) и HATU (2,6 г, 6,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду (60 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (20 млх3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=5/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Промежуточное соединение 15: этап b
^)-4-(4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат лития
К раствору ^)-этил 4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата (500 мг, 1,6 ммоль, промежуточное соединение 15, этап а) в МеОН (4 мл) и воде (2 мл) добавляли LiOH-H2O (36 мг, 0,86 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого остатка с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 15. ((S)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-ил)(2-((3R,5S)-3,5 дигидроксипиперидин-1-карбонил)тиазол-4-ил)метанон
К раствору ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата лития (400 мг, неочищенное промежуточное соединение 15, этап b) и гидрохлорида (3R,5S)-пиперидин-3,5-диола (215 мг, 1,4 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли TEA (212 мг, 2,10 ммоль) и HATU (1,0 г, 2,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (20 млх3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=50/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Промежуточное соединение 15/1.
^)-М-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для промежуточного соединения 15, с использованием на этапе a ^)-2-метилпирролидина вместо гидрохлорида ^)-4,4-дифтор-2метилпирролидина, а на конечном этапе 1-амино-2-метилпропан-2-ола вместо гидрохлорида (3R,5S)пиперидин-3,5-диола.
Альтернативный синтез промежуточного соединения 15/1: этап а
^)-Этил 4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат
- 22 035998
К смеси 2-(этоксикарбонил)тиазол-4-карбоновой кислоты (38,7 г, 192 ммоль) в 2метилтетрагидрофуране (320 мл) при 0°C добавляли (Ъ)-2-метилпирролидин (14,0 г, 164 ммоль) в 2метилтетрагидрофуране (10 мл). Затем добавляли 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6триоксид (140 мл, 220 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (57,0 мл, 331 ммоль). После 2 ч перемешивания смесь выливали в 300 мл водного насыщенного раствора бикарбоната натрия. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали с использованием EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и концентрировали до сухого состояния с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневато-желтого твердого вещества.
Альтернативный синтез промежуточного соединения 15/1: этап b
^)-Ы-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
К смеси (S)-3mn.i 4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата (40,0 г, 149 ммоль, промежуточное соединение 15/1, этап а) и 1-амино-2-метилпропан-2-ола (42,4 г, 475 ммоль) добавляли EtOH (440 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, а затем концентрировали до сухого остатка. Осадок разбавляли EtOAc и промывали водой. Водный слой экстрагировали с использованием EtOAc (5х), а объединенные органические соединения промывали водным насыщенным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO4, фильтровали через Celite®, концентрировали до сухого остатка и очищали посредством FCC на силикагеле (0-10% МеОН в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла. Растирание этого продукта с диэтиловым эфиром приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 15/2.
Щ)-Ы-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в альтернативном методе синтеза промежуточного соединения 15/1, с использованием на этапе а Щ)-2-метилпирролидина вместо (S)-2метилпирролидина.
Промежуточное соединение 15/3. ^)-Ы-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в альтернативном методе синтеза промежуточного соединения 15/1, с использованием на этапе а ^)-2-метилпиперидина вместо (S)-2метилпирролидина. Растирание этого продукта с диэтиловым эфиром приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 15/4. 4-(7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-Ы-(2-гидрокси-2метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в альтернативном методе синтеза промежуточного соединения 15/1, с использованием на этапе а 7-азабицикло[2.2.1]гептана вместо (S)-2метилпирролидина.
Промежуточное соединение 15/5. ^)-4-(4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-Ы-(2гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
- 23 035998
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в альтернативном методе синтеза промежуточного соединения 15/1, с использованием на этапе а гидрохлорида ^)-4,4-дифтор-2метилпирролидина (промежуточное соединение 12) вместо ^)-2-метилпирролидина.
Промежуточное соединение 16: этап а
Этил 4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)тиазол-2-карбоксилат о
Л=° Ν
К раствору 2-(этоксикарбонил)тиазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 2,48 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли гидрохлорид 7-азабицикло[2.2.1]гептана (365 мг, 4,73 ммоль), TEA (376 мг, 3,73 ммоль) и HATU (1,9 г, 4,97 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи, выливали в воду (25 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (10 млх3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, концентрировали до сухого остатка и остаток очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=5/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно желтого твердого вещества.
Промежуточное соединение 16. Этил 4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(2,3-дихлор-4(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)тиазол-2-карбоксилат
К раствору этил 4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)тиазол-2-карбоксилата (500 мг, 1,78 ммоль; промежуточное соединение 16, этап а) в DMF (10 мл) добавляли 2-(4-бром-2,3-дихлорфенил)1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (770 мг, 1,96 ммоль; промежуточное соединение 2), KOAc (350 мг, 3,57 ммоль), PPh3 (510 мг, 1,9 6 ммоль) и Pd(OAc)2 (80 мг, 0,3 6 ммоль) и смесь перемешивали при 110°C в атмосфере N2 в течение ночи. После охлаждения до КТ смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (20 млх3). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, концентрировали до сухого остатка и очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=5/1) и затем посредством препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Промежуточное соединение 16/1. ^)-Этил 5-(2-хлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для промежуточного соединения 16, с использованием на этапе a ^)-2-метилпирролидина вместо гидрохлорида 7-азабицикло[2.2.1]гептана, а на конечном этапе 2-(4-бром-3-хлорфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (промежуточное соединение 4/3) вместо 2-(4-бром-2,3-дихлорфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола.
Промежуточное соединение 16/2. ^)-Этил 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2(трифторметил)фенил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для промежуточного соединения 16, с использованием на этапе a ^)-2-метилпирролидина вместо гидрохлорида 7-азабицикло[2.2.1]гептана, а на конечном этапе 2-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (промежуточное
- 24 035998 соединение 4) вместо 2-(4-бром-2,3-дихлорфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола.
Промежуточное соединение 17. 2-(5-Бромхинолин-8-ил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
К смеси метил 8-бромхинолин-5-карбоксилата (212 мг, 0,800 ммоль) и триметил(трифторметил)силана (0,35 мл, 2,4 ммоль) в THF (4 мл) при 4°C добавляли CsF (28 мг, 0,18 ммоль). Смесь перемешивали при 4°C и оставляли нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2,5 дня добавляли 1,0 н. водный раствор HCl и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 10-40% EtOAc в гептанах) с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 18: этап а
1-Бром-2-(дифторметил)-4-йодбензол
К раствору 2-бром-5-йодбензальдегида (100 г, 322 ммоль) и DCM (1 л) добавляли DAST (77,8 г, 482 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего гасили льдом/водой (1 л) и экстрагировали с использованием DCM (800 млх3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением неочищенного продукта, который очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=50/1) с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 18: этап b
1-(4-Бром-3-(дифторметил)фенил)-2,2,2-трифторэтанон
К раствору 1-бром-2-(дифторметил)-4-йодбензола (70,0 г, 210 ммоль, промежуточное соединение 18, этап а) и безводного THF (200 мл) при -78°C добавляли по каплям i-PrMgCl-LiCl (194 мл, 1,3 М в THF, 252 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин, а затем обрабатывали 2,2,2-трифтор-Н-метокси-Ы-метилацетамидом (49,5 г, 315 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°C в атмосфере N2 в течение 1 ч, после чего гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (600 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (800 млх3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением неочищенного продукта, который очищали посредством FCC на силикагеле (РЕ/ЕЮАс=от 10/1 до 4/1) с получением ука занного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 18. 2-(4-Бром-3-(дифторметилфенил)фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
К раствору 1-(4-бром-3-(дифторметил)фенил)-2,2,2-трифторэтанона (95,0 г, 313 ммоль, промежуточное соединение 18, этап b), триметил(трифторметил)силана (22 3 г, 1,6 моль) и безводного THF (100 мл) при -15°C добавляли по каплям фторид тетрабутиламмония (470 мл, 1M в THF, 470 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре от -15 до -10°C в течение 30 мин и в течение 2 ч с постепенным нагреванием до комнатной температуры, после чего гасили 2 н. водным раствором HCl (400 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (800 млх3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением неочищенного продукта, который очищали посредством FCC на силикагеле (РЕ/ЕЮАс=от 100/1 до 20/1) с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 19. 4-(7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(2,3-дихлор-4(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)тиазол-2-карбоксилат лития
- 25 035998
К раствору этил 4-(7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-карбонил)-5-(2,3-дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)фенил)тиазол-2-карбоксилата (100 мг, 0,17 ммоль, промежуточное соединение 16) в МеОН (2 мл) добавляли LiOH-H2O (11 мг, 0,26 ммоль) и Н2О (2 мл). После добавления реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением указан ного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 20: этап а
4-(трет-Бутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновая кислота
К раствору 4-трет-бутил 2-этилтиазол-2,4-дикарбоксилата (165 мг, 0,64 ммоль, промежуточное соединение 10, этап а) в EtOH (5 мл) добавляли водный раствор LiOH (1 мл, 0,5 н.) и раствор перемешивали в течение ночи. Затем растворитель удаляли и остаток доводили до рН < 2 с помощью 2 н. водного раствора HCl и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого ос татка с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Промежуточное соединение 20: этап b трет-Бутил 2-(тиоморфолин-4-карбонил)тиазол-4-карбоксилат о sOArS
Раствор 4-(трет-бутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты (127 мг, 0,55 ммоль, промежуточное соединение 20, этап a), HATU (314 мг, 0,83 ммоль) и DIPEA (177 мг, 1,38 ммоль) в DMF (8 мл) перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем добавляли тиоморфолин (68 мг, 0,66 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли водой и экстрагировали с использованием EtOAc (х3).
Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=7/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Промежуточное соединение 20: этап с трет-Бутил 5 -(2,3-дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-(тиоморфолин4-карбонил)тиазол-4-карбоксилат
К раствору трет-бутил 2-(тиоморфолин-4-карбонил)тиазол-4-карбоксилата (139 мг, 0,44 ммоль, промежуточное соединение 20, этап b), 2-(4-бром-2,3-дихлорфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (189 мг, 0,48 ммоль, промежуточное соединение 2) и Na2CO3 (117 мг, 1,10 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли PPh3 (115 мг, 0,438 ммоль) и Pd(OAc)2 (14 мг, 0,06 ммоль) в атмосфере Ar и раствор перемешивали при 120°C в течение ночи. После охлаждения до КТ смесь разбавляли водой и экстрагировали с использованием EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=8/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твер дого вещества.
Промежуточное соединение 20. 5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)-2-(тиоморфолин-4-карбонил)тиазол-4-карбоновая кислота
- 26 035998
Раствор трет-бутил 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2(тиоморфолин-4-карбонил)тиазол-4-карбоксилата (185 мг, 0,296 ммоль, промежуточное соединение 20, этап с) в HCl (3 мл, 4 н. в 1, 4-диоксане) перемешивали при КТ в течение 1 ч и концентрировали до сухого остатка с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
Промежуточное соединение 20/1: этап а трет-Бутил 2-(2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)тиазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для промежуточного соединения 20, пы а и b, с использованием на этапе b 2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептана вместо тиоморфолина.
Промежуточное соединение 20/1: этап b трет-Бутил 2-(2-оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)тиазол-4-карбоксилат
К раствору трет-бутил 2-(2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)тиазол-4-карбоксилата (471 1,45 ммоль, промежуточное соединение 20/1, этап а) в DCM (20 мл) добавляли m-CPBA (249 мг, этамг, 1,45 ммоль, 85%) при 0°C и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь гасили NaHSO3, промывали водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с использованием EtOAc три раза. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Промежуточное соединение 20/1. 5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)-2-(2-оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)тиазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для промежуточного соединения 20, этап с и конечный этап, с использованием на этапе с трет-бутил 2-(2-оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-6карбонил)тиазол-4-карбоксилата (промежуточное соединение 20/1, этап b) вместо трет-бутил 2(тиоморфолин-4-карбонил)тиазол-4-карбоксилата.
Промежуточное соединение 21: этап а №(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(гидроксиметил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для промежуточного соединения 10, этап b и конечный этап, с использованием этил 4-(гидроксиметил)тиазол-2-карбоксилата вместо 4-трет-бутил 2-этил тиазол-2,4-дикарбоксилата.
Промежуточное соединение 21: этап b
5-(2-(Дифторметил)-4-( 1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-Щ2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(гидроксиметил)тиазол-2-карбоксамид
Раствор 2-(4-бром-3-(дифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (373 мг, 1,00 ммоль, промежуточное соединение 18), №(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(гидроксиметил)тиазол-2
- 27 035998 карбоксамида (401 мг, 1,00 ммоль, промежуточное соединение 21, этап а), K2CO3 (276 мг, 2,00 ммоль), Pd(OAc)2 (45 мг, 0,20 ммоль), PCy3-HBF4 (73 мг, 0,20 ммоль) и PivOH (13 мг, 0,13 ммоль) в DMA (5,0 мл) нагревали в атмосфере аргона при 105°C в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, разделяли между EtOAc и водой и слои отделяли. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=2/1) с последующим проведением препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 21. 5-(2-(Дифторметил)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)-2-((2-гидрокси-2-метилпропил)карбамоил)тиазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для промежуточного соединения 14, этап с, с использованием 5-(2-(дифторметил)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-М-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(гидроксиметил)тиазол-2-карбоксамида (промежуточное соединение 21, этап b) вместо этил 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4(гидроксиметил)тиазол-2-карбоксилата.
Промежуточное соединение 22: этап а трет-Бутил 2-((3 -амино-2,2-диметил-3 -оксопропил)карбамоил)тиазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для промежуточного соединения 20 этапа b, с использованием 3-амино-2,2-диметилпропанамида вместо тиоморфолина.
Промежуточное соединение 22: этап b трет-Бутил 2-((3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)карбамоил)-5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)тиазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для промежуточного соединения 20, этап с, с использованием трет-бутил 2-((3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)карбамоил)тиазол-4-карбоксилата (промежуточное соединение 22, этап а) вместо трет-бутил 2-(тиоморфолин-4-карбонил)тиазол-4карбоксилата.
Промежуточное соединение 22. 2-((3-Амино-2,2-диметил-3-оксопропил)карбамоил)-5-(2,3-дихлор4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)тиазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для синтеза промежуточного соединения 20 с использованием трет-бутил 2-((3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)карбамоил)-5-(2,3-дихлор-4(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)тиазол-4-карбоксилата (промежуточное соединение 22, этап b) вместо трет-бутил 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2(тиоморфолин-4-карбонил)тиазол-4-карбоксилата.
Промежуточное соединение 23: этап а
1-(5-Бром-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтанон
Раствор 5-бром-2-йод-4-(трифторметил)пиридина (3,5 г, 9,95 ммоль) в толуоле (30 мл) охлаждали до -78°C. Затем добавляли n-BuLi (4,14 мл, 9,95 ммоль, 2,5 М в THF) и полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин. Затем добавляли этил 2,2,2-трифторацетат (1,7 г, 11,94 ммоль) и смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NH4Cl (5
- 28 035998 мл), разбавляли солевым раствором и экстрагировали с использованием EtOAc (2x30 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали посредством FCC на силикагеле (EtOAc/PE=от 1/50 до 1/20) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Промежуточное соединение 23. 2-(5-Бром-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,1,1,3,3,3гексафторпропан-2-ол
Раствор 1-(5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтанона (1,2 г, 3,73 ммоль, промежуточное соединение 23, этап а) и TMSCF3 (2,65 г, 18,64 ммоль) в безводном THF (20 мл) охлаждали до -10°C. Затем добавляли раствор TBAF (974 мг, 3,73 ммоль) в THF (10 мл) с последующим немедленным добавлением 1 н. водного раствора HCl (6 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. После этого смесь разделяли между насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и EtOAc (20 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали с использованием EtOAc (20 мл), затем органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали посредством FCC на силикагеле (РЕ) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 23/1. 2-(5-Бром-4-метилпиридин-2-ил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2ол
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для промежуточного соединения 23, с использованием на этапе а 5-бром-2-йод-4-метилпиридина вместо 5-бром-2-йод-4-(трифторметил)пиридина.
Промежуточное соединение 24: этап а
2-Бром-5-йодфенол
Раствор, состоящий из трибромида бора (52,8 г, 211 ммоль) и DCM (200 мл), добавляли по каплям к раствору 1-бром-4-йод-2-метоксибензола (33,0 г, 105 ммоль) и DCM (200 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали с постепенным нагреванием до КТ в течение 16 ч, после чего выливали в воду (500 мл) и экстрагировали с использованием DCM (450 млх3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением неочищенного указанного в заголовке продукта, который очищали посредством FCC на силикагеле (РЕ/ЕЮАс=от 10/1 до 2/1) с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 24: этап b 1-Бром-2-(дифторметокси)-4-йодбензол
Дифторметилтрифторметансульфонат (40 г, 200 ммоль) добавляли по каплям к раствору 2-бром-5йодфенола (29,0 г, 97,0 ммоль, промежуточное соединение 24, этап а), водного KOH (228 мл, 8 М, 1,82 моль) и MeCN (250 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего выливали ее в воду (1 л) и экстрагировали с использованием DCM (800 млх3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 24: этап с. 1-(4-Бром-3-(дифторметокси)фенил)-2,2,2-трифторэтанон
К раствору 1-бром-2-(дифторметокси)-4-йодбензола (24 г, 67 ммоль, промежуточное соединение 24, этап b) и безводного THF (200 мл) при -78°C добавляли по каплям i-PrMgCl-LiCl (62 мл, 1,3 М в THF, 81 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин и затем обрабатывали 2,2,2трифтор-Н-метокси-Н-метилацетамидом (13 г, 81 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°C в
- 29 035998 течение 4 ч, после чего гасили МеОН (5 мл) при температуре от -10 до 5°C. Затем полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 5 мин, после чего выливали ее в насыщенный водный раствор NH4Cl (200 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (250 млх3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением неочищенного продукта, который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 24. 2-(4-Бром-3-(дифторметокси)фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-
К раствору 1-(4-бром-3-(дифторметокси)фенил)-2,2,2-трифторэтанона (20 г, 63 ммоль, промежуточное соединение 24, этап с), триметил(трифторметил)силана (44,6 г, 314 ммоль) и безводного THF (100 мл) при -15°C добавляли по каплям фторид тетрабутиламмония (94 мл, 1M в THF, 94 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре от -15 до -10°C в течение 30 мин и в течение 1 ч с постепенным нагреванием до комнатной температуры, после чего гасили 2 н. водным раствором HCl (160 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (250 млх3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением неочищенного продукта, который очищали посредством препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Phenomenex Synergi Max-RP 250x50 мм х10 мкм (элюент: CH3CN и Н2О с 0,05% NH3 от 40 до 80%, об./об.). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в воде (10 мл), смесь замораживали и затем лиофилизировали до сухого остатка с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 25: этап а
1-(4-Бром-3-метоксифенил)-2,2,2-трифторэтанон о'' о
К раствору 1-бром-4-йод-2-метоксибензола (25 г, 80 ммоль) и безводного THF (200 мл) при -65°C по каплям добавляли i-PrMgCl-LiCl (74 мл, 1,3 М в THF, 96 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -65°C в течение 30 мин и затем обрабатывали 2,2,2-трифтор-№метокси-№метилацетамидом (25,1 г, 160 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч с постепенным нагреванием до комнатной температуры в атмосфере N2, после чего выливали в насыщенный водный раствор NH4Cl (200 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (100 млх3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением неочищенного продукта, который растирали с РЕ (50 мл). Суспензию выделяли посредством вакуумной фильтрации и отфильтрованный осадок промывали РЕ (10 мл). Дополнительным высушиванием твердого вещества под пониженным давлением получали указанное в заголовке соединение.
Промежуточное соединение 25. 2-(4-Бром-3-метоксифенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол о'' kJCx-OFs £?н
К раствору 1-(4-бром-3-метоксифенил)-2,2,2-трифторэтанона (7,0 г, 25 ммоль, промежуточное соединение 25, этап а), триметил(трифторметил)силана (17,6 г, 124 ммоль) и безводного THF (100 мл) при -15°C по каплям добавляли фторид тетрабутиламмония (37 мл, 1M в THF, 37 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч с постепенным нагреванием до комнатной температуры, после чего гасили 2 н. водным раствором HCl (150 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (150 млх 3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением неочищенного продукта, который очищали посредством FCC на силикагеле (РЕ/ЕЮАс=от 10/1 до 2/1) с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 26: этап а
4-Бром-2-хлор-3 -фторанилин
К раствору 2-хлор-3-фторанилина (35,0 г, 240 ммоль) в DMF (200 мл) добавляли NBS (42,8 г, 240 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего выли- 30 035998 вали в воду (300 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (500 млх3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением неочищенного продукта, который очищали посредством FCC на силикагеле (РЕ/ЕЮАс=от 10/1 до
5/1) с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 26: этап b
-Бром-3 -хлор-2-фтор-4-йодбензол
Раствор, состоящий из NaNO2 (24,6 г, 357 ммоль), KI (71,0 г, 428 ммоль) и Н2О (300 мл) добавляли по каплям к раствору 4-бром-2-хлор-3-фторанилина (32,0 г, 143 ммоль, промежуточное соединение 26, этап а), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (86,0 г, 499 ммоль) и ацетонитрила (400 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего выливали в воду (500 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (500 млх3). Объединенные экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением неочищенного продукта, который очищали посредством FCC на силикагеле (РЕ/ЕЮАс=от 10/1 до 5/1) с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 26: этап с
1-(4-Бром-2-хлор-3-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанон
F
YT Υ о
К раствору 1-бром-3-хлор-2-фтор-4-йодбензола (15 г, 45 ммоль, промежуточное соединение 26, этап b) и безводного THF (150 мл) при -78°C добавляли по каплям i-PrMgCl-LiCl (41 мл, 1,3 М в THF, 45 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин и затем обрабатывали 2,2,2трифтор-Н-метокси-Н-метилацетамидом (14 г, 89 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч с постепенным нагреванием до комнатной температуры в атмосфере N2, после чего выливали в воду (250 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (300 млх2). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением неочищенного продукта, который очищали посредством FCC на силикагеле (РЕ/ЕЮАс=от 50/1 до 5/1) с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 26. 2-(4-Бром-2-хлор-3-фторфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол F
БгхД^С!
kUV-CFs
CF?H
К раствору 1-(4-бром-2-хлор-3-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанона (17 г, 56 ммоль, промежуточное соединение 26, этап с), триметил(трифторметил)силана (39,6 г, 278 ммоль) и безводного THF (100 мл) при -15°C добавляли по каплям фторид тетрабутиламмония (83,5 мл, 1M в THF, 83,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -15°C в течение 0,5 ч и в течение 16 ч с постепенным нагреванием до комнатной температуры, после чего выливали в воду (150 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (200 млх2). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением неочищенного продукта, который очищали посредством FCC на силикагеле (РЕ/ЕЮАс=от 100/1 до 50/1) с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Phenomenex Synergi Max-RP 250x80 ммх10 мкм (элюент: от 44 до 74% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,1% TFA). Чистые фракции объединяли и летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаток повторно растворяли в Н2О (100 мл), полученный раствор доводили до рН=8 с использованием твердого вещества NaHCO3 и экстрагировали с использованием DCM (100 млх3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 27: этап а
-(Дифторметил)-2 -фтор-3 -нитробензол
А
К раствору 2-фтор-3-нитробензальдегида (30,0 г, 177 ммоль) и DCM (300 мл) добавляли DAST (40,0 г, 248 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего гасили льдом/водой (500 мл) и экстрагировали с использованием DCM (500 млх3). Объеди- 31 035998 ненные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 27: этап b
-(Дифторметил) -2 -фторанилин
К раствору 1-(дифторметил)-2-фтор-3-нитробензол (33,0 г, 105 ммоль, промежуточное соединение 27, этап a), NH4Cl (5,90 г, 110 ммоль), EtOH (400 мл) и Н2О (100 мл) добавляли Fe (62 г, 1,1 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Суспензию фильтровали через пластину Celite® и пластину промывали EtOH (50 мл). Фильтрат концентрировали до сухого остатка с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 27: этап с
4-Бром-3-(дифторметил)-2-фторанилин
К раствору 3-(дифторметил)-2-фторанилина (30,5 г, 155 ммоль, промежуточное соединение 27, этап b) и DMF (150 мл) добавляли NBS (32,0 г, 180 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего выливали в воду (300 мл) и экстрагировали с использованием DCM (300 млх4). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением неочищенного продукта, который очищали посредством FCC на силикагеле (РЕ/ЕЮАс=от 10/1 до 5/1) с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 27: этап d
1-Бром-2-(дифторметил)-3-фтор-4-йодбензол
Раствор NaNO2 (8,60 г, 125 ммоль), KI (20,8 г, 125 ммоль) и Н2О (75 мл) добавляли по каплям к раствору 4-бром-3-(дифторметил)-2-фторанилина (10 г, 42 ммоль, промежуточное соединение 27, этап с), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (18,0 г, 105 ммоль) и ацетонитрила (200 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего выливали в воду (100 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (200 млх3). Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором Na2S2O3 (200 млх3) и солевым раствором (200 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением неочищенного продукта, который очищали посредством FCC на силикагеле (РЕ/ЕЮАс=от 10/1 до 5/1) с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 27: этап е
1-(4-Бром-3-(дифторметил)-2-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанон
К раствору 1-бром-2-(дифторметил)-3-фтор-4-йодбензола (2,0 г, 5,7 ммоль, промежуточное соединение 27, этап d) и безводного THF (20 мл) при -78°C по каплям добавляли i-PrMgCl-LiCl (6,0 мл, 1,3 М в THF, 7,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин и затем обрабатывали 2,2,2-трифтор-Н-метокси-Ы-метилацетамидом (1,4 г, 8,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 78°C в течение 1 ч и в течение 2 ч с постепенным нагреванием до комнатной температуры в атмосфере N2, после чего гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (50 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (60 млх3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением неочищенного продукта, который очищали посредством FCC на силикагеле (РЕ/ЕЮАс=от 10/1 до 4/1) с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 27. 2-(4-Бром-3-(дифторметил)-2-фторфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
- 32 035998
К раствору 1-(4-бром-3-(дифторметил)-2-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанона (1,5 г, 4,7 ммоль, промежуточное соединение 27, этап е), триметил(трифторметил)силана (3,4 г, 24 ммоль) и безводного THF (20 мл) при -15°C по каплям добавляли фторид тетрабутиламмония (7 мл, 1M в THF, 7 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре от -15 до -10°C в течение 30 мин и в течение 1 ч с постепенным нагреванием до комнатной температуры, после чего гасили 2 н. водным раствором HCl (16 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (50 млх3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением неочищенного продукта, который очищали посредством FCC на силикагеле (РЕ/ЕЮАс=от 10/1 до 6/1) с получением ука занного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 28: этап а
^)-4-(2-Метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат калия
t-BuOK (13,8 г, 123 ммоль) добавляли к раствору, состоящему из ^)-этил 4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксилата (30,0 г, 112 ммоль, промежуточное соединение 15/1, этап а), THF (160 мл) и Н2О (40 мл). Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч. THF удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли Н2О (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 млх2). Водный слой замораживали, используя сухой лед/ацетон, а затем лиофилизировали до сухого остатка с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 28. ^)-М-((1-Гидроксициклобутил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамид
К раствору, состоящему из 1-(аминометил)циклобутанола (1,3 г, 13 ммоль), (S)-4-(2метилпирролидина-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата калия (3,6 г, 13 ммоль, промежуточное соединение 28, этап a), HOBt (3,5 г, 26 ммоль), DIPEA (6,9 мл, 39 ммоль) и THF (100 мл) добавляли EDCI (4,9 г, 26 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего разбавляли этилацетатом (200 мл). Смесь промывали Н2О (50 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с колонкой Phenomenex Synergi Max-RP 250 ммх50 ммх10 мкм (элюент: от 5 до 45% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,225% НСООН) и чистые фракции собирали и концентрировали до сухого остатка. Остаток растворяли в воде (10 мл), смесь замораживали с использованием сухого льда/ацетона и затем лиофилизировали до сухого остатка с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 1: этап а трет-Бутил 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)нафталин-1-ил)-2-((2-гидрокси-2метилпропил)карбамоил)тиазол-4-карбоксилат
Раствор 2-(4-бромнафталин-1-ил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (600 мг, 2,00 ммоль, промежуточное соединение 1), трет-бутил 2-((2-гидрокси-2-метилпропил)карбамоил)тиазол-4-карбоксилата (746 г, 2,00 ммоль, промежуточное соединение 10), KOAc (392 мг, 4,00 ммоль), Pd(OAc)2 (100 мг, 0,445 ммоль) и PPh3 (524 мг, 2,00 ммоль) в DMF (10 мл) продували азотом в течение 5 мин, а затем перемешивали при 120°C в течение ночи. Полученный раствор охлаждали до КТ, концентрировали до сухого остатка и остаток очищали с посредством препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Пример 1: этап b
5-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)нафталин-1-ил)-2-((2-гидрокси-2-метилпро- 33 035998 пил)карбамоил)тиазол-4-карбоновая кислота
К раствору трет-бутил 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)нафталин-1-ил)-2-((2гидрокси-2-метилпропил)карбамоил)тиазол-4-карбоксилата (200 мг, 0,338 ммоль, пример 1, этап а) в МеОН (2 мл) добавляли раствор HCl в МеОН (3 М, 2 мл, 6,00 ммоль) и раствор перемешивали при КТ в течение 1 ч. Полученный раствор концентрировали до сухого остатка. Остаток растирали с гексаном и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 1. 5-(4-(1,1,1,3,3,3-Г ексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)нафталин-1-ил)^-(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(4-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Раствор 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)нафталин-1-ил)-2-((2-гидрокси-2-метилпропил)карбамоил)тиазол-4-карбоновой кислоты (179 мг, 0,337 ммоль, пример 1, этап b), 4-метилпиперидина (45 мг, 0,4 5 ммоль), DIPEA (12 9 мг, 1,0 0 ммоль) и HATU (122 мг, 0,321 ммоль) в DMF (3,0 мл) перемешивали в течение ночи при КТ. Полученный раствор разбавляли водой и экстрагировали с использованием EtOAc (х3). Объединенные органические слои последовательно промывали водой (х3) и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали с использованием препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCls): δ м. д. 9,13-9,10 (м, 1Н), 7,92-7,85 (м, 2Н), 7,75-7,71 (м, 1Н), 7,60-7,49 (м, 3H), 5,25 (с, 1Н), 4,33 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 3,47 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 3,39 (д, J=12,3 Гц, 1Н), 2,64-2,57 (м, 1Н), 2,45-2,37 (м, 1Н), 2,13 (уш. с, 1Н), 1,44-1,40 (м, 1Н), 1,32 (с, 6Н), 1,29-1,28 (м, 1Н), 1,01-0,97 (м, 1Н), 0,60 (д, J=6,9 Гц, 3H), 0,47-0,44 (м, 1Н), -0,22-0,26 (м, 1Н). МС (ИЭР): m/z 618,1 [М+Н]+.
Пример 2. 4-(7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)фенил)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Раствор 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-((2-гидрокси-2метилпропил)карбамоил)тиазол-4-карбоновой кислоты (200 мг, 0,36 ммоль, промежуточное соединение 9), гидрохлорида 7-аза-бицикло [2.2.1] гептана (54 мг, 0,40 ммоль), DIPEA (139 мг, 1,08 ммоль) и HATU (164 мг, 0,43 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали в течение ночи при КТ и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали с использованием препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ м. д. 7,80-7,64 (м, 1Н), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,67 (уш. с, 1Н), 4,13 (с, 1Н), 3,48 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,97-1,40 (м, 8Н), 1,32 (с, 6Н). МС: m/z 634,1 [М+Н]+.
Пример 2/1. 5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(^^)-4фтор-2-метилпиперидин-1-карбонил)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 2, с использованием гидрохлорида ^^)-4-фтор-2-метилпиперидина (промежуточное соединение 13) вместо гидрохлорида 7-азабицикло [2.2.1] гептана.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц, смесь ротамеров): δ м. д. 7,73-7,52 (м, 2Н), 5,34-3,94 (м, 2Н), 3,48 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 3,38-3,21 (м, 1Н), 2,22-1,42 (м, 4Н), 1,32 (с, 6Н), 1,29-0,88 (м, 5Н). МС (ИЭР): m/z 654,1 [М+Н]+.
Пример 2/2. ^)-5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(4,4дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
- 34 035998
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 2, с использованием гидрохлорида ^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидина (промежуточное соединение 12) вместо гидрохлорида 7-азабицикло [2.2.1] гептана.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц, смесь ротамеров): δ м. д. 7,73 (уш. с, 1Н), 7,56-7,45 (м, 2Н), 5,49-3,42 (м, 5Н), 2,63-1,93 (м, 3H), 1,38-1,25 (м, 10H).
МС (ИЭР): m/z 658,0 [М+Н]+.
Пример 2/3a, пример 2/3b и пример 2/3c. 5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан2-ил)фенил)-4-(3-фтор-3-метилпирролидин-1-карбонил)^-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, пример 2/3a, получали, как описано в примере 2, с использованием 3-фтор-3-метилпирролидина вместо гидрохлорида 7-аза-бицикло[2.2.1]гептана. Рацемат из примера
2/3a разделяли посредством хиральной ВЭЖХ (колонка Chiralpak ID 4.6x150 мм; фаза: гексан/IPA=9:1; поток: 1,0 мл/минута; w=254 нм; Т=35°С) с получением двух энантиомеров. Первый элюируемый изомер представлял собой соединение из примера 2/3b:
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц, смесь ротамеров): δ м. д. 7,74-7,47 (м, 3H), 3,82-3,41 (м, 6Н), 2,33-2,21 (м, 1Н), 2,05-1,51 (м, 5Н), 1,32 (с, 6Н). МС: m/z 640,1 [М+Н]+. Второй элюируемый изомер представлял собой соединение из примера 2/3c:
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц, смесь ротамеров): δ м. д. 7,74-7,47 (м, 3H), 3,82-3,41 (м, 6Н), 2,33-2,21 (м, 1Н), 2,05-1,51 (м, 5Н), 1,32 (с, 6Н). МС (ИЭР): m/z 640,0 [М+Н]+.
Пример 2/4. 4-(2-Азабицикло[2.1.1]гексан-2-карбонил)-5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)фенил)-Н-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 2, с использованием 2 азабицикло[2.1.1]гексана вместо гидрохлорида 7-аза-бицикло[2.2.1]гептана.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц, смесь ротамеров): δ м. д. 7,76 (уш. с, 1Н), 7,65-7,51 (м, 1Н), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,52-3,45 (м, 6Н), 2,93-2,85 (м, 1Н), 2,03-1,84 (м, 3H), 1,38-1,31 (м, 7Н), 1,08-1,06 (м, 1Н). МС (ИЭР): m/z 620,0 [М+Н]+.
Пример 2/5. 5-(2,3-Дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-№-этил-№-(2гидрокси-2-метилпропил)-№-(2,2,2-трифторэтил)тиазол-2,4-дикарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 2, с использованием N-этил2,2,2-трифторэтанамина вместо гидрохлорида 7-аза-бицикло[2.2.1]гептана.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ м. д. 7,74-7,47 (м, 3H), 5,51 (уш. с, 1Н), 4,24-3,38 (м, 6Н), 1,89 (уш. с, 1Н), 1,32 (с, 6Н), 1,18-1,13 (м, 3H). МС (ИЭР) : m/z 664,0 [М+Н]+.
Пример 2/6. 5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-№-(2-гидрокси2-метилпропил)-№-метил-№-пропилтиазол-2,4-дикарбоксамид
- 35 035998
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 2, с использованием Nметилпропан-1-амина вместо гидрохлорида 7-аза-бицикло[2.2.1]гептана.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ м. д. 7,62-7,51 (м, 3H), 5,53 (уш. с, 1Н), 3,48 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 3,42-3,36 (м, 1Н), 3,18-3,12 (м, 1Н), 2,97-2,85 (м, 3H), 2,01-1,94 (м, 1Н), 1,52-1,46 (м, 2Н), 1,32 (с, 6Н), 0,83-0,74 (м, 3H). МС (ИЭР): m/z 610,1 [М+Н]+.
Пример 2/7. 5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-№-(2-гидрокси2-метилпропил)-№-изобутил-№-метилтиазол-2,4-дикарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 2, с использованием N,2диметилпропан-1-амина вместо гидрохлорида 7-аза-бицикло[2.2.1]гептана.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ м. д. 7,78-7,53 (м, 3H), 5,70 (уш. с, 1Н), 3,48 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 3,25 (д, J=7,5 Гц, 1,3H), 2,96 (д, J=6,9 Гц, 0,7Н), 2,93 (с, 1Н), 2,84 (с, 2Н), 1,93-1,65 (м, 1Н), 1,31 (с, 6Н), 0,77-0,71 (м, 6Н). МС (ИЭР): m/z 624,1 [М+Н]+.
Пример 2/8. ^)-5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-^(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 2, с использованием (S)-2метилпирролидина вместо гидрохлорида 7-аза-бицикло[2.2.1]гептана.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ м. д. 7,73-7,50 (м, 3H), 5,49 (уш. с, 1Н), 4,29-4,20 (м, 1Н), 3,60-3,39 (м, 5Н), 2,10-1,50 (м, 4Н), 1,32 (с, 6Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 1,09 (д, J=6,0 Гц, 1Н). МС (ИЭР): m/z 622,1 [М+Н]+.
Альтернативный синтез примера 2/8.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 15 с использованием 2-(4бром-2,3-дихлорфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (промежуточное соединение 2) вместо 2-(4бром-3-(дифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола.
Пример 2/9. 5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-^(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(3-(трифторметил)азетидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
F3C
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 2, с использованием 3(трифторметил)азетидина вместо гидрохлорида 7-аза-бицикло[2.2.1]гептана.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ м. д. 7,85-7,60 (м, 1Н), 7,51-7,45 (м, 1Н), 7,40 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 5,56 (уш. с, 1Н), 4,80-4,70 (м, 1Н), 4,67-4,59 (м, 1Н), 4,27-4,19 (м, 2Н), 3,50-3,47 (м, 2Н), 3,38-3,29 (м, 1Н), 1,84 (с, 1Н), 1,32 (с, 6Н). МС (ИЭР): m/z 662,0 [М+Н]+.
Пример 2/10. 5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
F
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 2, с использованием 4фторпиперидина вместо гидрохлорида 7-аза-бицикло[2.2.1]гептана.
- 36 035998 1Н ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): δ м. д. 9,17 (с, 1Н), 8,46-8,42 (м, 1Н), 7,89 (уш. с, 1Н), 7,66 (д, J=8,4
Гц, 1Н), 4,93-4,76 (м, 1Н), 4,68 (с, 1Н), 3,70-3,40 (м, 4Н), 3,33-3,30 (м, 2Н), 1,74-1,40 (м, 4Н), 1,13 (с, 6Н).
МС (ИЭР) : m/z 640,0 [М+Н]+.
Пример 2/11. 5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-№-(2гидрокси-2-метилпропил)-№4-изопропил-№4-метилтиазол-2,4-дикарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 2, с использованием N метилпропан-2-амина вместо гидрохлорида 7-аза-бицикло[2.2.1]гептана.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ м. д. 7,80-7,50 (м, 3H), 5,49 (уш. с, 1Н), 4,80-4,65 (м, 0,46 Н), 3,90-3,80 (м, 0,54 Н), 3,48-3,46 (м, 2Н), 2,84 (с, 1,62Н), 2,65 (с, 1,38Н), 1,31 (с, 6Н), 1,06-1,04 (д, J=6,6 Гц, 6Н). МС (ИЭР): m/z 610,1 [М+Н]+.
Пример 2/12. 5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(3,3дифторпирролидин-1 -карбоши i)-N -(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 2, с использованием 3,3дифторпирролидина вместо гидрохлорида 7-аза-бицикло[2.2.1]гептана.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ м. д. 7,79-7,61 (м, 1Н), 7,60-7,56 (м, 1Н), 7,48-7,44 (м, 1Н), 5,92 (уш. с, 1Н), 4,14-4,04 (м, 1Н), 3,95-3,78 (м, 2Н), 3,49 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 2,47-2,40 (м, 2Н), 1,32 (с, 6Н). МС (ИЭР) : m/z 644,0 [М+Н]+.
Пример 2/13. №-Циклобутил-5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)-М4-метилтиазол-2,4-дикарбоксамид
как
Указанное в заголовке соединение получали, описано в примере 2, с использованием Nметилциклобутанамина вместо гидрохлорида 7-аза-бицикло[2.2.1]гептана.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ м. д. 7,72-7,63 (м, 2Н), 7,52-7,49 (м, 1Н), 5,60 (уш. с, 1Н), 4,84-4,75 (м, 0,25 Н), 4,21-4,15 (м, 0,75 Н), 3,48-3,46 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 2,97 (с, 2,25Н), 2,79 (с, 0,75Н), 2,20-1,98 (м, 3H), 1,89-1,81 (м, 1Н), 1,70-1,49 (м, 3H), 1,31 (с, 6Н). МС (ИЭР): m/z 622,0 [М+Н]+.
Пример 2/14. 5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-М4-этил-№-(2гидрокси-2-метилпропил)-М4-(2-метоксиэтил)тиазол-2,4-дикарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 2, с использованием №этил-2метоксиэтанамина вместо гидрохлорида 7-аза-бицикло[2.2.1]гептана.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МГц): δ м. д. 7,74-7,54 (м, 3H), 5,40 (уш. с, 1Н), 3,60-3,45 (м, 7Н), 3,37-3,35 (м, 1Н), 3,25 (с, 3H), 1,32 (с, 6Н), 1,23-1,06 (м, 3H). МС (ИЭР): m/z 640,1 [М+Н]+.
Пример 2/15. №-Циклобутил-5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)-№4-этил-№2-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2,4-дикарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 2, с использованием Nэтилциклобутанамина вместо гидрохлорида 7-аза-бицикло[2.2.1]гептана.
- 37 035998 ‘Н ЯМР (CDCI3, 300 МГц): δ м. д. 7,66-7,50 (м, 3H), 4,07-3,21 (м, 4Н), 2,09-1,48 (м, 7Н), 1,34 (с, 6Н),
1,26-1,15 (м, 1Н), 1,08-1,01 (м, 3H). МС (ИЭР): m/z 636,1 [М+Н]+.
Пример 2/16. (R)-5-(2,3 -Дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-М-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 2, с использованием (R)-2метилпирролидина вместо гидрохлорида 7-аза-бицикло[2.2.1]гептана.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ м. д. 7,74-7,50 (м, 3H), 5,51 (уш. с, 1Н), 4,29-4,20 (м, 1Н), 3,60-3,38 (м, 5Н), 2,11-1,50 (м, 4Н), 1,32 (с, 6Н), 1,20 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,09 (д, J=6,4 Гц, 1Н). МС (ИЭР): m/z 622,1 [М+Н]+.
Пример 3. 5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-М4А4-диэтил-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2,4-дикарбоксамид
Раствор 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(диэтилкарбамоил)тиазол-2-карбоксилата лития (142 мг, 0,26 ммоль, промежуточное соединение 7), 1-амино-2метил-пропан-2-ола (27,6 мг, 0,310 ммоль), DIPEA (101 мг, 0,783 ммоль) и HATU (118 мг, 0,310 ммоль) в DMF (5,0 мл) перемешивали в течение ночи при КТ. Полученный раствор концентрировали до сухого остатка и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
‘Н ЯМР (CDCI3, 300 МГц): δ м. д. 7,75 (уш. с, 1Н), 7,60-7,55 (м, 2Н), 3,50-3,41 (м, 4Н), 3,25-3,22 (м, 2Н), 1,32 (с, 6Н), 1,12-1,05 (м, 6Н). МС (ИЭР) : m/z 610,0 [М+Н]+.
Пример 3/1. №-(2-Циано-2-метилпропил)-5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан2-ил)фенил)-№А4-диэтилтиазол-2,4-дикарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 3, с использованием 3-амино2,2-диметилпропаннитрила вместо 1-амино-2-метил-пропан-2-ола.
‘Н ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): δ м. д. 9,23-9,15 (м, 2Н), 7,84 (уш. с, 1Н), 7,63 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 3,48 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 3,35-3,18 (м, 4Н), 1,33 (с, 6Н), 1,03 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР): m/z 619,0 [М+Н]+.
Пример 3/2. №-(3-Амино-2,2-диметил-3-оксопропил)-5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)фенил)-№А4-диэтилтиазол-2,4-дикарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 3, с использованием 3-амино2,2-диметилпропанамида вместо 1-амино-2-метил-пропан-2-ола.
'Н ЯМР (CDCI3, 300 МГц): δ м. д. 7,91-7,90 (м, ‘Н), 7,76-7,65 (м, ‘Н), 7,56-7,26 (м, ‘Н), 5,80 (уш. с, ‘Н), 5,32 (уш. с, 1Н), 3,63-3,56 (м, 2Н), 3,49-3,38 (м, 2Н), 3,32-3,24 (м, 2Н), 1,31 (с, 6Н), 1,18-1,07 (м, 6Н). МС (ИЭР): m/z 637,0 [М+Н]+.
Пример 3/3a и пример 3/3b. 5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)№А4-диэтил-№2-(6-оксаспиро[2.5]октан-1-ил)тиазол-2,4-дикарбоксамид
- 38 035998
Указанное в заголовке рацемическое соединение получали, как описано в примере 3, с использованием 6-оксаспиро[2.5]октан-1-амина вместо 1-амино-2-метилпропан-2-ола. Этот рацемат разделяли посредством хиральной ВЭЖХ (колонка Chiralpak AD-H, гексан: EtOH: диэтиламин=90/10/0,2) с получением двух разделенных энантиомеров. Первый элюируемый энантиомер представлял собой соединение из примера 3/3a:
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ м. д. 7,75-7,65 (м, 1Н), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,19-7,18 (м, 1Н), 3,883,69 (м, 4Н), 3,46-3,39 (м, 2Н), 3,22-3,15 (м, 2Н), 2,85-2,81 (м, 1Н), 1,62-1,42 (м, 3H), 1,08-0,95 (м, 6Н), 0,88-0,82 (м, 2Н), 0,64-0,60 (м, 1Н). МС (ИЭР): 648,0 [М+Н]+.
Второй элюируемый энантиомер представлял собой соединение из примера 3/3b:
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ м. д. 7,80-7,62 (м, 1Н), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,19-7,18 (м, 1Н), 3,883,69 (м, 4Н), 3,46-3,39 (м, 2Н), 3,22-3,15 (м, 2Н), 2,85-2,81 (м, 1Н), 1,62-1,42 (м, 3H), 1,08-0,95 (м, 6Н), 0,88-0,82 (м, 2Н), 0,64-0,60 (м, 1Н). МС (ИЭР): 648,0 m/z [M+H]+.
Пример 3/4. 5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-((3R,5S)-3,5дигидроксипиперидин-1 -карбонил)-Н№диэтилтиазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 3, с использованием (3R,5S)пиперидин-3,5-диола вместо 1-амино-2-метил-пропан-2-ола.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ м. д. 7,74 (м, 1Н), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,52 (уш. с, 1Н), 5,26-5,22 (м, 1Н), 4,80-4,76 (м, 1Н), 4,18 (м, 3H), 3,66-3,63 (м, 1Н), 3,50-3,39 (м, 3H), 3,29-3,22 (м, 2Н), 3,17-3,13 (м, 1Н), 2,28-2,23 (м, 1Н), 1,89-1,85 (м, 1Н), 1,12-1,05 (м, 6Н). МС (ИЭр) : m/z 638,0 [М+Н]+.
Пример 3/5. 5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-№,№-диэтилN2-((3 -гидроксиоксетан-3-ил)метил)тиазол-2,4-дикарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 3, с использованием 3(аминометил)оксетан-3-ола вместо 1-амино-2-метил-пропан-2-ола.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ м. д. 7,80-7,74 (м, 2Н), 7,53 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 5,52 (уш. с, 1Н), 4,60-4,58 (м, 2Н), 4,51-4,48 (м, 2Н), 3,92-3,90 (м, 2Н), 3,45-3,41 (м, 2н), 3,21-3,19 (м, 2Н), 1,08-1,04 (м, 6Н). МС (ИЭР): m/z 624,0 [М+Н]+.
Пример 3/6. (S)-5-(2,3-Дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-М4,№диэтил-№-(2-гидроксипропил)тиазол-2,4-дикарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 3, с использованием (S)-1аминопропан-2-ола вместо 1-амино-2-метилпропан-2-ола.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ м. д. 7,76-7,54 (м, 3H), 5,49 (уш. с, 1Н), 4,08-4,02 (м, 1Н), 3,70-3,62 (м, 1Н), 3,46-3,18 (м, 5Н), 2,20 (уш. с, 1Н), 1,28 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,10-1,04 (м, 6Н). МС (ИЭР): 596,1 m/z [M+H]+.
Пример 3/7. (R)-5-(2,3-Дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-№,№диэтил-№-(2-гидроксипропил)тиазол-2,4-дикарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 3, с использованием (R)-1аминопропан-2-ола вместо 1-амино-2-метил-пропан-2-ола.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ м. д. 7,76-7,54 (м, 3H), 5,49 (уш. с, 1Н), 4,08-4,02 (м, 1Н), 3,70-3,62 (м, 1Н), 3,46-3,18 (м, 5Н), 2,20 (уш. с, 1Н), 1,28 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,10-1,04 (м, 6Н). МС (ИЭР): 596,0 m/z [M+H]+.
- 39 035998
Пример 3/8. 5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-№,Ш-диэтил№-(оксетан-3-ил)тиазол-2,4-дикарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 3, с использованием оксетан-3амина вместо 1-амино-2-метил-пропан-2-ола.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ м. д. 7,75-7,72 (м, 2Н), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,32 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 5,30-5,22 (м, 1Н), 4,66 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 3,49-3,42 (м, 2Н), 3,24-3,17 (м, 2Н), 1,09-1,03 (м, 6Н). МС (ИЭР): m/z 594,0 [М+Н]+.
Пример 3/9. 5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-К4,К4-диэтилN2-(( 1 -гидроксициклопропил)метил)тиазол-2,4-дикарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 3, с использованием 1(аминометил)циклопропанола вместо 1-амино-2-метилпропан-2-ола.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ м. д. 7,75-7,66 (м, 2Н), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 3,60 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 3,43 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 3,20 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 1,60 (уш. с, 1Н), 1,06 (м, 6Н), 0,91-0,87 (м, 2Н), 0,72-0,68 (м, 2Н). МС (ИЭР) : m/z 608,1 [М+Н]+.
Пример 3/10
4-(4-(7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)тиазол-2-карбонил)пиперазин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали из 4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(2,3дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)тиазол-2-карбоксилата лития (промежуточное соединение 19) с использованием процедуры, описанной для примера 3, с использованием пиперазин-2-она вместо 1-амино-2-метилпропан-2-ола.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ м. д. 9,18 (уш. с, 1Н), 8,25-8,19 (м, 1Н), 8,00-7,71 (м, 1Н), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,89 (с, 1Н), 4,61-4,40 (м, 3H), 4,17 (с, 1Н), 3,85 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 3,41-3,38 (м, 1Н), 3,29 (с, 1Н), 1,67-1,40 (м, 8Н). МС (ИЭР): m/z 645,5 [М+Н]+.
Пример 3/11. 4-(4-(7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)фенил)тиазол-2-карбонил)пиперазин-2,6-дион
Указанное в заголовке соединение получали из 4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(2,3дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)тиазол-2-карбоксилата лития (промежуточное соединение 19) с использованием процедуры, описанной для примера 3, с использованием пиперазин-2,6-диона вместо 1-амино-2-метилпропан-2-ола.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ м. д. 11,52 (уш. с, 1Н), 9,18 (уш. с, 1Н), 7,91-7,60 (м, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 4,51 (с, 4Н), 1,69-1,55 (м, 4Н), 1,55-1,42 (м, 4Н). МС (ИЭР): m/z 658,9 [М+Н]+.
Пример 4. 5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-№,Ш-диэтилтиазол-2,4-дикарбоксамид
Смесь этил 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(диэтил- 40 035998 карбамоил)тиазол-2-карбоксилата (200 мг, 0,35 ммоль, промежуточное соединение 7, этап а) в растворе
NH3 в этаноле (4 М, 5,0 мл, 20,0 ммоль) перемешивали в течение ночи при 80°C в автоклаве. Полученный раствор охлаждали до КТ, концентрировали до сухого остатка и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): δ м. д. 8,20-7,65 (уш. с, 1Н), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 3,31-3,47 (м, 4Н), 1,04-1,17 (м, 6Н). МС (ИЭР): m/z 538,0 [М+Н]+.
Пример 5. 5-(2,3-Дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-^№диэтил-2-(3 гидрокси-3 -(2-гидроксипропан-2-ил)азетидин-1 -карбонил)тиазол-4-карбоксамид
К раствору 3-(2-гидроксипропан-2-ил)азетидин-3-ола (50 мг, 0,38 ммоль, промежуточное соединение 11) в МеОН (10 мл) добавляли этил 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)-4-(диэтилкарбамоил)тиазол-2-карбоксилат (216 мг, 0,381 ммоль, промежуточное соединение 7, этап а) и K2CO3 (105 мг, 0,761 ммоль). После добавления смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч.
Смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (20 млх3).
Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=5/1) с последующим проведением препаративной ВЭЖХ (0,05% TFA в качестве аддитива) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
'll ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м. д. 8,11-7,49 (м, 2Н), 5,02-4,98 (м, 1Н), 4,54-4,50 (м, 1Н), 4,44-4,40 (м, 1Н), 3,93-3,89 (м, 1Н), 3,56-3,38 (м, 4Н), 1,30-1,18 (м, 9Н), 1,09 (м, 3H). МС (ИЭР): m/z 651,7 [М+Н]+.
Пример 6. (5-(2,3-Дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-(2,2-диоксидо2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)тиазол-4-ил)(4-фторпиперидин-1-ил)метанон
К раствору 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата лития (339 мг, 0,61 ммоль, промежуточное соединение 8) в DCM (10 мл) добавляли DIPEA (314 мг, 2,44 ммоль) и HOAt (331 мг, 2,44 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин, затем добавляли оксалат 2-тиа-6-аза-спиро[3.3]гептан 2,2-диоксида (117 мг, 0,61 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Затем добавляли HATU (466 мг, 1,22 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи, разбавляли Н2О и экстрагировали с использованием DCM. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=5/1) с последующим проведением препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): δ м. д. 7,93 (уш. с, 1Н), 7,57-7,54 (м, 1Н), 4,97-4,75 (м, 1Н), 4,47-4,45 (м, 6Н), 3,84-3,79 (м, 1Н), 3,60-3,55 (м, 3H), 3,34 (с, 2Н), 1,86-1,74 (м, 4Н). МС (ИЭР): m/z 698,0 [М+Н]+.
Пример 6/1. 5 -(2,3-Дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-№( 1,1диоксидотиетан-3 -ил)-4-(4-фторпиперидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 6, с использованием 3аминотиетан 1,1-диоксида вместо 2-тиа-6-аза-спиро[3.3]гептан 2,2-диоксидоксалата.
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): δ м. д. 7,91 (с, 1Н), 7,59-7,56 (м, 1Н), 4,74-4,71 (м, 1Н), 4,60-4,52 (м, 2Н), 4,41-4,34 (м, 2Н), 3,82-3,77 (м, 1Н), 3,58-3,44 (м, 3H), 3,34 (с, 2Н), 1,83-1,63 (м, 4Н). МС (ИЭР): m/z 672,0 [М+Н]+.
Пример 6/2. 5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(4фторпиперидин-1 -карбонил)-№(3 -гидрокси-3 -метилбутил)тиазол-2-карбоксамид
- 41 035998
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 6, с использованием 4-амино-2метилбутан-2-ола вместо 2-тиа-6-аза-спиро[3.3]гептан 2,2-диоксид оксалата.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ м. д. 8,08-8,03 (м, 1Н), 7,76 (уш. с, 1Н), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,99-5,70 (уш. с, 1Н), 4,81 (д, J=47,4 Гц, 1Н), 3,97-3,91 (м, 1Н), 3,64 (к, J=6,3 Гц, 2Н), 3,51-3,43 (м, 4Н), 1,83-1,64 (м, 6Н), 1,33 (с, 6Н). МС (ИЭР): m/z 654,0 [М+Н]+.
Пример 7. 5-(3-(трет-Бутил)-5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
К раствору 4-(4-фторпиперидин-1 -карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида (263 мг, 0,8 ммоль, промежуточное соединение 6/1), 2-(3-бром-5-(трет-бутил)фенил)-1,1,1,3,3,3гексафторпропан-2-ола (335 мг, 0,87 ммоль; промежуточное соединение 5), PPh3 (230 мг, 0,8 7 ммоль) и KOAc (157 мг, 1,6 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли Pd(OAc)2 (37 мг, 0,16 ммоль) при КТ в атмосфере азота. Затем смесь нагревали при 110°C в течение ночи, охлаждали до КТ и фильтровали. Осадок после фильтрования промывали EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали до сухого остатка и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ и затем препаративной ТСХ (DCM/MeOH=1/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
'll ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ м.д. 7,85-7,81 (м, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 5,80 (уш. с, 1Н), 4,84-4,67 (м, 1Н), 4,13-4,08 (м, 1Н), 3,52-3,42 (м, 3H), 3,27-3,12 (м, 2Н), 2,94-2,90 (м, 1Н), 1,92-1,54 (м, 4Н), 1,34 (с, 9Н), 1,29-1,25 (м, 6Н). МС (ИЭР): m/z 628,2 [М+Н]+.
Пример 8. (5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-((3R,5S)-3,5дигидроксипиперидин-1 -карбонил)тиазол-4-ил) (^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1 -ил)метанон
Раствор ^)-этил 5-(2,3-дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(4,4дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата (100 мг, 0,16 ммоль, промежуточное соединение 14), гидрохлорида (3R,5S)-пиперидин-3,5-диола (25 мг, 0,16 ммоль) и K2CO3 (49 мг, 0,36 ммоль) в МеОН (5 мл) перемешивали при КТ в течение ночи, выливали в воду (50 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (20 млх3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, концентрировали до сухого остатка и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ м.д. 9,17 (уш. с, 1Н), 7,87-7,65 (м, 2Н), 5,19-4,87 (м, 3H), 4,40-3,54 (м, 6Н), 3,01-2,96 (м, 1Н), 2,73-2,45 (м, 2Н), 2,23-2,15 (м, 2Н), 1,35 (к, J=10,8 Гц, 1Н), 1,29-1,21 (м, 3H). МС (ИЭР): m/z 685,7 [М+Н]+.
Пример 9. (^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1 -ил)(2-((3R,5S)-3,5-дигидроксипиперидин-1 карбонил)-5-(4-( 1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-(трифторметокси)фенил)тиазол-4-ил)метанон
К раствору 2-(4-бром-3-(трифторметокси)фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (200 мг, 0,49 ммоль, промежуточное соединение 4/1) и ((S)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-ил)(2-((3R,5S)-3,5дигидроксипиперидин-1-карбонил)тиазол-4-ил)метанона (148 мг, 0,38 ммоль, промежуточное соединение 15) в DMF (6 мл) добавляли KOAc (74 мг, 0,76 ммоль), PPh3 (199 мг, 0,759 ммоль) и Pd(OAc)2 (85 мг, 0,38 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 110°C в атмосфере N2 в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (10 млх3).
- 42 035998
Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали с использованием препартивной
ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ м.д. 9,29 (с, 1Н), 7,88-7,76 (м, 2Н), 7,71-7,69 (м, 1Н), 5,21-5,18 (м, 1Н), 5,13-4,89 (м, 2Н), 4,46-4,31 (м, 2Н), 4,12-3,84 (м, 2Н), 3,68-3,48 (м, 2Н), 3,04-2,92 (м, 1Н), 2,72-2,57 (м, 2Н), 2,30-2,11 (м, 2Н), 1,41-1,14 (м, 4Н). МС (ИЭР): m/z 701,7 [М+Н]+.
Пример 9/1. ((S)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-ил)(2-((3R,5S)-3,5-дигидроксипиперидин-1карбонил)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)тиазол-4-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 9, с использованием 2-(4-бром3-(трифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (промежуточное соединение 4) вместо 2-(4бром-3-(трифторметокси)фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ м.д. 9,33 (с, 1Н), 8,10-7,98 (м, 2Н), 7,80-7,77 (м, 1Н), 5,23-5,16 (м, 1Н), 5,15-4,91 (м, 2Н), 4,44-4,34 (м, 1Н), 4,30-4,02 (м, 2Н), 3,68-3,48 (м, 2Н), 3,06-2,94 (м, 1Н), 2,70-2,57 (м, 2Н), 2,35-2,05 (м, 3H), 1,41-1,30 (м, 1Н), 1,26-1,15 (м, 3H). МС (ИЭР): m/z 685,7 [М+Н]+.
Пример 9/2. ((S)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-ил)(2-((3R,5S)-3,5-дигидроксипиперидин-1карбонил)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-изопропоксифенил)тиазол-4-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 9, с использованием 2-(4-бром3-изопропоксифенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (промежуточное соединение 4/2) вместо 2-(4бром-3-(трифторметокси)фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ м.д. 8,92 (с, 1Н), 7,52-7,44 (м, 1Н), 7,41-7,34 (м, 1Н), 7,29-7,27 (м, 1Н), 5,21-5,13 (м, 1Н), 5,12-4,93 (м, 2Н), 4,79-4,64 (м, 1Н), 4,45-4,34 (м, 2Н), 3,95-3,75 (м, 2Н), 3,64-3,48 (м, 2Н), 2,99-2,87 (м, 1Н), 2,36-2,05 (м, 3H), 1,46-1,17 (м, 10H), 1,06-1,04 (м, 1Н). МС (ИЭР): m/z 675,8 [М+Н]+.
Пример 9/3. №,№-Диэтил-5-(2-этил-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-№-(2гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2,4-дикарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 9, начиная с Ν4.Ν4-;ιιγ)τικι-Ν2(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2,4-дикарбоксамида (промежуточное соединение 6) и 2-(4-бром-3этилфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (промежуточное соединение 3).
1Н ЯМР (CDC13, 300 МГц): δ м.д. 7,69-7,64 (м, 2Н), 7,57-7,54 (м, 1Н), 7,41-7,38 (м, 1Н), 4,58 (с, 1Н), 3,48-3,46 (м, 2Н), 3,43-3,35 (м, 2Н), 3,12-3,05 (м, 2Н), 2,72-2,65 (м, 2Н), 2,20 (с, 1Н), 1,31 (с, 6Н), 1,21-1,16 (м, 3H), 0,99-0,91 (м, 6Н). МС (ИЭР): m/z 570,1 [М+Н]+.
Пример 9/4. №,№-Диэтил-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-(трифторметокси)фенил)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2,4-дикарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 9, начиная с Н4.Н4-диэтил-Н2(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2,4-дикарбоксамида (промежуточное соединение 6) и 2-(4-бром-3трифторметоксифенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (промежуточное соединение 4/1).
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МГц): δ м.д. 7,76-7,58 (м, 4Н), 4,66 (с, 1Н), 3,55-3,44 (м, 4Н), 3,22-3,11 (м, 2Н), 1,97 (с, 1Н), 1,60 (с, 6Н), 1,18-1,03 (м, 6Н). МС (ИЭР): m/z 626,1 [М+Н]+.
- 43 035998
Пример 9/5. 5-(2-Хлор-3 -фтор-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-№,Шдиэтил-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2,4-дикарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 9, начиная с N4,N4-;;h')th.i-N2(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2,4-дикарбоксамида (промежуточное соединение 6) и 2-(4-бром-3хлор-2-фторфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (промежуточное соединение 3/1).
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МГц): δ м. д. 7,76-7,72 (м, 1Н), 7,65-7,61 (м, 1Н), 7,46-7,40 (м, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 3,50-3,38 (м, 4Н), 3,23-3,17 (м, 2Н), 2,10 (с, 1Н), 1,31 (с, 6Н), 1,11-1,00 (м, 6Н). МС (ИЭР): m/z 594,1 [М+Н]+.
Пример 10. (4-(7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)фенил)тиазол-2-ил)((3R,5S)-3,5-дигидроксипиперидин-1-ил)метанон
Раствор этил 4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)фенил)тиазол-2-карбоксилата (200 мг, 338 мкмоль; промежуточное соединение 16), гидрохлорида (3R,5S)-пиперидин-3,5-диола (50 мг, 0,33 ммоль) и K2CO3 (102 мг, 744 мкмоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при КТ в течение ночи, выливали в воду (50 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (20 млх3).
Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, концентрировали до сухого остатка и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ м. д. 9,18 (уш. с, 1Н), 8,02-7,70 (м, 1Н), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,255,14 (м, 2Н), 5,07 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 4,54-4,39 (м, 3H), 3,62-3,53 (м, 2Н), 2,98 (т, J=11,2 Гц, 1Н), 2,60 (т, J=11,2 Гц, 1Н), 2,27-2,20 (м, 1Н), 1,61-1,45 (м, 8Н), 1,39-1,31 (м, 1Н). МС (ИЭР) : m/z 661,7 [М+Н]+.
Пример 10/1. (4-(7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)фенил)тиазол-2-ил)((3 S,4R)-3,4-дигидроксипирролидин-1 -ил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали с использованием процедуры, описанной для примера 10, с использованием гидрохлорида (3S,4R)-пирролидин-3,4-диола вместо гидрохлорида (3R,5S)пиперидин-3,5 - диола.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ м.д. 9,20 (уш. с, 1Н), 8,03-7,83 (м, 1Н), 7,65 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,125,04 (м, 2Н), 4,57-4,48 (м, 2Н), 4,25-4,10 (м, 3H), 3,91-3,87 (м, 1Н), 3,68-3,64 (м, 1Н), 3,48-3,41 (м, 1Н), 1,67-1,43 (м, 8Н). МС (ИЭР): m/z 647,7 [М+Н]+.
Пример 10/2. 4-(7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)фенил)-^(2,3-дигидрокси-3-метилбутил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием процедуры, описанной для примера 10, с использованием 1-амино-3-метилбутан-2,3-диола вместо гидрохлорида (3R,5S)-пиперидин-3,5диола.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ м.д. 9,18 (уш. с, 1Н), 8,59-8,56 (м, 1Н), 7,98-7,62 (м, 2Н), 4,95 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 4,47-4,34 (м, 3H), 3,66-3,61 (м, 1Н), 3,45-3,40 (м, 1Н), 3,30-3,19 (м, 1Н), 1,52-1,36 (м, 8Н), 1,13 (с, 3H), 1,09 (с, 3H). МС (ИЭР) : m/z 663, 7 [М+Н]+.
Пример 10/3. ^)-(5-(2-Хлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-(3-гидрокси3-(2-гидроксипропан-2-ил)азетидин-1-карбонил)тиазол-4-ил)(2-метилпирролидин-1-ил)метанон
- 44 035998
Указанное в заголовке соединение получали с использованием процедуры, описанной для примера 10, начиная с ^)-этил 5-(2-хлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 16/1), с использованием 3-(2-гидроксипропан-2-ил)азетидин-3-ола (промежуточное соединение 11) вместо гидрохлорида (3 R, 5 S)-пиперидин-3,5 -диола.
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): δ м. д. 7,88 (с, 1Н), 7,76-7,73 (м, 1Н), 7,63-7,59 (м, 1Н), 4,99-4,86 (м, 1Н), 4,51-4,38 (м, 2Н), 4,18-4,16 (м, 1Н), 3,90-3,87 (м, 1Н), 3,59-3,51 (м, 2Н), 2,14-1,57 (м, 4Н), 1,23-1,09 (м, 9Н). МС (ИЭР): m/z 630,1 [М+Н]+.
Пример 10/4. (S)-5-(4-( 1,1,1,3,3,3-Г ексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)-М-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием процедуры, описанной для примера 10, начиная с ^)-этил 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 16/2), с использованием 1-амино-2-метилпропан-2-ола вместо гидрохлорида (3R,5S)-пиперидин-3,5-диола.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ м. д. 8,11 (с, 1Н), 7,92-7,90 (м, 1Н), 7,65-7,59 (м, 2Н), 4,44-4,12 (м, 1Н), 3,55-3,48 (м, 4Н), 2,08-1,53 (м, 4Н), 1,32 (с, 6Н), 1,19-1,15 (м, 3H). МС (ИЭР): m/z 622,2 [М+Н]+.
Пример 10/5. ((3 R,5S)-3,5-Дигидроксипиперидин-1 -ил)(5 -(4-(1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали с использованием процедуры, описанной для примера 10, начиная с ^)-этил 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 16/2).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCh): δ м.д. 8,09-8,04 (м, 1Н), 7,98-7,89 (м, 1Н), 7,59-7,46 (м, 1Н), 5,53-5,17 (м, 1Н), 4,82-4,72 (м, 1Н), 4,17-4,15 (м, 2Н), 3,69-3,45 (м, 3H), 3,15-3,12 (м, 2Н), 2,20-1,74 (м, 4Н), 1,53-1,43 (м, 3H), 1,15-1,12 (м, 2Н). МС (ИЭР): m/z 650,1 [М+Н]+.
Пример 10/6. (S)-(5 -(4-( 1,1,1,3,3,3-Г ексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)-2-(3 гидрокси-3 -(2-гидроксипропан-2-ил)азетидин-1 -карбонил)тиазол-4-ил)(2-метилпирролидин-1 -ил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали с использованием процедуры, описанной для примера 10, начиная с ^)-этил 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 16/2), с использованием 3-(2-гидроксипропан-2-ил)азетидин-3-ола (промежуточное соединение 11) вместо гидрохлорида (3 R, 5 S)пиперидин-3,5 -диола.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ м. д. 8,06-8,00 (м, 2Н), 7,77-7,31 (м, 1Н), 5,94-5,89 (м, 1Н), 4,86-4,78 (м, 2Н), 4,39-4,35 (м, 1Н), 4,31-4,26 (м, 1Н), 3,98-3,97 (м, 1Н), 3,77-3,58 (м, 3H), 2,00-1,88 (м, 2Н), 1,761,74 (м, 1Н), 1,51-1,49 (м, 1Н), 1,11-1,04 (м, 9Н). МС (ИЭР): m/z 664,2 [М+Н]+.
Пример 11: этап а
2-(4-Бром-2,3 -дихлорфенил)-1,1,1 -трифторбутан-2-ол
К раствору 1-(4-бром-2,3-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанона (2,0 г, 6,2 ммоль, промежуточное со
- 45 035998 единение 2, этап а) в THF (20 мл) по каплям добавляли хлорид этилмагния (4,50 мл, 2,8 М в THF, 12,6 ммоль) при -30°C в атмосфере N2 и смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч. Раствор разбавляли водным NH4Cl при 0°C и экстрагировали с использованием EtOAc (x2). Объединенные органические слои промывали Н2О и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали до сухого остатка и остаток очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=30/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Пример 11: этап b
Этил 5 -(2,3-дихлор-4-( 1,1,1 -трифтор-2-гидроксибутан-2-ил)фенил)-4-(диэтилкарбамоил)тиазол-2карбоксилат
Раствор 2-(4-бром-2,3-дихлорфенил)-1,1,1-трифторбутан-2-ола (2,0 г, 5,7 ммоль, пример 11, этап а), этил 4-(диэтилкарбамоил)тиазол-2-карбоксилата (1,4 г, 5,7 ммоль, промежуточное соединение 6, этап а), KOAc (1,1 г, 11,4 ммоль), Pd(OAc)2 (650 мг, 2,9 ммоль) и PPh3 (760 мг, 2,9 ммоль) в DMF (10 мл) продували N2 в течение 5 мин и затем перемешивали при 110°C в течение ночи. Полученный раствор охлаждали до КТ, разбавляли Н2О и экстрагировали с использованием EtOAc (x3).
Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали до сухого остатка и остаток очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=5/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 11: этап с
-(2,3-Дихлор-4-( 1,1,1 -трифтор-2-гидроксибутан-2-ил)фенил)-4-(диэтилкарбамоил)тиазол-2-карбоновая кислота
К раствору этил 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1-трифтор-2-гидроксибутан-2-ил)фенил)-4-(диэтилкарбамоил)тиазол-2-карбоксилата (1,0 г, 2,0 ммоль, пример 11, этап b) в смеси EtOH (5 мл) и Н2О (1 мл) добавляли KOH (213 мг, 3,80 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ. Раствор концентрировали до сухого остатка, а остаток растворяли в H2O. рН доводили до - 5 с помощью 2 н. водного раствора HCl при охлаждении на ледяной бане. Полученную смесь экстрагировали с использованием EtOAc (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Пример 11а. 5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1-трифтор-2-гидроксибутан-2-ил)фенил)-Ы4^4-диэтил-Ы2-(2гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2,4-дикарбоксамид (рацемат)
Смесь 5 -(2,3-дихлор-4-( 1,1,1 -трифтор-2-гидроксибутан-2-ил)фенил)-4-(диэтилкарбамоил)тиазол-2карбоновой кислоты (600 мг, 1,2 ммоль, пример 11, этап с), 1-амино-2-метилпропан-2-ола (118 мг, 1,33 ммоль), HATU (916 мг, 2,41 ммоль) и DIPEA (311 мг, 2,41 ммоль) в DCM (5 мл) перемешивали при КТ в течение 3 ч. Смесь выливали в Н2О и экстрагировали с использованием DCM (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=3/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 11b и пример 11с. 5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1-трифтор-2-гидроксибутан-2-ил)фенил)-Ы4^4диэтил-Ы2-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2,4-дикарбоксамид (разделенные одиночные энантиомеры)
-(2,3-дихлор-4-( 1,1,1 -трифтор-2-гидроксибутан-2-ил)фенил)-Ы4^4-диэтил-Ы2-(2-гидрокси-2метилпропил)тиазол-2,4-дикарбоксамид (рацемат, пример 11а) разделяли посредством хиральной SFC
- 46 035998 (колонка: Chiralpak IE, 5 мкм 4,6x250 мм, элюент: СО2/МеОН 80: 20, (0,2% DEA), температура колонки
40,1°C) с получением двух разделенных энантиомеров. Первый элюируемый энантиомер представлял собой соединение из примера 11b:
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ м.д. 7,78 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,64-7,60 (м, 1Н), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 3,503,39 (м, 4Н), 3,22-3,13 (м, 2Н), 2,96-2,84 (м, 1Н), 2,09-2,01 (м, 1Н), 1,31 (с, 6Н), 1,07-1,00 (м, 6Н), 0,92-0,87 (м, 3H). МС (ИЭР): m/z 570,1 [М+Н] +. Второй элюируемый энантиомер представлял собой соединение из примера 11c:
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ м.д. 7,78 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,64-7,60 (м, 1Н), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 3,503,39 (м, 4Н), 3,22-3,13 (м, 2Н), 2,96-2,84 (м, 1Н), 2,09-2,01 (м, 1Н), 1,31 (с, 6Н), 1,07-1,00 (м, 6Н), 0,92-0,87 (м, 3H). МС (ИЭР): m/z 570,1 [М+Н]+.
Пример 12: этап а
5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(гидроксиметил)тиазол-2карбоксилат калия
Раствор этил 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(гидроксиметил)тиазол-2-карбоксилата (2,08 г, 4,17 ммоль, промежуточное соединение 14, этап b) и KOH (468 мг, 8,35 ммоль) в смеси МеОН (25 мл) и Н2О (5,0 мл) перемешивали при КТ в течение ночи, концентрировали до сухого остатка, растворяли в Et2O, фильтровали и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 12: этап b транс-Метил 3-(5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(гидроксиметил)тиазол-2-карбоксамидо)циклобутанкарбоксилат
Раствор 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(гидроксиметил)тиазол-2-карбоксилата калия (1,16 г, 2,00 ммоль, пример 12, этап а), гидрохлорида транс-метил 3-аминоциклобутан карбоксилата (398 мг, 2,40 ммоль), DIPEA (645 мг, 5,00 ммоль) и HATU (736 мг, 2,00 ммоль) в DMF (15 мл) перемешивали при КТ, концентрировали до сухого остатка, разводили водой и экстрагировали с использованием EtOAc три раза. Объединенные органические слои последовательно промывали три раза водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали до сухого остатка и очищали посредством FCC на силикагеле (РЕ/ЕЮАс=от 2/1 до 1/2) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 12: этап с
5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-((транс-3-(метоксикарбонил)циклобутил)карбамоил)тиазол-4-карбоновая кислота
К раствору транс-метил 3-(5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4(гидроксиметил)тиазол-2-карбоксамидо)циклобутанкарбоксилата (558 мг, 0,960 ммоль, пример 12, этап b) в MeCN (10 мл) и Н2О (5,0 мл) добавляли диацетат йодбензола (1,28 г, 4,0 ммоль) и TEMPO (151 мг, 0,966 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 ч при КТ, концентрировали до сухого остатка и экстрагировали с использованием EtOAc (х3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали до сухого остатка и очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=1/2) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 12: этап d транс-Метил-3-(5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(этил(2,2,2трифторэтил)карбамоил)тиазол-2-карбоксамидо)циклобутанкарбоксилат
- 47 035998
Раствор 5 -(2,3-дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-((транс-3 -(метоксикарбонил)циклобутил)карбамоил)тиазол-4-карбоновой кислоты (249 мг, 0,418 ммоль, пример 12, этап с), гидрохлорида этил-(2,2,2-трифторэтил)амина (81,8 мг, 0,500 ммоль), DIPEA (258 мг, 2,00 ммоль) и HATU (160 мг, 0,42 ммоль) в DMF (3,0 мл) перемешивали в течение ночи при КТ, концентрировали до сухого остатка и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 12. транс-3 -(5 -(2,3-Дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4(этил(2,2,2-трифторэтил)карбамоил)тиазол-2-карбоксамидо)циклобутанкарбоновая кислота
К раствору транс-метил 3-(5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4(этил(2,2,2-трифторэтил)карбамоил)тиазол-2-карбоксамидо)циклобутанкарбоксилата (141 мг, 0,200 ммоль, пример 12, этап d) в смешанных растворителях (THF/MeOH/H2O, 1/1/1, 10 мл) добавляли LiOH-H2O (33,6 мг, 0,802 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи, доводили до рН=2 с помощью 1 н. водного раствора HCl и затем разбавляли EtOAc. Полученную смесь промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали до сухого остатка и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ м.д. 7,70 (уш. с, 1Н), 7,51-7,36 (м, 2Н), 4,84-4,76 (м, 1Н), 4,15-4,03 (м, 2Н), 3,61-3,37 (м, 2Н), 3,21-3,16 (м, 1Н), 2,87-2,78 (м, 2Н), 2,53-2,42 (м, 2Н), 1,33-1,24 (м, 2Н), 1,18-1,09 (м, 3H). МС (ИЭР): m/z 690,0 [М+Н]+.
Пример 13. 4-(4-Фторпиперидин-1 -карбонил)-5 -(8-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2ил)хинолин-5-ил)-Х-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Смесь 2-(5-бромхинолин-8-ил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (30 мг, 0,080 ммоль, промежуточное соединение 17), 4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)-Х-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2карбоксамида (26 мг, 0,079 ммоль, промежуточное соединение 6/1), Pd(OAc)2 (6,0 мг, 0,027 ммоль), RuPhos (14 мг, 0,030 ммоль), KOAc (16 мг, 0,16 ммоль) и пивалевой кислоты (3,0 мг, 0,029 ммоль) в бутиронитриле (1 мл) дегазировали посредством барботирования N2 через раствор в течение 5 мин. Контейнер затем герметизировали и нагревали при 115°C в течение 15 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры смесь концентрировали и очищали посредством FCC на силикагеле (0100% EtOAc в гептанах) и затем посредством препаративной ВЭЖХ (10-95% CH3CN в Н2О, 0,1% TFA) с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ м. д. 8,90 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 8,43 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 8,16 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,73 (уш. с, 1Н), 7,63 (дд, J=4,6, 8,6 Гц, 1Н), 4,66 (д, J=47,5 Гц, 1Н), 3,84-3,95 (м, 1Н), 3,53 (д, J=5,1 Гц, 2Н), 3,19-3,33 (м, 3H), 1,68-1,80 (м, 1Н), 1,37-1,57 (м, 2Н), 1,35 (с, 6Н), 0,84-1,08 (м, 1Н). МС (ИЭР): m/z 623,2 [М+Н]+.
Пример 14: этап а
5-(2,3-Дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-Х^-диэтил-2-(тиоморфолин4-карбонил)тиазол-4-карбоксамид
- 48 035998
Раствор 5 -(2,3-дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-(тиоморфолин-4карбонил)тиазол-4-карбоновой кислоты (147 мг, 0,258 ммоль, промежуточное соединение 20), HATU (148 мг, 0,389 ммоль) и DIPEA (84 мг, 0,65 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем добавляли диэтиламин (23 мг, 0,31 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с использованием EtOAc (х3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали до сухого остатка и остаток очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=3/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 14: этап b
5-(2,3 -Дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)^^-диэтил-2-( 1 -оксидотиоморфолин-4 -кар бонил)тиазол-4 -кар боксамид
К раствору 5-(2,3-дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-Н^диэтил-2(тиоморфолин-4-карбонил)тиазол-4-карбоксамида (122 мг, 0,195 ммоль, пример 14, этап а) в DCM (10 мл) добавляли m-CPBA (39 мг, 0,20 ммоль, 85%) при 0°C и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь гасили водным раствором NaHSO3, разбавляли водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с использованием EtOAc (х3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Пример 14: этап с
5-(2,3 -Дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)^^-диэтил-2-( 1 -оксидо-1 ((2,2,2-трифторацетил)имино)тиоморфолин-4-карбонил)тиазол-4-карбоксамид
К раствору 5-(2,3-дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-Н^диэтил-2-( 1 оксидотиоморфолин-4-карбонил)тиазол-4-карбоксамида (108 мг, 0,169 ммоль, пример 14, этап b), 2,2,2трифторацетамида (38 мг, 0,34 ммоль), MgO (27 мг, 0,68 ммоль) и Rh2(OAc)4 (8 мг, 20 мкмоль) в DCM (8 мл) добавляли РЫ(ОАс)2 (82 мг, 0,26 ммоль) и смесь перемешивали при 40°C в течение 6 ч. Полученную смесь разбавляли водой и три раза экстрагировали с использованием EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали до сухого остатка и остаток очищали посредством FCC на силикагеле (PE/EtOAc=5/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 14. 5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-Н^диэтил-2-(1имино-1 -оксидотиоморфолин-4-карбонил)тиазол-4-карбоксамид
К раствору 5-(2,3-дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-Н^диэтил-2-( 1 оксидо-1-((2,2,2-трифторацетил)имино)тиоморфолин-4-карбонил)тиазол-4-карбоксамида (82 мг, 0,11 ммоль, пример 14, этап с) в МеОН (4 мл) добавляли K2CO3 (38 мг, 0,28 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, разбавляли водой и экстрагировали с использованием EtOAc (х3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали до сухого остатка и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ м. д. 7,71 (уш. с, 1Н), 7,55 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 5,02-4,99 (м, 1Н), 4,80-4,77 (м, 1Н), 4,40-4,36 (м, 1Н), 4,23-4,22 (м, 1Н), 3,47-3,42 (м, 2Н), 3,25-3,21 (м, 6Н), 3,70 (с, 1Н), 1,12-1,04 (м, 6Н). МС (ИЭР): m/z 655,0 [М+Н]+.
Пример 14/1. ^)-(5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-(2имино-2-оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)тиазол-4-ил)(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1ил)метанон
- 49 035998
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 14, этапы а, с и конечный этап, с использованием на этапе а 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-(2оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)тиазол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 20/1) вместо 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-(тиоморфолин4-карбонил)тиазол-4-карбоновой кислоты и гидрохлорида ^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидина (промежуточное соединение 12) вместо диэтиламина.
1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц): δ м. д. 7,95-7,87 (м, 1Н), 7,59-7,55 (м, 1Н), 5,06-5,00 (м, 2Н), 4,51-4,31 (м, 8Н), 4,22-4,12 (м, 1Н), 2,71-2,66 (м, 1Н), 2,22-2,18 (м, 1Н), 1,38-1,28 (м, 3H). МС (ИЭР): m/z 715,0 [М+Н]+.
Пример 14/2. ^)-(5-(2,3-Дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-(2(метилимино)-2-оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)тиазол-4-ил)(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1 -ил)метанон
К раствору ^)-(5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-(2-имино-2оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)тиазол-4-ил)(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-ил)метанона (81 мг, 0,11 ммоль, пример 14/1) в DMF (4 мл) добавляли K2CO3 (23 мг, 0,17 ммоль) и MeI (26 мг, 0,17 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи, затем разбавляли водой и три раза экстрагировали с использованием EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали с использованием препартивной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ м. д. 7,62 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,45 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 5,01-4,90 (м, 2Н), 4,54-4,27 (м, 6Н), 4,04-3,95 (м, 2Н), 3,54 (с, 3H), 3,25-3,17 (м, 1Н), 2,65-2,57 (м, 1Н), 2,18-2,11 (м, 1Н), 1,39-1,22 (м, 3H). МС (ИЭР): m/z 729,0 [М+Н]+.
Пример 15. ^)-5-(2-(Дифторметил)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-Щ2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
В колбу в атмосфере азота загружали ^)-ЫХ2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамид (2,0 г, 6,42 ммоль, промежуточное соединение 15/1), 2-(4-бром-3(дифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (2,63 г, 7,06 ммоль, промежуточное соединение 18), K2CO3 (1,78 г, 12,84 ммоль), пивалевую кислоту (0,26 г, 2,57 ммоль), Pd2(dba)3-CHCl3 (0,50 г, 0,48 ммоль), cataCXium® A (0,35 г, 0,96 ммоль) и н-бутиронитрил (30 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16,5 ч при 100-105°C. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Н2О (30 мл) и водную фазу экстрагировали с использованием EtOAc (30 мл). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом и неочищенный продукт очищали посредством FCC на силикагеле (EtOAc/гептан=от 1/2 до 2/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязнобелого твердого вещества.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8,14 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,63 (дд, J=14,4, 8,2 Гц, 1Н), 7,07-6,76 (м, 1Н), 4,55-4,11 (м, 1Н), 3,70-3,41 (м, 4Н), 2,16-1,89 (м, 2Н), 1,87-1,78 (м, 1Н), 1,63-1,55 (м, 1Н), 1,28 (с, 6Н), 1,18-1,12 (дд, J=16,1, 6,4 Гц, 3H). МС (ИЭР): m/z 604,1 [М+Н]+.
Пример 15/1. ^)-5-(2-(Дифторметил)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-Щ2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
- 50 035998 н-Бутиронитрил (2 мл), который в течение 45 мин барботировали аргоном, добавляли к смеси (R)№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида (150 мг, 0,482 ммоль, промежуточное соединение 15/2), 2-(4-бром-3-(дифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан2-ола (0,17 г, 0,46 ммоль, промежуточное соединение 18), K2CO3 (0,27 г, 1,95 ммоль) и пивалевой кислоты (0,025 г, 0,241 ммоль). Полученную смесь дополнительно барботировали азотом в течение 25 мин. Затем добавляли Pd((t-Bu)3P)2 (0,025 г, 0,048 ммоль) при КТ в атмосфере азота и смесь барботировали азотом в течение 2 мин. Смесь затем нагревали при 100°C в течение 19 мин, охлаждали до КТ и фильтровали через Celite®. Осадок после фильтрования промывали EtOAc и органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным MgSO4, фильтровали, концентрировали до сухого остатка и остаток очищали посредством FCC на силикагеле (от 0 до 60% EtOAc в DCM) с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ м. д. 8,08 (с, 1Н), 7,83 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,64-7,43 (м, 2Н), 6,97-6,64 (м, 1Н), 4,93 (с, 0,3 Н), 4,89 (с, 0,7 Н), 4,31-4,1 (м, 1Н), 3,58-3,33 (м, 4Н), 2,07-1,49 (м, 5Н), 1,32 (с, 6Н), 1,15 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,07 (д, J=6,4 Гц, 1Н). МС (ИЭР): m/z 604,1 [М+Н]+.
Пример 15/2. ^)-5-(2-(Дифторметил)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-М-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
н-Бутиронитрил (2 мл), который в течение 1 ч барботировали аргоном, добавляли к смеси (S)-N-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида (63 мг, 0,19 ммоль, промежуточное соединение 15/3), 2-(4-бром-3-(дифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (100 мг, 0,268 ммоль, промежуточное соединение 18), K2CO3 (0,12 г, 0,87 ммоль) и пивалевой кислоты (0,009 г, 0,088 ммоль). Смесь барботировали азотом в течение 20 мин. Затем добавляли Pd(OAc)2 (9,7 мг, 0,04 ммоль) и ди-(1-адамантил)-М-бутилфосфин (14,8 мг, 0,041 ммоль) при КТ в атмосфере азота и смесь барботировали азотом в течение 1 мин. Смесь нагревали при 100°C в течение 3 дней, охлаждали до КТ и фильтровали через Celite®. Осадок после фильтрования промывали EtOAc и органический слой промывали водным насыщенным раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушили над безводным MgSO4, фильтровали, концентрировали до сухого остатка и остаток очищали посредством FCC на силикагеле (от 0 до 60% EtOAc в DCM) с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600 МГц): δ м. д. 8,13 (с, 1Н), 7,88 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,56 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 6,95-6,73 (м, 1Н), 4,82 (с, 0,5Н), 4,54 (с, 1Н), 4,39 (д, J=13,5 Гц, 0,5Н), 3,83 (с, 0,5Н), 3,48 (дд, J=6,4, 1,7 Гц, 2Н), 3,28 (д, J=13,4 Гц, 0,5Н), 2,88 (т, J=13,3 Гц, 0,5Н), 2,77 (д, J=13,5 Гц, 0,5Н), 2,04-1,98 (м, 1Н), 1,49-1,41 (м, 4Н), 1,32 (с, 6Н), 1,28-1,18 (м, 1Н), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 1,5Н), 1,01 (д, J=7,0 Гц, 1,5Н) 0,86-0,78 (м, 1Н). МС (ИЭР): m/z 617,7 [М+Н]+.
Пример 15/3. 4-(7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(2-(дифторметил)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 15/1, с использованием 4-(7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида (промежуточное соединение 15/4) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
1Н ЯМР (CDCl3, 600 МГц): δ м. д. 8,13-8,07 (м, 1Н), 7,88-7,82 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,62 (т, J=6,3 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,81 (т, J=54,9 Гц, 1Н), 4,72 (с, 1Н), 4,66 (с, 1Н), 4,20 (с, 1Н), 3,49 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,97 (с, 1Н), 1,73-1,66 (м, 2Н), 1,46-1,36 (м, 6Н), 1,33 (с, 6Н). МС (ИЭР): m/z 615,6 [М+Н]+.
Пример 15/4. ^)-5-(2-(Дифторметил)-3-фтор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 15/1, с использованием (S)-N(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамида (промежуточное
- 51 035998 соединение 15/1) вместо ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2карбоксамида и 2-(4-бром-3-(дифторметил)-2-фторфенил)-1,1,1,3,3,3 -гексафторпропан-2-ола (промежуточное соединение 27) вместо 2-(4-бром-3-(дифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола.
1Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ м. д. 8,00-7,91 (м, 1Н), 7,60-7,55 (м, 1Н), 7,38 (дд, J=18,2, 8,4 Гц, 1Н), 6,97-6,74 (м, 1Н), 4,86 (с, 1Н), 4,41-4,32 (м, 0,3H), 4,24-4,15 (м, 0,7Н), 3,62-3,41 (м, 4Н), 2,12-1,84 (м, 4Н), 1,78-1,75 (м, 1Н), 1,33 (с, 6Н), 1,20 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,13 (д, J=6,4 Гц, 1Н). МС (ИЭР): m/z 621,6 [М+Н]+.
Пример 15/5. (S)-5-(3 -Хлор-2-фтор-4-( 1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-№(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 15/1, с использованием (S)-N(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида (промежуточное соединение 15/1) вместо ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2карбоксамида и 2-(4-бром-2-хлор-3-фторфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (промежуточное соединение 26) вместо 2-(4-бром-3-(дифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола.
1Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ м. д. 7,60-7,56 (м, 3H), 4,37-4,27 (м, 0,8Н), 4,17-4,11 (м, 0,2Н), 3,74-3,35 (м, 4Н), 2,16-1,89 (м, 4Н), 1,88-1,75 (м, 1Н), 1,32 (с, 6Н), 1,29 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,03 (д, J=6,4 Гц, 1Н). МС (ИЭР): m/z 605,5 [М+Н]+.
Пример 15/6. ^)-5-(2-(Дифторметокси)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-№ (2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 15/2, с использованием (S)-N(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида (промежуточное соединение 15/1) вместо ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксамида и 2-(4-бром-3-(дифторметокси)фенил)-1,1,1,3,3,3 -гексафторпропан-2-ола (промежуточное соединение 24) вместо 2-(4-бром-3-(дифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола.
1Н ЯМР (CDCl3, 600 МГц): δ м. д. 7,64-7,53 (м, 4Н), 6,70-6,42 (м, 1Н), 4,76-4,74 (м, 1Н), 4,29-4,25 (м, 0,7Н), 4,12-4,09 (м, 0,3H), 3,64-3,58 (м, 0,7Н), 3,55-3,35 (м, 3,3H), 2,12-2,05 (м, 0,7Н), 2,04 (с, 0,7Н), 1,991,92 (м, 0,6Н), 1,94-1,81 (м, 2Н), 1,80-1,74 (м, 1Н), 1,31 (с, 6Н), 1,26 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,01 (д, J=6,4 Гц, 1Н). МС (ИЭР): m/z 619,6 [М+Н]+.
Пример 15/7. (S)-5-(4-( 1,1,1,3,3,3-Г ексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метоксифенил)-№(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 15/2, с использованием (S)-N(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида (промежуточное соединение 15/1) вместо ^)^-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксамида и 2-(4-бром-3-метоксифенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (промежуточное соединение 25) вместо 2-(4-бром-3-(дифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола.
1Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ м. д. 7,69-7,65 (м, 1Н), 7,54 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,32-7,28 (м, 1Н), 4,49 (уш. с, 1Н), 4,35-4,26 (м, 1Н), 3,91 (с, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 3,76-3,71 (м, 0,3H), 3,65-3,45 (м, 0,7Н), 3,52-3,41 (м, 2Н), 3,17-3,12 (м, 0,5Н), 3,05-3,00 (м, 0,5Н), 2,26 (с, 0,7Н), 2,21 (с, 0,3 Н), 2,03-1,97 (м, 1Н), 1,85-1,62 (м, 2Н), 1,52-1,49 (м, 1Н), 1,30 (с, 6Н), 1,24 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 0,87 (д, J=6,5 Гц, 1Н). МС (ИЭР): m/z 583,6 [М+Н]+.
Пример 15/8. ^)-4-(4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-5-(2-(дифторметил)-4-( 1,1,1,3,3,3гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
- 52 035998
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 15/1, с использованием (S)-4(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида (промежуточное соединение 15/5) вместо ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
1Н ЯМР (CDCl3, 600 МГц): δ м. д. 8,12-8,04 (м, 1Н), 7,91-7,83 (м, 1Н), 7,54-7,46 (м, 2Н), 6,87-6,63 (м, 1Н), 4,71-4,66 (м, 0,3H), 4,5-4,47 (м, 0,7Н), 4,27 (с, 1H), 4,05 (к, J=12,7 Гц, 1Н), 3,93 (к, J=12,0 Гц, 0,7Н), 3,84-3,77 (м, 0,3H), 3,57-3,42 (м, 2Н), 2,58-2,50 (м, 1Н), 2,21-2,01 (м, 1Н), 1,87 (с, 0,7Н), 1,78 (с, 0,3H), 1,34 (с, 6Н), 1,33-1,29 (м, 2Н), 1,28-1,26 (м, 1Н). МС (ИЭР): m/z 639,6 [М+Н]+.
Пример 15/9. ^)-5-(2-Этил-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)^-(2-гидрокси2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 15/2, с использованием (S)-N(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида (промежуточное соединение 15/1) вместо ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1 -карбонил)тиазол-2карбоксамида и 2-(4-бром-3-этилфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (промежуточное соединение 3) вместо 2-(4-бром-3 -(дифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3 -гексафторпропан-2-ола.
1Н ЯМР (CDCl3, 600 МГц): δ м. д. 7,69 (с, 1Н), 7,65 (т, J=6,4 Гц, 0,7Н), 7,61 (т, J=6,4 Гц, 0,3H), 7,587,55 (м, 1Н), 7,42-7,39 (м, 1Н), 4,22-4,19 (м, 0,7Н), 4,06 (с, 0,3H), 4,02 (с, 0,7Н), 3,94-3,92 (м, 0,3H), 3,563,42 (м, 3H), 3,24-3,21 (м, 0,5Н), 3,11-3,06 (м, 0,5Н), 2,76-2,62 (м, 2Н), 2,09 (с, 0,7Н), 2,02 (с, 0,3H), 2,011,95 (м, 0,7Н), 1,92-1,86 (м, 0,3H), 1,80-1,61 (м, 2Н), 1,46 1,40 (м, 1Н), 1,32 (с, 6Н), 1,21-1,17 (м, 3H), 1,11 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 0,98 (д, J=6,4 Гц, 1Н). МС (ИЭР): m/z 581,7 [М+Н]+.
Пример 15/10. (S)-5 -(2-Хлор-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)^-(2-гидрокси2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 15/2, с использованием (S)-N(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида (промежуточное соединение 15/1) вместо ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксамида и 2-(4-бром-3-хлорфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (промежуточное соединение 4/3) вместо 2-(4-бром-3-(дифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола.
1Н ЯМР (CDCl3, 600 МГц): δ м. д. 7,88-7,85 (м, 1Н), 7,70-7,58 (м, 2Н), 7,56-7,53 (м, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 4,30-4,17 (м, 0,7Н), 4,10-4,07 (м, 0,3H), 3,60-3,39 (м, 2,7H), 3,40-3,24 (м, 1,3H), 2,34 (с, 0,7Н), 2,27 (с, 0,3H), 2,09-1,65 (м, 3H), 1,62-1,57 (м, 0,3H), 1,53-1,46 (м, 0,7Н), 1,31 (с, 6H), 1,17 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,03 (д, J=6,4 Гц, 1Н). МС (ИЭР): m/z 587,7 [М+Н]+.
Пример 15/11. ^)-5-(6-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилпиридин-3-ил)^-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 15, с использованием (S)-N-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида (промежуточное соединение 15/3) вместо ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2карбоксамида и 2-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (промежуточное соединение 23/1) вместо 2-(4-бром-3-(дифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола.
1Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ м. д. 8,67 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,66-7,60 (м, 1Н), 7,42-7,34 (м, 1Н), 5,47-5,33 (м, 1Н), 5,12-4,65 (м, 1Н), 3,69-3,12 (м, 3H), 3,04-2,88 (м, 1Н), 2,57 (д, J=7,5 Гц, 3H), 2,19-2,12 (м, 1Н), 1,84-1,69 (м, 1Н), 1,64-1,55 (м, 2Н), 1,50-1,43 (м, 1Н), 1,40-1,31 (м, 1Н), 1,31-1,28 (м, 8Н), 1,10 (д, J=6,9 Гц, 1Н). МС (ИЭР): m/z 583,0 [М+Н]+.
Пример 16. (S)-5-(2-Omop-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)^-(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
- 53 035998
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для промежуточного соединения 21, этап b, с использованием ^)^-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксамида (промежуточное соединение 15/1) вместо №(2-гидрокси-2-метилпропил)-4(гидроксиметил)тиазол-2-карбоксамида и 2-(4-бром-3 -фторфенил)-1,1,1,3,3,3 -гексафторпропан-2-ола (промежуточное соединение 4/4) вместо 2-(4-бром-3-(дифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан2-ола.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц, смесь ротамеров): δ м. д. 7,94-7,51 (м, 4Н), 4,33-3,24 (м, 5Н), 1,96-1,78 (м, 4Н), 1,31 (м, 6Н), 1,28-0,96 (м, 3H). МС (ИЭР): m/z 572,1 [М+Н]+.
Пример 17: этап а (S)-N-(3 -Амино-2,2-диметил-3 -оксопропил)-5 -(2,3-дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 1, с использованием 2-((3амино-2,2-диметил-3 -оксопропил)карбамоил)-5-(2,3-дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан2-ил)фенил)тиазол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 22) вместо 2-((3-амино-2,2диметил-3 -оксопропил)карбамоил)-5 -(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)нафталин-1 ил)тиазол-4-карбоновой кислоты и ^)-2-метилпиперидина вместо 4-метилпиперидина.
Пример 17: этап b
^)^-(2-Циано-2-метилпропил)-5 -(2,3-дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(2-метилпиперидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
К раствору (S)-N-(3 -амино-2,2-диметил-3 -оксопропил)-5-(2,3-дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида (168 мг, 0,253 ммоль, пример 17, этап а) в сухом DCM (10 мл) добавляли TFAA (106 мг, 0,505 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Смесь гасили водой и три раза экстрагировали с использованием DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Пример 17: этап с (S)-N-(3 - Амино-3 -(гидроксиимино)-2,2-диметилпропил)-5-(2,3-дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Раствор ^)-№(2-циано-2-метилпропил)-5-(2,3-дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида (152 мг, 0,24 ммоль, пример 17, этап b), NaOEt (49 мг, 0,72 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина (25 мг, 0,36 ммоль) в EtOH (5 мл) перемешивали при 65°C в течение ночи. Добавляли воду, после чего смесь экстрагировали с использованием EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали до сухого остатка с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 17. (S)-5-(2,3 -Дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)^-(2-метил-2(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
- 54 035998
Раствор ^)-№(3-амино-3-(гидроксиимино)-2,2-диметилпропил)-5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(2-метилпиперидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамида (122 мг, 0,18 ммоль, пример 17, этап с), NaOEt (61 мг, 0,90 ммоль), CDI (156 мг, 0,90 ммоль) в EtOH (4 мл) перемешивали при 70°C в течение 72 ч. Затем добавляли воду и смесь экстрагировали с использованием EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием препартивной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
'11 ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ м. д. 8,04-7,84 (м, 1Н), 7,60-7,56 (м, 1Н), 4,79-3,48 (м, 4Н), 3,15-2,88 (м, 1Н), 1,70-1,51 (м, 4Н), 1,45-1,03 (м, 11Н). МС (ИЭР): m/z 704,0 [М+Н]+.
Пример 18. (S)-5-(6-( 1,1,1,3,3,3-Г ексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-3 ил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
В высушенный в сушильном шкафу флакон добавляли ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (87 мг, 0,28 ммоль, промежуточное соединение 15/1), 2-(5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (100 мг, 0,26 ммоль, промежуточное соединение 23), Pd(OAc)2 (9 мг, 0,038 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-ди-1пропокси-1,1'-бифенил (RuPhos, 18 мг, 0,038 ммоль), пивалевую кислоту (10,5 мг, 0,1 ммоль) и K2CO3 (60 мг, 0,43 ммоль). Флакон помещали в атмосферу N2, затем добавляли бутиронитрил (1,6 мл, который барботировали N2 в течение 1 ч) и полученную смесь перемешивали при 120°C в течение 17 ч. Смесь охлаждали до КТ, фильтровали через Celite®, промывали EtOAc и концентрировали органические соединения до сухого остатка. К неочищенному остатку добавляли 2-дициклогексилфосфино-2',6'-ди-ьпропокси1,1'-бифенил (RuPhos, 18 мг, 0,038 ммоль), пивалевую кислоту (10,5 мг, 0,1 ммоль), K2CO3 (60 мг, 0,43 ммоль) и бутиронитрил (1,6 мл). Смесь барботировали N2 в течение 30 мин, затем добавляли Pd(OAc)2 (9 мг, 0,038 ммоль) и в течение 2 мин смесь барботировали N2. Смесь перемешивали при 120°C в течение 16 ч, затем охлаждали до КТ, гасили водой (15 мл), затем экстрагировали с использованием EtOAc (2x20 мл). Органические соединения объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества кремового цвета.
‘Н ЯМР (CDC13, 400 МГц) δ м. д. 8,90-8,84 (м, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,61-7,51 (м, 1Н), 6,71 (уш. с, 1Н), 4,73-4,14 (м, 1Н), 3,76-3,46 (м, 4Н), 2,10-1,70 (м, 4Н), 1,64-1,50 (м, 1Н), 1,34 (с, 6Н), 1,20 (д, J=6,3 Гц, 3H). МС (ИЭР): m/z 623,0 [М+Н]+.
Пример 18/1 ^)-5-(6-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-3ил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием процедуры, описанной для примера 18, с использованием ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1 -карбонил)тиазол-2карбоксамида (промежуточное соединение 15/3) вместо ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
'11 ЯМР (CDC13, 500 МГц) δ м. д. 8,98-8,91 (м, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,63-7,55 (м, 1Н), 4,84-4,33 (м, 1Н), 4,12-4,04 (м, 0,5Н), 3,51-3,48 (м, 2Н), 3,09-2,76 (м, 1Н), 2,58-2,48 (м, 0,5Н), 1,87-1,43 (м, 7Н), 1,33 (с, 6Н), 1,31-1,24 (м, 2Н), 1,11-1,02 (м, 2Н). МС (ИЭР): m/z 636,9 [М+Н]+.
Пример 18/2. 4-(4-Фторпиперидин-1 -карбонил)-5-(6-( 1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
F
Указанное в заголовке соединение получали с использованием процедуры, описанной для примера
- 55 035998
18, используя 4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)-Х-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 6/1) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
1Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ м. д. 8,91 (с, 1H), 8,05 (с, 1Н), 7,61-7,54 (м, 1Н), 6,67 (уш. с, 1Н), 3,9-3,89 (м, 1Н), 3,66-3,58 (м, 2Н), 3,51 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 3,50-3,44 (м, 1Н), 1,97-1,75 (м, 4Н), 1,35 (с, 6Н), 4,97-4,82 (м, 1Н). MC (ИЭР) : m/z 641,0 [М+Н]+.
Пример 18/3. (S)-5-(6-( 1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилпиридин-3-ил)-Х-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием процедуры, описанной для примера 18, используя 2-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (промежуточное соединение 23/1) вместо 2-(5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола.
1Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 8,70 (с, 1Н), 7,66-7,60 (м, 1Н), 7,55-7,47 (м, 1Н), 4,47-4,40 (м, 1Н), 3,833,72 (м, 1Н), 3,49-3,45 (м, 2Н), 3,30-3,12 (м, 2Н), 2,61-2,59 (м, 3H), 2,14-2,10 (м, 2Н), 1,93-1,88 (м, 1Н), 1,85-1,77 (м, 1Н), 1,68-1,62 (м, 1Н), 1,41-1,39 (м, 2Н), 1,31 (с, 6Н), 0,90 (д, J=6,5 Гц, 1Н). МС (ИЭР): m/z 569,0 [М+Н]+.
Пример 19. (S)-5-(4-( 1,1,1,3,3,3-Г ексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)-Х-(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
В высушенный в сушильном шкафу флакон добавляли ^)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (92 мг, 0,3 ммоль, промежуточное соединение 15/1), 2-(4-бром-3-метилфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (100 мг, 0,3 ммоль, промежуточное соединение 3/2), пивалевую кислоту (12 мг, 0,12 ммоль), K2CO3 (164 мг, 1,19 ммоль) и бутиронитрил (который барботировали N2 в течение 1 ч). Смесь барботировали N2 в течение 30 мин, затем добавляли бис(тритрет-бутилфосфин)палладий(0) (15 мг, 0,03 ммоль) и в течение дополнительных 2 мин смесь барботировали N2. Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 16,5 ч, охлаждали до КТ и гасили добав лением воды (15 мл). Смесь экстрагировали с использованием EtOAc (2x20 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ и фракции продукта концентрировали до сухого остатка. Остаток разделяли между насыщенным водным раствором NaHCO3 (15 мл) и DCM (15 мл) и водную фазу дополнительно экстрагировали с использованием DCM (15 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
1Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 7,67-7,60 (м, 2Н), 7,59-7,54 (м, 1Н), 7,44-7,40 (м, 1Н), 4,25-4,18 (м, 1Н), 4,14-3,87 (м, 1Н), 3,57-3,03 (м, 4Н), 2,40-2,36 (м, 3H), 2,16-1,86 (м, 2Н), 1,79-1,72 (м, 1Н), 1,67-1,62 (м, 1Н), 1,47-1,39 (м, 1Н), 1,31 (с, 6Н), 1,12 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 0,97 (д, J=6,4 Гц, 1Н). МС (ИЭР): m/z 568,0 [М+Н]+.
Пример 19/1. (R)-5 -(4-( 1,1,1,3,3,3-Г ексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием процедуры, описанной для примера 19, используя ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 15/2) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
1Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 7,67-7,59 (м, 2Н), 7,59-7,54 (м, 1Н), 7,46-7,42 (м, 1Н), 4,24-3,88 (м, 1Н), 3,55-3,06 (м, 4Н), 2,41-2,37 (м, 3H), 2,02-1,88 (м, 2Н), 1,79-1,71 (м, 1Н), 1,68-1,60 (м, 1Н), 1,48-1,38 (м, 1Н), 1,32 (с, 6Н), 1,13 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 0,98 (д, J=6,5 Гц, 1Н). МС (ИЭР): m/z 568,0 [М+Н]+.
Пример 19/2. (S)-5-(4-( 1,1,1,3,3,3-Г ексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)-Щ( 1 гидроксициклобутил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
- 56 035998
Указанное в заголовке соединение получали с использованием процедуры, описанной для примера 19, используя ^)-№-((1-гидроксициклобутил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2карбоксамид (промежуточное соединение 28) вместо ^)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
1Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 7,74-7,63 (м, 2Н), 7,59-7,53 (м, 1Н), 7,42-7,37 (м, 1Н), 5,04-4,90 (м, 1Н), 4,24-4,16 (м, 1Н), 3,92-3,47 (м, 3H), 3,23-3,01 (м, 2Н), 2,38-2,35 (м, 3H), 2,18-2,06 (м, 4Н), 2,00-1,86 (м, 1Н), 1,81-1,72 (м, 2Н), 1,66-1,51 (м, 2Н), 1,46-1,38 (м, 1Н), 1,11 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 0,96 (д, J=6,4 Гц, 1Н). МС (ИЭР) : m/z 580,0 [М+Н]+.
Пример 20. ^)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-(трифторметокси)фенил)-М(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
В высушенный в сушильном шкафу флакон добавляли ^)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (82 мг, 0,26 ммоль, промежуточное соединение 15/1), 2-(4-бром-3-(трифторметокси)фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (110 мг, 0,26 ммоль, промежуточное соединение 4/1), Pd(OAc)2 (12 мг, 0,052 ммоль), тетрафторборат трициклогексилфосфония (19 мг, 0,052 ммоль), пивалевую кислоту (3,5 мг, 0,034 ммоль) и K2CO3 (72,5 мг, 0,52 ммоль). Флакон помещали в атмосферу N2, затем добавляли DMA (1,6 мл) и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 14,5 ч. Смесь охлаждали до КТ, фильтровали через Celite®, промывали EtOAc и органические соединения концентрировали до сухого остатка. Остаток повторно подвергали воздействию условий реакции. К остатку добавляли тетрафторборат трициклогексилфосфония (19 мг, 0,052 ммоль), пивалевую кислоту (3,5 мг, 0,034 ммоль) и K2CO3 (72,5 мг, 0,52 ммоль). Флакон помещали в атмосферу N2, затем добавляли DMA (1,6 мл) и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч, затем охлаждали до КТ, гасили водой (15 мл), после чего экстрагировали с использованием EtOAc (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с последующей FCC на силикагеле (0-5% MeOH/DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде светложелтого масла.
1Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ м. д. 7,74 (с, 1Н), 7,68-7,58 (м, 3H), 5,27-5,19 (м, 1Н), 4,32-4,01 (м, 1Н), 3,63-3,36 (м, 4Н), 2,09-2,01 (м, 2Н), 1,93-1,75 (м, 2Н), 1,59-1,53 (м, 1Н), 1,33-1,30 (м, 6Н), 1,26 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 1,02 (д, J=6,4 Гц, 1Н). МС (ИЭР): m/z 638,0 [М+Н]+.
Пример 21. ^)-4-(4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
В высушенный в сушильном шкафу флакон добавляли ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1карбонил)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (113 мг, 0,33 ммоль, промежуточное соединение 15/5), 2-(4-бром-3-метилфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (100 мг, 0,3 ммоль, промежуточное соединение 3/2), Pd(OAc)2 (13 мг, 0,059 ммоль), ди-(1-адамантил)-М-бутилфосфин (22,4 мг, 0,059 ммоль), пивалевую кислоту (12 мг, 0,12 ммоль) и K2CO3 (164 мг, 1,19 ммоль). Флакон помещали в атмосферу N2, затем добавляли DMA (1,9 мл) и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Смесь охлаждали до КТ, фильтровали через Celite®, промывали EtOAc и органические соединения концентрировали до сухого остатка. Остаток повторно подвергали воздействию условий реакции. К остатку добавляли Pd(OAc)2 (13 мг, 0,059 ммоль), ди-(1-адамантил)-М-бутилфосфин (22,4 мг, 0,059 ммоль), пивалевую кислоту (12 мг, 0,12 ммоль) и K2CO3 (164 мг, 1,19 ммоль). Флакон помещали в атмосферу N2, затем добавляли DMA (1,9 мл) и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 17,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, гасили водой, после чего экстрагировали с использованием EtOAc (15 мл). Водную фазу дополнительно экстрагировали с использованием EtOAc (20 мл). Органические соединения затем объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с последующей FCC на силикагеле (EtOAc/DCM 0-70%) с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного бесцвет
- 57 035998 ного масла.
1Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 7,68-7,64 (м, 1Н), 7,61-7,55 (м, 2Н), 7,38 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 4,55-4,34 (м, 1Н), 4,07-3,66 (м, 2Н), 3,55-3,42 (м, 2Н), 2,60-2,45 (м, 1Н), 2,35-2,32 (м, 3H), 1,62-1,59 (м, 3H), 1,34-1,31 (м, 6Н), 1,29 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 1,17 (д, J=6,5 Гц, 1Н). МС (ИЭР): m/z 604,0 [М+Н]+.
Пример 21/1. ^)-5-(2,3-Дифтор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-Щ2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием процедуры, описанной для примера 21, используя ^)-ЫХ2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 15/1) вместо ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-Ы(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида и 2-(4-бром-2,3-дифторфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (промежуточное соединение 3/3) вместо 2-(4-бром-3-метилфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ м. д. 7,65-7,52 (м, 2Н), 7,41-7,32 (м, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 4,37-4,09 (м, 1Н), 3,71-3,34 (м, 4Н), 2,14-1,77 (м, 4Н), 1,31 (с, 6Н), 1,29 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,02 (д, J=6,5 Гц, 1Н). МС (ИЭР): m/z 590,1 [М+Н]+.
Пример 21/2. (S)-5-(4-( 1,1,1,3,3,3-Г ексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)-Щ2-гидрокси2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием процедуры, описанной для примера 21, используя ^)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 15/3) вместо ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-Ы(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида.
1Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 7,72-7,65 (м, 2Н), 7,62-7,57 (м, 1Н), 7,46-7,39 (м, 1Н), 4,89-4,41 (м, 1Н), 4,40 (с, 1Н), 3,76-3,15 (м, 3H), 2,82-2,69 (м, 1Н), 2,40 (с, 3H), 2,24-2,16 (м, 1Н), 1,63-1,61 (м, 3H), 1,49-1,36 (м, 3H), 1,31 (с, 6Н), 1,01 (д, J=6,9 Гц, 3H). МС (ИЭР): m/z 582,0 [М+Н]+.
Пример 21/3. 4-(7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием процедуры, описанной для примера 21, используя 4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2карбоксамид (промежуточное соединение 15/4) вместо ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1карбонил)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида.
1Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 7,74-7,69 (м, 1Н), 7,68-7,65 (м, 1Н), 7,62-7,58 (м, 1Н), 7,43 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 4,68-4,61 (м, 2Н), 3,81-3,75 (м, 1Н), 3,47 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 2,40 (с, 3H), 2,30 (с, 1Н), 1,66-1,65 (м, 3H), 1,40-1,33 (м, 2Н), 1,31 (с, 6Н), 1,24-1,20 (м, 1Н), 1,11-1,00 (м, 2Н). МС (ИЭР): m/z 580,0 [М+Н]+.
Пример 22. 4-(4-Цианопиперидин-1 -карбонил)-5-(2-(дифторметил)-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)фенил)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для промежуточного соединения 14, конечный этап, используя 5-(2-(дифторметил)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2((2-гидрокси-2-метилпропил)карбамоил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 21) вместо 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-(этоксикарбонил)тиазол4-карбоновой кислоты и пиперидин-4-карбонитрил вместо гидроксихлорида ^)-4,4-дифтор-2метилпирролидина.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ м. д. 8,10 (с, 1Н), 7,90 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 7,60-7,54 (м, 2Н), 6,79 (т, J=54,9
- 58 035998
Гц, 1Н), 4,42 (с, 1Н), 3,76-3,38 (м, 6Н), 2,83 (т, J=5, 6 Гц, 1Н), 1,82-1,60 (м, 4Н), 1,33 (с, 6Н). МС (ИЭР):
m/z 629,1 [М+Н]+.
Пример 22/1. (R)-5 -(2-(Дифторметил)-4-( 1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-^-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для промежуточного соединения 14, конечный этап, используя 5-(2-(дифторметил)-4-( 1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2((2-гидрокси-2-метилпропил)карбамоил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 21) вместо 5-(2,3-дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-(этоксикарбонил)тиазол4-карбоновой кислоты и ^)-пирролидин-2-илметанол вместо гидроксихлорида ^)-4,4-дифтор-2метилпирролидина.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц, смесь ротамеров): δ м. д. 8,07 (с, 1Н), 7,92-7,85 (м, 1Н), 7,66-7,62 (м, 1Н), 7,51-7,42 (м, 1Н), 6,72 (т, J=54,9 Гц, 1Н), 5,94 (уш. с, 1Н), 4,59-1,58 (м, 13Н), 1,31 (с, 6Н). МС (ИЭР): m/z 620,1 [М+Н]+.
Пример 23. (S)-5 -(4-( 1,1,1,3,3,3-Г ексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метоксифенил)-^-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 15/2, используя 2-(4-бром-3метоксифенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол вместо 2-(4-бром-3 -(дифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3гексафторпропан-2-ола и 2-(4-бром-3-метоксифенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол вместо 2-(4-бром3 -(дифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,12-1,61 (м, 1Н), 7,58-7,53 (м, 1Н), 7,41-7,37 (м, 1Н), 7,34 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 4,95 (с, 0,5Н), 4,66 (с, 1Н), 4,54-4,51 (м, 0,5Н), 3,91 (с, 3H), 3,71-3,64 (м, 0,5Н), 3,46 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 3,17 (д, J=13,7 Гц, 0,5Н), 2,82-2,75 (м, 1Н), 2,35 (с, 0,5Н), 2,31 (с, 0,5Н), 1,68-1,41 (м, 4Н), 1,32-1,18 (м, 7Н), 1,13 (д, J=7,0 Гц, 1,5Н), 1,04-0,90 (м, 1,5Н), 0,86-0,74 (м, 0,5Н), 0,65-0,53 (м, 0,5Н). МС (ИЭР): m/z 598,2 [М+Н]+.
Пример 24. ^)-4-(4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-5 -(4-( 1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метоксифенил)-^-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 15/2, используя (S)-4-(4,4дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид вместо ^)-^-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 2-(4-бром3-метоксифенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол вместо 2-(4-бром-3 -(дифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3гексафторпропан-2-ола.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,60 (т, J=6,3 Гц, 1Н), 7,52-7,47 (м, 1Н), 7,39-7,31 (м, 2Н), 4,59-4,51 (м, 1Н), 4,32 (с, 1Н), 3,90-3,88 (м, 3H), 3,77-3,57 (м, 2Н), 3,54-3,39 (м, 2Н), 2,64-2,47 (м, 1Н), 2,14-1,96 (м, 2Н), 1,38 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,31 (д, J=2,6 Гц, 6Н), 1,07 (д, J=6,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР): m/z 620,05 [М+Н]+.
Соединения согласно примерам 25-45 можно получить в соответствии с нижеописанными процедурами.
Пример 25: этап а
Этил 5 -(2-(дифторметил)-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(гидроксиметил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано для промежуточного соединения 14, этап b, используя 2-(4-бром-3-(дифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (промежуточное соединение 18) вместо 2-(4-бром-2,3-дихлорфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола.
- 59 035998
Пример 25. транс-3 -(5-(2-(Дифторметил)-4-( 1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамидо)циклобутанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано в примере 12, используя на этапе а этил 5-(2-(дифторметил)-4-( 1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(гидроксиметил)тиазол-2-карбоксилат (пример 25, этап а) вместо этил 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(гидроксиметил)тиазол-2-карбоксилата и на этапе d гидроксихлорид (S)2-метилпирролидина вместо этил-(2,2,2-трифторэтил)амина.
Пример 26: этап а №(транс-3 -Г идроксициклобутил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано для промежуточного соединения 15, используя на этапе а ^)-2-метилпирролидин вместо гидроксихлорида ^)-4,4-дифтор-2метилпирролидина и на конечном этапе транс-3-аминоциклобутанол вместо гидроксихлорида (3R,5S)пиперидин-3,5-диола.
Пример 26. 5 -(2-(Дифторметил)-4-( 1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-М-(транс-3 гидроксициклобутил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано в примере 15, используя N-(mpaHC3-гидроксициклобутил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (пример 26, этап а) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
Пример 27: этап а
^)-Метил 2,2-диметил-3 -(4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамидо)пропаноат
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано для промежуточного соединения 15, используя на этапе а ^)-2-метилпирролидин вместо гидроксихлорида ^)-4,4-дифтор-2метилпирролидина и на конечном этапе метил 3-амино-2,2-диметилпропаноат вместо гидроксихлорида (3R,5S)пипеpидин-3,5-диола.
Пример 27: этап b
^)-Метил 3 -(5 -(2-(дифторметил)-4-( 1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамидо)-2,2-диметилпропионат
F
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано в примере 15, используя ^)-метил 2,2-диметил-3-(4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамидо)пропионат (пример 27, этап а) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
Пример 27. (S)-3 -(5 -(2-(Дифторметил)-4-( 1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамидо)-2,2-диметилпропионовая кислота
- 60 035998
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано в примере 12, используя на конечном этапе ^)-метил 3-(5-(2-(дифторметил)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамидо)-2,2-диметилпропионат (пример 27, этап b) вместо транс-метил 3-(5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(этил(2,2,2-трифторэтил)карбамоил)тиазол-2-карбоксамидо)циклобутанкарбоксилата.
Пример 28: этап а
^)-ЫХ1,1-Диоксидотиетан-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано для промежуточного соединения 15, используя на этапе а ^)-2-метилпирролидин вместо гидроксихлорида ^)-4,4-дифтор-2метилпирролидина и на конечном этапе 3-аминотиетан 1,1-диоксид вместо гидроксихлорида (3R,5S)пиперидин-3,5-диола.
Пример 28. ^)-5-(2-(Дифторметил)-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-Щ 1,1диоксидотиетан-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано в примере 15, используя (S)-N(1,1-диоксидотиетан-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (пример 28, этап а) вместо ^)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
Пример 29. ^)-5-(2-(Дифторметил)-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-Щ( 1 гидроксициклобутил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение можно получить, используя процедуру, описанную для примера
19, используя ^^-((Ьгидроксициклобутил^етил^-^-метилпирролидин-Ькарбонил^иазол^карбоксамид (промежуточное соединение 28) вместо ^)-ЫХ2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 2-(4-бром-3-(дифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3гексафторпропан-2-ол (промежуточное соединение 18) вместо 2-(4-бром-3-метилфенил)-1,1,1,3,3,3гексафторпропан-2-ола.
Пример 30: этап а
^)-Щ(3-Гидроксиоксетан-3-ил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано для промежуточного соединения 15, используя на этапе а ^)-2-метилпирролидин вместо гидроксихлорида ^)-4,4-дифтор-2метилпирролидина и на конечном этапе 3-(аминометил)оксетан-3-ол вместо гидроксихлорида (3R,5S)пиперидин-3,5-диола.
Пример 30. ^)-5-(2-(Дифторметил)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-Щ(3гидроксиоксетан-3-ил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
- 61 035998
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано в примере 15, используя (S)-N-((3гидроксиоксетан-3-ил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (пример 30, этап
а) вместо ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
Пример 31: этап а (S)-MeTU'i боксилат
-((4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамидо)метил)циклопропанкарУказанное
15, используя
в заголовке соединение можно получить, как описано для промежуточного соединения на этапе а ^)-2-метилпирролидин вместо гидроксихлорида ^)-4,4-дифтор-2 метилпирролидина и на конечном этапе метил 1-(аминометил)циклопропанкарбоксилат вместо гидроксихлорида (3R,5 S)-пиперидин-3,5 - диола.
Пример 31: этап b
^)-Метил 1 -((5-(2-(дифторметил)-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамидо)метил)циклопропанкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано в примере 15, используя ^)-метил 1 -((4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамидо)метил)циклопропанкарбоксилат (пример 31, этап а) вместо ^)^-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксамида.
Пример 31. (S)-1 -((5-(2-(Дифторметил)-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(2метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамидо)метил)циклопропанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано в примере 12, используя на конечном этапе ^)-метил 1 -((5-(2-(дифторметил)-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамидо)метил)циклопропанкарбоксилат (пример 31, этап b) вместо транс-метил 3 -(5 -(2,3 -дихлор-4-( 1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4(этил(2,2,2-трифторэтил)карбамоил)тиазол-2-карбоксамидо)циклобутан-карбоксилата.
Пример 32: этап а (S)-N-(( 1 -Г идроксициклопропил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано для промежуточного соединения 15, используя на этапе а ^)-2-метилпирролидин вместо ^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин гидроксихлорида и на конечном этапе 1-(аминометил)циклопропанол вместо (3R,5S)-пиперидин-3,5-диол гидроксихлорида.
Пример 32. ^)-5-(2-(Дифторметил)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)^-((1гидроксициклопропил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
- 62 035998
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано в примере 15, используя (S)-N-((lгидроксициклопропил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид (пример 32, этап а) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
Пример 33: этап а
4-(^)-2-Метилпирролидин-1-карбонил)-М-(транс-3-(метилсульфонил)циклобутил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано для промежуточного соединения 15, используя на этапе а ^)-2-метилпирролидин вместо гидроксихлорида ^)-4,4-дифтор-2метилпирролидина и на конечном этапе транс-3-(метилсульфонил)циклобутанамин вместо гидроксихлорида (3R,5S)-пиперидин-3,5-диола.
Пример 33. 5-(2-(Дифторметил)-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(^)-2метилпирролидин-1-карбонил)-М-(транс-3-(метилсульфонил)циклобутил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано в примере 15, используя 4-((S)-2метилпирролидин-1-карбонил)-М-(транс-3-(метилсульфонил)циклобутил)тиазол-2-карбоксамид (пример 33, этап а) вместо ^)^-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксамида.
Пример 34: этап а (S)-N-((4T идрокси-1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1 карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано для промежуточного соединения 15, используя на этапе а ^)-2-метилпирролидин вместо гидроксихлорида ^)-4,4-дифтор-2метилпирролидина и на конечном этапе 4-(аминометил)-4-гидрокситетрагидро-2Н-тиопиран 1,1-диоксид вместо гидроксихлорида (3R,5S)-пиперидин-3,5-диола.
Пример 34. ^)-5-(2-(Дифторметил)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-М-((4гидрокси-1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано в примере 15, используя (S)-N-((4гидрокси-1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол2-карбоксамид (пример 34, этап а) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
Пример 35: этап а
Этил 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)-4-(гидроксиметил)тиазол2-карбоксилат
- 63 035998
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано для промежуточного соединения
14, этап b, используя 2-(4-бром-3-метилфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (промежуточное соединение 3/2) вместо 2-(4-бром-2,3-дихлорфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола.
Пример 3 5. транс-3 -(5-(4-( 1,1,1,3,3,3-Г ексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)-4-(^)-2метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамидо)циклобутанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано в примере 12, используя на этапе а этил 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)-4-(гидроксиметил)тиазол-2карбоксилат (пример 35, этап а) вместо этил 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)-4-(гидроксиметил)тиазол-2-карбоксилата и на этапе d ^)-2-метилпирролидин вместо гидроксихлорида этил-(2,2,2-трифторэтил)амина.
Пример 36. 5-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)-N-((lr,3S)-3гидроксициклобутил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано в примере 26, используя 2-(4бром-3-метилфенил)-1, 1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (промежуточное соединение 3/2) вместо 2-(4бром-3 -(дифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола.
Пример 37: этап а
^)-Метил 3 -(5-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамидо)-2,2-диметилпропионат
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано в примере 15, используя ^)-метил 2,2-диметил-3-(4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамидо)пропионат (пример 27, этап а) вместо ^)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 2-(4-бром-3-метилфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (промежуточное соединение 3/2) вместо 2-(4бром-3 -(дифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола.
Пример 37. ^)-3-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)-4-(2метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамидо)-2,2-диметилпропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано в примере 12, используя на конечном этапе ^)-метил 3-(5-(2-(дифторметил)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамидо)-2,2-диметилпропионат (пример 37, этап а) вместо транс-метил
3-(5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(этил(2,2,2 трифторэтил)карбамоил)тиазол-2-карбоксамидо)циклобутан-карбоксилата.
Пример 3 8. (S)-N-( 1,1 -Диоксидотиетан-3 -ил)-5-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2метилфенил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано в примере 15, используя (S)-N- 64 035998 (1,1-диоксидотиетан-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (пример 28, этап а) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида и
2-(4-бром-3-метилфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (промежуточное соединение 3/2) вместо 2-(4бром-3 -(дифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3 -гексафторпропан-2-ола.
Пример 39. (S)-5-(4-( 1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)-М-((3-гидроксиоксетан-3 -ил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано в примере 15, используя (S)-N-((3гидроксиоксетан-3-ил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (пример 30, этап а) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 2-(4-бром-3-метилфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (промежуточное соединение 3/2) вместо 2-(4бром-3 -(дифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3 -гексафторпропан-2-ола.
Пример 40: этап а
^)-Метил 1 -((5 -(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамидо)метил)циклопропанкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано в примере 15, используя ^)-метил 1-((4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамидо)метил)циклопропанкарбоксилат (пример 31, этап а) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксамида и 2-(4-бром-3-метилфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (промежуточное соединение 3/2) вместо 2-(4-бром-3 -(дифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3 -гексафторпропан-2-ола.
Пример 40. (S)-1 -((5 -(4-( 1,1,1,3,3,3-Г ексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)-4-(2метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамидо)метил)циклопропанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано в примере 12, используя на конечном этапе ^)-метил 1-((5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамидо)метил)циклопропанкарбоксилат (пример 40, этап а) вместо транс-метил 3-(5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4(этил(2,2,2-трифторэтил)карбамоил)тиазол-2-карбоксамидо)циклобутан-карбоксилата.
Пример 41. (S)-5-(4-( 1,1,1,3,3,3-Г ексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)-М-(( 1 -гидроксициклопропил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано в примере 15, используя (S)-N-((lгидроксициклопропил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (пример 32, этап а) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксамида и 2-(4-бром-3-метилфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (промежуточное соединение 3/2) вместо 2-(4-бром-3 -(дифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3 -гексафторпропан-2-ола.
Пример 42. 5-(4-( 1,1,1,3,3,3-Г ексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)-4-(^)-2метилпирролидин-1 -карбонил)-М-(транс-3 -(метилсульфонил)циклобутил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано в примере 15, используя 4-( (S)-2метилпирролидин-1 -карбонил)-М-(транс-3-(метилсульфонил)циклобутил)тиазол-2-карбоксамид (пример 33, этап а) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2- 65 035998 карбоксамида и 2-(4-бром-3-метилфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (промежуточное соединение
3/2) вместо 2-(4-бром-3 -(дифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3 -гексафторпропан-2-ола.
Пример 43. (S)-5-(4-( 1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)-^((4-гидрокси1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано в примере 15, используя (S)-N-((4гидрокси-1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол2-карбоксамид (пример 34, этап а) вместо ^)-^(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 2-(4-бром-3-метилфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (промежуточное соединение 3/2) вместо 2-(4-бром-3-(дифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола.
Пример 44: этап а
2-Бром-5-(1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано для промежуточного соединения 18, используя на этапе b 2-бром-5-йодбензонитрил вместо 1-бром-2-(дифторметил)-4-йодбензола.
Пример 44.
(S)-5 -(2-Циано-4-( 1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)^-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано в примере 15, используя 2-бром-5(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)бензонитрил (пример 44, этап а) вместо 2-(4-бром-3(дифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3 -гексафторпропан-2-ола.
Пример 45: этап а
2-(5-Бром-4-метоксипиридин-2-ил)-1,1,1,3,3,3 -гексафторпропан-2-ол
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано для промежуточного соединения 26, используя на этапе b 5-бром-4-метоксипиридин-2-амин вместо 4-бром-2-хлор-3-фторанилина.
Пример 45. (S)-5-(6-( 1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-4-метоксипиридин-3-ηλ)-Ν-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано в примере 15, используя 2-(5бром-4-метоксипиридин-2-ил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (пример 45, этап а) вместо 2-(4-бром-3(дифторметил)фенил)-1,1,1,3,3,3 -гексафторпропан-2-ола.
Биологические данные IN VITRO Анализ ThermoFluor®
ThermoFluor® представляет собой флуоресцентный анализ, в котором оценивается аффинность связывания лиганда путем измерения влияния лиганда на термическую стабильность белка (Pantoliano M. W., Petrella Е. С, Kwasnoski J. D., Lobanov V. S., Myslik J., Graf E., Carver Т., Asel E., Springer B. A., Lane P., and Salemme F. R. (2001) High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery. J Biomol Screen 6, 429-40 и Matulis D., Kranz J. K., Salemme F. R., and Todd, M. J. (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor. Biochemistry 44, 5258-66). Данный подход может применяться в самых различных системах и имеет строгую теоретическую интерпретацию по количественной оценке равновесных констант связывания (KD).
- 66 035998
В эксперименте ThermoFluor®, в котором отслеживается стабильность белка при монотонном повышении температуры, лиганд, обладающий равновесным связыванием, заставляет срединную точку перехода в развернутое состояние (Tm) сместиться в область более высоких температур. Смещение температуры плавления, обозначенной как ΔTm, пропорционально концентрации и аффинности лиганда. Эффективности соединений можно сравнивать по ранговому порядку значений ΔTm при одной концентрации соединения или по значениям KD, полученным по кривым концентрация-ответ.
Конструкт RORYt, анализируемый при помощи ThermoFluor®
Для конструкта RORyt, использованного в анализе ThermoFluor®, нумерация нуклеотидных последовательностей была основана на эталонной последовательности человеческого RORyt, вариант транскрипта 2, номер доступа NCBI: NM 001001523.1 (SEQ ID NO:1). Нуклеотиды 850-1635 (SEQ ID NO:2), кодирующие лиганд-связывающий домен (RORyt LBD) человеческого RORyt дикого типа, клонировали в вектор pHIS1, модифицированный экспрессионный вектор рЕТ Е. coli (Accelagen, г. Сан-Диего), содержащий внутрирамочный N-концевой His-тег и сайт протеазного расщепления TurboTEV (ENLYFQG, SEQ ID NO:3) выше клонированной последовательности вставки. Аминокислотная последовательность конструкта RORyt, использованного в анализе Thermofluor®, показана как SEQ ID NO: 4.
Эксперименты ThermoFluor® проводили с использованием приборов, принадлежащих компании Janssen Research and Discovery, L.L.C. после приобретения ей компании 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. В качестве флуоресцентного красителя использовали 1,8-ANS (Invitrogen). Растворы белка и соединения наносили в черные 384-луночные полипропиленовые ПЦР-микропланшеты (Abgene) и сверху наносили слой силиконового масла (1 мкл, Fluka, тип DC 200) для предотвращения испарения.
Планшеты для анализа, снабженные штрихкодом, автоматически подавались в термоблок ПЦР-типа с регулируемой температурой и нагревались со стандартной скоростью 1°С/мин для всех экспериментов. Флуоресценцию измеряли непрерывным УФ-освещением (Hamamatsu LC6) через волоконную оптику и фильтровали через полосовой фильтр (380-400 нм; отсечка > 6 ед. О.П.) Эмиссию флуоресценции со всего 384-луночного планшета определяли путем измерения интенсивности света с использованием ПЗСкамеры (Sensys, Roper Scientific) с применением фильтров для обнаружения в полосе 500 ±25 нм, что позволяло одновременно и независимо считывать все 384 лунки. Получали изображения для каждой температуры и строили график зависимости суммарной интенсивности пикселей в данной области анализируемого планшета от температуры. Эталонные лунки содержали RORyt без соединений, и условия анализа были следующими:
0,065 мг/мл RORyt мкм 1,8-ANS
100 мМ Hepes, pH 7,0 мМ NaCl
2,5 мМ GSH
0,002% Tween-20
Соединения проекта располагали на базовом планшете (Greiner Bio-one) в установленном порядке дозирования, где соединения последовательно разводили в 100% DMSO с шагом 1:2 от высокой концентрации 10 мМ в 12 последовательных столбцах (столбец 12 представляет собой эталонную лунку, содержащую DMSO без соединения). Соединения роботизированным способом наносили непосредственно в анализируемые планшеты (1х=46 нл) с использованием капиллярного прибора для работы с жидкостями Hummingbird (Digilab). После внесения соединения в лунки добавляли белок и краситель в буфере до конечного объема анализа 3 мкл с последующим добавлением 1 мкл силиконового масла.
Аффинность связывания оценивали, как описано выше (Matulis, D., Kranz, J. К., Salemme, F. R., and Todd, M. J. (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor®. Biochemistry 44, 5258-66), с использованием указанных ниже термодинамических параметров разворачивания белка.
Эталонная Tm RORyt: 47,8°C
AH(Tm)=115 ккал/моль
ΔСр(Tm)=3 ккал/моль
Биологические данные, полученные на клетках
Анализ репортерного гена RORyt (полноразмерный человеческий)
Три сходных протокола анализа репортерного гена, приведенные ниже, использовали для исследования функционального влияния соединений, модулирующих RORyt, на активацию транскрипции, вызываемую полноразмерным человеческим RORyt. Все три обеспечивают сходные данные, и их можно использовать как взаимозаменяемые.
Условия А.
Клетки, используемые в этом анализе, транзиторно совместно трансфицировали тремя различными плазмидами: одной, экспрессирующей гибридный белок GAL4-DNA-связывαющий домен (DBD)-RORyt под управлением промотора CMV (NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH в pCMV-BD, Stratagene № 211342), и
- 67 035998 двумя репортерными плазмидами - репортером люциферазы светлячка под управлением промотора GAL4 (pFR-Luc 2х GAL4) и репортером люциферазы Renilla под управлением промотора CMV (pRLCMV, Promega № Е2261). Для человеческого RORYt использовали полноразмерную кодирующую последовательность, т. е. нуклеотиды 142-1635 человеческого RORYt, транскрипционный вариант 2, номер доступа NCBI: NM_001001523.1 (SEQ ID NO:1). Клетки HEK293T наносили в количестве 35 000 на лунку в 96-луночном планшете в среде MEM с 8,6% FBS. После 18-22 ч инкубации осуществляли трансфекцию посредством использования раствора PEI с 170,5 нг общей ДНК/лунка (50 нг pCMV-BD-ROR плюс 20 нг репортера pFR-Luc и 0,5 нг репортера pRL-CMV плюс 100 нг ДНК-носителя (Clontech № 630440) для каждой лунки). Через 4-6 ч после трансфекции клетки обрабатывали данными соединениями в течение ночи в среде с конечной концентрацией FBS 1,1% и DMSO 0,1%. После ночной (от 16 до 20 ч) инкубации среды удаляли и клетки лизировали с помощью 20 мкл 1х пассивного лизирующего буфера (Promega) в течение 10-15 мин. Люминесценцию измеряли с помощью спектрофотометра для считывания планшетов BMG LUMIstar OPTIMA после добавления 75 мкл/лунку буфера люциферазы светлячка с последующим добавлением 75 мкл/лунку буфера люциферазы Renilla. Для расчета эффекта соединений на активность RORYt значения для люциферазы светлячка нормализовали только по значениям DMSO и значениям эталонного соединения в насыщающей концентрации, затем дополнительно нормализовали по сигналам Renilla. Значения IC50 получали посредством графического нанесения конечных данных, нормализованных для Renilla, по отношению к концентрации соединения, а процент ингибирования рассчитывали по отношению к контролю DMSO.
Условия В.
Клетки, используемые в этом анализе, транзиторно совместно трансфицировали тремя различными плазмидами: одной, экспрессирующей гибридный белок GAL4-DNA-связывающий домен (DBD)-RORYt под управлением промотора CmV (NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH в pCMV-BD, Stratagene №211342), и двумя репортерными плазмидами - репортером люциферазы светлячка под управлением промотора GAL4 (pFR-Luc 2х GAL4) и репортером люциферазы Renilla под управлением промотора CMV (pRLCMV, Promega № Е2261). Для человеческого RORYt использовали полноразмерную кодирующую последовательность, т.е. нуклеотиды 142-1635 человеческого RORYt, транскрипционный вариант 2, номер доступа NCBI: NM_001001523.1 (SEQ ID NO:1). Клетки HEK293T наносили в количестве 35 000 на лунку в 96-луночном планшете в среде DMEM с 10% FBS. После 18-22 ч инкубации осуществляли трансфекцию посредством использования раствора PEI с 170,5 нг общей ДНК/лунка (50 нг pCMV-BD-ROR плюс 20 нг репортера pFR-Luc и 0,5 нг репортера pRL-CMV плюс 100 нг ДНК-носителя (Clontech № 630440) для каждой лунки). Через 4-6 ч после трансфекции клетки обрабатывали данными соединениями в течение ночи в среде с конечной концентрацией FBS 1,3% и DMSO 0,1%. После ночной (от 16 до 20 ч) инкубации среды удаляли и клетки лизировали с помощью 50 мкл лизирующего буфера Glo Lysis Buffer (Promega) в течение 10-15 мин с последующей 10-минутной инкубацией с 50 мкл реагента Dual Glo (Promega) при комнатной температуре. Люминесценцию люциферазы светлячка измеряли с использованием спектрофотометра для считывания планшетов BMG Pherastar. В каждую лунку добавляли 50 мкл реагента Stop and Glo и инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре. Люминесценцию люциферазы Renilla измеряли с использованием спектрофотометра для считывания планшетов BMG Pherastar. Для расчета эффекта соединений на активность RORYt значения для люциферазы светлячка нормализовали только по значениям DMSO и значениям эталонного соединения в насыщающей концентрации, затем дополнительно нормализовали по сигналам Renilla. Значения IC50 получали посредством графического нанесения конечных данных, нормализованных для Renilla, по отношению к концентрации соединения, а процент ингибирования рассчитывали по отношению к контролю DMSO.
Условия С.
Клетки, используемые в этом анализе, транзиторно совместно трансфицировали тремя различными плазмидами: одной, экспрессирующей гибридный белок GAL4-DNA-связывaющий домен (DBD)-RORYt под управлением промотора CmV (NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH в pCMV-BD, Stratagene №211342), и двумя репортерными плазмидами - репортером люциферазы светлячка под управлением промотора GAL4 (pFR-Luc 2х GAL4) и репортером люциферазы Renilla под управлением промотора CMV (pRLCMV, Promega № Е2261). Для человеческого RORYt использовали полноразмерную кодирующую последовательность, т. е. нуклеотиды 142-1635 человеческого RORYt, транскрипционный вариант 2, номер доступа NCBI: NM_001001523.1 (SEQ ID NO:1). Клетки HEK293T наносили в количестве 8750 клеток на лунку в 384-луночном планшете в среде DMEM с 10% FBS. После 18-22 ч инкубации осуществляли трансфекцию посредством использования раствора PEI с 42,6 нг общей ДНК/лунка (12,5 нг pCMV-BDROR плюс 5 нг репортера pFR-Luc и 0,125 нг репортера pRL-CMV плюс 25 нг ДНК-носителя (Clontech № 630440) для каждой лунки). Через 4-6 ч после трансфекции клетки обрабатывали данными соединениями в течение ночи в среде с конечной концентрацией FBS 1,3% и DMSO 0,1%. После ночной (от 16 до 20 ч) инкубации среды удаляли и клетки лизировали с помощью 20 мкл лизирующего буфера Glo Lysis Buffer (Promega) в течение 10-15 мин с последующей 10-минутной инкубацией с 20 мкл реагента Dual Glo (Promega) при комнатной температуре. Люминесценцию люциферазы светлячка измеряли с исполь
- 68 035998 зованием спектрофотометра для считывания планшетов BMG Pherastar. В каждую лунку добавляли 20 мкл реагента Stop and Glo и инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре. Люминесценцию люциферазы Renilla измеряли с использованием спектрофотометра для считывания планшетов BMG Pherastar. Для расчета эффекта соединений на активность RORYt значения для люциферазы светлячка нормализовали только по значениям DMSO и значениям эталонного соединения в насыщающей концентрации, затем дополнительно нормализовали по сигналам Renilla. Значения IC50 получали посредством графического нанесения конечных данных, нормализованных для Renilla, по отношению к концентрации соединения, а процент ингибирования рассчитывали по отношению к контролю DMSO.
Анализ на человеческих клетках Th17
В анализе на человеческих клетках Th17 тестируется влияние соединений-модуляторов RORYt на продукцию IL-17 Т-клетками CD4 в условиях, которые благоприятны для дифференцировки клеток Th17. Общую популяцию Т-клеток CD4+ Т выделяли из мононуклеаров периферической крови (РВМС) здоровых доноров, используя набор для выделения Т клеток CD4+ Т cell isolation kit II, в соответствии с инструкциями производителя (Miltenyi Biotec).
Клетки повторно суспендировали в среде RPMI-1640 с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки, пенициллина, стрептомицина, глутамата и β-маркаптоэтанола и наносили в 96-луночные планшеты в количестве 1,5x105 на 100 мкл/лунку. 50 мкл соединения титрованных концентраций в DMSO добавляли в каждую лунку, получая конечную концентрацию DMSO 0,2%. Клетки инкубировали в течение 1 ч, затем добавляли в каждую лунку по 50 мкл среды для дифференцировки клеток Th17. Конечные концентрации антител и цитокинов (R&D Systems) в среде для дифференцировки составляли: 3х106/мл гранул с антителами к CD3/CD28 (полученных с использованием набора для активации/размножения человеческих Т-клеток, Miltenyi Biotec), 10 мкг/мл антител к IL4, 10 мкг/мл антител к IFNY, 10 нг/мл IL1e, 10 нг/мл IL23, 50 нг/мл IL6, 3 нг/мл TGFe И 20 Ед/мл IL2. Клетки культивировали при 37°C и 5% СО2 в течение 3 суток. Собирали супернатанты, и накопившийся в культуре IL-17 измеряли с использованием планшета для анализа цитокинов MULTI-SPOT® в соответствии с инструкциями производителя (Meso Scale Discovery). Планшеты анализировали на сканере Sector Imager 6000 и концентрацию IL-17 экстраполировали на основании стандартной кривой. Значения IC50 определяли с использованием программного обеспечения GraphPad.
- 69 035998
Таблица
Анализ Анализ А репортерн ого гена Анализ А репортерн ого гена Анализ В или С репортерн Анализ В или С репортер ного гена Анализ на человече
Пример № ThermoFlu or®, Kd (мкм) RORyt (FL) , IC50 (мкм) RORyt (FL), % ингибиров ания при 6 мкм ого гена RORyt (FL) , IC50 (мкм) RORyt (FL), % ингибиро вания при 6 ских ТЫ7, IC50 (мкм)
мкм
1 0,0056 0,0070 105** НО НО НО
2 0,0057 0, 014 104** НО НО НО
2/1 0,00016 0, 014 103** НО НО НО
2/2 0,00022 0, 010 101*** НО НО НО
2/За 0,0049 0, 050 104** НО НО НО
2/ЗЬ 0,0071 0, 037 96** НО НО НО
2/Зс 0,0055 0, 038 99** НО НО НО
2/4 0,0037 0, 024 103** НО НО НО
2/5 0,00067 0,0049 107** но НО НО
2/6 0,0031 0, 016 104** но НО НО
2/7 0,00056 0,0080 104** но НО но
2/8 0,00030 0, 012 103** 0,0026 108** 0, 017
2/9 0, 027 0, 067 103** НО НО НО
2/10 0, 013 0, 025 105** но НО НО
2/11 0,0061 0, 020 100** но НО но
2/12 0, 018 0, 026 100** но НО но
2/13 0,00043 0, 010 103*** но НО но
2/14 0, 044 0, 083 106 но но но
2/15 0,00018 0,0050 106*** но но но
2/16 НО 0,43 86** но но но
3 0,0046 0, 012 104** но но но
3/1 0, 011 0, 016 103*** но но но
3/2 0,0097 0, 020 103** но но но
З/За 0, 017 0, 018 100**** но но но
З/ЗЬ 0,0036 0,0090 104**** но но но
3/4 0, 010 0, 014 100** но но но
3/5 0, 050 0, 029 100** но но но
3/6 0, 022 0, 032 103** но но но
3/7 0, 034 0, 052 102** но но но
3/8 0, 038 0, 026 100** но но но
3/9 0, 019 0, 029 102** но но но
3/10 0, 024 0, 13 97** но но но
3/11 0, 068 2,9 26 но но но
4 0,41 0,35 87** но но но
5 0,0029 0, 022 105** но но но
- 70 035998
6 0,0038 0, 032 102 HO HO HO
6/1 0,0021 0, 010 101** HO HO 0, 042
6/2 0, 011 0, 041 102** HO HO HO
7 0,0027 0, 017 106** HO HO HO
8 0,00015 0, 011 102*** HO HO HO
9 0,000070 0, 010 102** HO HO HO
9/1 0,00011 0, 014 103** HO HO 0, 013
9/2 0,00011 0, 033 106** HO HO HO
9/3 0,0080 0, 019 104** HO HO HO
9/4 0,0031 0, 012 106** HO HO HO
9/5 0, 033 0, 078 101** HO HO HO
10 0,0021 0, 013 103 HO HO HO
10/1 0, 026 0, 12 107 HO HO HO
10/2 0,0032 0, 018 103** HO HO HO
10/3 0,0025 0, 032 105 HO HO HO
10/4 0,0014 0, 020 103** HO HO HO
10/5 0,00083 0, 014 106** HO HO HO
10/6 0,0028 0, 029 102** HO HO HO
Ila 0,59 0,55 78** HO HO HO
11b 0,40 0,33 89** HO HO HO
12 HO 0, 049 104 HO HO HO
13 0,42 1,1 88 HO HO HO
14 0, 047 0,28 100 HO HO HO
14/1 0,00050 0, 015 104** HO HO HO
14/2 0, 014 0, 032 99** HO HO HO
15 0,0011 0, 027 105 0, 010 107* 0, 047
15/1 0,55 HO HO 0,35 96 HO
15/2 0,000060 HO HO 0,0022 91* HO
15/3 0,0014 HO HO 0, 011 99* HO
15/4 0,0094 HO HO 0, 054 105 HO
15/5 0,0011 HO HO 0, 015 113 HO
15/6 0,00091 HO HO 0, 024 107* HO
15/7 0,0017 HO HO 0,0097 102 HO
15/8 0,00029 HO HO 0, 013 101* HO
- 71 035998
15/9 0,00046 НО но 0,0082 96* но
15/10 0,00026 НО но 0,0079 97* но
15/11 0,021 НО но 0,051 121* но
16 0,0088 0, 046 101** но НО но
17 0,0000090 0, 048 105 но но но
18 0,0023 НО но 0,012 99 но
18/1 0,000080 но но 0,014 105 но
18/2 0,0044 но но 0,076 104 но
18/3 0,23 но но 0, 73 68* но
19 0,0021 но но 0,014 107 0, 055
19/1 0,49 но но 0, 56 79* но
20 0,00017 но но 0,016 102** но
21 0,00035 но но 0,0052 109* но
21/1 0,0087 но но 0,053 107 но
21/2 0,00021 но но 0,0039 101* но
21/3 0,0021 но но 0,015 96* но
22 0, 11 0,42 99 НО НО но
22/1 0, 14 0, 91 102 НО но но
23 0,00029 НО НО 0,0022 99* но
24 0,00084 НО но 0,0033 103* но
Все данные, представленные в таблице, представляют собой значение одной точки данных или среднее по более чем одной точке данных. НО: значение не было определено.
* % ингибирования показан для концентрации соединения 3 мкм, * * % ингибирования показан для концентрации соединения 2 мкм, *** % ингибирования показан для концентрации соединения 0,67 мкм, * *** % ингибирования показан для концентрации соединения 0,22 мкм.
Приведенное выше описание содержит сведения о принципах настоящего изобретения и иллюстрирующие его примеры, однако следует понимать, что практическое применение настоящего изобретения включает все обычные вариации, адаптации и/или модификации в соответствии с объемом следующей формулы изобретения и ее эквивалентов.
На все процитированные в настоящей заявке документы приведены ссылки.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-Щ2гидрокси^-метилпропил^-^М-карбонил^иазол^-карбоксамида, включающий стадию взаимодействия R1-H с 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-((2-гидрокси-2метилпропил)карбамоил)тиазол-4-карбоновой кислотой в присутствии Н^диизопропилэтиламина и О(7-азабензотриазол-1-ил)-НН№,№-тетраметилурония гексафторфосфата, как показано на приведенной ниже схеме реакции
    где R1 выбран из группы, состоящей из
    - 72 035998
  2. 2. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию получения 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-((2-гидрокси-2-метилпропил)карбамоил)тиазол-4-карбоновой кислоты путем взаимодействия метил 5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)-2-((2-гидрокси-2-метилпропил)карбамоил)тиазол-4-карбоксилата с KOH, метанолом и водой, как показано на приведенной ниже схеме реакции
  3. 3. Способ по п.2, дополнительно включающий стадию получения метил-5-(2,3-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-((2-гидрокси-2-метилпропил)карбамоил)тиазол-4-карбоксилата путем взаимодействия 2-(4-бром-2,3-дихлорфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола с метил 2-((2гидрокси-2-метилпропил)карбамоил)тиазол-4-карбоксилатом, KOAc, Pd(OAc)2 и PPh3, как показано на приведенной ниже схеме реакции
  4. 4. Способ по п.3, дополнительно включающий метилпропил)карбамоил)тиазол-4-карбоксилата путем метилпропил)тиазол-2-карбоксамида, TEA, MeOH стадию получения взаимодействия метил 2-((2-гидрокси-24-бром-Щ2-гидрокси-2(Pd(dppf)Cl2), как показано на приведенной ниже схеме реакции и Pd( 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцин)О2
    О
    НО. II ζ \ н (I >
    Вг о но. JI Pd(dppf)CI2, СО * ' н J!
    TEA, МеОН
  5. 5. Способ по п.4, дополнительно включающий метилпропил)тиазол-2-карбоксамида гидроксибензотриазола (HOBt), взаимодействием _ /=О ° .
    стадию получения 4-бром-Щ2-гидрокси-24-бромтиазол-2-карбоновой кислоты, 11-амино-2-метилпропан-2-ола, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDCI) и триэтиламина (TEA), как показано на приведенной ниже схеме реакции
    котором R1 выбирают из группы, состоящей из
  6. 6. Способ по
    п.1,
  7. 7. Способ по
    п.5, котором R1 представляет собой
  8. 8. Способ по
    п.5, котором R1 представляет собой
  9. 9. Способ по
    п.5, котором R1 представляет собой
    - 73 035998
  10. 10. Способ по п.5, в котором R1 представляет собой
  11. 11. Способ получения ^)-5-^2)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида, включающий стадию реакции ^)-Щ2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида, R2-Br, K2CO3, пивалиновой кислоты, Pd2(дибензилиденацетон)3·CHCl3 (Pd2 (dba)3-CHCl3) и cataCXium® A, как показано на приведенной ниже схеме реакции
    НО'
    N н κι
    N
    Br-R2 /=О
    N /=О N где R2 выбран из группы, состоящей из
    К2С03,пивалиновая кислота,
    Pd2(dba)3· СНС13, cataCXium® А
  12. 12. Способ по п.11, дополнительно включающий синтез ^)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2 метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида путем взаимодействия ^)-4-(2-метилпирролидин1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата лития и 1-амино-2-метилпропан-2-ола, TEA и HATU, как показано на приведенной ниже схеме реакции
  13. 13. Способ по п.12, дополнительно включающий синтез ^)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксилата лития путем взаимодействия этил ^)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксилата с LiOH, как показано на приведенной ниже схеме реакции
  14. 14. Способ по п.13, дополнительно включающий синтез этил ^)-4-(2-метилпирролидин-1 карбонил)тиазол-2-карбоксилата путем взаимодействия 2-(этоксикарбонил)тиазол-4-карбоновой кислоты, ^)-2-метилпирролидина, TEA и HATU, как показано на приведенной ниже схеме реакции о
  15. 15. Способ по п.14, в котором R2 представляет собой
EA201891562A 2014-10-30 2015-10-30 Способ получения замещенных производных тиазола EA035998B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462072563P 2014-10-30 2014-10-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201891562A2 EA201891562A2 (ru) 2018-12-28
EA201891562A3 EA201891562A3 (ru) 2019-04-30
EA035998B1 true EA035998B1 (ru) 2020-09-10

Family

ID=54754732

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891562A EA035998B1 (ru) 2014-10-30 2015-10-30 Способ получения замещенных производных тиазола
EA201790942A EA033699B1 (ru) 2014-10-30 2015-10-30 ТРИФТОРМЕТИЛОВЫЕ СПИРТЫ КАК МОДУЛЯТОРЫ RORγt

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790942A EA033699B1 (ru) 2014-10-30 2015-10-30 ТРИФТОРМЕТИЛОВЫЕ СПИРТЫ КАК МОДУЛЯТОРЫ RORγt

Country Status (40)

Country Link
US (2) US9850236B2 (ru)
EP (2) EP3212643B1 (ru)
JP (3) JP6998204B2 (ru)
KR (2) KR20170078750A (ru)
CN (3) CN107827841A (ru)
AR (2) AR102480A1 (ru)
AU (2) AU2015339087B2 (ru)
BR (2) BR112017008816A2 (ru)
CA (1) CA2965512C (ru)
CL (3) CL2017001042A1 (ru)
CO (1) CO2017005014A2 (ru)
CR (2) CR20170542A (ru)
CY (1) CY1121716T1 (ru)
DK (1) DK3212643T3 (ru)
EA (2) EA035998B1 (ru)
EC (1) ECSP17033054A (ru)
ES (2) ES2858503T3 (ru)
GT (1) GT201700090A (ru)
HK (1) HK1258212A1 (ru)
HR (1) HRP20190900T1 (ru)
HU (1) HUE043624T2 (ru)
IL (2) IL251865A0 (ru)
JO (2) JOP20200117A1 (ru)
LT (1) LT3212643T (ru)
MA (1) MA40873B1 (ru)
ME (1) ME03426B (ru)
MX (2) MX369567B (ru)
PE (2) PE20171649A1 (ru)
PH (2) PH12017500800B1 (ru)
PL (1) PL3212643T3 (ru)
PT (1) PT3212643T (ru)
RS (1) RS58613B1 (ru)
SG (2) SG11201703323PA (ru)
SI (1) SI3212643T1 (ru)
SV (1) SV2017005429A (ru)
TR (1) TR201907763T4 (ru)
TW (2) TWI667230B (ru)
UY (2) UY36377A (ru)
WO (1) WO2016069974A1 (ru)
ZA (3) ZA201703679B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201803869A (zh) 2016-04-27 2018-02-01 健生藥品公司 作為ＲＯＲγＴ調節劑之６－胺基吡啶－３－基噻唑
KR20210060367A (ko) 2018-03-12 2021-05-26 에스칼리에 바이오사이언시스, 비브이 스피로사이클릭 ror-감마 조절제
JP2021517563A (ja) 2018-03-12 2021-07-26 エスカリア バイオサイエンシーズ，ビーブイ 二環式ＲＯＲγモジュレーター
JP2021528405A (ja) 2018-06-18 2021-10-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲγｔのモジュレータとしてのアミド置換チアゾール
CA3103770A1 (en) * 2018-06-18 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl and pyridinyl substituted imidazoles as modulators of roryt
CN112292373A (zh) 2018-06-18 2021-01-29 詹森药业有限公司 作为RORγt的调节剂的吡啶基吡唑类
JP2021528398A (ja) 2018-06-18 2021-10-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲγＴのモジュレーターとしての６−アミノピリジン−３−イルピラゾール
WO2023232870A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Immunic Ag Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19
WO2024089216A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Syngenta Crop Protection Ag Novel sulfur-containing heteroaryl carboxamide compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013178362A1 (en) * 2012-05-31 2013-12-05 Phenex Pharmaceuticals Ag Carboxamide or sulfonamide substituted thiazoles and related derivatives as modulators for the orphan nuclear receptor ror[gamma]

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL91418A (en) 1988-09-01 1997-11-20 Rhone Poulenc Agrochimie (hetero) cyclic amide derivatives, process for their preparation and fungicidal compositions containing them
JPH10504542A (ja) 1994-07-27 1998-05-06 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 炎症処置用の置換チアゾール化合物
IL158168A0 (en) 2001-04-16 2004-03-28 Tanabe Seiyaku Co 5-membered, nitrogen-containing heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
WO2003015776A1 (en) 2001-08-13 2003-02-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives and their antiinflammatory activity
TWI336697B (en) * 2003-09-19 2011-02-01 Solvay Pharm Bv Thiazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
WO2006124687A1 (en) 2005-05-12 2006-11-23 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Opioid receptor subtype-selective agents
GB0518237D0 (en) * 2005-09-07 2005-10-19 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
AU2007208225B2 (en) 2006-01-25 2013-05-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses
WO2008064317A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Lipophilic opioid receptor active compounds
WO2008064318A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Peripheral opioid receptor active compounds
US20090069288A1 (en) 2007-07-16 2009-03-12 Breinlinger Eric C Novel therapeutic compounds
CN104642337B (zh) 2008-07-17 2017-08-01 拜耳知识产权有限责任公司 用作杀虫剂的杂环化合物
EP2417134B1 (en) * 2009-04-08 2017-05-17 Idenix Pharmaceuticals LLC. Macrocyclic serine protease inhibitors
AR079022A1 (es) 2009-11-02 2011-12-21 Sanofi Aventis Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion
EP2368886A1 (en) * 2010-03-01 2011-09-28 Phenex Pharmaceuticals AG Novel compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (ROR gamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune desease
EP3002008B8 (en) 2010-03-11 2018-10-24 New York University Amido compounds as roryt modulators and uses thereof
WO2011112264A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 New York University Compounds as rorϒt modulators and uses thereof
WO2011115892A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Griffin Patrick R Modulators of the retinoic acid receptor-related orphan receptors
WO2012027965A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012074547A2 (en) 2010-11-29 2012-06-07 New York University STEROID COMPOUNDS AS RORγt MODULATORS AND USES THEREOF
KR101958699B1 (ko) 2010-12-28 2019-03-15 라이온 가부시키가이샤 구강 상태의 판정 방법, 그리고 그것을 위해 사용되는 분석 용구, 장치, 및 프로그램
WO2012129491A1 (en) 2011-03-24 2012-09-27 Abbott Laboratories Trpv3 modulators
WO2012158784A2 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Theodore Mark Kamenecka Modulators of the nuclear hormone receptor ror
WO2013018695A1 (ja) 2011-07-29 2013-02-07 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
SG11201400456RA (en) 2011-09-09 2014-04-28 Univ New York Amido compounds as ror?tmodulators and uses thereof
GB201116641D0 (en) * 2011-09-27 2011-11-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US9815851B2 (en) 2011-12-02 2017-11-14 Phenex Pharmaceuticals Ag Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORγ, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
US20130190356A1 (en) 2011-12-22 2013-07-25 Genentech, Inc. Benzyl sulfonamide derivatives as rorc modulators
JO3215B1 (ar) 2012-08-09 2018-03-08 Phenex Pharmaceuticals Ag حلقات غير متجانسة بها 5 ذرات تحتوي على النيتروجين بها استبدال بكربوكساميد أو سلفوناميد كمعدلات لمستقبل نووي غير محمي RORy
CN105073729A (zh) * 2012-10-16 2015-11-18 詹森药业有限公司 RORγt的苯基连接的喹啉基调节剂
EP2931281B1 (en) * 2012-12-12 2018-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyrimidine-containing spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2014195321A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Acturum Life Science AB Triazole compounds and their use as gamma secretase modulators
CN103333168B (zh) * 2013-07-23 2015-08-05 清华大学 一种酰胺类化合物及其制备方法与应用
WO2015035278A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company RORγ MODULATORS
US20150072890A1 (en) 2013-09-11 2015-03-12 20/20 Gene Systems, Inc. Methods and compositions for aiding in the detection of lung cancer
JP6397488B2 (ja) 2013-09-20 2018-09-26 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ＲＯＲγ調節因子
AU2013403336A1 (en) * 2013-10-15 2016-04-21 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORyt
US9346782B2 (en) * 2013-10-15 2016-05-24 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
KR102251128B1 (ko) 2013-12-05 2021-05-12 리드 파마 홀딩 비.브이. ROR 감마 (RORγ) 조정제
EA030849B1 (ru) 2014-01-06 2018-10-31 Бристол-Маерс Сквибб Компани ПИРРОЛИДИНИЛСУЛЬФОНОВЫЕ МОДУЛЯТОРЫ RORγ
JP6548664B2 (ja) 2014-01-06 2019-07-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ シクロヘキシルスルホンＲＯＲγ調節因子
ES2705400T3 (es) 2014-01-06 2019-03-25 Bristol Myers Squibb Co Sulfonas heterocíclicas como moduladores de ROR gamma
ES2713681T3 (es) 2014-01-06 2019-05-23 Bristol Myers Squibb Co Moduladores de ROR gamma de sulfona carbocíclica
NZ724602A (en) 2014-03-27 2022-12-23 Piramal Entpr Ltd Ror-gamma modulators and uses thereof
PT3212641T (pt) 2014-10-30 2019-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tiazoles como moduladores de rorãt
CN108064224B (zh) 2014-10-30 2022-03-29 詹森药业有限公司 作为Rorγt的调节剂的酰胺取代的噻唑

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013178362A1 (en) * 2012-05-31 2013-12-05 Phenex Pharmaceuticals Ag Carboxamide or sulfonamide substituted thiazoles and related derivatives as modulators for the orphan nuclear receptor ror[gamma]

Also Published As

Publication number Publication date
PH12017500800A1 (en) 2017-10-02
CL2019001514A1 (es) 2019-10-04
MX2017005689A (es) 2018-02-19
AU2015339087A1 (en) 2017-05-11
UY36377A (es) 2016-04-29
ZA201805860B (en) 2019-11-27
HRP20190900T1 (hr) 2019-07-12
EA201790942A1 (ru) 2017-09-29
ZA201805861B (en) 2019-11-27
JP2019059728A (ja) 2019-04-18
CN107827841A (zh) 2018-03-23
ECSP17033054A (es) 2018-01-31
PL3212643T3 (pl) 2019-08-30
SG11201703323PA (en) 2017-05-30
JP2020180129A (ja) 2020-11-05
CY1121716T1 (el) 2020-07-31
JO3571B1 (ar) 2020-07-05
US20160122336A1 (en) 2016-05-05
CR20170542A (es) 2018-02-20
ZA201703679B (en) 2019-06-26
EA201891562A2 (ru) 2018-12-28
CL2017001042A1 (es) 2017-12-01
MA40873A (fr) 2017-09-05
JP6998204B2 (ja) 2022-02-04
TW201927759A (zh) 2019-07-16
JP2018500287A (ja) 2018-01-11
CN107108599A (zh) 2017-08-29
BR112017008816A2 (pt) 2017-12-19
EP3354651A1 (en) 2018-08-01
KR20170127580A (ko) 2017-11-21
IL255648A (en) 2018-01-31
IL255648B (en) 2020-06-30
LT3212643T (lt) 2019-06-10
MX367912B (es) 2019-09-11
PH12017502105A1 (en) 2019-11-25
EA201891562A3 (ru) 2019-04-30
AU2019200228A1 (en) 2019-01-31
TW201629027A (zh) 2016-08-16
AU2019200228B2 (en) 2020-04-16
PE20171649A1 (es) 2017-11-13
TR201907763T4 (tr) 2019-06-21
JP6623270B2 (ja) 2019-12-18
US20170327492A1 (en) 2017-11-16
CA2965512A1 (en) 2016-05-06
PT3212643T (pt) 2019-06-17
SV2017005429A (es) 2017-10-17
TWI705057B (zh) 2020-09-21
MX369567B (es) 2019-11-12
AR110155A2 (es) 2019-02-27
CO2017005014A2 (es) 2017-08-31
SG10201805355YA (en) 2018-07-30
IL251865A0 (en) 2017-06-29
ES2858503T3 (es) 2021-09-30
EP3212643A1 (en) 2017-09-06
AU2015339087B2 (en) 2020-01-23
CN112979630A (zh) 2021-06-18
HK1258212A1 (zh) 2019-11-08
BR122017023050A2 (pt) 2019-09-10
RS58613B1 (sr) 2019-05-31
WO2016069974A1 (en) 2016-05-06
EA033699B1 (ru) 2019-11-18
TWI667230B (zh) 2019-08-01
EP3212643B1 (en) 2019-03-20
ME03426B (me) 2020-01-20
CA2965512C (en) 2020-03-10
SI3212643T1 (sl) 2019-04-30
EP3354651B1 (en) 2021-01-06
DK3212643T3 (da) 2019-05-13
PH12017500800B1 (en) 2017-10-02
US9850236B2 (en) 2017-12-26
US10150762B2 (en) 2018-12-11
MA40873B1 (fr) 2019-07-31
PE20180250A1 (es) 2018-02-02
JOP20200117A1 (ar) 2017-06-16
AR102480A1 (es) 2017-03-01
KR20170078750A (ko) 2017-07-07
GT201700090A (es) 2019-08-08
UY37517A (es) 2018-01-31
CR20170166A (es) 2017-08-22
CL2018000436A1 (es) 2018-07-06
HUE043624T2 (hu) 2019-08-28
ES2724556T3 (es) 2019-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6623270B2 (ja) Ｒｏｒγｔのモジュレーターとしてのトリフルオロメチルアルコール
KR20170134981A (ko) 암의 치료를 위한 인돌아민-2,3-디옥시게나제의 억제제
EP3212642B1 (en) Amide substituted thiazoles as modulators of rorgammat
US10080744B2 (en) Thiazoles as modulators of RORγt
KR20180135962A (ko) RORγt 조절제로서의 6-아미노피리딘-3-일 티아졸
CN116323565A (zh) 作为hpk1抑制剂的3-[(1h-吡唑-4-基)氧基]吡嗪-2-胺化合物和其用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU