KR20170116084A - 키메라 항원 수용체 - Google Patents
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Abstract
본원은 인터루킨 수용체 사슬, JAK-결합 모티프, 신호 전달인자 및 전사 활성화인자(STAT) 5 회합 모티프 및/또는 외생성 STAT3 회합 모티프를 포함하는 CD3ζ 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 절편을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 비롯하여 상기 CAR을 포함하는 세포 및 5 조성물 및 이의 용도를 개시한다.
Description
관련 출원
본원은 그 전체를 참조로 본원에 편입시키는, 2015년 2월 12일 출원된 미국 가출원 제62/115,527호의 우선권을 기초로 35 U.S.C. §119의 이득을 청구하는 특허 협력 조약 출원이다.
서열 목록의 편입
2016년 2월 11일에 생성된 서열 목록 "P47312PC00_ST25.txt"(45,782 바이트)의 컴퓨터 판독가능 형태를 참조로 본원에 편입시킨다.
기술 분야
본원은 개선된 키메라 항원 수용체(CAR), 구체적으로 인터루킨 수용체 사슬의 세포질 도메인, 및/또는 세포질 공자극성 도메인을 포함하는 세포내 절편을 포함하는 CAR에 관한 것이고, 상기 세포내 절편은 JAK-결합 모티프 및 신호 전달인자 및 전사 활성화인자(STAT: Signal Transducer and Activator of Transcription) 5 회합 모티프, 및/또는 외생성 STAT3 회합 모티프를 포함하는 CD3ζ 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 또한, 상기 CAR을 코딩하는 핵산, 상기 CAR을 발현하는 세포를 비롯하여, 이의 제조 방법 및 용도를 제공한다.
도입
종양을 치료하기 위한 치료 전략은 관심 항원을 표적으로 하는 T 세포를 제조하기 위해 특이적 항원에 결합할 수 있는 T 세포 수용체(TCR)를 T 세포에 도입시키는 것을 포함할 수 있다. 이러한 전략을 기반으로, 많은 종양 항원, 예를 들어, WT1, MART1, gp100, CEA, CD19 및 mHAG HA-2 항원을 표적으로 하는 TCR 유전자를 사용하는 양자 면역 유전자 요법이 시도되었다.
다른 유전자-변형 T 세포 요법은 키메라 항원 수용체(CAR)를 사용하는 것을 포함한다. CAR은 단일 융합 분자에 항원 특이성 및 T 세포 활성화 특성을 조합한다. CAR은 종양 세포의 표면 항원에 대한 특이성 및 생체외에서 T 세포 성장을 활성화시키는 능력을 갖는다. 이 요법은 종양 표면 항원을 표적으로 하는 치료 항체보다 더 강력하고 길게 지속되는 항종양 효과를 가질 수 있으므로 이의 임상 효과가 또한 더 클 수 있다.
CAR의 대표적인 구조는 종양 세포의 표면 항원을 인식하는 단쇄 가변 단편(scFv), 경막 도메인, 및 T 세포를 활성화시키는 TCR 복합체의 세포내 신호전달 도메인 - 예컨대 CD3ζ를 포함한다. 이러한 구성을 갖는 CAR을 1세대 CAR이라고 한다. 단쇄 가변 단편 부분을 코딩하는 핵산 서열은 예를 들어, 표적 항원, 예컨대 표적 종양 항원을 인식하는 단일클론 항체를 생산하는 하이브리도마로부터 단리될 수 있다. CAR은 T 세포와 같은 세포에서 생산되고 발현된다. CAR을 발현하는 T 세포는 종양 세포 상의 주요 조직적합성 항원 클래스 I의 발현과 독립적으로 종양 세포의 표면 항원을 직접적으로 인식하고, 동시에, T 세포를 활성화시켜서, CAR-발현 T 세포가 효과적으로 종양 세포를 사멸시킬 수 있다.
T 세포를 활성화시키는 1세대 CAR의 능력을 강화시키려는 시도를 위해, 2세대 CAR이 개발되었는데, 여기서는 T 세포의 공자극성 분자인 CD28의 세포내 신호전달 도메인이 1세대 CAR에 연결된다. 더욱 개선된 형태로서, 3세대 CAR도 개발되었는데, 여기서는 그 둘 모두가 종양 괴사 인자(TNF) 수용체 수퍼패밀리 구성원인 CD137(4-1BB) 또는 CD134(OX40)에서 유도된 세포내 신호전달 도메인이 나란히 2세대 CAR에 연결된다. 따라서, 다양한 종양 항원을 표적으로 하는 많은 CAR 분자가 보고되었다(예를 들어, 문헌 [Sadelain et al, 2009] 참조). 그러나, 현재 보고된 2세대 및 3세대 CAR에 대한 공자극성 세포내 신호전달 도메인으로 사용되는 신호 전달 단백질은 제한적이다. CAR에 연결시, 모든 T 세포 신호 전달 단백질로부터 유도된 모든 세포내 신호전달 도메인이 표적 종양 세포를 손상 및/또는 사멸시키도록 T 세포를 충분히 자극시키는 것은 아닌 것으로 알려져 있다. 따라서, CAR에 연결시 효과적인 신호 전달 단백질의 세포내 신호전달 도메인을 찾는 것이 바람직하다.
본원의 일 측면은 표적 항원에 특이적으로 결합하여 그 표적 항원을 발현하는 표적 세포에 대한 세포독성 활성을 부여하는 CAR이다.
추가 측면은 관심 표적 항원을 발현하는 세포를 표적으로 삼는데 사용할 수 있는 CAR을 발현하는 세포이다.
일 측면은 i) 사전결정된 항원에 결합할 수 있는 세포외 도메인, ii) 경막 도메인, 및 iii) a) 인터루킨 수용체 사슬의 세포질 도메인 및/또는 세포질 공자극성 도메인에서 선택된 1 이상의 세포내 신호전달 도메인 및 b) 외생성 STAT3 회합 모티프를 포함하는 CD3ζ 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 절편을 포함하는 CAR을 제공하고, 여기서 세포내 절편은 내생성 또는 외생성 JAK-결합 모티프 및 STAT5 회합 모티프를 포함한다.
일 실시형태에서, 외생성 STAT3 회합 모티프는 YXXQ(서열번호 13)이다.
일 실시형태에서, 외생성 STAT3 회합 모티프는 YRHQ(서열번호 22)이다.
일 실시형태에서, 외생성 STAT3 회합 모티프는 CAR의 C 말단으로부터 100개 미만의 아미노산 잔기이다.
일 실시형태에서, 외생성 STAT3 회합 모티프는 CD3ζ의 아미노산 156-158을 치환한다.
일 실시형태에서, 1 이상의 세포내 신호전달 도메인은 인터루킨 수용체 사슬의 세포질 도메인이거나 또는 이를 포함한다.
다른 실시형태에서, 인터루킨 수용체 사슬의 세포질 도메인은 JAK-결합 모티프 및 STAT5 회합 모티프를 최소로 포함하는 절두된 단편이다.
일 실시형태에서, 1 이상의 세포내 신호전달 도메인은 세포질 공자극성 도메인이거나 또는 이를 포함한다.
다른 실시형태에서, 세포질 공자극성 도메인은 CD28, CD2, CD4, CD5, CD8α, CD8β, CD134 또는 CD137의 세포질 도메인이다.
다른 측면은 i) 사전결정된 항원에 결합할 수 있는 세포외 도메인, ii) 경막 도메인, 및 iii) 인터루킨 수용체 사슬의 세포질 도메인 및 경우에 따라 적어도 하나의 추가 세포질 도메인을 포함하는 1 이상의 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 절편을 포함하는 CAR이다.
일 실시형태에서, 인터루킨 수용체 사슬의 세포질 도메인은 티로신 키나제 회합 모티프 및 STAT 회합 모티프를 포함하는 절두된 단편이다.
일 실시형태에서, 적어도 하나의 추가 세포질 도메인은 i) CD3ζ의 세포내 신호전달 도메인으로서, 여기서 경우에 따라 CD3ζ 세포내 신호전달 도메인은 외생성 STAT3 회합 모티프를 포함하는 도메인, ii) 및/또는 CD28의 세포질 공자극성 도메인이다.
일 실시형태에서, 인터루킨 수용체 사슬은 인터루킨 2 수용체(IL-2R) β 사슬 및 인터루킨 21 수용체(IL-21R) α 사슬로 이루어진 군에서 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 세포외 도메인은 사전결정된 항원에 결합할 수 있는 항체의 항원 결합 영역이고/이거나 이를 포함한다.
다른 실시형태에서, 항체의 항원 결합 영역은 상기 항체의 단쇄 가변 단편이거나 또는 이를 포함한다.
다른 실시형태에서, 경막 도메인은 CD28 경막 도메인 및 CD8 경막 도메인으로 이루어진 군에서 선택된다.
다른 실시형태에서, CAR은 N 말단에 경우에 따라 신호 펩티드를 더 포함한다.
다른 측면은 본원에 기술된 CAR을 코딩하는 핵산을 포함한다.
일 실시형태에서, 핵산은 신호 펩티드에 접합된 CAR을 코딩하고, 여기서 경우에 따라 신호 펩티드는 CAR의 N 말단에 존재한다.
추가 측면은 본원에 기술된 핵산을 포함하는 벡터를 포함한다.
또 다른 측면은 본원에 기술된 CAR을 발현하고/하거나, 본원에 기술된 핵산 또는 벡터로 형질감염 또는 형질도입된 세포를 포함한다.
다른 추가 측면은 본원에 기술된 CAR 핵산 또는 벡터를 포함하는 조성물, 경우에 따라 본원에 기술된 CAR을 포함하는 마이크로솜 조제물을 포함한다.
일 실시형태에서, 조성물은 희석제 또는 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
본원에 따라서, 키메라 항원 수용체, 상기 키메라 항원 수용체를 코딩하는 핵산, 상기 키메라 항원 수용체를 발현하는 세포 및 임의의 전술한 것을 포함하는 조성물을 제공한다. 일 실시형태에서, 전술한 것 중 1 이상은 항원 예컨대 종양 항원을 표적으로 하는 양자 면역 유전자 요법 분야 및/또는 스크리닝 또는 다른 시험관내 검정법에서 사용될 수 있다. 본원의 키메라 항원 수용체는 세포에 도입되어, 예를 들어 세포 내 키메라 항원 수용체의 발현량을 증가시키거나 또는 상승시킬 수 있다. 이러한 세포는 표적 항원을 발현하는 세포에 대해 세포독성 활성을 나타낼 수 있다.
일 측면에서, 본원에 개시된 CAR을 발현하는 세포를 제조하는 방법을 제공하고, 상기 방법은
a) 포유동물로부터 면역 세포를 단리하는 단계로서, 여기서 경우에 따라 면역 세포는 T 세포인 단계;
b) 단리된 면역 세포, 경우에 따라 T 세포를 본원에 개시된 CAR을 코딩하는 핵산으로 형질감염 또는 형질도입시키는 단계; 및
c) 경우에 따라 형질감염 또는 형질도입 후 CAR-발현 세포, 경우에 따라 CAR-발현 T 세포를 단리 및/또는 확장시키는 단계
를 포함한다.
다른 측면은 예를 들어 사전결정된 항원을 발현시키는 세포의 수를 감소시키고/시키거나, 질환을 치료하고/하거나, 질환을 예방하고/하거나 항종양 면역성을 제공하기 위한, 본원에 기술된 CAR, 핵산, 벡터, 세포 또는 조성물의 용도이다.
다른 측면은 사전결정된 항원을 발현하는 세포의 수를 피험체에서 감소시키는 방법을 포함하고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 피험체에게 본원에 기술된 CAR을 발현하는 세포의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 CAR은 사전결정된 항원에 특이적으로 결합한다.
다른 측면은 포유동물에서 질환을 치료 또는 예방하는 방법이고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 포유동물에게 본원에 기술된 CAR을 발현하는 세포 또는 본원에 기술된 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
추가 측면은 포유동물에서 항종양 면역성을 제공하는 방법이고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 포유동물에게 본원에 기술된 CAR을 발현하는 세포 또는 본원에 기술된 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본원의 다른 특징 및 장점은 이하의 구체적인 설명을 통해서 분명하게 될 것이다. 그러나, 본원의 정신 및 범위 내에서 다양한 변화 및 변형이 이러한 구체적인 설명을 통해 당업자에게 자명하게 되므로, 본원의 바람직한 실시형태를 보여주는 구체적인 설명 및 특정 예들은 단지 예시로 제공된다는 것을 이해해야 한다.
본원의 실시형태를 이제 도면을 참조하여 설명한다:
도 1은 항-CD19 키메라 항원 수용체(CAR) 구성체의 개략도이다.
도 2는 항-CD19 CAR 구성체에 의한 초대 T 세포의 형질도입 효율을 보여주는 유세포측정 분석에 관한 일련의 그래프이다.
도 3은 다양한 구성체의 항-CD19-CAR 표면 발현을 보여주는 일련의 그래프이다.
도 4는 28-IL2RB-z(YXXQ) 항-CD19 CAR-형질도입된 T 세포에서 STAT3 및 STAT5의 인산화를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 5는 CAR-형질도입된 T 세포에서 JAK-STAT 경로 활성의 비교 그래프이다.
도 6은 항-CD19 CAR 구성체 T 세포 형질도입 및 확장을 위한 프로토콜을 개략적으로 예시하는 도면이다.
도 7은 형질도입 후 CAR-형질도입된 T 세포의 확장을 보여주는 일련의 그래프이다.
도 8은 K562-CD19 세포로 CD19-특이적 자극 후 CAR-형질도입된 T 세포의 확장을 보여주는 일련의 그래프이다.
도 9는 K562 세포와 공동배양 후 CAR-형질도입된 T 세포의 확장을 보여주는 일련의 그래프이다(대조군).
도 10은 K562-CD19 세포로 항원-특이적 재자극 후 CAR-형질도입된 T 세포의 확장을 보여주는 일련의 그래프이다.
도 11은 CAR-형질도입된 T 세포에서 세포 분열 속도를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 12는 CAR-형질도입된 T 세포의 생존능을 보여주는 그래프이다.
도 13은 CAR-형질도입된 T 세포의 표면 표현형 및 CD4+ 및 CD8+ 발현도를 보여주는 유세포측정 분석에 관한 일련의 그래프이다.
도 14는 줄기 세포-유사 기억 T 세포 마커 표현형(CD45RA+ CD62L+ CD95+)을 갖는 CAR-형질도입된 T 세포의 빈도를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 15는 CAR-형질도입된 T 세포에서 CD62L 발현을 비교하는 일련의 그래프이다.
도 16은 CAR-형질도입된 T 세포에 의한 IL-2 및 IFN-γ 분비를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 17은 CAR-형질도입된 T 세포에 의한 시험관 내 표적 세포 용해를 보여주는 그래프이다.
도 18은 CAR-형질도입된 T 세포를 주사한 후, EGFP-루시퍼라제를 발현하는 CD19-양성 급성 림프아구성 백혈병 세포주 NALM-6으로 면역결핍 마우스의 주사를 위한 프로토콜을 예시하는 개략도이다.
도 19는 항-CD19 CAR-형질도입된 T 세포의 주입 후 표시된 시점에서 일련의 루시퍼라제 활성의 생물발광 영상이다.
도 20은 항-CD19 CAR-형질도입된 T 세포로 처리된 마우스의 전체 생존률에 대한 캐플란-메이어 곡선을 보여주는 그래프이다(각각 n=5).
도 21은 실시예들에서 사용된 CAR NFMC63-28Z, NFMC63-28-d2RbZ, NFMC63-28-21RaZ 또는 NFMC63-28Z-21Ra의 구조를 보여주는 도면이다.
도 22는 도 21의 CAR이 형질도입된 STAT 인산화 세포를 보여준다.
도 1은 항-CD19 키메라 항원 수용체(CAR) 구성체의 개략도이다.
도 2는 항-CD19 CAR 구성체에 의한 초대 T 세포의 형질도입 효율을 보여주는 유세포측정 분석에 관한 일련의 그래프이다.
도 3은 다양한 구성체의 항-CD19-CAR 표면 발현을 보여주는 일련의 그래프이다.
도 4는 28-IL2RB-z(YXXQ) 항-CD19 CAR-형질도입된 T 세포에서 STAT3 및 STAT5의 인산화를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 5는 CAR-형질도입된 T 세포에서 JAK-STAT 경로 활성의 비교 그래프이다.
도 6은 항-CD19 CAR 구성체 T 세포 형질도입 및 확장을 위한 프로토콜을 개략적으로 예시하는 도면이다.
도 7은 형질도입 후 CAR-형질도입된 T 세포의 확장을 보여주는 일련의 그래프이다.
도 8은 K562-CD19 세포로 CD19-특이적 자극 후 CAR-형질도입된 T 세포의 확장을 보여주는 일련의 그래프이다.
도 9는 K562 세포와 공동배양 후 CAR-형질도입된 T 세포의 확장을 보여주는 일련의 그래프이다(대조군).
도 10은 K562-CD19 세포로 항원-특이적 재자극 후 CAR-형질도입된 T 세포의 확장을 보여주는 일련의 그래프이다.
도 11은 CAR-형질도입된 T 세포에서 세포 분열 속도를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 12는 CAR-형질도입된 T 세포의 생존능을 보여주는 그래프이다.
도 13은 CAR-형질도입된 T 세포의 표면 표현형 및 CD4+ 및 CD8+ 발현도를 보여주는 유세포측정 분석에 관한 일련의 그래프이다.
도 14는 줄기 세포-유사 기억 T 세포 마커 표현형(CD45RA+ CD62L+ CD95+)을 갖는 CAR-형질도입된 T 세포의 빈도를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 15는 CAR-형질도입된 T 세포에서 CD62L 발현을 비교하는 일련의 그래프이다.
도 16은 CAR-형질도입된 T 세포에 의한 IL-2 및 IFN-γ 분비를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 17은 CAR-형질도입된 T 세포에 의한 시험관 내 표적 세포 용해를 보여주는 그래프이다.
도 18은 CAR-형질도입된 T 세포를 주사한 후, EGFP-루시퍼라제를 발현하는 CD19-양성 급성 림프아구성 백혈병 세포주 NALM-6으로 면역결핍 마우스의 주사를 위한 프로토콜을 예시하는 개략도이다.
도 19는 항-CD19 CAR-형질도입된 T 세포의 주입 후 표시된 시점에서 일련의 루시퍼라제 활성의 생물발광 영상이다.
도 20은 항-CD19 CAR-형질도입된 T 세포로 처리된 마우스의 전체 생존률에 대한 캐플란-메이어 곡선을 보여주는 그래프이다(각각 n=5).
도 21은 실시예들에서 사용된 CAR NFMC63-28Z, NFMC63-28-d2RbZ, NFMC63-28-21RaZ 또는 NFMC63-28Z-21Ra의 구조를 보여주는 도면이다.
도 22는 도 21의 CAR이 형질도입된 STAT 인산화 세포를 보여준다.
본원에서 사용시, "키메라 항원 수용체(CAR)"는 사전결정된 항원에 결합할 수 있는 세포외 도메인, 세포외 도메인이 유래된 폴리펩티드와 상이한 신호 전달 단백질에서 유래된 1 이상의 세포질 도메인을 포함하는 세포내 절편, 및 경막 도메인을 포함하는 융합된 단백질을 의미한다. "키메라 항원 수용체(CAR)"는 때때로 "키메라 수용체", "T-바디", 또는 "키메라 면역 수용체(CIR)"라고도 한다. 어구 "사전결정된 항원에 결합할 수 있는 세포외 도메인"은 사전결정된 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 단백질성 분자 또는 이의 일부분을 의미한다. "세포내 신호전달 도메인"은 세포에서 생물학적 과정의 활성화 또는 억제, 예를 들어 면역 세포 예컨대 T 세포 또는 NK 세포의 활성화를 야기하는 신호를 전달하는 기능을 하는 것으로 알려진 임의의 올리고펩티드 또는 폴리펩티드 도메인을 의미한다. 그 예에는 ILR 사슬, CD28 및/또는 CD3ζ가 포함된다.
본원에서 사용시, "STAT3" 또는 "신호 전달인자 및 전사 활성화인자(Signal Transducer and Activator of Transcription 3"은 STAT 단백질 패밀리에 속하는 전사 인자를 의미한다. STAT3은 또한 "급성기 반응 인자", "APRF", "APRF 전사 인자", "DNA-결합 단백질 APRF", FLJ20882", "가상 단백질 MGC16063", "IL-6-반응 인자", "LIF(leukemia inhibitory factor)-반응 인자" 또는 "STAT3_HUMAN"이라고도 한다. STAT3 단백질은 세포 성장 및 분열, 세포 이동 및 세포 아폽토시스에 관여하는 조절 유전자에 포함된다. 면역계에서, STAT3은 면역계 세포 예컨대 T 세포 및 B 세포의 성숙화를 위한 신호 전달인자이다. Siegel 등은 STAT3이 인간 T 세포 기억의 발생 및 유지에서 역할을 한다는 것을 보여주었다(Siegel et al. 2011).
본원에서 사용시 "신호 전달인자 및 전사 활성화인자 3 회합 모티프" 또는 "STAT3 회합 모티프"는 아미노산 서열(또는 문맥에 따라 상기 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드) YXXQ(서열번호 13)을 의미하고 STAT3(예를 들어 보다 긴 폴리펩티드/단백질의 경우에서)에 결합한다. STAT3 회합 모티프은 신호전달 단백질, 예를 들어 IL-6 및 IL-10에 존재한다. STAT3 회합 모티프는 또한 내생적으로 STAT3 회합 모티프를 포함하지 않는 신호전달 도메인에 도입될 수 있다(즉, 외생성 STAT3 회합 모티프). 용어 "외생성 STAT3 회합 모티프"는 도메인, 예를 들어 CD3ζ 세포내 신호전달 도메인에 재조합적으로 도입되지만, 도메인 내 도입된 위치에서 상기 도메인에 천연적으로 존재하지 않는 STAT3 회합 모티프를 의미한다. 예를 들어, YXXQ(서열번호 13) 외생성 STAT3 회합 모티프는 CD3ζ에 도입될 수 있다. 외생성 STAT3 회합 모티프는 예를 들어, YRHQ(서열번호 22)일 수 있다. 당업자는 외생성 STAT3 회합 모티프가 당분야에서 이해되는 다양한 기술을 사용해 CD3ζ에 도입될 수 있다는 것을 이해하게 된다.
본원에서 사용시 "신호 전달인자 및 전사 활성화인자 5 회합 모티프" 또는 "STAT5 회합 모티프"는 티로신 잔기를 포함하고 STAT5에 결합하는 아미노산 서열(또는 문맥에 따라 상기 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드)을 의미한다. 예를 들어, IL-2R β 사슬의 STAT5 회합 모티프는 티로신 잔기-510(NCBI RefSeq:NP_000869.1의 아미노산 번호 536, 예를 들어, 서열번호 11의 271인 티로신 잔기 510)를 포함한다. 예를 들어, STAT5 회합 모티프는 아미노산 잔기 YXXL(서열번호 41)를 포함한다. 예를 들어, STAT5 회합 모티프는 아미노산 잔기 YLSL(서열번호 43)를 포함한다.
용어 "외생성 회합 모티프"는 도메인, 예를 들어 세포내 신호전달 도메인 예컨대 인터루킨 수용체 사슬의 세포질 도메인, 세포질 공자극성 도메인 또는 CD3ζ 세포내 신호전달 도메인에 재조합적으로 도입되지만, 상기 도메인 또는 도메인 내 도입된 위치에 천연적으로 존재하지 않는 임의의 회합 모티프를 의미한다. 예를 들어, 외생성 JAK-결합 모티프는 세포내 신호전달 도메인, 예를 들어 인터루킨 수용체 사슬의 세포질 도메인에 삽입될 수 있다.
본원에서 사용시 "JAK-결합 모티프"는 티로신 키나제 JAK 회합을 가능하게 하는 박스(BOX)-1 모티프, 예를 들어 JAK1을 의미한다. JAK-결합 모티프는 예를 들어 NCBI RefSeq:NP_000869.1의 아미노산 번호 278 내지 286(서열번호 11의 아미노산 13 내지 21)일 수 있다.
본원에서 사용시, "도메인"은 예를 들어 다른 영역과 독립적으로 특정한 구조로 폴딩되고/되거나 특정한 기능을 갖는 폴리펩티드의 한 영역을 의미한다. 도메인은 예를 들어 분자의 세포질 부분 또는 이의 일부분일 수 있다. 본원에서 사용시, 분자의 "세포질 도메인"은 활성화될 때 세포내 신호를 유도하는 전체 세포질 도메인 또는 이의 일부분을 의미할 수 있다.
용어 "변이체"는 하나 또는 몇몇 개 내지 복수개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 포함하는 분자를 의미하고, 특히 보존적으로 치환된 분자를 포함하나, 단 그 변이체는 본래 서열과 동일한 기능을 실질적으로 유지한다. 예를 들어, IL 수용체 변이체는 JAK-결합 모티프 및 STAT 회합 모티프 외부에 치환, 결실 또는 부가를 포함해도 된다. 예를 들어, IL 수용체 사슬 변이체는 JAK-결합 및 STAT 회합 모티프의 외부 영역에, 최대 50개, 최대 40개, 최대 30개, 최대 20개 또는 최대 10개 아미노산 결실 및/또는 보존성 치환을 포함할 수 있다. 유사하게 다른 분자의 변이체는 본원에서 특별하게 동정한 영역의 외부 영역에, 최대 50개, 최대 40개, 최대 30개, 최대 20개 또는 최대 10개 아미노산 결실 및/또는 보존성 치환을 포함할 수 있다.
본원에서 사용시, 어구 "여기서 세포내 절편은 내생성 또는 외생성 JAK-결합 모티프 및 STAT5 회합 모티프를 포함한다"는 세포내 절편이 1개가 넘는 세포질 도메인을 포함하는 경우에, JAK 결합 모티프 및 STAT5 회합 모티프가 동일한 세포질 도메인에 존재할 수 있거나 또는 별개 세포질 도메인에 존재할 수 있음을 의미한다.
인터루킨 수용체(ILR) 사슬의 세포질 도메인을 포함하는 CAR에 있어서 본원에서 사용시 용어 "추가의 세포질 도메인"은 ILR 사슬에 포함되지 않은 신호 전달 단백질의 세포질 도메인이다.
본원에서 사용시, "종양 항원"은 그 발현이 세포의 악성 변경과 연관되어 인식되게 되는, 항원성을 갖는 생물학적 분자를 의미한다. 본원에서 종양 항원은 종양 특이적 항원(오직 종양 세포에만 존재하고 다른 정상 세포에는 존재하지 않는 항원), 및 종양-회합 항원(다른 장기 및 조직 또는 이종성 및 동종이계 정상 세포에도 존재하는 항원, 또는 발생 및/또는 분화동안 발현되는 항원)을 포함한다.
본원에서 사용시, "인터루킨(IL) 수용체"는 인터루킨에 대한 사이토카인 수용체를 의미한다. IL 수용체의 2가지 주요 패밀리, 1형 및 2형 사이토카인 수용체가 존재한다. 1형 인터루킨 수용체는 IL-2 수용체, IL-3 수용체, IL-4 수용체, IL-5 수용체, IL-6 수용체, IL-7 수용체, IL-9 수용체, IL-11 수용체, IL-12 수용체, IL-13 수용체, IL-15 수용체, IL-21 수용체, IL-23 수용체 및 IL-27 수용체를 포함한다. 2형 IL 수용체는 IL-10 수용체, IL-20 수용체, IL-22 수용체 및 IL-28 수용체를 포함한다. IL 수용체는 다수의 폴리펩티드 사슬로 구성된다. 본 명세서에서, 예를 들어, IL-2 수용체 β 사슬은 때때로 IL2Rb 또는 IL-2Rb로 축약된다.
본원에서 사용시 용어 "항체"는 단일클론 항체, 다클론 항체, 및 마우스-인간 키메라 항체, 인간화 항체를 비롯하여, 쥣과동물, 소, 토끼, 래트, 염소, 인간 항체 및 다른 유기체-유래된 항체를 포함하고자 한다. 항체는 재조합 공급원에서 유래될 수 있고/이거나 형질전환 동물에서 생산될 수 있다. 항체는 또한 합성될 수 있다. 본원에서 사용시 용어 "항체 단편"은 제한없이, Fab, Fab', F(ab')2, scFv, dsFv, ds-scFv, 이량체, 이종이량체, 미니바디, 다이아바디, 및 이의 다량체, 다중특이적 항체 단편 및 도메인 항체를 포함한다. 항체는 통상의 기술을 사용해 절단될 수 있다. 예를 들어, F(ab')2 단편은 펩신으로 항체를 처리하여 생성될 수 있다. 얻어진 F(ab')2 단편은 이황화 브릿지를 환원시키도록 처리되어 Fab' 단편이 생산될 수 있다. 파파인 분해는 Fab 단편의 형성을 야기시킬 수 있다. Fab, Fab' 및 F(ab')2, scFv, dsFv, ds-scFv, 이량체, 미니바디, 다이아바디, 이중특이적 항체 단편 및 다른 단편은 또한 재조합 기술을 통해 합성될 수 있다.
항체를 제조하기 위한 방법은 당분야에 공지되어 있다. 인간 단일클론 항체 및/또는 이의 단편을 생산하기 위해, 항체 생산 세포(림프구)를 암을 갖는 인간으로부터 채취하여 표준 체세포 융합 시술을 통해 골수종 세포와 융합시켜 이들 세포를 불멸화시키고 하이브리도마 세포를 산출할 수 있다. 이러한 기술(예를 들어, Kohler 및 Milstein이 최초로 개발한 하이브리도마 기술(Nature 256:495-497(1975))을 비롯한 인간 B-세포 하이브리도마 기술과 같은 다른 기술(Kozbor et al., Immunol. Today 4:72(1983)), 인간 단일클론 항체를 생산하기 위한 EBV-하이브리도마 기술(Cole et al., Methods Enzymol, 121:140-67(1986)), 및 조합적 항체 라이브러리의 스크리닝(Huse et al., Science 246:1275(1989))이 당분야에 잘 알려져 있다. 하이브리도마 세포는 암 세포와 특이적으로 반응성인 항체의 생산을 위해 면역화학적으로 스크리닝될 수 있고 단일클론 항체를 단리할 수 있다.
본원에서 사용시, "단쇄 가변 단편(scFv)"은 항원에 결합하는 능력을 보유한 항체로부터 유래된 단일 사슬 폴리펩티드를 의미한다. scFv의 예는 재조합 DNA 기술에 의해 형성되고 면역글로불린 중쇄(H 사슬) 및 경쇄(L 사슬) 단편의 Fv 영역이 스페이서 서열을 통해 연결된 항체 폴리펩티드를 포함한다. scFv를 제조하기 위한 다양한 방법이 공지되어 있고, 미국 특허 제4694778호, 문헌 [Science, vol. 242, pp. 423-442(1988)], [Nature, vol. 334, p. 54454(1989)], 및 [Science, vol. 242, pp. 1038-1041(1988)]에 기술된 방법들을 포함한다.
본원에서 사용시 용어 "CD3ζ"는 분화 클러스터 3(CD3) T-세포 공수용체의 모든 포유동물 종, 바람직하게 인간을 의미한다. 포유동물에서, CD3은 CD3ζ 사슬, CD3 델타 사슬 및 2개 CD3 엡실론 사슬을 포함한다. CD3ζ 사슬(예를 들어, NCBI RefSeq: NP_932170.1)은 본원의 CAR을 조작하는데 사용할 수 있는 세포내 신호전달 도메인(예를 들어, 서열번호 7)을 포함한다.
본원에서 사용시 용어 "28-z"는 FMC63-유도된 단쇄 가변 단편(scFv)을 CD28 경막 도메인 및 CD3ζ 세포내 도메인에 연결시켜 생성된 CAR 구성체를 의미한다.
본원에서 사용시 용어 "28-BB-z"는 FMC63-유도된 단쇄 가변 단편(scFv)을 CD28 경막 도메인과 추가로 4-1BB 세포내 신호전달 도메인 및 CD3ζ 세포내 신호전달 도메인에 연결시켜 생성된 CAR 구성체를 의미한다.
본원에서 사용시 용어 "28-IL2RB-z(YXXQ)"는 FMC63-유도된 단쇄 가변 단편(scFv)을 CD28 경막 도메인, JAK 신호전달에 관여하는 박스 1 모티프(예를 들어, JAK-결합 모티프를 포함) 및 STAT 회합을 위해 위치 510에 티로신 잔기를 포함하는 IL-2Rβ 세포질 도메인, 및 추가로 STAT3 회합에 관여하는 외생성 YXXQ(서열번호 13) 모티프를 포함하는 CD3ζ 세포내 신호전달 도메인에 연결하여 생성된 CAR 구성체를 의미한다.
본원에서 사용시 용어 "핵산 서열"은 천연적으로 발생한 염기, 당 및 당간(골격) 연결로 이루어진 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 단량체의 서열을 의미한다. 이 용어는 또한 비천연적으로 발생한 단량체 또는 이의 일부분을 포함하는 변형되거나 또는 치환된 서열을 포함한다. 본 출원의 핵산 서열은 데옥시리보핵산 서열(DNA) 또는 리보핵산 서열(RNA)일 수 있고 아데닌, 구아닌, 시토신, 티미딘 및 우라실을 포함하는 천연적으로 발생한 염기를 포함할 수 있다. 서열은 또한 변형된 염기를 함유할 수도 있다. 그러한 변형된 염기의 예는 아자 및 데아자 아데닌, 구아닌, 시토신, 티미딘 및 우라실; 및 크산틴 및 하이포크산틴을 포함한다.
본원에서 사용시 용어 "단리된 핵산"은 재조합 DNA 기술에 의해 생산 시 세포 물질 또는 배양 배지, 또는 화학적으로 합성시 화학 전구체, 또는 다른 화학물이 실질적으로 없는 핵산을 의미한다. 단리된 핵산은 또한 핵산이 유도된 핵산에 자연적으로 측접한 서열(즉, 핵산의 5' 및 3' 말단에 위치하는 서열)이 실질적으로 없다. 용어 "핵산"은 DNA 및 RNA를 포함하고자 하고 이중 가닥이거나 또는 단일 가닥일 수 있으며, 센스 또는 안티센스 가닥을 나타낸다. 또한, 용어 "핵산"은 상보적 핵산 서열, 예를 들어 cDNA를 포함한다.
"단리된 단백질"이라고도 하는, 용어 "단리된 폴리펩티드"는 재조합 DNA 기술에 의해 생산 시 세포 물질 또는 배양 배지, 또는 화학적으로 합성 시 화학 전구체 또는 화학물이 실질적으로 없는 폴리펩티드를 의미한다.
용어 "아미노산"은 모든 천연적으로 발생한 아미노산을 비롯하여 변형된 아미노산을 포함한다.
본원에서 사용시 "보존성 아미노산 변이"는 단백질의 바람직한 특성을 없애지 않고, 한 아미노산 잔기를 다른 아미노산 잔기로 치환시킨 것이다.
본원에서 사용시 용어 "피험체"는 인간을 포함한 동물계의 모든 구성원을 포함한다.
본원에서 사용시, 그리고 당분야에서 또한 이해되는 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함하여, 유익하거나 또는 바람직한 결과를 획득하기 위한 접근법이다. 유익하거나 또는 바람직한 임상 결과는 제한없이, 검출가능 여부와 무관하게, 1 이상의 증상 또는 병태의 경감 또는 개선, 질환 정도의 감소, 질환의 안정된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 확산의 예방, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 차도(부분적인지 또는 전체적인지 무관)를 포함한다. "치료" 또는 "치료하는"은 또한 치료를 받지 않는 경우의 예상 생존률과 비교하여 연장된 생존률을 의미할 수도 있다. 질환 또는 질병을 "완화시키는"은 질병을 치료하지 않는 것과 비교하여 질병 또는 질환 상태의 정도 및/또는 바람직하지 않은 임상적 징후가 줄어들고/들거나 진행의 시간 경과가 느려지거나 길어진 것을 의미한다.
본원에서 사용시, 어구 "암을 치료하거나 또는 예방하는"은 암 세포 복제의 억제, 항종양 면역성 제공, 암 확산(전이) 억제, 종양 성장 억제, 암 세포수 또는 종양 성장 감소, 또는 암-관련 증상 호전을 의미한다.
본원에서 사용시 용어 "투여되는"은 환자에게 예를 들어 사전결정된 항원을 발현하는 세포의 확산을 감소 및/또는 억제하기 위해 CAR을 발현하는 세포 또는 본원의 조성물의 치료적 유효량의 투여를 의미한다.
본원의 범주를 이해하는데 있어서, 본원에서 사용시, 용어 "포함하는" 및 이의 파생어는 명시된 특징, 요소, 성분, 그룹, 정수, 및/또는 단계의 존재를 특정하지만, 다른 명시되지 않은 특징, 요소, 성분, 그룹, 정수 및/또는 단계를 배제하지 않는 개방적인 용어를 의도하는 것이다. 전술한 것은 또한 유사한 의미를 갖는 단어 예컨대 "포괄하는", "갖는" 및 그들의 파생어에도 적용된다. 마지막으로, 정도의 용어 예컨대 "실질적으로", "약", 및 "대략"은 본원에서 사용시 최종 결과가 유의하게 변하지 않는 정도로 변형된 용어의 편차의 타당한 양을 의미한다. 이들 정도의 용어는 그 편차가 그것이 변형된 단어의 의미를 무효화시키지 않으면, 변형된 용어의 적어도 ±5%의 편차를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용시, 단수형 "한", "하나" 및 "그"는 내용을 달리 명확하게 지정하지 않으면 복수 참조를 포함한다. 또한 용어 "또는"은 명확하게 달리 내용을 지정하지 않으면 일반적으로 "및/또는"을 포함하는 의미로 적용되는 것을 주의해야 한다.
특정 부문에서 기술된 정의 및 실시형태는 당업자가 이해하는 바와 같이 그들이 적합하다고 기술된 본원의 다른 실시형태에 적용할 수 있다.
본원에서 종료점으로 수치 범위의 열거는 그 범위 내의 포함되는 모든 수치 및 분율을 포함한다(예를 들어, 1 내지 5는 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.90, 4, 및 5를 포함한다). 또한 이의 모든 수치 및 분율은 용어 "약에 의해 변형될 것으로 간주됨을 이해해야 한다.
또한, 특정 부문에 기술된 정의 및 실시형태는 당업자가 이해하는 바와 같이 그들이 적합하다고 기술된 본원의 다른 실시형태에 적용가능하고자 한다. 예를 들어, 다음의 구절에서, 본 발명의 다른 측면들을 보다 상세하게 정의한다. 그렇게 정의된 각각의 측면들은 반대로 명확하게 표시하지 않으면 임의의 다른 측면 또는 측면들과 조합될 수 있다. 구체적으로, 바람직하거나 또는 유리한 것으로 표시된 임의의 특징은 바람직하거나 또는 유리하다고 표시된 임의의 다른 특징 또는 특징들과 조합될 수 있다.
(1) 본원의 CAR
본원은 i) 사전결정된 항원에 결합할 수 있는 세포외 도메인, ii) 경막 도메인 및 iii) 세포질 공자극성 도메인 및/또는 인터루킨 수용체 사슬의 세포질 도메인에서 선택된 1 이상의 세포내 신호전달 도메인, 및 외생성 STAT3 회합 모티프를 포함하는 CD3ζ 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 절편을 포함하는 CAR을 개시하고, 여기서 세포내 절편은 내생성 또는 외생성 JAK-결합 모티프 및 STAT5 회합 모티프를 포함한다. 일 실시형태에서, 도메인은 직접적으로 또는 간접적으로 경우에 따라서 N-말단부터 출발하여 전술한 순서로 융합된다. 일 실시형태에서, 세포내 절편의 도메인은 역순으로 융합된다.
본원은 또한 i) 사전결정된 항원에 결합할 수 있는 세포외 도메인, ii) 경막 도메인 및 iii) IL 수용체 사슬의 세포질 도메인 및 경우에 따라 적어도 하나의 추가 세포질 도메인을 포함하는 1 이상의 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 절편을 포함하는 CAR을 개시한다. 일 실시형태에서, 도메인은 직접적으로 또는 간접적으로 경우에 따라 N-말단에서 출발하여 전술한 순서로 융합된다. 일 실시형태에서, 세포내 절편의 도메인은 역순으로 융합된다.
일부 실시형태에서, IL 수용체 사슬은 경막 도메인의 근위부이고/이거나 CAR 세포내 절편의 N-말단을 향하거나 또는 그를 형성한다. 다른 실시형태에서, IL 수용체 사슬은 CAR 내 세포내 절편의 C-말단을 향하거나 또는 그를 형성한다. 일부 실시형태에서, IL 수용체 사슬은 CAR 내 외생성 STAT3 회합 모티프 YXXQ(서열번호 13)를 포함하는 CD3ζ 세포내 신호전달 도메인의 상류이거나 또는 N-말단이다.
CAR 세포내 절편이 IL 수용체 사슬의 신호전달 도메인만을 포함하는 실시형태에서, CAR을 발현하는 세포는 내생성 TCR을 통해 MHC 복합체에 존재하는 사전결정된 항원 및/또는 내생성 CD28을 통해 CD80/86 분자에 의해, 예를 들어 B 세포에 의해 활성화될 수 있다.
또한 본원의 CAR을 발현하는 세포를 제공한다. 이러한 세포는 예를 들어 높은 증식 속도 및/또는 높은 생존능을 가질 수 있고/있거나, 증가된 양의 사이토카인을 생산할 수 있고/있거나, CAR을 발현하지 않는 부모 세포에 비해서 CAR이 결합하는 사전결정/사전선택된 항원을 표면에 갖는 세포에 대항해 높은 세포독성 활성을 가질 수 있다. 예를 들어, 실시예에 도시된 바와 같이, 28-IL2RBz(YXXQ) CAR-형질도입된 T 세포는 치료로서 상기 세포를 받은 마우스에서 높은 세포 분열, 증식 및 생존능을 가지며, 항종양 효과를 제공하고, 전체 생존을 개선시킨다.
(a) 세포외 도메인
본원의 CAR에 대해 사용되는 "사전결정된 항원에 결합할 수 있는 세포외 도메인"은 표적 항원에 결합할 수 있는 단백질성 분자 또는 이의 일부분을 포함하는 도메인이고, 예를 들어 항체의 항원-결합 도메인 및 수용체의 리간드-결합 도메인을 포함한다. 이러한 도메인은 세포 표면 상에 존재하는 항원에 결합하여 상호작용하고, 그리하여 CAR을 발현하는 세포에 특이성을 부여한다. 예를 들어, 본원의 CAR에 대해 사용되는 세포외 도메인은 항체의 가변 영역(예를 들어, H 사슬 및 L 사슬), 이의 단쇄 및 결합 단편 또는 TCR(TCRα, TCRβ, TCRγ, TCRδ)을 포함하고/하거나 그로부터 유래되거나, 또는 CD4 엑토도메인, CD8α, CD8β, CD11A, CD11B, CD11C, CD18, CD29, CD49A, CD49B, CD49D, CD49E, CD49F, CD61, CD41, 및/또는 CD51에서 유도된다. 이들 단백질의 전체 영역을 사용해도 된다. 한편, 항원 또는 리간드에 결합할 수 있는 도메인, 예를 들어 항체 Fab 단편, 항체 가변 영역[H 사슬의 V 영역(VH) 및 L 사슬의 V 영역(VL)] 또는 수용체의 세포외 리간드 결합 도메인이 사용될 수 있다. 구체적으로, 일 실시형태에서, 단쇄 가변 단편(scFv)이 사용될 수 있다. 예를 들어, CD4 엑토도메인은 HIV-감염된 세포를 인식할 수 있다.
본원의 CAR에 대한 세포외 도메인은 오직 하나의 항원 또는 리간드에 결합할 수 있거나, 또는 2 이상의 항원 또는 리간드에 결합할 수 있다. 또한, 본원은 하나의 세포외 도메인을 포함하는 CAR 및 2 이상의 세포외 도메인을 포함하는 CAR 둘 모두를 포함한다.
본원의 CAR에 대한 세포외 도메인은 표적 항원, 경우에 따라 세포 표면 항원 또는 가용성 항원을 인식하는 항체, 또는 항원과 상호작용하는 분자에서 선택될 수 있다. 항원의 예는 바이러스 항원, 박테리아(구체적으로, 감염성 박테리아) 항원, 기생충 항원, 일정 상태와 관련된 표적 세포 상의 세포 표면 마커(예를 들어, 종양 항원), 및 면역 세포의 표면 분자를 포함한다.
본원은 일 측면에서, 레트로바이러스과(예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스 예컨대 HIV-1 및 HIV-LP), 피코르나바이러스과(예를 들어, 폴리오바이러스, A형 간염 바이러스, 엔테로바이러스, 인간 콕사키바이러스, 리노바이러스, 및 에코바이러스), 루벨라 바이러스, 코로나바이러스, 수포성 구내염 바이러스, 공수병 바이러스, 에볼라 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 볼거리 바이러스, 홍역 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자 바이러스, B형 간염 바이러스, 파보바이러스, 아데노바이러스과, 헤르페스바이러스과[예를 들어, 1형 및 2형 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV), 바리셀라-조스터 바이러스, 사이토메갈로바이러스(CMV), 및 헤르페스 바이러스], 폭스바이러스과(예를 들어, 천연두 바이러스, 백시니아 바이러스, 및 수두 바이러스), 또는 C형 간염 바이러스에서 유도된 항원에 결합할 수 있는 CAR을 제공한다.
본원은 다른 측면에서 스타필로코커스(Staphylococci), 스트렙토코커스(Streptococcus), 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli), 슈도모나스(Pseudomonas), 또는 살모넬라(Salmonella)의 박테리아 균주에서 유도된 항원에 결합할 수 있는 CAR을 제공한다. 구체적으로, 본원은 감염성 박테리아, 예를 들어, 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pyloris), 레지오넬라 뉴모필리아(Legionella pneumophilia), 마이코박테리아 종의 박테리아 균주(예를 들어, 엠. 튜버큘로시스(M. tuberculosis), 엠. 아비움(M. avium), 엠. 인트라셀룰라리(M. intracellular), 또는 엠. 골도네아(M. gordonea)), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 네이세리아 고노레아(Neisseria gonorrhoeae), 네이세리아 메닌지티데스(Neisseria meningitides), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 스트렙토코커스 파이오제네스(Streptococcus pyogenes), 그룹 A 스트렙토코커스, 그룹 B 스트렙토코커스(스트렙토코커스 아갈락티아(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 또는 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani))에서 유도된 항원에 결합할 수 있는 CAR을 제공한다.
본원은 다른 측면에서 종양 항원 예컨대 5T4, α5β1-인테그린, 707-AP, AFP, ART-4, B7H4, BAGE, β-카테닌/m, Bcr-abl, MN/C IX 항체, CA125, CAMEL, CAP-1, CASP-8, CD4, CD19, CD20, CD22, CD25, CDC27/m, CD30, CD33, CD52, CD56, CD80, CDK4/m, CEA, CT, Cyp-B, DAM, EGFR, ErbB3, ELF2M, EMMPRIN, EpCam, ETV6-AML1, G250, GAGE, GnT-V, Gp100, HAGE, HER-2/new, HLA-A*0201-R170I, HPV-E7, HSP70-2M, HST-2, hTERT(또는 hTRT), iCE, IGF-1R, IL-2R, IL-5, KIAA0205, LAGE, LDLR/FUT, MAGE, MART-1/멜란-A, MART-2/Ski, MC1R, 미오신/m, MUC1, MUM-1, MUM-2, MUM-3, NA88-A, PAP, 프로테이나제-3, p190 마이너 bcr-abl, Pml/RARα, PRAME, PSA, PSM, PSMA, RAGE, RU1 또는 RU2, SAGE, SART-1 또는 SART-3, 서비빈, TEL/AML1, TGFβ, TPI/m, TRP-1, TRP-2, TRP-2/INT2, VEGF, WT1, NY-Eso-1 또는 NY-Eso-B에 결합할 수 있는 CAR을 제공한다. 본원은 또한 세포 표면 부착 분자, 자가면역 질환에서 보이는 염증성 세포의 표면 분자, 또는 자가면역성을 초래하는 TCR에 결합할 수 있는 CAR을 제공한다.
(b) 세포내 절편
본원에 따른 CAR의 세포내 절편은 1 이상의 세포내 신호전달 도메인을 포함할 수 있고 동일한 분자 내에 존재하는 세포외 도메인이 이의 동족 항원/리간드에 결합(상호작용) 시 세포로 신호를 전달할 수 있는 단백질성 분자이다.
일 측면에서, CAR 세포내 절편은 외생성 STAT3 회합 모티프를 포함하는 CD3ζ 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 또한, CAR 세포내 절편은 IL 수용체 사슬의 세포질 도메인 및/또는 세포질 공자극성 도메인에서 선택되는 1 이상의 세포내 신호전달 도메인을 포함하고, 여기서 세포내 절편은 내생성 또는 외생성 JAK-결합 모티프 및 STAT5 회합 모티프를 포함한다.
최초 세포질 신호전달 서열은 TCR 복합체의 최초 활성화를 조절할 수 있다. 예를 들어, CD3ζ 세포내 신호전달 도메인은 최초 세포질 신호를 제공한다. 최초 세포질 신호전달 서열은 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프(ITAM)라고 알려진 신호 전달 모티프를 포함할 수 있다[Nature, vol. 338, pp. 383-384(1989)]. 한편, 억제 방식으로 작용하는 최초 세포질 신호전달 서열은 면역수용체 티로신-기반 억제 모티프(ITIM)로 알려진 신호 전달 모티프를 포함한다[J Immunol., vol. 162, No. 2, pp. 897-902(1999)]. 본원에서, ITAM 및/또는 ITIM을 갖는 세포내 신호전달 도메인이 사용될 수 있다.
CD3ζ 대신 또는 이를 대체하여 사용될 수 있는 ITAM을 갖는 세포내 신호전달 도메인의 예는 CD3ζ, FcRγ, FcRβ, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD5, CD22, CD79a, CD79b, 및 CD66d에서 유도된 ITAM을 갖는 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 구체적으로, 1 이상의 ITAM을 포함하는 세포내 도메인의 예는 CD3ζ(NCBI RefSeq: NP_932170.1)의 아미노산 번호 52 내지 164(서열번호 7), FcεRIγ(NCBI RefSeq: NP_004097.1)의 아미노산 번호 45 내지 86, FcεRIβ(NCBI RefSeq: NP_000130.1)의 아미노산 번호 201 내지 244, CD3γ(NCBI RefSeq: NP_000064.1)의 아미노산 번호 139 내지 182, CD3δ(NCBI RefSeq: NP_000723.1)의 아미노산 번호 128 내지 171, CD3ε(NCBI RefSeq: NP_000724.1)의 아미노산 번호 153 내지 207, CD5(NCBI RefSeq: NP_055022.2)의 아미노산 번호 402 내지 495, CD22(NCBI RefSeq: NP_001762.2)의 아미노산 번호 707 내지 847, CD79a(NCBI RefSeq: NP_001774.1)의 아미노산 번호 166 내지 226, CD79b(NCBI RefSeq: NP_000617.1)의 아미노산 번호 182 내지 229, 및 CD66d(NCBI RefSeq: NP_001806.2)의 아미노산 번호 177 내지 252의 서열을 갖는 펩티드 및 이들 펩티드와 동일한 기능을 갖는 그들의 변이체를 포함한다. 본원에 기술된 NCBI RefSeq ID 또는 유전자은행의 아미노산 서열 정보를 기반으로 하는 아미노산 번호매김은 각 단백질의 전구체(신호 펩티드 서열 등을 포함)의 전체 길이를 기반으로 번호매겨진다.
CD3ζ가 전술한 것 중 하나로 치환되는 실시형태에서, 외생성 STAT3 회합 모티프가 CD3ζ 치환물에 도입된다.
STAT3 전사 인자 신호전달은 인간 T 세포 기억의 발생 및 유지에서 중요한 역할을 한다(Siegel et al. 2011). STAT3 신호전달은 또한 T 세포에서 생체내 항종양 효과를 강화시킬 수 있다(Blood. 2010 and J Exp Med. 2005).
일 실시형태에서, 외생성 STAT3 회합 모티프는 YXXQ(서열번호 13)이다. 입증된 바와 같이, CD3ζ 신호 전달 펩티드의 세포내 신호전달 도메인에 포함되는 외생성 STAT3 회합 모티프 YXXQ(서열번호 13)는 STAT3 결합할 수 있다. 일 실시형태에서, CD3ζ의 세포내 도메인은 서열번호 7의 서열이다.
일 실시형태에서, STAT3 회합 모티프 YXXQ(서열번호 13)에서 "X"로 표시되는 아미노산 잔기는 STAT3 결합을 유지하는 임의의 변형된 천연 발생 아미노산을 포함하여, 임의의 천연 발생 아미노산일 수 있다. 일 실시형태에서, 아미노산 X는 류신, 아르기닌, 히스티딘, 페닐알라닌, 리신, 프롤린, 메티오닌, 발린, 글루타민, 트레오닌, 아스파테이트에서 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 아미노산 X는 아르기닌이다. 예를 들어, 아미노산 X는 히스티딘이다.
일 실시형태에서, 티로신 잔기가 측접되는 2개 아미노산 잔기는 아르기닌-히스티딘이다. 또 다른 실시형태에서, 외생성 STAT3 회합 모티프는 YRHQ(서열번호 22)이다.
외생성 STAT3 회합 모티프 YXXQ(서열번호 13)가 CD3ζ의 세포내 도메인의 임의 부분에 도입될 수 있지만, 일 실시형태에서 YXXQ 회합 모티프는 C-말단 영역 근처에 삽입된다. 이론에 국한되지 않고, 많은 내생성 YXXQ 모티프는 C-말단으로부터 100 aa 이내에 또는 그 근처에 위치된다. 또한 C-말단 영역 근처에 위치하는 YXXQ 모티프는 GP130 및 LIFR 실험에서 보다 근접한 위치에서 보다 더욱 기능성인 것으로 확인되었다(Schmitz J et al. J Immunol. 2000;164:848-54; Tomida M et al. Blood. 1999;93:1934-41).
일 실시형태에서, 외생성 STAT3 회합 모티프 YXXQ(서열번호 13)는 CAR의 C 말단으로부터 200개 아미노산 잔기 이내에 위치하는 CD3ζ의 세포내 도메인의 임의의 부분에 도입된다. 예를 들어, STAT3 회합 모티프는 CAR의 C 말단으로부터 200개 미만, 150개 미만, 100개 미만, 90개 미만, 80개 미만, 70개 미만, 60개 미만, 50개 미만, 40개 미만, 30개 미만, 20개 미만 또는 10개 미만의 아미노산 잔기에 도입된다.
본원에서 기술하는 바와 같이, CD3ζ의 세포내 도메인은 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프(ITAM)를 포함한다. 일 실시형태에서, 외생성 STAT3 회합 모티프는 ITAM 내에 다른 곳에 도입된다.
ITAM는 기능적으로 잉여적이지만, 그들은 신호전달 반응의 강도 측면에서 부가적인 효과를 갖는다. 예를 들어, CD3ζ의 세포내 도메인은 세포내 신호전달을 위해 3개의 ITAM을 포함한다. 따라서, 일 실시형태에서 본원에 개시된 CAR의 CD3ζ 세포내 도메인 내에 ITAM 모티프가 유지된다.
일 실시형태에서, 외생성 STAT3 회합 모티프를 포함하는 CD3ζ 세포내 도메인은 적어도 하나의 ITAM 모티프를 포함한다. 일 실시형태에서, 외생성 STAT3 회합 모티프를 포함하는 CD3ζ 세포내 도메인은 2개의 ITAM 모티프를 포함한다. 추가 실시형태에서, 외생성 STAT3 회합 모티프를 포함하는 CD3ζ 세포내 도메인은 3개 ITAM 모티프를 포함한다.
당업자는 몇몇 방법들이 STAT3 회합 모티프를 CD3ζ의 세포내 신호전달 도메인에 도입시키는데 사용될 수 있음을 이해하게 된다. 예를 들어, 도 1에 도시된 바와 같이, 외생성 STAT3 회합 모티프는 위치 104-106의 아미노산 잔기 Leu-His-Met를 잔기 104에 티로신 및 위치 105 및 106에 티로신 잔기에 측접하는 임의의 다른 2개 아미노산 잔기로 치환시켜 YXXQ(서열번호 13) 회합 모티프를 형성하여 도입될 수 있다. CD3ζ의 세포내 신호전달 도메인의 아미노산 잔기 104-105-106은 전체 길이 CD3ζ(예를 들어, NCBI RefSeq: NP_932170.1)의 아미노산 잔기 156-157-158에 상응한다. CD3ζ 세포내 도메인의 잔기 104-107에 YXXQ 모티프를 포함하는 28-IL2RB-z(YXXQ)의 서열은 서열번호 24에 제공한다. 28-IL2RB-z(YRHQ)의 서열은 CD3ζ 세포내 도메인의 잔기 104-107에 YRHQ(서열번호 22) 모티프를 포함한다(CD3ζ 세포내 도메인은 서열번호 25의 잔기 475-586에 도시됨).
예를 들어, STAT3 모티프는 예를 들어, 깁슨(Gibson) 어셈블리 방법을 사용하여 부위-지정 돌연변이유발법으로 도입시킬 수 있다. 하기 프라이머가 깁슨 어셈블리에 사용될 수 있다: 전방향, ACGCCTATCGCCATCAGGCCCTGC(서열번호 26); 및 후방향, CTGATGGCGATAGGCGTCGTAGGTGT(서열번호 27). 사용될 수 있는 다른 방법들은 예를 들어, PCR-기반 기술, 예를 들어 중합효소 불완전 프라이머 연장(PIPE) 클로닝, 및 서열 및 결찰-독립적 클로닝(SLIC) 및 중첩 연장 클로닝(OEC)을 포함한다(Klock et al., 2008; Li et al., 2007; Bryskin et al., 2010; Unger et al., 2010).
언급한 바와 같이, CAR은 일 실시형태에서, ILR 사슬의 세포질 도메인 및 세포질 공자극성 도메인에서 선택된 1 이상의 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 절편을 포함한다.
본원에서 사용되는 IL 수용체 사슬의 세포질 도메인은 IL 수용체의 임의의 사슬에서 선택될 수 있고, 예를 들어, IL-2 수용체 β 사슬(NCBI REFSEQ: NP_000869.1)(서열번호 11)의 아미노산 번호 266 내지 551, IL-21 수용체 α 사슬(NCBI REFSEQ: NP_068570.1; 서열번호 6)의 아미노산 번호 256 내지 538, 공통 IL-2 수용체 γ 사슬(NCBI REFSEQ: NP_000197.1)의 아미노산 번호 284 내지 369, IL-7Rα(NCBI REFSEQ: NP_002176.2)의 아미노산 번호 265 내지 459, IL-9Rα(NCBI REFSEQ: NP_002177.2)의 아미노산 번호 292 내지 521 또는 IL-4Rα(NCBI REFSEQ: NP_000409.1)의 아미노산 번호 257 내지 825를 포함하는 세포질 도메인이 사용될 수 있다. IL 수용체 사슬의 세포질 도메인의 전체 영역이 사용될 수도 있다(예를 들어, 본원에서 제공되는 서열).
대안적으로, IL 수용체 사슬의 상기 세포질 도메인의 절두된 단편이 사용될 수 있다. 예를 들어, 절두된 단편은 최대 250개 아미노산을 포함하거나, 또는 ILR 세포질 도메인의 50 내지 200개 아미노산 또는 80 내지 150개 아미노산이다.
일 실시형태에서, IL 수용체 사슬의 세포질 도메인, 경우에 따라 IL 수용체 사슬의 상기 세포질 도메인의 절두된 단편은 적어도 STAT 회합 모티프, 경우에 따라 STAT5 회합 모티프, 및 JAK-결합 모티프(박스-1 모티프라고도 알려짐)를 포함한다. 일 실시형태에서, IL 수용체 사슬의 세포질 도메인 또는 이의 절두된 단편은 STAT5 회합 모티프 및 JAK-결합 모티프를 포함한다.
일 실시형태에서, IL 수용체 사슬의 세포질 도메인 및/또는 절두된 단편은 동일한 기능을 갖는 변이체, 예를 들어 STAT 신호전달, 경우에 따라 STAT5 신호전달 및/또는 JAK 신호전달을 유도하는 변이체를 포함한다.
본원의 일 측면에서, IL-2 수용체(IL-2R) β 사슬의 세포질 도메인이 사용될 수 있다. 본원에서 사용될 수 있는 IL-2R β 사슬의 세포질 도메인의 예는 IL-2R β 사슬(NCBI RefSeq: NP_000869.1, 서열번호 11)의 아미노산 번호 266 내지 551을 포함한다. 본원의 일 측면에서, IL-2R β 사슬의 세포질 도메인의 절두된 단편이 사용될 수 있다. 절두된 단편은 i) 티로신 키나제 JAK1과의 회합을 가능하게 하는, 박스-1 모티프라고도 알려진, JAK-결합 모티프(예를 들어, NCBI RefSeq:NP_000869.1의 아미노산 번호 278 내지 286), 및 ii) STAT 회합 모티프, 경우에 따라 STAT5 또는 STAT3 회합 모티프를 포함할 수 있다. IL 수용체 사슬의 다른 부분은 예를 들어, 보존성 아미노산 변이로 변화될 수 있다.
일 실시형태에서, 세포내 절편은 외생성 JAK 결합 모티프, 또는 JAK 결합 모티프를 포함하는 신호전달 분자를 포함할 수 있다. 예를 들어, JAK-결합 모티프는 IL2R감마(IL2RG), 에리쓰로포이어틴 수용체(EpoR), 트롬보포이어틴 수용체(TpoR), 과립구 마크로파지 콜로니 자극 인자 수용체(GM-CSFR), 및 성장 호르몬 수용체(GHR)로부터 유래된다.
IL-2R β 사슬은 STAT5 회합을 위해, 3종의 기능성 STAT5 결합 모티프인, YFFF(서열번호 28), YCTF(서열번호 29) 및 YLSL(서열번호 43)을 포함한다. 이들 티로신 잔기의 돌연변이는 IL-2R β 사슬의 IL-2 반응성을 폐기시킬 수 있다(Friedmann et al., 1996). 에리쓰로포이어틴 수용체(EpoR)는 STAT5 활성화를 매개하는 2개 티로신 잔기, 즉 Y343 및 Y401을 포함하고, 둘 모두는 YXXL 모티프(서열번호 41)를 갖는다고 설명된 바 있다(Klingmuller et al., 1996). 따라서, YXXL(서열번호 41)은 STAT5 동원을 위해 바람직한 모티프일 수 있다. 다른 아미노산 잔기가, 예를 들어 IL-2R β 사슬 STAT5 결합 모티프에서 도시된 바와 같이, 기능성이다. 일 실시형태에서, STAT5 회합 모티프는 IL-2R β 사슬 STAT5 회합 모티프이고 티로신 잔기-510를 포함한다(티로신 잔기 510은 NCBI RefSeq:NP_000869.1의 아미노산 번호 536임).
일 실시형태에서, STAT5 회합 모티프는 IL2R감마, EpoR, TpoR, GM-CSFR 및 GHR에서 유도될 수 있다.
일 실시형태에서, IL-2R β 사슬의 STAT5 회합 모티프는 아미노산 잔기 YXXL(서열번호 41)을 포함한다. 일 실시형태에서, STAT5 회합 모티프에서 "X"로 표시되는 아미노산 잔기는 STAT5 결합을 보유하는 임의의 변형된 천연 발생 아미노산을 포함하여, 임의의 천연 발생 아미노산일 수 있다.
일 실시형태에서, STAT5 회합 모티프는 티로신 잔기 510 및 티로신 잔기 510의 C-말단 측에 측접한 4개 잔기, 즉 YLSLQ(서열번호 12)를 포함한다.
STAT5 회합 모티프는 세포질 도메인에서 내생적으로 존재할 수 있다. 예를 들어, IL-2R 베타 사슬의 세포질 도메인은 STAT5 회합 모티프를 포함한다. STAT5 회합 모티프는 또한 이러한 모티프를 천연적으로 발현하지 않는 세포질 도메인에 도입될 수 있다. 예를 들어, STAT5 회합은 예를 들어 본원에 기술된 것들을 포함하여 기지 방법을 사용해, 아미노산 잔기 치환 또는 삽입을 통해 도입될 수 있다.
다른 STAT3 회합 모티프가 또한 알려져 있고, 예를 들어 IL21R에 대한 YLRQ(서열번호 30); IL6ST에 대한 YRHQ(서열번호 22), YFKQ(서열번호 31), YLPQ(서열번호 32) 및 YMPQ(서열번호 33); GCSFR에 대한 YVLQ(서열번호 34), LIFR에 대한 YQPQ(서열번호 35), YKPQ(서열번호 36) 및 YRPQ(서열번호 37); FGFR1에 대한 YTHQ(서열번호 38); IL10RA에 대한 YLRQ(서열번호 30) 및 YLKQ(서열번호 39) 및 EGFR에 대한 YHNQ(서열번호 40)를 포함한다(Shao et al., 2004).
일 실시형태에서, 세포내 절편은 다수 STAT3 및/또는 다수 STAT5 회합 모티프를 포함하여, STAT3 및 STAT5 회합 모티프를 포함한다.
STAT3 및 STAT5 회합 모티프는 예를 들어, 임의의 세포내 신호전달 도메인에 위치하거나 또는 도입될 수 있다.
유사하게, 세포내 절편은 임의의 세포내 신호전달 도메인에 위치하거나 또는 도입될 수 있는, 1 이상의 JAK-결합 모티프를 포함한다.
박스-1 모티프는 또한 서열번호 5의 아미노산 13-21로 표시되고 티로신 잔기-510은 서열번호 5의 아미노산 번호 79로 표시된다(그리고 티로신 잔기에 측접한 모티프는 아미노산 80-83이다). 일 실시형태에서, 인터루킨 수용체 세포질 도메인 단편은 서열번호 5의 아미노산 22-78을 포함한다. IL-2R β 사슬(서열번호 5)의 세포질 도메인의 절두된 단편의 예는 NCBI RefSeq: NP_000869.1의 아미노산 번호 266 내지 337 및 530 내지 551의 서열을 갖는 펩티드를 포함한다.
본원의 일 측면에서, IL-21 수용체(IL-21R) α 사슬의 세포질 도메인이 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 IL-21R α 사슬의 세포질 도메인의 예는 IL-21R α 사슬(NCBI RefSeq: NP_068570.1, 서열번호 6)의 아미노산 번호 256 내지 538을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 본원의 일 측면에서, IL-21R α 사슬의 세포질 도메인의 절두된 단편이 사용될 수 있다. 절두된 단편은 티로신 키나제 JAK1과의 회합에 필요한 박스-1 모티프(NCBI RefSeq: NP_068570.1의 아미노산 번호 266 내지 274)를 포함하고, STAT 회합 모티프를 포함한다. 일 실시형태에서, STAT 회합 모티프는 STAT1/3 회합에 필요한, 티로신 잔기-500(NCBI RefSeq:NP_000869.1의 아미노산 번호 519) 및 티로신 잔기 500의 C 말단측에 측접한 3개 잔기, 즉 YLRQ(서열번호 30)를 포함한다.
세포내 신호전달 도메인의 다른 예는 TCR 복합체 및/또는 공자극성 분자 유래 세포질 영역, 및 이들 서열과 동일한 기능을 갖는 임의의 변이체를 포함한다. 다른 예는 참조로 본원에 편입시킨, 문헌 [Sadelain et al 2009]의 표 2에 열거된 세포질 신호전달 도메인을 포함한다.
천연 T 세포-활성화는 2가지 상이한 종류의 세포내 신호전달 도메인, 즉 TCR 복합체를 통해 항원-의존적 최초 활성화(예를 들어 CD3ζ에 의해 예를 들어 제공되는, 최초 세포질 신호)를 개시하기 위한 도메인 및 2차 또는 공자극성 신호(2차 세포질 신호)를 제공하기 위해 항원 독립적으로 작용하기 위한 도메인에 의해 전달된다.
일 측면에서, 본원의 CAR 세포내 절편은 외생성 STAT3 회합 모티프 및 경우에 따라 2차 세포질 신호전달 서열을 포함하는 CD3ζ 세포내 세포질 신호전달 도메인을 포함한다.
본원에서 사용시, 용어 "2차 세포질 신호전달" 및 "공자극성"은 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용될 수 있는 2차 또는 공자극성 세포질 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 도메인의 예는 CD2, CD4, CD5, CD8α, CD8β, CD28, CD134, CD137(4-1BB), ICOS, 및 CD154 유래 서열 예컨대 신호전달 모티프를 포함하는 이의 절두된 단편을 포함한다. 이의 특정 예는 CD2(NCBI RefSeq: NP_001758.2)의 아미노산 번호 236 내지 351, CD4(NCBI RefSeq: NP_000607.1)의 아미노산 번호 421 내지 458, CD5(NCBI RefSeq: NP_055022.2)의 아미노산 번호 402 내지 495, CD8α(NCBI RefSeq: NP_001759.3)의 아미노산 번호 207 내지 235, CD8β(GenBank: AAA35664.1)의 아미노산 번호 196 내지 210, CD28(NCBI RefSeq: NP_006130.1)의 아미노산 번호 180 내지 220(서열번호 8), CD137(4-1BB, NCBI RefSeq: NP_001552.2)의 아미노산 번호 214 내지 255, CD134(OX40, NCBI RefSeq: NP_003318.1)의 아미노산 번호 241 내지 277, 및 ICOS(NCBI RefSeq: NP_036224.1) 아미노산 번호 166 내지 199의 서열을 갖는 펩티드, 및 이들 펩티드가 갖는 것과 동일한 기능을 갖는 그들의 변이체를 포함한다.
일 실시형태에서, 본원에 개시된 CAR 세포내 절편은 CD28, CD2, CD4, CD5, CD8α, CD8β, CD134 및 CD137에서 선택된 세포질 공자극성 도메인을 더 포함한다.
본원은 일 측면에서 외생성 STAT3 회합 모티프를 포함하는 CD3ζ의 세포내 신호전달 도메인이외에도 1 이상, 예를 들어 2 또는 3개 세포내 신호전달 도메인을 갖는 세포내 절편을 포함하는 CAR을 포함한다.
본원은 또한 나란히 연결된 2 또는 그 이상의 동일한 세포내 신호전달 도메인을 갖는 세포내 절편을 포함하는 CAR을 포함한다. 일 측면에서, 본원은 IL 수용체의 세포질 도메인이 CD3ζ의 세포내 신호전달 도메인에 대해 N-말단 측면 상에 있는 CAR, 즉, N-말단측에서 이러한 순서로 연결된 IL 수용체의 세포질 도메인 및 CD3ζ의 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 CAR을 제공한다. 본원은 또한 상기에 언급한 CAR에 CD28의 세포내 도메인(예를 들어, CD28의 세포질 공자극성 도메인)을 더 첨가하여 얻은 CAR, 즉 N-말단 측에서 이러한 순서로 연결된 CD28의 세포내 신호전달 도메인, IL 수용체의 세포질 도메인, 및 외생성 STAT3 모티프를 포함하는 CD3ζ의 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 CAR을 포함한다.
일 실시형태에서, CAR은 외생성 STAT3 회합 모티프를 포함하는 CD3ζ 세포내 신호전달 도메인, 및 인터루킨 수용체 사슬의 세포질 도메인 및 세포질 공자극성 도메인에서 선택된 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 절편을 포함하고, 여기서 세포내 신호전달 도메인 중 적어도 하나는 내생성 또는 외생성 JAK-결합 모티프 및 STAT5 회합 모티프를 포함한다.
일 실시형태에서, CAR은 외생성 STAT3 회합 모티프를 갖는 CD3ζ 세포내 신호전달 도메인, 내생성 또는 외생성 JAK-결합 모티프 및 STAT5 회합 모티프를 포함하는 IL 수용체 사슬 단편의 세포질 도메인, 및 CD28의 세포질 공자극성 도메인을 포함한다.
본원의 CAR에서, 올리고펩티드 링커 또는 폴리펩티드 링커는 그 안에 도메인을 연결하고/하거나 다른 도메인에 그들을 연결하기 위해 세포내 절편의 도메인 사이에 삽입될 수 있다. 예를 들어, 2 내지 10개 아미노산 길이를 갖는 링커를 사용할 수 있다. 구체적으로, 글리신-세린 연속 서열을 갖는 링커가 사용될 수 있다. 예를 들어, 링커 IDGGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 42)는 CD28 세포질 도메인과 부분 세포질 IL-2 수용체 베타 도메인 사이에 도입될 수 있다. 예를 들어, 링커 KLGGSGP(서열번호 19)는 부분 세포질 IL-2 수용체 베타 도메인 및 CD3ζ 사슬의 세포내 도메인 사이에 도입될 수 있다.
특정 실시형태에서, CAR은 신호 펩티드, FMC63 단쇄 가변 단편 세포외 도메인, CD28 경막, CD28 세포질 도메인, JAK-결합 모티프 및 내생성 STAT5 회합 모티프를 포함하는 부분 세포질 IL-2 수용체 베타 도메인 및 외생성 STAT3 회합 모티프를 포함하는 CD3ζ의 세포내 신호전달 도메인을 포함하고, 이들은 예를 들어 서열번호 24에 도시된 바와 같이, N-말단 측에서 부터 이러한 순서로 연결된다.
일 측면에서, i) 사전결정된 항원에 결합할 수 있는 세포외 도메인, ii) 경막 도메인, 및 iii) 인터루킨 수용체 사슬의 세포질 도메인 및 경우에 따라 추가 세포질 도메인을 포함하는 1 이상의 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 절편을 포함하는 CAR을 제공한다.
IL 수용체 사슬의 세포질 도메인은 본원에 기술된 IL 수용체의 임의 사슬에서 선택될 수 있다. IL 수용체 사슬의 세포질 도메인의 전체 영역이 사용될 수 있다. 대안적으로, IL 수용체 사슬의 상기 세포질 도메인의 절두된 단편이 또한 사용될 수 있다. 전체 길이 및 이의 절두된 단편의 예는 본원에 제공된다.
일 실시형태에서, 절두된 단편은 본원에 기술된 적어도 하나의 티로신 키나제 회합 모티프(박스-1 모티프로도 알려짐) 및 STAT 회합 모티프를 포함할 수 있다. 예를 들어, 절두된 단편은 최대 250개 아미노산을 포함하거나, 또는 ILR 세포질 도메인의 50 내지 200개 아미노산 또는 80 내지 150개 아미노산이다.
본원에 기술된 바와 같이, IL-2R β 사슬의 STAT 회합 모티프는 티로신 잔기-510(티로신 잔기 510은 NCBI RefSeq:NP_000869.1의 아미노산 번호 536임)을 포함한다. 일 실시형태에서, STAT 회합 모티프는 티로신 잔기 510 및 티로신 잔기 510의 C-말단 측 상에 측접한 4개 잔기, 즉 YLSLQ(서열번호 12)를 포함한다.
다른 STAT 회합 모티프가 또한 알려져 있고, 예를 들어 문헌 [Kisseleva et al 2002]의 표 2에 표시된 바와 같이, IL6에 대해 YXXQ(서열번호 13), 경우에 따라 YXPQ, IL-10에 대해 YXXQ(서열번호 13), IL-12에 대해 YLPSNID(서열번호 14), IL-2에 대해 YLSLQ(서열번호 12), YCTFP(서열번호 15), YFFFH(서열번호 16), IL-7에 대해 YVTMS(서열번호 17), IL-9에 대해 YLPQE(서열번호 18) 및 IL-4에 대해 YKAFS(서열번호 20) 및 YKPFQ(서열번호 21)를 포함한다. 임의의 STAT 신호전달 도메인이 사용될 수 있고/이거나 ILR 사슬에 도입될 수 있다.
일 실시형태에서, IL 수용체의 세포질 도메인이외에도, CAR 세포내 절편은 IL 수용체에 존재하는 것 이외에도 적어도 하나의 추가의 신호전달 도메인을 포함한다. 세포내 신호전달 도메인의 예는 TCR 복합체 및/또는 공자극성 분자 유래의 세포질 영역, 및 이들 서열과 동일한 기능을 갖는 임의의 변이체를 포함한다. 다른 예는 본원에 참조로 편입된, 문헌 [Sadelain et al 2009]의 표 2에 열거된 세포질 신호전달 도메인을 포함한다.
일 실시형태에서, CAR 세포내 절편은 세포내 신호전달 도메인으로서 본원에 기술된 최초 세포질 신호전달 서열 및/또는 2차(예를 들어, 공자극성) 세포질 신호전달 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 세포내 절편은 본원에 기술된 ITAM 및/또는 ITIM을 갖는 세포내 신호전달 도메인을 포함한다.
본원은 IL 수용체의 세포질 도메인 이외에도, 1 이상, 예를 들어 2 또는 3개 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 절편을 포함하는 CAR을 포함한다. 예를 들어, CAR은 IL 수용체의 세포질 도메인 및 CD3ζ의 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 예를 들어, CAR은 IL 수용체의 세포질 도메인, CD3ζ의 세포내 신호전달 도메인 및 CD28의 세포질 공자극성 도메인을 포함한다.
본원은 또한 나란히 연결된 2 이상의 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 절편을 포함하는 CAR을 포함한다. 예를 들어, CAR은 CD3ζ의 세포내 신호전달 도메인에 대해 N-말단 측에 IL 수용체의 세포질 도메인을 포함하며, 다시 말해, 이는 N-말단 측부터 이 순서로 연결된 IL 수용체의 세포질 도메인 및 CD3ζ의 세포내 신호전달 도메인을 포함한다.
본원은 또한 상기 언급한 CAR에 도입된 CD28의 세포내 도메인을 더 포함하는 CAR, 즉, 경우에 따라 N-말단측부터 이 순서로 연결된 CD28의 세포질 공자극성 도메인, IL 수용체의 세포질 도메인, 및 CD3ζ의 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 CAR을 포함한다. 예를 들어, CAR 세포내 절편은 CD3ζ의 세포내 신호전달 도메인에 대해 C-말단 측면 상에 IL 수용체의 세포질 도메인을 포함할 수 있고, 다시 말해, 이는 N-말단 측부터 이 순서로 연결된 CD3ζ의 세포내 신호전달 도메인 및 IL 수용체의 세포질 도메인을 포함한다.
따라서, 일 실시형태에서, CAR은 CD3ζ 세포내 신호전달 도메인, 1 이상의 세포질 공자극성 도메인을 포함하는 세포내 절편을 포함하고, 여기서 세포내 절편은 JAK-결합 모티프, STAT5 및/또는 STAT3 회합 모티프를 포함한다.
(c) 경막 도메인 및 스페이서 도메인
본원의 CAR은 경막 도메인을 포함한다. 경막 도메인은 천연 폴리펩티드로부터 유도될 수 있거나, 또는 인공적으로 디자인될 수 있다. 천연 폴리펩티드로부터 유도된 경막 도메인은 임의의 막결합 또는 경막 단백질로부터 획득될 수 있다. 예를 들어, T 세포 수용체 α 또는 β 사슬, CD3ζ 사슬, CD28, CD3ε, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, ICOS, CD154, 또는 GITR의 경막 도메인이 사용될 수 있다. 인공적으로 디자인된 경막 도메인은 주로 소수성 잔기 예컨대 류신 및 발린을 포함하는 폴리펩티드이다. 예를 들어, 페닐알라닌, 트립토판 및 발린의 트리플렛이 합성 경막 도메인의 각 말단에 존재할 수 있다. 경우에 따라 짧은 올리고펩티드 링커 또는 폴리펩티드 링커, 예를 들어 2 내지 10개 아미노산 길이를 갖는 링커가 본원에 기술된 세포내 절편과 경막 도메인 사이에 배열될 수 있다. 구체적으로, 글리신-세린 연속 서열을 갖는 링커 서열이 사용될 수 있다.
예를 들어, CD28(NCBI RefSeq: NP_006130.1)의 아미노산 번호 153 내지 179의 서열(서열번호 9)을 갖는 경막 도메인이 경막 도메인으로서 사용될 수 있다.
본원의 CAR에서, 스페이서 도메인은 세포외 도메인과 경막 도메인 사이에, 또는 세포내 절편과 경막 도메인 사이에 배열될 수 있다. 스페이서 도메인은 경막 도메인을 세포외 도메인과 연결하고/하거나 경막 도메인을 세포내 절편과 연결하도록 제공되는 임의의 올리고펩티드 또는 폴리펩티드를 의미한다. 스페이서 도메인은 최대 300개 아미노산, 예를 들어 약 10 내지 100개 아미노산, 또는 약 25 내지 50개 아미노산을 포함한다.
스페이서 도메인은 바람직하게 항원과 CAR의 결합을 촉진하고 세포로의 신호전달을 강화시키는 서열을 갖는다. 결합을 촉진할 것으로 예상되는 아미노산의 예는 시스테인, 하전된 아미노산, 및 잠재적 당화 부위의 세린 및 트레오닌을 포함하고, 이들 아미노산은 스페이서 도메인을 구성하는 아미노산으로서 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, 스페이서 도메인은 CD8α의 힌지 영역인 CD8α(NCBI RefSeq: NP_001759.3)의 아미노산 번호 118 내지 178, CD8β(GenBank: AAA35664.1)의 아미노산 번호 135 내지 195, CD4(NCBI RefSeq: NP_000607.1)의 아미노산 번호 315 내지 396, CD28(NCBI RefSeq: NP_006130.1)의 아미노산 번호 114 내지 152(서열번호 10), 또는 이의 일부분을 포함하거나 또는 그로 이루어진 폴리펩티드이다. 또한, 스페이서 도메인은 인공적으로 합성된 서열일 수도 있다.
본원의 CAR은 중합체, 구체적으로, 이량체를 형성하도록 디자인될 수 있다. 예를 들어, 시스테인이 스페이서 도메인 및/또는 경막 도메인에 삽입되어 예를 들어, 이황화 브릿지를 통해 CAR을 중합(이량체화)시킨다.
또한, 본원의 CAR에서, 신호 펩티드 서열은 N-말단에 연결될 수 있다. 신호 펩티드 서열은 많은 분비 단백질 및 막단백질의 N-말단에 존재하고, 15 내지 30개 아미노산 길이를 갖는다. 본원에 언급된 세포내 도메인을 갖는 많은 단백질 분자는 막단백질이고, 신호 펩티드 서열을 갖는다. 그러한 분비 단백질 및 막단백질에서 유도된 신호 펩티드는 본원의 CAR을 위한 신호 펩티드로서 사용될 수 있다. 임의의 신호 펩티드가 사용될 수 있다. 예를 들어 신호 펩티드는 온코스타틴 M일 수 있다. 신호 펩티드는 인간에서 유래될 수도 있고 또한 비인간, 예를 들어 곤충 세포 또는 바이러스에서 유래될 수 있다. 일 실시형태에서, 신호 펩티드는 인간 신호 펩티드이다.
(2) CAR을 코딩하는 핵산
본원은 본원에 기술된 CAR을 코딩하는 핵산을 제공한다. CAR을 코딩하는 핵산은 통상의 방법으로 특정 CAR의 아미노산 서열로부터 쉽게 제조할 수 있다. 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 각각의 도메인의 아미노산 서열에 대해 상기에 언급된 NCBI RefSeq ID 또는 유전자의 등록 번호로부터 얻을 수 있고, 본원의 핵산은 표준 분자 생물학 및/또는 화학 절차를 사용해 제조할 수 있다. 예를 들어, 뉴클레오티드 서열을 기반으로, 핵산을 합성할 수 있고, 본원의 핵산은 중합효소 연쇄 반응(PCR)을 사용해 cDNA 라이브러리로부터 획득된 DNA 단편을 조합하여 제조할 수 있다.
본원의 핵산은 적합한 프로모터의 제어 하에서 발현되도록 다른 핵산에 연결될 수 있다. 프로모터의 예는 유전자 또는 작동적으로 연결된 구성체의 발현을 항상적으로 촉진하는 프로모터, 약물 등(예를 들어, 테트라사이클린 또는 독소루비신)의 작용에 의해 유전자 또는 작동적으로 연결된 구성체의 발현을 유도하는 프로모터 등을 포함한다. 본원의 핵산은 핵산의 효율적인 전사를 이루기 위해, 프로모터 또는 전사 개시 부위와 협동작용하는 다른 조절 성분, 예를 들어 인핸서 서열 또는 종결 서열을 포함하는 핵산에 연결될 수도 있다. 본원의 핵산 이외에도, 핵산의 발현을 확인하기 위한 마커일 수 있는 유전자(예를 들어, 약물 내성 유전자, 리포터 효소를 코딩하는 유전자, 또는 형광발광 단백질을 코딩하는 유전자)를 도입해도 된다.
일 실시형태에서, 핵산은 특정 숙주에서 발현을 위해 코돈 최적화된다.
본원은 약학적으로 허용되는 부형제와 함께, 활성 성분으로서 본원의 핵산을 포함하는 조성물을 제공한다. 적합한 약학적으로 허용되는 부형제는 당업자에게 잘 알려져 있다. 약학적으로 허용되는 부형제의 예는 포스페이트 완충 염수(예를 들어, 0.01 M 포스페이트, 0.138 M NaCl, 0.0027 M KCl, pH 7.4), 미네랄 산 염 예컨대 염산, 브롬산, 포스페이트, 또는 설페이트를 함유하는 수용액, 염수, 글리콜 또는 에탄올의 용액, 및 유기산의 염 예컨대 아세테이트, 프로피오네이트, 말로네이트 또는 벤조에이트를 포함한다. 보조제 예컨대 습윤제 또는 유화제, 및 pH 완충제가 또한 사용될 수 있다. 약학적으로 허용되는 부형제로서, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Pub. Co., N.J. 1991)](참조로 본원에 편입됨)에 기술된 부형제가 적절하게 사용될 수 있다. 본원의 조성물은 비경구 투여, 예를 들어 주사 또는 주입에 적합한 기지의 형태로 제제화될 수 있다. 또한, 본원의 조성물은 제제 첨가제 예컨대 현탁제, 보존제, 안정화제 및/또는 분산제, 및 저장 동안 유효 기간을 연장하기 위한 보존제를 포함해도 된다. 조성물은 사용 전에 적절한 멸균액과 재구성을 위한 건조 형태여도 된다. 미립자-매개 투여를 위해, 미세 크기의 금입자와 같은 입자를 DNA로 코팅할 수 있다.
본원의 핵산이 생체 외에서 세포로 도입될 때, 본원의 핵산은 상기에 언급된 부형제 이외에도, 세포로 핵산의 전달을 촉진하는 물질, 예를 들어 핵산을 도입하기 위한 시약 예컨대 리포솜 또는 양이온성 액체와 조합될 수 있다. 대안적으로, 본원의 핵산을 운반하는 벡터는 또한 이후에 기술되는 바와 같이 유용하다. 구체적으로, 적합한 벡터에 의해 운반되는 본원의 핵산을 함유하는 살아있는 생체에 투여를 위해 적합한 형태의 조성물이 생체내 유전자 요법에 적합하다.
활성 성분으로서 본원의 핵산을 포함하는 조성물은 핵산에 의해 코딩되는 CAR이 결합되는 항원에 따라서, 예를 들어, 암[혈액암(백혈병), 고형 종양 등], 염증성 질환/자가면역 질환(천식, 습진), 간염, 및 그 원인이 바이러스 예컨대 인플루엔자 및 HIV, 박테리아, 또는 진균인 감염성 질환, 예를 들어, 질환 예컨대 결핵, MRSA, VRE, 또는 심부 진균증의 치료를 위해 투여될 수 있다. 활성 성분으로서 본원의 핵산을 포함하는 조성물은 피내, 근육내, 피하, 복강내, 비내, 동맥내, 정맥내, 종양내, 또는 수입성 림프관으로의 투여, 비경구 투여, 예를 들어, 주사 또는 주입에 의해 투여되거나 또는 그러한 투여에 적합하게 제제화될 수 있지만, 투여 경로는 특별히 제한되지 않는다.
(3) CAR을 발현하는 세포를 생산하기 위한 방법
본원의 CAR을 발현하는 세포를 생산하기 위한 방법은 본원에 기술된 CAR을 코딩하는 핵산을 세포로 도입시키는 단계를 포함한다. 이러한 단계는 생체외로 수행된다. 예를 들어, 세포는 본원의 CAR을 발현하는 세포를 생산하기 위해 본원의 핵산을 운반하는 바이러스 벡터 또는 비바이러스 벡터에 의해 생체외에서 형질전환될 수 있다.
본원의 방법에서, 포유동물에서 유래된 세포, 예를 들어 인간 세포, 또는 비인간 포유동물 예컨대 원숭이, 마우스, 래트, 돼지, 말 또는 개에서 유래된 세포가 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, 포유동물은 인간이다.
본원의 방법에서 사용되는 세포는 특별히 제한되지 않고, 임의의 세포가 사용될 수 있다. 예를 들어, 체액, 조직 또는 장기 예컨대 혈액(말초혈, 제대혈 등) 또는 골수에서 수집, 단리 또는 정제된 세포 또는 다능성 줄기 세포(iPSC)를 유도생산하기 위해 상기 언급된 세포를 분화 또는 재프로그래밍하여 획득한 세포가 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌 [Themeli et al 2013] 참조). 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 면역 세포[예를 들어 T 세포, 수지상 세포, B 세포, 조혈 줄기 세포, 마크로파지, 단핵구, NK 세포 또는 조혈 세포(호중구, 호염구) 포함], 제대혈 단핵 세포, 섬유아세포, 전구 지방세포, 간세포, 피부 각질형성 세포, 중간엽 줄기 세포, 지방 줄기 세포, 다양한 암세포주, 또는 중성 줄기 세포가 사용될 수 있다. 예를 들어, NK 세포 또는 T 세포, T 세포의 전구 세포(조혈 줄기 세포, 림프구 전구 세포 등) 또는 그들을 함유하는 세포 개체군이 사용될 수 있다. T 세포의 예는 CD8-양성 T 세포, CD4-양성 T 세포, 조절 T 세포, 세포독성 T 세포, 및 종양 침윤 림프구를 포함한다. T 세포 및 T 세포의 전구 세포를 함유하는 세포 개체군은 PBMC를 포함한다. 상기에 언급한 세포는 살아있는 생체에서 수집하거나, 생체에서 수집된 세포의 확장 배양으로 얻거나, 또는 세포 균주로서 확립시킬 수 있다. 생산된 CAR-발현 세포 또는 생산된 CAR-발현 세포에서 분화된 세포의 생체로의 이식이 바람직한 경우, 핵산은 생체 그 자체 또는 이의 동종 생체에서 수집된 세포로 도입될 수 있다.
본원의 CAR을 코딩하는 핵산은 벡터에 삽입될 수 있고, 벡터는 세포로 도입될 수 있다. 예를 들어, 바이러스 벡터 예컨대 레트로바이러스 벡터(온코레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 및 위형 벡터 포함), 아데노바이러스 벡터, 아데노-회합 바이러스(AAV) 벡터, 원숭이 바이러스 벡터, 백시니아 바이러스 벡터 또는 센다이 바이러스 벡터, 엡스테인-바 바이러스(EBV) 벡터, 및 HSV 벡터를 사용할 수 있다. 예를 들어, 감염된 세포에서 자가 복제되지 않도록 복제능을 결여시킨 바이러스 벡터가 사용될 수 있다.
또한, 비바이러스 벡터가 WO 96/10038, WO 97/18185, WO 97/25329, WO 97/30170 및 WO 97/31934(참조로 본원에 도입됨)에 기술된 바와 같은 양이온성 지질과 같은 축합제 또는 리포솜과 조합하여 본원에서 사용될 수 있다. 본원의 핵산은 또한 인산칼슘 형질도입, DEAE-덱스트란, 전기천공, 또는 입자 충돌에 의해 세포로 도입될 수 있다.
예를 들어, 레트로바이러스 벡터를 사용 시, 본원의 방법은 LTR 서열 및 벡터가 보유한 패키징 신호 서열을 기반으로 적합한 패키징 세포를 선택하는 단계 및 패키징 세포를 사용해 레트로바이러스 입자를 제조하는 단계에 의해 수행될 수 있다. 패키징 세포의 예는 PG13(ATCC CRL-10686), PA317(ATCC CRL-9078), GP+E-86 and GP+envAm-12(미국 특허 제5,278,056호), 및 Psi-Crip[Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 85, pp. 6460-6464(1988)]을 포함한다. 레트로바이러스 입자는 또한 높은 형질감염 효율을 갖는 293 세포 또는 293T 세포를 사용해 제조될 수 있다. 레트로바이러스 벡터의 패키징을 위해 사용할 수 있는 캐키징 세포 및 레트로바이러스를 기반으로 생산된많은 종류의 레트로바이러스 벡터는 많은 회사에서 광범위하게 상업적으로 입수할 수 있다.
일 측면은 본원에 기술된 핵산 또는 벡터로 세포를 형질감염 또는 형질도입시키는 단계를 포함하는, 본원에 개시된 세포를 제조하는 방법이다.
다른 측면은 본원에 개시된 세포를 제조하는 방법이고, 이 방법은
a) 포유동물로부터 면역 세포를 단리하는 단계;
b) 단리된 면역 세포, 경우에 따라 단리된 T 세포를 본원에 개시된 CAR을 코딩하는 핵산 또는 상기 핵산을 포함하는 벡터로 형질감염 또는 형질도입시키는 단계; 및
c) 경우에 따라 CAR-발현 세포, 경우에 따라 CAR-발현 T 세포를 단리 및/또는 확장하는 단계
를 포함한다.
일 실시형태에서, 단리된 면역 세포는 단리된 T 세포이다.
일 실시형태에서, 단리된 세포는 CD3+이고, 형질도입 또는 형질감염 이전에, 경우에 따라 가용성 또는 막결합 형태인, 항-CD3 항체, 예를 들어 OKT3 또는 mOKT3, 및/또는 APC로 경우에 따라 자극된다. 일 실시형태에서, APC는 인공적인 APC(aAPC)이다. 다른 실시형태에서, aAPC는 항-CD3 단일클론항체의 막성 형태를 발현한다.
일 실시형태에서, 형질감염 또는 형질도입 단계가 반복된다. 예를 들어, 형질감염 또는 형질도입 단계는 예를 들어, 적절한 발현도가 획득될 때까지 2회, 또는 3회, 또는 4회 수행될 수 있다. 예를 들어, 형질감염 또는 형질도입 단계는 5회 수행될 수 있다.
일 실시형태에서, 세포는 1일이 넘는 연속일에 형질감염 또는 형질도입된다. 예를 들어, 세포는 연속 2일, 연속 3일 또는 연속 4일 동안 형질감염 또는 형질도입된다.
일 실시형태에서, CAR-형질도입된 세포는 사전결정된 항원을 발현하는 조사된 세포로 자극된다. 예를 들어, CAR-형질도입된 T 세포는 100:1, 75:1, 50:1, 25:1, 20:1, 15:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:25, 1:50 또는 1:100의 이펙터 대 표적 비율로 조사된 세포로 자극된다.
(4) CAR을 발현하는 세포 및 이의 용도
본원의 CAR을 발현하는 세포는 본원에 기술된 CAR을 코딩하는 핵산이 본원에 기술된 생산 방법에 의해 도입 및 발현되는 세포이다.
본원의 세포는 CAR을 통해 특이적 항원에 결합하여, 신호가 세포로 전달되고, 그 결과, 세포가 활성화된다. CAR을 발현하는 세포의 활성화는 숙주 세포의 유형 및 CAR의 세포내 도메인에 따라 가변적이고, 예를 들어, 지표로서 사이토카인의 방출, 세포 증식 속도의 개선, 세포 표면 분자의 변화 등을 기반으로 확인할 수 있다. 예를 들어, 활성화된 세포로부터 세포독성 사이토카인(종양 괴사 인자, 림포톡신 등)의 방출은 항원을 발현하는 표적 세포의 파괴를 초래한다. 또한, 사이토카인의 방출 또는 세포 표면 분자의 변화는 다른 면역 세포, 예를 들어 B 세포, 수지상 세포, NK 세포, 및 마크로파지를 자극한다.
28-IL2RB-z(YXXQ) CAR-조작된 T 세포는 1세대(28-z) 및 2세대(28-BB-z) CAR을 포함하는 T 세포와 비교하여 더 높은 세포 분열 속도 및 감소된 아폽토시스를 통해 우수한 증식을 갖는 것으로 본원에서 입증되었다(도 12 참조). 또한, 28-IL2RB-z(YXXQ) CAR-조작된 T 세포는 또한 반복된 항원 자극 후 줄기 세포-유사 기억 표현형을 유지한다(도 14).
따라서, CAR을 발현하는 세포는 질환에 대한 치료제로서 사용될 수도 있다. 도 18-20을 비롯하여 실시예 4에 도시한 바와 같이, 백혈병 세포를 주사하고 28-IL2RB-z(YXXQ) 항-CD19 CAR을 처리한 마우스는 미처리 마우스 및 이전 세대 CAR을 처리한 마우스와 비교하여 증가된 전체 생존률을 비롯하여 감소된 종양 활성을 보였다.
일 측면에서, 질환을 치료하기 위한 본원에 기술된 CAR, 핵산, 벡터, 세포 또는 조성물의 용도를 제공한다.
다른 측면은 포유동물에서 질환을 치료하거나 또는 예방하는 방법이고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 포유동물에게 본원에 개시된 세포 또는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
추가 측면은 포유동물에서 항종양 면역성을 제공하는 방법이고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 포유동물에게 본원에 개시된 세포 또는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
치료제는 활성 성분으로서 CAR을 발현하는 세포를 포함하고, 적합한 부형제를 더 포함해도 된다. 부형제의 예는 활성 성분으로서 본원의 핵산, 다양한 세포 배양 배지, 및 등장성 염화나트륨을 포함하는 조성물을 위한 상기 언급된 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
CAR을 발현하는 세포가 투여되는 질환은 그 질환이 세포에 감수성을 보인다면 특별히 제한되지 않는다. 일 실시형태에서, 질환은 암이다.
예를 들어, 암은 혈액암 또는 고형 종양이다. 예를 들어, 혈액암은 백혈병, 림프종 또는 골수종이다. 예를 들어, 고형 종양은 유방암, 난소암, 교아세포종, 골육종, 또는 수아세포종이다.
일 실시형태에서, 질환은 염증성 질환/자가면역 질환(천식, 습진), 간염, 및 그 원인이 바이러스 예컨대 인플루엔자 및 HIV, 박테리아 또는 진균인 감염성 질환, 예를 들어, 결핵, MRSA, VRE, 및 심부 진균증이다.
상기 언급된 질환의 치료를 위해 감소되거나 또는 제거되는 것이 바람직한 세포에 의해 보유된 항원, 즉, 종양 항원, 바이러스 항원, 박테리아 항원 등에 결합되는 본원의 CAR을 발현하는 세포는 이들 질환의 치료를 위해 투여된다.
따라서, 일 측면은 사전결정된 항원을 발현하는 세포의 수를 피험체에서 감소시키는 방법을 포함하고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 피험체에게 본원에 기술된 바와 같은 CAR을 발현하는 세포의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 CAR은 사전결정된 항원에 특이적으로 결합한다.
본원의 세포는 또한 재발성 백혈병의 차도의 목적을 위해 골수 이식 또는 방사선 노출, 도너 림프구 투입 후 감염성 질환의 예방을 위해 이용될 수 있다.
활성 성분으로서 CAR을 발현하는 세포를 포함하는 치료제는 피내, 근육내, 피하, 복강내, 비내, 동맥내, 정맥내, 종양내로, 또는 수입성 림프관으로, 비경구 투여에 의해, 예를 들어 주사 또는 주입에 의해 투여될 수 있지만, 투여 경로가 제한적이지는 않다.
일 실시형태에서, 피험체는 암을 갖고 있을 것으로 의심되거나 또는 갖고 있다. 일 실시형태에서, 피험체는 염증성 질환을 갖고 있을 것으로 의심되거나 또는 갖고 있다.
또한, 특정 부문에서 기술된 정의 및 실시형태는 당업자가 이해하는 바와 같이 그들이 적합하다고 기술된 본원에 기술된 다른 실시형태에 적용가능한 것으로 간주한다. 예를 들어, 하기 구절에서, 본 발명의 상이한 측면들이 보다 상세하게 정의된다. 그렇게 정의된 각 측면은 반대로 명확하게 표시하지 않으면 임의의 다른 측면 또는 측면들과 조합될 수 있다. 구체적으로, 바람직하거나 또는 유리하다고 표시된 임의의 특징은 바람직하거나 또는 유리하다고 표시된 임의의 다른 특징 또는 특징들과 조합될 수 있다.
상기 설명은 대체로 본 출원을 설명한다. 보다 완전한 이해는 하기의 특정한 실시형태를 참조하여 획득될 수 있다. 이들 실시예는 오직 예시의 목적으로 기술되며 본 출원의 범주를 한정하려는 것이 아니다. 형태의 변화 및 균등물의 치환은 상황이 방책을 제안하거나 또는 제공함에 따라 고려된다. 특정 용어가 본원에서 채택되었지만, 그러한 용어들은 설명적인 의미이며 제한의 목적이 아니다.
이하의 비제한적인 실시예는 본원의 예시이다:
실시예
본원은 실시예를 통해 보다 상세하게 더욱 설명되지만, 이는 본원을 한정하는 것이 아니다.
실시예 1
항-CD19 키메라 항원 수용체(CAR) 구성체
도 1에 도시된 바와 같이, FMC63-유도된 단쇄 가변 단편(scFv)(Nicholson et al., 1997)은 CD28 및 CD3ζ 사슬(28-z, 2세대), CD28, 4-1BB 및 CD3ζ 사슬(28-BB-z, 3세대), 또는 CD28, 내부 결실을 갖는 IL-2 수용체 β 사슬의 세포질 도메인에 연결되었고, 외생성 YXXQ 모티프(서열번호 13)를 갖는 CD3ζ 사슬은 STAT3 결합(28-IL2RB-z(YXXQ))을 위해 도입되었다. YXXQ(서열번호 13) 모티프는 CD3ζ 사슬에 의해 코딩되는 위치 156-158에서 Leu-His-Met 잔기를 Tyr-Arg-His으로 치환시켜 생성시켰다. FMC63은 CD19 클러스터에 속하는 IgG2a 마우스 단일클론 항체이다. 온코스타틴 M은 신호 펩티드로 사용되었다. 깁슨 어셈블리 방법이 부위-지정 돌연변이유발법에 사용되었다. 다음의 프라이머들이 사용되었다: ACGCCTATCGCCATCAGGCCCTGC(서열번호 26), 및 CTGATGGCGATAGGCGTCGTAGGTGT(서열번호 27).
항-CD19 CAR 구성체에 의한 초대 T 세포의 형질도입 효율
항-CD19 CAR 구성체에 의한 초대 T 세포의 형질도입 효율을 결정하기 위해서, 말초 혈액 CD3+ T 세포를 항-CD3 mAb(클론 OKT3), CD80, 및 CD83(mOKT3/aAPC)의 막성 형태를 발현하는 인공 항원 제시 세포(Butler et al., 2012)로 자극시켰고, 후속하여 레트로바이러스를 청구하는 개별 CAR 구성체로 형질도입시킨다. 형질도입은 연속 3일 동안 반복하였다. mOKT3/aAPC로 초기 자극 후 7일에, CAR 형질도입된 T 세포는 스트렙타비딘-APC 후 바이오틴-표지된 단백질 L로 염색시켰다. 염색된 T 세포는 도 2에 도시된 바와 같이, 유세포측정을 통해 분석하였다. 형질도입 효율은 다양한 CAR 구성체로 형질도입된 T 세포에서 비슷하였다. 4회의 독립 실험의 대표적인 데이터를 도시하였다.
항-CD19-CAR 표면 발현
항-CD19-CAR 표면 발현은 초대 T 세포에서 발현된 CAR 구성체의 평균 형광발광 강도(MFI)를 측정하여 비교하였다(n=4)(도 3). CAR 표면 발현은 28-z CAR T 세포와 비교한 28-BB-z 및 28-IL2RB-z(YXXQ) CAR T 세포에서 약간 더 낮았다. 통계 유의성은 양측 t 검정법으로 평가하였다. 오차 막대는 S.D.를 나타낸다.
28-IL2RB-z(YXXQ) CAR-형질도입된 T 세포에서 STAT3 및 STAT5의 인산화
28-IL2RB-z(YXXQ) CAR-형질도입된 T 세포는 1일 동안 사이토카인-무함유 배지에서 휴양시키고, 2:1의 이펙터 대 표적(E:T) 비율로 K562-CD19 세포로 자극시켰다. 인산화된 STAT3 및 STAT5 CD8+ T 세포를 고정/투과시키고, 특이적 mAb로 염색하여, 도 4에 도시된 바와 같이, 세포내 유세포측정 분석법으로 분석하였다. 28-IL2RB-z(YXXQ) CAR-조작된 T 세포는 STAT3 및 STAT5 둘 모두의 인산화에 있어 점차적인 증가를 보였다. 3회 실험의 대표적인 데이터를 도시하였다.
CAR-형질도입된 T 세포에서 JAK-STAT 경로 활성의 비교
CAR-형질도입된 T 세포를 도 4에 도시된 바와 동일한 조건 하에서 K562 세포 또는 CD19(K562-CD19)를 안정하게 발현하는 K562 세포로 자극시키고, 인산화된 STAT3 및 STAT5 발현을 자극 후 18시간에 측정하였다. 상대적인 평균 형광발광 강도(MFI)는 각각의 MFI를 K562 세포와 공동배양시킨 28-z CAR-형질도입된 T 세포의 평균 MFI 값으로 나누어 계산하였다(n=4). 도 5에 도시된 바와 같이, 28-IL2RB-z(YXXQ) CAR+ T 세포는 그들을 K562-CD19 세포와 공동배양했을 시 STAT3(P<0.01) 및 STAT5(P<0.05; 양측 t 검정)의 유의하게 더 높은 인산화를 보여주어, CAR 유도된 CD19-특이적 JAK-STAT 경로 활성화를 시사하였다.
실시예 2
항-CD19 CAR 구성체 T 세포 형질도입 및 확장을 위한 프로토콜
말초 CD3+ T 세포를 mOKT3/aAPC로 자극하였고, 연속 3일 동안 개별 CD19 CAR를 사용해 레트로바이러스에 의해 형질도입시켰다. CAR-형질도입된 T 세포는 표시된 주 단위 방식으로 2:1의 E:T 비율에서 IL-2 100 IU/mL 및 IL-15 10 ng/mL 존재 하에 조사된 K562-CD19 세포 또는 K562 세포로 자극하였다(도 6 참조). E:T 비율의 변동 및 형질도입의 지속기간을 예상할 수 있다. 예를 들어, mOKT3/aAPC로 자극된 CD3+ T 세포는 10:1의 E:T 비율에서 연속 3일 동안 형질도입될 수 있다.
형질도입 후 CAR-형질도입된 T 세포의 확장
CAR-형질도입된 T 세포의 확장 배수를 도 7에 도시하였다(n=4). 모든 CAR-형질도입된 T 세포에서 2주 동안 CD8+ T 세포의 100배가 넘는 확장물을 획득하였다. 28-BB-z CAR-형질도입된 T 세포는 형질도입 후 28-z CAR-형질도입된 T 세포와 비교하여 유의하게 우수한 증식을 보여준데 반해(양측 t 검정에 의해 P<0.05), 28-z 및 28-IL2RB-z(YXXQ) CAR-형질도입된 T 세포 사이에는 차이가 없었다.
K562-CD19 세포로 CD19-특이적 자극 후 CAR-형질도입된 T 세포의 확장
CAR-형질도입된 T 세포는 조사된 K562-CD19 세포를 사용해 CD19-특이적 방식으로 자극시켰다. 28-IL2RB-z(YXXQ) CAR이 형질도입된 T 세포는 사이토카인 보충과 무관하게 CD4+ 및 CD8+ T 세포 둘 모두에서 우수한 증식을 보여주었다. CAR+ T 세포의 확장 배수를 도 8에 도시하였다(n=4; 통계적 유의성은 양측 t 검정으로 평가하였다).
K562 세포와 공동배양 후 CAR
+
T 세포의 확장
CAR-형질도입된 T 세포는 조사된 K562 세포(대조군)로 자극시켰다. CAR-형질도입된 T 세포의 확장 배수는 도 9에 도시하였다(n=4). 이전에 도시된 바와 같이, 28-BB-z가 형질도입된 T 세포는 28-z CAR-형질도입된 T 세포(Milone et al., 2009)와 비교하여 항원-독립적 증식을 촉진하였다(양측 t 검정에 의해 CD8+ T 세포에 대해 P<0.05). 대조적으로, 28-IL2RB-z(YXXQ) CAR+ T 세포는 항원-특이적 CD19 자극 부재 하에서 28-z CAR T 세포에 대해 증식 잇점을 부여하지 않았다.
K562-CD19 세포로 항원-특이적 재자극 후 CAR
+
T 세포의 확장
CAR-형질도입된 T 세포는 도 10에 도시된 바와 같이, 조사된 K562-CD19 세포로 2회 매주 자극시켰다. CAR+ T 세포의 확장 배수를 도시하였다(n=4). 28-IL2RB-z(YXXQ) CAR-조작된 T 세포는 다른 CAR-형질도입된 T 세포와 비교해 개선된 증식을 보였다(CD8+ T 세포에 대해 P<0.05; 양측 t 검정).
CAR-형질도입된 T 세포에서 세포 분열 속도
CAR-조작된 T 세포를 카복시플루오레세인 숙신이미딜 에스테르(CFSE)로 표지시키고, 2:1의 비율로 K562-CD19 세포로 자극시켰다. 28-z CAR-형질도입된 T 세포에 대한 자극 후 3일 간 CAR-형질도입된 CD4+ 또는 CD8+ T 세포에서 CFSE의 평균 MFI를 도 11에 도시하였다(n=4). 28-z CAR-형질도입된 T 세포에서 CFSE의 강도는 각 도너에서의 하나로 설정하였다. 오차 막대는 S.D.를 의미한다. 통계적 유의성은 양측 t 검정으로 평가하였다. 28-IL2RB-z(YXXQ) CAR이 형질도입된 T 세포는 유의하게 강화된 세포 분열을 보여주었다.
실시예 3
CAR-형질도입된 T 세포의 생존능
CAR-형질도입된 T 세포는 2:1의 비율로 K562-CD19 세포로 자극시켰다. 죽은 세포의 빈도는 자극 후 3일에 유세포측정으로 평가하였다(n=4)(도 12). 오차 막대는 S.D.를 의미한다. 28-IL2RB-z(YXXQ) CAR 구성체가 형질도입된 T 세포는 항원 자극시 감소된 아폽토시스를 나타내었다. 편차의 유의성은 양측 t 검정으로 평가하였다. 도 11 및 12에 제시된 데이터는 CD19 자극 시 28-IL2RB-z(YXXQ) CAR+ T 세포의 증식 잇점이 강화된 세포 분열 및 감소된 아폽토시스 둘 모두에 의한 것임을 입증하였다.
CAR-형질도입된 T 세포의 표면 표현형
CAR-형질도입된 T 세포는 2:1의 비율로 K562-CD19로 자극시켰다. CD4+ 및 CD8+ T 세포 상의 표면 CD45RA 및 CD62L을 특이적 mAb로 염색하였고 자극 후 7일에 유세포측정 분석을 수행하였다(도 13). 4회 독립 실험의 대표적인 데이터를 도시하였다. 28-IL2RB-z(YXXQ) CAR이 형질도입된 T 세포는 28-z 또는 28-BB-z CAR+ T 세포와 비교하여 CD45RA+ CD62L+ T-세포 서브셋을 유지하였다.
줄기 세포-유사 기억 T 세포 마커 표현형(CD45RA
+
CD62L
+
CD95
+
)을 갖는 CAR T 세포의 빈도
CAR-형질도입된 T 세포를 2:1의 비율로 K562-CD19로 자극시켰다. CD45RA, CD62L, 및 CD95 표면 발현은 자극 후 7일에 분석하였다(도 14). 28-IL2RB-z(YXXQ) CAR-형질도입된 T 세포는 CD45RA+ CD62L+ CD95+ 줄기 세포-유사 기억 T 세포 서브셋을 유의하게 더 높은 빈도로 보유하였다. 통계적 유의성은 양측 t 검정으로 평가하였다.
CAR-형질도입된 T 세포에서 CD62L 발현의 비교
CAR-형질도입된 T 세포에서 CD62L 발현은 도 13 및 14에 기술한 대로 분석하였다. CAR-형질도입된 CD4+ 및 CD8+ T 세포에서 CD62L 발현의 상대적 MFI는 각각의 MFI를 28-z CAR-형질도입된 T 세포의 평균 MFI 값으로 나누어 계산하였다(n=4). 28-IL2RB-z(YXXQ) CAR-형질도입된 T 세포는 다른 CAR+ T 세포와 비교하여 CD62L의 발현도가 유의하게 높게 나타났다(양측 t 검정에 의해 P<0.05).
CAR-형질도입된 T 세포에 의한 IL-2 분비
CAR-형질도입된 T 세포는 1:1의 비율로 K562-CD19로 자극하였다. 자극 후 1주에, T 세포를 mOKT3/aAPC로 재자극시켰고, 사이토카인 분비는 특이적 mAb로 염색 후 세포내 유세포측정 분석으로 측정하였다. 28-IL2RB-z(YXXQ) CAR+ T 세포는 28-z 및 28-BB-z CAR-형질도입된 T 세포와 비교하여 IL-2를 더 분비하였다. 유의성은 양측 t 검정으로 평가하였다. 이들 결과는 도 15에 도시된 데이터와 일관되는데, 28-IL2RB-z(YXXQ) CAR+ T 세포는 다른 CAR T 세포와 비교하여 CD45RA+ CD62L+ CD95+ 줄기 세포-유사 기억 T 세포 서브셋을 우선적으로 유지시켰다.
CAR-형질도입된 T 세포에 의한 시험관 내 표적 세포 용해
CAR-형질도입된 T 세포는 6시간 동안 3:1의 비율로 카복시플루오레세인 숙신이미딜 에스테르(CFSE)로 표지된 조사된 표적 세포(K562-CD19 및 CD19+ Nalm-6 세포)와 공동배양하였다. 배양물 중 잔여 CFSE-양성 생존 세포의 비율은 유세포측정 분석으로 결정하였다(n=3). 부모 K562 세포를 대조군으로 사용하였다. 오차 막대는 S.D.를 나타낸다. 통계적 유의성은 반복 척도 ANOVA로 평가하였다. 28-IL2RB-z(YXXQ) CAR-형질도입된 T 세포는 다른 CAR-형질도입된 T 세포와 비슷한 CD19+ 세포에 대한 용해 활성을 입증하였다.
실시예 4
벡터 구축
28-z CAR라고도 하는, NFMC63-28Z CAR은 본래 Kochenderfer 등(J Immunother. 2009 Sep;32(7):689-702)이 구축한, FMC63-28Z CAR의 신호 서열을 온코스타틴 M 신호 서열(NCBI RefSeq:NP_065391.1, 서열번호 1의 아미노산 번호 1 내지 25)로 치환시켜 생성된 항-CD19 키메라 항원 수용체이다. 코돈-적합화된 NFMC63-28Z CAR 구성체는 Geneart®가 합성하여 pMX 레트로바이러스 벡터(Int J Hematol. 1998, 67:351-9)에 클로닝하였다. NFMC63-28Z CAR의 아미노산 서열은 서열번호 1로 나타내었다. NFMC63-28-d2RbZ CAR은 NFMC63-28Z CAR의 CD3ζ 도메인 및 CD28 도메인 사이에, 박스-1 모티프 및 측접한 티로신 잔기-510(예를 들어, NCBI RefSeq: NP_000869.1의 아미노산 번호 266 내지 337 및 530 내지 551, 서열번호 5)을 포함한 인간 IL-2 수용체 β 사슬의 세포질 도메인의 절두된 단편을 갖는 키메라 항원 수용체이다. NFMC63-28-d2RbZ CAR의 아미노산 서열은 서열번호 2에 도시하였다. NFMC63-28-21RaZ CAR는 NFMC63-28Z CAR의 CD3ζ 도메인 및 CD28 도메인 사이에 인간 IL-21 수용체 α 사슬(NCBI RefSeq:NP_068570.1의 아미노산 번호 256 내지 538, 서열번호 6)의 전체 길이 세포질 도메인을 갖는 키메라 항원 수용체이다. NFMC63-28-21RaZ CAR의 아미노산 서열을 서열번호 3에 도시하였다. NFMC63-28Z-21Ra CAR은 NFMC63-28Z CAR에 대해 N-말단과 인간 IL-21 수용체 α 사슬의 전체 길이 세포질 도메인을 갖는 키메라 항원 수용체이다. NFMC63-28Z-21Ra CAR의 아미노산 서열은 서열번호 4에 도시하였다. CAR의 구조는 도 21에 도시하였다. NFMC63-28-d2RbZ CAR, NFMC63-28-21RaZ CAR 및 NFMC63-28Z-21Ra CAR을 코딩하는 핵산은 pMX 레트로바이러스 벡터 내 NFMC63-28Z CAR 구성체에 개별 세포질 도메인을 코딩하는 DNA를 삽입시켜 구축하였다.
동종지향성 레트로바이러스 벡터는 phoenix-eco 세포주에 TransIT293(Mirus Bio)을 사용한 CAR 구성체 레트로바이러스 플라즈미드의 일시적 형질감염으로 획득하였고, 후속하여, PG13 세포주는 형질도입된 phoenix-eco 세포주로부터 획득한 동종지향성 레트로바이러스 벡터를 형질도입시켰다. GaLV-위형 레트로바이러스 벡터는 대량의 형질도입된 PG13 세포주로부터 얻었고 Jurkat 세포에 유전자 형질도입을 위해 사용하였다.
세포
PG13 세포주 및 phoenix-eco 세포주는 10% 태아 소 혈청(FCS) 및 50 ㎍/mL 젠타마이신(Gibco)이 보충된 DMEM 배지에서 배양하였다.
K562 세포 또는 인간 CD80 및 CD83 발현 구성체가 형질도입된 K562 세포는 인간 CD19 발현 구성체로 추가적으로 형질도입시키고 인공 항원-제시 세포로서 사용하였다(aAPC 세포, Clin Cancer Res., 2007, 13:1857-67, Immunol Rev., 2014, 257:191-209). K562 및 K562-유도된 세포 및 Jurkat 및 Jurkat-유도된 세포를 10% FCS 및 50 ㎍/mL 젠타마이신이 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다.
CAR 구성체 전달 및 세포 분류
세포는 레트로넥틴-결합 바이러스 감염 방법(J Biochem. 2001 Sep;130(3):331-4)을 사용해 형질도입시켰는데, 여기서는 레트로바이러스 용액을 레트로넥틴(등록 상표, Takara Bio) 코팅된 플레이트 상에 사전적재시키고, 2,000g에서 2시간 동안 32℃에서 원심분리 시킨 후, 소 혈청 알부민을 포함하는 인산염-완충 염수로 세정하였다. Jurkat 세포를 바이러스-사전적재된 플레이트에 도포하였다. 이러한 유전자 전달을 1회 수행하였다.
CAR 구성체의 유전자 전달 후, 바이오틴-단백질 L(GenScript) 및 항-바이오틴 마이크로비즈(Miltenyi Biotec)를 사용해 분류하였다. 분류 후 전달된 CAR 구성체의 95%가 넘는 양성도 및 균등한 수준의 평균 형광발광 강도가 확인되었다.
STAT 인산화
CAR 형질도입된 Jurkat 세포 및 aAPC를 계측하고 얼음 상에서 혼합하였다. 4℃에서 스핀 다운시킨 후, 세포를 37℃ 수조에서 항온반응시켰다. 항온반응 후, 세포를 1.5% 파라포름알데히드에 고정시키고 100% 메탄올을 투과시켰다. 후속하여 세포를 하기의 항체들로 염색하였다; 포스포-p44/42 MAP 키나제(Cell signaling technology, 클론 E10), 포스포-STAT3(pY705)(BD Phosflow, 클론 4/P-STAT3), 및 포스포-STAT5(pY694)(BD Phosflow, 클론 47/P-STAT5). 유세포측정 획득은 BD FacsCanto II(BD Biosciences)를 사용해 수행하였고, 분석은 FlowJo(Treestar)를 사용해 수행하였다.
결과는 도 22에 도시하였다. 도 2의 윗쪽 도면에 도시된 바와 같이, NFMC63-28Z만이 CD3ζ 신호전달의 마커인 MAP 키나제 인산화를 보여준데 반해, NFMC63-28-d2R5는 포스포-MAP 키나제 양성 분획에서 STAT5 인산화를 보여주었다. 또한, 도 2의 아래 도면에 도시된 바와 같이, NFMC63-28-21RaZ 및 NFMC63-28Z-21Ra 둘 모두는 포스포-MAP 키나제 양성 분획에서 STAT3 인산화를 보여주었다. 이들 결과는 이들 CAR이 항원 자극 시 MAP 키나제 신호전달이외에도 개별적으로 IL-2 및 IL-21의 주요 표적인 STAT5 또는 STAT3 신호전달을 활성화시킬 수 있음을 시사한다.
실시예 5
마우스에서 생체내 항백혈병 효과
인간 CD19+ NALME B 백혈병 세포를 품고있는 면역결핍 NSG 마우스를 28-IL2RB-z(YXXQ) 항-CD19 CAR 또는 이전 세대의 CAR T 세포로 처리하였다.
도 18에 도시된 바와 같이, CD3+ T 세포를 28-z, 28-BB-z, 또는 28-IL2RB-z(YXXQ) 항-CD19 CAR로 레트로바이러스 형질도입시키고, CD19-형질도입된 K562 세포로 자극시켰다. 면역결핍 NSG 마우스는 EGFP-루시퍼라제(NALM6-GL)를 발현하는, CD19-양성 급성 림프아구성 백혈병 세포주 NALM-6으로 정맥내 주사하였고, 그 후 그들을 종양 주사 후 14일에 CAR-형질도입된 T 세포를 주사하였다.
루시퍼라제 활성의 생체내 생물발광 영상화는 항-CD19 CAR-형질도입된 T 세포의 주입 후에 28-BB-z 및 28-IL2RB-z(YXXQ) 항-CD19 CAR 그룹에 대해 0일, 7일, 28일, 42일 및 63일의 경우를 비롯하여, 미처리 및 28-z 항-CD19 CAR 그룹에 대해 0일, 7일, 28일의 경우를 도 19에 도시하였다. 28-IL2RB-z(YXXQ) 항-CD19 CAR로 처리된 마우스는 다른 그룹과 비교하여 더 큰 종양 활성 감소를 보였다.
항-CD19 CAR-형질도입된 T 세포(각각 n=5)로 처리된 마우스의 전체 생존률에 대한 캐플란-메이어 곡선은 28-IL2RB-z(YXXQ) 항-CD19 CAR 처리된 마우스가 이전 세대의 28-z 및 28-BB-z 항-CD19 CAR을 비롯하여 미처리 그룹과 비교하여 보다 양호한 전체 생존률을 가졌음을 보여주었다.
본 출원을 현재 바람직한 실시예로 간주되는 것을 참조하여 설명하였지만, 본 출원이 개시된 실시예에 국한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 반대로, 본 출원은 첨부된 청구항의 정신 및 범주 내에 포함되는 다양한 변형 및 균등한 배열을 포괄하고자 한다.
모든 출판물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 출판물, 특허 또는 특허 출원이 그 전체로 참조로 특별하고 개별적으로 참조로 편입된다고 표시된 바와 동일한 대로 그들 전체를 참조로 본원에 편입시킨다. 구체적으로, 예를 들어 표 또는 그외 다른 곳에 제공된 등록 번호 및/또는 생체마커 서열(예를 들어, 단백질 및/또는 핵산)을 포함하여 본원에 제공된 각각의 등록 번호와 연관된 서열은 그 전체로 참조로 편입된다.
SEQUENCE LISTING
<110> University Health Network
TANAKA, Shinya
<120> CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS
<130> 10723-P47312PC00
<150> 62/115,527
<151> 2015-02-12
<160> 43
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 492
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct NFMC63-28Z
<400> 1
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<213> Homo Sapiens
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Ser Pro Leu Ala Gly Leu Asp Met Asp Thr Phe Asp Ser Gly Phe Val
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260 265 270
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<213> Homo Sapiens
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65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
<210> 8
<211> 41
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 8
Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr
1 5 10 15
Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro
20 25 30
Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
35 40
<210> 9
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 9
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu
1 5 10 15
Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val
20 25
<210> 10
<211> 39
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 10
Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn
1 5 10 15
Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu
20 25 30
Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro
35
<210> 11
<211> 286
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 11
Asn Cys Arg Asn Thr Gly Pro Trp Leu Lys Lys Val Leu Lys Cys Asn
1 5 10 15
Thr Pro Asp Pro Ser Lys Phe Phe Ser Gln Leu Ser Ser Glu His Gly
20 25 30
Gly Asp Val Gln Lys Trp Leu Ser Ser Pro Phe Pro Ser Ser Ser Phe
35 40 45
Ser Pro Gly Gly Leu Ala Pro Glu Ile Ser Pro Leu Glu Val Leu Glu
50 55 60
Arg Asp Lys Val Thr Gln Leu Leu Leu Gln Gln Asp Lys Val Pro Glu
65 70 75 80
Pro Ala Ser Leu Ser Ser Asn His Ser Leu Thr Ser Cys Phe Thr Asn
85 90 95
Gln Gly Tyr Phe Phe Phe His Leu Pro Asp Ala Leu Glu Ile Glu Ala
100 105 110
Cys Gln Val Tyr Phe Thr Tyr Asp Pro Tyr Ser Glu Glu Asp Pro Asp
115 120 125
Glu Gly Val Ala Gly Ala Pro Thr Gly Ser Ser Pro Gln Pro Leu Gln
130 135 140
Pro Leu Ser Gly Glu Asp Asp Ala Tyr Cys Thr Phe Pro Ser Arg Asp
145 150 155 160
Asp Leu Leu Leu Phe Ser Pro Ser Leu Leu Gly Gly Pro Ser Pro Pro
165 170 175
Ser Thr Ala Pro Gly Gly Ser Gly Ala Gly Glu Glu Arg Met Pro Pro
180 185 190
Ser Leu Gln Glu Arg Val Pro Arg Asp Trp Asp Pro Gln Pro Leu Gly
195 200 205
Pro Pro Thr Pro Gly Val Pro Asp Leu Val Asp Phe Gln Pro Pro Pro
210 215 220
Glu Leu Val Leu Arg Glu Ala Gly Glu Glu Val Pro Asp Ala Gly Pro
225 230 235 240
Arg Glu Gly Val Ser Phe Pro Trp Ser Arg Pro Pro Gly Gln Gly Glu
245 250 255
Phe Arg Ala Leu Asn Ala Arg Leu Pro Leu Asn Thr Asp Ala Tyr Leu
260 265 270
Ser Leu Gln Glu Leu Gln Gly Gln Asp Pro Thr His Leu Val
275 280 285
<210> 12
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 12
Tyr Leu Ser Leu Gln
1 5
<210> 13
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(3)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 13
Tyr Xaa Xaa Gln
1
<210> 14
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 14
Tyr Leu Pro Ser Asn Ile Asp
1 5
<210> 15
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 15
Tyr Cys Thr Phe Pro
1 5
<210> 16
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 16
Tyr Phe Phe Phe His
1 5
<210> 17
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 17
Tyr Val Thr Met Ser
1 5
<210> 18
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 18
Tyr Leu Pro Gln Glu
1 5
<210> 19
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 19
Lys Leu Gly Gly Ser Gly Pro
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 20
Tyr Lys Ala Phe Ser
1 5
<210> 21
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 21
Tyr Lys Pro Phe Gln
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<211> 4
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 22
Tyr Arg His Gln
1
<210> 23
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 23
Tyr Xaa Pro Gln
1
<210> 24
<211> 586
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct 28-IL2RB-z(YXXQ)
<220>
<221> misc_feature
<222> (579)..(580)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 24
Met Gly Val Leu Leu Thr Gln Arg Thr Leu Leu Ser Leu Val Leu Ala
1 5 10 15
Leu Leu Phe Pro Ser Met Ala Ser Met Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr
20 25 30
Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys
35 40 45
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys
50 55 60
Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr
85 90 95
Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe
100 105 110
Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys
115 120 125
Leu Glu Ile Thr Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly
130 135 140
Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly
145 150 155 160
Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser Val Thr Cys Thr Val Ser Gly
165 170 175
Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg
180 185 190
Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr
195 200 205
Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser
210 215 220
Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr
225 230 235 240
Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala
245 250 255
Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ala
260 265 270
Ala Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser
275 280 285
Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro
290 295 300
Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly
305 310 315 320
Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile
325 330 335
Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met
340 345 350
Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro
355 360 365
Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Asn Cys Arg Asn
370 375 380
Thr Gly Pro Trp Leu Lys Lys Val Leu Lys Cys Asn Thr Pro Asp Pro
385 390 395 400
Ser Lys Phe Phe Ser Gln Leu Ser Ser Glu His Gly Gly Asp Val Gln
405 410 415
Lys Trp Leu Ser Ser Pro Phe Pro Ser Ser Ser Phe Ser Pro Gly Gly
420 425 430
Leu Ala Pro Glu Ile Ser Pro Leu Glu Val Leu Glu Arg Asp Lys Val
435 440 445
Thr Gln Leu Leu Pro Leu Asn Thr Asp Ala Tyr Leu Ser Leu Gln Glu
450 455 460
Leu Gln Gly Gln Asp Pro Thr His Leu Val Arg Val Lys Phe Ser Arg
465 470 475 480
Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn
485 490 495
Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg
500 505 510
Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro
515 520 525
Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala
530 535 540
Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His
545 550 555 560
Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp
565 570 575
Ala Tyr Xaa Xaa Gln Ala Leu Pro Pro Arg
580 585
<210> 25
<211> 586
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct 28-IL2RB-z(YRHQ)
<400> 25
Met Gly Val Leu Leu Thr Gln Arg Thr Leu Leu Ser Leu Val Leu Ala
1 5 10 15
Leu Leu Phe Pro Ser Met Ala Ser Met Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr
20 25 30
Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys
35 40 45
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys
50 55 60
Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr
85 90 95
Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe
100 105 110
Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys
115 120 125
Leu Glu Ile Thr Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly
130 135 140
Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly
145 150 155 160
Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser Val Thr Cys Thr Val Ser Gly
165 170 175
Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg
180 185 190
Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr
195 200 205
Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser
210 215 220
Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr
225 230 235 240
Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala
245 250 255
Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ala
260 265 270
Ala Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser
275 280 285
Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro
290 295 300
Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly
305 310 315 320
Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile
325 330 335
Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met
340 345 350
Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro
355 360 365
Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Asn Cys Arg Asn
370 375 380
Thr Gly Pro Trp Leu Lys Lys Val Leu Lys Cys Asn Thr Pro Asp Pro
385 390 395 400
Ser Lys Phe Phe Ser Gln Leu Ser Ser Glu His Gly Gly Asp Val Gln
405 410 415
Lys Trp Leu Ser Ser Pro Phe Pro Ser Ser Ser Phe Ser Pro Gly Gly
420 425 430
Leu Ala Pro Glu Ile Ser Pro Leu Glu Val Leu Glu Arg Asp Lys Val
435 440 445
Thr Gln Leu Leu Pro Leu Asn Thr Asp Ala Tyr Leu Ser Leu Gln Glu
450 455 460
Leu Gln Gly Gln Asp Pro Thr His Leu Val Arg Val Lys Phe Ser Arg
465 470 475 480
Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn
485 490 495
Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg
500 505 510
Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro
515 520 525
Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala
530 535 540
Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His
545 550 555 560
Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp
565 570 575
Ala Tyr Arg His Gln Ala Leu Pro Pro Arg
580 585
<210> 26
<211> 24
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 26
acgcctatcg ccatcaggcc ctgc 24
<210> 27
<211> 26
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 27
ctgatggcga taggcgtcgt aggtgt 26
<210> 28
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 28
Tyr Phe Phe Phe
1
<210> 29
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 29
Tyr Cys Thr Phe
1
<210> 30
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 30
Tyr Leu Arg Gln
1
<210> 31
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 31
Tyr Phe Lys Gln
1
<210> 32
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 32
Tyr Leu Pro Gln
1
<210> 33
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 33
Tyr Met Pro Gln
1
<210> 34
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 34
Tyr Val Leu Gln
1
<210> 35
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 35
Tyr Gln Pro Gln
1
<210> 36
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 36
Tyr Lys Pro Gln
1
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<211> 4
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 37
Tyr Arg Pro Gln
1
<210> 38
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<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 38
Tyr Thr His Gln
1
<210> 39
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 39
Tyr Leu Lys Gln
1
<210> 40
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 40
Tyr His Asn Gln
1
<210> 41
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(3)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 41
Tyr Xaa Xaa Leu
1
<210> 42
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 42
Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
1 5 10 15
Ser
<210> 43
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 43
Tyr Leu Ser Leu
1
Claims (27)
- i) 사전결정된 항원에 결합할 수 있는 세포외 도메인, ii) 경막 도메인 및 iii) a) 인터루킨 수용체 사슬의 세포질 도메인 및/또는 세포질 공자극성 도메인에서 선택된 1 이상의 세포내 신호전달 도메인 및 b) 외생성 신호 전달인자 및 전사 활성화인자(STAT) 3 회합 모티프를 포함하는 CD3ζ 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 절편을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)로서, 세포내 절편은 내생성 또는 외생성 JAK-결합 모티프 및 STAT5 회합 모티프를 포함하는 것인 키메라 항원 수용체(CAR).
- 제1항에 있어서, 외생성 STAT3 회합 모티프는 YXXQ(서열번호 13)인 CAR.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 외생성 STAT3 회합 모티프는 YRHQ(서열번호 22)인 CAR.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 외생성 STAT3 회합 모티프는 CAR의 C 말단으로부터 100개 미만 아미노산 잔기에 도입되는 것인 CAR.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 1 이상의 세포내 신호전달 도메인은 인터루킨 수용체 사슬의 세포질 도메인이거나 또는 그를 포함하는 것인 CAR.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 인터루킨 수용체 사슬의 세포질 도메인은 JAK-결합 모티프 및 STAT5 회합 모티프를 포함하는 상기 세포질 도메인의 절두된 단편인 CAR.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, STAT5 회합 모티프는 YXXL(서열번호 41)인 CAR.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 1 이상의 세포내 신호전달 도메인은 세포질 공자극성 도메인이거나 또는 그를 포함하는 것인 CAR.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 세포질 공자극성 도메인은 CD28, CD2, CD4, CD5, CD8α, CD8β, CD134 또는 CD137의 세포질 도메인인 CAR.
- i) 사전결정된 항원에 결합할 수 있는 세포외 도메인, ii) 경막 도메인 및 iii) 인터루킨 수용체 사슬의 세포질 도메인 및 경우에 따라 1 이상의 추가 세포질 도메인을 포함하는 1 이상의 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 절편을 포함하는 CAR.
- 제10항에 있어서, 인터루킨 수용체 사슬의 세포질 도메인은 티로신 키나제 회합 모티프 및 STAT 회합 모티프를 포함하는 상기 세포질 도메인의 절두된 단편인 CAR.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 1 이상의 추가 세포질 도메인은 CD3ζ의 세포내 신호전달 도메인 및/또는 CD28의 세포질 공자극성 도메인인 CAR.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 인터루킨 수용체 사슬은 인터루킨 2 수용체(IL-2R) β 사슬 및 인터루킨 21 수용체(IL-21R) α 사슬로 이루어진 군에서 선택되는 것인 CAR.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 도메인은 사전결정된 항원에 결합할 수 있는 항체의 항원 결합 영역인 CAR.
- 제14항에 있어서, 항체의 항원 결합 영역은 상기 항체의 단쇄 가변 단편인 CAR.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 경막 도메인은 CD28 경막 도메인 및 CD8 경막 도메인으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 CAR.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 CAR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 핵산.
- 제17항에 있어서, 핵산은 CAR을 코딩하고 N 말단에 신호 펩티드를 더 코딩하는 것인 핵산.
- 제17항 또는 제18항의 핵산을 포함하는 벡터.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 CAR을 발현하고/하거나, 제17항 또는 제18항의 핵산 또는 제19항의 벡터로 형질감염 또는 형질도입된 세포.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 CAR, 핵산, 벡터 또는 세포, 및 경우에 따라 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물.
- 제20항의 세포를 제조하는 방법으로서, 제17항 또는 제18항의 핵산 또는 제19항의 벡터로 세포를 형질도입시키는 단계를 포함하는 것인 제조 방법.
- 제22항에 있어서,
a) 포유동물로부터 면역 세포를 단리하는 단계로서, 경우에 따라 면역 세포는 T 세포인 단계;
b) 단리된 면역 세포, 경우에 따라 T 세포를 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 CAR을 코딩하는 핵산으로 형질감염 또는 형질도입시키는 단계; 및
c) 경우에 따라 형질감염 또는 형질도입 후 CAR-발현 세포, 경우에 따라 CAR-발현 T 세포를 단리 및/또는 확장시키는 단계
를 포함하는 것인 제조 방법. - 피험체에서 질환을 치료 또는 예방하고/하거나 사전결정된 항원을 발현하는 세포의 수를 감소시키기 위한, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 CAR, 핵산, 벡터, 세포 또는 조성물의 용도.
- 피험체에서 질환을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 피험체에게 제20항 또는 제21항에 따른 세포 또는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것인 치료 방법.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 포유동물에서 항종양 면역성을 제공하기 위한 것인 용도 또는 치료 방법.
- 피험체에서 사전결정된 항원을 발현하는 세포의 수를 감소시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 피험체에게 제20항에 따른 세포 또는 사전결정된 항원에 특이적으로 결합하는 상기 세포를 포함하는 조성물의 유효량 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
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