CN106999684B - 经鼻给药 - Google Patents
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Abstract
一种使用催产素、其非肽激动剂和/或其拮抗剂调节与人类对象的社会认知和/或行为相关的状况的递送装置和方法，包括：为对象的第一鼻腔提供鼻件；并提供供给单元，供给单元用于通过鼻件向鼻瓣膜区的后部的上部区域进行小于24IU的催产素、其非肽激动剂和/或其拮抗剂的给药，鼻瓣膜区是受到三叉神经支配的。
Description
技术领域
本发明涉及催产素(OT)的经鼻给药，尤其用于调节社会认知和/或行为、成为优先于社交互动的精神和/或行为操作，并且也涉及其他肽的经鼻给药，包括食欲素-A(Orexin-A)，尤其用于发作性睡眠症的治疗，以及胰岛素，尤其用于糖尿病的治疗。
背景技术
越来越多的证据表明OT在社会认知和行为中的作用1-3。比如，OT的单次给药增加了健康个体10和有精神疾病的患者11中的共情4-5、信任6、团队服务行为(group-servingbehaviours)7-8、眼睛注视的敏感性9以及心理理论表现(theory-of-mind performance)。OT还被提议作为特征是社会功能障碍的疾病，比如孤独症和精神分裂症谱群疾病12-13的新型疗法。
尽管有初期的好迹象，然而，近期的工作没有鉴定到0T给药后社会行为的变化14，或者提供了仅仅对特定的亚组或背景有显著性的结果15。这种混杂的结果很大程度上归因于环境和个体的差别16，并且可能影响外源OT的生物活性的因素也有待被充分调查15-18。
本发明人假设除剂量和递送方法外的其他因素可能影响外源OT的生物活性，并与其他肽包括食欲素-A和胰岛素相似。
嗅觉神经纤维支配深处上部狭窄的鼻腔通道的有限部分，而三叉神经提供鼻子的深处上部和后部部分的感觉神经支配和副交感神经支配。沿着这些颅神经纤维的药物运送可以提供绕开血脑屏障(BBB)到中枢神经系统(CNS)的潜在直接路径15,23，并且这个部分不能被常规的鼻腔喷雾装置充分靶向15,26。
本发明人假设，通过鼻到脑活动，OT到鼻腔通道的这个神经支配部分的靶向鼻腔给药，能够在脑中发挥与通过血液的吸收达到的作用不成比例的药效作用，并且这个靶向递送的方法由于提高的药物沉积，可以提高OT治疗效果的可靠性、治疗指数和效应尺度15,31-32。
文献中受益于人类中更近的实验检查的无异议的假设是，经鼻给药是递送OT以调节社会认知和行为的最佳方法15。
尽管早期的工作证明经静脉(IV)给药能影响社会行为和认知33-34--假设通过血液吸收及后续通过BBB作用--后续的人类研究使用通过鼻腔递送OT的方法评估OT对认知功能的作用。虽然经鼻递送是OT给药的更合适方式是有坚实的理论基础的，但是没有进行过经鼻(即鼻到脑)和经静脉(即通过BBB的运送)给药的药效(PD)作用的对照比较。
此外，关于剂量方案，大多数的经鼻OT研究评估了20和40国际单位(IU)之间36。虽然在其他学科(比如产科学)39中是成功的，但是没有综合的经验证据来证实这个剂量37-38。尽管在非人类未成熟哺乳动物中观察到了OT治疗的负面长期效应40，以及OT和遍及身体的交叉反应的后叶加压素(AVP)受体的存在41，后叶加压素(AVP)受体涉及与观察到的副作用42相关的许多体内平衡功能。
本发明的目的是提供催产素(OT)的经鼻给药，尤其用于调节社会认知和/或行为，以及其他肽的经鼻给药，包括食欲素-A，尤其用于发作性睡眠症的治疗，以及胰岛素，尤其用于糖尿病的治疗的改进的功效。
发明内容
本发明的一个方面提供了一种使用催产素、其非肽激动剂和/或其拮抗剂调节与人类对象的社会认知和/或行为相关的状况的方法，包括：为对象的第一鼻腔提供鼻件；并向鼻瓣膜区的后部的上部区域施用小于24IU的催产素、其非肽激动剂和/或其拮抗剂，鼻瓣膜区是受到三叉神经支配的。
本发明的另一个方面提供了一种使用肽、其非肽激动剂和/或其拮抗剂调节人类对象的状况的方法，包括：为对象的第一鼻腔提供鼻件；并通过鼻件向鼻瓣膜区的后部的上部区域施用小于24IU的肽、其非肽激动剂和/或其拮抗剂，鼻瓣膜区是受到三叉神经支配的。
本发明的进一步地方面提供了向对象的鼻腔递送物质的鼻件，该鼻件包括：第一，内部主体部分；以及第二，外部主体部分，其配置在大约至少内部主体部分的远端部分，并限定了一个尖端；其中，内部主体部分包括底座部分和凸起，底座部分限定了穿过其中的流动通道，凸起位于底座部分的远端，凸起支撑尖端并在矢状方向给予刚性及在正交于矢状平面的横向给予柔韧性，刚性使得尖端能打开鼻瓣膜区上部区域的肉质组织并由此扩张鼻瓣膜区的开放面积，柔韧性有利于尖端插入到鼻瓣膜区中。
本发明的再进一步地方面提供了向对象的鼻腔递送物质的鼻件，该鼻件包括主体部分，主体部分包括底座部分和凸起，底座部分限定了穿过其中的流动通道，凸起位于底座部分的远端，其至少部分的提供了鼻件的尖端，且在矢状方向给予刚性及在正交于矢状平面的横向给予柔韧性，刚性使得尖端能打开鼻瓣膜区上部区域的肉质组织并由此扩张鼻瓣膜区的开放面积，柔韧性有利于尖端插入到鼻瓣膜区中。
附图说明
本发明的优选具体实施方式将在下方以仅参考附图的实施例的方式进行描述，其中：
图1(a)至(c)示出了根据本发明的一个具体实施方式的递送装置；
图2(a)至(e)示出了图1(a)至(c)的装置的鼻件的立体图、侧视图、正视图、仰视图和纵向剖视图(沿截面A-A)；
图3(a)至(e)示出了图1(a)至(c)的装置的鼻件的内部主体部分的立体图、侧视图、正视图、仰视图和纵向剖视图(沿截面B-B)；
图4示出了本研究的社会认知任务设计；
图5(a)至(f)表示了刺激下的平均情绪评级和处理，刺激下的平均情绪评级是模糊脸的愤怒评级(5(a))、模糊脸的快乐评级(5(b))、快乐脸的快乐评级(5(c))以及快乐脸的评级(5(d))、愤怒脸的愤怒评级(5(e))以及愤怒脸的快乐评级(5(f))，处理是8IU的OT(8IU-OT)的经鼻给药、24IU的OT(24IU-OT)的经鼻给药、1IU的OT(IV-OT)的经静脉递送和安慰剂配方(安慰剂)的经鼻给药；
图6(a)表示了刺激类别中，相较于安慰剂，8IU-OT给药后愤怒评级的百分比下降；
图6(b)表示了刺激类别中，相较于24IU-OT给药，8IU-OT给药后愤怒评级的百分比下降；
图7(a)表示了8IU-OT、24IU-OT、IV-OT和安慰剂给药后随时间变化的平均OT血药浓度，误差线表示平均值的标准误差；
图7(b)表示了8IU-OT、24IU-OT、IV-OT和安慰剂给药后随时间变化的平均后叶加压素(AVP)血药浓度，误差线表示平均值的标准误差；
图7(c)表示了8IU-OT、24IU-OT、IV-OT和安慰剂给药后随时间变化的平均皮质醇血药浓度，误差线表示平均值的标准误差；
图8示出了8IU-OT、24IU-OT、IV-OT和安慰剂给药后，对象的平均鼻瓣膜区横截面积和中性脸的愤怒评级之间的关联；
图9(a)示出了独立成分#37的来自fMRI分析检测的时间-进程空间图，显示了强的杏仁核、内侧颞叶(MTL)和脑干权重；
图9(b)示出了独立成分#37中的两个最大簇(体素p＜0.01，未修正的)的时间-进程空间图，两个最大簇分别位于左和右杏仁核中；
图9(c)示出了分别在左和右杏仁核中，相对于安慰剂，8IU-OT处理中两个最大簇的时间-进程空间图，其显示了显著(p<.05，使用排列测试修正的簇大小)增加的连通性；
图10(a)和(b)示出了来自fMRI分析的两个簇内的平均连通性的箱形图，其显示OT条件的显著(p<.01，未修正)主效应；
图11(a)和(b)示出了8IU-OT和安慰剂处理后，来自fMRI分析的两个簇内的平均连通性的箱形图，其显示显著(p<.05，修正的簇大小)增加的连通性；
图12(a)和(b)通过意大利面图表示每个显著杏仁核簇中所有条件下的连通性数值，显著杏仁核簇是从每个个体的8IU-OT和安慰剂处理的成对比较中获得的；
图13(a)示出了表示右杏仁核活性的小提琴图以及表示8IU-OT、24IU-OT、IV-OT和安慰剂给药后中值和50％四分位范围的箱线图；
图13(b)示出了在不同情绪的脸呈现和8IU-OT、24IU-OT、IV-OT和安慰剂处理的主效应；以及
图14(a)至(c)表示了在处理愤怒、模糊和快乐脸部刺激时，在8IU-OT处理后，平均瞳孔直径和右杏仁核活性之间的关联。
具体实施方式
装置
图1(a)至(c)示出了根据本发明的一个具体实施方式的手动驱动的鼻递送装置。
该递送装置包括壳体115、配合在对象鼻腔中的鼻件117、使用中对象向其中呼气的嘴件119以及递送单元120，嘴件119诸如在对象通过嘴件119呼气时使得空气流递送进入并通过对象的鼻部气道，递送单元120可手动驱动以递送物质到对象的鼻腔。
壳体115包括主体部件121，在本具体实施方式中是基本上长的、管状的部分，在主体部件的一端包括孔123，通过孔凸出有递送单元120的驱动部分，在本具体实施方式中是由物质供应单元169的物质容纳腔室173的基部限定的。
壳体115还包括阀组件127，其与鼻件117和嘴件119流体连通，并如图3和4所示，在闭合和打开构型间是可操作的，诸如与递送单元120的驱动同时提供通过鼻件117的空气流，在本具体实施方式中是以一阵空气的形式，如下文将更详细的描述的。
阀组件127包括主要主体元件128，其包括阀座129和阀元件131，阀座限定了阀开口130，阀元件在关闭和打开位置之间可移动地设置在主体元件128上，如图1(b)和(c)所示。
特别如图1(c)所示的，主体元件128包括枢轴135和滑动表面137，在本具体实施方式中枢轴135连至阀座129的一个较低侧，阀元件131的一端145绕其枢转，滑动表面137在本具体实施方式中连至阀座129的另一个较上侧，靠着它阀元件131的另一端147是可滑动的。
阀元件131包括伸长的臂141和阀部件149，臂141在本具体实施方式中是柔性的臂，臂141的一端145，在本具体实施方式中是较低端，绕主体元件128的枢轴135枢转，且臂141的另一端，较高端147可滑动地与主体元件128的滑动表面137接合，阀部件149由臂141支撑。
在本具体实施方式中，臂141包括第一臂部分，此处是较低臂部分151，较低臂部分151是偏置的，此处是向内偏置的，如此使得当阀元件131在关闭、静止位置时，较低臂部分151相对于壳体115的纵轴是向内倾斜的，且当手动驱动以移动阀元件131到打开位置时，较低臂部分151可被物质供应单元169接合，如下文将更详细的描述的。
在本具体实施方式中，臂141还包括第二臂部分，此处是较高臂部分153，其与主体元件128的滑动表面137接合，并作用以偏置阀元件131至关闭位置。
在本具体实施方式中，阀部件149包括密封件161和支撑件163，密封件在本具体实施方式中是柔性的或有弹性的元件，其作用以在阀元件131在关闭位置时关闭由阀座129限定的阀开口130，支撑件163支撑密封件161的中央区域。
以密封件161被中央支撑的这种构造，当阀元件131移动到打开位置时，支撑件163将密封件161的中央区域偏置，导致密封件161在这个中央区域向外凸出，并因此提供了密封件161仅在密封件161的外围边缘与阀座129的接合，直到达到当密封件161突然地或爆炸式地从阀座129释放的点。
这种释放方式被认为在本申请中是特别有效的，其有利于达到突然的、起始的一阵气流，随后密封件161的整个密封表面在一个时刻被释放，相比较可替换的剥离式释放的模式倾向于提供更小的起始的一阵压力，剥离式释放是密封表面的较小部分被释放，随后剩余的密封表面被释放。
在本具体实施方式中，递送单元120包括用于递送物质到对象的鼻部气道的出口单元167和用于递送物质到出口单元167的物质供应单元169。
在本具体实施方式中，出口单元167包括用于递送物质到对象的鼻部气道的喷嘴171。在本具体实施方式中，喷嘴171被配置为提供气溶胶喷雾。在可替换的具体实施方式中，为了递送液体，喷嘴171能被配置为递送作为液柱的液体射流。
在优选的具体实施方式中，出口单元167的远端被配置为延伸进入对象的鼻腔至少约2cm，优选地至少约3cm，及更优选地从约2cm至约3cm。
在本具体实施方式中，物质供应单元169是泵单元，其包括物质容纳腔室173和机械递送泵175，物质容纳腔室173包含物质并从壳体115的孔123延伸出，作为物质供应单元169的驱动部分，机械递送泵175是可驱动的，此处通过物质容纳腔室173的按压，通常由对象的手指或拇指进行，以从物质容纳腔室173递送计量剂量的物质到出口单元167，并从其喷嘴171，此处是成为气溶胶喷雾。
在本具体实施方式中，当按压以驱动物质供应单元169时，物质容纳腔室173与阀元件131的臂141的较低臂部分151接合，使得同时提供物质供应单元169的驱动和阀元件131的密封件161的打开，由此，此处为喷雾形式的物质和此处为一阵空气的空气流被同时递送至对象的鼻腔。
在本具体实施方式中，机械递送泵175是用以递送计量剂量的物质的液体递送泵。
在本具体实施方式中，物质供应单元169是用以在连续递送操作中递送多种计量剂量的物质的多剂量单元。
在本具体实施方式中，壳体115还包括密封件181，此处是O-环形式的环状密封件，其可滑动地接收物质供应单元169的物质容纳腔室173，从而防止递送的空气流从壳体115中的孔123逃离。
图2(a)至(e)和3(a)至(e)示出了所描述的具体实施方式的鼻件117。
如图2(e)特别显示的，鼻件117由两个主体部分202、204形成，第一、内部主体部分202此处由塑料材料形成和第二、外部主体部分204此处由更软的、弹性材料形成，比如橡胶和弹性体材料，外部主体部分配置在内部主体部分202的大约远端，并限定了尖端元件206。
在本具体实施方式中，内部主体部分202由丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)塑料形成，此处是Guardian/Lustran(RTM)ABS 308(由Ineos ABS(美国)公司供应)。
在本具体实施方式中，外部主体部分204由热塑性弹性体(TPE)形成，此处是Versaflex(RTM)OM 1040X-1(由GLS/PolyOne公司供应)，具有42的邵氏A硬度。
如图3(a)至(e)特别显示的，在本具体实施方式中，内部主体部分202包括基座部分208和其远端、最前端的凸起112，基座部分208限定了穿过它的流动通道209，凸起112支撑鼻件117的尖端106。
在本具体实施方式中，基座部分208的最前端限定了表面210，其相对于鼻件117的纵轴是逐渐变细的或倾斜的，使得基座部分208的表面210在远离凸起212的远端的方向上倾斜，且基座部分208在相对凸起212的一侧更短。
凸起112被配置为在矢状方向给予刚性和在横向给予柔韧性，刚性使得鼻件117的尖端206能够打开鼻瓣膜区的上部区域的肉质组织，并由此扩张鼻瓣膜区的开放区域，柔韧性有利于鼻件117的尖端206插入到鼻瓣膜区中。在本具体实施方式中，通过鼻声反射(AR)的测量，鼻件117提供了鼻瓣膜区的面积的扩张，扩张到至少是在未扩张和安静状态的鼻瓣膜区面积的两倍的面积。
在本具体实施方式中，凸起212基本上平行于鼻件117的纵轴轴向地延伸。
在本具体实施方式中，凸起212具有叶片的形状，矢状方向的长度d1大于横向的长度d2。
在本具体实施方式中，矢状方向的长度d1比横向的平均长度d2长1.5倍。
在本具体实施方式中，矢状方向的长度d1比横向的平均长度d2长1.7倍。
在本具体实施方式中，矢状方向的长度d1比横向的平均长度d2长1.9倍。
在本具体实施方式中，矢状方向的长度d1比横向的平均长度d2长2倍。
在本具体实施方式中，凸起212具有约2mm的矢状方向的长度d1。
在本具体实施方式中，凸起212具有约1mm的横向的长度d2。
在本具体实施方式中，凸出212具有主要主体部分214和尖端部分216，尖端部分具有比主要主体部分214的长度d1短的矢状方向的长度d3，此处限定了其内边缘处的台阶。
在本具体实施方式中，凸起212沿着其长度具有逐渐减小的横向横截面，沿着其长度朝向远端的横截面上，横向的长度d2减小。
在本具体实施方式中，从凸起212的近端到远端，横向的长度d2从约1.1mm减小到约0.8mm。
研究
进行了随机、双盲、双模拟、交叉研究，其中，18个健康男性成人被随机分派，且16个完成了四个单剂量处理；这些是(1)8IU OT的液体喷雾的经鼻给药，使用图1(a)至(c)的装置递送(以下称为8IU-OT)，(2)24IU OT的液体喷雾的经鼻给药，使用图1(a)至(c)的装置递送(以下称为24IU-OT)，(3)1IU OT的经静脉递送(以下称IV)，以及(4)安慰剂的液体喷雾的经鼻给药，使用图1(a)至(c)的装置(以下称安慰剂)。
本研究比较了OT对社会认知和行为的药效(PD)作用，通过情绪刺激的呈现来指示以及尤其是杏仁核活性来指示。
为了检测OT的行为和认知作用的神经相关性，研究者采用了脑成像工具，比如功能性核磁共振成像(fMRI)。本领域汇集的证据表明，作为情绪调节86、处理87和检测113的关键脑区域，杏仁核是OT给药的重要靶标。响应于情绪刺激的杏仁核活性的调节可以说是脑成像内和经鼻OT研究的最可复制的和充分表征的结果88,89,114-117。然而，不考虑先前的工作，不清楚OT如何移动到脑或OT的哪个剂量更有可能在情绪刺激呈现期间调节杏仁核的聚集。通过比较经鼻和经静脉OT给药后的杏仁核活性，当获得了可比较的血浓度，研究能够检测是否神经调节是通过直接的鼻到脑运输(如现在假设的)或者通过穿过BBB的OT系统循环发生的。动物70和人类33-34研究表明，系统OT能影响社会行为和认知，然而，还没有研究评估经静脉递送经鼻OT比较物之后的杏仁核活性。
最近的理论还强调了OT在促进趋向相关行为(approach-related behaviours)118和调节社会刺激显著性(social stimuli salience)16中的作用。考虑到认知资源分配和瞳孔扩张之间已经建立的关联119-120，测瞳术提供了情绪刺激参与度的非侵入性神经生物学测量。研究显示经鼻OT增强了瞳孔扩张55和社交线索的显著性121。然而，杏仁核活性和瞳孔指示的认知参与度之间的关联还有待探索，这可能有益于更好的理解OT的作用。
初级结果是面部表情表达的评估，尤其是与杏仁核活性之间的关系，以及二级结果包括药代动力学(PK)曲线和可信任度评级。
本研究假定8IU-OT和24IU-OT对感知到的愤怒强度有主效应，且这种效应在模糊的情绪刺激下相对于在比较不模糊的情绪表达下是更显著的。
本研究检测了8IU-OT和24IU-OT的剂量依赖效应。
本研究还调查了OT对相同面部刺激的信任评级的影响。
为了通过药物递送的方法表征PK并评估PK和PD之间的潜在差异关联，在处理之后测量OT血药浓度和生理学上相互作用物质后叶加压素(AVP)和皮质醇的血药浓度的时间进程。8IU-OT和24IU-OT给药后产生可比较的血液暴露量，社会认知的调节将提供证据表明8IU-OT和24IU-OT给药至少部分是直接作用在脑部而不是穿过BBB作用，其中IV-OT给药后不会产生可比较的血液暴露量。
合适的参与者是年龄在18至35岁之间具有良好的身体条件和精神健康的男性。排除标准包括过去14天内使用任何药物、滥用酒精和药物历史、身体有临床相关历史(包括肾、心脏、内分泌、肺、肝、神经、胃肠、血液和代谢疾病)或者精神疾病以及IQ＜75。五十七个男性志愿者被评估合适性，选择了年龄在20-30岁的18个参与者(M＝23.81，SD＝3.33)。两个参与者在登记之后退出了[1个在第一阶段后退出，另一个在完成了三个阶段之后退出]，这些参与者的数据没有包括在分析中。
在随机化前3-21天之间进行筛选访视。使用智力的韦氏量表(WechslerAbbreviated Scale of Intelligence)52和简明国际神经精神访谈(Mini-InternationalNeuropsychiatric Interview)53来分别指示IQ和确认精神疾病的缺失。进行了身体检查，包括ECG和常规血样的收集。此外，耳鼻喉科专家确认了参与者的正常鼻部解剖学结构和通畅率(通过身体检查)，并收集了鼻声反射(AR)数据(SRE 2000；Rhinometrics，林奇，丹麦)。从AR数据计算获得三种测量：最小横截面积(MCA；即鼻腔的最窄部分)，鼻孔到5cm深处的总体积(TV0-5)和2-5cm深处的总体积(TV2-5)。
本研究使用了随机、安慰剂对照、双盲、双模拟、四阶段交叉设计。参与者随机分到四个处理顺序的一个中，使用四阶段四处理拉丁方格法(ACDB-BDCA-CBAD-DABC以4:4:4:4的比例)，治疗之间隔至少六天的时间段以防止潜在的滞后效应。在数据收集期间，参与者和研究小组双方对使用视觉匹配装置和IV设备的处理不知情。
在本研究中，递送装置利用鼻解剖结构的两个方面来促进到呼吸上皮细胞和鼻上皮细胞的递送32。第一，由于使用者通过嘴对抗阻力的吹气，软腭自动关闭，将鼻腔和口腔分隔开，防止肺沉积和限制胃肠沉积23。第二，联合软腭的关闭，使用优化的鼻件以允许更深的插入，从而引导呼出气体和OT进入上部后侧的鼻腔区段23。
8IU-OT、24IU-OT和安慰剂配方由Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche RiuniteS.p.A.提供。安慰剂的配方是0.9％氯化钠。
IV-OT配方由AS Grindeks公司，里加，拉脱维亚提供，提供为10IU/ml配方，就在给药前加入到0.9％氯化钠溶液中用于输液(600ml/小时，超过20分钟)。选择经静脉剂量和输注速率以产生与经鼻递送相等的外周OT浓度，由实验确认。
为了保证合适的使用及标准化，在筛选期间，参与者通过观看示范视频、跟随书面指导和在培训过的研究职员的监督下进行生理盐水喷雾给药练习来培训经鼻递送装置的使用。
在每个实验阶段开始时，确认排除标准和入选标准，执行状态-特质焦虑量表(State-Trait Anxiety Inventory)54。取血样进行常规测量评估，并进行鼻声反射(AR)(筛选过程中的每个步骤)以确认在阶段之间鼻腔环境没有由于鼻周期有显著的差异24。
参与者在处理后的40分钟在磁共振成像(MRI)扫描仪中完成社会认知任务，此时记录功能性MRI和生理学数据。
参与者通过MRI-兼容的护目镜(VisualSystem；NordicNeuroLab，贝尔根，挪威)使用E-Prime 2.0(Psychology Software Tools，宾夕法尼亚，美国)被示以视觉刺激，并使用抓握响应收集系统(ResponseGrip,NordicNeuroLab，贝尔根，挪威)进行响应。
参与者被展示以显示愤怒、快乐和情绪模糊的面部表情的20个男性和20个女性脸部55[来自Karolinska直接情绪脸部数据库(Karolinska Directed Emotional Facesdatabase)56]和20幅几何形状图片。社会认知任务由五个模块的20次判断组成，如图4所示。每次判断有大约140s持续时间，包括以下顺序：3s持续时间的固定交叉->1s持续时间的刺激(脸部/形状)呈现->3.25s持续时间的Q1(最大响应窗口)->3.25s持续时间的Q2(最大响应窗口)。
为了评估这些脸部，参与者被提问第一个问题(Q1)，可以是：这个人有多愤怒？(集合：不愤怒-非常愤怒)或者，这个人有多快乐？(集合：不快乐-非常快乐)，以及第二个问题(Q2)，一直是相同的：你有多信任这个人？(集合：完全不-非常)。对这两个问题，参与者被要求在视觉模拟评分(VAS)上在随机出现每个问题时在VAS上定位光标从1至5排列他们的答案。每个问题的平均评级在每个情绪分类中在每个阶段被平均，产生七个行为变量(Q1：快乐脸-快乐、快乐脸-愤怒、模糊脸-快乐、模糊脸-愤怒、愤怒脸-快乐、愤怒脸-愤怒；Q2；信任)。这些刺激和问题被选择以评估三种水平的情绪感知；模糊的、具有相对应线索和评级的非模糊(如，愤怒评级的愤怒评级)和具有矛盾线索和评级的非模糊(如，快乐脸的愤怒评级)。
对于形状的评估，参与者被提问以下任一：(Q1)这个形状有多黄？(集合：不黄-非常黄)或者，这个形状有多蓝？(集合：不黄-非常黄)。Q2一直是：你有多喜欢这个颜色？(集合：完全不-非常)。以与排列脸部相同的方式，参与者被要求在视觉模拟评分(VAS)上在随机出现每个问题时在VAS上定位光标从1至5排列他们的答案。
在3T General Electric Signa HDxt扫描仪上用8通道头部线圈(GEHealthcare，密尔沃基，威斯康辛，美国)来收集脑成像数据。
获得MRI数据时，方案包括在横断面上用下列参数获得的T2*-加权梯度回波平面成像(EPI)序列：重复时间(TR)＝2400ms，回波时间(TE)＝30ms，翻转角(FA)＝90°，64×64矩阵。对每个个体在每个OT条件下收集528体积的一次运行(48片；平面内分辨率3.75×3.75mm；片厚度3.2mm，没有间隙)。用于配准目的T1加权体积使用矢状快速扰相梯度回波(fast spoiled gradient echo，FSPGR)序列按以下参数获得：TR＝7.8ms，TE＝2.9ms，FA＝12°，166片；平面内分辨率1×1，片厚度：1.2mm，256×256矩阵。
使用MR-兼容的线圈固定的红外线EyeTracking系统(NNL EyeT racking
NordicNeuroLab，贝尔根，挪威)以采样率60Hz收集测瞳术数据。使用iView X软件(SensoMotoric Instruments，特尔托，德国)记录数据，用刺激物电脑上的触发器同步刺激物呈现时的测瞳术记录的起始。
在实验阶段期间，通过IV导管在基线和20分钟IV给药完成后的贯穿整个阶段的五个时间点(0mins、10mins、30mins、60mins和120mins)收集血样以评估OT、AVP和皮质醇的外周水平。血样在抽血后的20分钟内在4℃离心，之后血浆冻存在-80℃直到使用常规技术(包括样品提取)利用商业化可获得的试剂盒(Enzo Life Sciences，法明代尔，纽约州)进行酶联免疫吸附测定(ELISA)。
药效动力学分析
使用IBM SPSS统计学版本22(IBM公司)进行分析以测定药代动力学和检查处理对结果测量的影响。采用线性混合模型(LMM)方法58，与近期的经鼻交叉精神治疗药物试验95一致，用以分析情绪表达评估、药代动力学、状态焦虑和可信任度。所有模型使用非结构化矩阵进行拟合。对任何显著的主效应(即p＜.05)，进行post-hoc测试，以临界p值的调整来修正使用5％错误发现率(FDR)59的多个比较。
实验处理既是固定的也是重复的作用在LMM中以评估处理对情绪和可信任度评级的影响。
此外，为了研究处理对血浆OT、AVP、皮质醇浓度和状态焦虑的影响，LMM用3个固定因素(处理、时间、处理×时间)、1个重复因素(处理)进行拟合。为了研究鼻环境是否在处理条件之间改变，用三个因变量；MCA、TV0-5和TV2-5进行重复测量MANOVA。
参与者对任务的响应如表1所示。由于设备的困难，没有收集在(六十四个中的)两个测试阶段期间的数据。LMM揭示了当呈现模糊脸时的愤怒评级中的处理的显著主效应[F(3,14.72)＝7.62，p＝.003；图5(a)]。后续成对的比较(q＝.05，修正的临界p值<.017)表明，模糊脸的愤怒评级在8IU-OT处理条件下相较于安慰剂(p＝.011；平均降低量＝17％，SE降低6％)和24IU-OT处理(p＝.003平均降低量＝17％，SE降低5％)有显著地降低。其他情绪分类或可信任度评级没有观察到处理的主效应(图5(b)至(f))。
为了评估对模糊脸的作用的特异性(vs.具有相对应线索的非模糊脸和具有矛盾线索的非模糊脸)，计算了比较8IU-OT和安慰剂处理、和比较8IU-OT与24IU-OT处理后的评级的百分比改变数值(即说明了情绪评级中的显著差异的处理的比较)。模糊＝模糊脸的愤怒评级；NA-对应＝具有对应线索的非模糊脸的愤怒评级；NA-矛盾＝具有矛盾线索的非模糊脸的愤怒评级。刺激分类既是固定的也是重复的作用在LMM中以评估刺激分类对愤怒评级的降低的影响。对8IU-OT和安慰剂处理之间的LMM比较百分比变化，对刺激类型有主效应[F(2,14.42)＝4.79,p＝.025；图6(a)]。对模糊的刺激分类(q＝.05，修正的临界p值<.025)的后续成对比较表明，模糊刺激的愤怒评级的降低百分比相比于非模糊(NA)/矛盾刺激是显著降低的(p＝.012)。对8IU-OT和24IU-OT处理之间的LMM比较百分比变化，对刺激类型有主效应[F(2,14.05)＝7.01,p＝.007；图6(b)]。对模糊的刺激分类(q＝.05，修正的临界p值<.025)的后续成对比较表明，模糊刺激的愤怒评级的降低百分比相比于非模糊/矛盾刺激是显著降低的(p＝.008)。
在384个可能数据点中，由于和血样收集或分析相关的技术问题，19个OT、26个AVP和18个皮质醇血药浓度评估被排除。
催产素血药浓度：8IU-OT、24IU-OT、IV-OT和安慰剂给药后随时间变化的平均OT血药浓度(误差线表示平均值的标准误差)如表2和图7(a)所示。对于4(处理)×6(时间)LMM，处理对OT血药浓度有显著的主效应[F(3,88.71)＝4.25,p＝.007]。后续成对比较(q＝.05，修正的临界p值<.025)揭示了，相对于安慰剂处理，IV-OT(p＝.009)、8IU-OT(p＝.001)和24IU-OT(p＝.002)处理中，血浆OT浓度显著提高了。其他成对比较没有一个达到显著性。对时间也有显著主效应[F(5,90.29)＝5.93,p<.001]，后续成对分析(q＝.05，修正的临界p值<.017)表明相对于基线(p<.001)、完成IV给药后10分钟(p＝.01)、30分钟(p＝.001)、60分钟(p＝.001)和120分钟(p<.001)，IV给药后血浆OT立刻显著升高。条件×时间没有显著的交互影响，F(15,88.69)＝1，p＝.461。
后叶加压素血药浓度：8IU-OT、24IU-OT、IV-OT和安慰剂给药后随时间变化的平均AVP血药浓度(误差线表示平均值的标准误差)如表3和图7(b)所示。对于4(处理)×6(时间)LMM，处理对AVP血药浓度有显著的主效应[F(3,82.42)＝4.55,p＝.005]。后续成对比较(q＝.05，修正的临界p值<.0083)揭示了，相对于安慰剂处理(p＝.008)和IV-OT(p＝.013)，24IU-OT处理后血浆AVP浓度显著降低，且相对于IV-OT(p＝.023)，8IU-OT处理后血浆AVP浓度显著降低。时间[F(5,90.63)＝1.81,p＝.12]或处理×时间交互影响没有显著主效应，F(15,82.46)＝1.03,p＝.434。
皮质醇血药浓度：8IU-OT、24IU-OT、IV-OT和安慰剂给药后随时间变化的平均皮质醇血药浓度(误差线表示平均值的标准误差)如表4和图7(c)所示。对于4(处理)×6(时间)LMM，处理对皮质醇血药浓度有显著的主效应[F(3,84.77)＝4.82,p＝.004]。后续成对比较(q<.05，修正的临界p值<.017)揭示了，相对于安慰剂处理(p＝.01)和24IU-OT(p<.001)但不相对于8IU-OT，IV-OT处理后皮质醇浓度显著提高了。时间对皮质醇血药浓度有显著的主效应[F(5,90.07)＝2.4,p＝.04]，但是没有发现显著的后续成对比较。最后，条件×时间没有显著的交互影响，[F(15,84.72)＝.421，p＝.969]。
在本研究中，表明了8IU-OT处理降低了在最小系统暴露下情绪上模糊的脸部刺激中的愤怒的感知。重要的是，本发明首次表明在社会认知调节中，低剂量的OT比高剂量更有效。此外，这些结果提供了行为证据表明使用本研究的递送装置的经鼻地OT递送能到达脑并影响社会认知，然而，OT的外周给药会相似地提高血浆OT浓度，但是却没有这样的效果。
这个数据强调了对情绪上模糊的脸部刺激与愤怒感知有关的处理的OT的细微作用，因为在愤怒或快乐脸的评级中没有差异。然而，在情绪上模糊的刺激中OT的特异性作用表明，OT仅影响具有明显线索的不丰富刺激的情绪评估，对快乐和愤怒刺激的缺乏作用也能由对这些刺激的评级的相对低的变异性来解释。特别地，在安慰剂条件和任何OT条件下，信任的评级也没有差异。而这可能是由于“信任”问题的明确本质造成的[大多数研究使用了具有更细微差别的经济学任务64]，这增加了越来越多的证据表明OT可能不提高可信任度的感知96-97。
现在的递送方案，在较低剂量浓度提供了功效，还具有一个特别的优势，即通过与AVP受体的交叉反应性50,98-100使得OT和AVP浓度平衡的调节49成为可能。此外，相比于更高的剂量，更低的剂量已表明能在脆性X综合征患者中提高唾液中的OT外周水平65、减弱皮质醇压力应答66并提高眼睛注视67。另外，出生后马上进行低剂量OT给药已显示能增加日后生活中的伴侣偏好68。相似地，相比于更高的剂量，更低的剂量已和社会认知的更强的提高相关联69-70。
和OT很相似，AVP受体是中枢和外周定位的74-75，在社会行为和精神病理学中有重要的作用49。据假设这种“脱靶”活性可能是非线性剂量应答的原因，且这进一步突出了建立优化治疗效果的剂量方法的重要性101。
重要的是，现在的剂量-应答数据为社会认知调节的优化剂量提供了证据，表明更低的剂量比更高的剂量更有利于调节社会认知。此外，具有潜在OT响应缺陷的患者可能比健康的志愿者响应更强。
对脸部刺激感知的当前数据大致上与以前在人类中的研究结果一致，尤其是消极效价的情感81，因为仅在情绪模糊的脸的愤怒感知上发现差异。这些结果明确记录了情绪模糊脸的消极偏见的降低，这些结果对特征为对社会刺激有消极偏见的疾病(比如，社交焦虑障碍)有重要的启示。先前的研究表明OT降低了对临床焦虑82和高特质焦虑个体83中负面信息的偏见；然而，这是据本发明人所知的第一个研究，报道了表明健康个体中消极偏见的降低的数据。
鼻瓣膜区尺寸分析
使用R统计软件包(版本3.1.1；R Development Core Team，2014)进行分析以检测鼻瓣膜区横截面积在药效动力学中的作用，鼻瓣膜区是在每个鼻腔的前部和后部区域之间的连接处的狭缝状结构。首先进行ANOVA重复测量来研究鼻瓣膜区的横截面积是否会在阶段-到-阶段(筛选阶段和每一个处理阶段)中显著波动。此外，由于横截面积可能根据每一个个体的整体尺寸和年龄有差异，计算了皮尔逊相关系数以评估在筛选的时候这些因素之间的关联。
在8IU-OT、24IU-OT、IV-OT和安慰剂处理后检测对愤怒模糊脸的响应和鼻瓣膜区平均横截面积之间的关系。在本研究中，由于同时对左和右鼻腔进行给药，对左和右鼻腔中的每个检测了平均横截面积，从左和右鼻腔的这些平均值的加和测定平均横截面积。
表5A-左鼻腔的鼻瓣膜区平均横截面积
表5B-右鼻腔的鼻瓣膜区平均横截面积
表5C-从左和右鼻腔的鼻瓣膜区横截面积平均值的和测定的平均横截面积
还计算了使用Jeffreys-Zellner-Siow方法60的贝叶斯因子以评估零假设和备择假设的证据强度。这个方法在确定数据是否支持零假设(即两个变量之间没有关联)超过备择假设(即两个变量之间有关联)中是特别有用的，因为非显著p-值不能为零假设提供证据85。低于1/3的贝叶斯值为零假设提供了实质性证据，超过3为备择假设提供了强证据，在1/3和3之间对任何一种途径都没有提供强证据63。
计算了每个处理条件的相关性之间的差异的置信区间，以比较相关性的强度，从而研究鼻瓣膜区的平均横截面积和模糊脸的愤怒评级之间的关联是否比其他处理后观察到的关联显著更大。由于这些变量与采自相同样品的测量高度相关62，使用Fisher Z转换来调整CIs以解释重叠58。任何包括零的CI区间表明相关性之间没有差异的零假设是不能被拒绝的。
还计算了血药浓度和鼻瓣膜区平均横截面积之间的关联，如表6所示。计算了就在社会认知评估之前(处理后的～40分钟)的基线OT和AVP和血清水平之间的变化分值，以探索鼻瓣膜区横截面积对OT、AVP和皮质醇对系统有效性的作用。
ANOVA重复测量揭示了时间对鼻瓣膜区平均横截面积没有主效应[F(1.99,29.86)＝.69,p＝.51；η2 ρ＝.044]。筛选时，年龄[r＝.56,95％CI(-.45,.54),n＝16,p＝.84]及BMI[r＝-.68,95％CI(-.55,.44),n＝15,p＝.015]和鼻瓣膜区平均横截面积之间也没有关联。
皮尔逊相关系数的计算揭示了8IU-OT处理后的中性脸的愤怒评级和鼻瓣膜区平均横截面积之间有显著关联[r＝-.61,95％CI(-.85,-.14),n＝15,p＝.015]，相应的贝叶斯因子(B)为3.62，表示这是实质性证据表明这两个变量是相关的。8IU-OT处理后模糊脸的愤怒评级和鼻瓣膜区平均横截面积之间关联如图8所示。
如图8所示，24IU-OT处理[r＝-.14,95％CI(-.59,.38),n＝16,p＝.6；B＝.22]、IV-OT[r＝.11,95％CI(-.43,.59),n＝15,p＝.7；B＝.21]、或安慰剂[r＝.04,95％CI(-.46,.53),n＝16,p＝.88；B＝.19]处理之后，处理和中性脸的愤怒评级之间没有关联，所有各自的表明实质性证据的贝叶斯因子表明这些变量互相之间没有关联。
相关系数的比较也揭示了8IU-OT和IV[r＝-.72(-1.4,-.2)]及安慰剂[r＝-.65(-1.1,-.06)]处理之间的相关性有显著差异，但是和24IU-OT处理[r＝-.42(-.97,.06)]之间的相关性没有显著差异。
此外，在任何的处理条件后，鼻瓣膜区横截面积和OT、AVP或皮质醇的血药浓度之间没有关联。
本研究证实了当经鼻给药确定的、小于24IU的低剂量OT时，能通过鼻瓣膜区横截面积的控制影响OT对社会认知的功效。在一个具体实施方式中，这种控制是通过打开鼻瓣膜区时呼出空气流的有效压力和鼻件的结构效应获得的。
fMRI分析
fMRI数据的常规fMRI预处理使用独立成分分析(ICA)进行，且使用FMRIB的基于ICA的X-noiseifier(FMRIB’s ICA-based X-noiseifier，FIX)方法进行自动分类从而对fMRI数据去噪。
使用MELODIC(多变量探索性线性优化分解的独立成分，MultivariateExploratory Linear Optimised Decomposition into Independent Components)中的时间串接方法(temporal concatenation approach)进行独立成分的分组，固定模型需要40个成分。
之后确定具有最强的杏仁核加权(和也具有强的内侧颞叶(MTL)和脑干加权)的成分，此处是独立成分#37(IC0037)。
然后进行二次回归以估计独立成分的空间图以及相应的时间进程，如图9(a)所示，其反应了二次回归之后一个样品跨所有数据集(t＞5)的t-检验。
进行了体素式(voxel-wise)一般线性模型(GLM)测试以评估OT条件(跨IU08-OT、IU24-OT、IV-OT和安慰剂处理的F-检验)对IC0037的典型成分(t＞5)内的独立空间图的主效应。然后鉴定了最大的簇的体素式p＜0.01，未修正的。两个最大的簇显示了OT条件的主效应是分别位于左和右杏仁核内的，如图9(b)所示。
接下来，8IU-OT和安慰剂处理之间的成对比较揭示了分别在左和右杏仁核中，8IU-OT处理与安慰剂相比，两个簇显示了显著(p<.05，使用排列测试修正簇大小)增加的连通性，如图9(c)所示。提取和提交了四个簇中的每一个的每个数据集的平均连通性数值用于进一步分析(此处在MATLAB中)。
进行了ANOVA重复测试。图10(a)和(b)图解了在显示显著(p<.01，未修正)OT条件主效应的两个簇内的平均连通性的箱形图。图11(a)和(b)图解了8IU-OT和安慰剂处理后，在显示显著(p<.05，修正簇大小)增加的连通性的两个簇内的平均连通性的箱形图。连通性数值跨条件相对于每一个对象的平均值进行归一化(z得分)以使比较变容易)。
图12(a)和(b)通过意大利面图表现了对每个个体，每个显著杏仁核簇中所有条件下的连通性数值，显著杏仁核簇是从如图9(c)图解的成对比较中获得的。
正如所料，ANOVA重复测量揭示了两个簇中的条件的显著主效应(p＝.0032和p＝.0039)。箱形图表明OT条件的主效应，相对于安慰剂，是由IU08-OT引起的，显示了IU08-OT处理中的提高的杏仁核连通性，这也得到了事后成对比较(t＝-2.54,p＝0.016,以及t＝-2.24,p＝0.033)的支持。
杏仁核是情绪调节的关键脑区域86，在处理进入的社会刺激中有重要的作用87。事实上，汇聚的神经图像证据表明，杏仁核是OT给药的重要靶标。比如，经鼻OT单次给药已被报道在查看一系列的情绪刺激时，降低88-89和提高90-91杏仁核活性。而这些早期的研究测量了刺激呈现期间的神经元募集，近期的工作已经开始探索静息时的脑部活动。据报道，杏仁核是更大的“社会脑网络”中的关键成分，其在OT给药后显示增加的血流92。相似地，数据表明OT给药提高了杏仁核和前端内侧额叶皮层之间的连通性93。
本研究是首次去检测不同剂量(8IU和24IU)和处理方式(经鼻vs.经静脉)的OT给药之后的静息状态连通性。数据表明，经鼻(但不是经静脉地)递送低剂量OT调节了杏仁核连通性，这与鼻到脑递送一致。提高的杏仁核连通性可能促进社会刺激的提高的显著性，这巩固了观察到的OT对社会认知和行为的影响10。这些结果可能还启示了特征为社交障碍的精神疾病的治疗，这些疾病也被报道在杏仁核和其他脑区域之间有异常偶联(如精神分裂症)94。此外，这些数据也增加了我们对不同OT剂量和给药方式如何影响静息时神经元募集的理解。
总之，本研究提供了与改善的深入经鼻OT递送方法相关的新见解，也显示了使用本OT递送方案相比于产生相似系统性暴露的IV递送能特异性地显示更大的药效动力学活性，表明获得了直接的鼻到脑活性。此数据也提供了初步证据，基于优先级而非实验证据的经鼻OT剂量的选择可能是被误导了；当前研究表明当合适地给药时，更低剂量(8IU)比更高剂量(24IU)能提供更大的功效。
MRI和测瞳术分析
使用了用于T1-加权数据的FreeSurfer(http://surfer.nmr.mqh.harvard.edu)，包括表面重构和全脑分割123以获得用于fMRI数据的配准的精确脑提取容量。使用FRRIBSoftware Library(FSL；http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/124)处理fMRI数据。废弃了前五个容量。fMRI数据的预处理使用FMRIB的专家分析工具(FMRIB's ExpertAnalysis Tool，FEAT)版本6.0128来进行。这包括使用MCFLIRT的运动修正124、使用7mm的FWHM和100s的时域高通滤波的高斯核函数(Gaussian kernel)通过SUSAN125的空间平滑。为了进行自动去噪(如下)，使用多变量探索性线性优化分解的独立成分(MELODIC ICA126)进行单阶段独立成分分析(ICA)。使用基于边界配准法(Boundary based registration，BBR127)优化的FMRIB的线性和非线性图像配准工具(FMRIB's Linear and non-linearImage Registration Tools，FLIRT124)被用于将每一个参与者的fMRI数据排列到以T1-加权容量作为中间物的标准空间(MNI-152)中。
个体层面一般线性模型(GLM)使用FILM(FMRIB的改进线性模型，FMRIB'sImproved Linear Model)127-128进行拟合，FILM将脸部刺激(快乐/愤怒/模糊脸)和几何形状作为事件进行建模，以穿插的固定试验作为隐式基线。Q1和Q2作为跨不同的面部刺激和形状的一个回归量进行建模。接下来，平均杏仁核对比参数估计(COPE)提取自基于具有FSL的哈佛-牛津解剖图谱的左和右杏仁核掩膜，并将数值提交到SPSS中的更高水平线性混合模型以检测条件和处理的主效应(如下)。
测瞳术数据使用定制的MATLAB-脚本预处理。原始数据转换成直径，将生理学上不可能的瞳孔大小(<2mm或>9mm)从数据中排除以去除噪声(例如，眨眼)。每个时间系列被分成具有来自计算的每个刺激条件的平均瞳孔直径的试验。最后，每个条件的跨所有20个试验的前8秒被平均以产生平均总体瞳孔直径。
使用IBM SPSS统计学版本22(IBM公司，阿蒙克，纽约)进行分析以检测处理对杏仁核活性的影响。如上所述，采用线性混合模型(LMM)方法以分析杏仁核活性。所有模型使用非结构化矩阵进行拟合。实验处理既是固定的也是重复的作用在LMM中以检测处理对杏仁核活性的影响。使用相同的LMM方法检测平均瞳孔直径、COPE值的差异以比较愤怒脸和形状、快乐脸和形状、和快乐脸和愤怒脸之间的左和右杏仁核活性。检测异常值在模型拟合之后的标准化残差。将高于2.58或低于-2.58的Z-得分从分析中去除。超过这些阈值的异常值从杏仁核活性数据库(分别来自在呈现快乐、愤怒和模糊以及形状刺激期间的右杏仁核数据的1个值；分别来自左杏仁核愤怒和快乐数据的1个值；和分别来自左杏仁核模糊和形状数据的2个值)中去除。对任何显著的主效应(p＜.0.05)，进行事后测试，以比较每个处理条件和临界p值的调整来修正使用5％错误发现率(FDR)59的多个比较。还评估了杏仁核活性和平均瞳孔扩张、行为评级和鼻生理机能之间的关联。最终，计算了使用Jeffreys-Zellner-Siow先验60的贝叶斯因子以检验零假设和备择假设的证据强度。
LMM揭示了处理对愤怒脸[F(3,15.1)＝4.54,p＝.019；图13(a)和(b)]呈现期间右杏仁核活性的显著主效应。后续成对比较(q＝.05，修正的临界p值<.008)表明，相对于安慰剂(p＝.002)，8IU-OT处理条件中右杏仁核活性显著降低。处理对响应于快乐脸[F(3,15)＝3.44,p＝.04]呈现应答的右杏仁核活性有主效应，事后比较表明相对于安慰剂，8IU-OT后的降低在FDR显著阈值(p＝0.01；q＝.05，修正的临界p值<.008)的边界上。在显著性的边界上，处理对模糊脸[F(3,14.6)＝3.15,p＝.057]呈现期间的右杏仁核活性有主效应。探索性事后分析揭示了，相对于安慰剂条件，8IU-OT条件中右杏仁核活性的降低在FDR修正的显著性阈值(p＝0.01；q＝.05，修正的临界p值<.008)的边界上。处理和几何形状[F(3,15)＝3.56,p＝.04]也有主效应，然而，事后分析揭示FDR修正的阈值之后没有显著差异。对右杏仁核[F(3,14.7)＝4.46,p＝.02]，有快乐脸＞愤怒脸对比的主效应，但是没有事后比较能经受住FDR修正的阈值。对于左杏仁核活性，LMM揭示了愤怒脸[F(3,15.1)＝1.28,p＝.32]、模糊脸[F(3,13.6)＝1.14,p＝.37]、快乐脸[F(3,14)＝2.14,p＝.14]或几何形状[F(3,14.4)＝1.87,p＝.18]呈现期间，条件没有主效应。在左杏仁核活性[F(3,14.7)＝4.79,p＝.02]上，有快乐脸＞愤怒脸对比的主效应，但是没有事后比较能经受住FDR修正的阈值。对任何情绪的处理＞形状COPE值对比是没有主效应的，如表7所示。
在处理愤怒[F(3,15)＝0.57,p＝.64]、快乐[F(3,15)＝0.62,p＝.62]或情绪模糊脸[F(3,15)＝1.33,p＝.3]时，处理对平均瞳孔直径没有显著主效应。然而，8IU-OT处理后，在愤怒(p＝.02；图14(a))、模糊(p<.001；图14(b))和快乐(p＝.01；图14(c))脸的呈现期间，右杏仁核活性和平均瞳孔直径之间有显著关联，如表8所示。所有相应的贝叶斯因子(5)都大于3，为这两个变量是关联的提供了实质性证据130。在其他处理(所有p＞.05)后没有显著关联，且所有B小于.33，为这些变量中没有一个有关联性提供了实质性证据。最后，在任何处理后，愤怒强度评级和右杏仁核活性之间没有显著关联，如表9所示，或者在任何处理之后，鼻瓣膜区尺寸和右杏仁核活性之间没有显著相关性，如表10所示。如在上文中描述的，在每个处理给药前，鼻瓣膜区尺寸没有差异[F(9,108)＝0.41,p＝0.93)。报告的不良事件(如短暂的头晕)的频率在处理组(8IU-OT，三个报告；24IU-OT，两个报告，IV OT，三个报告，安慰剂，两个报告)之间是相同的。
在本研究中，8IU-OT处理相比于安慰剂被显示能降低杏仁核活性。这些发现是首次报道OT的鼻到脑和系统性递送的直接比较，并表明通过鼻到脑途径的OT递送，但不是产生相似血浓度的外周OT递送，复制了OT处理后响应于情绪刺激的右杏仁核活性下降这一良好表征的发现88,114-115。
重要地，这个数据与如上讨论的发现一致，即通过本发明的装置递送的OT调节脸部刺激中愤怒的感知，并且与动物模型一致，其将较低OT剂量与更强的社会认知的提高相关联69-70，考虑到杏仁核在社会认知和行为中的重要作用，这是切合的。
这些效应对消极效价的社会刺激可能不是特异性的，因为处理分别对快乐和模糊脸呈现期间的右杏仁核活性的主效应是显著的，且在显著性的边界上。后续8IU-OT处理和安慰剂之间的事后比较是在统计显著性的边界上。观察到的OT处理后在积极和消极效价的刺激呈现期间的右杏仁核活性的降低与OT提高了趋向相关行为的假设一致114，118。
二级分析揭示了8IU-OT给药后，在愤怒、模糊和快乐脸部刺激处理期间，右杏仁核活性和平均瞳孔直径之间有显著相关性。虽然没有发现处理对瞳孔直径的主效应，无论效价，数据对8IU-OT处理后的脸部刺激的杏仁核调节认知资源有指示性。
杏仁核是大量的催产素受体的位置131-132。这些受体已被证明通过GABA氨基丁酸能中间神经元活性的提高抑制杏仁核活性来操控133-134。观察到的使用本发明的装置的OT给药之后的杏仁核活性的降低与通过嗅觉器官和三叉神经纤维途径的鼻到脑分子运送135一致。通过嗅球到杏仁核的输出136-138或从嗅球通过脑细胞外液139的运送以及脑干递送位置，可能在经鼻递送后通过局部GABA氨基丁酸能回路促进杏仁核活性的这些降低。不管内源性OT如何精确地影响杏仁核活性，通过使用外周比较物，本研究证明了鼻到脑途径产生了纯系统性暴露的可比较水平下没有观察到的效果，表明促进了脑部的进入。
此处报道的剂量响应的数据表明，使用本发明的装置的低剂量OT递送足以调节杏仁核活性。具有潜在OT响应缺陷的患者可能比健康的志愿者响应更强。
有许多原因可以用来解释为什么在8IU-OT剂量中发现了作用而在24IU-OT中没有。这些包括后叶加压素受体的交叉反应性49和用本发明的装置进行的8IU-OT剂量递送能更好的到达鼻中的直接鼻到脑运输能发生的区域的可能性。
重要地，没有发现证据表明1IU-OT的外周OT给药影响杏仁核活性。虽然在外周OT是否能穿过BBB上有相矛盾的证据140-141，我们的研究表明即使OT的确小量移动穿过这个障碍，这个量没有大到足以相较于安慰剂调节杏仁核活性。个体差异和环境能影响对OT给药的应答16，因此，本研究的一个优势就是使用被试内设计来检测杏仁核活性。通过采用这种实验设计，由于内源性催产素系统的变化的任何个体差异142-143被最小化了。
总之，本研究出人意料地表明用所描述的递送方法的经鼻低剂量OT递送调节了杏仁核活性，且这个结果提供了额外的证据表明更低的经鼻OT剂量可能更好的促进对社会认知和行为的调节，而OT的外周行为似乎没有显著的神经推论。
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Claims (71)
1.一种使用催产素、其非肽激动剂和/或其拮抗剂调节与人类对象的社会认知和/或行为相关的状况的递送装置，包括：为对象的第一鼻腔提供鼻件；所述鼻件包括主体部分，所述主体部分包括底座部分和凸起，所述底座部分限定了穿过其中的流动通道，所述凸起位于所述底座部分的远端，所述凸起至少部分地提供了所述鼻件的尖端，所述凸起包括平的元件，其矢状方向的长度（d1）大于横向的长度（d2），所述尖端延伸进入鼻瓣膜区并用于扩张所述鼻瓣膜区，且所述凸起在矢状方向给予刚性及在正交于矢状平面的横向给予柔韧性，所述刚性使得所述尖端能打开所述鼻瓣膜区的上部区域的肉质组织并由此扩张所述鼻瓣膜区的开放面积，所述柔韧性有利于所述尖端插入到所述鼻瓣膜区中；并提供供给单元，所述供给单元用于通过鼻件向鼻瓣膜区的后部的上部区域进行小于24IU的催产素、其非肽激动剂和/或其拮抗剂的给药，所述鼻瓣膜区是受到三叉神经支配的。
2.如权利要求1所述的递送装置，还包括：
提供嘴件，所述对象通过所述嘴件呼气以引起所述对象的口咽膜的闭合。
3.如权利要求2所述的递送装置，其中所述嘴件与所述鼻件流体连接，由此呼出的气从所述嘴件递送并通过所述鼻件进入所述第一鼻腔。
4.如权利要求3所述的递送装置，其中由呼出的气产生的空气流围绕所述对象的鼻后缘递送，并从所述对象的第二鼻腔中递送出。
5.如权利要求1所述的递送装置，还包括：
提供在所述催产素、其非肽激动剂和其拮抗剂的给药期间通过所述鼻件进入所述第一鼻腔的气流。
6.如权利要求5所述的递送装置，其中所述气流和由呼出的气产生的空气流是分离的。
7.如权利要求5所述的递送装置，其中由呼出的气产生的气流围绕所述对象的鼻后缘递送，并从所述对象的第二鼻腔中递送出。
8.如权利要求1所述的递送装置，其中所述催产素、其非肽激动剂和/或其拮抗剂作为液体递送。
9.如权利要求1所述的递送装置，其中所述催产素、其非肽激动剂和/或其拮抗剂作为液体喷雾递送。
10.如权利要求1所述的递送装置，其中所述催产素、其非肽激动剂和/或其拮抗剂作为粉末递送。
11.如权利要求1所述的递送装置，其中所述催产素、其非肽激动剂和/或其拮抗剂作为粉末喷雾递送。
12.如权利要求1所述的递送装置，其中施用少于15 IU的催产素、其非肽激动剂和/或其拮抗剂。
13.如权利要求1所述的递送装置，其中施用少于12 IU的催产素、其非肽激动剂和/或其拮抗剂。
14.如权利要求1所述的递送装置，其中施用少于10 IU的催产素、其非肽激动剂和/或其拮抗剂。
15.如权利要求1所述的递送装置，其中施用大于1 IU的催产素、其非肽激动剂和/或其拮抗剂。
16.如权利要求1所述的递送装置，其中施用大于2 IU的催产素、其非肽激动剂和/或其拮抗剂。
17.如权利要求1所述的递送装置，其中施用大于4 IU的催产素、其非肽激动剂和/或其拮抗剂。
18.如权利要求1所述的递送装置，还包括：
扩张所述第一鼻腔内的所述鼻瓣膜区。
19.如权利要求18所述的递送装置，其中所述鼻瓣膜区通过所述鼻件的插入从至少20mm2的未扩张的横截面积扩张。
20.如权利要求18所述的递送装置，其中所述鼻瓣膜区通过所述鼻件的插入从至少40mm2的未扩张的横截面积扩张。
21.如权利要求18所述的递送装置，其中所述鼻瓣膜区通过所述鼻件的插入从至少60mm2的未扩张的横截面积扩张。
22.如权利要求18所述的递送装置，其中所述鼻瓣膜区通过所述鼻件的插入从至少70mm2的未扩张的横截面积扩张。
23.如权利要求18所述的递送装置，其中所述鼻瓣膜区通过所述鼻件的插入从至少80mm2的未扩张的横截面积扩张。
24.如权利要求18所述的递送装置，其中所述鼻瓣膜区通过所述鼻件的插入从至少90mm2的未扩张的横截面积扩张。
25.如权利要求18所述的递送装置，其中所述鼻瓣膜区通过所述鼻件的插入从至少100mm2的未扩张的横截面积扩张。
26.如权利要求18所述的递送装置，其中所述鼻瓣膜区通过所述鼻件的插入扩张到具有所述鼻瓣膜区未扩张的横截面积的1.5倍的横截面积。
27.如权利要求18所述的递送装置，其中所述鼻瓣膜区通过所述鼻件的插入扩张到具有所述鼻瓣膜区未扩张的横截面积的1.75倍的横截面积。
28.如权利要求18所述的递送装置，其中所述鼻瓣膜区通过所述鼻件的插入扩张到具有所述鼻瓣膜区未扩张的横截面积的2倍的横截面积。
29.如权利要求18所述的递送装置，其中所述鼻瓣膜区通过所述鼻件的插入扩张到具有至少100 mm2的横截面积。
30.如权利要求18所述的递送装置，其中所述鼻瓣膜区通过所述鼻件的插入扩张到具有至少120 mm2的横截面积。
31.如权利要求18所述的递送装置，其中所述鼻瓣膜区通过所述鼻件的插入扩张到具有至少150 mm2的横截面积。
32.如权利要求18所述的递送装置，其中所述鼻瓣膜区通过所述鼻件的插入扩张到具有至少180 mm2的横截面积。
33.如权利要求18所述的递送装置，其中所述鼻瓣膜区通过所述鼻件的插入扩张到具有至少200 mm2的横截面积。
34.如权利要求1所述的递送装置，其中所述主体部分由塑料材料形成。
35.如权利要求1所述的递送装置，其中所述递送装置还包括配置在所述凸起处的外部主体部分。
36.如权利要求35所述的递送装置，其中所述外部主体部分由弹性材料形成。
37.如权利要求36所述的递送装置，其中所述外部主体部分由热塑性弹性体（TPE）形成。
38.如权利要求1所述的递送装置，其中所述底座部分在其远端限定了大体上环形的表面，所述环形的表面相对于所述鼻件的纵轴逐渐变细或倾斜，使得所述底座部分的所述环形的表面在近端方向从所述凸起倾斜，由此，所述底座部分在与所述凸起相对的一侧是更短的。
39.如权利要求1所述的递送装置，其中所述凸起相对于所述鼻件的纵轴大致平行的及错开的轴向地延伸。
40.如权利要求1所述的递送装置，其中所述凸起具有叶片的形状。
41.如权利要求1所述的递送装置，其中所述矢状方向的长度（d1）比所述横向的长度（d2）的平均值长1.5倍。
42.如权利要求1所述的递送装置，其中所述矢状方向的长度（d1）比所述横向的长度（d2）的平均值长1.7倍。
43.如权利要求1所述的递送装置，其中所述矢状方向的长度（d1）比所述横向的长度（d2）的平均值长1.9倍。
44.如权利要求1所述的递送装置，其中所述矢状方向的长度（d1）比所述横向的长度（d2）的平均值长2倍。
45.如权利要求1所述的递送装置，其中所述矢状方向的长度（d1）小于3 mm。
46.如权利要求1所述的递送装置，其中所述矢状方向的长度（d1）大于1.5 mm。
47.如权利要求1所述的递送装置，其中所述横向的长度（d2）小于1.5 mm。
48.如权利要求1所述的递送装置，其中所述横向的长度（d2）大于0.5 mm。
49.如权利要求1所述的递送装置，其中所述凸起具有主要主体部分和尖端部分，所述尖端部分在矢状方向上具有比所述矢状方向的长度（d1）更短的长度（d3）。
50.如权利要求1所述的递送装置，其中所述凸起具有沿其纵向范围的逐渐减小的侧面横截面，在朝向其远端的方向上，横向的长度（d2）在沿着纵向范围的横截面中减小。
51.如权利要求1所述的递送装置，其中给药以单次递送或多次递送进行。
52.如权利要求1所述的递送装置，其中给药以一天一次给药完成。
53.如权利要求1所述的递送装置，其中给药以一天两次给药完成。
54.如权利要求1所述的递送装置，其中给药是给催产素。
55.如权利要求1所述的递送装置，其中给药是给非肽催产素激动剂。
56.如权利要求1所述的递送装置，其中给药是给催产素拮抗剂。
57.如权利要求1所述的递送装置，其中给药是给去甘氨酰胺催产素。
58.如权利要求1所述的递送装置，其中给药是给催产素的类似物或衍生物。
59.如权利要求1所述的递送装置，其中给药是给肽和非肽催产素。
60.如权利要求1所述的递送装置，其中给药的目标是提供鼻到脑（N2B）运送。
61.如权利要求60所述的递送装置，其中物质的目标是提供降低的系统递送。
62.如权利要求1所述的递送装置，其中给药提供了后叶加压素血药浓度少于20%的改变。
63.如权利要求1所述的递送装置，其中给药提供了后叶加压素血药浓度少于10%的改变。
64.如权利要求1所述的递送装置，其中给药提供了后叶加压素的血药浓度少于5%的改变。
65.如权利要求1所述的递送装置，其中给药基本上没有改变后叶加压素的血药浓度。
66.如权利要求1所述的递送装置，其中所述矢状方向的长度（d1）小于2.5 mm。
67.如权利要求1所述的递送装置，其中所述横向的长度（d2）小于1.25 mm。
68.如权利要求1所述的递送装置，其中所述横向的长度（d2）大于0.75 mm。
69.如权利要求49所述的递送装置，其中所述尖端部分在其内边缘限定了台阶。
70.如权利要求55所述的递送装置，其中所述非肽催产素激动剂是WAY-267,464。
71.如权利要求58所述的递送装置，其中所述催产素的类似物或衍生物是卡贝缩宫素或去氨缩宫素。
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