KR20170085121A

KR20170085121A - 비강 내 투여

Info

Publication number: KR20170085121A
Application number: KR1020177016768A
Authority: KR
Inventors: 퍼 기슬르 듀페슬랜드; 콜린 데이비드 쉘드레이크
Original assignee: 옵티노즈 에이에스
Priority date: 2014-11-19
Filing date: 2015-11-19
Publication date: 2017-07-21
Also published as: CA2966802A1; RU2017114951A3; US11730904B2; RU2017114950A; CN107106792B; KR20170086599A; CN106999684B; SG11201703792XA; EP3220988B1; ES2906984T3; EP3733235B1; US10940277B2; CN107106792A; AU2015348301B2; JP2017538477A; EP3220989A1; ES2813442T3; CN111921046A; MY188242A; IL251935A0

Abstract

옥시토신, 그 비펩티드 작용제 및/또는 그 길항제를 사용하는 인간 피험자의 사회적 인지 및/또는 행동에 관련된 상태를 조절하는 전달 장치 및 방법은: 피험자의 제1 비강에 노스피스를 제공하는 단계 및 24IU 이하의 옥시토신, 그 비펩티드 작용제 및 그 길항제 중 어느 하나 이상을 상기 노스피스를 통하여 상기 삼차 신경이 분포한 비강 판막 뒤의 상부 영역에 투여하기 위하여 공급 유닛을 제공하는 단계를 포함한다.

Description

비강 내 투여{Intranasal Administration}

본 발명은 옥시토신(oxytocin, OT)의 비강 내 투여에 관한 것으로, 특히 사회적 인지 및/또는 행동, 사회적 관계에서 근간이 되는 정신적 및/또는 행동 조작의 조절에 관계되며, 그리고 기면증(narcolepsy)를 치료하기 위한 오렉신 A(Orexin-A)를 포함하는 다른 펩티드들 및 특히 당뇨병을 치료하기 위한 인슐린의 비강 내 투여(intranasal administration)에 관한 것이다.

사회적 인식과 행동¹ ^-3에 있어 증가하는 증거들로 옥시토신(OT)의 역할이 입증되고 있다. 예를 들어, 옥시토신(OT)의 단일 투여로 건강한 사람¹⁰이나 정신 장애¹¹가 있는 환자의 공감⁴ ⁵, 신뢰⁶, 집단 봉사 행동⁷ ⁸, 시선의 민감성⁹, 및 정신 상태 이론(theory of mind)이 향상되었다. 옥시토신(OT)은 또한 자폐증 및 정신 분열증 스펙트럼 장애¹² ¹³와 같은 사회 기능 장애를 특징으로 하는 장애에 대한 새로운 치료법으로 제안되어 왔다.

그러나 초기 희망에도 불구하고 최근의 연구 결과는 옥시토신 투여 후 사회 행동의 변화를 확인하지 못했거나¹⁴ 특정 하위 집단이나 상황¹⁵에서만 유의미한 결과를 제공했다. 이 혼합된 결과는 주로 전후 맥락적(contextual) 및 개인적 차이¹⁶ 에 기인하고 있으며, 외인성 옥시토신(OT)의 생물학적 활성에 영향을 미칠 수 있는 요소는 아직 완전히 조사되지 않았다^{15 18}.

본 발명자들은 투여 및 전달 방법에 대한 다른 인자가 외인성 옥시토신(OT)의 생물학적 활성에 영향을 미칠 수 있으며, 오렉신-A(Orexin-A) 및 인슐린을 비롯한 다른 펩티드에도 유사하게 작용한다고 가정한다. 후각 신경 섬유는 깊은 상부의 좁은 비강 통로의 제한된 부분에 분포하는 반면, 삼차 신경은 코의 깊은 상부 및 후부에 감각 및 부교감 신경의 신경 분포를 제공한다. 이 두개골 신경 섬유를 따라 약물 전달은 중추 신경계 (CNS)^15-23에 혈액 뇌 장벽 (BBB)을 우회하는 잠재적 인 직접 경로를 제공 할 수 있으며,이 세그먼트는 일반적인 비강 분무 장치¹⁵ ^-26에 의해 적절하게 표적화 되지 않았다.

본 발명자들은 이러한 비강 내 분포된 세그먼트에 대한 표적화된 비강 내 옥시토신의 투여는 코 - 대뇌 활동에 의해 뇌에서의 약동학 효과가 혈액으로의 흡수에 의해 달성될 수 있는 것보다 불균형해질 수 있으며, 이러한 표적화된 전달 방법은 향상된 약물 침착으로 인한 옥시토신(OT) 치료 효과의 신뢰도, 치료 지수 및 효과 크기를 향상시킬 수 있다고 가정한다.^15,31-32

인간에 대한 더 정밀한 실험 조사로부터 이익을 얻을 수 있는 문헌에서 의심받지 않은 가정은 비강 투여가 사회적인지 및 행동을 조절하기 위해 옥시토신(OT)을 전달하는 최상의 수단이라는 것이다¹⁵.

혈액-뇌 장벽(Blood-Brain Barrier)에 걸쳐 혈액 흡수 및 후속 조치를 통한 것으로 보이는 정맥 내 투여가 사회적 행동 및 인지³³ ^-34에 영향을 미치는 것을 보여주는 초기 연구에도 불구하고, 옥시토신(OT)이 인지 기능에 미치는 영향을 평가 한 후속 연구는 비강을 통해 옥시토신(OT)을 전달하는 방법을 사용했다. 비강 내 투여가 보다 적절한 수단이라는 강력한 이론적 근거가 있지만, 비강 내 투여 (즉, 코 - 대뇌) 및 정맥 내 (즉, 혈액 - 뇌 장벽(BBB)을 통한 수송) 투여 후에 약력학 (PD) 효과의 변인 제어된 비교가 수행되지 않았다.

또한, 투약 요법과 관련하여, 대부분의 비강 내 옥시토신(OT) 연구는 20 및 40 국제 단위(IU)³⁶를 평가했다. 다른 학문 분야(예: 산과학)³⁹에서 성공적이었으나, 이 복용량³⁷ ^-38을 구체화하는 포괄적인 경험적 증거는 없다. 이것은 비 - 인간 청년 포유류⁴⁰에서 관찰된 옥시토신(OT) 처치의 부정적인 장기 효과, 및 옥시토신의 존재 및 관찰된 부작용들에 연관된 다양한 항상성 기능과 관련된 인체 전반에 걸친 교차 반응성 바소프레신(AVP) 수용체들임에도 불구하고 이다.

또한, 투약 요법과 관련하여, 대부분의 비강 내 옥시토신(OT) 연구는 20 및 40 국제 단위(IU)³⁶를 평가했다. 다른 학문 분야(예: 산과학)³⁹에서 성공적이었으나, 이 복용량³⁷ ^-38을 구체화하는 포괄적인 경험적 증거는 없다. 이것은 비 - 인간 청년 포유류⁴⁰에서 관찰된 옥시토신(OT) 처치의 부정적인 장기 효과, 및 옥시토신의 존재 및 관찰된 부작용들⁴²에 연관된 다양한 항상성 기능과 관련된 인체 전반에 걸친 교차 반응성 바소프레신(AVP) 수용체들임에도 불구하고 이다.

본 발명의 목적은 특히 사회 인지 및/또는 행동 조절을 위한 옥시토신(OT) 및 기면증 치료를 위한 오렉신-A, 당뇨병 치료를 위한 인슐린을 포함하는 다른 펩티드의 비강 내 투여에서, 향상된 효과를 제공하는 것이다.

본 발명의 일 양태는 옥시토신, 그의 비 펩티드 작용제(agonist) 및/또는 그의 길항제(antagonist)를 사용하여 인간 피험자의 사회적 인지 및/또는 행동과 관련된 증상을 조절하는 방법을 제공하며 방법은: 피검체의 제1 비강에 노즈 피스를 제공하는 단계; 및 24IU 미만의 옥시토신, 그의 비 펩티드 작동제 및/또는 그의 길항제를 삼차 신경(trigeminal nerve)이 분포된 코 밸브(nose valve)의 후방 상부 영역에 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태는 펩티드, 그의 펩티드가 아닌 작용제 및/또는 그의 길항제를 사용하여 인간 피험자의 상태를 조절하는 방법을 제공하며 방법은: 피 검체의 제 1 비강에 노스피스를 제공하는 단계; 및 24IU 미만의 펩티드, 그의 비 펩티드 작동제 및/또는 그의 길항제를 노스피스(nosepiece)를 통해 삼차 신경이 분포된 코 밸브의 후방 상부 영역에 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 일 양태는 대상의 비강에 물질을 전달하기 위한 노스피스(nose piece)을 제공하며, 상기 노스 피스는, 제1 내부 몸체 부; 및 상기 내부 몸체 부의 적어도 말단부 주위에 배치되고 팁(tip)을 정의하는 제2 외부 몸체 부를 포함하며, 상기 내부 몸체 부는 그 내부를 통과하는 유로를 정의하는 기저부와, 상기 팁을 지지하고, 시상 방향(sagittal direction)으로 경도(rigidity)를 제공하는 돌출부를 포함하며, 팁이 비강 판막(nasal valve)의 상부 영역에서 다육 조직(fleshy tissue)을 개방하여 비강 판막의 개방 영역을 확장하고, 시상면에 직교하는 측 방향의 유연성을 제공하여 비강 판막내로 팁의 삽입을 용이하게 한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 대상의 비강에 물질을 전달하기 위한 노스 피스를 제공하며, 상기 노스 피스는 관통하는 유로를 정의하는 몸체부 및 상기 몸체부의 말단부에서의 돌출부를 포함하는 본체부로, 적어도 부분적으로는 팁을 제공하고, 상기 팁이 상기 비강 판막의 상부 영역에서 다육 조직을 개방하여 비강 판막의 개방 영역을 확장시킬 수 있도록 시상 방향의 경도를 제공하며, 시상면에 직각인 횡 방향의 유연성을 제공하여 팁을 비강 판막에 삽입하는 것을 용이하게 한다.

본 발명의 실시예들이 이하에서 첨부된 도면들을 참조하여 설명되며, 도 1a 내지 도 1c는 본 발명의 일 실시예에 따른 전달 장치를 도시한다.
도 2a 내지 도 2e는 도 1a 내지 도 1c의 장치의 코 일부의 원근, 측면, 전방, 하부 및 종단면도 (A-A 단면을 따라)를 도시한다.
도 3a 내지 도 3e는 도 1a 내지 도 1c의 장치의 노스 피스의 내부 몸체 부의 원근, 측면, 전방, 하부 및 종단면도 (B-B 선을 따라)를 도시한다.
도 4는 연구의 사회적-인지적 과제 설계(social-cognitive task design)를 나타낸 것이다.
도 5 (a) 내지 (f)는 자극에 의한 평균 감정 등급을 나타내며 모호한 얼굴 (5 (a)), 모호한 얼굴 (5 (b))의 행복한 평가, 행복한 얼굴 ), 행복한 얼굴의 평가 (5 (d)), 화난 얼굴의 화난 평가 (5 (e)), 화난 얼굴의 행복한 평가 (5 (f)), 그리고 치료는 옥시토신 8IU의 비강내 투여 (OT) 24IU 옥시토신(24IU-OT)의 비강내 투여, 1IU의 옥시토신(OT) (IV-OTOT)의 정맥 내 전달 및 위약 배합물의 비강내 투여 위약);
도 6 (a)는 8IU-OT 투여 후 자극 카테고리에 의한 위약과 비교 한 분노 등급의 백분율 감소를 나타낸다.
도 6 (b)는 자극 카테고리에 의한 24IU-OT 투여와 비교하여 8IU-OT 투여 후 분노 등급의 감소율을 나타낸다.
도 7의 (a)는 8IU-OT, 24IU-OT, IV-OT 및 위약의 투여 후 시간에 따른 평균 옥시토신(OT) 혈장 농도를 나타내며, 오차 막대는 평균의 표준 오차를 나타낸다.
도 7 (b)는 8IU-OT, 24IU-OT, IV-OT 및 위약의 투여 후 시간에 따른 평균 바소프레신(AVP) 혈장 농도를 나타내며, 오차 막대는 평균의 표준 오차를 나타낸다.
도 7 (c)는 8IU-OT, 24IU-OT, IV-OT 및 위약의 투여 후 평균 코티솔 혈장 농도를 나타내며, 오차 막대는 평균의 표준 오차를 나타낸다.
도 8은 8IU-OT, 24IU-OT, IV-OT 및 위약의 투여 후 피험자에 의한 평균 비강 단면적과 중립 얼굴의 분노 등급 사이의 관계를 도시한다.
도 9(a)는 강한 편도체(strong amygdala), 내측 측두엽 (MTL) 및 뇌간 가중을 보여주는 독립적인 구성 요소 # 37에 대한 fMRI 분석에서 결정된 시간-경과 공간적 맵을 도시한다.
도 9(b)는 독립적인 구성 요소 # 37의 두 개의 가장 큰 클러스터 (보셀 단위로 p <0.01, 보정되지 않음)의 시간-경과 공간적 맵을 도시하며, 왼쪽 및 오른쪽 편도체(amygdala) 내에서 각각 지역화된다.
도 9(c)는 위약과 좌측과 우측의 편도체를 비교하였을 때, 8IU-OT 치료법에서 연결성이 크게 증가한 (p <.05, 순열 시험을 통해 클러스터 크기가 보정 된) 두 개의 가장 큰 클러스터의 시간 경과 공간적 맵을 도시한다.
도 10 (a) 및 10 (b)는 옥시토신(OT) 상태의 유의한(p <.01, 보정되지 않은) 주 효과를 나타내는 fMRI 분석으로부터 2 개의 클러스터 내의 평균 연결성의 박스 플롯을 도시한다.
도 11 (a) 및 (b)는 8IU-OT 및 위약 치료 후 유의하게(p <.05, 클러스터 크기 보정 된) 증가 된 연결성을 보여주는 fMRI 분석으로부터 2 개의 클러스터 내의 평균 연결성의 박스 플롯을 도시한다.
도 12 (a) 및 (b)는 스파게티 플롯 방법에 따라 각 개인에 대한 8IU-OT 및 위약 치료의 쌍으로 비교한 결과 중요한 각 편섬군의 모든 조건에서의 연결성 값을 나타낸다.
도 13 (a)는 8IU-OT, 24IU-OT, IV-OT 및 위약의 투여 후 중간 편 및 50 % 사 분위 범위를 나타내는 우측 편도체 활성화 및 박스 및 수염 플롯을 나타내는 바이올린 플롯을 도시한다.
도 13 (b)는 감정과 8IU - OT, 24IU - OT, IV - 옥시토신(OT) 및 위약 치료에 걸친 얼굴 제시의 주요 효과를 도시한다.
도 14(a) 내지 (c)는 분노, 모호한 표정 자극을 처리하는 동안 8IU-OT 처리 후 평균 동공 지름과 오른쪽 편도체 활동과의 관계를 나타낸다.

장치(Device)

도 1(a) 내지 도 1(c)는 본 발명의 일 실시예에 따른 수동 작동식 비강(nasal) 투여 장치를 도시한다.

투여 장치는 하우징 (115), 피검체의 비강(nasal cavity) 내에 끼워지는 노스피스(nosepiece, 117), 피검체가 날숨(exhale)을 쉴 때 사용하는 마우스피스(mouthpiece, 119)로, 마우스피스(119)는 피검체가 마우스피스를 통하여 날숨을 쉴 때, 마우스피스(119)를 통해 피검체의 비강 내로의 공기 유동의 전달을 가능하게 하며, 피검체의 비강에 물질을 투여할 수 있도록 수동으로 작동 가능한 투여부(120)를 포함한다.

하우징(115)은 실질적으로 가늘고 긴 관형 단면의 몸체 부재(121)를 포함하며, 몸체 부재(121)는 일 단부에 구멍(aperture, 123)을 포함하고, 구멍을 통하여 투여부(120)의 동작부가 돌출되며, 이 실시예에서는 물질-공급부(169)의 물질-수용 챔버(173)의 베이스에 의하여 정의된다.

하우징(115)은 도 3 및 도 4에 도시된 바와 같이, 본 실시예에서 공기 흐름을 제공하기 위해, 노스피스(117) 및 마우스피스(119)에 유체 연결되고 본 실시예에서, 투여부(120)의 동작과 동시에 공기 버스트의 형태로 노스피스(117)를 통하여 공기 흐름을 제공하기 위하여 폐쇄 및 개방 구성 사이에서 작동 할 수 있는 밸브 조립체 (127)를 더 포함한다. 이하에서 상세히 설명된다.

도 1 (b) 및 도 1 (c)에 도시된 바와 같이, 밸브 조립체 (127)는 밸브 개구(130)를 정의하는 밸브 시트(129)와, 바디 요소(128)에 닫힌 위치와 열린 위치 사이에서 이동 가능하도록 배치된 밸브 요소(131)를 포함한다.

특히 도 1(c)를 통하여 도시된 바와 같이, 바디 요소(128)은 본 실시예에서, 밸브 시트(129)에서 하나의 낮은측에서 밸브 요소(131)의 다른 단(145)으로 피봇하는 피봇(135) 및 슬라이딩 면(sliding surface, 137)을 포함하며, 본 실시예에서, 밸브 시트(129)의 상부에서 밸브 요소(131)의 타단(147)이 마주하여 슬라이딩 가능(slidable)하다.

밸브 요소(131)은 본 실시예에서, 연장된 암(arm, 141)을 포함하고, 본 실시예에서, 하단부의 일단(145)이 바디 요소(128)의 피봇(135)으로 피봇하며, 상단부의 타단(147)은 슬라이딩면(137)과 슬라이드 되도록 마주하고, 밸브 부재(149)는 암(141)에 의하여 지지된다.

본 실시예에서, 암(141)은, 여기에서 제1, 하부의, 암부(151)을 포함하며, 제1 암부(151)는, 여기에서 내측으로 편향되고, 밸브 요소(131)가 닫힌 상태, 이완 위치에 있을 때, 아래의 암부(151)는 길이 축(longitudinal axis)을 기준으로 하여 상대적으로 내측으로 기울어지고, 밸브 요소(131)을 개방 위치로 이동하기 위하여 수동으로 구동될 때 물질-공급부(169)에 의하여 맞닿을 수 있다. 이하에서 상세히 설명된다.

본 실시예에서, 암(141)은 제2, 여기에서 상부의, 암부(153)을 더 포함하며, 바디 요소(128)의 슬라이딩 면(153)과 대응하며, 밸브 요소(131)가 닫힌 위치에 있도록 편향된 힘을 제공한다.

본 실시예에서, 밸브 부재(149)는 본 실시예에서, 유연하거나, 탄성을 가지는 요소인 실(seal, 161)를 포함하며, 실(131)은 밸브 요소(131)가 닫힌 위치에 있을 때 밸브 시트(129)에 의하여 정의되는 밸브 개구(130)를 닫도록 기능하며, 밸브 부재(149)는 실(161)의 중앙부위를 지지하는 지지재(163)를 포함한다.

이러한 구성에 의하면, 실(161)이 중앙에서 지지될 때, 밸브 요소(131)가 개방 위치로 움직이면, 지지재(163)은 실(161)의 중앙 부분에 편향력을 제공하여, 실(161)이 중앙 부분 바깥으로 부풀도록 하고 따라서 실(161)이 밸브 시트(129)와 오로지 주변 에지(peripheral edge)에서 마주 닿는 상태에서 실(161)이 갑자기 그리고 폭발적으로 밸브 시트(129)에서 해제된다.

이와 같은 해제 모드는 실질적으로 실(161)의 전체 밀봉 표면이 한 순간에 해제된다는 점에서 밀봉 표면의 작은 부분이 해제되고, 나머지 밀봉 표면이 뒤따르며, 보다 작은 초기 파열 압력을 제공하는 경향이 있는 대안적 모드인 벗기는 형태(peeling type)의 해제와 비교되며, 초기의 급작스러운 파열과 같은 공기 흐름을 얻는 것이 요청되는 본 출원에서 특히 유효할 것으로 파악된다.

본 실시예에서 투여부(120)는 물질을 피험체의 비강내 물질을 투여하는 배출부(167), 및 물질을 배출부(167)에 제공하는 물질-공급부(169)를 포함한다.

본 실시예에서 배출부(167)은 물질을 피험체의 비강에 투여하는 노즐(171)을 포함한다. 본 실시예에서 노즐(171)은 에어로졸 스프레이를 제공하도록 구성된다. 대안적인 실시예에서, 노즐(171)은 액체 기둥으로 액체를 투여하도록 구성될 수 있다.

바람직한 실시예에서, 배출부(167)의 단부는 적어도 2cm 가량, 바람직하게는 적어도 3cm 가량, 더욱 바람직하게는 대략 2cm에서 대략 3cm 가량 피험체의 비강 내로 연장되도록 구성된다.

본 실시예에서 물질 공급부(169)는 펌브부로, 물질을 수용하고 하우징(115)의 구멍(123)에서 물질 공급부(169)의 구동 부분으로써 연장되는 물질-수용 챔버(173)와, 물질-수용 챔버(173)에서 배출부(167) 및 노즐(171)에서 에어로졸 스프레이로 계량된 물질의 복용량을 투여하도록 일반적으로 피험체의 손가락이나, 엄지 손가락으로, 여기에서는 물질-수용 챔버(173)를 누름으로써 구동 가능한 기계적 투여 펌프(175)를 포함한다.

본 실시예에서, 물질-수용 챔버(173)는, 물질 공급부(169)의 동작과 밸브 요소(131)의 실(161)를 개방을 동시에 제공하도록 물질 공급부(169)를 구동하도록 눌렸을 때, 밸브 요소(131)의 암(141)의 하부 암부(151)와 맞닿고, 물질, 여기에서는 스프레이의 형태, 및 공기의 유동, 여기에서는 공기의 파열들이 동시에 피험체의 비강내에 제공된다.

본 실시예에서, 기계적 투여 펌프(175)는 물질의 계량된 복용량을 제공하기 위한 액체 투여 펌프이다.

본 실시예서, 물질-공급부(169)는 연속적인 투여 동작에서 물질의 복수 계량된 복용량들을 투여하기 위한 다수-복용량 부이다.

본 실시예에서, 하우징(115)은 투여되는 공기 흐름이 구멍(123)으로부터 탈출하는 것을 방지하고, 물질-공급부(169)의 물질-수용 챔버(173)가 미끄러져 수납될 수 있는 O-링 형태의, 여기에서는 고리 형태의 실(seal)인 밀폐 부재(181)를 포함한다.

도 2(a) 내지 도 2(e) 및 도 3(a) 내지 3(e)는 설명된 실시예의 노스 피스(117)를 예시한다.

특히 도 2(e)에서 도시된 바와 같이, 노스 피스(117)은 두 개의 바디 부분들(202, 204)로 형성되고, 제1 의, 내측 바디 부분(202)은 플라스틱 물질로 형성되고, 대략 내측 바디 부분(202)의 단부에서부터 배치되고, 팁 요소(206)을 정의하는 제2 의, 외측 바디 부분(204)는 비교적 부드럽고, 탄성재질인 고무 또는 탄성중합체 재질로 형성된다.

본 실시예의 내측 바디 부분(202)은 아크로니트릴 부타디엔 스티렌(ABS, acrylonitrile butadiene styrene)플라스틱, Ineos ABS(USA) 사에서 공급되는 가디언/러스트란 RTM (Guardian/Lustran RTM) ABS 308로 형성될 수 있다.

본 실시예의 외측 바디 부분(204)는 여기에서는 GLS/PolyOne 사에서 공급되는 42의 쇼어 A 경도(Shore A hardness of 42)를 가지는 Versaflex (RTM) OM 1040X-1의 열가소성 탄성 중합체(TPE)로 형성될 수 있다.

특히 도 3(a) 내지 도 3(e)로 예시된 바와 같이, 본 실시예에서, 내측 바디 부분(202)은 내측 바디 부분(209)를 관통하는 유로(flow passage, 209)를 정의하는 베이스 부분(208)과, 노스피스(117)의 팁(206)을 지지하는 앞부분 끝 단부의 돌출부(212)를 포함한다.

본 실시예에서, 베이스 부분(208)은 그 단부에서 실질적으로 고리형 표면을 정의하고, 베이스 부분의 표면(210)은 단부의 돌출부(212)로부터 단부 방향으로 경사지도록 베이스 부분(208)의 표면(210)이 경사지거나, 또는 상기 노스피스(117)의 길이 축과의 관계에서 경사지고, 돌출부의 반대 방향에서 베이스 부분(208)의 길이가 더 짧다.

노스피스(117)의 팁(206)이 비강 판막의 상부 영역에서 다육 조직(fleshy tissue)을 개방하여 비강 판막의 개방 영역을 확장할 수 있도록 돌출부(212)는 시상 방향으로 경도(rigidity)를 제공하도록 구성되고, 노스 피스(117)의 팁(206)이 비강 판막으로의 삽입을 용이하게 하도록 옆면(lateral) 방향으로는 유연성을 제공하도록 구성된다. 음향 비강 측정(AR, Acoustic Rhinometry)에 의하면, 본 실시예는 확장되지 않은 휴식 상태에 있을 때의 비강 판막의 면적에 비하여 적어도 두 배 이상의 비강 판막 영역 확장을 제공한다.

본 실시예에서, 돌출부(212)는 노스피스(117)의 길이 축과 실질적으로 평행관계에서 축 방향으로 연장된다.

본 실시예에서, 돌출부(212)는 옆면방향 길이 d2에 비하여 큰 시상 방향으로 길이 d1인 날(blade) 형태를 가진다.

본 실시예에서, 시상 방향의 길이 d1은 옆 방향 길이 d2에 비하여 1.5배 이상 크다.

일 실시예에서, 시상 방향의 길이 d1은 옆 방향 길이 d2에 비하여 1.7배 이상 크다.

본 실시예에서, 시상 방향의 길이 d1은 옆 방향 길이 d2에 비하여 1.9배 이상 크다.

본 실시예에서, 시상 방향의 길이 d1은 옆 방향 길이 d2에 비하여 2배 이상 크다.

본 실시예에서, 돌출부(212)는 대략 2mm 정도의 시상 방향 길이 d1을 가진다.

본 실시예에서, 돌출부(212)는 대략 1mm 정도의 시상 방향 길이 d1을 가진다.

본 실시예에서, 돌출부(212)는 주 몸체 섹션(214)과 주 몸체 섹션(214)의 시상 방향으로 길이 d1에 비하여 짧은 시상 방향으로 길이 d3를 가지는 팁 섹션(216)을 포함하며, 그 내부 에지에서 계단을 형성한다.

본 실시예에서, 돌출부(212)는 옆 방향에서의 길이 d2에서, 단부를 향한 길이 방향을 따라 횡단면에서 길이가 감소하며, 길이 방향을 따라 경사진 횡단면을 가진다.

본 실시예에서, 옆 방향으로의 길이 d2는 돌출부(212)의 기단부로부터 말단부까지 약 1.1mm 내지 약 0.8mm로 감소한다.

연구

18 명의 건강한 남성 성인이 무작위 배정되었고, 16 명이 4 회 단회 투약을 완료한 무작위, 이중 맹검, 이중-더미, 크로스 오버 연구가 수행되었다. 이 것은 (1) 도 1 (a) 내지 도 1(c)의 장치를 사용하여 투여된 8IU의 옥시토신(OT)의 액체 스프레이의 비강 내 투여(이하 8IU-OT), (2) 도 1(a) 내지 도 1(c)의 장치를 사용하여 24IU-OT 액체 스프레이의 비강 내 투여(이하 24IU-OT), (3) 1IU의 옥시토신(OT)의 정맥 내 전달 (이하 IV) 및 (4) 도 1 (a) 내지 (c)의 장치를 사용하여 위약의 액체 분무를 비강 내 투여하는 것이다(이하, 위약).

이 연구는 감정적 자극 및 특정한 편도체 활동의 존재에 인덱싱되는 사회적 인식 및 영향에 대한 옥시토신(OT)의 약역학적(PD) 영향을 비교하였다.

옥시토신의 행동 및 인지 효과의 신경 상관을 조사하기 위하여 연구자들은 기능적 자기 공명 영상(fMRI, fucntional Magntic Resonance Imaging)과 같은 뇌 영상 도구를 채택하였다. 이 분야에서 집중된 증거는 감정 조절⁸⁶, 처리⁸⁷, 및 검출¹¹³의 주요 뇌 영역인 편도체가 옥시토신 투여의 중요한 타겟임을 시사한다. 정서적 자극에 반응하는 편도체 활동의 조절은 분명히 뇌 영상과 비강 내 옥시토신(OT) 연구에서 가장 잘 복제되고 잘 특성화된 결과이다⁸⁸ ^,89,114-117. 그러나 선행 연구와 관계없이, 옥시토신이 뇌로 어떻게 이동하는지 또는 어떠한 옥시토신(OT) 용량이 정서적 자극이 제시된 상태에서 편도체의 모집을 조정할 가능성이 더 큰지는 명확하지 않다. 비강 내 투여와 정맥 내 옥시토신 투여 후 편도체를 비교함으로써 혈중 농도가 비슷할 때, (현재 추측되는) 직접적인 코-뇌 사이의 전달을 통하여 뇌 조절 발생하는지 또는 혈액-뇌 장벽을 통해 전신 순환하는 옥시토신에 의하여 뇌 조절이 발생하는지 학문적으로 결정할 수 있다. 전신 옥시토신이 사회적 행동과 인지에 영향을 미칠 수 있다고 제안한 동물⁷⁰과 인간³³ ^-34 연구가 있지만, 연구에서는 아직 비강 내 옥시토신 전달과 정맥 전달 후 편도체 활동을 평가하지 못했다.

최근의 이론은 또한 접근과 관련된 행동의 촉진과 사회 자극의 중요성의 조절에 있어서 옥시토신의 역할을 강조한다¹⁶. 인지 자원 배분과 동공 팽창¹¹⁹ ^-120 사이의 정립된 관계를 고려할 때, 동공 측정법은 정서적 자극에 대한 관계의 비침습적 신경생물학적 측정을 제공한다. 연구 결과에 따르면 비강 내 옥시토신은 동공 확장⁵⁵을 증가시키고 사회적 단서¹²¹의 중요성을 증대시킨다. 그러나 편도체 활동과 동공 색인 신경 전달 사이의 관계는 아직 탐구되지 않았으며 옥시토신의 효과에 대한 더 나은 이해에 기여할 수 있다.

주요 결과는 얼굴 감정 표현의 평가, 특히 편도체 활동과 관련되었고, 2 차 결과는 약역학(PK) 프로파일과 신뢰도 평가를 포함했다.

이 연구는 8IU-OT과 24IU-OT의 투여가 주관적으로 분노의 강도에 미치는 영향을 가정하였고, 이러한 효과는 덜 불분명한 감정적 표현들과 비교하여 불분명한 감정적 자극에 대하여 더 확연할 것이라고 가정하였다.

이 연구는 8IU-OT과 24IU-OT의 용량 의존적 영향을 조사했다.

이 연구는 또한 동일한 안면 자극의 신뢰도에 옥시토신(OT)의 영향을 조사하였다.

약역학(PK)를 특성화하고 약물 전달 방법에 의해 약역학(PK)과 약동학(PD) 사이의 잠재적인 다른 관계를 평가하기 위해 치료 후 옥시토신(OT)과 생리학적으로 상호 작용하는 물질인 바소프레신(AVP)과 코티솔의 혈장 농도의 시간 경과를 측정했다. 비교할만한 혈액 노출을 일으키는 IV-OT를 제외하고, 8IU-OT과 24IU-OT 투여후 사회적 인지 조절과, 8IU-OT과 24IU-옥시토신 투여는 적어도 일부에 있어서는 혈액 뇌 장벽 (BBB)을 넘기 보다는 뇌에 직접 작용한다는 증거를 제공한다.

대상자는 18 세에서 35 세 사이의 양호한 신체 및 정신 건강 상태의 남성이었다. 제외 기준으로는 지난 14 일간의 약물 사용, 알코올 또는 약물 남용의 병력, 신체적인(신장, 심장, 내분비선, 폐, 간, 신경, 위장, 혈액 및 대사 장애 포함) 또는 정신병 , IQ <75을 포함한다. 남성 자원 봉사자 57 명을 대상으로 평가되었으며, 20-30세 18명(M = 23.81, SD = 3.33)이 선정되었다. 등록 후 2 명의 참가자가 철회했으나 첫 세션 이후 철수하고 다른 세션은 3 회의 세션을 마친 후 철수했다. 이 참가자들의 데이터는 분석에 포함되지 않았다.

선별 방문은 무작위 배정 3-21일 전에 이루어졌다. Wechsler Abbreviated Intelligence⁵²와 Mini-International Neuropsychiatric Interview⁵³는 IQ를 색인하고 정신 질환이 없는지 확인하는 데 사용되었다. ECG와 일상 혈액 샘플 채취를 포함한 신체 검사가 수행되었다. 또한, 이비인후과 의사는 신체 검사를 통해 참가자의 정상적인 비강 구조 및 개통을 확인하고 음향 비강 측정(AR) 데이터를 수집했다. AR 데이터로부터 3 개의 측정이 계산되었다: 최소 단면적(MCA, 비강의 가장 좁은 부분), 비공에서 5cm 깊이까지의 총 체적(TVO-5) 및 2-5cm 깊이의 총 체적 TV2-5).

무작위, 위약 대조, 이중 맹검, 이중 - 더미, 4주기 크로스 오버 디자인이 본 연구에 사용되었다. 참가자는 4-기간 4-처리 라틴 방진 방법 (ACDB-BDCA-CBAD-DABC in a 4 : 4 : 4 : 4 비율)을 사용하여 4 가지 치료 순서 중 하나를 무작위로 추출한 후 잠재적인 이월 효과를 방지하기 위하여 치료 사이의 적어도 6 일의 주기를 가지도록 무작위로 배치되었다. 참가자와 연구팀 모두 데이터 수집 중에 시각적 매칭 장치와 IV 장치를 사용하여 치료 하지 못하였다.

이 연구에서 전달 장치는 호흡기 및 비 상피로의 전달을 촉진하기 위해 비강 해부학³²의 두 가지 측면을 이용한다. 첫째, 사용자가 입을 통해 저항에 대해 불고 있을 때, 부드러운 입천장이 자동으로 닫히고 구강에서 비강을 격리하여 폐 침착을 예방하고 위장관 침착을 제한한다²³. 둘째, 부드러운 입천장 폐쇄와 함께, 호흡과 옥시토신(OT)을 위쪽 - 후방 비강 구획으로 향하게 하도록 더 깊은 삽입을 허용하는 최적화 된 노스피스가 사용된다.

8IU-OT, 24IU-OT 및 위약 제제는 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A에 의해 공급되었다. 위약 제형은 0.9 % 염화나트륨이었다.

IV-OT 제제는 AS Grindeks, Riga에서 공급 받았으며, 라트비아는 10IU/ml 제제로 공급되었으며 투여 직전에 0.9 % 염화나트륨 용액에 추가되었다 (600ml / 시간 20 분). 정맥 투여 및 주입 속도는 실험에 의해 확인 된 바와 같이 비내 전달과 동등한 주변 옥시토신(OT) 농도를 생성하도록 선택되었다.

적절한 사용 및 표준화를 보장하기 위해 참가자는 시연 비디오를 시청하고, 서면 지침을 따르고, 심사 세션 동안 숙련된 연구 직원의 감독 하에 실제 생리 스프레이를 투여하여 비강 전달 도구의 사용법을 교육 받았다.

각 실험 세션의 시작 부분에서 제외 및 포함 기준이 확인되었고 State-Trait Anxiety Inventory⁵⁴가 시행되었다. 비강 주기(nasal cycles)²⁴로 인해 비강 환경이 세션 간에 크게 다르지 않았음을 확인하기 위해 일상적인 측정을 평가하기 위해 혈액 샘플을 채취하고 음향 비강 측정(AR)을 수행하였다(스크리닝 중 매 절차 당).

참가자들은 fMRI 및 생리학 데이터를 기록하면서 MRI 스캐너를 사용한 처리 후, 40 분 동안 사회-인지 작업을 완료하였다.

참가자들은 E-Prime 2.0 (Psychology Software Tools, PA, USA)을 사용하여 MRI 호환 고글 (VisualSystem, NordicNeuroLab, Bergen, Norway)을 통해 시각 자극을 주어 그립 응답 수집 시스템 (ResponseGrip, NordicNeuroLab, Bergen, 노르웨이)을 이용하여 응답하였다.

참가자들은 화난, 행복, 감정적으로 모호한 얼굴 표정을 보이는 20 명의 남성과 20 명의 여성 얼굴⁵⁵[카롤린스카 감독의 정서적 얼굴 데이터베이스⁵⁶에서 파생]과 기하학적 모양의 20 개의 이미지가 제공되었다. 사회적 인지 과제는 그림 4에서와 같이 20 개의 시도로 이루어진 5 개의 블록으로 구성되어있다. 약 140 초의 각 시도는 다음 순서로 구성된다: 지속 시간 3 초 고정 -> 자극 (얼굴 / 모양) 1 초 지속 - 3.25 초 지속 시간의 Q1 (최대 응답 윈도우) -> 3.25 초의 Q2 (최대 응답 윈도우).

얼굴 평가를 위해 참가자들에게 첫 번째 질문 (Ql)을 물었다. 질문 :이 사람은 얼마나 화가 났습니까? (앵커 : 화나지 않았음 - 매우 화가 났음), 또는 이 사람은 얼마나 행복합니까? (앵커 : 행복하지 않음 - 매우 행복함), 그리고 항상 같은 두 번째 질문 (Q2) :이 사람을 얼마나 신뢰하겠습니까? (앵커 : 전혀 아님 - 대단히). 두 가지 질문에 대해 참가자들은 각 질문의 프레젠테이션에서 무작위로 추출한 시각적 아날로그 척도(VAS) 커서의 위치와 함께 VAS 1에서 5로 답을 표시하도록 요청되었다. 각 질문에 대한 평균 평점은 각 감정적 범주 내에서 세션 별로 평균을 내어졌으며, 7 가지 행동 변수가 형성되었다(Ql : 행복한 얼굴 - 행복, 행복한 얼굴 - 분노, 모호한 얼굴 - 행복, 모호한 얼굴 - 분노, 화난 얼굴 - 행복, 화난 얼굴 - 분노, Q2, 신뢰). 이러한 자극과 질문들은 감정 인식의 세 가지 수준을 평가하기 위해 선택되었다: 모호, 상응하는 단서와 평가(예를 들어 분노 지수에 대한 분노 지수)를 가지는 비모호 그리고, 상응하지 않는 단서와 평가(예를 들어 행복한 얼굴들에 대한 분노 지수)를 가지는 비모호.

모양을 평가하기 위해 참가자들에게 다음 중 하나를 질문하였다. (Ql)이 모양은 얼마나 노랗습니까? (앵커 : 노랗지 않음 - 매우 노람) 또는 이 모양이 얼마나 파랗습니까? (앵커 : 노랗지 않음- 매우 노람). Q2는 항상: 이 색을 얼마나 좋아합니까? (앵커: 전혀 - 아주 많이). 얼굴 순위를 매기는 방식과 같은 방식으로 참가자들은 각 질문의 프레젠테이션에서 VAS의 커서 위치가 무작위로 설정된 VAS 1에서 5로 대답하도록 순위를 매겼다.

뇌 영상 데이터는 8 채널 헤드 코일(GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA)이 장착된 3T General Electric Signa HDxt 스캐너에서 수집되었다.

MRI 데이터 수집시, 프로토콜에는 다음과 같은 매개 변수를 사용하여 가로 평면에 획득한 T2 * 가중 그라디언트 에코 평면 이미징 (EPI) 시퀀스가 포함되었다. 반복 시간(TR) = 2400ms, 반향 시간 (TE) = 30ms , 플립 각도 (FA) = 90 ㅀ, 64 x 64 매트릭스. 각 옥시토신(OT) 조건 (48 슬라이스, 평면 내 해상도 3.75 x 3.75 mm, 슬라이스 두께 3.2 mm, 간격 없음)에서 각 개인에 대해 1회에 528 개의 볼륨을 수집했다. 공동 등록 목적으로 사용되는 T1 가중 부피는 다음 파라미터를 갖는 Sagittal Fast Spoiled Gradient Echo(FSPGR) 시퀀스를 사용하여 획득되었다: TR = 7.8 ms, TE = 2.9 ms, FA = 12 ㅀ, 166 슬라이스; 평면 해상도 : 1x1, 슬라이스 두께 : 1.2 mm, 256 x 256 매트릭스.

동공측정(pupilometry) 데이터는 60 Hz의 샘플링 속도로 MR 호환 코일 탑재 적외선 EyeTracking 시스템(NNL EyeT racking cameraㄾ, NordicNeuroLab, Bergen, Norway)을 사용하여 수집되었다. 데이터는 자극 제시에 대한 동공 측정 기록의 시작과 동기화하여 자극 컴퓨터로부터 트리거 자극에 대하여 iView X 소프트웨어 (SensoMotoric Instruments, Teltow, Germany)를 사용하여 기록되었다.

실험 세션 동안 베이스라인(basline)과 20-분 IV 주입 후 다섯 시점(0 분, 10 분, 30 분, 60 분, 120 분)에 옥시토시(OT), AVP 및 코티솔의 주변 레벨(peripheral level)을 평가하기 위하여 IV 카테터를 통해 혈액 샘플이 수집되었다. 혈액 샘플은 혈액을 채취 한 후 20 분 이내에 4 ㅀC에서 원심 분리 된 후, 혈장은 표준 기술 (샘플 추출 포함)을 사용하는 상업적으로 이용 가능한 키트 (Enzo Life Sciences, Farmingdale, NY)를 사용하는 enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)가 수행될 때 까지 -80 ℃로 동결되었다.

약역학 분석

IBM SPSS Statistics 버전 22 (IBM Inc.)를 사용하여 약물 동태를 결정하고 결과 측정에 대한 조치의 영향을 조사하도록 분석이 수행되었다. 감정 발현 평가, 약물 동태학, 상태 불안 및 신뢰도 분석을 위해 최근의 비강 내 교차 향정 신약 시험(intranasal crossover psychotropic drug trial)⁹⁵과 일치하는 LMM(linear mixed-model) 접근법이 채택⁵⁸되었다. 모든 모델은 구조화되지 않은 매트릭스를 사용하여 피팅(fitting)되었다. 유의한 주요 효과 (즉, p <0.05)에 대해, 5 % 거짓 발견률 (FDR)을 사용하여 다중 비교를 보정하기 위한 임계 p 값의 조정으로 사후 테스트가 수행되었다.

실험적 치료는 감정과 신뢰도 등급에 대한 처치의 영향을 평가하기 위해 LMM에서 고정되고 반복되는 효과였다. 또한, 혈장 옥시토신(OT), AVP, 코티솔 농도 및 상태 불안에 대한 처치의 영향을 조사하기 위해 LMM은 고정된 3 가지 요인 (처치, 시간, 치료 x 시간), 1 반복 인자 (치료)에 맞추어졌다. 비강 환경이 치료 조건 사이에서 바뀌었는지 조사하기 위해, 반복된 측정 MANOVA가 MCA, TVO-5 및 TV2-5의 세 가지 종속 변수로 수행되었다.

과제에 대한 참가자의 응답은 표 1에 제시되어 있다. 장비 불량으로 인해 64 회 중 2 회의 시험 세션에서 데이터가 수집되지 않았다. LMM은 모호한 표정으로 제시될 때 분노의 등급에서 처치의 중요한 주요 효과를 나타냈다 [F (3,14.72) = 7.62, p = 0.003; 그림 5 (a)]. 후속 쌍(follow-up pairwise) 비교 (q = .05, 개정된 임계값 p < .017)는 8IU-OT 치료 조건에서 모호한 얼굴에 대한 화난 등급이 위약(p = .011 , 평균 감소 = 17 %, SE 감소 6 %) 및 24IU-OT (p = 0.003, 평균 감소 = 17 %, SE 감소 5 %)과 비교하여 유의하게 감소했다는 것을 보여 주었다. 다른 감정적 범주 또는 신뢰도 등급에서 치료의 주요 효과는 관찰되지 않았다 (그림 5 (b) - (f)).

모호한 얼굴에 대한 효과의 특이성 (상응하는 단서를 가지는 비모호한 얼굴과 모순되는 단서를 가지는 모호하지 않음에 대비하여)을 평가하기 위해, 8IU-OT 및 위약 치료 후의 등급 및 8IU-OT과 24IU-OT 치료법 (즉, 감정적인 평가에서 유의 한 차이를 보인 치료 비교)을 비교하는 백분율 변화 점수가 계산되었다. 모호함 = 모호한 얼굴에 대한 화남 등급; NA- 상응= 상응하는 단서를 가지는 모호하지 않은 얼굴에 대한 분노 등급; NA- 상충= 상충하는 단서를 가지는 모호하지 않은 얼굴에 대한 분노 등급. 자극 카테고리는 화남 등급을 감소하는데 자극 카테고리를 평가하기 위하여 LMM에서 고정되고 반복되는 효과이다. 8IU-OT과 위약 치료 간의 LMM 비교 백분율 변화에 대해, 자극 유형에 대한 주 효과가 있었다[F (2,14.42) = 4.79, p = 0.025; 도 6 (a)]. 모호한 자극 범주 (q = .05, p <.025의 수정된 임계 값)에 대한 후속 쌍 비교는 비모호(NA)/상충하는 자극(P=0.12)에 비하여 모호한 자극의 분노 등급의 감소 백분율이 유의하게 감소하였다는 것을 알려준다. 8IU-OT 처치와 24IU-OT 치료 사이의 LMM 비교 백분율 변화에 대해, 자극 유형 [(2,14.05) = 7.01, p = 0.007; 그림 6 (b)]에 대한 주 효과가 있었다. 모호한 자극 카테고리(q = .05, 수정된 임계 값 p = .025)에 대한 후속 쌍 비교는 모호한 자극의 분노 등급 감소 비율이 모호하지 않거나 상충하는 자극과 비교하여 유의하게 감소되었음을 나타낸다(p = .008).

384 가지 가능한 데이터 포인트 중, 19 가지 옥시토신(OT), 26 가지 AVP 및 18 가지 코티솔 혈장 농도 평가는 혈액 샘플 수집 또는 분석과 관련된 기술적 문제로 인해 제외되었다.

옥시토신 혈장 농도: 8IU-OT, 24IU-OT, IV-OT 및 위약 (평균의 표준 오차를 나타내는 오차 막대기를 가짐)의 투여 후 시간에 따른 평균 옥시토신(OT) 혈장 농도가 표 2와 그림 7 (a)로 제시되었다. 4 (치료) x 6 (시간) LMM의 경우 옥시토신(OT) 혈장 농도에 대한 치료의 중요한 주요 효과가 있었다[F (3,88.71) = 4.25, p = .007]. 후속 쌍 비교(q = .05, p <.025의 개정 된 임계 값)는 IV-OT(p = .009), 8IU-OT(P=0.001) 및 24IU 옥시토신(OT)(p=0.002) 처치에 의한 혈장 옥시토신(OT) 농도는 위약 처리에 비하여 증가한다는 것을 보여 주었다. 다른 쌍 비교는 유의미한 결과에 도달하지 않았다. 또한 시간에 대한 주요한 효과[F (5,90.29) = 5.93, p <.001]가 있었으며, 후속 쌍 분석(q = .05, 개정된 임계값 p < .017)은 베이스라인(p<0.001), IV 투여 완료 후 10분(p=0.01), 30분(p=0.01), 60분(p=0.001) 및 120분(p<0.001)에 비하여 IV 투여 직후 유의하게 증가된 혈장 옥시토신(OT)을 나타낸다. 유의한 조건 x 시간 상호 작용, F (15,88.69) = 1, p = .461은 없었다.

바소프레신 혈장 농도 : 8IU-OT, 24IU-OT, IV-OT 및 위약(평균의 표준 오차를 나타내는 오차 막대를 가짐)의 투여 후 시간 경과에 따른 평균 AVP 혈장 농도를 표 3 및 도 7(b)로 도시하였다. 4 (치료) x 6 (시간) LMM에서 AVP 혈장 농도에 대한 처치의 주요 효과가 있었다[F (3,82.42) = 4.55, p = .005]. 후속 쌍 비교들(q = 0.05, 개정된 임계 값 p < .0083)은 혈장 AVP 농도는 위약 처치(p=0.008), IV-OT(p=0.013)에 비하여 24IU-OT 처리 후 유의하게 감소하였고, IV-OT(p=0.023)에 비하여 8IU-OT 처리 후 유의하게 감소하였음을 나타냈다. 시간에 대한 주요한 효과 (F (5,90.63) = 1.81, p = .12] 또는 치료 x 시간 상호 작용 F (15,82.46) = 1.03, p = .434. 은 없었다.

코티졸 혈액 혈장 농도: 8IU-OT, 24IU-OT, IV-OT 및 위약 (오차 막대는 평균의 표준 오차를 나타냄)의 투여 후 시간에 따른 평균 코티졸 혈장 농도를 표 4 및 그림 7 (c)에 나타내었다. 4 (치료) x 6 (시간) LMM의 경우 코티졸 혈장 농도에 대한 처치에 중요한 주요 효과가 있었다[F (3,84.77) = 4.82, p = 0.004]. 후속 쌍 비교(q<0.05, 개정된 임계값 p<0.017)는 IV-OT 후 위약 대조군(p=0.01)과 24IU-OT(p<0.001)에 비해 코티솔 농도가 유의하게 증가한 것으로 나타났으나 8IU-OT는 그렇지 않았다. 코티졸 혈장 농도[F(5,90.07) = 2.4, p = .04]에 시간의 유의한 주요 효과가 있었지만, 유의한 후속 쌍 비교는 발견되지 않았다. 마지막으로, 중요한 치료 x 시간 상호 작용[F(15,84.72) = .421, p = .969]은 없었다.

이 연구에서, 8IU-OT 처리는 최소한의 전신 노출로 정서적으로 모호한 안면 자극에 대한 분노의 인식을 감소시킨다는 것이 입증되었다. 중요한 사실은 현재의 연구 결과는 사회 인지를 조절할 때 저용량 옥시토신(OT)이 고농도보다 더 효과적이라는 것을 처음으로 제시한 것이다. 또한 이러한 결과는 이 연구의 전달 장치를 사용하여 비강 내로 전달 된 옥시토신(OT)이 뇌에 도달하여 사회 인식에 영향을주는 반면, 혈장 옥시토신(OT) 농도를 비슷하게 증가시키는 주변적으로 투여된 옥시토신(OT)은 그러한 효과가 없었다.

이 데이터는 화남 또는 행복한 얼굴의 평가 등급에 차이가 없기에 분노 인식과 관련하여 감정적으로 모호한 얼굴 자극 처리에 대한 옥시토신(OT)의 미묘한 효과를 강조한다.

감정적으로 모호한 자극에 대한 옥시토신(OT)의 구체적인 효과가 옥시토신(OT)이 명백한 신호로 풍부하지 않은 자극의 감정적 평가에만 영향을 준다는 것을 나타내지만, 행복함 및 화난 자극에 대한 영향의 부족 또한 자극의 등급에서 상대적으로 낮은 변동성으로 설명 될 수 있다. 특히, 위약 상태와 옥시토신(OT) 상태 사이의 신뢰도 평가에는 차이점이 없었다. 이것이 "신뢰"문제의 명백한 본성 때문일 수도 있지만 (이는 대부분의 연구가보다 미묘한 경제적 과제를 사용함 ⁶⁴), 이는 옥시토신(OT)이 신뢰감⁹⁶ ⁹⁷에 대한 인식을 증가시키지 않을 수 있다는 증거를 더 해준다.

보다 낮은 투여량 농도로 효능을 제공하는 현재의 투여 체계는 또한 AVP 수용체와 교차 반응을 통해 옥시토신(OT)과 AVP⁴⁹ 농도의 균형 조절을 가능하게 하는 특별한 이점을 갖는다⁵⁰ ^{, 98-100}. 또한, 고용량과 비교할 때, 저용량에서는 타액⁶⁵에서 옥시토신(OT)의 말초 수준을 증가시키고, 코르티솔 스트레스 반응을 약화⁶⁶시키고, 약한 X 증후군 환자에서 시선 응시를 증가시키는 것⁶⁷으로 나타났다. 또한, 출생 직후에 투여된 저용량의 옥시토신은 이후 삶의 파트너 선호도를 증가시키는 것으로 나타났다⁶⁸. 유사하게, 낮은 복용량은 높은 복용량에 비해 사회적 인식의 강한 증가와 연관되어졌다^69-70

옥시토신(OT)과 마찬가지로, AVP 수용체는 중추 및 말초⁷⁴ ^-75 모두에 존재하며 사회적 행동과 정신 병리학⁴⁹에서 중요한 역할을 수행한다. 이 "목표에서 벗어난"활동은 비선형 용량 반응에 기여할 수 있으며 치료 효과를 최적화하는 용량 요법 설정의 중요성을 더욱 강조하는 것으로 가정된다¹⁰¹.

중요한 것은, 현재의 용량-반응 데이터가 사회적인지 조절을 위한 최적의 용량에 대한 증거를 제공하며, 낮은 용량은 높은 용량보다 사회적인지를 조절할 가능성이 높다는 것을 입증한다. 또한, 옥시토신(OT)에 반응하는 근본적인 결핍 환자는 건강한 지원자보다 더 견고하게(robustly) 반응할 수 있다.

감정적으로 모호한 얼굴에 대한 분노의 인식에서만 차이점이 발견되었기 때문에, 얼굴 자극에 대한 인식에 대한 현재 데이터는 일반적으로 인간에 대한 과거 연구의 결과, 특히 부정적으로 평가된 감정⁸¹과 일치한다. 감정적으로 모호한 얼굴에 대한 부정적인 편견을 구체적으로 줄이는 결과는 사회적 자극 (예: 사회적 불안 장애)에 대한 부정적인 편견을 특징으로 하는 장애에 중요한 영향을 미친다. 선행 연구는 옥시토신(OT)이 임상적으로 불안⁸²하고 고질적으로 불안한 개인에게 부정적 정보에 대한 편견을 감소시키는 것을 시사하나, 이 연구는 건강한 개체에서의 부정적 편향의 감소를 시사하는 데이터를 보고하는 본 발명자의 지식에 대한 최초의 연구이다.

비강 판막 치수 분석

분석은 R statistical package (버전 3.1.1, R Development Core Team, 2014)를 사용하여 각 비강의 전방과 후방의 교차점에 있는 슬릿 형 구조인 비강 판막의 단면적 역할을 약동학적으로 조사하였다. 각 비강의 영역, 비강 판막의 단면적이 세션마다(시료 세션 및 각 처치 세션) 크게 변동했는지 조사하기 위해 반복 측정 ANOVA를 먼저 수행되었다. 또한, 개인의 전체적인 크기와 나이에 따라 단면적이 다를 수 있으므로 피어슨 상관 계수를 계산하여 스크리닝 당시 이들 요인 간의 관계를 평가하였다.

8IU-OT, 24IU-OT, IV-OT 및 위약 치료 후에 화난 모호한 얼굴에 대한 반응과 비강 판막의 평균 단면적 사이의 상관 관계가 결정되었다. 이 연구에서는 좌, 우 양쪽 비강에 투여가 이루어짐에 따라 좌, 우 비강의 평균 단면적을 구하고 이들 좌, 우 비강 평균값의 합으로부터 평균 단면적을 구했다.

Jeffreys-Zellner-Siow 방법⁶⁰을 사용하는 Bayes Factors 또한 null 및 대체 가설에 대한 증거의 강도를 평가하기 위해 계산되었다. 이 접근법은 중요하지 않은 p- 값이 귀무 가설⁸⁵에 대한 증거를 제공 할 수 없기 때문에 데이터가 대체 가설(즉, 두 변수 사이의 관계가 있음)에 비해 귀무 가설(즉, 두 변수 사이의 관계 없음)을 지원하는지 여부를 결정할 때 특히 유용하다. 1/3보다 작은 Bayes 값은 귀무 가설에 대한 실질적인 증거를 제공하고, 3 이상은 대체 가설에 대한 강력한 증거를 제공하며, 1/3 내지 3은 어느 쪽에도 강한 지지를 제공하지 못한다⁶³.

각 치료 조건에 대한 상관 관계의 차이에 대한 신뢰 구간이 상관관계의 강도를 비교하기 위하여 연산되었다.

각 치료 조건에 대한 상관 관계의 차이에 대한 신뢰 구간을 계산하여 비강 판막의 평균 단면적과 모호한 얼굴의 분노 등급 사이의 관계가 다른 치료 후에 관찰된 관계보다 유의하게 큰 지 여부를 조사하여 상관 관계의 강도를 비교했다. 이러한 변수는 동일한 샘플⁶²에서 측정한 결과로 인해 매우 관련이 있으므로 Fisher Z 변환을 사용하여 겹침을 고려하여 신뢰구간(CI)를 조정했다. 0을 포함하는 CI 간격은 상관 관계 간의 차이가 없다는 귀무설을 거부할 수 없음을 나타낸다.

혈장과 비강 판막의 평균 단면적 사이의 관계 또한 표 6에서와 같이 계산되었다. 사회적 인지 평가 직전 (처치 후 ~ 40 분)의 베이스라인 옥시토신(OT)과 AVP 및 혈청 수준 사이의 변화 점수는 전신 이용 가능성에 대한 옥시토신(OT), AVP 및 코티솔에 대한 비강 판막의 단면적 효과를 탐구하기 위해 계산되었다.

반복 측정 ANOVA는 비강 판막의 평균 단면적에 대한 시간의 주요 영향을 나타내지 않았다[F(1.99,29.86) = .69, p = .51; η2ρ =.044]. 또한 선별 당시 비강 판막의 평균 단면적과 나이age [r = .56, 95 % CI (-.45, .54), n = 16, p = .84] 와 체질량 지수(BMI)[r = -.68, 95 % CI (-.55, .44), n = 15, p = .015] 사이에는 아무런 관련이 없었다.

피어슨 상관 계수의 계산은 8IU-OT 치료 후[r = -.61, 95 % CI (-.85, -.14), n = 15, p = .015] 중성 얼굴의 분노 등급과 비강 판막의 평균 단면적 사이에 유의한 관계를 나타냈으며, 대응하는 Bayes 인자(B)는 3.62로 실질적인 이 두 변수가 관련되어 있다는 것을 나타낸다. 모호한 얼굴의 화남 등급과 8IU-OT 치료 후 비강 판막의 평균 단면적 간의 관계는 도 8로 도시되었다.

도 8로 도시된 바와 같이, 24IU- OT 처치[r = -.14, 95 % CI (- .59, .38), n = 16, p = .6; B = .22], IV-OT 처치) [r = .11, 95 % CI (-.43, .59), n = 15, p = .7; B = .21] 또는 위약 처치 [r = .04, 95 % CI (-.46, .53), n = 16, p = .88; B = .19] 후 중성 얼굴의 치료 및 분노 등급 간에는 상관 관계가 없었으며, 각각의 베이즈 인자는 이들 변수 서로 관련이 없다.

상관 계수를 비교해 보면 8IU-OT와 IV[r = -.72 (-1.4, - .2)] 및 위약[r = -.65 (-1.1, -.06)] 처치법의 상관 관계가 유의한 차이를 보였으나 24IU-OT 처치[r = -.42 (-.97, .06)] 와의 상관 관계에는 유의한 차이가 없었다.

또한, 비강 판막의 단면적과 임의의 치료 조건 후에 옥시토신(OT), AVP 또는 코티졸의 혈장 농도 사이에는 아무런 관련이 없었다.

본 연구는 사회적 인식에 대한 옥시토신(OT)의 유효성이 24IU 미만의 옥시토신(OT)을 비강 내 투여하는 경우 비강 판막의 단면적을 제어함으로써 영향을 받을 수 있음을 입증한다. 일 실시예에서, 이러한 제어는 날숨 공기 흐름의 유효 압력 및 비강 판막을 개방할 때의 노스피스의 구조적 효과에 의해 얻어진다.

기능적 MRI(fMRI, functional MRI) 분석

fMRI 데이터의 기존 fMRI 전처리는 fMRI 데이터의 노이즈를 제거하기 위하여 독립 성분 분석(ICA,Independent Component Analysis) 및 FMRIB의 ICA 기반 X-noisefilter(FIX)방법을 이용하는 자동 분류를 이용하여 수행되었다.

개별 구성 요소는 MELODIC(독립 구성 요소로의 다변량 탐색 선형 최적화 분해)의 시간 연결 접근법을 사용하여 그룹화되었으며, 40 개 요소로 모델 차수(model order)가 고정되었다.

가장 강한 편도체(amygdala) 가중치를 가진 구성 요소 (그리고 또한 강한 내측 측두엽 (MTL) 및 뇌간 중추 가중치를 가짐)가 결정되었으며, 여기에서는 독립 요소 #37(IC0037) 이다.

이중 회귀는 도 9 (a)에서와 같이 이중 회귀 후 모든 데이터 세트 (t> 5)에 대해 하나의 샘플 t- 검정을 반영하여 개별 구성 요소의 공간 맵과 상응하는 시간 코스를 추정하기 위해 수행되었다.

복셀(Voxel-wise) 일반 선형 모델(GLM) 테스팅이 IC0037을 위한 정규적 요소 내에서 개별 공간적 맵들에 대한 옥시토신 조건(IU08-OT, IU24-OT, IV-OT 및 위약 처치에 대한 F-테스트)의 주영향의 평가를 위하여 수행되었다. 복셀 p<0.01에서 가장 큰 클러스터들, 보정되지 않은 ,이 식별되었다. 옥시토신(OT) 상태의 주 효과를 보여주는 두 개의 가장 큰 클러스터는 그림 9 (b)에 나타난 바와 같이 각각 좌우 편도체 국한되어있다.

이어서, 8IU-OT 처치와 플라시보 처치를 한 쌍으로 비교 한 결과, 그림 9 (c)에 나타낸 바와 같이 좌우 편도 각각 위약에 비해 8IU-OT 치료에서 유의하게 증가된 연결성(p < .05, 순열 시험을 이용한 클러스터 사이즈 조정됨)을 나타내는 2 개의 클러스터가 나타났다. 이 4 개의 클러스터 각각의 각 데이터 세트에 대한 평균 연결 값을 추출하여 추가 분석(여기서는 MATLAB)이 의뢰되었다.

반복 측정 ANOVA가 수행되었다. 도 10 (a)와 (b)는 옥시토신(OT) 상태의 중요한(p< .01, 비보정) 주요 효과를 보여주는 두 개의 클러스터 내의 평균 연결성의 박스 플롯을 보여준다. 도 11 (a)와 (b)는 8IU-OT과 위약 치료 후 유의하게(p< .05, 보정된 클러스터 사이즈) 증가 된 연결성을 보여주는 두 클러스터 내 평균 연결성의 박스 플롯을 보여준다. 연결성 값은 비교를 쉽게하기 위해 여러 조건에서 각 대상의 평균값에 대해 표준화(z score)되었다.

도 12 (a) 및 12 (b)는 쌍 비교에서 얻어진 주요한 편도체 클러스터 각각의 모든 조건에서의 연결성 값을 스파게티 플롯 방법에 의하여 각 개체별로, 도 9(c)에서 도시된 것과 같이, 보여준다.

예상했던 바와 같이, 반복 측정 ANOVA는 양쪽 클러스터 (p = .0032 and p = .0039)에서 상태의 중요한 주요 영향을 나타낸다. 박스 플롯은 옥시토신(OT) 상태의 주요 효과가 IU8-OT 대 위약에 의해 유도됨을 보여 주며, 이는 IU8- 옥시토신(OT) 처치에서 편도체 연결성 증가를 나타내며, 이것은 사후 쌍 비교(t = -2.54, p = 0.016, and t = -2.24, p = 0.033)에서도 뒷받침된다. 편도체는 감정 조절⁸⁶을 위한 핵심 뇌 영역이며, 입력되는 사회적 자극⁸⁷을 처리하는 데 중요한 역할을 한다. 실제로는 수렴하는 뇌영상학적 증거들은 편도체가 주요한 옥시토신 투여의 표적(targtet)이 됨을 시사한다. 예를 들어, 비강 내 옥시토신(OT)의 단일 투여는 정서적 자극의 범위를 볼 때 편도체 활성을 감소⁸⁸ ⁸⁹시키고 증가⁹⁰ ^- ⁹¹시키는 것으로 보고 되었다. 이러한 초기 연구에서 자극을 제시하는 동안 신경 세포의 모집을 측정했지만, 최근의 연구는 휴식 시 뇌 활동을 탐구하기 시작하였다. 편도체가 옥시토신 투여 후 증가 된 혈류⁹²를 나타내는 더 큰 "사회적 두뇌 네트워크"의 핵심 구성 요소라고 보고되고 있다. 유사하게, 데이터는 옥시토신(OT) 투여가 편도체와 중앙의 전두 피질(rostral medial frontal cortex)⁹³ 사이의 연결성을 증가 시킨다는 것을 나타낸다.

현재의 연구는 서로 다른 투여량(8IU 또는 24IU) 및 치료 양식(비강내 대 정맥내)의 옥시토신(OT) 투여 후 다른 상태와 치료 방법으로 휴식 상태 연결성을 조사한 최초의 연구이다. 데이터는 비강 내로(그러나, 정맥내가 아닌) 투여된 낮은 투여량의 옥시토신(OT)이 편도체 연결성을 조절한다는 것을 나타내며, 이것은 코-뇌 전달과 일치한다. 편도체의 연결성이 증가하면 사회적 인지도와 행동¹⁰에 대한 옥시토신(OT)의 관찰 된 효과를 뒷받침 할 수 있는 사회적 자극의 중요성이 높아질 수 있다. 이러한 결과는 편도와 다른 뇌 영역(조현병 등)⁹⁴ 사이의 비정상적인 결합을 가지고 있는 것으로 보고된 사회적 손상을 특징으로 하는 정신 질환의 치료에도 영향을 미칠 수 있다. 또한, 이 데이터는 다른 옥시토신(OT) 용량과 투여 방식이 휴식 시 뉴런 모집에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 우리의 이해를 추가한다.

요약하면, 본 연구는 향상된 비강 내 옥시토신(OT) 전달 방법과 관련하여 새로운 통찰력을 제시하며, 유사한 전신 노출을 일으키는 IV 전달에 비해 옥시토신(OT)의 현재 전달 체계를 사용하여 더 큰 약력학 활성이 구체적으로 나타낼 수 있음을 보여 주며, 직접적인 코 - 대뇌 활동이 달성되고 있음을 시사한다. 이 자료는 또한 실험적 증거보다는 선례에 근거한 비강 내 옥시토신(OT) 용량의 선택이 잘못되었을 수 있다는 예비 증거를 제공한다. 현재 연구는 적절하게 투여 될 때 저용량 (8IU)이 고 용량 (24IU)보다 더 큰 효능을 제공 할 수 있음을 나타낸다.

MRI 및 동공측정법 분석

프리서퍼((http://surfer.nmr.mqh.harvard.edu)는 fMRI 데이터의 공동 등록을 위해 정확한 뇌 추출 용적을 얻기 위해 표면 재구성 및 완전한 뇌 세그멘테이션을 포함하여 T1 가중 데이터로 사용되었다. FRRIB 소프트웨어 라이브러리(FSL; http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/124)가 fMRI 데이터를 처리하는데 사용되었다. 최초의 다섯 용적들은 폐기되었다. fMRI 데이터의 전처리는 FMRIB의 Expert Analysis Tool(FEAT) 버전 6.0¹²⁸을 사용하여 수행되었다. 이는 MCFLIRT124를 이용한 동작 보정, 7mm 의 FWHM의 가우시안 커널SUSAN125을 이용한 공간적 평활, 및 100ㄴ의 일시적 고역 통과 필터를 포함한다. 단일 세션 독립 요소 분석(ICA, Independent Component Analysis)는 자동화된 노이즈 제거(하기 참조)를 위하여 Multivariate Exploratory Linear Optimized Decomposition into Independent Components (MELODIC ICA¹²⁶)를 사용하여 수행되었다. 경계 기반 등록 (BBR¹²⁷)을 사용하여 최적화 된 FMRIB의 선형 및 비선형 이미지 등록 도구(FLIRT124)를 사용하여 각 참가자의 fMRI 데이터를 Tl 가중 볼륨을 기준 공간으로 사용하는 표준 공간 (MNI-152)에 정렬하였다.

개별 레벨의 일반 선형 모델 (GLM, General Linear Models)은 안면 자극(행복한/ 화난/모호한 얼굴들)과 기하학적 모양을 암시적 기준선으로 흩어져있는 고정 시험과 함께 이벤트로 모델링 한 FILM((FMRIB's Improved Linear Model)127128)을 사용하여 장착(fitted)되었다. Ql과 Q2는 다른 얼굴 자극과 모양에 걸쳐 하나의 회귀 변수로 모델링되었다. 다음으로 FSL이 제공된 Harvard-Oxford 해부학지도에 기초한 평균 편도체 명암 대비 추정치 (average amygdala contrast-parameter estimates, COPE)를 SPSS의 고차원 선형 혼합 모델에 제출하여 상태 및 치료의 주관적 효과를 시험 하였다. 동공측정 데이터는 커스텀 MATLAB 스크립에 의하여 전처리 되었다. Raw 데이터는 지름으로 변환되어 생리학적으로는 있을 수 없는 동공 크기 (<2mm 또는> 9mm)는 노이즈로 데이터에서 제외되었다. 각각의 시계열은 계산된 각 자극 조건으로부터의 평균 동공 지름을 갖는 시도로 분할되었다. 최종적으로, 각 조건에 대한 20 개의 모든 시도에 걸쳐 처음 8 초가 평균 전체 동공 지름을 생성하도록 평균화되었다.

통계 분석은 편도체 활동에 대한 처치의 영향을 조사하기 위해 IBM SPSS Statistics 버전 22 (IBM, Armonk, N.Y)를 사용하여 수행되었다. 상술한 바와 같이, 선형 혼합 모델 (linear mixed-model, LMM) 접근법이 편도체 활동 분석에 채택되었다. 모든 모델은 구조화되지 않은 매트릭스를 사용하여 장착(fit)되었다. 실험적 처치는 편도체 활동에 대한 처치의 영향을 시험하는 LMM에서 고정되고 반복된 효과였다. 동일한 LMM 접근법을 사용하여 평균 동공 지름의 차이, 화난 얼굴과 모양, 행복한 얼굴과 모양, 행복한 얼굴과 화난 얼굴 간의 좌우측 편도 활동의 대조에 대한 COPE 값을 검사하였다. 모델 피팅 후 표준화 된 잔여에 대하여 이상치를 검사하였다. 2.58 또는 -2.58을 초과하는 Z 점수는 분석에서 제외되었다. 이 임계 값을 초과한 이상값들은 편도체 활성화 데이터 세트에서 제거되었다(화남, 행복 및 모호함 및 모양 자극의 제공 중 우측 편도체의 값 중 하나의 값, 좌측 편도체 화남 및 행복 데이터 각각에서 하나의 값 및 좌측 편도체 모호함, 및 모양 데이터에서 두 개의 값). 유의한 주요 효과(p <0.05)에 대해 post-hoc 테스트를 수행하여 각 처치 조건을 임계 p 값의 조정과 비교하여 5 % 허위 발견율⁵⁹(FDR, False Discovery Rate)을 사용하여 다중 비교를 수정하였다. 편도체 활성화와 평균 동공 확장, 행동 평가, 비강 생리의 관계도 평가하였다. 마지막으로, Jeffreys-Zellner-Siow prior⁶⁰을 사용한 Bayes Factors를 계산하여 null 및 대체 가설 모두에 대한 증거의 강도를 조사하였다. LMM은 화난 얼굴을 제시하는 동안 오른쪽 편도체 활동에 대한 처치의 주요 효과를 나타냈다[F(3,15.1) = 4.54, p = .019; Figures 13(a) and (b)]. 후속 쌍 비교(q = .05, 개정된 임계값 p < .008)는 오른쪽 편도체 활성화가 위약에 비해 8IU - OT 처치 조건에서 크게 감소했다는 것을 나타냈다. 행복한 얼굴 [F(3,15) = 3.44, p = .04] 제시에 대한 반응으로 우측 편도체 활동에 대한 주요 치료 효과가 있었고 위약과 비교하여 8IU-OT 투여 후 감소가 FDR 유의 한계점(p = 0.01; q = .05, 개정된 임계값 p < .008)에 있음을 보여주는 사후 비교가 있었다. 모호한 얼굴[F(3,14.6) = 3.15, p = .057]을 제시하는 동안 오른쪽 편도체 활동에 대한 중요성의 경계에 대한 치료의 주요 효과가 있었다. 탐색적 사후(posthoc) 분석 결과 위약 상태에 비해 8IU-OT 상태에서 오른쪽 편도체 활성의 감소가 FDR 보정 된 유의 수준의 경계(p = 0.01; q = .05, 개정된 임계값 p < .008)에 있음이 밝혀졌다. 또한 처치와 기하학적 모양 [F(3,15) = 3.56, p = .04]의 주요 효과가 있었지만, 사후 분석은 FDR 보정 된 문턱 값 이후에 유의한 차이가 없음을 나타냈다. 화난 얼굴 < 행복한 얼굴에 대한 우측 편도체에서 [F(3,14.7) = 4.46, p = .02] 주 효과가 있었는데 사후 비교는 FDR 보정된 임계값에 의하여 제거되었다. 왼쪽 편도체 활동과 관련하여, LMM은 화난 얼굴[F(3,15.1) = 1.28, p = .32], 모호한 얼굴[F(3,13.6) = 1.14, p = .37], 행복한 얼굴[F(3, 14) = 2.14, p = .14] 또는 기하학적 모양[F(3,14.4) = 1.87, p = .18].의 제시 중에 조건의 주요 영향이 없는 것으로 밝혔다. 좌측 편도체 활동 [F(3,14.7) = 4.79, p = .02]에서 행복한 얼굴> 화난 얼굴 대조에 대한 주요한 효과가 있었으나, FDR 보정된 임계값에 의하여 사후 비교는 제거되었다. 표 7에 나타난 것처럼 감정> 모양 COPE 값 대조에 대한 치료의 주요 효과는 없었다.

화난[F(3,15) = 0.57, p = .64], 행복 [F(3,15) = 0.62, p = .62] 또는 감정적으로 모호한 [F(3,15) = 1.33, p = .3] 얼굴을 처리하는 동안 평균 동공 지름에 대한 처치의 주요 효과는 없었다. 그러나, 표 8에 나타낸 바와 같이, 8IU-OT 처리 후, 화난 (p = .02; Figure 14(a)), 모호(p < .001; Figure 14(b)), 행복한 (p = .01; Figure 14(c)) 얼굴의 표현 중 오른쪽 편도체 활성 및 동공 직경 사이에 상당한 관계가 있었다. 모든 해당 Bayes 요소 (5)는 3보다 크며,이 두 변수가 관련되어 있다는 실질적인 증거를 제공한다. 다른 치료 후에도 유의한 관계는 없었으며 (모든 p> .05), 모든 B는 .33 미만이었고, 이들 변수 중 어느 것도 관련이 없다는 실질적인 증거를 제공하였다. 마지막으로, 표 10에 제시된 바와 같이, 표 9에 나타낸 바와 같은 치료 후, 또는 임의의 치료 후 비강 판막 치수 및 오른쪽 편도체 활성화 사이의 분노 등급 및 우측 편도체 활성의 강도 사이에는 유의한 관계가 없었다. 상기 한 바와 같이, 각 처리 투여 전의 비강 판막 치수에는 차이가 없었다[F(9, 108) = 0.41, p = 0.93). 보고 된 부작용 빈도 (예 : 현기증)는 치료군 간에 동일했다(8IU-OT, 3 건 보고됨; 24IU-OT, 2 건 보고됨, IV-OT, 3 건 보고됨, placebo, 2 건 보고됨).

이 연구에서는 8IU-0T 치료가 위약에 비해 편도체 활동을 감소시키는 것으로 나타났다. 이 발견은 코에서 뇌 사이의 전달과 옥시토신(OT)의 전신 전달을 직접 비교한 보고이며, 유사한 혈중 레벨을 형성하는 신체 순환된 옥시토신은 제외하고, 코에서 뇌 경로를 통한 옥시토신(OT) 전달은 코에서 뇌 경로를 통한 옥시토신(OT) 전달이 옥시토신(OT) 처치⁸⁸ ^{, 114-115} 후 정서적 자극에 대한 반응으로 감소된 우측 편도체의 활성화를 잘 보여주고 있음을 나타낸다.

중요하게도, 이 데이터는 본 발명의 장치에 의해 전달된 옥시토신(OT)이 안면 자극에서의 분노의 인식을 조정하고, 옥시토신(OT)의 투여량을 낮추고 사회 인식⁶⁹ ⁷⁰에서의 더 강한 증가를 나타내는 동물 모델을 변조한다는 상기한 결과와 일치하며, 사회적인 인식과 행동에서 편도체의 중요한 역할을 고려할 때 적절하다.

이러한 효과는 행복하고 모호한 얼굴을 제시하는 과정에서 오른쪽 편도체 활동에 대한 치료의 주요 효과가 중요하고 중요성의 경계에 있기 때문에 부정적으로 평가된 사회적 자극에 국한되지 않을 수 있다. 8IU-OT 처치와 위약 사이의 후속(posthoc) 비교는 통계적 유의성의 경계에 있었다. 옥시토신(OT) 처치 후 양성 및 음성으로 평가된 자극의 제시 중 우측 편도체 활성의 관찰된 감소는 옥시토신(OT)이 접근 관련 행동을 증가 시킨다는 가설과 일치한다^{114, 118}.

이차 분석 결과, 8IU-OT 투여 후 분노, 모호한 표정, 행복한 표정 자극을 처리하는 동안 우측 편도체 활성과 평균 동공 지름 간에 유의 한 상관 관계가 있음이 밝혀졌다. 동공 지름에 대한 치료의 주요 효과는 발견되지 않았지만, 데이터는 8IU-OT 치료 후, 베일런스(valence)에 상관없이 편도체가인지 자극을 조절하는 편도체를 나타내는 것으로 나타났다.

편도체는 많은 수의 옥시토신 수용체가 있는 부위이다. 이들 수용체는 GABA 신경 내성 작용의 증가를 통해 편도체 활성을 억제함으로써 작용하는 것으로 나타났다133, 134. 본 발명의 장치를 사용하여 옥시토신(OT) 투여 후 편도 활동의 관찰된 감소는 후각 및 삼차 신경 섬유 경로¹³⁵를 통한 코 - 대뇌 분자 수송과 일치한다. 후각 구¹³⁶ ^- ¹³⁸를 통해 편도에 출력하거나 후각 전구 및 뇌간 전달 사이트에서 두뇌 세포 외액¹³⁹을 통해 수송은 비강 전달 후 로컬 GABA 신경 회로를 통해 편도체 활동의 이러한 감소를 촉진 할 수 있다. 주변의 비교 측정법을 사용함으로써 내인성 옥시토신(OT)이 정확하게 편도체의 활동에 어떻게 영향을 미치는지에 관계없이 이 연구는 코에서 뇌 경로가 순전히 전신 노출에 필적할만한 수준의 효과를 나타내며 촉진 된 뇌 진입을 시사한다.

본원에서 보고된 용량 - 반응 데이터는 본 발명의 장치를 사용하여 전달된 옥시토신(OT)의 저용량이 편도체 활성을 조절하기에 충분함을 시사한다. 옥시토신(OT)에 반응하는 근본적인 결핍 환자는 건강한 지원자보다 더 견고하게 반응 할 수 있다.

8IU-OT 용량으로 효과가 발견되었지만 24IU-OT가 아닌 이유가 설명 될 수 있는 여러 가지 이유가 있다. 여기에는 바소프레신 수용체와의 교차 반응성 및 본 발명의 장치와 함께 제공된 8IU-OT 용량이 직접적으로 코에서 뇌로 전달 될 수 있는 코 내의 영역에 보다 잘 도달 할 수 있다는 가능성이 포함된다.

유의하게, 말초에 투여 된 옥시토신(OT)의 1IU-OT이 편도체 활성에 영향을 미친다는 어떠한 증거도 발견되지 않았다. 말초 옥시토신(OT)이 혈액 뇌 장벽 (BBB)을 통과 할 수 있는지에 대한 상반되는 증거가 있지만¹⁴⁰ ^-141, 옥시토신(OT)이 소량으로 이 장벽을 가로 지르더라도, 이 양은 위약에 비해 편도체 활동을 조절하기에 충분하지 않다. 개체 차이와 상황은 옥시토신(OT) 투여¹⁵에 대한 반응에 영향을 미칠 수 있으므로 이 연구의 강점은 편도체의 활동을 검사하기 위해 피험자 내 설계를 사용하는 것이다. 이 실험 설계를 채택함으로써, 내인성 옥시토신 시스템의 변화로 인한 모든 개인차가 최소화 된다.

요약하면, 본 연구는 놀랍게도, 설명된 전달 방법으로 비강 내로 전달된 옥시토신(OT)의 저용량이 편도체 활성을 조절한다는 것을 보여 주며,이 결과는 낮은 비강 내 옥시토신(OT) 투여가 옥시토신 사회적 인식 및 행동 조절에 영향을 미치며 옥시토신(OT)의 말초 작용에는 중대한 신경 결과가 없는 것처럼 보인다.

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142. Gouin J-P, Carter CS, Pournajafi-Nazarloo H, Glaser R, Malarkey WB, Loving TJ, et al. (2010) : Marital behavior, oxytocin, vasopressin, and wound healing . Psychoneuroendocrinology. 35 : 1082-1090.

143. Rodrigues SM, Saslow LR, Garcia N, John OP, Keltner D (2009) :

Oxytocin receptor genetic variation relates to empathy and stress reactivity in humans. Proceedings of the National Academy of Sciences. 106 : 21437-21441.

115: 하우징, 117: 노스피스, 119: 마우스피스, 120: 투여부, 120: 투여부, 121: 몸체 부재, 123: 구멍, 127: 밸브 조립체, 128: 바디 요소, 129: 밸브 시트, 130: 밸브 개구, 131: 밸브 요소, 135: 피봇, 137: 슬라이딩 면, 141: 암, 145: 다른 단, 147: 타단, 149: 밸브 부재, 151: 아래의 암부, 161: 실, 163: 지지재, 167: 배출부, 169: 물질 공급부, 169: 물질-공급부, 171: 노즐, 173: 챔버, 173: 물질 수용 챔버, 175: 펌프, 181: 밀폐 부재, 202: 내측 바디 부분, 204: 외측 바디 부분, 206: 팁 요소, 208: 베이스 부분, 209: 유로, 210: 베이스 부분의 표면, 212: 돌출부

Claims

물질을 피험체의 비강에 전달하기 위한 노스피스(nosepiece)로, 상기 노스피스는:
제1, 내측 바디 부분; 및
상기 내측 바디 부분의 적어도 단부에 배치되며 팁을 정의하는 제2, 외측 바디 부분을 포함하며,
상기 내측 바디 부분은 상기 내측 바디 부분을 관통하는 유로(flow passage)를 한정하는 베이스 부분과,
상기 팁을 지지하는 앞부분 끝 단부의 돌출부를 포함하며, 상기 돌출부는 상기 비강 밸브의 상부 영역의 다육 조직을 개방하도록 상기 시상 방향으로 경도를 제공하고, 상기 비강 밸브에 용이하게 삽입되도록 상기 시상 평면에 직교하는 횡 방향으로 유연성을 제공하는 노스피스.
제1항에 있어서,
상기 내측 바디 부분은 플라스틱 물질, 선택적으로 아크로니트릴 부타디엔 스티렌(ABS, acrylonitrile butadiene styrene),로 형성되는 노스피스.
제1항에 있어서,
상기 외측 바디 부분은 탄성 물질, 선택적으로 고무 또는 탄성 중합체 물질,로 형성된 노스피스.
제3항에 있어서,
상기 날숨에 의하여 형성된 공기 흐름은 상기 피험자의 상기 비강 후방 주위 및 상기 피험자의 제2 비강 외부로 전달되는 노스피스.
제1항에 있어서,
상기 베이스 부분은,
그 단부에서 실질적으로 고리형의 표면을 정의하고,
경사지거나, 또는 상기 노스피스의 길이 축과의 관계에서 경사지고,
상기 베이스 부분의 표면은 단부의 돌출부로부터 단부 방향으로 경사져 돌출부의 반대 방향에서 상기 베이스 부분의 길이가 더 짧은 노스피스.
제1항에 있어서,
상기 돌출부는 상기 노스피스 길이축에 실질적으로 평행하고, 오프셋 관계에 있는 축에 따라 연장된 노스피스.
제1항에 있어서,
상기 돌출부는 옆면 방향 길이 d2에 비하여 큰 시상 방향으로 길이(d1)인, 선택적으로 날(blade) 형태를 가지는, 평면 요소를 포함하는 노스피스.
제7항에 있어서,
상기 시상 방향의 상기 길이(d1)는 상기 옆면 방향 평균 길이(d2)에 비하여 1.5배 이상 큰 노스피스.
제7항에 있어서, 상기 시상 방향의 상기 길이(d1)는 상기 옆면 방향 평균 길이(d2)에 비하여 1.7배 이상 큰 노스피스.
제7항에 있어서, 상기 시상 방향의 상기 길이(d1)는 상기 옆면 방향 평균 길이(d2)에 비하여 1.9배 이상 큰 노스피스.
제7항에 있어서, 상기 시상 방향의 상기 길이(d1)는 상기 옆면 방향 평균 길이(d2)에 비하여 2배 이상 큰 노스피스.
제7항에 있어서, 상기 시상 방향의 상기 길이(d1)는 3mm 미만이고, 선택적으로는 2.5mm 이하인 노스피스.
제7항에 있어서, 상기 시상 방향의 상기 길이(d1)는 1.5mm 보다 큰 노스피스.
제7항에 있어서, 상기 돌출부는 1.5mm 미만의 상기 옆면 방향 길이(d2)를 가지고, 선택적으로는 1.25mm 미만인 방법 또는 장치.
제7항에 있어서, 상기 돌출부는 0.5mm를 초과하는 상기 옆면 방향 길이(d2)를 가지고, 선택적으로는 0.75mm를 초과하는 노스피스.
제7항에 있어서, 상기 돌출부는 주 몸체 섹션과, 팁 섹션을 포함하며,
상기 팁 섹션은 상기 주 몸체 섹션의 시상 방향으로 길이(d1)에 비하여 짧은 시상 방향으로 길이(d3)를 가지며, 선택적으로는, 그 내부 에지에서 계단을 형성하는 노스피스.
제7항에 있어서, 상기 돌출부는 그 길이 방향을 따라 경사진 횡단면을 가지며, 횡 방향 길이(d2)가 단부를 향한 길이 방향을 따라 단면이 감소하는 노스피스.
제1항에 있어서,
상기 비강 밸브는, 상기 노스 피스의 삽입에 의하여 확장되지 않은 단면적에 비하여 단면적이 1.5배 확장되는 노스피스.
제1항에 있어서,
상기 비강 밸브는, 상기 노스 피스의 삽입에 의하여 확장되지 않은 단면적에 비하여 단면적이 1.75배 확장되는 노스피스.
제1항에 있어서,
상기 비강 밸브는, 상기 노스 피스의 삽입에 의하여 확장되지 않은 단면적에 비하여 단면적이 2배 확장되는 노스피스.
피험체의 비강 내에 물질을 전달하는 노스피스로, 상기 노스피스는:
베이스 부분(base portion)을 포함하되, 상기 베이스 부분을 통하여 유로(flow passage)가 정의되고,
상기 베이스 부분의 단부에서 돌출된 돌출부를 포함하되, 상기 돌출부의 적어도 일부는 상기 노스피스의 상기 팁을 제공하고, 상기 팁으로 하여금 상기 비강 밸브의 개방 면적을 확장하도록 상기 비강의 상구 영역의 다육 조직을 개방할 수 있게 상기 시상 방향으로 경도가 제공되고, 상기 비강 밸브 내로의 삽입을 용이하게끔 상기 시상면과 직교하는 횡 방향으로 유연성이 제공된 노스피스.
제21항에 있어서,
상기 바디 부분은 플라스틱(plastic) 물질로 형성되되, 선택에 따라, 아크로니트릴 부타디엔 스티렌(ABS, acrylonitrile butadiene styrene)플라스틱으로 형성되는 노스피스.
제21항에 있어서,
상기 노스피스는 적어도 상기 돌출부에 배치된 외측 바디 부분을 더 포함하는 노스피스.
제23항에 있어서,
상기 외측 바디 부분은 탄성 재질로 형성되되, 선택에 따라, 고무 또는 탄성 중합체로 형성되는 노스피스.
제24항에 있어서,
상기 외측 바디 부분은 열가소성 탄성 중합체(TPE, Thermoplastic Eleastomer)로 형성된 노스피스.
제21항에 있어서,
상기 베이스 부분은 그 단부에서 실질적으로 고리형 표면을 정의하고,
상기 베이스 부분의 상기 표면은 단부의 상기 돌출부로부터 단부 방향으로 경사지도록 상기 베이스 부분의 상기 표면이 경사지거나, 또는 상기 노스피스의 상기 길이 축과의 관계에서 경사지고,
상기 돌출부의 반대 면에서 상기 베이스 부분의 길이가 더 짧은 노스피스.
제21항에 있어서,
상기 돌출부는 상기 노스피스의 길이축에 실질적으로 평행하고, 오프셋 관계에 있는 축에 따라 연장된 노스피스.
제21항에 있어서, 상기 돌출부는 옆면 방향 길이 d2에 비하여 큰 시상 방향으로 길이(d1)인, 선택적으로 날(blade) 형태를 가지는, 평면 요소를 포함하는 노스피스.
제28항에 있어서, 상기 시상 방향의 상기 길이(d1)는 상기 옆면 방향 평균 길이(d2)에 비하여 1.5배 이상 큰 노스피스.
제28항에 있어서, 상기 시상 방향의 상기 길이(d1)는 상기 옆면 방향 평균 길이(d2)에 비하여 1.7배 이상 큰 노스피스.
제28항에 있어서, 상기 시상 방향의 상기 길이(d1)는 상기 옆면 방향 평균 길이(d2)에 비하여 1.9배 이상 큰 노스피스.
제28항에 있어서, 상기 시상 방향의 상기 길이(d1)는 상기 옆면 방향 평균 길이(d2)에 비하여 2배 이상 큰 노스피스.
제28항에 있어서, 상기 시상 방향의 상기 길이(d1)는 3mm 미만이고, 선택적으로는 2.5mm 이하인 노스피스.
제28항에 있어서, 상기 시상 방향의 상기 길이(d1)는 1.5mm 보다 큰 노스피스.
제28항에 있어서, 상기 돌출부는 1.5mm 미만의 상기 옆면 방향 길이(d2)를 가지고, 선택적으로는 1.25mm 미만인 노스피스.
제28항에 있어서, 상기 돌출부는 0.5mm를 초과하는 상기 옆면 방향 길이(d2)를 가지고, 선택적으로는 0.75mm를 초과하는 노스피스.
제28항에 있어서, 상기 돌출부는 주 몸체 섹션과, 팁 섹션을 포함하며,
상기 팁 섹션은 상기 주 몸체 섹션의 시상 방향으로 길이(d1)에 비하여 짧은 시상 방향으로 길이(d3)를 가지며, 선택적으로는, 그 내부 에지에서 계단을 형성하는 노스피스.
제28항에 있어서, 상기 돌출부는 그 길이 방향을 따라 경사진 횡단면을 가지며, 횡 방향 길이(d2)가 단부를 향한 길이 방향을 따라 단면이 감소하는 노스피스.
제21항에 있어서,
상기 비강 밸브는, 상기 노스 피스의 삽입에 의하여 확장되지 않은 단면적에 비하여 단면적이 1.5배 확장되는 노스피스.
제21항에 있어서,
상기 비강 밸브는, 상기 노스 피스의 삽입에 의하여 확장되지 않은 단면적에 비하여 단면적이 1.75배 확장되는 노스피스.
제21항에 있어서,
상기 비강 밸브는, 상기 노스 피스의 삽입에 의하여 확장되지 않은 단면적에 비하여 단면적이 2배 확장되는 노스피스.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 노스피스를 포함하는 비강 내 전달 장치.