BR112017010522B1 - Peça de nariz para a distribuição de substância para uma cavidade nasal de um indivíduo - Google Patents

Abstract

RESUMO ?ADMINISTRAÇÃO INTRANASAL? A presente invenção refere-se um dispositivo e a um método de administração para modular uma condição relacionada com a cognição social e/ou o comportamento em um indivíduo humano utilizando oxitocina, agonistas não peptídicos e/ou antagonistas da mesma, compreendendo: fornecer um bico para uma primeira cavidade nasal do indivíduo; e fornecer uma unidade de fornecimento para administrar menos de 24 IU de oxitocina, agonistas não peptídicos e/ou antagonistas da mesma através do bico para uma região superior posterior da válvula nasal que é inervada pelo nervo trigêmeo.

Description

CAMPO DA TÉCNICA

[001]A presente invenção refere-se à administração intranasal de oxitocina (OT), especialmente para a modulação da cognição social e/ou comportamento, sendo operações mentais e/ou comportamentais subjacentes às interações sociais, e também à administração intranasal de outros peptídeos, incluindo a Orexina-A, especialmente para o tratamento da narcolepsia, e insulina, especialmente para o tratamento da diabetes.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002]Um crescente corpo de evidências demonstra um papel da OT na cognição social e no comportamento1-3. Por exemplo, uma única administração da OT tem aumentado a empatia4-5, a confiança6, os comportamentos de serviço em grupo7-8, a sensibilidade do olhar9, e o desempenho de teoria da mente em indivíduos saudáveis10 e em pacientes com transtornos psiquiátricos11. A OT também tem sido proposta como uma nova terapia para distúrbios caracterizados por disfunção social, tal como o autismo e distúrbios do espectro da esquizofrenia12- 13 .

[003]Apesar da promessa inicial, no entanto, o recente trabalho ou falhou em identificar mudanças no comportamento social após a administração da OT14 ou forneceu resultados que são apenas significativos para subgrupos ou contextos específicos15. Esses resultados mistos têm sido amplamente atribuídos a tais diferenças contextuais e individuais16, e fatores que podem influenciar a atividade biológica da OT exógena ainda não foram completamente investigados15-18.

[004]Os presentes inventores postulam que outros fatores para o método de dosagem e administração podem influenciar a atividade biológica de OT exógeno, e de forma semelhante a outros peptídeos, incluindo a Orexina-A e a insulina.

[005]As fibras nervosas olfatórias inervam um segmento limitado da passagem nasal estreita superior profunda, enquanto o nervo trigêmeo fornece inervação sensitiva e parassimpática aos segmentos superior e posterior profundos do nariz. O transporte de fármaco ao longo destas fibras nervosas cranianas pode oferecer uma via potencial direta para o sistema nervoso central (SNC)15,23 evitando a barreira hematoencefálica (BBB), e este segmento não é adequadamente visado por dispositivos convencionais de aspersão nasal15,26.

[006]Os presentes inventores postulam que, em virtude da atividade nariz- cérebro, a administração intranasal direcionada de OT para este segmento inervado da passagem nasal poderia permitir que os efeitos farmacodinâmicos no cérebro desproporcionem o que seria conseguido por absorção no sangue, e que este método de administração direcionada pode melhorar a confiabilidade, o índice terapêutico, e a magnitude do efeito dos efeitos do tratamento da OT devido à deposição melhorada de fármaco15,31-32.

[007]Uma suposição incontestada na literatura que se beneficiaria de um escrutínio experimental mais próximo nos seres humanos é que a administração intranasal é o melhor meio de fornecer OT para modular a cognição social e o comportamento15.

[008]Apesar do trabalho inicial demonstrar que a administração intravenosa (IV) pode influenciar o comportamento e a cognição social33-34 - presumidamente através da absorção do sangue e subsequente ação através da BBB - estudos humanos subsequentes avaliando o efeito da OT sobre as funções cognitivas têm utilizado métodos que fornecem OT através da cavidade nasal. Embora haja uma forte base teórica de que a administração intranasal seja um meio mais apropriado de administrar OT, uma comparação controlada dos efeitos farmacodinâmicos (PD) após a administração intranasal (isto é, nariz-cérebro) e intravenosa (ou seja, transporte através da BBB) não foi feita.

[009]Além disso, em relação ao regime de dosagem, a maioria dos estudos de OT intranasal avaliou entre 20 e 40 unidades internacionais (IU)36. Não há evidência empírica abrangente que comprove essa dosagem37-38, embora bem- sucedida em outras disciplinas (por exemplo, obstetrícia)39. Isto ocorre apesar dos efeitos negativos a longo prazo do tratamento de OT observados em mamíferos adolescentes não humanos40, e da presença de OT e de receptores de vasopressina de reatividade cruzada (AVP) em todo o corpo41 que estão envolvidos em uma variedade de funções homeostáticas relacionadas com os efeitos colaterais observados42.

[010]É um objetivo da presente invenção fornecer eficácia melhorada na administração intranasal de ocitocina (OT), especialmente para a modulação da cognição social e/ou do comportamento, e outros peptídeos, incluindo a Orexina-A, especialmente para o tratamento da narcolepsia, e a insulina, especialmente para o tratamento da diabetes.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[011]Em um aspecto, a presente invenção fornece um método para modular as condições relacionadas com a cognição social e/ou comportamento em um indivíduo humano utilizando oxitocina, agonistas não peptídicos e/ou antagonistas da mesma, compreendendo: fornecer uma peça de nariz a uma primeira cavidade nasal do indivíduo; e administrar menos de 24 UI de oxitocina, agonistas não peptídicos e/ou antagonistas da mesma a uma região superior posterior da válvula nasal que é inervada pelo nervo trigêmeo.

[012]Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para modular uma condição em um indivíduo humano utilizando um peptídeo, agonistas não peptídicos e/ou antagonistas do mesmo, compreendendo: fornecer uma peça de nariz a uma primeira cavidade nasal do indivíduo; e administrar menos de 24 UI de um peptídeo, agonistas não peptídicos e/ou antagonistas do mesmo através da peça de nariz a uma região superior posterior da válvula nasal que é inervada pelo nervo trigêmeo.

[013]Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma peça de nariz para administrar substância a uma cavidade nasal de um indivíduo, a peça de nariz compreendendo: uma primeira parte de corpo interna; e uma segunda parte de corpo externa que está disposta em torno de ao menos uma parte distal da parte de corpo interna e define uma ponta; onde a parte de corpo interna compreende uma porção base que define uma passagem de fluxo através dela, e uma projeção na sua extremidade distal que suporta a ponta e confere uma rigidez na direção sagital, o que permite que a ponta abra o tecido carnoso em uma região superior da válvula nasal e assim expanda uma área aberta da válvula nasal, e uma flexibilidade em uma direção lateral, ortogonal ao plano sagital, o que facilita a inserção da ponta na válvula nasal.

[014]Ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece uma peça de nariz para administrar a substância a uma cavidade nasal de um indivíduo, a peça de nariz compreendendo uma parte de corpo que compreende uma porção base que define uma passagem de fluxo através dela, e uma projeção em uma extremidade distal da base que, ao menos em parte, fornece uma ponta da peça de nariz e confere uma rigidez na direção sagital, o que permite que a ponta abra o tecido carnoso em uma região superior da válvula nasal e, deste modo, expanda uma área aberta da válvula nasal, e uma flexibilidade em uma direção lateral, ortogonal ao plano sagital, o que facilita a inserção da ponta na válvula nasal.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[015]As modalidades preferenciais da presente invenção serão agora descritas a seguir a título de exemplo apenas com referência aos desenhos em anexo, nos quais:

[016]As Figuras 1(a) a 1(c) ilustram um dispositivo de administração de acordo com uma modalidade da presente invenção.

[017]As Figuras 2(a) a 2(e) ilustram vistas de corte em perspectiva, lateral, frontal, de baixo e longitudinal (ao longo da seção A-A) da peça de nariz do dispositivo das Figuras 1(a) a 1(c).

[018]As Figuras 3(a) a 3(e) ilustram as vistas de corte em perspectiva, lateral, frontal, de baixo e longitudinal (ao longo da seção B-B) da parte de corpo interna da peça de nariz do dispositivo nas Figuras 1(a) a 1(c).

[019]A Figura 4 ilustra o projeto de tarefa sociocognitiva do estudo.

[020]As Figuras 5(a) a 5(f) representam as avaliações emocionais médias por estímulo, sendo avaliações de raiva de faces ambíguas (5(a)), avaliações de felicidade de faces ambíguas (5(b)) e avaliações de felicidade de faces felizes (5(d)), avaliações de raiva de faces raivosas (5(e)) e avaliações de felicidade de faces raivosas (5(f)), e tratamento, sendo a administração intranasal de 8IU de OT (8IU- OT), a administração intranasal de 24IU de OT (24IU-OT), a administração intravenosa de 1IU de OT (IV-OT) e a administração intranasal de uma formulação de placebo (Placebo).

[021]A Figura 6(a) representa a porcentagem de redução das avaliações de raiva após a administração de 8IU-OT em comparação com o Placebo por categorias de estímulos.

[022]A Figura 6(b) representa a porcentagem de redução das avaliações de raiva após a administração de 8IU-OT em comparação com a administração de 24IU-OT por categorias de estímulos.

[023]A Figura 7(a) representa a concentração plasmática média de OT ao longo do tempo após as administrações de 8IU-OT, 24IU-OT, IV-OT e Placebo, com barras de erro representando o erro padrão da média.

[024]A Figura 7(b) representa a concentração plasmática média de vasopressina (AVP) ao longo do tempo após as administrações de 8IU-OT, 24IU-OT, IV-OT e Placebo, com barras de erro representando o erro padrão da média.

[025]A Figura 7(c) representa a concentração plasmática média de cortisol ao longo do tempo após as administrações de 8IU-OT, 24IU-OT, IV-OT e Placebo, com barras de erro representando o erro padrão da média.

[026]A Figura 8 ilustra a relação entre a área transversal média da válvula nasal e as avaliações de raiva de faces neutras por indivíduos após as administrações de 8IU-OT, 24IU-OT, IV-OT e Placebo.

[027]A Figura 9(a) ilustra mapas espaciais de percurso temporal determinados a partir da análise de fMRI para o Componente Independente #37 mostrando forte ponderação da amígdala, lobo temporal mediano (MTL) e tronco encefálico.

[028]A Figura 9(b) ilustra os mapas espaciais de percurso temporal dos dois maiores grupos (ao longo do voxel-p < 0,01, não corrigido) no Componente Independente #37, que estão localizados na amígdala esquerda e direita, respectivamente.

[029]A Figura 9(c) ilustra os mapas espaciais de percurso temporal dos dois maiores grupos mostrando significativamente (p < 0,05, tamanho do grupo corrigido usando o teste de permutação) maior conectividade no tratamento com 8IU-OT em comparação com o placebo na amígdala esquerda e direita, respectivamente.

[030]As Figuras 10(a) e 10 (b) ilustram os diagramas de caixa da conectividade média dentro dos dois grupos a partir da análise fMRI mostrando efeitos principais significativos (p < 0,01, não corrigido) da condição OT.

[031]As Figuras 11(a) e 11(b) ilustram os diagramas de caixa da conectividade média dentro dos dois grupos a partir da análise fMRI mostrando significativamente (p < 0,05, tamanho do grupo corrigido) maior conectividade após os tratamentos com 8IU-OT e Placebo.

[032]As Figuras 12(a) e 12(b) representam, por meio de gráficos de espaguete, os valores de conectividade em todas as condições em cada um dos grupos de amígdala significativos obtidos a partir da comparação aos pares dos tratamentos com 8IU-OT e Placebo para cada indivíduo.

[033]A Figura 13(a) ilustra gráficos de violino que representam a atividade da amígdala direita e gráficos de caixas e bigodes que representam as faixas mediana e interquartis 50% após as administrações de 8IU-OT, 24IU-OT, IV-OT e Placebo.

[034]A Figura 13(b) ilustra o efeito principal da apresentação das faces através das emoções e dos tratamentos com 8IU-OT, 24IU-OT, IV-OT e Placebo.

[035]As Figuras 14(a) a 14(c) representam a relação entre o diâmetro médio da pupila e a atividade da amígdala direita após o tratamento com 8IU-OT enquanto processando estímulos faciais de raiva, ambíguos e de felicidade.

DESCRIÇÃO DETALHADA Dispositivo

[036]As Figuras 1(a) a 1(c) ilustram um dispositivo de administração nasal acionado manualmente de acordo com uma modalidade da presente invenção.

[037]O dispositivo de administração compreende um alojamento 115, uma peça de nariz 117 para encaixar em uma cavidade nasal de um indivíduo, um bocal 119 no qual o indivíduo em uso exala, de modo a permitir a administração de um fluxo de ar para dentro e através da via aérea nasal do indivíduo na expiração pelo indivíduo através do bocal 119, e uma unidade de administração 120, que é manualmente acionável para administrar a substância à cavidade nasal do indivíduo.

[038]O alojamento 115 compreende um elemento de corpo 121, nesta modalidade de seção tubular substancialmente alongada que inclui uma abertura 123 em uma extremidade dessa, através da qual se projeta uma parte de atuação da unidade de administração 120, nesta modalidade como definida pela base de uma câmara contendo substância 173 de uma unidade de fornecimento de substância 169.

[039]O alojamento 115 compreende ainda um conjunto de válvula 127 que está conectado de modo fluido à peça de nariz 117 e ao bocal 119, e entre configurações fechadas e abertas, como ilustrado nas Figuras 3 e 4, de modo a fornecer um fluxo de ar, nesta modalidade na forma de uma rajada de ar, através da peça de nariz 117 simultaneamente com a atuação da unidade de administração 120, como será descrito em mais detalhes a seguir.

[040]O conjunto de válvula 127 compreende um elemento de corpo principal 128 que inclui uma sede de válvula 129 que define uma abertura de válvula 130, e um elemento de válvula 131 que está disposto de forma móvel ao elemento de corpo 128 entre as posições fechada e aberta, como ilustrado nas Figuras 1(b) e 1(c).

[041]Como ilustrado particularmente na Figura 1(c), o elemento de corpo 128 compreende um pivô 135, nesta modalidade a um lado inferior da sede de válvula 129, ao qual uma extremidade 145 do elemento de válvula 131 é articulada, e uma superfície deslizante 137, nesta modalidade para o outro lado superior da sede de válvula 129, contra a qual a outra extremidade 147 do elemento de válvula 131 é deslizante.

[042]O elemento de válvula 131 compreende um braço alongado 141, nesta modalidade um braço flexível, uma extremidade 145, nesta modalidade a extremidade inferior, a qual é articulada ao pivô 135 do elemento de corpo 128, e a outra extremidade superior 147 que engata de forma deslizante a superfície de deslizamento 137 do elemento de corpo 128, e um elemento de válvula 149 que é suportado pelo braço 141.

[043]Nesta modalidade, o braço 141 compreende uma primeira seção de braço 151, que é inclinada, aqui para dentro, de modo que, quando o elemento de válvula 131 está na posição de repouso fechada, a seção de braço inferior 151 é inclinada para dentro em relação ao eixo longitudinal do alojamento 115 e pode ser engatada pela unidade de fornecimento de substância 169 quando acionada manualmente para mover o elemento de válvula 131 para a posição aberta, como será descrito em mais detalhes a seguir.

[044]Nesta modalidade, o braço 141 compreende ainda uma segunda seção de braço 153, aqui superior, que engata na superfície de deslizamento 137 do elemento de corpo 128 e atua para inclinar o elemento de válvula 131 para a posição fechada.

[045]Nesta modalidade, o elemento de válvula 149 compreende uma vedação 161, nesta modalidade, um elemento flexível ou resiliente, que atua para fechar a abertura de válvula 130 definida pela sede de válvula 129 quando o elemento de válvula 131 está na posição fechada, e um suporte 163 que suporta uma região central da vedação 161.

[046]Com esta configuração, quando a vedação 161 é suportada centralmente, quando o elemento de válvula 131 é movido para a posição aberta, o suporte 163 inclina a região central da vedação 161, fazendo com que a vedação 161 se projete para fora nesta região central e assim forneça que a vedação 161 engata na sede de válvula 129 apenas na bordo periférica da vedação 161, até que o ponto seja atingido quando a vedação 161 é repentina e explosivamente liberada da sede de válvula 129.

[047]Acredita-se que este modo de liberação seja particularmente eficaz na presente aplicação em que se deseja obter uma súbita rajada inicial de fluxo de ar, pelo fato de que substancialmente toda a superfície de vedação da vedação 161 é liberada em um instante, o que se compara com um modo alternativo de uma liberação do tipo de descascamento, onde uma seção menor de uma superfície de vedação é liberada, seguida pelo restante da superfície de vedação, que tende a fornecer uma menor pressão de ruptura inicial.

[048]Nesta modalidade, a unidade de administração 120 compreende uma unidade de saída 167 para administrar a substância na via aérea nasal do indivíduo, e uma unidade de fornecimento de substância 169 para administrar a substância à unidade de saída 167.

[049]Nesta modalidade, a unidade de saída 167 compreende um bocal 171 para administrar a substância à via aérea nasal do indivíduo. Nesta modalidade, o bocal 171 é configurado para fornecer uma aspersão em aerossol. Em uma modalidade alternativa, para a administração de um líquido, o bocal 171 pode ser configurado para administrar um jato de líquido como uma coluna de líquido.

[050]Em uma modalidade preferencial, a extremidade distal da unidade de saída 167 é configurada para estender ao menos aproximadamente 2 cm, de preferência ao menos aproximadamente 3 cm, e mais preferencialmente de aproximadamente 2 cm a aproximadamente 3 cm, na cavidade nasal do indivíduo.

[051]Nesta modalidade, a unidade de fornecimento de substância 169 é uma unidade de bomba, a qual compreende uma câmara contendo substância 173 que contém substância e se estende a partir da abertura 123 no alojamento 115 como a parte de atuação da unidade de fornecimento de substância 169, e uma bomba de administração mecânica 175 que é atuável, aqui pela pressão da câmara contendo substância 173, tipicamente por um dedo ou polegar do indivíduo, para administrar uma dose medida de substância a partir da câmara contendo substância 173 para a unidade de saída 167 e a partir do bocal 171, aqui como uma aspersão em aerossol.

[052]Nesta modalidade, a câmara contendo substância 173, quando pressionada para acionar a unidade de fornecimento de substância 169, engata na seção de braço inferior 151 do braço 141 do elemento de válvula 131, de modo a fornecer simultaneamente a atuação da unidade de fornecimento de substância 169 e a abertura da vedação 161 do elemento de válvula 131, onde a substância, aqui na forma de uma aspersão, e um fluxo de ar, aqui como uma rajada de ar, são simultaneamente fornecidos à cavidade nasal do indivíduo.

[053]Nesta modalidade, a bomba de administração mecânica 175 é uma bomba de administração de líquido para administrar uma dose medida de substância.

[054]Nesta modalidade, a unidade de fornecimento de substância 169 é uma unidade de múltiplas doses para administrar uma pluralidade de doses medidas de substância em sucessivas operações de administração.

[055]Nesta modalidade, o alojamento 115 compreende ainda um elemento de vedação 181, aqui uma vedação anular, na forma de um anel em O, que recebe de forma deslizante a câmara contendo substância 173 da unidade de fornecimento de substância 169, de modo a evitar o escape do fluxo de ar entregue a partir da abertura 123 no alojamento 115.

[056]As Figuras 2(a) a 2(e) e 3 (a) a 3(e) ilustram a peça de nariz 117 da modalidade descrita.

[057]Como ilustrado particularmente na Figura 2(e), a peça de nariz 117 é formado por duas partes de corpo 202, 204, uma primeira parte de corpo interna 202, aqui formada de um material plástico, e uma segunda parte de corpo externa 204, aqui formada de um material mais macio e resiliente, tal como um material de borracha ou elastomérico, que está disposto em torno da extremidade distal da parte de corpo interna 202 e define um elemento de ponta 206.

[058]Nesta modalidade, a parte de corpo interna 202 é formada de um plástico de acrilonitrilo-butadieno-estireno (ABS), aqui Guardian/Lustran (RTM) ABS 308 (fornecido por Ineos ABS (USA) Corporation).

[059]Nesta modalidade, a parte de corpo externa 204 é formada de um elastômero termoplástico (TPE), aqui Versaflex (RTM) OM 1040X-1 (como fornecido por GLS/PolyOne Corporation), tendo uma dureza Shore A de 42.

[060]Como ilustrado particularmente nas Figuras 3(a) a 3(e), nesta modalidade, a parte de corpo interna 202 compreende uma porção base 208 que define uma passagem de fluxo 209 através da mesma, e uma projeção 112 na sua extremidade distal mais distante que suporta a ponta 106 do peça de nariz 117.

[061]Nesta modalidade, a extremidade distal mais distante da porção base 208 define uma superfície 210 que afunila ou é inclinada em relação ao eixo longitudinal da peça de nariz 117, de tal modo que a superfície 210 da porção base 208 é inclinada em uma direção que se afasta da extremidade distal da projeção 212, e a porção base 208 é mais curta nesse lado que é oposto à projeção 212.

[062]A projeção 112 está configurada para conferir uma rigidez na direção sagital, a qual permite que a ponta 206 da peça de nariz 117 abra o tecido carnoso na região superior da válvula nasal e, desse modo, expanda a área aberta da válvula nasal, e uma flexibilidade na direção lateral, o que facilita a inserção da ponta 206 da peça de nariz 117 na válvula nasal. Nesta modalidade, a partir da medição por rinometria acústica (AR), a peça de nariz 117 fornece a expansão da área da válvula nasal para uma área que é ao menos o dobro da área da válvula nasal quando não expandida e em um estado de repouso.

[063]Nesta modalidade, a projeção 212 estende-se axialmente em uma relação substancialmente paralela ao eixo longitudinal da peça de nariz 117.

[064]Nesta modalidade, a projeção 212 tem a forma de uma pá, com um comprimento d1 na direção sagital superior a um comprimento d2 na direção lateral.

[065]Nesta modalidade, o comprimento d1 na direção sagital é 1,5 vezes maior do que o comprimento médio d2 na direção lateral.

[066]Em uma modalidade, o comprimento d1 na direção sagital é 1,7 vezes maior do que o comprimento médio d2 na direção lateral.

[067]Nesta modalidade, o comprimento d1 na direção sagital é 1,9 vezes maior do que o comprimento médio d2 na direção lateral.

[068]Nesta modalidade, o comprimento d1 na direção sagital é 2 vezes maior do que o comprimento médio d2 na direção lateral.

[069]Nesta modalidade, a projeção 212 tem um comprimento d1 na direção sagital de aproximadamente 2 mm.

[070]Nesta modalidade, a projeção 212 tem um comprimento d2 na direção lateral de aproximadamente 1 mm.

[071]Nesta modalidade, a projeção 212 tem uma seção de corpo principal 214 e uma seção de ponta 216 que tem um comprimento d3 menor na direção sagital do que o comprimento d1 da seção de corpo principal 214, aqui definindo um degrau em uma borda interna dessa.

[072]Nesta modalidade, a projeção 212 tem uma seção transversal lateral afunilada ao longo do seu comprimento, com o comprimento d2 na direção lateral reduzindo em seção transversal ao longo do seu comprimento em direção à extremidade distal.

[073]Nesta modalidade, o comprimento d2 na direção lateral diminui de aproximadamente 1,1 mm a aproximadamente 0,8 mm da extremidade proximal para a extremidade distal da projeção 212.

Estudo

[074]Um estudo cruzado, duplo-cego, dupla-simulação, randomizado foi executado, onde 18 adultos machos saudáveis foram distribuídos aleatoriamente, e 16 completaram quatro tratamentos de dose única; sendo esses a (1) a administração intranasal de uma aspersão líquida de 8IU de OT entregue utilizando o dispositivo das Figuras 1(a) a 1(c) (em seguida 8IU-OT), (2) a administração intranasal de uma aspersão líquida de 24IU de OT entregue utilizando o dispositivo das Figuras 1(a) a 1(c) (em seguida 24IU-OT), (3) a administração intravenosa de 1IU de OT (em seguida IV) e (4) a administração intranasal de uma aspersão líquida de um placebo utilizando o dispositivo das Figuras 1(a) a 1(c) (em seguida Placebo).

[075]Este estudo comparou o efeito farmacodinâmico (PD) da OT sobre a cognição social e o comportamento, conforme indexado pela apresentação de estímulos emocionais e, em particular, da atividade da amígdala.

[076]Para examinar os correlatos neurais dos efeitos comportamentais e cognitivos da OT, os pesquisadores adotaram ferramentas de imagem cerebral tal como a imagiologia de ressonância magnética funcional (fMRI). Evidências convergentes a partir deste campo sugerem que a amígdala, uma região-chave do cérebro para a regulação da emoção86, o processamento87 e a detecção113, é um alvo importante da administração da OT. A modulação da atividade da amígdala em resposta a estímulos emocionais é, sem dúvida, o resultado mais replicado e bem caracterizado dentro de estudos de imagiologia do cérebro e de OT intranasal88,89,114- 117. Independentemente deste trabalho anterior, no entanto, não está claro como a OT viaja para o cérebro ou que dose de OT é mais propensa a modular o recrutamento de amígdala durante a apresentação de estímulos emocionais. Ao comparar a atividade da amígdala após a administração intranasal e intravenosa de OT, quando níveis sanguíneos comparáveis são alcançados, a pesquisa pode determinar se a modulação neural ocorre através de transporte nariz-cérebro (como atualmente assumido) ou através de circulação sistêmica de OT atravessando a BBB. Há tanto pesquisa animal70 quanto humana33-34 para sugerir que a OT sistêmica pode influenciar o comportamento e a cognição social - no entanto, a pesquisa ainda não avaliou a atividade da amígdala após a administração intravenosa com um comparador de OT intranasal.

[077]Teorias recentes também enfatizam o papel da OT na facilitação dos comportamentos relacionados à abordagem118 e a modulação da saliência dos estímulos sociais16. Dada a relação estabelecida entre a alocação de recursos cognitiva e a dilatação da pupila119-120, a pupilometria oferece uma medida neurobiológica não invasiva de engajamento em relação a estímulos emocionais. A pesquisa indica que OT intranasal melhora a dilatação da pupila55 e a saliência de regras sociais121. Entretanto, a relação entre a atividade da amígdala e o engajamento cognitivo indexado por pupila ainda não foi explorada e pode contribuir para uma melhor compreensão dos efeitos da OT.

[078]Os resultados primários foram a avaliação da expressão emocional facial, em particular em relação à atividade da amígdala, e os resultados secundários incluíram perfis farmacocinéticos (PK) e avaliações de confiabilidade.

[079]Este estudo hipotetizou um efeito principal da administração de 8IU-OT e 24IU-OT sobre a intensidade percebida de raiva, e que este efeito seria mais pronunciado com estímulos emocionais ambíguos em comparação com estímulos com expressões emocionais menos ambíguas.

[080]Este estudo examinou os efeitos dose-dependentes de 8IU-OT e 24IU- OT.

[081]Este estudo também investigou o impacto da OT sobre as avaliações de confiança dos mesmos estímulos faciais.

[082]De modo a caracterizar PK e avaliar as relações potencialmente diferentes entre PK e PD pelo método de administração de fármaco, o tempo decorrido das concentrações plasmáticas de OT e as substâncias fisiologicamente interagentes vasopressina (AVP) e cortisol foram medidos após o tratamento. A modulação da cognição social após a administração de 8IU-OT e 24IU-OT, mas não após IV-OT produzindo uma exposição comparável ao sangue, forneceria evidência de que a administração de 8IU-OT e 24IU-OT está, ao menos em parte, diretamente agindo no cérebro do que através da BBB.

[083]Os participantes elegíveis eram homens com idades entre 18 e 35 anos, com boa saúde física e mental. Os critérios de exclusão incluíram o uso de quaisquer medicações nos últimos 14 dias, histórico de abuso de álcool ou drogas, histórico clinicamente relevante de transtornos físicos (incluindo renal, cardíaco, endócrino, pulmonar, hepático, nervoso, gastrointestinal, hematológico e metabólico) ou psiquiátricos, e QI < 75. Cinquenta e sete voluntários homens foram avaliados quanto à elegibilidade, e 18 participantes foram selecionados entre 20-30 anos (M = 23,81, SD = 3,33). Dois participantes retiraram-se após a inscrição [1 retirou-se após a primeira sessão, e o outro retirou-se após completar três sessões], e os dados destes participantes não são incluídos nas análises.

[084]Ocorreu uma visita de triagem entre 3-21 dias antes da randomização. A Escala de Inteligência de Wechsler Abreviada52 e a Mini - Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional53 foram utilizadas para indexar o QI e confirmar a ausência de doença psiquiátrica, respectivamente. Um exame físico foi executado, incluindo ECG e coleta de amostras de sangue de rotina. Além disso, um otorrinolaringologista confirmou anatomia nasal normal e patência nos participantes (através do exame físico) e dados de rinometria acústica (RA) foram coletados (SRE 2000, Rhinometrics, Lynge, Dinamarca). Três medidas foram calculadas a partir dos dados de RA: Área Transversal Mínima (MCA, ou seja, a seção mais estreita da cavidade nasal), volume total da narina até 5 cm de profundidade (TV0-5), e volume total de 2-5 cm de profundidade (TV2-5).

[085]Para este estudo foi utilizado um modelo cruzado de quatro períodos randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, duplo-simulação. Os participantes foram randomizados para uma das quatro sequências de tratamento, utilizando um método quadrático latino de quatro tratamentos de quatro períodos (ACDB - BDCA - CBAD - DABC em relação 4:4:4:4), com um período de ao menos seis dias entre os tratamentos para evitar potenciais efeitos de transição. Tanto os participantes quanto a equipe de investigação foram cegos ao tratamento utilizando dispositivos visualmente correspondentes e aparelhos de IV durante a coleta de dados.

[086]Neste estudo, o dispositivo de administração capitaliza dois aspectos da anatomia nasal para facilitar a administração ao epitélio respiratório e nasal32. Em primeiro lugar, à medida que o usuário sopra através da boca contra uma resistência, o palato mole automaticamente se fecha, isolando a cavidade nasal da cavidade oral, evitando a deposição pulmonar e limitando a deposição gastrointestinal23. Em segundo lugar, em conjunto com o fechamento do palato mole, uma peça de nariz otimizada que é empregada permite uma inserção mais profunda para direcionar a respiração exalada e OT para os segmentos da cavidade nasal superior-posterior23.

[087]As formulações 8IU-OT, 24IU-OT e Placebo foram fornecidas por Sigma- Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. A formulação de Placebo foi cloreto de sódio a 0,9%.

[088]A formulação IV-OT fornecida por AS Grindeks, Riga, Letônia foi fornecida como uma formulação de 10 IU/ml e adicionada a uma solução de cloreto de sódio a 0,9% para infusão pouco antes da administração (600 ml/hora durante 20 minutos). A dosagem intravenosa e a taxa de infusão foram escolhidas de modo a gerar concentrações de OT periféricas que são equivalentes à administração intranasal, como confirmado por experimento.

[089]A fim de garantir o uso apropriado e a padronização, os participantes foram treinados sobre o uso do dispositivo de administração intranasal assistindo um vídeo de demonstração, seguindo instruções escritas e administrando aspersões salinas de prática sob a supervisão de equipe de pesquisa treinada durante a sessão de triagem.

[090]No início de cada sessão experimental, os critérios de exclusão e inclusão foram confirmados e foi administrado o Inventário da Ansiedade Traço- Estado54. As amostras de sangue foram coletadas para avaliação das medidas de rotina e a rinometria acústica (RA) foi realizada (por procedimentos durante a triagem) para confirmar que o ambiente da cavidade nasal não diferiu significativamente entre as sessões devido a ciclos nasais24.

[091]Os participantes completaram a tarefa sociocognitiva 40 minutos após o tratamento em um digitalizador de ressonância magnética (MRI) enquanto os dados funcionais de MRI e de fisiologia foram registrados.

[092]Aos participantes foram apresentados estímulos visuais através de óculos compatíveis com MRI (VisualSystem; NordicNeuroLab, Bergen, Noruega) usando E-Prime 2.0 (Psychology Software Tools, PA, USA), e responderam usando um sistema de coleta de resposta de aperto (ResponseGrip, NordicNeuroLab, Bergen, Noruega).

[093]Aos participantes foram apresentadas 20 faces masculinas e 20 femininas55, exibindo expressões faciais de raiva, felicidade, e emocionalmente ambíguas [derivadas do banco de dados de Faces Emocionais Dirigidas por Karolinska56] e 20 imagens de formas geométricas. A tarefa sociocognitiva consistiu em cinco blocos de 20 ensaios, como ilustrado na Figura 4. Cada ensaio de duração de aproximadamente 140 s compreendeu a seguinte sequência: Fixação transversa de 3 s de duração -> apresentação de estímulo (face/formas) de 1 s de duração -> Ql de 3,25 s de duração (janela de resposta máxima) -> Q2 de 3,25 s de duração (janela de resposta máxima).

[094]Para a avaliação das faces, aos participantes foi feita uma primeira pergunta (Q1) que foi ou: Com quanta raiva está essa pessoa? (Âncoras: sem raiva - muito raiva) ou, O quão feliz está essa pessoa? (Âncoras: não feliz - muito feliz), e uma segunda pergunta (Q2), que era sempre a mesma: Quanto você confiaria nesta pessoa? (Âncoras: não muito - muito). Para ambas as perguntas, os participantes foram solicitados para classificar sua resposta em uma escala analógica visual (VAS) de 1 a 5, com a localização do cursor no VAS randomizado na apresentação de cada pergunta. As classificações para cada uma das perguntas foram feitas as médias por sessão dentro de cada uma das categorias emocionais, produzindo sete variáveis comportamentais (Q1: Face feliz - feliz, Face feliz - raiva, Face ambígua - feliz, Face ambígua - feliz, Face raiva - feliz, Face raiva - raiava; Q2; Confiança). Estes estímulos e questões foram escolhidos para avaliar três níveis de percepção de emoção; ambíguo, não ambíguo com sinais e classificações correspondentes (por exemplo, classificações de raiva em classificações de raiva), e não ambíguo com sinais e classificações conflitantes (por exemplo, classificações de raiva de faces felizes).

[095]Para a avaliação das formas, os participantes foram perguntados: (Q1) O quanto amarela é esta forma? (Âncoras: não amarela - muito amarela) ou O quanto azul é esta forma? (Âncoras: não amarela - muito amarela). Q2 foi sempre: Quanto você gosta desta cor? (Âncoras: não muito - muito). Da mesma forma que para a classificação das faces, aos participantes foram solicitados classificar as suas respostas em uma escala analógica visual (VAS) de 1 a 5, com localização do cursor sobre o VAS randomizado na apresentação de cada pergunta.

[096]Os dados de imagiologia do cérebro foram coletados em um digitalizador 3T General Electric Signa HDxt com uma bobina de cabeça de 8 canais (GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA).

[097]Na aquisição de dados de MRI, o protocolo incluiu uma sequência de imagiologia ecoplanar (EPI) de gradiente ponderado T2* adquirida no plano transverso com os seguintes parâmetros: Tempo de repetição (TR) = 2400 ms, tempo de eco (TE) = 30 ms, ângulo de inclinação (FA) = 90°, matriz 64 x 64. Uma amostra de 528 volumes foi coletada para cada indivíduo em cada condição de OT (48 fatias, resolução no plano 3,75 x 3,75 mm, espessura da fatia de 3,2 mm, sem espaço). Um volume ponderado em T1, utilizado para efeitos de corregistro, foi adquirido utilizando uma sequência eco de gradiente rápida degradado sagital (FSPGR) com os seguintes parâmetros: TR = 7,8 ms, TE = 2,9 ms, FA = 12°, 166 fatias; resolução no plano: 1x1, espessura da fatia: 1,2 mm, matriz 256 x 256.

[098]Os dados de pupilometria foram coletados utilizando um sistema EyeTracking infravermelho montado em bobina compatível com MR (NNL EyeTracking camera®, NordicNeuroLab, Bergen, Noruega) a uma taxa de amostragem de 60 Hz. Os dados foram registrados usando o software iView X (SensoMotoric Instruments, Teltow, Alemanha), com um gatilho a partir do computador de estímulo sincronizando o início da gravação de pupilometria com as apresentações de estímulo.

[099]Durante as sessões experimentais, as amostras de sangue foram coletadas através de cateter IV para avaliar os níveis periféricos de OT, AVP e cortisol no início e cinco pontos no tempo após a conclusão da administração IV de 20 minutos (0 min, 10 min, 30 min, 60 min e 120 min) durante a sessão. As amostras de sangue foram centrifugadas a 4° C dentro de 20 minutos de extração de sangue, após o que o plasma foi congelado a -80° C até que o ensaio imunossorvente ligado à enzima (ELISA) utilizando kits comercialmente disponíveis (Enzo Life Sciences, Farmingdale, NY) foi executado usando técnicas padrão (incluindo extração de amostras).

Análise Farmacodinâmica

[0100]A análise foi realizada utilizando IBM SPSS Statistics versão 22 (IBM Inc.) para determinar a farmacocinética e examinar o impacto do tratamento nas medidas de resultado. Uma abordagem de modelo misto linear (LMM) foi adotada58, congruente com um recente estudo de drogas psicotrópicas cruzado intranasal95, para a análise da avaliação da expressão emocional, farmacocinética, ansiedade de estado, e confiabilidade. Todos os modelos foram ajustados utilizando uma matriz não estruturada. Para quaisquer efeitos principais significativos (isto é, p < 0,05), testes pós-hoc foram realizados com o ajuste dos valores de p críticos para corrigir comparações múltiplas utilizando uma taxa de descoberta falsa de 5% (FDR)59.

[0101]O tratamento experimental foi tanto um efeito fixo quanto repetido em um LMM para avaliar o impacto do tratamento nas avaliações de emoção e de confiabilidade.

[0102]Além disso, a fim de investigar o impacto do tratamento no OT de plasma sanguíneo, AVP, concentração de cortisol e estado ansiedade, um LMM foi ajustado com 3 fatores fixos (tratamento, tempo, tratamento x tempo), 1 fator repetido (tratamento). Para investigar se os ambientes nasais mudaram entre as condições de tratamento, uma MANOVA de medidas repetidas foi realizada com três variáveis dependentes; MCA, TV0-5 e TV2-5.

[0103]As respostas dos participantes à tarefa são apresentadas na Tabela 1. Devido a dificuldades de equipamento, os dados não foram coletados durante duas sessões de teste (das sessenta e quatro). Um LMM revelou um efeito principal significativo do tratamento nas avaliações de raiva quando apresentou faces ambíguas [F (3, 14,72) = 7,62, p = 0,003; Figura 5(a)]. As comparações de pares de acompanhamento (q = 0,05, valor crítico revisto de p < 0,017) indicaram que as classificações de raiva para faces ambíguas foram significativamente reduzidas na condição de tratamento com 8IU-OT em comparação com tratamentos com Placebo (p = 0,011; = 17%, diminuição média 6%) e 24IU-OT (p = 0,003; diminuição média = 17%, diminuição SE 5%). Não houve efeitos principais do tratamento observados para outras categorias emocionais ou avaliações de confiabilidade (Figuras 5(b) a 5(f)).

Nota: A menos que especificado de outra forma, os valores são médias estimadas com base nos modelos mistos lineares com erro padrão em parênteses.

[0104]Para avaliar a especificidade do efeito para as faces ambíguas (versus faces não ambíguas com sinais correspondentes e não ambíguas com sinais conflitantes), um escore de mudança percentual foi calculado comparando-se as classificações após os tratamentos com 8IU-OT e Placebo, e comparando-se tratamentos com 8IU-OT e com 24IU-OT (isto é, as comparações de tratamento que demonstraram diferenças significativas nas classificações emocionais). Ambíguas = avaliações de raiva de faces ambíguas; NA - correspondente = Classificação de raiva de faces não ambíguas com sinais correspondentes; NA - conflitante = Classificação de raiva de faces não ambíguas com sinais conflitantes. A categoria de estímulos foi um efeito fixo e repetido em um LMM para avaliar o impacto da categoria de estímulos na redução de classificações de raiva. Para o LMM comparando a mudança percentual entre o tratamento com 8IU-OT e com placebo, houve um efeito principal para os estímulos do tipo [F (2, 14,42) = 4,79, p = 0,025; Figura 6(a)]. As comparações de pares de acompanhamento com a categoria de estímulos ambíguos (q = 0,05, valor crítico revisado de p < 0,025) indicaram que a redução percentual de classificações de raiva de estímulos ambíguos foi significativamente reduzida em comparação com a não ambígua (NA)/estímulos conflitantes (p = 0,012). Para o LMM comparando a mudança percentual entre os tratamentos com 8IU-OT e com 24IU-OT, houve um efeito principal para os estímulos do tipo [(2,14,05) = 7,01, p = 0,007; Figura 6(b)]. As comparações de pares de acompanhamento com a categoria de estímulos ambíguos (q = 0,05, valor crítico revisado de p < 0,025) indicaram que a redução percentual de classificações de raiva de estímulos ambíguos foi significativamente reduzida em comparação com os estímulos não ambíguos/conflitantes (p = 0,008).

[0105]Dos 384 possíveis pontos de dados, 19 OT, 26 AVP e 18 avaliações de concentração plasmática de cortisol foram excluídas devido a questões técnicas relacionadas à coleta ou análise de amostras de sangue.

[0106]Concentração em plasma sanguíneo de oxitocina: As concentrações plasmáticas médias de OT ao longo do tempo após a administração de 8IU-OT, 24IU-OT, IV-OT e Placebo (com barras de erro representando o erro padrão da média) estão representadas na Tabela 2 e na Figura 7(a). Para o 4 (tratamento) x 6 (tempo) LMM, houve um efeito principal significativo do tratamento na concentração em plasma sanguíneo de OT [F (3, 88,71) = 4,25, p = 0,007]. As comparações de pares de acompanhamento (q = 0,05, valor crítico revisado de p < 0,025) revelaram que a concentração plasmática de OT foi significativamente aumentada no IV-OT (p = 0,009), 8IU-OT (p = 0,001) e 24IU-OT (p = 0,002) em comparação com o tratamento com placebo. Nenhuma das outras comparações de pares alcançou significância. Houve também um efeito principal significativo para o tempo [F (5, 90,29) = 5,93, p < 0,001], com análises de acompanhamento por pares (q = 0,05, valor crítico revisado de p < 0,017) indicando um aumento significativo na OT em plasma imediatamente após a administração IV em comparação com os níveis basais (p = 0,01), 10 minutos (p = 0,01), 30 minutos (p = 0,001), 60 minutos (p = 0,001) e 120 minutos após a conclusão da administração intravenosa IV (p < 0,001). Não houve nenhuma condição significativa x interação de tempo, F(15, 88,69) = 1, p = 0,461.

[0107]Concentração no plasma sanguíneo de vasopressina: As concentrações plasmáticas médias de AVP ao longo do tempo após a administração de 8IU-OT, 24IU-OT, IV-OT e Placebo (com barras de erro representando o erro padrão da média) estão representadas na Tabela 3 e Figura 7(b). Para o 4 (tratamento) x 6 (tempo) LMM, houve um efeito principal significativo do tratamento sobre concentração no plasma sanguíneo de AVP [F (3, 82,42) = 4,55, p = 0,005]. As comparações de acompanhamento por pares (q = 0,05, valor crítico revisado de p < 0,0083) revelaram que a concentração plasmática de AVP foi significativamente diminuída após tratamento com 24IU-OT em comparação com o tratamento com placebo (p = 0,008) e IV-OT (p = 0,013), e diminuiu significativamente após o tratamento com 8IU-OT em comparação com IV-OT (p = 0,023). Não houve efeito significativo de tempo [F (5, 90,63) = 1,81, p = 0,12] ou interação tratamento x tempo, F (15, 82,46) = 1,03, p = 0,434.

[0108]Concentração no plasma sanguíneo de cortisol: As concentrações plasmáticas médias de Cortisol ao longo do tempo após a administração de 8IU-OT, 24IU-OT, IV-OT e Placebo (com barras de erro representando o erro padrão da média) estão representadas na Tabela 4 e Figura 7(c). Para o 4 (tratamento) x 6 (tempo) LMM, houve um efeito principal significativo do tratamento na concentração no plasma sanguíneo de cortisol [F (3, 84,77) = 4,82, p = 0,004]. As comparações de acompanhamento por pares (q < 0,05, valor crítico revisado de p < 0,017) revelaram um aumento significativo da concentração de cortisol após tratamento com IV-OT em comparação com o tratamento com placebo (p = 0,01) e com 24 UI-OT (p < 0,001), mas não com 8IU-OT. Houve um efeito principal significativo do tempo na concentração plasmática do cortisol [F (5, 90,07) = 2,4, p = 0,04], mas não foram encontradas comparações de acompanhamento significativas por pares. Finalmente, não houve interação significativa de tratamento x tempo [F (15, 84,72) = 0,421, p = 0,969].

[0109]Neste estudo, demonstrou-se que o tratamento com 8IU-OT reduz a percepção de raiva em estímulos faciais emocionalmente ambíguos com exposição sistêmica mínima. É importante notar que as conclusões atuais são as primeiras a sugerir que uma dose baixa de OT é mais eficaz do que uma dose mais elevada na modulação da cognição social. Além disso, esses resultados fornecem evidências comportamentais de que a OT entregue intranasalmente usando o dispositivo de administração deste estudo chega ao cérebro e influencia a cognição social, enquanto a OT perifericamente administrada, que aumentou de forma semelhante a concentração plasmática de OT, não teve tal efeito.

[0110]Esses dados destacam o efeito sutil da OT sobre o processamento de estímulos faciais emocionalmente ambíguos em relação à percepção da raiva, uma vez que não houve diferença nas classificações de faces com raiva ou felizes. Considerando que os efeitos específicos da OT nos estímulos emocionalmente ambíguos indicam que a OT apenas influencia a avaliação emocional de estímulos que não são abundantes com sinais visíveis, a falta de efeitos nos estímulos feliz e com raiva também poderia ser explicada pela variabilidade relativamente baixa nas avaliações desses estímulos. Notadamente, também não houve diferenças nas classificações de confiança entre a condição de placebo e qualquer uma das condições de OT. Embora isso possa ter sido devido à natureza explícita da questão da “confiança” [a maioria das pesquisas usou tarefas econômicas mais sutis64], isso aumenta a evidência crescente de que a OT pode não aumentar a percepção de confiabilidade96-97.

[0111]O presente regime de administração, que fornece eficácia com concentrações de dose mais baixas, também tem uma vantagem particular de permitir a regulação do equilíbrio das concentrações de OT e AVP49 através de reatividade cruzada com os receptores de AVP50,98-100. Além disso, em comparação com doses mais elevadas, doses menores têm aumentado os níveis periféricos de OT na saliva65, atenuam as respostas ao estresse do cortisol66, e aumentam a visão em pacientes com síndrome do X Frágil67. Além disso, uma baixa dose de AT administrada logo após o nascimento mostrou aumentar a preferência do parceiro posteriormente na vida68. Da mesma forma, doses mais baixas têm sido associadas a fortes aumentos no reconhecimento social em comparação com doses mais altas69-70.

[0112]Muito parecido com OT, os receptores de AVP localizam-se central e perifericamente74-75 e desempenham um papel importante no comportamento social e psicopatologia49. Postula-se que esta atividade “fora do alvo” pode contribuir para uma dose-resposta não linear e destaca ainda a importância de estabelecer o regime de dosagem que otimiza os efeitos terapêuticos101.

[0113]É importante salientar que os atuais dados dose-resposta fornecem evidências para a dose ótima para a modulação da cognição social, demonstrando que uma dose mais baixa é mais susceptível de modular a cognição social do que uma dose mais elevada. Além disso, os pacientes com déficits subjacentes sensíveis à OT podem responder mais fortemente do que os voluntários saudáveis.

[0114]Os presentes dados sobre a percepção dos estímulos faciais são geralmente consistentes com os resultados de estudos anteriores em seres humanos, particularmente emoções negativamente valorizadas81, à medida que as diferenças foram descobertas apenas sobre a percepção de raiva em faces emocionalmente ambíguas. Estes resultados que documentam a inclinação de negatividade especificamente reduzida para faces emocionalmente ambíguas têm implicações importantes para distúrbios que são caracterizados por uma inclinação negativa para estímulos sociais (por exemplo, transtorno de ansiedade social). Estudos prévios sugerem que a OT reduz a inclinação em relação à informação negativa em indivíduos clinicamente ansiosos82 e com alto traço de ansiedade83; contudo, este é o primeiro estudo para o conhecimento dos presentes inventores para reportar dados que sugerem uma redução da inclinação de negatividade em indivíduos saudáveis. Análise de Dimensão da Válvula Nasal

[0115]A análise foi realizada usando o pacote estatístico R (versão 3.1.1, R Development Core Team, 2014) para examinar o papel da área transversal da válvula nasal, sendo a estrutura em forma de fenda na junção entre as regiões anterior e posterior de cada cavidade nasal, na farmacodinâmica. Um ANOVA de medições repetidas foi conduzido primeiramente para investigar se a área transversal da válvula nasal significativamente flutuou de sessão para sessão (sessão de triagem e cada sessão de tratamento). Além disso, uma vez que a área transversal pode diferir de acordo com o tamanho global e a idade de cada indivíduo, os coeficientes de correlação de Pearson foram calculados para avaliar a relação entre estes fatores no momento da triagem.

[0116]A correlação entre a resposta às faces ambíguas com raiva e a área transversal média da válvula nasal foi determinada após os tratamentos com 8IU- OT, 24IU-OT, IV-OT e Placebo. Neste estudo, à medida que a administração foi feita tanto para as cavidades nasais esquerda quanto direita, as áreas transversais médias foram determinadas para cada uma das cavidades nasais esquerda e direita, e uma área transversal média foi determinada a partir da soma dessas médias para as cavidades nasais esquerda e direita. Tabela 5A - Área transversal média da válvula nasal para a cavidade nasal esquerda

Tabela 5B - Área transversal média da válvula nasal para a cavidade nasal direita

Tabela 5C - Área transversal média da válvula nasal como determinada pela soma das áreas transversais médias das válvulas nasais das cavidades nasais esquerda e direita

[0117]Os Fatores de Bayes usando o método de Jeffreys-Zellner-Siow60 também foram calculados para avaliar a força da evidência para a hipótese nula e alternativa. Esta abordagem é especialmente útil para determinar se os dados suportam as hipóteses nulas (isto é, nenhuma relação entre duas variáveis) sobre a hipótese alternativa (ou seja, há uma relação entre duas variáveis), como um valor p não significativo é incapaz de fornecer evidências para a hipótese nula85. Um valor de Bayes inferior a 1/3 fornece evidência substancial para a hipótese nula, mais de 3 fornece fortes evidências para a hipótese alternativa, e entre 1/3 e 3 não fornece nenhum suporte forte de qualquer maneira63.

[0118]Os intervalos de confiança para a diferença entre as correlações para cada condição de tratamento foram calculados para comparar a força de correlação para investigar se a relação entre a área transversal média da válvula nasal e as classificações de raiva de faces ambíguas é significativamente maior do que as relações observadas após os outros tratamentos. Como estas variáveis são altamente relacionadas devido a medições tomadas a partir da mesma amostra62, os CIs foram ajustados para explicar a sobreposição58 usando a transformação de Fisher Z. Qualquer intervalo CI que inclui zero indicaria que a hipótese nula de nenhuma diferença entre as correlações não poderia ser rejeitada.

[0119]A relação entre o plasma sanguíneo e a área transversal média da válvula nasal também foi calculada, conforme representado na Tabela 6. Um escore de mudança entre os valores basais de OT e AVP e os níveis séricos imediatamente antes da avaliação da cognição social (~ 40 minutos após o tratamento) foi calculado para explorar o efeito da área transversal da válvula nasal sobre OT, AVP e Cortisol sobre a disponibilidade sistêmica. Tabela 6 A relação entre a área transversal média da válvula nasal e a concentração plasmática de oxitocina, vasopressina e

[0120]Medições repetidas ANOVA não revelaram efeito principal do tempo para a área transversal média da válvula nasal [F (1,99, 29,86) = 0,69, p = 0,51; n2P = 0,044]. Também não houve relação entre a idade [r = 0,56, 95% CI (-0,45, 0,54), n = 16, p = 0,84] e IMC [r = -0,68, 95% CI (-0,55), 0,44), n = 15, p = 0,015] com a área transversal média da válvula nasal no momento da triagem.

[0121]O cálculo dos coeficientes de correlação de Pearson revelou uma relação significativa entre as classificações de raiva de faces neutras e a área transversal média da válvula nasal após o tratamento com 8IU-OT [r = -0,61, 95% CI (-0,85, -0,14), n = 15, p = 0,015], com um fator de Bayes correspondente (B) de 3,62, representando evidência substancial de que essas duas variáveis estão relacionadas. A relação entre classificações de raiva de faces ambíguas e a área transversal média da válvula nasal após o tratamento com 8IU-OT está representada na Figura 8.

[0122]Como representado na Figura 8, não houve relação entre o tratamento e as classificações de raiva de faces neutras após o tratamento com 24IU-OT [r = - 0,14, 95% CI (-0,59, 0,38), n = 16, p = 0,6; B = 0,22], IV-OT [r = 0,11, 95% CI (-0,43, 0,59), n = 15, p = 0,7; B = 0,21] ou Placebo [r = 0,04, 95% CI (-0,46, 0,53), n = 16, p = 0,88; B = 0,19], com todos os respectivos fatores de Bayes indicativos de evidência substancial de que essas variáveis não estão relacionadas entre si.

[0123]Uma comparação dos coeficientes de correlação também revelou uma diferença significativa entre as correlações dos tratamentos com 8IU-OT, e IV [r = - 0,72 (-1,4, -0,2)] e Placebo [r = -0,65 (-1,1, 0,06)], mas não houve diferença significativa na correlação com o tratamento com 24IU-OT [r =-0,42 (-0,97, 0,06)].

[0124]Além disso, não houve relação entre a área transversal da válvula nasal e a concentração plasmática de OT, AVP ou Cortisol após qualquer das condições de tratamento.

[0125]O presente estudo evidencia que a eficácia da OT sobre a cognição social pode ser influenciada pelo controle da área transversal da válvula nasal quando administrada intranasalmente uma dose definida menor de OT de menos de 24IU. Em uma modalidade, este controle é obtido pela pressão efetiva do fluxo de ar exalado e pelo efeito estrutural do nariz na abertura da válvula nasal.

Análise fMRI

[0126]O pré-processamento fMRI convencional dos dados fMRI foi realizado utilizando a análise de componentes independentes (ICA) e autoclassificação utilizando o método X-noiseifier baseado em ICA de FMRIB (FIX) de modo a reduzir o ruído dos dados fMRI.

[0127]Os componentes individuais foram agrupados usando uma abordagem de concatenação temporal em MELODIC (Decomposição Linear Exploratória Multivariada Otimizada em Componentes Independentes), ordem de modelo fixa em 40 componentes.

[0128]O componente com a maior ponderação de amígdala (e também tendo forte ponderação de lobo temporal mediano (MTL) e tronco encefálico) foi então determinado, aqui Componente Independente # 37 (IC0037).

[0129]A regressão dupla foi então realizada para estimar os mapas espaciais dos componentes individuais e os correspondentes cursos de tempo, como representado na Figura 9(a), que reflete uma amostra de t-testes em todos os conjuntos de dados (t > 5) após regressão dupla.

[0130]O teste de modelo linear geral de Voxel (GLM) foi executado para a avaliação do efeito principal da condição de OT (teste F através dos tratamentos com IU08-OT, IU24-OT, IV-OT e Placebo) nos mapas espaciais individuais dentro do componente canônico (t > 5) para IC0037. Os maiores agrupamentos no p de voxel < 0,01, não corrigidos, foram então identificados. Os dois maiores agrupamentos que mostram os principais efeitos da condição de OT estão localizados dentro da amígdala esquerda e direita, respectivamente, como representado na Figura 9(b).

[0131]Em seguida, a comparação por pares entre os tratamentos com 8IU-OT e Placebo revelou dois agrupamentos mostrando significativamente (p < 0,05, tamanho de agrupamento corrigido usando testes de permutação) maior conectividade no tratamento com 8IU-OT em comparação com placebo na amígdala esquerda e direita, respectivamente, como representado na Figura 9(c). O valor médio de conectividade para cada conjunto de dados em cada um desses quatro agrupamentos foi extraído e submetido à análise adicional (aqui em MATLAB).

[0132]Um ANOVA de medições repetidas foi executado. As Figuras 10(a) e 10(b) ilustram gráficos de caixa da conectividade média dentro dos dois agrupamentos mostrando efeitos principais significativos (p < 0,01, não corrigidos) da condição de OT. As Figuras 11(a) e 11(b) ilustram gráficos de caixa da conectividade média dentro dos dois agrupamentos mostrando significativamente (p < 0,05, tamanho de agrupamento corrigido) maior conectividade após os tratamentos com 8IU-OT e Placebo. Os valores de conectividade são normalizados (escores z) em relação ao valor médio de cada indivíduo em todas as condições para facilitar a comparação).

[0133]As Figuras 12(a) e 12(b) representam, por meio de gráficos de espaguete, os valores de conectividade em todas as condições em cada um dos agrupamentos de amígdala significativos obtidos a partir da comparação por pares, como ilustrado na Figura 9(c) para cada indivíduo.

[0134]Como esperado, o ANOVA de medições repetidas revelou efeitos principais significativos da condição em ambos os agrupamentos (p = 0,0032 e p = 0,0039). Os gráficos de caixa sugerem que os principais efeitos da condição de OT são impulsionados por IU08-OT vs Placebo, indicando maior conectividade de amígdala no tratamento com IU08-OT, o que também é suportado por comparações por pares post-hoc (t = -2,54, p = 0,016 e t = -2,24, p = 0,033).

[0135]A amígdala é uma região-chave do cérebro para a regulação da emoção86, desempenhando um papel importante no processamento de estímulos sociais recebidos87. De fato, a evidência de neuroimagem convergente sugere que a amígdala é um alvo importante da administração de OT. Por exemplo, uma única administração de OT intranasal foi relatada tanto para diminuir88-89 quanto para aumentar90-91 a atividade da amígdala quando observando uma gama de estímulos emocionais. Enquanto esses primeiros estudos mediram o recrutamento neuronal durante a apresentação de estímulos, um trabalho recente começou a explorar a atividade cerebral em repouso. É relatado que a amígdala é um componente-chave de uma maior “rede social do cérebro”, que exibe o aumento do fluxo sanguíneo após a administração de OT92. Da mesma forma, os dados indicam que a administração de OT aumenta a conectividade entre a amígdala e o córtex frontal medial rostral93.

[0136]O presente estudo é o primeiro a examinar a conectividade em estado de repouso após a administração de OT de diferentes doses (8IU e 24IU) e modalidades de tratamento (intranasal versus intravenosa). Os dados sugerem que uma baixa dose de OT administrada por via intranasal (mas não por via intravenosa) modula a conectividade da amígdala, o que é consistente com a administração nariz- cérebro. O aumento da conectividade da amígdala pode facilitar o aumento da saliência dos estímulos sociais, o que é sugerido para sustentar os efeitos observados da OT sobre a cognição social e o comportamento10. Estes resultados podem também ter implicações para o tratamento de distúrbios psiquiátricos caracterizados por deficiência social, que também são relatados como tendo um acoplamento anormal entre a amígdala e outras regiões do cérebro (por exemplo, esquizofrenia)94. Além disso, os dados também contribuem para entender como diferentes doses de OT e modalidades de administração influenciam o recrutamento neuronal em repouso.

[0137]Em resumo, o presente estudo apresenta novos insights em relação a um método melhorado de administração de OT intranasal profunda, e mostra que uma maior atividade farmacodinâmica pode ser mostrada especificamente usando o regime de administração atual de OT em comparação com a administração IV produzindo uma exposição sistêmica similar, sugerindo que a atividade direta nariz- cérebro está sendo alcançada. Estes dados também fornecem evidência preliminar de que a seleção da dose de OT intranasal com base na precedência, em vez de evidência experimental, pode ser equivocada; o presente estudo indica que uma dose mais baixa (8IU) pode oferecer maior eficácia do que uma dose mais elevada (24IU) quando administrada adequadamente.

Análise de MRI e Pupilometria

[0138]FreeSurfer (http://surfer.nmr.mqh.harvard.edu) foi usado para os dados ponderados em T1, incluindo a reconstrução de superfície e segmentação cerebral completa123 para obter volumes extraídos de cérebro precisos para o co-registro dos dados de fMRI. A Biblioteca de Software FRRIB (FSL; http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/124) foi usada para processar dados de fMRI. Os primeiros cinco volumes foram descartados. O pré-processamento de dados de fMRI foi conduzido utilizando a ferramenta Expert Analysis Tool (FEAT) de FMRIB, versão 6.0128. Isto incluiu a correção de movimento usando MCFLIRT124, suavização espacial por meio de SUSAN125 usando um núcleo Gaussiano de FWHM de 7 mm, e um filtro temporal passa-alta de 100 s. A análise de componente independente de sessão única (ICA) foi realizada usando a Decomposição Linear Exploratória Multivariada Otimizada em Componentes Independentes (MELODIC ICA126) para realizar a redução de ruído automatizada (ver abaixo). As Ferramentas Lineares e Não Lineares de Registro de Imagens (FLIRT124) de FMRIB otimizadas usando o Registro Baseado em Limites (BBR127) foram usadas para alinhar os dados de fMRI de cada participante a um espaço padrão (MNI-152) com o volume ponderado em T1 como um intermediário.

[0139]Modelos lineares gerais (GLM) de nível individual foram ajustados utilizando FILM (Modelo Linear Aprimorado de FMRIB) modelando os estímulos faciais (faces felizes/com raiva/ambíguas) e a forma geométrica como eventos com os ensaios de fixação intercalados como linhas de base implícitas. Q1 e Q2 foram modelados como um regressor através dos diferentes estímulos faciais e formas. Em seguida, as estimativas dos parâmetros de contraste de amígdala médias (COPE) foram extraídas das máscaras de amígdala esquerda e direita com base no atlas anatômico de Harvard-Oxford fornecido com FSL e apresentaram os valores para modelos mistos lineares de nível superior em SPSS para testar os principais efeitos de condição e tratamento (ver abaixo).

[0140]Os dados da pupilometria foram pré-processados usando um script MATLAB personalizado. Os dados brutos foram convertidos em diâmetros, com tamanhos de pupila fisiologicamente improváveis (< 2 mm ou > 9 mm) excluídos dos dados para remover o ruído (por exemplo, piscar os olhos). Cada série temporal foi dividida em ensaios com o diâmetro médio da pupila a partir de cada condição de estímulo calculada. Finalmente, os primeiros 8 segundos em todos os 20 ensaios para cada condição foram calculados em média para gerar o diâmetro médio total da pupila.

[0141]A análise estatística foi realizada usando o IBM SPSS Statistics versão 22 (IBM, Armonk, N.Y) para examinar o impacto do tratamento na atividade da amígdala. Conforme descrito acima, uma abordagem de modelo misto linear (LMM) foi adotada para a análise da atividade da amígdala. Todos os modelos foram ajustados utilizando uma matriz não estruturada. O tratamento experimental foi tanto um efeito fixo quanto repetido no LMM testando o impacto do tratamento na atividade da amígdala. A mesma abordagem LMM foi usada para examinar as diferenças no diâmetro médio da pupila, os valores de COPE para os contrastes da atividade da amígdala esquerda e direita entre faces e formas com raiva, faces e formas felizes, e faces felizes e faces com raiva. Os resíduos padronizados após o ajuste do modelo foram examinados quanto aos valores atípicos. Os escores Z acima de 2,58 ou abaixo de -2,58 foram removidos da análise. Valores atípicos além desses limites foram removidos dos conjuntos de dados de atividade da amígdala (1 valor dos dados da amígdala direita durante a apresentação de estímulos de raiva, felicidade e, ambíguos e de forma, respectivamente, 1 valor de dados de raiva e felicidade da amígdala esquerda, respectivamente; e 2 valores dos dados de forma e ambíguos da amígdala esquerda, respectivamente). Para quaisquer efeitos significativos principais (p < 0,05), foram realizados testes post-hoc para comparar cada condição de tratamento com o ajuste dos valores de p críticos para corrigir comparações múltiplas utilizando uma taxa de falsas descobertas (FDR) de 5%59. As relações entre a atividade da amígdala e; a dilatação média da pupila, as avaliações comportamentais, e a fisiologia nasal também foram avaliados. Finalmente, os Fatores de Bayes usando o Jeffreys-Zellner-Siow anterior60 foram calculados para examinar a força da evidência tanto para a hipótese nula quanto para a alternativa.

[0142]LMM revelou um efeito principal significativo do tratamento na atividade da amígdala direita durante a apresentação de faces com raiva [F (3,15,1) = 4,54, p = 0,019; Figuras 13(a) e 13(b)]. As comparações de acompanhamento por pares (q = 0,05, valor crítico revisado de p < 0,008) indicaram que a atividade da amígdala direita foi significativamente reduzida na condição de tratamento com 8IU-OT em comparação com o placebo (p = 0,002). Houve um efeito principal do tratamento na atividade da amígdala direita em resposta à apresentação de faces felizes [F (3,15) = 3,44, p = 0,04], com comparações post-hoc indicando a redução após 8IU-OT em comparação com o placebo foi na borda do limite de significância FDR (p = 0,01; q = 0,05, valor crítico revisado de p < 0,008). Houve um efeito principal de tratamento, na borda de significância, para a atividade da amígdala direita durante a apresentação de faces ambíguas [F (3,14,6) = 3,15, p = 0,057]. As análises exploratórias post-hoc revelaram que a redução da atividade da amígdala direita na condição de OT 8IU-OT em comparação com a condição de placebo foi na borda do limite de significância corrigido FDR (p = 0,01; q = 0,05, valor crítico revisado de p < 0,008). Houve também um efeito principal do tratamento e formas geométricas [F (3,15) = 3,56, p = 0,04], no entanto, as análises post-hoc não revelaram diferenças significativas após os limites corrigidos de FDR. Houve um efeito principal para o contraste de faces felizes > faces com raiva para a amígdala direita [F (3,14,7) = 4,46, p = 0,02], mas nenhuma comparação post-hoc sobreviveu a limites corrigidos de FDR. Com relação à atividade da amígdala esquerda, um LMM não revelou efeito principal da condição durante a apresentação de faces com raiva [F (3,15,1) = 1,28, p = 0,32], faces ambíguas [F (3,13.6) = 1,14, p = 0,37], faces felizes [F (3, 14) = 2,14, p = 0,14], ou formas geométricas [F (3,14,4) = 1,87, p = 0,18]. Houve um efeito principal para o contraste das faces felizes > faces com raiva na atividade da amígdala esquerda [F (3,14,7) = 4,79, p = 0,02], mas nenhuma comparação post- hoc sobreviveu aos limites corrigidos de FDR. Não houve efeitos principais de tratamento para qualquer um dos contrastes de emoção > valor de COPE de forma, como representado na Tabela 7.

Nota. Os valores representam médias marginais estimadas de escore z com erros padrão entre parênteses.

[0143]Não houve efeito principal significativo do tratamento sobre o diâmetro médio da pupila enquanto se processava faces com raiva [F (3,15) = 0,57, p = 0,64], felizes [F (3,15) = 0,62, p = 0,62] ou faces emocionalmente ambíguas [F (3,15) = 1,33, p = 0,3]. No entanto, houve uma relação significativa entre a atividade da amígdala direita e o diâmetro médio da pupila durante a apresentação de faces com raiva (p = 0,02; Figura 14(a)), faces ambíguas (P = 0,01, Figura 14(b)), e felizes (p= 0,01; Figura 14(c)) após o tratamento com 8IU-OT, conforme representado na Tabela 8. Todos os fatores de Bayes correspondentes (B) foram superiores a 3, fornecendo evidência substancial130 de que estas duas variáveis estão relacionadas. Não houve relação significativa após os outros tratamentos (todos p > 0,05), e todos os B's foram inferiores a 0,33, fornecendo evidência substancial de que nenhuma dessas variáveis foram relacionadas. Por fim, não houve relação significativa entre a intensidade da avaliação da raiva e a atividade da amígdala direita após qualquer dos tratamentos, conforme representado na Tabela 9, ou entre as dimensões da válvula nasal e a atividade da amígdala direita após qualquer dos tratamentos, conforme representado na Tabela 10. Como descrito acima, não houve diferença nas dimensões da válvula nasal antes de cada administração de tratamento [F (9, 108) = 0,41, p = 0,93). A frequência de eventos adversos (por exemplo, breve tontura) relatados foi equivalente entre os grupos de tratamento (8IU-OT, três relatórios; 24IU-OT, dois relatórios; IV-OT, três relatórios; placebo, dois relatórios). Tabela 8 Relação entre o diâmetro da pupila e a atividade da amígdala após cada tratamento

Tabela 9 Relação entre avaliações de raiva e atividade da amígdala direita após cada tratamento

Tabela 10 Relação entre as dimensões da válvula nasal e a atividade da amígdala direita após cada tratamento

[0144]Neste estudo, o tratamento com 8IU-0T mostrou reduzir a atividade da amígdala em comparação com o placebo. Essas conclusões são as primeiras a relatar a comparação direta de nariz-cérebro e a administração sistêmica de OT, e indicam que a administração de OT através de caminhos nariz-cérebro - mas não OT entregue perifericamente produzindo níveis sanguíneos similares - replica uma conclusão bem caracterizada de atividade reduzida da amígdala direita em resposta a estímulos emocionais após o tratamento com OT88, 114-115.

[0145]Significativamente, estes dados são consistentes com as conclusões discutidas acima que a OT fornecida pelo dispositivo da invenção modula a percepção de raiva em estímulos faciais e com modelos animais que associaram uma menor dose de OT com aumentos mais fortes no reconhecimento social69, o que é pertinente dado o papel importante da amígdala na cognição social e no comportamento.

[0146]Esses efeitos podem não ser específicos para estímulos sociais de valência negativa, à medida que os principais efeitos do tratamento na atividade da amígdala direita durante a apresentação de faces felizes e ambíguas foram significativos e na borda de significância, respectivamente. Subsequentes comparações post-hoc entre o tratamento com 8IU-OT e placebo foram na borda de significância estatística. As reduções observadas na atividade da amígdala direita durante a apresentação dos estímulos tanto de valência positiva quanto de valência negativa após o tratamento com OT são consistentes com a hipótese de que a OT aumenta os comportamentos relacionados à abordagem114,118.

[0147]A análise secundária revelou uma associação significativa entre a atividade da amígdala direita e o diâmetro médio da pupila durante o processamento de estímulos faciais de raiva, ambíguos e de felicidade após a administração de 8IU- OT. Embora não tenha sido encontrado um efeito principal do tratamento no diâmetro da pupila, os dados são indicativos da amígdala modulando os recursos cognitivos aos estímulos faciais, independentemente da valência, após o tratamento com 8IU-OT.

[0148]A amígdala é um sítio de grande número de receptores de oxitocina131- 132. Estes receptores se mostraram operar inibindo a atividade da amígdala através do aumento da atividade do internêuron GABAérgico133-134. A diminuição observada na atividade da amígdala após a administração de OT usando o dispositivo da invenção é consistente com o transporte de molécula nariz-cérebro através das vias olfativas e do nervo trigêmeo135. Os resultados para a amígdala através dos bulbos olfatórios136-138 ou o transporte através do fluido extracelular cerebral139 a partir de bulbo olfatório e sítios de administração do tronco cerebral podem facilitar estas reduções na atividade da amígdala através de um circuito GABAérgico local após a administração intranasal. Independentemente de como a OT endógena afeta precisamente a atividade da amígdala, tendo um comparador periférico, este estudo demonstra que as vias nariz-cérebro produzem efeitos não observados com níveis comparáveis de exposição puramente sistêmica, sugerindo uma entrada facilitada para o cérebro.

[0149]Os dados de dose-resposta aqui relatados sugerem que uma baixa dose de OT administrada usando o dispositivo da invenção é suficiente para modular a atividade da amígdala. Os pacientes com déficits subjacentes sensíveis à OT podem responder com mais firmeza do que os voluntários saudáveis.

[0150]Há uma série de razões que podem explicar por que um efeito foi encontrado com a dose de 8U-OT, mas não com a de 24U-OT. Estes incluem a reatividade cruzada com receptores de vasopressina49 e a possibilidade de uma dose de 8IU-OT administrada com o dispositivo da invenção ser mais capaz de atingir as regiões no nariz onde pode ocorrer o transporte direto nariz-cérebro.

[0151]Significativamente, não foi encontrada evidência de que 1U-OT de OT administrada perifericamente influenciasse a atividade da amígdala. Embora existam evidências conflitantes sobre se a OT periférica pode atravessar a BBB140-141, este estudo sugere que mesmo se a OT atravessar essa barreira em pequenas quantidades, esta quantidade não é grande o suficiente para modular a atividade da amígdala em relação ao placebo. Diferenças individuais e o contexto podem influenciar a resposta à administração da OT16, assim, a força deste estudo foi a utilização de um modelo dentro do indivíduo para examinar a atividade da amígdala. Quando adotando este modelo experimental, quaisquer diferenças individuais devido à variação no sistema de oxitocina endógeno142-143 são minimizadas.

[0152]Em resumo, o presente estudo mostra surpreendentemente que uma baixa dose de OT administrada por via intranasal com o método de administração descrito modula a atividade da amígdala, e este resultado fornece evidência adicional para sugerir que uma dose mais baixa de OT intranasal pode facilitar a modulação da cognição social e do comportamento e que as ações periféricas de OT não parecem ter corolários neurais significativos. Referências 1. Guastella AJ, MacLeod C (2012): A critical review of the influence of oxytocin nasal spray on social cognition in humans: Evidence and future directions. Horm Behav. 61: 410 a 418. 2. Meyer-Lindenberg A, Domes G, Kirsch P, Heinrichs M. Oxytocin and vasopressin in the human brain: social neuropeptides for translational medicine. Nat Rev Neurosci 2011; 12: 524 a 538. 3. Striepens N, Kendrick KM, Maier W, Hurlemann R. Prosocial effects of oxytocin and clinical evidence for its therapeutic potential. Front Neuroendocrinol 2011; 32: 426 a 450. 4. 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Claims (17)

1. Peça de nariz para a distribuição de substância para uma cavidade nasal de um indivíduo, a peça de nariz compreendendo uma parte de corpo (202) que compreende uma porção base (208) que define uma passagem de fluxo (209) através dela, e uma projeção (212) em uma extremidade distal da porção base (208) que, pelo menos em parte, fornece uma ponta da peça de nariz e confere uma rigidez na direção sagital, possibilitando que a ponta abra o tecido carnoso em uma região superior da válvula nasal e expanda ali uma área aberta da válvula nasal, e uma flexibilidade em uma direção lateral, ortogonal ao plano sagital, que facilita a inserção da ponta na válvula nasal, CARACTERIZADA pelo fato de que a projeção (212) tem a forma de uma lâmina e um comprimento (d1) na direção sagital que é maior do que um comprimento (d2) na direção lateral.

2. Peça de nariz, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a parte de corpo (202) é formada de um material plástico, opcionalmente um plástico acrilonitrilo butadieno estireno (ABS).

3. Peça de nariz, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmente uma parte do corpo externa (204) que é disposta sobre pelo menos a projeção (212).

4. Peça de nariz, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que a parte do corpo externa (204) é formada de um material resiliente, opcionalmente uma borracha ou material elastomérico.

5. Peça de nariz, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que a parte do corpo externa (204) é formada de um elastômero termoplástico (TPE).

6. Peça de nariz, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a porção base (208) define uma superfície anular em uma extremidade distal da mesma que afunila ou é inclinada em relação ao eixo longitudinal da peça de nariz, de forma que a superfície da porção base (208) seja inclinada a partir da projeção (212) em uma direção proximal, pela qual a porção base (208) é menor naquele lado que é oposto à projeção (212).

7. Peça de nariz, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a projeção (212) se estende axialmente em uma relação paralela e deslocada para o eixo longitudinal da peça de nariz.

8. Peça de nariz, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimento (d1) na direção sagital é 1,5 vezes maior do que o comprimento médio (d2) na direção lateral.

9. Peça de nariz, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimento (d1) na direção sagital é 1,7 vezes maior do que o comprimento médio (d2) na direção lateral.

10. Peça de nariz, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimento (d1) na direção sagital é 1,9 vezes maior do que o comprimento médio (d2) na direção lateral.

11. Peça de nariz, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimento (d1) na direção sagital é 2 vezes maior do que o comprimento médio (d2) na direção lateral.

12. Peça de nariz, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimento (d1) na direção sagital é menor do que 3 mm, opcionalmente menor do que 2,5 mm.

13. Peça de nariz, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimento (d1) na direção sagital é maior do que 1,5 mm.

14. Peça de nariz, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimento (d2) na direção lateral é menor do que 1,5 mm, opcionalmente menor do que 1,25 mm.

15. Peça de nariz, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimento (d2) na direção lateral é maior do que 0,5 mm, opcionalmente maior do que 0,75 mm.

16. Peça de nariz, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a projeção (212) tem uma seção de corpo principal (214) e uma seção de ponta (216) que tem um comprimento menor (d3) na direção sagital do que o comprimento (d1) da seção de corpo principal (214), definindo opcionalmente uma etapa em uma borda interna da mesma.

17. Peça de nariz, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a projeção (212) tem uma seção transversal lateral afunilada ao longo de uma extensão longitudinal da mesma, com o comprimento (d2) na direção lateral reduzindo em seção transversal ao longo da extensão longitudinal em uma direção até a extremidade distal da mesma.

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