KR20170126504A - 아밀린 유사체 - Google Patents

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라스무스 유스트
올리버 뎀메르
리세 김
예스퍼 슬로트 빌라드센
헨리크 코포드 문크
욜란타 스카르발리에네
마리아 알렉산드로브나 데뤼아비나
디터 볼프강 함프레흐트
예스퍼 모솔프 마티에센
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질랜드 파마 에이/에스
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 아밀린 유사체 및 비만, 과도한 식품 섭취 및 관련 대사 질환, 예를 들면, 당뇨병을 포함하는 다양한 질환, 상태 또는 장애의 치료 또는 예방에서의 이의 용도에 관한 것이다. 상기 유사체는 우수한 물리적 및 화학적 안정성, 우수한 용해도, 및 장기간 활성을 갖고, 액체 제형의 형태로 사용하기 위해 매우 적합하다.

Description

아밀린 유사체
본 발명은 아밀린 수용체 작용제인 아밀린 유사체, 및 과도한 식품 섭취, 비만 및 초과 체중, 대사 질환, 및 본원에 기재된 다른 상태 및 장애의 치료 및/또는 예방을 포함하는 다양한 질환, 상태 또는 장애의 치료 및/또는 예방에서 이의 의학적 사용에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 장시간 작용되고 액체 제형 형태로 사용하기 위해 매우 적합한 안정한 아밀린 유사체에 관한 것이다.
아밀린은 아밀린, 칼시토닌, 칼시토닌 유전자-관련 펩타이드, 아드레노메둘린 및 인터메딘(인터메딘은 또한 AFP-6으로서 공지되어 있음)을 포함하는 펩타이드 호르몬의 부류 중 하나이고, 이는 다양한 대사 질환 및 장애에 연루된다. 사람 아밀린은 먼저 단리, 정제되고, 2형 당뇨병 환자로부터의 췌장도(islets of pancreases)에서 아밀로이드 침착물의 주요 성분으로서 특성규명된다.
본래(Native) 사람 아밀린은 하기 화학식을 갖는 37-아미노산 펩타이드이다.
H-KC()NTATC()ATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY-NH2
여기서, N-말단에서 H-는 N-말단 아미노산 잔기 상 유리 아미노 그룹에 상응하는 수소 원자를 지시한다[즉, 상기한 서열에서 서열 위치 번호 1에서의 리신 (K) 잔기]; 여기서, C-말단에서 -NH2는 C-말단 카복실 그룹이 아미드 형태로 존재하는 것을 나타내고; 서열 위치 2 및 7에서 2개의 시스테인 (C, Cys) 잔기와 연관된 괄호 ()는 당해 2개의 Cys 잔기 사이의 분자내 디설파이드 브릿지의 존재를 나타낸다.
아밀린은 대사 장애, 예를 들면, 당뇨병 및/또는 비만의 치료에 유용할 수 있다. 아밀린은 위 배출을 조절하고, 글루카곤 분비 및 식품 섭취를 억제하고, 이에 의해 순환에 대한 포도당 방출 속도를 조절하는 것으로 고려된다. 아밀린은 인슐린의 작용을 보완하는 것으로 여겨진다. 건강한 성인과 비교하여, 1형 당뇨병 환자는 순환 아밀린을 갖지 않고, 2형 당뇨병 환자는 감소된 식후 아밀린 농도를 나타낸다. WO 93/10146에서 기재되고 서열 Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Pro-Ile-Leu-Pro-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr를 갖고 위치 2 및 7에서 Cys 잔기 사이에 디설파이드 브릿지를 또한 갖는, 프람린타이드로 공지된 사람 시도에서 아밀린 유사체는, 체중을 감소시키거나 체중 증가를 감소시키는 것으로 나타났다. N-메틸화된 잔기를 도입하고 감소된 피브릴화 경향을 갖는 대안적인 아밀린 유사체는, IAPP-GI로 지정되고, 얀(Yan) 등에 의해 기술된다(참조: PNAS, 103(7), 2046-2051, 2006). 그러나, IAPP-GI는 본래 아밀린 보다 더 낮은 활성을 갖는 것으로 여겨진다. 추가의 아밀린의 유사체 또는 프람린타이드는 WO2013/156594, WO2012/168430, WO2012/168431 및 WO2012/168432, 뿐만 아니라 WO2006/042745에 기재되어 있다.
비만은 2형 당뇨병의 발병에서 주요 원인 인자인 것으로 고려되고, 이는 커지는 전세계적인 주요 건강 문제를 구성한다. 치료되지 않은 당뇨병의 결과로서 발병될 수 있는 질환 또는 장애는 심혈관 및 말초동맥 질환, 미세 및 대혈관 합병증, 뇌졸중, 및 특정한 암 형태, 특히 조혈계 암을 포함한다.
추가 아밀린 유사체에 대한 당해 기술 분야에 필요성이 존재한다. 예를 들면, 감소된 피브릴화 경향 및/또는 pH 7에서 또는 그 주변에서 높은 화학적 안정성을 나타내는 아밀린 유사체는 생리학적 pH에서 또는 그 주변에서 제형화가 가능할 수 있다. 아밀린 수용체에서 높은 수준의 작용제 활성 및/또는 적합하게 긴 혈장 제거 반감기를 갖는 아밀린 유사체는, 또한 현재 가능한 투약 간격 보다 더 긴 간격을 가능하게 할 수 있고(예를 들면, 1주 1회, 또는 심지어 그 보다 덜 빈번하게), 이에 따라 환자 순응성을 개선시킨다.
발명의 요지
본 발명은 사람 아밀린의 유사체인 화합물에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물인 아밀린 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 제공한다:
R1-Z-R2
상기 화학식에서,
R1은 수소, C1 -4 아실, 벤조일 또는 C1 -4 알킬, 또는 반감기 연장 모이어티(half-life extending moiety) M이고, 여기서, M은 링커(linker) 모이어티 L을 통해 Z에 임의로 연결되고;
R2는 OH 또는 NHR3이고, 여기서, R3은 수소 또는 C1 -3-알킬이고;
Z는 하기 화학식 I의 아미노산 서열이고:
화학식 I
Arg-Cys-X3-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-X10-Arg-Leu-Ala-X14-Phe-Leu-X17-Arg-X19-X20-Phe-Gly(Me)-Ala-Ile(Me)-Leu-Ser-Ser-Thr-X31-Val-Gly-Ser-X35-Thr-X37;
상기 화학식 I에서,
X3은 Asn, Gly, Pro 및 Gln으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X10은 Gln, Asp 및 Glu로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X14는 Asp, His, Asn 및 Aad로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X17은 His, Asn, Gln, Glu, Thr, Val, Lys 및 Aad로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X19-X20은 Ser-Ser, Val-Val, Ser-Val 및 Val-Ser로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나 부재하고;
X31은 Asp, Glu 및 Asn으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X35는 Asp, Glu, Asn, Ser, Phe, Orn, Aad, Gly 및 Thr로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X37은 Pro, Apr 및 Hyp로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 상기 화합물은 하기로부터 선택된 적어도 하나의 잔기를 갖고:
X3은 Gln이고;
X14는 His, Asn 또는 Aad이고;
X17은 Asn, Gln, Glu, Thr 또는 Aad이고;
X19-X20은 Val-Ser 또는 Ser-Val이고;
X35는 Ser, Phe, Orn, Aad, Gly 또는 Thr이다.
본 명세서에 걸쳐서, 아밀린 유사체의 아미노산 위치를 상기 나타낸 서열을 갖는 사람 아밀린에서 상응하는 위치에서 따라서 번호매김한다. 화학식 I(및 본원의 다른 화학식)의 서열은 사람 아밀린의 2개의 잔기 Asn21 및 Asn22에 상응하는 2개의 아미노산 결실을 포함한다. 따라서, 아밀린 서열과 비교를 용이하게 하기 위해, 위치 X20의 바로 C-말단(downstream) Phe 잔기를 위치 23으로서 지정하는데, 이유는 사람 아밀린의 Phe23과 나란하기 때문이다. 따라서, 최적으로 함께 나란하고, 특정 서열에서 반드시 이의 선형 위치를 반영할 필요가 없을 경우, 임의의 제공된 상기 화학식 I 및 본 명세서의 그외 다른 화학식에서의 잔기의 번호매김이, 사람 아밀린에서 상응하는 잔기를 반영한다.
(본 명세서에 제시된 관련 화학식 중 어느 것은 적합한 위치에서 잔기 X21-X22를 포함하도록 작성되는 것이 분명할 것이고, 여기서, X21 및 X22는 부재한다.)
놀랍게도 위치 X21 및 X22에서(및 심지어 추가로 위치 X19 및 X20에서) 잔기의 동시 결실이 활성이고 안정한 아밀린 유사체를 야기하는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 특정 이론에 결부시키는 것을 원하지 않고, 이들 잔기의 결실은 특히 중성 및/또는 알칼리성 pH에서 분자의 화학적 안정성을 개선시킬 수 있는 것으로 고려된다. 화합물의 피브릴화 및 침전은 또한 감소될 수 있다. 이에 따라, 화합물은 존재하는 아밀린 유사체와 비교하여 제형화를 위한 우수한 특성을 갖는다.
추가로, 본원에 기재된 화합물은 IAPP-GI(야생형 아밀린 보다 낮은 활성을 갖는다)와 동일한 위치에서 메틸화됨에도 불구하고 야생형 아밀린과 비교하여 유사하거나 심지어 증가된 활성을 나타낸다(예를 들면, hAMYR3 및/또는 hAMYR1 및/또는 hCTR2 수용체에서 작용제 활성).
화학식 I의 일부 양태에서,
X31은 Glu이고;
X19-X20은 Ser-Ser이거나 부재하고; 및/또는
X37은 Hyp 또는 Pro인 것이 바람직할 수 있다.
아밀린 유사체가 His14, Asn14, Aad14, Gln17 및 Thr17 중 적어도 하나를 포함하는 것이 바람직할 수 있다.
X14가 Asp인 경우, X17은 Asn, Gln, Glu, Thr 또는 Aad인 것이 바람직할 수 있다.
X17은 Gln인 것이 특히 바람직할 수 있다.
일부 상황에서, X35는 소수성 잔기, 예를 들면, Phe이 아닌 것이 바람직할 수 있다. 이러한 잔기는 일부 제형에서 피브릴화 경향을 증가시킬 수 있다.
Z는 하기 화학식 II의 아미노산 서열일 수 있고:
화학식 II
Arg-Cys-X3-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-X10-Arg-Leu-Ala-X14-Phe-Leu-X17-Arg-X19-X20-Phe-Gly(Me)-Ala-Ile(Me)-Leu-Ser-Ser-Thr-Glu-Val-Gly-Ser-X35-Thr-X37;
상기 화학식 II에서,
X3은 Asn, Gly 및 Gln으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X10은 Gln, Asp 및 Glu로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X14는 Asp, His 및 Aad로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X17은 His, Asn, Gln, Glu, Lys 및 Aad로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X19-X20은 Ser-Ser이거나 부재하고;
X35는 Asp, Glu, Asn, Ser, Orn, Aad, Gly 및 Thr로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X37은 Pro 및 Hyp로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 상기 화합물은 하기로부터 선택된 적어도 하나의 잔기를 갖고:
X3은 Gln이고;
X14는 His 또는 Aad이고;
X17은 Asn, Gln, Glu 또는 Aad이고;
X35는 Ser, Phe, Orn, Aad, Gly 또는 Thr이다.
화학식 II의 일부 양태에서, X17은 His 및 Gln로부터 선택될 수 있다.
Z는 하기 화학식 III의 아미노산 서열일 수 있고:
화학식 III
Arg-Cys-X3-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-X10-Arg-Leu-Ala-X14-Phe-Leu-X17-Arg-X19-X20-Phe-Gly(Me)-Ala-Ile(Me)-Leu-Ser-Ser-Thr-Glu-Val-Gly-Ser-X35-Thr-X37;
상기 화학식 III에서,
X3은 Asn, Gly 및 Gln으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X10은 Gln, Asp 및 Glu로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X14는 Asp, His 및 Aad로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X17은 His 및 Gln으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X19-X20은 Ser-Ser이거나 부재하고;
X35는 Asp, Glu, Asn, Aad 및 Gly로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X37은 Pro 및 Hyp로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 상기 화합물은 하기로부터 선택된 적어도 하나의 잔기를 갖고:
X3은 Gln이고;
X14는 His 또는 Aad이고;
X17은 Gln이고;
X35는 Aad이다.
상기한 화학식 중 어느 것에서,
X10은 Gln 및 Glu로부터 선택되고/되거나;
X35는 Asp, Glu, Asn 및 Aad로부터 선택되고, 예를 들면, X35는 Asp 및 Asn로부터 선택되는 것이 바람직할 수 있다.
추가로 또는 대안적으로, X3은 Asn 및 Gly로부터 선택되고/되거나 X17은 Gln인 것일 수 있다. 위치 X17에서 Gln의 존재는 우수한 수준의 화학적 및 물리적 안정성과 상호관련된 것으로 고려된다.
추가로 또는 대안적으로, X35는 Asn이고/이거나 X37은 Hyp이다.
상기한 화학식의 일부 양태에서:
X3은 Gln이고;
X10은 Glu 및 Asp로부터 선택되고;
X14는 His 및 Aad로부터 선택되고;
X35는 Gly 및 Asn으로부터 선택되고;
X37은 Pro 및 Hyp로부터 선택된다.
상기한 화학식의 다른 양태에서:
X3은 Gly이고;
X10은 Glu 및 Asp로부터 선택되고;
X14는 His 및 Aad로부터 선택되고;
X35는 Gly 및 Asn으로부터 선택되고;
X37은 Pro 및 Hyp로부터 선택된다.
기재된 아밀린 유사체 중 어느 것에 존재할 수 있는 특정 잔기의 조합은 다음을 포함한다:
Gly3 + Glu10;
Asn3 + Glu10;
Gln3 + Glu10;
Asn3 + Gln10; 또는
Gln3 + Asp10.
일부 양태에서, X14는 His 및 Aad로부터 선택되고/되거나, X17은 Gln이다.
예를 들면, Aad14 및 Gln17의 조합은 우수한 활성을 제공하는 것으로 나타난다.
추가로 또는 대안적으로, X17은 Gln일 수 있고, X31은 Glu일 수 있고, X37은 Hyp일 수 있고, 즉, 유사체는 조합 Gln17 + Glu31 + Hyp37을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, X19-X20은 Ser-Ser이다. 다른 양태에서 X19-X20은 부재한다.
화학적 안정성을 위해 바람직할 수 있는 특정 잔기 조합은 다음을 포함한다:
X3은 Gly이고, X10은 Glu이고, X14는 His이고;
X3은 Asn 및 Gln로부터 선택되고, X10은 Glu이고, X14는 His이고;
X3은 Gly이고, X10은 Glu이고, X14는 Aad 및 Asp로부터 선택되고;
X10은 Asp이고, X14는 Aad이고;
X14는 Aad 및 His로부터 선택되고, X31은 Glu이고, X37은 Pro 및 Hyp로부터 선택되고;
X14는 Aad이고, X31은 Glu이고, X37은 Hyp이다.
이들 조합 중에서, 하기는 추가로 (또는 대안적으로) 활성에 바람직한 효과를 미칠 수 있다:
X3은 Gly이고, X10은 Glu이고, X14는 Aad 및 Asp로부터 선택되고;
X14는 Aad 및 His로부터 선택되고, X31은 Glu이고, X37은 Pro 및 Hyp로부터 선택되고;
X14는 Aad이고, X31은 Glu이고, X37은 Hyp이다.
예를 들면, 화합물은 하기 잔기를 포함할 수 있다:
Gly3 + Glu10 + His14
Asn3 + Glu10+ His14;
Gln3 + Glu10+ His14;
Gly3 + Glu10 + Aad14;
Gly3 + Glu10 + Asp14;
Asp10 + Aad14;
His14 + Glu31 + Pro37
His14 + Glu31 + Hyp37
Aad14 + Glu31 + Pro37; 및
Aad14 + Glu31 + Hyp37.
바람직한 잔기의 또한 추가의 조합은 다음을 포함한다:
Gly3 + Glu31;
Gly3 + Ser19 + Ser20 + Glu31
Gly3 + Glu10 + Glu31 + Asn35 + Hyp37; 및
Gly3 + Glu10 + Ser19 + Ser20 + Glu31 + Asn35 + Hyp37.
상기한 잔기 중 어느 것 및 잔기의 조합은 서로 모순되는 것을 제외하고는 조합될 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식을 갖는 화합물인 아밀린 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 제공한다:
R1-Z-R2
상기 화학식에서,
R1은 수소, C1 -4 아실, 벤조일 또는 C1 -4 알킬, 또는 반감기 연장 모이어티 M이고, 여기서, M은 링커 모이어티 L을 통해 Z에 임의로 연결되고;
R2는 OH 또는 NHR3이고, 여기서, R3은 수소 또는 C1 -3-알킬이고;
Z는
RCNTATCATQRLADFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP;
RCNTATCATQRLADFLHRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTNVGSNT-Apr; 및
RCNTATCATQRLAHFLHRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTNVGSNT-Apr로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열이다.
따라서, 아밀린 유사체는 하기 화학식 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물일 수 있다:
R1-Z-R2
상기 화학식에서,
R1은 수소, C1 -4 아실, 벤조일 또는 C1 -4 알킬, 또는 반감기 연장 모이어티 M이고, 여기서, M은 링커 모이어티 L을 통해 Z에 임의로 연결되고;
R2는 OH 또는 NHR3이고, 여기서, R3은 수소 또는 C1 -3-알킬이고;
Z는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열이다:
RCNTATCATQRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP
RCNTATCATQRLANFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP
RCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RCGTATCATERLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp
RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp
RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-Hyp
RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp
RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp
RCNTATCATQRLAHFLHRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP
RCGTATCATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP
RCNTATCATQRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP
RCGTATCATERLANFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RCGTATCATERLAHFLKRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RCNTATCATQRLAHFLHRSVF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP
RCNTATCATQRLAHFLHRVSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP
RCGTATCATERLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP
RCPTATCATDRLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSDTP
RCNTATCATQRLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP
RCPTATCATDRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSNTP
RCGTATCATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP
RCPTATCATDRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSDTP
RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp
RCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp
RCGTATCATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp
RCGTATCATERLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp
RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp
RCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp
RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP
RCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP
RCGTATCATERLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP
RCGTATCATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP
RCGTATCATERLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP
RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFTP
RCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFTP
RCGTATCATERLADFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp
RCGTATCATERLADFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp
RCGTATCATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp
RCGTATCATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-Hyp
RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Apr
RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP
RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-TP
RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp
RCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RCNTATCATQRLAHFL-Aad-RSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-Hyp
RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp
RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp
RCGTATCATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RCGTATCATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RCNTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RCQTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RCPTATCATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSNT-Hyp
RCNTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSDT-Hyp
RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP
RCNTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP
RCPTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RCPTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP
RCNTATCATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP
RCPTATCATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP
RCNTATCATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp
RCPTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp
RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp
RCPTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp
RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp
RCPTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp
RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp
RCPTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp
RCGTATCATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP
RCNTATCATQRLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp
RCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGTP
RCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp
RCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTTP
RCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp
RCNTATCATQRLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP
RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP
RCNTATCATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RCNTATCATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp
RCQTATCATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RCQTATCATDRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RCQTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp
RCQTATCATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp
RCQTATCATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP
RCQTATCATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP
RCQTATCATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGTP
RCQTATCATDRLA-Aad-FLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RCQTATCATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP.
일부 양태에서, R1은 M 또는 M-L-이고/이거나, R2는 NH2이다.
본 발명의 특정 아밀린 유사체는 하기의 화합물 및 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물을 포함한다:
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLADFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLANFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLADFLHRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTNVGSNT-Apr-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLHRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTNVGSNT-Apr-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLHRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLANFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLKRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLHRSVF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLHRVSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCPTATCATDRLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSDTP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCPTATCATDRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSNTP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCPTATCATDRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSDTP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFTP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFTP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLADFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLADFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Apr-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-TP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFL-Aad-RSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCQTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCPTATCATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSNT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSDT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCPTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCPTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCPTATCATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCPTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCPTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCPTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCPTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGTP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTTP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCQTATCATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCQTATCATDRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCQTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCQTATCATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCQTATCATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCQTATCATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCQTATCATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGTP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCQTATCATDRLA-Aad-FLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCQTATCATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2;
여기서, [19CD]는 [19-카복시노나데카노일]을 나타낸다.
상기한 서열 또는 화합물 중 어느 것은 아미노산 서열의 위치 2 및 7에 존재하는 시스테인 잔기 사이에 형성된 분자내 디설파이드 브릿지를 가질 수 있다(N- 내지 C-말단으로 번호매김되고, 사람 아밀린의 위치 2 및 7에 존재하는 시스테인 잔기에 상응함). 일반적으로, 화합물이 이러한 디설파이드 브릿지를 대상자에게 투여하는 시점에서 갖는 것이 바람직할 수 있지만, 본 발명을 디설파이드의 형성 전에 특정 아미노산 서열을 갖는 화합물로 확장하는 것을 이해할 수 있다. 디설파이드의 존재는 서열에서 각각의 관련 시스테인 잔기에 후속하는 괄호 ()에 의해 지시될 수 있다. 이에 따라 상기 제공된 일반 및 특정 화학식 전부는 이러한 가능성을 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 예를 들면, 화학식 I, II 및 III은 하기와 같이 나타낼 수 있고:
Arg-Cys()-X3-Thr-Ala-Thr-Cys()-Ala-Thr-X10-Arg-Leu-Ala-X14-Phe-Leu-X17-Arg-X19-X20-Phe-Gly(Me)-Ala-Ile(Me)-Leu-Ser-Ser-Thr-X31-Val-Gly-Ser-X35-Thr-X37 (I);
Arg-Cys()-X3-Thr-Ala-Thr-Cys()-Ala-Thr-X10-Arg-Leu-Ala-X14-Phe-Leu-X17-Arg-X19-X20-Phe-Gly(Me)-Ala-Ile(Me)-Leu-Ser-Ser-Thr-Glu-Val-Gly-Ser-X35-Thr-X37 (II); 및
Arg-Cys()-X3-Thr-Ala-Thr-Cys()-Ala-Thr-X10-Arg-Leu-Ala-X14-Phe-Leu-X17-Arg-X19-X20-Phe-Gly(Me)-Ala-Ile(Me)-Leu-Ser-Ser-Thr-Glu-Val-Gly-Ser-X35-Thr-X37 (III);
반면, 상기 열거된 특정 화합물은 하기 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물로 지정될 수 있다:
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2 (화합물 1)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2 (화합물2)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLANFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2 (화합물 3)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLHRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTNVGSNT-Apr-NH2 (화합물 4)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLHRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTNVGSNT-Apr-NH2 (화합물 5)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 6)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 7)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 8)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2 (화합물 9)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp-NH2 (화합물 10)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-Hyp-NH2 (화합물 11)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp-NH2 (화합물 12)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2 (화합물 13)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLHRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2 (화합물 14)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2 (화합물 15)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2 (화합물 16).
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLANFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 17)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 18)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLKRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 19)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLHRSVF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2 (화합물 20)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLHRVSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2 (화합물 21)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2 (화합물 22)
[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATDRLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSDTP-NH2 (화합물 23)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2 (화합물 24)
[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATDRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSNTP-NH2 (화합물 25)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2 (화합물 26)
[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATDRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSDTP-NH2 (화합물 27)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2 (화합물 28)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2 (화합물 29)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2 (화합물 30)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2 (화합물 31)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp-NH2 (화합물 32)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp-NH2 (화합물 33)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2 (화합물 34)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2 (화합물 35)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2 (화합물 36)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2 (화합물 37)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2 (화합물 38)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFTP-NH2 (화합물 39)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFTP-NH2 (화합물 40)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLADFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2 (화합물 41)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLADFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp-NH2 (화합물 42)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2 (화합물 43)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-Hyp-NH2 (화합물 44)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Apr-NH2 (화합물 45)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2 (화합물 46)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-TP-NH2 (화합물 47)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp-NH2 (화합물 48)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 49)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFL-Aad-RSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 50)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-Hyp-NH2 (화합물 51)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2 (화합물 52)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp-NH2 (화합물 53)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 54)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 55)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 56)
[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 57)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 58)
[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 59)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSDT-Hyp-NH2 (화합물 60)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2 (화합물 61)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2 (화합물 62)
[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 63)
[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 64)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2 (화합물 65)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2 (화합물 66)
[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2 (화합물 67)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 68)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2 (화합물 69)
[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2 (화합물 70)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2 (화합물 71)
[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2 (화합물 72)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp-NH2 (화합물 73)
[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp-NH2 (화합물 74)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp-NH2 (화합물 75)
[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp-NH2 (화합물 76)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 77)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2 (화합물 78)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2 (화합물 79)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGTP-NH2 (화합물 80)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2 (화합물 81)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTTP-NH2 (화합물 82)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp-NH2 (화합물 83)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2 (화합물 84)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2 (화합물 85)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 86)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2 (화합물 87)
[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 88)
[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATDRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 89)
[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2 (화합물 90)
[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2 (화합물 91)
[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2 (화합물 92)
[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2 (화합물 93)
[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGTP-NH2 (화합물 94)
[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATDRLA-Aad-FLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 95)
[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2 (화합물 96);
여기서, [19CD]는 [19-카복시노나데카노일]을 나타낸다.
특정 양태에서, 본 발명의 아밀린 유사체는 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물이 아니다:
R1-Z-R2
상기 화학식에서,
R1은 수소, C1 -4 아실, 벤조일 또는 C1 -4 알킬, 또는 반감기 연장 모이어티 M이고, 여기서, M은 링커 모이어티 L을 통해 Z에 임의로 연결되고;
R2는 OH 또는 NHR3이고, 여기서, R3은 수소 또는 C1 -3-알킬이고;
Z는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열이다:
RCNTATCATQRLADFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP
RCNTATCATQRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP
RCNTATCATQRLANFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP
RCNTATCATQRLADFLHRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTNVGSNT-Apr
RCNTATCATQRLAHFLHRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTNVGSNT-Apr
RCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RCGTATCATERLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp
RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp
RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-Hyp
RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp
RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp
RCNTATCATQRLAHFLHRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP
RCGTATCATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP
및
RCNTATCATQRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP.
예를 들면, 이러한 양태에서, 화합물은 하기 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물이 아니다:
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLADFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLANFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLADFLHRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTNVGSNT-Apr-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLHRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTNVGSNT-Apr-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLHRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2
[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2
또는
[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2;
(여기서, [19CD]는 [19-카복시노나데카노일]을 나타낸다);
또는 임의의 이러한 화합물은 아미노산 서열의 위치 2 및 7에 존재하는 시스테인 잔기 사이에 형성된 분자내 디설파이드 브릿지를 포함한다.
본 발명은 추가로 상기한 아밀린 유사체를 포함하는 조성물을 제공한다. 조성물은 약제학적 조성물일 수 있고, 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 비히클을 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로 상기한 아밀린 유사체의 합성을 위한 방법을 제공한다. 방법은 고체-상 또는 액체-상 방법론으로 펩타이드를 합성하는 단계, 및 최종 생성물을 임의로 단리 및/또는 정제하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 추가로 위치 2 및 7에서 상기 시스테인 측쇄의 티올 그룹 사이에 디설파이드 결합을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로 의학적 치료 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 아밀린 유사체를 제공한다.
아밀린 유사체는, 그 중에서도, 식품 섭취의 감소, 체중 손실의 촉진, 및 체중 증가의 저해 또는 감소에 유용하다. 결과적으로, 이는 대상자에서 이에 제한되는 것은 아니지만, 비만 및 다양한 비만-관련 상태, 질환, 또는 장애, 예를 들면, 당뇨병(예를 들면, 2형 당뇨병), 고혈압, 이상지질혈증, 수면무호흡 및 심혈관 질환을 포함하는 다양한 상태, 질환, 또는 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다. 대상자는 적어도 하나의 체중-관련 동반병적 상태, 예를 들면, 당뇨병(예를 들면, 2형 당뇨병), 고혈압, 이상지질혈증, 수면무호흡 및 심혈관 질환을 동반한 비만에 걸릴 수 있다. 따라서 아밀린 유사체가 식욕의 부적합한 통제 또는 그외에 과잉-섭식, 예를 들면, 폭식 장애 및 프라더-윌리 증후군으로 특성규명되는 상태에 걸린 대상자에게 투여될 수 있다는 것을 이해할 수 있다. 유사체가 기재된 상태의 조합의 치료를 위해 사용될 수 있다는 것이 명백할 것이다.
따라서, 본 발명은 체중 증가의 치료, 저해 또는 감소, 체중 손실 촉진 및/또는 초과 체중의 감소에 사용하기 위한 본 발명의 아밀린 유사체를 제공한다. 치료는, 예를 들면, 식욕, 섭식, 식품 섭취, 칼로리 섭취 및/또는 에너지 소비를 제어하여 성취할 수 있다.
본 발명은 또한 비만 뿐만 아니라 이에 제한되는 것은 아니지만, 병적 비만, 수술전 비만, 비만-연관 염증, 비만-연관 담낭 질환 및 비만-유발 수면무호흡 및 호흡기 문제, 연골의 퇴행, 골관절염, 및 불임증과 같은 비만 또는 과체중의 생식 건강 합병증을 포함하는 관련 질환, 장애 및 건강 상태의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 아밀린 유사체를 제공한다. 대상자는 적어도 하나의 체중-관련 동반병적 상태, 예를 들면, 당뇨병(예를 들면, 2형 당뇨병), 고혈압, 이상지질혈증, 수면무호흡 및 심혈관 질환을 동반한 비만에 걸릴 수 있다.
본 발명은 또한 알츠하이머병, 당뇨병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 당뇨병전기, 인슐린저항 증후군, 내당능장애(IGT), 상승된 혈당 수준 관련 질환 상태, 대사 증후군을 포함하는 대사 질환, 고혈당증, 고혈압, 죽종형성 이상지질혈증, 간 지방증("지방간"; 비-알콜성 지방간(NAFLD)을 포함하고, 그 자체로 비-알콜성 지방간염(NASH)을 포함함), 신부전, 동맥경화증(예를 들면, 죽상동맥경화증), 대혈관 질환, 미세혈관 질환, 당뇨병성 심장(당뇨병성 심근증 및 당뇨병 합병증으로서 심부전을 포함함) 관상동맥 질환, 말초동맥 질환 또는 뇌졸중, 및 이의 조합의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 아밀린 유사체를 제공한다.
본 발명은 또한 순환하는 LDL 수준의 감소 및/또는 HDL/LDL 비의 증가 방법에 사용하기 위한 본 발명의 아밀린 유사체를 제공한다.
아밀린 유사체가 이들 상태에 미치는 효과는 전체로 또는 부분적으로 체중에 미치는 효과를 통해 매개될 수 있거나, 이에 독립적일 수 있다.
본 발명은 추가로 체중 증가의 치료, 저해 또는 감소, 체중 손실 촉진 및/또는 초과 체중의 감소를 위한 의약의 제조에서 본 발명의 아밀린 유사체의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 비만 뿐만 아니라 이에 제한되는 것은 아니지만, 병적 비만, 수술전 비만, 비만-연관 염증, 비만-연관 담낭 질환 및 비만-유발 수면무호흡 및 호흡기 문제, 연골의 퇴행, 골관절염, 및 불임증과 같은 비만 또는 과체중의 생식 건강 합병증을 포함하는 관련 질환, 장애 및 건강 상태의 치료용 의약의 제조에서 본 발명의 아밀린 유사체의 용도를 제공한다. 대상자는 적어도 하나의 체중-관련 동반병적 상태, 예를 들면, 당뇨병(예를 들면, 2형 당뇨병), 고혈압, 이상지질혈증, 수면무호흡 및 심혈관 질환을 동반한 비만에 걸릴 수 있다.
본 발명은 또한 알츠하이머병, 당뇨병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 당뇨병전기, 인슐린저항 증후군, 내당능장애(IGT), 상승된 혈당 수준 관련 질환 상태, 대사 증후군을 포함하는 대사 질환, 고혈당증, 고혈압, 죽종형성 이상지질혈증, 간 지방증("지방간"; 비-알콜성 지방간(NAFLD)을 포함하고, 그 자체로 비-알콜성 지방간염(NASH)을 포함함), 신부전, 동맥경화증(예를 들면, 죽상동맥경화증), 대혈관 질환, 미세혈관 질환, 당뇨병성 심장(당뇨병성 심근증 및 당뇨병 합병증으로서 심부전을 포함함) 관상동맥 질환, 말초동맥 질환 또는 뇌졸중, 및 이의 조합의 예방 또는 치료용 의약의 제조에서 본 발명의 아밀린 유사체의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 순환하는 LDL 수준의 감소 및/또는 HDL/LDL 비의 증가를 위한 의약의 제조에서 본 발명의 아밀린 유사체의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 아밀린 유사체의 치료학적 유효량을 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 체중 증가의 치료, 저해 또는 감소, 체중 손실 촉진 및/또는 초과 체중의 감소의 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 아밀린 유사체의 치료학적 유효량을 대상자에게 투여함을 포함하는 대상자에서 비만 뿐만 아니라 이에 제한되는 것은 아니지만, 병적 비만, 수술전 비만, 비만-연관 염증, 비만-연관 담낭 질환 및 비만-유발 수면무호흡 및 호흡기 문제, 연골의 퇴행, 골관절염, 및 불임증과 같은 비만 또는 과체중의 생식 건강 합병증을 포함하는 관련 질환, 장애 및 건강 상태의 치료 방법을 제공한다. 대상자는 적어도 하나의 체중-관련 동반병적 상태, 예를 들면, 당뇨병(예를 들면, 2형 당뇨병), 고혈압, 이상지질혈증, 수면무호흡 및 심혈관 질환을 동반한 비만에 걸릴 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 아밀린 유사체의 치료학적 유효량을 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 알츠하이머병, 당뇨병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 당뇨병전기, 인슐린저항 증후군, 내당능장애(IGT), 상승된 혈당 수준 관련 질환 상태, 대사 증후군을 포함하는 대사 질환, 고혈당증, 고혈압, 죽종형성 이상지질혈증, 간 지방증("지방간"; 비-알콜성 지방간(NAFLD)을 포함하고, 그 자체로 비-알콜성 지방간염(NASH)을 포함함), 신부전, 동맥경화증(예를 들면, 죽상동맥경화증), 대혈관 질환, 미세혈관 질환, 당뇨병성 심장(당뇨병성 심근증 및 당뇨병 합병증으로서 심부전을 포함함) 관상동맥 질환, 말초동맥 질환 또는 뇌졸중, 및 이의 조합의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 아밀린 유사체의 치료학적 유효량을 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 순환하는 LDL 수준의 감소 및/또는 HDL/LDL 비의 증가의 증가 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 미용적(cosmetic)(즉, 비-치료학적) 체중 손실 방법에서 상기한 아밀린 유사체의 사용을 제공한다. 아밀린 유사체의 치료학적 사용 및 아밀린 유사체의 투여를 포함하는 방법에 대한 참조는 이러한 조성물의 사용 및 투여를 포함하여 동등하게 수행될 수 있음을 이해할 수 있다.
본 발명의 추가의 측면 및 양태는 하기 개시로부터 명백해질 것이다.
발명의 상세한 설명
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 과학적 기술적 용어는 당해 기술 분야의 숙련가들에게 통상 이해되는 의미를 가져야 한다. 일반적으로, 본원에 기술된 화학, 분자생물학, 세포 및 암 생물학, 면역학, 미생물학, 약학, 및 단백질 및 핵산 화학의 기술과 관련하여 본원에 사용된 명명법은 당해 기술 분야에 잘 공지되고 통상적으로 사용되는 것이다.
이러한 출원에 관련하여 모든 공보, 특허 및 공개된 특허 출원은 특히 본원에 참조로서 포함된다. 모순의 경우에, 특정 정의를 포함하는 본 명세서가 통제할 것이다.
본 명세서 전체에서, 단어 "포함하다(comprise)" 또는 이의 변형, 예를 들면, "포함하다(comprises)" 또는 "포함하는(comprising)"은 지시된 정수 또는 성분, 또는 정수 또는 성분의 지시된 그룹의 포함을 의미하고, 그러나, 임의의 다른 정수 또는 성분 또는 정수 또는 성분의 그룹을 배제하지 않는다는 것으로 이해할 수 있다.
단수 형태 하나("a," "an") 및 "상기(the)"는 문맥에 달리 명백하게 지시되지 않더라도 복수를 포함한다.
용어 "포함하는(including)"은 이에 제한되는 것은 아니지만, "포함하는" 및 "이에 제한되는 것은 아니지만 포함하는"이 상호교환되어 사용된다.
용어 "환자", "대상자", 및 "개인"은 상호교환되어 사용될 수 있고, 사람 또는 비-사람 동물을 언급할 수 있다. 대상자는 통상적으로 사람, 비-사람 영장류(유인원, 구대륙원숭이 및 신세계 원숭이를 포함함), 가축 동물(예를 들면, 소, 돼지), 반려 동물(예를 들면, 개, 고양이) 및 설치류(예를 들면, 마우스 및 래트)를 포함하는 포유동물이다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 당해 염이 투여되는 환자 또는 대상자에게 유해하지 않은 염을 지시하기 위해 의도된다. 적합하게는 예를 들면, 산 부가 염 및 염기성 염 중에서 선택된 염일 수 있다. 산 부가 염의 예는 클로라이드 염, 시트레이트 염 및 아세테이트 염을 포함한다. 염기성 염의 예는 양이온이 알칼리 금속 양이온, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 이온, 알칼리 토금속 양이온, 예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘 이온, 뿐만 아니라 치환된 암모늄 이온, 예를 들면, 타입 N(R1)(R2)(R3)(R4)+의 이온(여기서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 통상적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -6-알킬 또는 임의로 치환된 C2 -6-알케닐은 지정할 것이다) 중에서 선택되는 염을 포함한다. 관련 C1 -6-알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필 및 2-프로필 그룹을 포함한다. 적절하게 가능한 C2 -6-알케닐 그룹의 예는 에테닐, 1-프로페닐 및 2-프로페닐을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염의 다른 예는 하기 문헌에 기재된다: "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17th edition, Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, USA, 1985 (및 이의 보다 최신 에디션), in the "Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology", 3rd edition, James Swarbrick (Ed.), Informa Healthcare USA (Inc.), NY, USA, 2007, and in J. Pharm. Sci. 66: 2 (1977).
본 발명의 문맥에서 용어 "용매화물"은 용질(이 경우, 본 발명에 따른 펩타이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염) 및 용매 사이에 형성된 한정된 화학양론의 착물을 언급한다. 용매는 이와 관련하여, 예를 들면, 물, 에탄올 또는 다른 약제학적으로 허용되는 - 통상적으로 소분자 - 유기 종, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세트산 또는 락트산일 수 있다. 당해 용매가 물인 경우, 이러한 용매화물은 일반적으로 수화물로 언급한다.
본 발명의 문맥에서 사용되는 용어 "작용제"는 당해 수용체 타입을, 통상적으로 이에 결합하여(즉, 리간드로서) 활성화시키는 물질을 언급한다.
본원에 개시된 본 발명의 각각의 양태는 단독으로 또는 본 발명의 하나 이상의 다른 양태와 조합하여 수행될 수 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐서, 천연 발생 아미노산이 이들의 전체 이름으로 언급되지 않으면(예를 들면, 알라닌, 아르기닌 등), 통상의 2-문자 또는 단일-문자 약어로 지정된다(예를 들면, 알라닌에 대해 Ala 또는 A, 아르기닌에 대해 Arg 또는 R 등). 특정한 덜 일반적 또는 비-천연 발생 아미노산(즉, 표준 포유동물 유전 암호에 의해 암호화되는 20 이외의 아미노산)의 경우, 전체 이름(예를 들면, 사르코신, 오르니틴 등)으로 언급되지 않는 한, 종종 3- 또는 4-문자 코드를 이의 잔기에 대해 사용하고, Orn (오르니틴, 즉, 2,5-디아미노펜타노산), Aib (α-아미노이소부티르산), Dab (2,4-디아미노부타노산), Dap (2,3-디아미노프로판산), Har (호모아르기닌), γ-Glu (γ-글루탐산), Gaba (γ-아미노부타노산), β-Ala (즉, 3-아미노프로판산), 8Ado (8-아미노-3,6-디옥사옥타노산)를 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 당해 아미노산의 L-이성체 형태를 참조한다.
추가 약어는 다음을 포함한다:
Gly(Me): N-메틸글리신 [사르코신 (Sar)으로도 공지됨]
Ile(Me): N-메틸이소류신
Aad: 2-아미노아디프산, 예를 들면, (2S)-2-아미노아디프산 [또는 (2S)-2-아미노헥산디오산], 호노-글루탐산으로도 공지됨
Apr: 4-아미노프롤린, 예를 들면, (2S,4R)-4-아미노프롤린
[(4R)-4-아미노-L-프롤린으로도 나타냄]
Hyp: 4-하이드록시프롤린, 예를 들면, (2S,4R)-4-하이드록시프롤린
[(4R)-4-하이드록시-L-프롤린으로도 나타냄]
본 발명에 따른 상기한 치료 방법 또는 다른 치료학적 개입의 정황에서 본원에 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은, 예를 들면, 확립된 임상적 종점 또는 다른 바이오마커(확립되거나 실험)에 의해 측정된, 당해 치료 또는 다른 치료학적 개입의 대상인 특정 질환, 장애 또는 상태의 임상적 소견의 치유, 개선, 완화 또는 부분적 정지에 충분한 양을 언급한다. 치료학적으로 관련된 양은 치료 또는 예방될 징후 및 치료학적 관련 양이 투여되는 대상자에 기초하여 당해 기술 분야의 숙련가들에 의해 실험적으로 결정될 수 있다. 예를 들면, 숙련된 전문가들은 본원에 기재된 생물활성의 하나 이상의 임상적으로 관련된 지시자, 예를 들면, 혈장 지질 수준, 혈당 수준 또는 인슐린 방출을 측정할 수 있다. 당해 숙련된 전문가들은 시험관내 또는 생체내 측정을 통해 임상적으로 관련된 양을 결정할 수 있다. 다른 예시적인 측정값은 체중 증가, 체중 손실, 및 혈압의 변화를 포함한다.
이들 효과 중 어느 것 또는 모두를 성취하는데 적합한 양은 치료학적 유효량으로서 정의된다. 투여되는 양 및 투여 방법은 최적 효능을 성취하기 위해 맞춰질 수 있다. 제공된 목적을 위해 효과적인 양은, 그 중에서도, 특정 치료 또는 다른 치료학적 개입의 목적인 질환, 장애 또는 상태의 중증도, 당해 대상자의 체중 및 일반적 상태, 가능한 동시 발생하는 의약, 및 당해 의학 기술 분야의 숙련가에게 잘 공지된 다른 요인에 좌우될 것이다. 본 발명에 따른 펩타이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 사람에게 투여하기 위해 매우 적합한 용량 크기 및 투약 용법의 결정은 본 발명에 의해 수득된 결과에 의해 안내될 수 있고, 적합하게 지정된 임상적 시도에서 확인될 수 있다. 효과적인 용량 및 치료 프로토콜을 통상의 방식에 의해, 실험 동물에서 저 용량으로 출발하여 용량을 증가시키면서 효과를 모니터링하고, 또한 용량 용법을 체계적으로 변화시켜 결정할 수 있다. 다수의 인자가 제공된 대상자에 대한 최적의 용량을 결정하는 경우 임상의에 의해 고려될 것이다. 이러한 고려사항은 당해 기술 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다.
본 발명의 정황에서 사용되는 용어 "치료" 및 문법적 이의 변형(예를 들면, "치료된(treated)", "치료하는(treating)", "치료하다(treat)")는 유리한 또는 목적하는 임상적 결과를 수득하기 위한 접근법을 언급한다. 본 발명의 목적을 위해, 유리한 또는 목적하는 임상적 결과는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 증상의 완화, 질환 범위의 감소, 질환 상태의 (즉, 악화가 아닌) 안정화, 질환 진행의 지연 또는 서행, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 차도(부분적으로 또는 완전히)를, 검출가능하든지 또는 검출가능하지 않든지 상관없이, 포함한다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우 예상된 생존 시간에 비해 연장된 생존을 의미할 수 있다. 따라서, 치료가 필요한 대상자(예를 들면, 사람)는 당해 질환 또는 장애에 이미 결린 대상자일 수 있다. 용어 "치료"는 치료의 부재시와 비교하여 병리학적 상태 또는 증상(예를 들면, 체중 증가 또는 고혈당증)의 중증도 증가의 저해 또는 감소를 포함하고, 반드시 관련 질환, 장애 또는 상태의 완전한 중단을 의미하는 것은 아니다.
본 발명의 문맥에서 사용되는 용어 "예방" 및 이의 문법적 변형(예를 들면, "예방된(prevented)", "예방하는(preventing)", "예방하다(prevent)")은 상태, 질환 또는 장애의 병리학을 막거나 발병 예방하거나 변경시키는 접근법을 언급한다. 따라서, "예방"은 예방 또는 예방적 치료를 언급할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 유리한 또는 목적하는 임상적 결과는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 증상의 예방 또는 서행, 질환의 진행 또는 발병을 검출가능하든지 또는 검출가능하지 않든지 상관없이, 포함한다. 이에 따라 "예방"이 필요한 대상자(예를 들면, 사람)는 당해 질환 또는 장애에 아직 걸리지 않은 대상자일 수 있다. 따라서, 용어 "예방"은 치료의 부재와 비교하여 질환의 개시의 저해 또는 서행을 포함하고, 반드시 관련 질환, 장애 또는 상태의 영구적 예방을 의미하는 것은 아니다.
아밀린 유사체의 합성
본 발명은 추가로 본 발명의 아밀린 유사체의 합성 방법을 제공한다. 아밀린 유사체(이는 또한 화합물 또는 펩타이드로서 언급될 수 있음)는 적합하게는 표준 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 펩타이드는, 예를 들면, 표준 고체-상 또는 액체-상 방법론에 의해, 단계적으로 또는 단편 어셈블리로 펩타이드를 합성하고, 임의로 최종 펩타이드 생성물을 단리 및 정제하는 것을 포함하는 방법에 의해 합성될 수 있다. 이러한 문맥에서, WO 98/11125 또는, 그 중에서도, 문헌[참조: Fields, G.B. et al., "Principles and Practice of Solid-Phase Peptide Synthesis"; in: Synthetic Peptide, Gregory A. Grant (ed.), Oxford University Press (2nd edition, 2002)] 및 본원의 합성 실시예를 참조할 수 있다. 방법은 추가로 위치 2 및 7에서 상기 시스테인 측쇄의 티올 그룹 사이의 디설파이드 결합을, 예를 들면, 산화적 환화에 의해 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 고체상 합성의 경우에, 환화를 동일계내에서 고체상(예를 들면, 수지) 상에서, 즉, 고체상으로부터의 펩타이드의 제거 전에 수행할 수 있다.
C1 -4 아실 그룹
본 발명의 화합물의 문맥에서 그룹 R1로서 존재할 수 있는 C1 -4 아실 그룹은 포밀(즉, 메타노일), 아세틸(즉, 에타노일), 프로파노일, 1-부타노일 및 2-메틸프로파노일 그룹을 포함한다.
C1 -4 알킬 그룹
본 발명의 화합물의 문맥에서 그룹 R1로서 존재할 수 있는 C1 -4 알킬 그룹은, 이에 제한되는 것은 아니지만, C1 -3 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 1-프로필 또는 2-프로필을 포함한다.
C1 -3 알킬 그룹
본 발명의 화합물의 문맥에서 그룹 R3으로서 존재할 수 있는 C1 -3 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 1-프로필 및 2-프로필을 포함한다.
반감기 연장 모이어티(Half-life extending moieties) M
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물에서 N-말단 모이어티 R1은 펩타이드 모이어티 Z에 링커 모이어티 L을 통해 임의로 연결된 (공유결합으로 부착된) 반감기 연장 모이어티(때때로 문헌에 언급되고, 그 중에서도, 시간 향상 모이어티 또는 알부민 결합 모이어티)일 수 있다. 적합한 반감기 연장 모이어티 중에서 특정 타입의 친유성 치환체이다. 특정 이론에 결부시키는 것을 원하지 않고, 이러한 친유성 치환체(및 반감기 연장 모이어티의 다른 부류)가 혈액 스트림 중 알부민을 결합하고, 이에 의해 본 발명의 화합물을 신장 여과 뿐만 아니라 효소적 열화로부터 차폐하고, 이에 따라, 생체내 화합물의 반감기를 향상시킬 수 있다는 것이 고려된다. 친유성 치환체는 또한 아밀린 (칼시토닌) 수용체에 대한 작용제로서 화합물의 잠재력을 조절할 수 있다.
친유성 치환체는 N-말단 아미노산 잔기에 또는 링커 L에 에스테르, 설포닐 에스테르, 티오에스테르, 아미드, 아민 또는 설폰아미드를 통해 부착될 수 있다. 따라서 바람직하게는 친유성 치환체는 아실 그룹, 설포닐 그룹, N 원자, O 원자 또는 S 원자를 포함하고, 이는 에스테르, 설포닐 에스테르, 티오에스테르, 아미드, 아민 또는 설폰아미드의 부분을 형성하는 것을 이해할 수 있다. 바람직하게는, 친유성 치환체에서 아실 그룹은 아미노산 잔기 또는 링커와 함께 아미드 또는 에스테르의 부분을 형성한다.
친유성 치환체는 10 내지 24개의 C 원자, 예를 들면, 14 내지 22개의 C 원자, 예를 들면, 16 내지 20개의 C 원자를 갖는 탄화수소 쇄를 포함할 수 있다. 바람직하게는 적어도 14개의 C 원자를 갖고, 바람직하게는 20개의 C 원자 또는 보다 소수를 갖는다. 예를 들면, 탄화수소 쇄는 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 탄화수소 쇄는 선형 또는 분지형일 수 있고, 포화 또는 불포화될 수 있다. 추가로, 친유성 쇄의 말단에서 관능성 그룹, 예를 들면, 카복실산 그룹을 포함할 수 있고, 이는 합성 동안 보호되거나 보호되지 않을 수 있다. 상기 논의로부터, 탄화수소 쇄가 바람직하게는 모이어티로 치환되고, 이는 펩타이드 모이어티 Z의 N-말단 아미노산 잔기에 및 링커 L에 부착 부분 형성하고, 예를 들면 아실 그룹, 설포닐 그룹, N 원자, O 원자 또는 S 원자인 것을 이해할 수 있다.
가장 바람직하게는, 탄화수소 쇄는 아실 그룹으로 치환되고, 따라서 탄화수소 쇄는 알카노일 그룹의 부분, 예를 들면 도데카노일, 2-부틸옥타노일, 테트라데카노일, 헥사데카노일, 헵타데카노일, 옥타데카노일, 노나데카노일 또는 에이코사노일 그룹일 수 있다. 관능화된 탄화수소 쇄의 예는 15-카복시-펜타데카노일, 17-카복시-헵타데카노일 및 19-카복시-노나데카노일이다.
상기 언급된 바와 같이, 친유성 치환체 M은 Z의 N-말단 아미노산 잔기에 링커 L을 통해 연결될 수 있다. 양태에서, 링커 모이어티 L은 자체로 1, 2, 3개 이상 연결된 하위-모이어티 L1, L2, L3 등을 포함할 수 있다. 링커 L이 단지 하나의 이러한 모이어티를 포함하는 경우, 친유성 치환체에 및 Z의 N-말단 아미노산 잔기에 부착된다. 이어서, 링커는 친유성 치환체에 및 Z의 N-말단 아미노산 잔기에 에스테르, 설포닐 에스테르, 티오에스테르, 아미드, 아민 또는 설폰아미드 결합을 통해 독립적으로 부착될 수 있다. 따라서, 아실, 설포닐, N 원자, O 원자 및 S 원자로부터 독립적으로 선택된 2개의 모이어티를 포함할 수 있다. 링커는 선형 또는 분지형 C1 -10 탄화수소 쇄 이상 바람직하게는 선형 C1 -5 탄화수소 쇄로 이루어질 수 있다. 추가로 링커는 C1 -6 알킬, 아미노 C1 -6 알킬, 하이드록시 C1 -6 알킬 및 카복시 C1 -6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, 링커는, 예를 들면, 임의의 천연 발생 또는 비-천연 발생 아미노산의 잔기일 수 있다. 예를 들면, 링커는 Gly, Pro, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Cys, Phe, Tyr, Trp, His, Lys, Arg, Gln, Asn, α-Glu, γ-Glu, ε-Lys, Asp, β-Asp, Ser, Thr, Gaba, Aib, β-Ala (즉, 3-아미노프로파노일), 4-아미노부타노일, 5-아미노펜타노일, 6-아미노헥사노일, 7-아미노헵타노일, 8-아미노옥타노일, 9-아미노노나노일, 10-아미노데카노일 또는 8Ado(즉, 8-아미노-3,6-디옥사옥타노일)의 잔기일 수 있다.
γ-Glu, ε-Lys, 및 β-Asp에 대한 언급은 이들의 측쇄 카복실 또는 아민 관능성 그룹을 통해 결합에 참여하는 아미노산의 잔기를 나타낸다. 따라서, γ-Glu, 및 β-Asp는 이들의 아미노 및 측쇄 카복실 그룹을 통해 결합에 참여하지만, ε-Lys는 이의 카복실 및 측쇄 아미노 그룹을 통해 참여한다.
특정 양태에서, 링커는 Glu, γ-Glu, ε -Lys, β-Ala, 4-아미노부타노일, 8-아미노옥타노일 또는 8Ado의 잔기이다. 본 발명의 문맥에서, γ-Glu 및 isoGlu는 상호교환되어 사용된다.
친유성 모이어티 M 및 링커 L을 포함하는 친유성 치환체의 예를 하기 화학식에 나타낸다:
Figure pct00001
여기서, Arg 잔기의 주쇄 질소는 γ-Glu 링커(L)에 아미드 연결을 통해 공유결합으로 부착된다. 19-카복시-노나데카노일 그룹은 γ-Glu 링커에 아미드 결합을 통해 공유결합으로 부착된다. Arg 잔기에 부착된 이러한 친유성 모이어티 및 링커의 조합은, 예를 들면, 특정 화합물의 화학식에서 나타낸 경우 단축 표기 [19CD]-isoGlu-R로 언급될 수 있다.
당해 기술 분야의 숙련가는 본 발명의 문맥에서 사용된 화합물을 제조하기 위한 적합한 기술을 잘 알고 있을 것이다. 예를 들면 적합한 화학반응의 예를 하기 문헌에서 참조한다: WO98/08871, WO00/55184, WO00/55119, Madsen et al (J. Med. Chem. 2007, 50, 6126-32), and Knudsen et al. 2000 (J. Med Chem. 43, 1664-1669).
친유성 치환체에서 탄화수소 쇄는 추가로 치환될 수 있다. 예를 들면, NH2, OH 및 COOH로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 추가로 치환될 수 있다. 탄화수소 쇄가 추가로 치환되는 경우, 바람직하게는 단지 하나의 치환체로 추가로 치환된다. 대안적으로 또는 추가로, 탄화수소 쇄는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸 모이어티, 예를 들면 하기에 나타낸 것을 포함할 수 있다:
Figure pct00002
일부 양태에서, 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸 모이어티는 6-원 환, 예를 들면, 피페리딘 환이다.
본 발명의 대안적인 양태에서, 본 발명의 화합물에서 Z의 N-말단 아미노산은 바이오티닐성 치환체에, 임의로 링커 모이어티 L을 통해 연결(공유결합으로 부착)될 수 있다. 특정 이론에 결부시키는 것을 원하지 않고, 이러한 바이오티닐성 치환체가 혈액 스트림에서 알부민에 결합하고, 이에 의해 본 발명의 화합물을 효소적 열화로부터 차폐하고, 따라서, 생체내 화합물의 반감기를 향상시킬 수 있다고 또한 고려된다. 링커는, 존재하는 경우, 펩타이드 모이어티 Z 및 바이오티닐성 치환체 사이의 스페이싱을 제공할 수 있다.
바이오티닐성 치환체는 N-말단 아미노산 잔기에 또는 링커에 말레이미드 에스테르 결합, 설포닐 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 아미드 결합, 아민 결합 또는 설폰아미드 결합을 통해 부착될 수 있다. 따라서 바이오티닐성 치환체는 바람직하게는 말레이미도 그룹, 아실 그룹, 설포닐 그룹, N 원자, O 원자 또는 S 원자를 포함하고, 이는 당해 에스테르, 설포닐 에스테르, 티오에스테르, 아미드, 아민 또는 설폰아미드 결합의 부분을 형성한다는 것을 이해할 수 있다.
바이오티닐성 치환체의 예는 하기를 포함할 수 있다:
Figure pct00003
바이오틴은 비타민 H 또는 조효소 R로서 공지되고, 수용성 B-콤플렉스 비타민(비타민 B7)이다. 특정 약물의 경구 흡수를 증가시킴을 나타내었다.
화합물의 효능
본 발명의 화합물은 아밀린 수용체 작용제이고, 즉, 이는 사람 아밀린을 위한 생리학적 수용체로서 간주되는 하나 이상의 수용체 또는 수용체 콤플렉스에 결합되고 이에 의한 시그널링을 유도할 수 있다. 이들은 사람 칼시토닌 수용체 hCTR2, 뿐만 아니라 사람 칼시토닌 수용체 hCTR2 및 사람 수용체 활성 개질 단백질 지정된 hRAMP1, hRAMP2 및 hRAMP3 중 적어도 하나를 포함하는 콤플렉스를 포함한다. hCTR2 및 hRAMP1, hRAMP2 및 hRAMP3 사이의 콤플렉스는 각각 hAMYR1, hAMYR2 및 hAMYR3(즉, 사람 아밀린 수용체 1, 2 및 3)로 지정된다.
이론에 결부시키는 것을 원하지 않지만, 화합물은, hAMYR1, hAMYR2 및 hAMYR3 중 하나 이상에서, 예를 들면, hAMYR1 및/또는 hAMYR3에 대항하여, 예를 들면, hAMYR3에서 작용제 활성을 갖는 경우, 아밀린 수용체 작용제로 고려될 수 있다.
통상적으로 아밀린 수용체 작용제는 또한, hRAMP1, hRAMP2 및 hRAMP3의 부재로 발현되는 경우, hCTR2에서 작용제 활성을 가질 것이다. 통상적으로, 작용제는 hCTR2(hRAMP1, hRAMP2 및 hRAMP3의 부재하에 발현된 경우)에서 활성을 가질 것이고, 이는 필적하는 검정에서 hAMYR1, hAMYR2 및 hAMYR3 중 어느 하나에서 이의 활성(즉, 이들 수용체 모두에서 이의 활성) 보다 10-배 미만 높다. hCTR2에서 작용제 활성은 hAMYR1, hAMYR2 및 hAMYR3에서 작용제 활성 보다 5-배 미만으로 높거나, hAMYR1, hAMYR2 및 hAMYR3에서 작용제 활성과 실질적으로 동일하거나(예를 들면, +/- 10%), 또는 hAMYR1, hAMYR2 및 hAMYR3에서 작용제 활성 보다 낮을 수 있다. 이와 관련하여, hCTR2 및 hAMYR3 사이의 활성과 비교하기 위해 충분할 수도 있다.
관련 수용체 또는 수용체 콤플렉스로의 결합의 결과로서 cAMP 형성을 유도하는(즉, 아데닐레이트 사이클라제 활성을 유도하는) 능력은 통상적으로 작용제 활성의 표시로서 여겨진다. 다른 세포내 시그널링 경로 또는 사건은 또한 아밀린 수용체 작용제 활성의 판독(read-outs)으로서 사용될 수 있다. 이들은 칼슘 방출, β-아레스틴 동원, 수용체 내재화, 키나제 활성화 또는 불활성화, 리파제 활성화, 이노시톨 포스페이트 방출, 디아실글리세롤 방출 또는 핵 전사 인자 전좌를 포함할 수 있다.
적합한 필적하는 검정 포맷은 hCTR2를 발현하고 hRAMP1, 2 및 3의 발현에 대해서만 상이한 세포를 이용할 수 있다. 예를 들면, hCTR2, hRAMP1, hRAMP2 및 hRAMP3 중 어느 것을 발현하지 않는 "베이스(base)" 세포주는 (i) hCTR2, 및 (ii) hAMYR1, hAMYR2 및 hAMYR3 중 하나(즉, hCTR2 플러스 hRAMP1, hRAMP2 및 hRAMP3 중 하나), 예를 들면, hAMYR3을 발현하는 세포를 생성하기 위해 조작될 수 있다. 베이스 세포는 통상적으로 포유동물 세포일 것이고, 영장류 세포일 수 있다. 이는 비-사람 영장류 세포일 수 있다. 바람직하게는 베이스 세포는 CTR2, RAMP1, RAMP2 또는 RAMP3(사람이든지, 또는 베이스 세포가 비-사람인 경우 베이스 세포 본래이든지 상관없이) 중 어느 것을 발현하지 않는다. 베이스 세포는 섬유아세포일 수 있다. 적합한 비-사람 섬유아세포 베이스 세포는 아프리카 그린 멍키로부터의 COS7 세포를 포함하고, 이는 본래 CTR2 또는 RAMPs를 발현하지 않는다.
비교 활성은 임의의 적합한 수단, 예를 들면, 하기한 EC50 값의 측정을 통해 측정할 수 있다. 동일한 생물학적 판독이 둘 다의 수용체 타입을 대해 존재하여야 하는 것이 분명할 것이다.
본 발명의 화합물은 사람 아밀린 및 존재하는 이의 유사체, 예를 들면, 프람리니타이드, IAPP-GI, 및 WO2012/168430, WO2012/168431 및 WO2012/168432에 기재된 유사체에 관련된 다수의 유리한 특성을 나타낼 수 있다. 사람 아밀린 또는 이들 유사체 중 어느 것과 비교하여, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 개선된 효능을 나타낼 수 있다(예를 들면, 수용체 hCTR2, hAMRY1, hAMRy2 또는 hAMYR3 중 하나 이상에서 개선된 시험관내 활성 또는 잠재성 형태로). 추가로 또는 대안적으로, 본 발명의 화합물은 특히 4 내지 7.5 범위의 pH 값에서, 또는 상기 범위에 걸친 pH 값 범위에서 수성 매질 중 개선된 용해도를 나타낼 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 추가로 또는 대안적으로 약제학적으로 관련된 수성 매질에서 특히 4 내지 7 범위의 pH 값에서, 또는 상기 범위에 걸친 pH 값 범위에서 피브릴화를 겪을 감소된 경향을 나타낼 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 추가로 또는 대안적으로 수성 매질에서 특히 4 내지 9의 범위의 pH 값에서, 또는 상기 범위에 걸친 pH 값 범위에서 개선된 화학적 안정성(즉, 화학적 열화를 겪을 감소된 경향)를 나타낼 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 산성 매질(예를 들면, pH 4)에서 및 중성 또는 거의-중성 매질(예를 들면, pH 7 또는 7.4)에서의 제형화가 적합할 수 있다. 예를 들면, 약제학적 관련 수성 매질에서 중성 pH에서 일반적으로 불량한 화학적 안정성 및 신속한 피브릴화를 나타내는 프람린타이드와 대조적으로, 이에 따라 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 인슐린, 다양한 인슐린 유사체 및/또는 중성 또는 거의-중성 제형 pH를 요구하는 다른 치료제(예를 들면, 항-당뇨병성 또는 항-비만) 제제와의 공-제형화에 적합할 수 있다.
일반적으로 상기 논의한 바와 같은 화합물의 관련 수용체로의 결합에 의해 야기되는 세포내 시그널링을 측정하는 생물학적 검정을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물에 의한 칼시토닌/아밀린 수용체의 활성화(이는 수용체의 작용제로서 거동함)는 cAMP 형성 및 다른 세포내 시그널링 경로 및 사건의 활성화를 유도한다. 따라서, 수용체를 발현하는 적합한 세포에서 cAMP의 생성 또는 임의의 다른 적합한 파라미터를 수용체에 대한 작용제 활성을 모니터링하는데 사용될 수 있다.
당해 기술 분야의 숙련가는 적합한 검정 포맷을 알 것이고, 실시예가 하기 제공된다. 예를 들면, 검정은 기본 등록 번호 GI: 4502547 (NP_001733.1) 또는 hAMYR3 수용체(하기 실시예 2 참조)를 갖는 사람 칼시토닌 수용체(hCTR2)를 이용할 수 있다. 전구체 단백질의 서열이 언급되는 경우, 검정이 시그널 서열 결핍 성숙(mature) 단백질을 이용할 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
EC50 값은 제공된 수용체에서 작용제 잠재성의 수치 측정값으로서 사용될 수 있다. EC50 값은 특정 검정에서 화합물의 최대 활성의 반을 성취하는데 요구되는 화합물의 농도의 측정값이다. 따라서, 예를 들면, 특정 검정에서 본래 아밀린의 EC50 [hCTR2] 보다 낮은, 또는 프람린타이드 보다 낮은 EC50 [hCTR2]를 갖는 화합물은, 각각 아밀린 보다 수용체에서 더 높은 잠재성 또는 활성을 갖고, 또는 프람린타이드 보다 더 높은 더 높은 잠재성 또는 활성을 갖는 것으로 고려될 수 있다.
본 발명의 화합물의 일부 양태에서, hCTR2에 대한 EC50은 1.4 nM 미만이다.
본 발명의 화합물의 일부 양태에서, hCTR2에 대한 EC50은 0.8 nM 미만이다.
본 발명의 화합물의 일부 양태에서, hCTR2에 대한 EC50은 0.4 nM 미만이다.
본 발명의 화합물의 일부 양태에서, hCTR2에 대한 EC50은 0.2 nM 미만이다.
본 발명의 화합물의 일부 양태에서, hCTR2에 대한 EC50은 0.1 nM 미만이다.
대략 0.2 (+/- 10%) 이하의 hCTR2에 대한 EC50이 바람직할 수 있다. hCTR2에서 EC50은 식품 섭취, 체중 증가 및/또는 체중 손실에 미치는 화합물을 효과의 표시일 수 있다. hCTR2에서 보다 낮은 EC50 값을 갖는 화합물은 이들 파라미터에 더 큰 영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 화합물의 일부 양태에서, hAMYR3에 대한 EC50은 1 nM 미만이다.
본 발명의 화합물의 일부 양태에서, hAMYR3에 대한 EC50은 0.5 nM 미만이다.
본 발명의 화합물의 일부 양태에서, hAMYR3에 대한 EC50은 0.4 nM 미만이다.
본 발명의 화합물의 일부 양태에서, hAMYR3에 대한 EC50은 0.3 nM 미만이다.
본 발명의 화합물의 일부 양태에서, hAMYR3에 대한 EC50은 0.2 nM 미만이다.
예를 들면, hCTR2(hRAMP1, hRAMP2 및 hRAMP3의 부재하에 발현된 경우)에서 EC50은 hAMYR1, hAMYR2 및 hAMYR3 중 어느 것 또는 전부에서, 예를 들면, hAMYR3에서 EC50 보다 10-배 미만 낮을 수 있다.
hCTR2(hRAMP1, hRAMP2 및 hRAMP3의 부재하에 발현된 경우)에서 EC50은 EC50 hAMYR1, hAMYR2 및 hAMYR3 중 어느 것 또는 전부에서, 예를 들면, hAMYR3에서 EC50 보다 5-배 미만 낮을 수 있다.
hCTR2(hRAMP1, hRAMP2 및 hRAMP3의 부재하에 발현된 경우)에서 EC50은 hAMYR1, hAMYR2 및 hAMYR3 중 어느 것 또는 전부에서, 예를 들면, hAMYR3에서 EC50과 실질적으로 동등할 수 있다(예를 들면, +/- 50%).
hCTR2(hRAMP1, hRAMP2 및 hRAMP3의 부재하에 발현된 경우)에서 EC50은 hAMYR1, hAMYR2 및 hAMYR3 중 어느 것 또는 전부에서, 예를 들면, hAMYR3에서 EC50 보다 높을 수 있다.
이러한 검정은 실시예 2 및 3에 기재된 상태하에 수행될 수 있다.
추가로 또는 대안적으로, 본 발명의 화합물은 탁월한 용해도를 나타낼 수 있다. 예를 들면, 이는 pH 4, pH 5, pH 6, pH 7 및/또는 pH 7.5에서, 예를 들면, 25℃에서, 예를 들면, 실시예 4에 기재된 상태하에 1 mg/ml 보다 더 크거나 이와 동등한 용해도를 나타낼 수 있다.
추가로 또는 대안적으로, 본 발명의 화합물은 피브릴화에 대한 탁월한 내성을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 이는 96시간 후 pH 4.0 및/또는 pH 7.0에서, 예를 들면, 40℃에서, 예를 들면, 실시예 5에 기재된 상태하에 검출가능한 피브릴화를 나타내지 않을 수 있다.
추가로 또는 대안적으로, 본 발명의 화합물은 탁월한 화학적 안정성, 즉, 용액 중 열화에 대한 내성을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 이는 pH 4, pH 7.5, 및/또는 pH 9에서 40℃에서 7일 동안, 예를 들면, 실시예 6에 기재된 상태하에 인큐베이션 후 적어도 70% 순도, 적어도 75% 순도, 적어도 80% 순도, 적어도 85% 순도, 적어도 90% 순도, 또는 적어도 95% 순도를 유지할 수 있다.
치료학적 용도
본 발명의 화합물은 그 중에서도, 식품 섭취의 감소, 체중 손실의 촉진, 및 체중 증가의 저해 또는 감소에 유용할 수 있다. 따라서, 이는, 그 중에서도, 비만 및 초과 체중으로 야기되거나 이에 의해 특성 규명되거나 이와 관련된 대사 질환에 대한 매력적인 치료 선택을 제공할 수 있다.
따라서, 화합물은 체중 증가의 치료, 저해 또는 감소, 체중 손실 촉진, 식품 섭취, 및/또는 초과 체중의 감소의 방법에서 사용할 수 있다. 치료는, 예를 들면, 식욕, 섭식, 식품 섭취, 칼로리 섭취 및/또는 에너지 소비의 제어에 의해 성취될 수 있다.
화합물은 비만 뿐만 아니라, 이에 제한되는 것은 아니지만, 병적 비만, 수술전 비만, 비만-연관 염증, 비만-연관 담낭 질환 및 비만-유발 수면무호흡 및 호흡기 문제, 연골의 퇴행, 골관절염, 및 불임증과 같은 비만 또는 과체중의 생식 건강 합병증을 포함하는 관련 질환, 장애 및 건강 상태의 치료 방법에 사용될 수 있다.
화합물은 또는 알츠하이머병, 당뇨병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 당뇨병전기, 인슐린저항 증후군, 내당능장애(IGT), 상승된 혈당 수준 관련 질환 상태, 대사 증후군을 포함하는 대사 질환, 고혈당증, 고혈압, 죽종형성 이상지질혈증, 간 지방증("지방간"; 비-알콜성 지방간(NAFLD)을 포함하고, 그 자체로 비-알콜성 지방간염(NASH)을 포함함), 신부전, 동맥경화증(예를 들면, 죽상동맥경화증), 대혈관 질환, 미세혈관 질환, 당뇨병성 심장(당뇨병성 심근증 및 당뇨병 합병증으로서 심부전을 포함함) 관상동맥 질환, 말초동맥 질환 또는 뇌졸중의 예방 또는 치료 방법에서 사용할 수 있다.
화합물은 또한 순환하는 LDL 수준의 감소 및/또는 HDL/LDL 비의 증가에서 유용할 수 있다.
상기한 화합물의 효과는 전체로 또는 부분적으로 체중에 미치는 효과를 통해 매개될 수 있거나, 이에 독립적일 수 있다.
대사 증후군은 개인에서 대사 위험 인자의 그룹으로 특성규명된다. 이는 복부 비만(복부 내부 기관 주변 과잉 지방 조직), 죽종형성 이상지질혈증(고 트리글리세라이드, 저 HDL 콜레스테롤 및/또는 고 LDL 콜레스테롤을 포함하는 혈액 지방 장애, 이는 동맥 벽에서 플라크 증강을 조성함), 상승된 혈압 (고혈압), 인슐린저항 및 포도당불내성, 혈전유발 상태(예를 들면, 혈액 중 고 피브리노겐 또는 플라스미노겐 활성제 저해제-1), 및 염증유발 상태(예를 들면, 혈액 중 상승된 C-반응성 단백질)를 포함한다.
대사 증후군을 갖는 개인은 관상동맥 질환 및 동맥경화증의 다른 소견에 관련된 다른 질환(예를 들면, 뇌졸중 및 말초 혈관 질환)이 증가될 위험이 있다. 이러한 증후군을 위한 우세한 근본 위험 인자는 복부 비만인 것으로 나타난다.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 아밀린 유사체를 포함하는 조성물, 예를 들면, 약제학적 조성물로 확장된다. 본 발명의 모든 측면으로서, 아밀린 유사체의 언급은 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 언급을 포함함을 이해하여야 한다.
본 발명의 아밀린 유사체는 저장하거나 저장하지 않고 투여하기에 적합하고, 통상적으로 적어도 하나의 본 발명의 펩타이드의 치료학적 유효량을, 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 비히클과 함께 포함하는 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 표준 약제학적 담체 중 어느 것을 포함한다. 치료학적 사용을 위한 약제학적으로 허용되는 담체는 약제학적 기술에 널리 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌에 기술된다[참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17th edition, Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, USA, 1985]. 예를 들면, 멸균 염수 및 포스페이트-완충된 염수를 약간 산성 또는 생리학적 pH에서 사용할 수 있다. 적합한 pH-완충제는, 예를 들면, 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS), N-트리스(하이드록시메틸)메틸-3-아미노프로판설폰산(TAPS), 암모늄 비카보네이트, 디에탄올아민, 히스티딘, 아르기닌, 리신 또는 아세테이트(예를 들면, 나트륨 아세테이트로서), 또는 이의 혼합물일 수 있다. 용어는 추가로 사람을 포함하는 동물에 사용하기 위한 US 약전에 열거된 임의의 담체 제제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 단위 투여형(unit dosage form)으로 존재할 수 있다. 이러한 형태에서, 조성물은 적합한 양의 활성 성분 또는 성분들을 포함하는 단위 용량으로 분리된다. 단위 투여형은 패키징된 제형, 개별 양의 제제의 패키지, 예를 들면, 패키징된 정제, 캡슐제 또는 바이알 또는 앰풀 중 산제로 존재할 수 있다. 단위 투여형은 또한, 예를 들면, 캡슐제, 사쉐제 또는 정제 자체일 수 있거나, 이들 패키징된 형태의 적합한 수로 존재할 수 있다. 단위 투여형은 또한 단일-용량 주사가능한 형태로, 예를 들면, 액체-상(통상적으로 수성) 조성물을 포함하는 펜형 장치의 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 임의의 적합한 투여 경로 및 수단을 위해 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제는, 예를 들면, 경구, 유리체내, 직장, 질, 코, 국소, 장관 또는 비경구(피하 (sc), 근육내 (im), 정맥내 (iv), 피내 및 경피를 포함함) 투여 또는 흡입에 의한 투여에 적합한 제형에서 사용되는 것을 포함한다. 제형은 용이하게는 단위 투여형으로 존재할 수 있고 약제학적 제형의 기술 분야에 잘 공지된 방법 중 어느 것으로 제조할 수 있다.
피하 또는 경피 투여 방식은 일부 경우에 본 발명의 펩타이드를 위해 적합할 수 있다.
추가 양태는 본 발명의 약제학적 제형을 전달하기 위해 사용되는 장치, 투여형 및 패키지에 관한 것이다. 따라서, 상기한 안정한 또는 보존된 제형 또는 용액 중 적어도 하나의 펩타이드는 환자에게 본 발명에 따라 하기 다양한 전달 방식을 통해 투여될 수 있다: sc 또는 im 주사에 의해, 또는 경피, 폐 또는 경점막 투여에 의해, 또는 임플란트에 의해, 또는 삼투압 펌프, 카트리지 또는 마이크로 펌프 또는 당해 기술 분야의 숙련가들에게 인식된 다른 수단의 사용에 의해.
또한 추가 양태는 경구 제형 및 경구 투여에 관한 것이다. 경구 투여용 제형은 장벽의 침투를 인공적으로 증가시키기 위한 보조제(예를 들면, 레조르시놀 및/또는 비이온성 계면활성제, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르 및 n-헥사데실폴리에틸렌 에테르)의 공-투여에, 및/또는 효소적 열화를 저해하기 위한 효소적 저해제(예를 들면, 췌장 트립신 저해제, 디이소프로필플루오로포스페이트(DFF) 또는 트라실롤)의 공-투여에 의존할 수 있다. 경구 투여용 고체-타입 투여형의 활성 구성성분 화합물은 적어도 하나의 첨가제, 예를 들면, 수크로스, 락토스, 셀룰로스, 만니톨, 트레할로스, 라피노즈, 말티톨, 덱스트란, 전분, 아가, 알기네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 검 트라가칸트, 아라비아 검, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 알부민, 합성 또는 반합성 중합체, 또는 글리세라이드와 혼합될 수 있다. 이들 투여형은 또한 다른 타입(들)의 첨가제, 예를 들면, 불활성 희석제, 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트), 파라벤, 보존제(예를 들면, 소르브산, 아스코르브산 또는 알파-토코페롤), 항산화제(예를 들면, 시스테인), 붕해제, 결합제, 증점제, 완충제, pH-조절제, 감미제, 향미제 또는 향료를 포함할 수 있다.
용량
사용되는 본 발명의 문맥에서 사용된 아밀린 유사체의 통상 용량은 1일당 약 0.0001 내지 약 100 mg/kg 체중, 예를 들면, 1일당 약 0.0005 내지 약 50 mg/kg 체중, 예를 들면, 1일당 약 0.001 내지 약 10 mg/kg 체중, 예를 들면, 1일당 약 0.01 내지 약 1 mg/kg 체중의 1회 이상 투약, 예를 들면, 1 내지 3회 투약으로 투여되는 범위일 수 있다. 사용되는 정확한 용량은 그 중에서도 하기에 따라서 좌우될 수 있다: 치료될 질환 또는 장애의 특성 및 중증도, 치료될 대상장의 성별, 연령, 체중 및 일반적 상태, 치료하고 있거나 치료해야 하는 가능한 다른 수반된 질환 또는 장애, 뿐만 아니라 당해 기술 분야의 숙련된 의료 전문가에게 공지될 수 있는 다른 인자.
본 발명의 아밀린 유사체는 연속적으로(예를 들면, 정맥내 투여 또는 다른 연속 약물 투여 방법으로) 투여될 수 있거나, 목적하는 용량 및 특정 대상자를 위해 숙련된 전문가가 선택한 약제학적 조성물에 좌우되어 대상자에게 간격, 통상적으로 규칙적인 시간 간격으로 투여될 수 있다. 규칙적인 투여 투약 간격은, 예를 들면, 1일 1회, 1일 2회, 2일, 3일, 4일, 5일 또는 6일 1회, 1주 1회 또는 2회, 1개월 1회 또는 2회 등을 포함한다. 이러한 규칙적인 펩타이드 투여 용법은, 유리하게는 특정 환경에서, 예를 들면, 만성 장기간 투여 동안, 약을 투여한 대상자가 약물 투여 수준을 감소시키거나 약물 투약을 멈추도록 하는 시간 기간 동안 간섭될 수 있고, 이는 종종 "약물 휴지"를 취함으로 언급된다. 약물 휴지는, 예를 들면, 특히 장기간 만성 치료 동안 약물에 민감도를 유지하거나 회복하기 위해 또는 대상자의 약물로 인한 원치않은 장기간 만성 치료 부작용을 감소시키기 위해 유용하다. 약물 휴지의 시점은 규칙적인 투약 용법의 시점 및 약물 휴지를 취하는 목적(예를 들면, 약물 민감도를 회복하고 및/또는 연속 장기간 투여의 원치않는 부작용을 감소시키기 위해)에 좌우된다. 일부 양태에서, 약물 휴지는 약물의 용량의 감소일 수 있다(예를 들면, 특정 시간 간격 동안 치료학적 유효량 아래까지). 다른 양태에서, 약물의 투여는 특정 시간 간격 동안 중지하고, 이후에 투여가 동일하거나 상이한 투약 용법을 사용하여 다시 시작된다(예를 들면, 더 높거나 낮은 용량 및/또는 투여 빈도에서). 따라서, 본 발명의 약물 휴지는 광범위한 시간-시간 및 용량 용법으로부터 선택될 수 있다. 예시적인 약물 휴지는 약물 휴지의 2일 이상, 1주 이상, 또는 1개월 이상, 약 24개월 이하이다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 펩타이드를 사용한 규칙적인 매일 투약 용법은, 예를 들면, 1주, 또는 2주, 또는 4주의 약물 휴지에 의해 간섭될 수 있는데, 이 시간 후 선행하는 규칙적인 용량 용법(예를 들면, 매일 또는 매주 투약 용법)이 재개된다. 다양한 다른 약물 휴지 용법이 본 발명의 펩타이드를 투여하기 위해 유용한 것으로 구상된다.
따라서, 펩타이드는 각 약물 휴지 기로 분리된 2 이상 투여 기를 포함하는 투여 용법을 통해 전달될 수 있다.
각 투여 기 동안, 펩타이드를 수령 대상자에게 미리-결정된 투여 패턴에 따라서 치료학적 유효량으로 투여한다. 투여 패턴은 수령 대상자에게 투여 기의 시간 동안 약물의 연속 투여를 포함할 수 있다. 대안적으로, 투여 패턴은 수령 대상자에게 펩타이드의 다수의 투약의 투여를 포함할 수 있고, 여기서, 상기 투약은 투약 간격으로 스페이싱된다.
투약 패턴은 투여 기당 적어도 2회 투약, 투여 기당 적어도 5회 투약, 투여 기당 적어도 10회 투약, 투여 기당 적어도 20회 투약, 투여 기당 적어도 30회 이상 투약을 포함할 수 있다.
상기 투약 간격은 규칙적 투약 간격일 수 있고, 이는 펩타이드의 특정 용량 제형, 생물이용가능성, 및 약동학적 프로파일에 좌우되어 1일 1회, 1일 2회, 2일, 3일, 4일, 5일 또는 6일 1회, 1주 1회 또는 2회, 1개월 1회 또는 2회, 또는 규칙적인 심지어 더 적은 빈도 투약 간격을 포함하여 상기 설정한 바와 같을 수 있다.
투여 기는 적어도 2일, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 4주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 이상의 시간을 가질 수 있다.
투여 패턴이 다수의 투약을 포함하는 경우, 가능한 다음 약물 휴지 기 시간은 투여 패턴에 사용된 투약 간격 보다 길다. 투약 간격이 불규칙한 경우, 약물 휴지 기의 시간은 투여 기의 과정 동안 투약 간의 평균 간격 보다 길 수 있다. 대안적으로 약물 휴지의 시간은 투여 기 동안 연속적인 투약 상의 가장 긴 간격 보다 더 길 수 있다.
가능한 약물 휴지 기의 시간은 관련 투약 간격(또는 이의 평균)의 적어도 2배, 관련 투약 간격 또는 이의 평균의 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 10배, 또는 적어도 20배일 수 있다.
이러한 제약 내에서, 약물 휴지 기는 이전 투여 기 동안 투여 패턴에 좌우되어 적어도 2일, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 4주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월 이상의 시간을 가질 수 있다.
약물 휴지의 사용을 수반하는 투여 용법은 적어도 2 투여 기를 포함한다. 연속적인 투여 기는 각 약물 휴지 기에 의해 분리된다. 따라서, 투여 용법은 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 10, 적어도 15, 적어도 20, 적어도 25, 또는 적어도 30 투여 기 이상을 포함할 수 있고, 각각은 각 약물 휴지 기에 의해 분리된다.
연속적인 투여 기는 항상 바람직하고 또는 필수적이지 않을 수 있지만 동일한 투여 패턴을 사용할 수 있다. 그러나, 다른 약물 또는 활성제가 본 발명의 펩타이드와 병용하여 투여되는 경우, 통상적으로 약물 또는 활성제의 동일한 병용물이 연속적인 투여 기 내에 제공된다. 특정 양태에서, 수령 대상자는 사람이다.
병용 요법
본 발명의 아밀린 유사체는 병용 요법의 일부로서 당해 질환 또는 장애의 치료를 위한 또다른 활성제, 예를 들면, 항-당뇨병 제제, 항-비만 제제, 대사 증후군 치료용 제제, 항-이상지질혈증 제제, 항-고혈압 제제, 프로톤 펌프 저해제, 또는 소염제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 경우, 2개의 활성제가, 함께 또는 개별적으로, 예를 들면, 동일한 약제학적 조성물 또는 제형의 구성성분으로서, 또는 개별적인 제형으로서 제공될 수 있다.
따라서, 본 발명의 펩타이드는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음을 포함하는 공지된 타입의 항-당뇨병 제제와 함께 병용 투여되는 경우 이점을 가질 수 있다: 메트포르민, 설포닐우레아, 글리나이드, DPP-IV 저해제, 글리타존, GLP-1 수용체 작용제(GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 엑센딘-4 또는 엑센딘-4 유사체, 하기 임의의 다른 GLP-1 수용체 작용제를 포함함: 리라글루타이드(Saxenda™, Victoza™), 둘라글루타이드 또는 알비글루타이드 또는 글루카곤-GLP-1 이중 작용제, 예를 들면, WO2008/101017, WO2008/152403, WO2010/070252, WO2010/070253, WO2010/070255, WO2010/070251, WO2011/006497, WO2011/160630, WO2011/160633, WO2013/092703, WO2014/041195에 기재됨), SGLT2 저해제(즉, 나트륨-포도당 운반의 저해제, 예를 들면, 글리플로진, 예를 들면, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진 또는 이프라글리플로진), GPR40 작용제(FFAR1/FFA1 작용제, 예를 들면, 파시글리팜), 또는 인슐린 또는 인슐린 유사체를 포함한다. 적합한 인슐린 유사체의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, Lantus™, Novorapid™, Humalog™, Novomix™, Actraphane™ HM, Levemir™ Degludec™ 및 Apidra™. 이와 관련된 다른 관련 항-당뇨병 제제는 GLP-1 수용체 작용제, 예를 들면, 엑세나타이드(Byetta™ 및 Bydureon™ 엑센딘-4) 및 Byetta LAR™, 릭시세나타이드(Lyxumia™) 및 리라글루타이드(Victoza™)를 포함한다.
또한, 본 발명의 펩타이드는 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음을 포함하는 공지된 타입의 항-비만 제제와 사용할 수 있다: 펩타이드 YY 또는 이의 유사체, 신경펩타이드 Y (NPY) 또는 이의 유사체, 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 리파제 저해제, 사람 전구췌도(proIslet) 펩타이드(HIP), 멜라노코르틴 수용체 4 작용제, GLP-1 수용체 작용제(GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 엑센딘-4 또는 엑센딘-4 유사체, 하기 임의의 다른 GLP-1 수용체 작용제를 포함함: 리라글루타이드(Saxenda™,Victoza™), 둘라글루타이드 또는 알비글루타이드 또는 글루카곤-GLP-1 이중 작용제, 예를 들면, WO2008/101017, WO2008/152403, WO2010/070252, WO2010/070253, WO2010/070255, WO2010/070251, WO2011/006497, WO2011/160630, WO2011/160633, WO2013/092703, WO2014/041195에 기재된 것), Orlistat™, Sibutramine™, 펜테르민, 멜라닌 농축 호르몬 수용체 1 길항제, CCK, 아밀린, 프람린타이드 및 렙틴, 뿐만 아니라 이의 유사체.
본 발명의 펩타이드는 추가로, 이에 제한되는 것은 아니지만, 안지오텐신-전환 효소 저해제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 이뇨제, 베타-차단제 및 칼슘 채널 차단제를 포함하는 공지된 타입의 항-고혈압 제제와 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명의 펩타이드는 여전히 추가로, 이에 제한되는 것은 아니지만, 스타틴, 피브레이트, 니아신, PSCK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) 저해제, 및 콜레스테롤 흡수 저해제를 포함하는 공지된 타입의 항-이상지질혈증 제제와 병용하여 사용될 수 있다..
본 발명의 펩타이드는 또한, 이에 제한되는 것은 아니지만, 벤즈이미다졸 유도체 타입 또는 이미다조피리딘 유도체 타입의 제제, 예를 들면, Omeprazole™, Lansoprazole™, Dexlansoprazole™, Esomeprazole™, Pantoprazole™, Rabeprazole™, Zolpidem™, Alpidem™, Saripidem™ 또는 Necopidem™을 포함하는 공지된 타입의 프로톤 펌프 저해제(즉, H+/K+-ATPase의 저해제로서 약리학적 활성을 갖는 약제학적 제제)와 병용하여 사용될 수 있다.
추가로, 소염 치료제에 관련하여, 본 발명의 펩타이드는, 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함하는 공지된 타입의 소염제와 병용하여 투여되는 경우 유리할 수 있다:
스테로이드 및 코르티코스테로이드, 예를 들면, 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 덱사메타손, 및 하이드로코르티손;
비-스테로이드성 소염제(NSAIDs), 예를 들면, 프로피온산 유도체(예를 들면, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카르프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜); 아세트산 유도체(예를 들면, 인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 토피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락); 페남산 유도체(예를 들면, 플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산); 비페닐카복실산 유도체(예를 들면, 디플루니살 및 플루페니살); 옥시캄(예를 들면, 이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시캄); 살리실레이트(예를 들면, 아세틸살리실산 및 술파살라진); 및 피라졸론(예를 들면, 아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존 및 페닐부타존);
COX II 저해제, 예를 들면, 로페콕시브 및 셀레콕시브; 인터페론 베타(예를 들면, 인터페론 베타-1a 또는 인터페론 베타-1b)의 제형;
및 특정한 다른 화합물, 예를 들면, 5-아미노살리실산 및 전구약물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
메트포르민은 또한 소염성 특성을 갖는 것으로 입증되었고(참조: Haffner et al., Diabetes 54: 1566-1572 (2005)), 이는 또는 본 발명의 화합물(펩타이드)과 병용하여 사용할 수 있다.
장치 및 키트
일부 양태에서, 본 발명은 유사체를 대상자에게 전달하기 위한 본 발명의 아밀린 유사체 또는 약제학적 조성물을 포함하는 장치에 관한 것이다. 이러한 장치를 통해, 아밀린 유사체를 환자에게 하기 다양한 전달 방법을 통해 투여할 수 있다: 정맥내, 피하, 근육내 또는 복강내 주사; 경구 투여; 경피 투여; 폐 또는 경점막 투여; 임플란트, 삼투압 펌프, 카트리지 또는 마이크로 펌프에 의한 투여; 또는 당해 기술 분야의 숙련가들에게 인식된 다른 수단.
일부 양태에서, 본 발명은 본 발명의 아밀린 유사체 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 키트에 관한 것이다. 특정 양태에서, 키트는 추가로 패키징 및/또는 사용 지시서를 포함한다.
장치 또는 키트는 상기한 병용 요법을 위해 유용할 수 있다. 따라서, 장치 또는 키트는 추가의 활성제, 예를 들면, 상기한 바와 같은 항-당뇨병 제제, 항-비만 제제, 대사 증후군 치료용 제제, 항-이상지질혈증 제제, 항-고혈압 제제, 프로톤 펌프 저해제, 또는 소염제, 또는 활성제를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 포함할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 특정한 구체적인 양태를 나타낸다. 다음 실시예는, 달리 상세하게 기재되지 않는 한, 당해 기술 분야의 숙련가들에게 잘 공지되고 일반적인 표준 기술을 사용하여 수행된다. 이들 실시예는 단지 설명하기 위한 목적이고, 본 발명의 상태 또는 범위에 전체적으로 한정되는 것을 주장하지 않는다는 것을 이해하여야 한다. 이와 같이, 이들은 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
본 실시예에 사용된 약어는 다음을 포함한다:
Acm: 아세트아미노메틸
COMU™: (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트
DCM: 디클로로메탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
HATU: 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DODT: 3,6-디옥사-1,8-옥탄디티올
EtOH: 에탄올
Et2O: 디에틸 에테르
TFA: 트리플루오로아세트산
TIS: 트리이소프로필실란
MeCN: 아세토니트릴
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
RP-HPLC: 역상 고성능 액체 크로마토그래피
MS: 질량 분광기
ESI-MS: 전자 분무 이온화 질량 분광기
IBMX: 3-이소부틸-1-메틸크산틴
BSA: 소 혈청 알부민
cAMP: 사이클릭 아데노신 모노포스페이트
DMEM: 둘베코 변형 이글 배지
FCS: 소태아 혈청
HEPES: N-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산
p-ERK: 인산화 세포외 조절된 키나제
PBS: 포스페이트-완충된 염수
Boc: 3급-부톡시카보닐
Fmoc: 9-플루오레닐메톡시카보닐
Trt: 트리틸 (즉, 트리페닐메틸)
NEP: N-에틸피롤리돈
NMP N-메틸피롤리돈
v/v: 용적/용적
w/v: 중량/용적
다음 실시예는 본 발명의 특정 양태를 예시하기 위해 제공되고, 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않는다.
생리학적 파라미터의 측정
달리 명시되지 않는 한, 전체-혈당 수준을 Biosen(EKF Diagnostic, Germany) 효소-기반 전극 방법에 의해 꼬리-정맥 혈액 샘플 상에서 측정하였다. 혈액 샘플을 Cobas c111 분석기(Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)를 사용하여 당화 헤모글로빈(HbA1c)에 대해 분석하였다. 플라즈마 인슐린 수준을 Meso Scale Discovery(MSD) 시스템(Rockville, MD, USA)을 사용하여 측정하였다. 간 지방 함량을 Echo 시스템 MR 스캐너를 사용한 자기공명(MR) 스캐닝으로 측정하였다. 지방 데포(depots)를 절개된 지방을 칭량하여 측정하였다.
실시예 1: 화합물의 합성
하기 화합물을 합성하였다:
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2 (화합물 1)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2 (화합물2)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLANFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2 (화합물 3)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLHRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTNVGSNT-Apr-NH2 (화합물 4)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLHRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTNVGSNT-Apr-NH2 (화합물 5)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 6)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 7)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 8)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2 (화합물 9)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp-NH2 (화합물 10)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-Hyp-NH2 (화합물 11)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp-NH2 (화합물 12)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2 (화합물 13)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLHRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2 (화합물 14)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2 (화합물 15)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2 (화합물 16).
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLANFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 17)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 18)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLKRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 19)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLHRSVF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2 (화합물 20)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLHRVSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2 (화합물 21)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2 (화합물 22)
[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATDRLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSDTP-NH2 (화합물 23)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2 (화합물 24)
[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATDRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSNTP-NH2 (화합물 25)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2 (화합물 26)
[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATDRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSDTP-NH2 (화합물 27)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2 (화합물 28)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2 (화합물 29)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2 (화합물 30)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2 (화합물 31)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp-NH2 (화합물 32)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp-NH2 (화합물 33)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2 (화합물 34)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2 (화합물 35)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2 (화합물 36)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2 (화합물 37)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2 (화합물 38)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFTP-NH2 (화합물 39)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFTP-NH2 (화합물 40)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLADFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2 (화합물 41)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLADFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp-NH2 (화합물 42)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2 (화합물 43)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-Hyp-NH2 (화합물 44)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Apr-NH2 (화합물 45)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2 (화합물 46)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-TP-NH2 (화합물 47)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp-NH2 (화합물 48)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 49)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFL-Aad-RSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 50)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-Hyp-NH2 (화합물 51)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2 (화합물 52)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp-NH2 (화합물 53)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 54)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 55)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 56)
[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 57)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 58)
[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 59)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSDT-Hyp-NH2 (화합물 60)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2 (화합물 61)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2 (화합물 62)
[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 63)
[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 64)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2 (화합물 65)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2 (화합물 66)
[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2 (화합물 67)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 68)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2 (화합물 69)
[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2 (화합물 70)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2 (화합물 71)
[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2 (화합물 72)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp-NH2 (화합물 73)
[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp-NH2 (화합물 74)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp-NH2 (화합물 75)
[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp-NH2 (화합물 76)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 77)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2 (화합물 78)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2 (화합물 79)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGTP-NH2 (화합물 80)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2 (화합물 81)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTTP-NH2 (화합물 82)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp-NH2 (화합물 83)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2 (화합물 84)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2 (화합물 85)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 86)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2 (화합물 87)
[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 88)
[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATDRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 89)
[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2 (화합물 90)
[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2 (화합물 91)
[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2 (화합물 92)
[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2 (화합물 93)
[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGTP-NH2 (화합물 94)
[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATDRLA-Aad-FLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 95)
[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2 (화합물 96)
([19CD]-isoGlu는 이소-글루탐산 링커를 통해 N-아르기닌 잔기의 유리 알파-아미노 그룹에 연결된 [19-카복시노나데카노일] 그룹을 나타낸다.)
대조군으로서 사용하기 위해 또한 다음을 합성하였다:
프람린타이드: H-KC()NTATC()ATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY-NH2
NN96: N-α-[(S)-4-카복시-4-(19-카복시노나데카노일아미노)부티릴]-[Arg1,Glu14,His17,Pro37]-프람린타이드-NH2
(NN96은 WO 2012/168430에 개시되고, 다음 아미노산 서열을 갖는다: RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNFGPILPPTNVGSNTP)
[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAEFLHHSSFGPILPPTNVGSNTP-NH2 (화합물 97)
[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLA-Aad-FLQRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 98)
[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATERLAHFLQRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 99)
[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATDRLA-Aad-FLQRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 100)
화합물 97은 위치 21 및 22에서 Asn 잔기의 결실을 제외하고는 NN96과 동일한 서열을 갖는다.
화합물 98, 99 및 100은 각각 잔기가 위치 21 및 22에서 삽입된 것을 제외하고는 화합물 55, 화합물 57 및 화합물 89와 동일한 서열을 갖는다.
괄호 "()"는 관련 아미노산 서열의 위치 2 및 7에서 시스테인 잔기의 측쇄 사이의 분자내 디설파이드 브릿지를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 하기 사용된 시약 및 용매는 표준 실험 시약 또는 분석 등급에서 상업적으로 이용가능하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
합성을 위해 적합한 일반 절차는 다음을 포함한다:
펩타이드의 고체-상 합성을 위한 일반 절차
표준 Fmoc 화학을 사용하는 CEM Liberty 펩타이드 합성기를 사용하였다. TentaGel™ S Ram 수지(1 g; 0.25 mmol/g)를 DMF(10 ml)에서 사용전에 팽윤시키고, DCM 및 DMF를 사용하여 튜브 및 반응 용기 사이에 옮겼다. 슈도프롤린[즉, 펩타이드 합성 동안 응집을 최소화하기 위해 사용된 디펩타이드, 예를 들면, Fmoc-Phe-Thr(ψ-Me,Me-Pro)-OH 및 Fmoc-Asp-Ser(ψ-Me,Me-Pro)-OH 및 Fmoc-Ser-Ser(ψ-Me,Me-Pro)-OH]를 사용하고, 적합한 경우, 비-천연 발생 아미노산 및 다른 적합한 빌딩 블록은 일반 절차를 임의로 변화시키지 않고 사용하였다.
특정 아미노산(비-천연 발생 아미노산을 포함함)의 다음 광학 이성체를 화합물의 합성에서 사용하였다:
Apr: (2S,4R)-4-아미노프롤린 [(4R)-4-아미노-L-프롤린으로도 나타냄];
Hyp: (2S,4R)-4-하이드록시프롤린 [(4R)-4-하이드록시-L-프롤린으로도 나타냄].
Aad: (2S)-2-아미노아디프산
커플링:
DMF/DCM(2:1; 0.2 M; 5 ml) 중 Fmoc-아미노산을 CEM Discover 마이크로파 유닛에서 COMU/DMF (0.5 M; 2 ml) 및 DIPEA/DMF(2.0 M; 1 ml)와 함께 수지에 첨가하였다. 커플링 혼합물을 75℃로 5분 동안 가열하고, 그 동안 질소를 혼합물을 통하여 발포시키고, 이어서, 수지를 DMF(4 x 10 ml)로 세척하였다. 대안적으로 커플링을 가열하지 않고 수행하고, 이 경우에 반응 시간을 60분까지 연장시켰다.
어려운 커플링(예를 들면, N-메틸화된 아미노산 잔기 또는 당해 기술 분야의 숙련가들에 의해 인식된 다른 입체 장애 아미노산 잔기 바로 뒤의 잔기의 커플링)의 경우, 커플링을 1회 이상 반복하였다.
탈보호:
피페리딘/DMF(1:4, 즉, 1 부 피페리딘 대 4 부 DMF 용적 기준; 10 ml)를 초기 탈보호를 위해 수지에 첨가하고, 혼합물을 마이크로파로 가열하였다(40℃; 30 sec.). 반응 용기를 배출시키고, 피페리딘/DMF(1:4; 10 ml)의 제2 분획을 첨가하고, 다시 가열하였다(75℃; 3 min). 이어서, 수지를 DMF(6 x 10 ml)로 세척하였다.
산화적 환화
위치 2 및 7의 Cys 잔기 간의 분자내 환 형성(디설파이드 브릿지 형성)(초기에 Acm-보호된 시스테인 형태로 커플링됨)을 동시 Acm-탈보호 및 디설파이드-형성 단계에서 163 mg 탈륨(III) 트리플루오로아세테이트 [Tl(TFA)3]를 5 mL NMP 중에서 사용하여 수지에 여전히 부착된 펩타이드로 수행하였다.
개열:
수지를 EtOH(3 x 10 ml) 및 Et2O(3 x 10 ml)로 세척하고, 일정한 중량까지 실온(r.t.)에서 건조시켰다. 조 펩타이드를 TFA/TIS/H2O(90:5:5; 40 ml; 2 h; 실온)에서 처리하여 또는 대안적으로 TFA/DODT(95:5; 40 ml; 2h; 실온)에서 처리하여 수지로부터 개열하였다. 대부분의 TFA를 감압하에 제거하고, 조 펩타이드를 침전시키고, Et2O로 2회 세척하고, 일정 중량까지 실온에서 건조시켰다.
정제 및 특성화:
조 펩타이드를 적합한 컬럼 및 분획 수집기가 장착된 PerSeptive Biosystems VISION Workstation 또는 Gilson 시스템(펌프: "Pump 305", "331 Pump", "332 Pump", "402 Syringe Pump"; 컬럼 체인저 "Valvemate® II"UV 검출기 "UV/Vis-155"; 및 분획 수집기 "GX 281")을 사용하는 분취용 역상 HPLC로 정제하고, 완충제 A(0.1% 수성 TFA) 및 완충제 B(0.1% TFA, 90% MeCN, 물)의 구배로 수행하였다. 분획을 분석 HPLC 및 MS로 분석하고, 관련 분획을 풀링하고, 동결건조하였다. 최종 생성물을 HPLC 및 MS로 특성규명하였다.
당해 기술 분야의 숙련가들은 펩타이드 합성의 표준 방법을 사용하여 본 발명의 화합물을 생성할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
실시예 2
사람 수용체 활성 개질 단백질 3(hRAMP3)으로 공-발현된 hCTR2로 이루어진, (i) 사람 칼시토닌 수용체(hCTR2), 및 (ii) 사람 아밀린 수용체 3(hAMYR3)을 발현하는 세포주의 생성.
아프리카 그린 멍키 신장 섬유아세포 세포로부터 기원하는 세포주 COS7을, 하기 기술한 안정한 세포주의 확립을 위해 사용하였다. RAMP 본래(naive)이기 때문에 COS7 세포 배경을 사용하고, 이와 같이 단량체성 hCTR 및 개별 RAMP의 도입에 의해 기능적으로 생성된 상이한 헤테로이량체 아밀린 수용체 서브타입의 시험을 위한 가장 우수한 이용가능한 시스템을 제공한다.
칼시토닌 수용체 세포주:
사람 칼시토닌 수용체(hCTR2)를 발현하는 세포주를 안정한 클론으로서 COS7 세포 배경에서 생성하였다. 간단히, hCTR2(GI: 4502547)를 서브클로닝을 위한 말단 제한 위치를 암호화하는 프라이머를 사용하여 PCR에 의해 증폭시켰다. 5'-말단 프라이머를 추가로 효율적인 번역을 보장하기 위해 근접 코작 공통(Kozak consensus) 서열을 암호화하였다. 수용체를 암호화하는 DNA의 정확도(fidelity)를 DNA 서열에 의해 확인하였다. 수용체를 암호화하는 PCR 생성물을 네오마이신(G418) 저항 마커를 포함하는 포유동물 발현 벡터 내로 서브클로닝하였다. 수용체를 암호화하는 포유동물 발현 벡터를 COS7 세포 내로 표준 리포좀 형질감염 방법으로 형질감염시켰다. 형질감염-후 48시간에, 세포를 제한된 희석 클로닝을 위해 시딩하고, 배양 배지 중 1 mg/ml G418을 사용하여 선택하였다. 3주 후, hCTR2-발현 세포의 생존 콜로니를 선택하고, 번식시키고, 하기 실시예 3에 기재된 아밀린 효능 검정에서 시험하였다. 하나의 hCTR2-발현 클론을 화합물 프로파일을 위해 선택하였다.
아밀린 수용체 세포주:
사람 아밀린 수용체 3(hAMYR3)을 발현하는 세포주를 안정한 클론으로서 COS7 세포 배경에서 생성하였다. 간단히, hCTR2(GI:4502547) 및 hRAMP3(GI:118572586)을 서브클로닝을 위한 말단 제한 위치를 암호화하는 프라이머를 사용하여 PCR에 의해 증폭시켰다. 5'-말단 프라이머를 추가로 효율적인 번역을 보장하기 위해 근접 코작 공통 서열을 암호화하였다. 수용체를 암호화하는 DNA의 정확도를 DNA 서열에 의해 확인하였다. 수용체를 암호화하는 PCR 생성물을 RAMP3, hCTR2 및 네오마이신(G418) 저항 마커를 갖는 등록(proprietary) 트리-시스트론성 포유동물 발현 벡터 내로 서브클로닝하였다. 수용체를 암호화하는 포유동물 발현 벡터를 COS7 세포 내로 표준 리포좀 형질감염 방법으로 형질감염시켰다. 형질감염-후 48시간에, 세포를 제한된 희석 클로닝을 위해 시딩하고, 배양 배지 중 1 mg/ml G418을 사용하여 선택하였다. 3주 후, hAMY3R-발현 세포의 생존 콜로니를 선택하고, 번식시키고, 하기 실시예 3에 기재된 아밀린 효능 검정에서 시험하였다. 아밀린 수용체 표현형의 관능성 생성을 효능 검정에서 단량체성 칼시토닌 수용체에 비해, 아밀린에 대한 좌측-이동된 효능 반응으로 확인하고, 하나의 hAMYR3-발현 클론을 화합물 프로파일을 위해 선택하였다.
실시예 3
hCTR2 및 hAMYR3 검정
hCTR2 및 hAMYR3 수용체에서 시험 펩타이드의 시험관내 활성을 AlphaScreen® cAMP 검정 키트(Perkin-Elmer)를 사용하는 수용체의 자극 후 cAMP의 유도를 측정하여 평가하였다.
간략하게, hCTR2를 발현하는 COS7 세포(상기 실시예 2 참조)를 웰당 30-40,000 세포에서 0.01 % 폴리-L-리신으로 코팅된 96-웰 미세역가 플레이트에서 시딩하고, 100 μl 성장 배지[DMEM, 10% FCS, 페니실린(100 IU/ml), 스트렙토마이신(100 μg/ml)]에서 1일 동안 배양하여 성장시켰다. 분석일에, 성장 배지를 제거하고, 세포를 200 μl 타이로드 완충제[타이로드 염(9.6 g/l), 10 mM HEPES, pH 7.4]로 1회 세척하였다. 세포를 증가하는 농도의 시험 펩타이드, 100 μM IBMX 및 0.1% 카제인을 포함하는 100 μl 타이로드 완충제에 15분 동안 37℃에서 인큐베이팅하였다. 반응을 화합물/완충제 배지를 조심스럽게 디켄팅하고 이를 용해/검출 완충제(80 μl 0.1 % w/v BSA, 5 mM HEPES, 0.3 % v/v Tween-20, 탈이온수 중)로 대체하여 중지시켰다. 실온에서 10분 동안 인큐베이션 후, 수득된 세포 용해물의 cAMP 함량을 AlphaScreen® cAMP 검정 제조자의 지시에 따라서 평가하였다. EC50 값을 4-파라미터 로지스틱 (4PL) 비-선형 모델을 사용하여 컴퓨터-지원된 곡선 피팅에 의해 평가하였다.
시험관내 활성 결과(EC50 값으로서 표현됨)를 하기 표 1에 요약한다.
실시예 4
용해도의 평가
HCl로 pH 2.5로 조정된 탈염수 중 시험 펩타이드(2 mg/ml; 펩타이드의 칭량된 양으로 측정됨)의 스톡 용액을 제조하고, 분취량을 100 mM 아세테이트 완충제(pH 4.0 및 pH 5.0), 100 mM 히스티딘 완충제(pH 6.0 및 pH 7.0) 및 100 mM 포스페이트 완충제(pH 6.0, pH 7.0 및 pH7.5) 각각으로 1:1 희석하고, 표준 편평한-바닥, 비-멸균 96-웰 UV 마이크로플레이트에 적재하였다. 샘플(단일 샘플, n=1)의 280 및 325 nm에서의 흡광도를 흡광-기반 플레이트 판독기에서 측정하고, 이를 주위 온도(통상적으로 25℃)로 예비가열하였다. ≥ 1 mg/ml의 펩타이드 용해도에 대한 탁도 흡광도 기준(turbidity absorbance criterion)은 325 nm에서 ≤ 0.02 흡광 단위의 흡광도이다(이는 플레이트 중 8개 완충제 샘플에서 표준 변차의 5 내지 6배임).
측정을 화합물 1-17, 19, 27-38, 49-69 및 71-87에서 수행하였다. pH 6.0에서 화합물 10. pH 7.0 및 7.5에서 화합물 31, 및 pH 6.0 및 7.5에서 화합물 38인 것을 제외하고는, 모든 시험된 화합물은 모든 시험 완충제에서 용해도 ≥ 1 mg/ml를 나타내었다.
실시예 5
물리적 안정성의 평가
피브릴 형성의 응집물 형태를 아밀로이드-특정 안료 티오플라빈 T(ThT)을 사용하여 검출하고, 이는 용액 중 피브릴의 존재를 입증하기 위해 종종 사용하였다(예를 들면, 참조: Groenning, M., J. Chem. Biol. 3(1) (2010), pp. 1-18; Groenning et al., J. Struct. Biol. 158 (2007) pp. 358-369; 및 Levine, H., III, Protein Sci. 2 (1993) pp. 404-410) 시험 펩타이드(2 mg/ml)를 HCl을 사용하여 pH 2.5로 조절된 탈염수에 주위 온도(통상적으로 25℃)에서 용해시켰다. (i) 1 mg/ml의 시험 펩타이드, 40 μM ThT 및 50 mM 포스페이트(Ph) 완충제(pH 7.0), (ii) 1 mg/ml의 시험 펩타이드, 40 μM ThT 및 50 mM 히스티딘(His) 완충제(pH 7.0), 및 (iii) 1 mg/ml의 시험 펩타이드, 40 μM ThT 및 50 mM 아세테이트(Ac) 완충제(pH 4.0)를 포함하는 용액을, 96-웰 블랙 형광 플레이트(투명 바닥)에 삼중으로(triplicate) 적재하였다. 데이터를 10 min의 고정 간격으로 수집하고, 각각 300초의 자동혼합(교반)을, 96시간의 기간 동안 40℃에서 선행하였다. 피브릴 형성의 지체 시간(시)으로서 표현된, 물리적 안정성은, 초기 안정한 기 및 성장 기를 나타내는 2개의 선형 회귀 사이에 교차점으로 정의되었다. 데이터는 하기 표 1에 요약한다.
실시예 6
화학적 안정성의 평가
각 시험 펩타이드의 샘플을 MilliQ™ 물에 용해시키고, 용액의 pH를 HCl 또는 NaOH 중 어느 하나를 사용하여 pH 4, pH 6, pH 7.5 또는 pH 9로 각각 조정하였다. 최종 펩타이드 농도는 0.2 mg/ml였다. 샘플을 유리 바이알에 놓고, 40℃에서 인큐베이팅하였다. 샘플을 암모늄 포메이트/물 용리액 시스템을 갖는 구배 용리를 사용하는 C8 컬럼 상 또는 트리플루오로아세트산/물 용리액 시스템을 갖는 구배 용리를 사용하는 C18 컬럼 상 RP-HPLC로 분석하였다. 인큐베이팅 시간 T = t (시간 T = 0에 대해) 후 주요 피크의 면적-퍼센트(면적-%)를 220 nm에서 UV 분광계로 측정하였다.
순도를 먼저 다음과 같이 측정하였다:
순도 (면적-%) = (주요 피크의 면적/모든 피크의 총 면적) x 100.
순도를 제공된 펩타이드에 대한 pH 값에 대해 시간 0 (T=0) 내지 100에서 순도를 설정하여 시점들간에 다음과 같이 정규화하였다:
시간 t (T=t)에서 정규화된 면적-% = [면적-% (T=t)/면적-% (T=0)] x 100.
화학적 안정성 평가 결과(정규화된 순도 값의 형태로)를 표 1(하기)에 요약한다. 표 1에서 정규화된 순도 값을 인큐베이션 7일 후 측정하였다.
[표 1] EC50, 화학적 안정성 및 피브릴화 데이터
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
** A = >90%; B = 70-90%; C = <70%; 블랭그(Blank) = 측정되지 않음.
§§ FND = 피브릴화 검출되지 않음; FD = 피브릴화 검출됨.
실시예 7
래트에서 약동학적 (PK) 프로파일링
화합물 6, 7, 9, 11, 13, 15, 28, 34, 36, 49, 55, 57 및 71을 래트에서 이들의 약동학적 특성에 대해 시험하였다.
스프라그 돌리 수컷 래트는 하기 명시된 바와 같이 시험될 각 펩타이드의 단일 피하 (sc) 볼루스를 받았다.
화합물의 30 nmol/kg 용량을 투여하였다. 혈액 샘플을 투약 전 및 투약 후 24, 48, 72, 96 및 168시간에 꼬리 정맥으로부터 채취하였다. 혈액 샘플을 2마리 래트로부터 각 시점에서 수집하고, 및 단지 2개의 혈액 샘플을 각 래트로부터 채취하고, 즉, 10마리 래트를 각 화합물에 대해 사용하였다. 래트를 뇌진탕 및 경추 탈구에 의해 마지막 혈액 샘플링 후 즉시 안락사시켰다.
각 시험 펩타이드에 대해 사용된 투약 비히클은 만니톨-함유 히스티딘 완충제(pH 7.0)이었다. 혈장 샘플을 액체 크로마토그래피 질량 분광기(LC-MS/MS)로 에탈올로 침전시킨 후 분석하였다. 평균 혈장 농도를 Phoenix WinNonlin 6.3에서 비-구획 접근법을 사용하여 약동학적 파라미터의 계산을 위해 사용하였다.
혈장 말단 제거 반감기(t½)를 ln(2)/λz로서 측정하고, 여기서, λz는 말기 동안 시간 프로파일에 대한 로그 농도의 로그 선형 회귀의 기울기의 크기이다. 분명한 청소률(CL/F)을 용량/AUCinf (sc)로서 결정하고, 여기서, AUCinf는 무한까지 외삽된 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적이다(AUCinf = AUClast + Clast/λz, 여기서, Clast는 마지막 관찰된 혈장 농도이다).
결과
하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 모든 시험된 펩타이드에 대한 혈장 말단 제거 반감기를 14.1시간 내지 36.7시간의 범위인 것으로 측정되지만, 모든 시험된 펩타이드에 대한 분명한 청소률 값은 0.00406 내지 0.0146 liter/hour/kg의 범위였다.
[표 2] 혈장 말단 제거 반감기(t½) 및 분명한 청소률 값 (Cl/F; l/h/kg)
Figure pct00007
실시예 8
정상 스프라그 돌리 래트에서 급성 식품 섭취 및 체중에 미치는 효과
화합물 6, 7, 9, 11, 13, 15, 28, 34, 36, 49, 55, 57, 59, 71 및 79를 래트에서 식품 섭취 및 체중에 미치는 이들의 효과를 시험하였다.
스프라그 돌리(SD) 래트를 Taconic A/S, Denmark로부터 수득하였다. 동물은 실험 상태에 적응하도록 연구 출발 전 적어도 7일에 출발하였다. 출발에서 연구 내내, 래트를 2 그룹(n = 2)으로 빛-, 온도- 및 습도-조절된 방(역전된 12/12 h 명/암 주기: 빛을 낮시간 동안 끄고 밤시간에는 켰다; 온도 20 내지 22℃; 상대 습도 50-80%)에서 하우징하였다. 동물을 식품(Altromin™ 1324, Brogaarden A/S, Gentofte, Denmark) 및 물(가정용 품질 수돗물 약 3.6이 되도록 시트르산을 첨가함)에 전체 연구 동안 자유롭게 접근시켰다. 래트의 계층화(Stratification)는 케이지당 기준으로 체중(BW)을 기초로 하고; 케이지당 평균 BW를 그룹(n = 그룹당 8)에서 함께 4 케이지를 페어링하기 위해 기준으로서 사용하였다. 비히클 그룹 및 포지티브 대조군 그룹을 각 시험 세트에 포함시켰다. 래트를 빛을 끄기 직전 피하(sc)로 아침에 한번 시험 펩타이드의 체중-보정된 용량(30 nmol/kg)을 사용하여 투약하였다. 투약 용적은 5 ml/kg이었다. 식품 섭취를 t = -24 및 0시간(투약-전)에서 및 투약 후 t = 24, 48, 72 및 96시간에서 수동으로 기록하였다. 체중을 매일 측정하였다.
통계학적 분석을 GraphPad™ Prism 버젼 5를 사용하여 수행하였다. 측정된 파라미터를 원-웨이 ANOVA 이어서 던넷 다중 비교 시험(Dunnett's multiple comparison tests)을 사용하여 비교하였다. p < 0.05에서 통계적으로 유의한 차이가 고려되었다.
결과
하기 표 3에 나타낸 바와 같이, 투약 후 48시간, 시험된 화합물 각각은 식품 섭취의 분명한 통계적으로 유의한 저해를 발생시켰다(비히클-보정됨, %). 이러한 식품 섭취의 감소는 치료된 래트에서 투약-후 4일(96시간 후)에 관찰된 체중 감소로 반영되었다(비히클-보정됨, %). (나타내지 않음.) 정상 섭식 행동이 후속적으로 재개되었다.
[표 3] 급성 식품 섭취 데이터
Figure pct00008
실시예 9
래트에서 경구 포도당내성 시험(OGTT)
수컷 스프라그 돌리 래트 [Crl:CD(SD), 출발시 중량 범위 260 내지 280g]를 2 (n = 2) 또는 3 (n = 3)의 그룹으로 하우징하였다. 동물을 12h/12h 낮/밤 주기로 유지하였다. 동물을 표준 일반 식이(chow diet) 및 수돗물(가정용 품질 수돗물)에 초기 1주 순응 기간 동안 자유롭게 접근하였다.
절식한 래트(7시간 동안 절식)를 시험에서 사용하였다. 래트는 이전에 2 그룹으로 무작위 배정되고, 각각 시험 그룹 및 대조군 그룹으로 지정되었다. 그룹당 동물의 총 수는 10이었다(n =10).
비히클(대조군 그룹; 비히클: 50 mM 히스티딘 완충제, pH 7, 200 mM 만니톨을 가짐) 또는 비히클 중 화합물 7[시험 그룹; 투약 30 nmol/kg 체중 (2 ml/kg)] 중 어느 하나의 단일 피하 주사를 후속적으로 각 동물에 투여하였다. 이어서, 모든 래트는 경구 포도당 볼루스(2 g/kg)를 비히클 또는 화합물 투여 후 16시간에 받았다. 포도당 투여(시간 제로, 베이스라인) 전 20분 및 이어서 포도당 투여 후 15분, 30분, 60분, 90분, 120분 및 180분에 수집한 꼬리 혈액 샘플 중 혈당 수준을 글루코미터(GlucoSmart Swing™; MSP Bodmann GmbH, Germany)를 사용하여 측정하였다.
베이스라인 포도당 수준은 본질적으로 시험 및 대조군 그룹에서와 동일하지만, 180분 측정 시간 기간의 과정 동안 포도당 수준의 상승은 대조군 그룹과 비교하여 시험 그룹에서 유의하게 감소되었다. 표 4(하기)는 t = 15분 내지 t = 180분의 기간 동안 시간의 함수로서 측정된 포도당 수준의 플롯으로부터 측정한 혈당 AUC (곡선하 면적)를 요약한다. 데이터는 평균 ± S.E.M을 나타낸다. 2-측 언페어드 스튜던트 t-검정을 시험 그룹 및 대조군 그룹의 통계학적 비교를 위해 사용하였다.
[표 4]
Figure pct00009
시험된 화합물이 대조군 그룹과 비교하여 시험 그룹에서 포도당내성을 유의하게 개선시킨다는 것은 결과로부터 명백하다.
실시예 10
위치 21 및 22에서 결실의 효과
실시예 6에 기술된 화학적 안정성 평가는 화합물의 4쌍에 대해 반복하였고, 각각 위치 21 및 22에서 Asn-Asn (N-N) 더블렛(doublet)의 존재 또는 부재에 의해만 상이하다.
[표 5]
Figure pct00010
[지정 "A", "B" 및 "C"는 표 1에서와 동일하다. "Δ"는 위치 21 및 22에서 결실을 나타낸다.]
중성 내지 알칼리성 pH 범위에서 위치 21 및 22에서 Asn-Asn 더블렛의 결실은 화학적 안정성을 증가시키는 경향이 있는 것으로 나타날 수 있다.
사람 칼시토닌(hCTR2) 및 아밀린(hAMYR3)에서 활성은 또한 실시예 3에 기재된 바와 같이 측정하였다. 표 6에 나타낸 바와 같이, 결실은 특히 메틸화된 아미노산 잔기를 포함하는 화합물에서 둘 다의 수용체에서 활성을 증가시키는 경향이 있다.
[표 6]
Figure pct00011
SEQUENCE LISTING <110> ZEALAND PHARMA A/S BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH <120> AMYLIN ANALOGUES <130> GRF/FP7180169 <150> EP 15159737.4 <151> 2015-03-18 <160> 203 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 37 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <400> 1 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 2 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic Amylin analogue <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <400> 2 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 3 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z of Formula I in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> VARIANT <222> (1)..(37) <223> The compound has at least one residue selected from: Xaa3 is Gln; Xaa14 is His, Asn or Aad; Xaa17 is Asn, Gln, Glu, Thr or Aad; Xaa19-Xaa20 is Val-Ser or Ser-Val; & Xaa35 is Ser, Phe, Orn, Aad, Gly or Thr <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> Xaa is selected from the group consisting of Asn, Gly, Pro and Gln <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> Xaa is selected from the group consisting of Gln, Asp and Glu <220> <221> VARIANT <222> (14)..(14) <223> Xaa is selected from the group consisting of Asp, His, Asn and Aad <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> Xaa is selected from the group consisting of His, Asn, Gln, Glu, Thr, Val, Lys and Aad <220> <221> VARIANT <222> (19)..(20) <223> Xaa-Xaa is selected from the group consisting of Ser-Ser, Val-Val, Ser-Val and Val-Ser, or is absent <220> <221> SITE <222> (21)..(22) <223> Xaa21-Xaa22 are absent <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> MeIle <220> <221> VARIANT <222> (31)..(31) <223> Xaa is selected from the group consisting of Asp, Glu and Asn <220> <221> VARIANT <222> (35)..(35) <223> Xaa is selected from the group consisting of Asp, Glu, Asn, Ser, Phe, Orn, Aad, Gly and Thr <220> <221> VARIANT <222> (37)..(37) <223> Xaa is selected from the group consisting of Pro, Apr and Hyp <400> 3 Arg Cys Xaa Thr Ala Thr Cys Ala Thr Xaa Arg Leu Ala Xaa Phe Leu 1 5 10 15 Xaa Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Xaa Val 20 25 30 Gly Ser Xaa Thr Xaa 35 <210> 4 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z of Formula II in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> VARIANT <222> (1)..(37) <223> The compound has at least one residue selected from: Xaa3 is Gln; Xaa14 is His or Aad; Xaa17 is Asn, Gln, Glu or Aad; and Xaa35 is Ser, Orn, Aad, Gly or Thr <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> Xaa is selected from the group consisting of Asn, Gly and Gln <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> Xaa is selected from the group consisting of Gln, Asp and Glu <220> <221> VARIANT <222> (14)..(14) <223> Xaa is selected from the group consisting of Asp, His and Aad <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> Xaa is selected from the group consisting of His, Asn, Gln, Glu, Lys and Aad <220> <221> VARIANT <222> (19)..(20) <223> Xaa-Xaa is Ser-Ser or is absent <220> <221> SITE <222> (21)..(22) <223> Xaa21-Xaa22 are absent <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> MeIle <220> <221> VARIANT <222> (35)..(35) <223> Xaa is selected from the group consisting of Asp, Glu, Asn, Ser, Orn, Aad, Gly and Thr <220> <221> VARIANT <222> (37)..(37) <223> Xaa is selected from the group consisting of Pro and Hyp <400> 4 Arg Cys Xaa Thr Ala Thr Cys Ala Thr Xaa Arg Leu Ala Xaa Phe Leu 1 5 10 15 Xaa Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val 20 25 30 Gly Ser Xaa Thr Xaa 35 <210> 5 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z of Formula III in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> VARIANT <222> (1)..(37) <223> The compound has at least one residue selected from: Xaa3 is Gln; Xaa14 is His or Aad; Xaa17 is Gln; and Xaa35 is Aad. <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> Xaa is selected from the group consisting of Asn, Gly and Gln <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> Xaa is selected from the group consisting of Gln, Asp and Glu <220> <221> VARIANT <222> (14)..(14) <223> Xaa is selected from the group consisting of Asp, His and Aad <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> Xaa is selected from the group consisting of His and Gln <220> <221> VARIANT <222> (19)..(20) <223> Xaa-Xaa is Ser-Ser or is absent <220> <221> SITE <222> (21)..(22) <223> Xaa21-Xaa22 are absent <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> MeIle <220> <221> VARIANT <222> (35)..(35) <223> Xaa is selected from the group consisting of Asp, Glu, Asn, Aad and Gly <220> <221> VARIANT <222> (37)..(37) <223> Xaa is selected from the group consisting of Pro and Hyp <400> 5 Arg Cys Xaa Thr Ala Thr Cys Ala Thr Xaa Arg Leu Ala Xaa Phe Leu 1 5 10 15 Xaa Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val 20 25 30 Gly Ser Xaa Thr Xaa 35 <210> 6 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <400> 6 Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala His Phe Leu 1 5 10 15 His Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 Glu Thr Pro 35 <210> 7 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <400> 7 Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 His Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 Glu Thr Pro 35 <210> 8 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> 4Hyp <400> 8 Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu 1 5 10 15 Asn Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 Asn Thr Pro 35 <210> 9 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> 4Hyp <400> 9 Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu 1 5 10 15 Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 Asn Thr Pro 35 <210> 10 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> 4Hyp <400> 10 Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu 1 5 10 15 Glu Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 Asn Thr Pro 35 <210> 11 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> 4Hyp <400> 11 Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu 1 5 10 15 Thr Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 Ser Thr Pro 35 <210> 12 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> 4Hyp <400> 12 Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu 1 5 10 15 Thr Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 Phe Thr Pro 35 <210> 13 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> 4Hyp <400> 13 Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu 1 5 10 15 Thr Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 Arg Thr Pro 35 <210> 14 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Aad <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> 4Hyp <400> 14 Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu 1 5 10 15 Thr Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 Glu Thr Pro 35 <210> 15 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> 4Hyp <400> 15 Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu 1 5 10 15 Thr Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 Gly Thr Pro 35 <210> 16 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeIle <400> 16 Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala His Phe Leu 1 5 10 15 His Arg Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser Glu Thr 20 25 30 Pro <210> 17 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <400> 17 Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu 1 5 10 15 His Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 Asn Thr Pro 35 <210> 18 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <400> 18 Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala His Phe Leu 1 5 10 15 His Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 Asn Thr Pro 35 <210> 19 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> 4Hyp <400> 19 Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 Asn Thr Pro 35 <210> 20 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> 4Hyp <400> 20 Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu 1 5 10 15 Thr Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 Asn Thr Pro 35 <210> 21 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> 4Hyp <400> 21 Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu 1 5 10 15 Lys Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 Asn Thr Pro 35 <210> 22 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <400> 22 Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala His Phe Leu 1 5 10 15 His Arg Ser Val Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 Glu Thr Pro 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(22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <400> 24 Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 Glu Thr Pro 35 <210> 25 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <400> 25 Arg Cys Pro Thr Ala Thr Cys Ala Thr Asp Arg Leu Ala His Phe Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Asp Val Gly Ser 20 25 30 Asp Thr Pro 35 <210> 26 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <400> 26 Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala His Phe Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 Glu Thr Pro 35 <210> 27 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <400> 27 Arg Cys Pro Thr Ala Thr Cys Ala Thr Asp Arg Leu Ala His Phe 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bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <400> 29 Arg Cys Pro Thr Ala Thr Cys Ala Thr Asp Arg Leu Ala His Phe Leu 1 5 10 15 His Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Asp Val Gly Ser 20 25 30 Asp Thr Pro 35 <210> 30 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> 4Hyp <400> 30 Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu 1 5 10 15 Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 Ser 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present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> 4Hyp <400> 32 Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu 1 5 10 15 His Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 Ser Thr Pro 35 <210> 33 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> 4Hyp <400> 33 Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 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residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> 4Hyp <400> 35 Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu 1 5 10 15 Asn Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 Phe Thr Pro 35 <210> 36 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <400> 36 Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu 1 5 10 15 Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 Ser Thr Pro 35 <210> 37 <211> 35 <212> 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PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <400> 40 Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 Ser Thr Pro 35 <210> 41 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <400> 41 Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu 1 5 10 15 Gln Arg Ser Ser 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cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> 4Hyp <400> 43 Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala Asp Phe Leu 1 5 10 15 Thr Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 Ser Thr Pro 35 <210> 44 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> 4Hyp <400> 44 Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala Asp Phe Leu 1 5 10 15 Thr Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val 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acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Aad <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> 4Hyp <400> 55 Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu 1 5 10 15 Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 Glu Thr Pro 35 <210> 56 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> 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an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Aad <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> 4Hyp <400> 91 Arg Cys Gln Thr Ala Thr Cys Ala Thr Asp Arg Leu Ala Glu Phe Leu 1 5 10 15 Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 Asn Thr Pro 35 <210> 92 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> 4Hyp <400> 92 Arg Cys Gln Thr Ala Thr Cys 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DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <400> 94 Arg Cys Gln Thr Ala Thr Cys Ala Thr Asp Arg Leu Ala His Phe Leu 1 5 10 15 Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 Asn Thr Pro 35 <210> 95 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Aad <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <400> 95 Arg Cys Gln Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala Glu Phe Leu 1 5 10 15 Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 Asn Thr Pro 35 <210> 96 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Aad <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <400> 96 Arg Cys Gln Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala Glu Phe Leu 1 5 10 15 Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 Gly Thr Pro 35 <210> 97 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Aad <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> 4Hyp <400> 97 Arg Cys Gln Thr Ala Thr Cys Ala Thr Asp Arg Leu Ala Glu Phe Leu 1 5 10 15 Gln Arg Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser Asn Thr 20 25 30 Pro <210> 98 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeIle <400> 98 Arg Cys Gln Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu 1 5 10 15 Gln Arg Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser Asn Thr 20 25 30 Pro <210> 99 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeIle <400> 99 Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asp Phe Leu 1 5 10 15 His Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser 20 25 30 Glu Thr Pro 35 <210> 100 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> MeIle <220> <221> SITE <222> (37)..(37) <223> Xaa is Apr, 4-aminoproline <400> 100 Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asp Phe Leu 1 5 10 15 His Arg Ser Ser Asn Asn Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Xaa 35 <210> 101 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a compound having the formula R1-Z-R2 in PCT/EP2016/055793 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Xaa is Apr, 4-aminoproline <400> 101 Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala His Phe Leu 1 5 10 15 His Arg Ser Ser Asn Asn Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Xaa 35 <210> 102 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 1. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 102 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asp Phe 1 5 10 15 Leu His Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Glu Thr Pro 35 <210> 103 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 2. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 103 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu His Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Glu Thr Pro 35 <210> 104 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 3. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 104 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe 1 5 10 15 Leu His Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Glu Thr Pro 35 <210> 105 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 4. <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> MeIle <220> <221> SITE <222> (38)..(38) <223> Xaa is Apr, 4-aminoproline <400> 105 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asp Phe 1 5 10 15 Leu His Arg Ser Ser Asn Asn Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Asn 20 25 30 Val Gly Ser Asn Thr Xaa 35 <210> 106 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 5. <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> MeIle <220> <221> SITE <222> (38)..(38) <223> Xaa is Apr, 4-aminoproline <400> 106 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu His Arg Ser Ser Asn Asn Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Asn 20 25 30 Val Gly Ser Asn Thr Xaa 35 <210> 107 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 6. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 107 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Asn Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 108 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 7. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 108 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 109 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 8. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 109 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Glu Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 110 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 9. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 110 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Thr Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Ser Thr Pro 35 <210> 111 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 10. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 111 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Thr Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Phe Thr Pro 35 <210> 112 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 11. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 112 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Thr Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Arg Thr Pro 35 <210> 113 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 12. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> Aad <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 113 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Thr Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Glu Thr Pro 35 <210> 114 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 13. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 114 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Thr Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Gly Thr Pro 35 <210> 115 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 14. <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeIle <400> 115 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu His Arg Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser Glu 20 25 30 Thr Pro <210> 116 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 15. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 116 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu His Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 117 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 16. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 117 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu His Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 118 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 17. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 118 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala Asn Phe 1 5 10 15 Leu Val Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 119 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 18. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 119 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Thr Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 120 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 19. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 120 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Lys Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 121 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 20. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 121 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu His Arg Ser Val Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Glu Thr Pro 35 <210> 122 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 21. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 122 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu His Arg Val Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Glu Thr Pro 35 <210> 123 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 22 <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 123 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Val Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Glu Thr Pro 35 <210> 124 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 23. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 124 Xaa Arg Cys Pro Thr Ala Thr Cys Ala Thr Asp Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Val Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Asp Val Gly 20 25 30 Ser Asp Thr Pro 35 <210> 125 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 24. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 125 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Val Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Glu Thr Pro 35 <210> 126 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 25. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 126 Xaa Arg Cys Pro Thr Ala Thr Cys Ala Thr Asp Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu His Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Asp Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 127 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 26. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 127 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu His Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Glu Thr Pro 35 <210> 128 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 27. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 128 Xaa Arg Cys Pro Thr Ala Thr Cys Ala Thr Asp Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu His Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Asp Val Gly 20 25 30 Ser Asp Thr Pro 35 <210> 129 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 28. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 129 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Ser Thr Pro 35 <210> 130 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 29. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 130 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Asn Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Ser Thr Pro 35 <210> 131 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 30. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 131 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu His Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Ser Thr Pro 35 <210> 132 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 31. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 132 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Val Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Ser Thr Pro 35 <210> 133 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 32. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 133 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Phe Thr Pro 35 <210> 134 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 33. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 134 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Asn Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Phe Thr Pro 35 <210> 135 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 34. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 135 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Ser Thr Pro 35 <210> 136 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 35. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 136 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Asn Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Ser Thr Pro 35 <210> 137 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 36. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 137 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Glu Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Ser Thr Pro 35 <210> 138 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 37. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 138 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu His Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Ser Thr Pro 35 <210> 139 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 38. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 139 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Val Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Ser Thr Pro 35 <210> 140 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 39. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 140 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Phe Thr Pro 35 <210> 141 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 40. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 141 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Asn Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Phe Thr Pro 35 <210> 142 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 41. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 142 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala Asp Phe 1 5 10 15 Leu Thr Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Ser Thr Pro 35 <210> 143 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 42. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 143 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala Asp Phe 1 5 10 15 Leu Thr Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Phe Thr Pro 35 <210> 144 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 43. <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Aad <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 144 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala Glu Phe 1 5 10 15 Leu Thr Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Ser Thr Pro 35 <210> 145 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 44. <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Aad <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 145 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala Glu Phe 1 5 10 15 Leu Thr Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Arg Thr Pro 35 <210> 146 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 45. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> SITE <222> (36)..(36) <223> Xaa is Apr, 4-aminoproline <400> 146 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Thr Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Ser Thr Xaa 35 <210> 147 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 46. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 147 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Thr Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Ser Thr Pro 35 <210> 148 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 47. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> Orn <400> 148 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Thr Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Arg Thr Pro 35 <210> 149 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 48. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 149 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Thr Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Thr Thr Pro 35 <210> 150 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 49. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 150 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asp Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 151 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 50. <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Aad <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 151 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Glu Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 152 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 51. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 152 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Arg Thr Pro 35 <210> 153 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 52. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 153 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Gly Thr Pro 35 <210> 154 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 53. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> Aad <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 154 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Glu Thr Pro 35 <210> 155 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 54. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 155 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala Asp Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 156 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 55. <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Aad <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 156 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala Glu Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 157 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 56. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 157 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 158 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 57. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 158 Xaa Arg Cys Gln Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 159 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 58. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 159 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 160 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 59. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 160 Xaa Arg Cys Pro Thr Ala Thr Cys Ala Thr Asp Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Asp Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 161 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 60. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 161 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Asp Thr Pro 35 <210> 162 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 61. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 162 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 163 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 62. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 163 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 164 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 63. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 164 Xaa Arg Cys Pro Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 165 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 64. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 165 Xaa Arg Cys Pro Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 166 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 65. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 166 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asp Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 167 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 66. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 167 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala Asp Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 168 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 67. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 168 Xaa Arg Cys Pro Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala Asp Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 169 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 68. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 169 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala Asp Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 170 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 69. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 170 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Ser Thr Pro 35 <210> 171 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 70. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 171 Xaa Arg Cys Pro Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Ser Thr Pro 35 <210> 172 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 71. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 172 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Gly Thr Pro 35 <210> 173 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 72. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 173 Xaa Arg Cys Pro Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Gly Thr Pro 35 <210> 174 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 73. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 174 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Thr Thr Pro 35 <210> 175 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 74. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 175 Xaa Arg Cys Pro Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Thr Thr Pro 35 <210> 176 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 75. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> Aad <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> Hyp <400> 176 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Glu Thr Pro 35 <210> 177 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 76. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> Aad <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> Hyp <400> 177 Xaa Arg Cys Pro Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Glu Thr Pro 35 <210> 178 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 77. <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> 4Hyp <400> 178 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Pro <210> 179 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 78. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 179 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 180 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 79. <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> 4Hyp <400> 180 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser Gly 20 25 30 Thr Pro <210> 181 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 80. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 181 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asp Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Gly Thr Pro 35 <210> 182 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 81. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 182 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asp Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Gly Thr Pro 35 <210> 183 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 82. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 183 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asp Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Thr Thr Pro 35 <210> 184 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 83. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 184 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asp Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Thr Thr Pro 35 <210> 185 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 84. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 185 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Glu Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Ser Thr Pro 35 <210> 186 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 85. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 186 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Ser Thr Pro 35 <210> 187 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 86. <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Aad <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 187 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Glu Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 188 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 87. <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Aad <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> Hyp <400> 188 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Glu Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Ser Thr Pro 35 <210> 189 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 88. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> Hyp <400> 189 Xaa Arg Cys Gln Thr Ala Thr Cys Ala Thr Asp Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 190 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 89. <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Aad <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> Hyp <400> 190 Xaa Arg Cys Gln Thr Ala Thr Cys Ala Thr Asp Arg Leu Ala Glu Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 191 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 90. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 191 Xaa Arg Cys Gln Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Gly Thr Pro 35 <210> 192 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 91. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 4Hyp <400> 192 Xaa Arg Cys Gln Thr Ala Thr Cys Ala Thr Asp Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Gly Thr Pro 35 <210> 193 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 92. <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 193 Xaa Arg Cys Gln Thr Ala Thr Cys Ala Thr Asp Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 194 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 93. <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Aad <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 194 Xaa Arg Cys Gln Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala Glu Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 195 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 94. <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Aad <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeIle <400> 195 Xaa Arg Cys Gln Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala Glu Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly 20 25 30 Ser Gly Thr Pro 35 <210> 196 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 95. <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Aad <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> Hyp <400> 196 Xaa Arg Cys Gln Thr Ala Thr Cys Ala Thr Asp Arg Leu Ala Glu Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Pro <210> 197 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic amylin analogue <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Sequence may possess an intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine residues present at positions 3 and 8, corresponding to the cysteine residues present at positions 2 and 7 of human amylin. Feature is present in Compd. 96. <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> MeIle <400> 197 Xaa Arg Cys Gln Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Pro <210> 198 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic control sequence Pramlintide <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Intramolecular disulphide bridge between the side chains of cysteine residues at positions 2 and 7 <400> 198 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 199 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic control sequence NN96, disclosed in WO2012/168430 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <223> Intramolecular disulphide bridge between the side chains of cysteine residues at positions 2 and 7 <400> 199 Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Glu Phe Leu 1 5 10 15 His His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Pro 35 <210> 200 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic control sequence Compd. 97 <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Intramolecular disulphide bridge between the side chains of cysteine residues at positions 3 and 8 <400> 200 Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Glu Phe 1 5 10 15 Leu His His Ser Ser Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Pro 35 <210> 201 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic control sequence Compd. 98 <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Intramolecular disulphide bridge between the side chains of cysteine residues at positions 3 and 8 <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Aad <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> 4Hyp <400> 201 Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala Glu Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Asn Asn Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu 20 25 30 Val Gly Ser Asn Thr Pro 35 <210> 202 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic control sequence Compd. 99 <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Intramolecular disulphide bridge between the side chains of cysteine residues at positions 3 and 8 <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> 4Hyp <400> 202 Xaa Arg Cys Gln Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Asn Asn Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu 20 25 30 Val Gly Ser Asn Thr Pro 35 <210> 203 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic control sequence Compd. 100 <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Xaa is isoGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(1) <223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl] <220> <221> DISULFID <222> (3)..(8) <223> Intramolecular disulphide bridge between the side chains of cysteine residues at positions 3 and 8 <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Aad <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> MeIle <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> 4Hyp <400> 203 Xaa Arg Cys Gln Thr Ala Thr Cys Ala Thr Asp Arg Leu Ala Glu Phe 1 5 10 15 Leu Gln Arg Ser Ser Asn Asn Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu 20 25 30 Val Gly Ser Asn Thr Pro 35

Claims (46)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물인 아밀린 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물:
    R1-Z-R2
    상기 화학식에서,
    R1은 수소, C1 -4 아실, 벤조일 또는 C1 -4 알킬, 또는 반감기 연장 모이어티(half-life extending moiety) M이고, 여기서, M은 링커(linker) 모이어티 L을 통해 Z에 임의로 연결되고;
    R2는 OH 또는 NHR3이고, 여기서, R3은 수소 또는 C1 -3-알킬이고;
    Z는 하기 화학식 I의 아미노산 서열이고:
    화학식 I
    Arg-Cys-X3-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-X10-Arg-Leu-Ala-X14-Phe-Leu-X17-Arg-X19-X20-Phe-Gly(Me)-Ala-Ile(Me)-Leu-Ser-Ser-Thr-X31-Val-Gly-Ser-X35-Thr-X37;
    상기 화학식 I에서,
    X3은 Asn, Gly, Pro 및 Gln으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X10은 Gln, Asp 및 Glu로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X14는 Asp, His, Asn 및 Aad로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X17은 His, Asn, Gln, Glu, Thr, Val, Lys 및 Aad로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X19-X20은 Ser-Ser, Val-Val, Ser-Val 및 Val-Ser로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나 부재하고;
    X31은 Asp, Glu 및 Asn으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X35는 Asp, Glu, Asn, Ser, Phe, Orn, Aad, Gly 및 Thr로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X37은 Pro, Apr 및 Hyp로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 상기 화합물은 하기로부터 선택된 적어도 하나의 잔기를 갖고:
    X3은 Gln이고;
    X14는 His, Asn 또는 Aad이고;
    X17은 Asn, Gln, Glu, Thr 또는 Aad이고;
    X19-X20은 Val-Ser 또는 Ser-Val이고;
    X35는 Ser, Phe, Orn, Aad, Gly 또는 Thr이다.
  2. 제1항에 있어서, X31이 Glu인, 아밀린 유사체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X19-X20이 Ser-Ser이거나 부재하는, 아밀린 유사체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X37이 Hyp 또는 Pro인, 아밀린 유사체.
  5. 제1항에 있어서, Z가 하기 화학식 II의 아미노산 서열인, 아밀린 유사체:
    화학식 II
    Arg-Cys-X3-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-X10-Arg-Leu-Ala-X14-Phe-Leu-X17-Arg-X19-X20-Phe-Gly(Me)-Ala-Ile(Me)-Leu-Ser-Ser-Thr-Glu-Val-Gly-Ser-X35-Thr-X37;
    상기 화학식 II에서,
    X3은 Asn, Gly 및 Gln으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X10은 Gln, Asp 및 Glu로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X14는 Asp, His 및 Aad로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X17은 His, Asn, Gln, Glu, Lys 및 Aad로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X19-X20은 Ser-Ser이거나 부재하고;
    X35는 Asp, Glu, Asn, Ser, Orn, Aad, Gly 및 Thr로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X37은 Pro 및 Hyp로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 상기 화합물은 하기로부터 선택된 적어도 하나의 잔기를 갖고:
    X3은 Gln이고;
    X14는 His 또는 Aad이고;
    X17은 Asn, Gln, Glu 또는 Aad이고;
    X35는 Ser, Phe, Orn, Aad, Gly 또는 Thr이다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X17이 His 및 Gln으로부터 선택되는, 아밀린 유사체.
  7. 제1항에 있어서, Z가 하기 화학식 III의 아미노산 서열인, 아밀린 유사체:
    화학식 III
    Arg-Cys-X3-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-X10-Arg-Leu-Ala-X14-Phe-Leu-X17-Arg-X19-X20-Phe-Gly(Me)-Ala-Ile(Me)-Leu-Ser-Ser-Thr-Glu-Val-Gly-Ser-X35-Thr-X37;
    상기 화학식 III에서,
    X3은 Asn, Gly 및 Gln으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X10은 Gln, Asp 및 Glu로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X14는 Asp, His 및 Aad로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X17은 His 및 Gln으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X19-X20은 Ser-Ser이거나 부재하고;
    X35는 Asp, Glu, Asn, Aad 및 Gly로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X37은 Pro 및 Hyp로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 상기 화합물은 하기로부터 선택된 적어도 하나의 잔기를 갖고:
    X3은 Gln이고;
    X14는 His 또는 Aad이고;
    X17은 Gln이고;
    X35는 Aad이다.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    X10이 Gln 및 Glu로부터 선택되고/되거나;
    X35가 Asp, Glu, Asn 및 Aad로부터 선택되는, 아밀린 유사체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    X3이 Asn 및 Gly로부터 선택되고/되거나, X17이 Gln인, 아밀린 유사체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X35가 Asn이고/이거나 X37이 Hyp인, 아밀린 유사체.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    X3이 Gln이고;
    X10이 Glu 및 Asp로부터 선택되고;
    X14가 His 및 Aad로부터 선택되고;
    X35가 Gly 및 Asn으로부터 선택되고;
    X37이 Pro 및 Hyp로부터 선택되는, 아밀린 유사체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    X3이 Gly이고;
    X10이 Glu 및 Asp로부터 선택되고;
    X14가 His 및 Aad로부터 선택되고;
    X35가 Gly 및 Asn으로부터 선택되고;
    X37이 Pro 및 Hyp로부터 선택되는 잔기를 포함하는, 아밀린 유사체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    Gly3 + Glu10;
    Asn3 + Glu10;
    Gln3 + Glu10;
    Asn3 + Gln10; 또는
    Gln3 + Asp10인 잔기를 포함하는, 아밀린 유사체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X14가 His 및 Aad로부터 선택되고/되거나, X17은 Gln인, 아밀린 유사체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    Gln17 + Glu31 + Hyp37
    Gly3 + Glu10 + His14
    Asn3 + Glu10+ His14;
    Gln3 + Glu10+ His14;
    Gly3 + Glu10 + Aad14;
    Gly3 + Glu10 + Asp14;
    Asp10 + Aad14;
    His14 + Glu31 + Pro37
    His14 + Glu31 + Hyp37
    Aad14 + Glu31 + Pro37;
    Aad14 + Glu31 + Hyp37;
    Gly3 + Glu31; 또는
    Gly3 + Glu10 + Glu31 + Asn35 + Hyp37인 잔기를 포함하는, 아밀린 유사체.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, X19-X20이 Ser-Ser인, 아밀린 유사체.
  17. 제16항에 있어서,
    Gly3 + Ser19 + Ser20 + Glu31 또는
    Gly3 + Glu10 + Ser19 + Ser20 + Glu31 + Asn35 + Hyp37인 잔기를 포함하는, 아밀린 유사체.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Z가
    RCNTATCATQRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP
    RCNTATCATQRLANFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP
    RCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
    RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
    RCGTATCATERLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
    RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp
    RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp
    RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-Hyp
    RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp
    RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp
    RCNTATCATQRLAHFLHRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP
    RCGTATCATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP
    RCNTATCATQRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP
    RCGTATCATERLANFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
    RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
    RCGTATCATERLAHFLKRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
    RCNTATCATQRLAHFLHRSVF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP
    RCNTATCATQRLAHFLHRVSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP
    RCGTATCATERLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP
    RCPTATCATDRLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSDTP
    RCNTATCATQRLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP
    RCPTATCATDRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSNTP
    RCGTATCATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP
    RCPTATCATDRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSDTP
    RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp
    RCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp
    RCGTATCATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp
    RCGTATCATERLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp
    RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp
    RCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp
    RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP
    RCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP
    RCGTATCATERLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP
    RCGTATCATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP
    RCGTATCATERLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP
    RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFTP
    RCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFTP
    RCGTATCATERLADFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp
    RCGTATCATERLADFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp
    RCGTATCATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp
    RCGTATCATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-Hyp
    RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Apr
    RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP
    RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-TP
    RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp
    RCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
    RCNTATCATQRLAHFL-Aad-RSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
    RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-Hyp
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    RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp
    RCGTATCATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
    RCGTATCATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
    RCNTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
    RCQTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
    RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
    RCPTATCATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSNT-Hyp
    RCNTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSDT-Hyp
    RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP
    RCNTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP
    RCPTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
    RCPTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
    RCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP
    RCNTATCATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP
    RCPTATCATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP
    RCNTATCATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
    RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp
    RCPTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp
    RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp
    RCPTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp
    RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp
    RCPTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp
    RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp
    RCPTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp
    RCGTATCATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
    RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP
    RCNTATCATQRLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp
    RCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGTP
    RCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp
    RCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTTP
    RCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp
    RCNTATCATQRLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP
    RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP
    RCNTATCATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
    RCNTATCATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp
    RCQTATCATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
    RCQTATCATDRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
    RCQTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp
    RCQTATCATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp
    RCQTATCATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP
    RCQTATCATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP
    RCQTATCATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGTP
    RCQTATCATDRLA-Aad-FLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp 또는
    RCQTATCATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP인, 아밀린 유사체.
  19. 하기 화학식을 갖는 화합물인 아밀린 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물:
    R1-Z-R2
    상기 화학식에서,
    R1은 수소, C1 -4 아실, 벤조일 또는 C1 -4 알킬, 또는 반감기 연장 모이어티 M이고, 여기서, M은 링커 모이어티 L을 통해 Z에 임의로 연결되고;
    R2는 OH 또는 NHR3이고, 여기서, R3은 수소 또는 C1 -3-알킬이고;
    Z는
    RCNTATCATQRLADFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP;
    RCNTATCATQRLADFLHRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTNVGSNT-Apr; 및
    RCNTATCATQRLAHFLHRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTNVGSNT-Apr로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열이다.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 M- 또는 M-L-인, 아밀린 유사체.
  21. 제20항에 있어서, M이 알카노일 그룹인, 아밀린 유사체.
  22. 제21항에 있어서, M이 15-카복시-펜타데카노일, 17-카복시-헵타데카노일 및 19-카복시-노나데카노일로부터 선택되는, 아밀린 유사체.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 M-L-이고, L이 Gly, Pro, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Cys, Phe, Tyr, Trp, His, Lys, Arg, Gln, Asn, α-Glu, γ-Glu, ε-Lys, Asp, β-Asp, Ser, Thr, Gaba, Aib, β-Ala, 4-아미노부타노일, 5-아미노펜타노일, 6-아미노헥사노일, 7-아미노헵타노일, 8-아미노옥타노일, 9-아미노노나노일, 10-아미노데카노일 및 8Ado로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산의 잔기인, 아밀린 유사체.
  24. 제23항에 있어서, L이 γ-Glu 잔기인, 아밀린 유사체.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 NH2인, 아밀린 유사체.
  26. 제1항에 있어서,
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLADFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLANFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLADFLHRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTNVGSNT-Apr-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLHRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTNVGSNT-Apr-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLHRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLANFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLKRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLHRSVF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLHRVSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCPTATCATDRLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSDTP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCPTATCATDRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSNTP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCPTATCATDRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSDTP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFTP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFTP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLADFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLADFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Apr-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-TP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFL-Aad-RSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCQTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCPTATCATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSNT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSDT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCPTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCPTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCPTATCATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCPTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCPTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCPTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCPTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGTP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTTP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCQTATCATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCQTATCATDRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCQTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCQTATCATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCQTATCATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCQTATCATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCQTATCATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGTP-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCQTATCATDRLA-Aad-FLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
    [19CD]-isoGlu-RCQTATCATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, [19CD]는 [19-카복시노나데카노일]인, 아밀린 유사체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 서열의 위치 2 및 7에 존재하는 상기 시스테인 잔기 사이에 형성된 분자내 디설파이드 브릿지를 포함하는, 아밀린 유사체.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 아밀린 유사체를 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 비히클과 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  29. 아밀린 유사체를 대상자에게 전달하기 위해 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 아밀린 유사체를 포함하는 장치.
  30. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 아밀린 유사체를 포함하고, 임의로 패키징 및 사용 지시서를 추가로 포함하는 키트.
  31. 항-당뇨병 제제, 항-비만 제제, 대사 증후군 치료용 제제, 항-이상지질혈증 제제, 항-고혈압 제제, 프로톤 펌프 저해제, 또는 소염제를 추가로 포함하는 제29항에 따른 장치 또는 제30항에 따른 키트.
  32. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 아밀린 유사체의 합성 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 아밀린 유사체를 고체-상 또는 액체-상 방법론으로 합성하고, 임의로 상기 최종 생성물을 단리 및 정제하고, 임의로 위치 2 및 7에서 상기 시스테인 측쇄의 티올 그룹 간에 디설파이드 결합을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  34. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 의학적 치료 방법에서 사용하기 위한 아밀린 유사체.
  35. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 체중 증가의 치료, 저해 또는 감소, 체중 손실의 촉진, 식품 섭취의 감소, 및/또는 초과 체중의 감소 방법에서 사용하기 위한 아밀린 유사체.
  36. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 비만, 병적 비만, 수술전 비만, 비만-연관 염증, 비만-연관 담낭 질환, 비만-유발 수면무호흡 및 호흡기 문제, 연골의 퇴행, 골관절염, 또는 불임증과 같은 비만 또는 과체중의 생식 건강 합병증의 치료 방법에서 사용하기 위한 아밀린 유사체.
  37. 제36항에 있어서, 상기 비만이 당뇨병(예를 들면, 2형 당뇨병), 고혈압, 이상지질혈증, 수면무호흡 및 심혈관 질환과 같은 적어도 하나의 체중-관련 동반병적(co-morbid) 상태가 동반되는, 상기 방법에서 사용하기 위한 아밀린 유사체.
  38. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병, 당뇨병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 당뇨병전기, 인슐린저항 증후군, 내당능장애(IGT), 상승된 혈당 수준 관련 질환 상태, 대사 증후군을 포함하는 대사 질환, 고혈당증, 고혈압, 죽종형성 이상지질혈증, 간 지방증("지방간"), 신부전, 동맥경화증(예를 들면, 죽상동맥경화증), 대혈관 질환, 미세혈관 질환, 당뇨병성 심장(당뇨병성 심근증 및 당뇨병 합병증으로서 심부전을 포함함) 관상동맥 질환, 말초동맥 질환 또는 뇌졸중, 및 이의 조합의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 아밀린 유사체.
  39. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 순환하는 LDL 수준의 감소 및/또는 HDL/LDL 비의 증가 방법에서 사용하기 위한 아밀린 유사체.
  40. 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀린 유사체가 항-당뇨병 제제, 항-비만 제제, 대사 증후군 치료용 제제, 항-이상지질혈증 제제, 항-고혈압 제제, 프로톤 펌프 저해제, 또는 소염제와 함께 투여되는, 상기 방법에서 사용하기 위한 아밀린 유사체.
  41. 제40항에 있어서, 상기 항-당뇨병 제제가 메트포르민, 설포닐우레아, 글리나이드, DPP-IV 저해제, 글리타존, GLP-1 수용체 작용제, SGLT2 저해제, GPR40 작용제, 인슐린, 또는 인슐린 유사체인, 상기 방법에서 사용하기 위한 아밀린 유사체.
  42. 제40항에 있어서, 상기 항-비만 제제가 펩타이드 YY 또는 이의 유사체, 신경펩타이드 Y(NPY) 또는 이의 유사체, 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 리파제 저해제, 사람 전구췌도(proIslet) 펩타이드(HIP), 멜라노코르틴 수용체 4 작용제, GLP-1 수용체 작용제, Orlistat™, Sibutramine™, 펜테르민, 멜라닌 농축 호르몬 수용체 1 길항제, CCK, 아밀린, 프람린타이드 또는 렙틴인, 상기 방법에서 사용하기 위한 아밀린 유사체.
  43. 제40항에 있어서, 상기 항-고혈압 제제가 안지오텐신-전환 효소 저해제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 이뇨제, 베타-차단제 또는 칼슘 채널 차단제인, 상기 방법에서 사용하기 위한 아밀린 유사체.
  44. 제40항에 있어서, 상기 항-이상지질혈증 제제가 스타틴, 피브레이트, 니아신, PSCK9(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) 저해제 또는 콜레스테롤 흡수 저해제인, 상기 방법에서 사용하기 위한 아밀린 유사체.
  45. 제40항에 있어서, 상기 프로톤 펌프 저해제가 상기 벤즈이미다졸 유도체 타입 또는 상기 이미다조피리딘 유도체 타입의 제제인, 상기 방법에서 사용하기 위한 아밀린 유사체.
  46. 제40항에 있어서, 상기 소염제가 스테로이드 또는 코르티코스테로이드, 비-스테로이드성 소염제(NSAID), COX II 저해제, 5-아미노살리실산 또는 메트포르민인, 상기 방법에서 사용하기 위한 아밀린 유사체.
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