ES2949052T3 - Administración intranasal - Google Patents

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Per Gisle Djupesland
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Abstract

Una pieza nasal para administrar sustancia a una cavidad nasal de un sujeto, comprendiendo la pieza nasal una parte del cuerpo que comprende una porción de base que define un paso de flujo a través de la misma, y una proyección en un extremo distal de la porción de base que al menos en parte proporciona una punta. de la pieza nasal y confiere una rigidez en la dirección sagital, que permite que la punta abra el tejido carnoso en una región superior de la válvula nasal y de ese modo expanda un área abierta de la válvula nasal, y una flexibilidad en una dirección lateral, ortogonal a la Plano sagital, que facilita la inserción de la punta en la válvula nasal. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Administración intranasal
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la administración intranasal de oxitocina (OT), especialmente para la modulación del conocimiento y/o comportamiento sociales, siendo operaciones mentales y/o conductuales subyacentes a las interacciones sociales, y también a la administración intranasal de otros péptidos, que incluyen Orexina-A, especialmente para el tratamiento de la narcolepsia, y la insulina, especialmente para el tratamiento de la diabetes.
Antecedentes de la invención
Un creciente conjunto de trabajos demuestran un papel para la OT en el conocimiento y comportamiento sociales1-3. Por ejemplo, una única administración de OT ha aumentado la empatía4-5, la confianza6, los comportamientos de apoyo al grupo7-8, la sensibilidad de la mirada9 y el rendimiento de la teoría de la mente en individuos sanos10 y en pacientes con trastornos psiqiátricos11. La OT se ha propuesto también como una nueva terapia para los trastornos caracterizados por disfunción social, como enfermedades del espectro autista y esquizofrenia12, 13.
Sin embargo, a pesar de la promesa inicial, trabajos recientes no han logrado tampoco identificar los cambios en el comportamiento social después de la administración de OT14 o han proporcionado resultados que son solo significativos para subgrupos o contextos específicos15. Estos resultados mixtos se han atribuido en gran medida a tales diferencias contextuales e individuales16 y aún no se han investigado a fondo los factores que pueden influir en la actividad biológica de la OT exógena15-18.
Los presentes inventores postulan que otros factores para la dosificación y el método de distribución pueden influir en la actividad biológica de la OT exógena y, de manera similar, de otros péptidos que incluyen Orexina-A e insulina.
Las fibras nerviosas olfativas inervan un segmento limitado del conducto nasal superior estrecho y profundo, mientras que el nervio trigémino proporciona inervación sensorial y parasimpática a los segmentos profundos superior y posterior de la nariz. El transporte de fármacos a lo largo de estas fibras nerviosas craneales puede ofrecer una posible ruta directa al sistema nervioso central (SNC)1523, que evita la barrera hemato-encefálica (BBB) y los dispositivos convencionales de pulverización nasal no se dirigen de manera adecuada a este segmento1526.
Los presentes inventores postulan que, en virtud de la actividad de la nariz al cerebro, la administración intranasal dirigida de OT a este segmento inervado del conducto nasal podría permitir efectos fármaco-dinámicos en el cerebro desproporcionados a los que se lograrían por absorción en la sangre, y que este método de distribución dirigida puede mejorar la fiabilidad, el índice terapéutico y la magnitud de los efectos del tratamiento con OT debido a una mejor deposición del fármaco1531-32.
Una suposición indiscutible en la literatura que se beneficiaría de un escrutinio experimental más ajustado en humanos es que la administración intranasal es el mejor medio de administrar OT para modular el conocimiento y el comportamiento sociales15.
A pesar de los primeros trabajos que demuestran que la administración intravenosa (IV) puede influir en el comportamiento y en el conocimiento sociales33-34 - presumiblemente a través de la absorción sanguínea y la acción posterior a través de la BBB - los estudios humanos posteriores que evalúan el efecto de la OT en las funciones cognitivas han usado métodos que distribuyen la OT a través de la cavidad nasal. Aunque existe una sólida base teórica de que la distribución intranasal es un medio más apropiado para administrar la OT, no se ha hecho una comparación controlada de los efectos fármaco-dinámicos (PD) después de la administración intranasal (es decir, nariz a cerebro) e intravenosa (es decir, el transporte a través de la BBB).
Además, en relación con el régimen de dosificación, la mayoría de los estudios intranasales de OT han evaluado entre 20 y 40 unidades internacionales (UI)36 No existe evidencia empírica exhaustiva que corrobore esta dosis37-38, aunque exitosas en otras disciplinas (p. ej., obstetricia)39. Esto es a pesar de los efectos negativos a largo plazo del tratamiento con OT observados en mamíferos adolescentes no humanos40, y la presencia de OT y de receptores vasopresina (AVP) con reactividad cruzada en todo el cuerpo41 que están implicados en una variedad de funciones homeostáticas relacionadas con los efectos secundarios observados42.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar una eficacia mejorada en la administración intranasal de oxitocina (OT), especialmente para la modulación del conocimiento y/o comportamiento sociales, y de otros péptidos que incluyen Orexina-A, especialmente para el tratamiento de la narcolepsia, e insulina, especialmente para el tratamiento de la diabetes.
El documento US-A-2010/0282246 describe una pieza nasal para suministrar una sustancia a la cavidad nasal de un sujeto.
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona una pieza nasal para suministrar una sustancia a una cavidad nasal de un sujeto de acuerdo con la reivindicación 1.
Descripción de las figuras
Se describirán ahora a continuación las realizaciones preferidas de la presente divulgación a modo de ejemplo solo con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
Las Figuras 1(a) a (c) ilustran un dispositivo de suministro de acuerdo con una realización de la presente divulgación; Las Figuras 2(a) a (e) ilustran vistas de sección en perspectiva, lateral, frontal, debajo y longitudinal (a lo largo de la sección A-A) de la pieza nasal del dispositivo de las Figuras 1(a) a (c);
Las Figuras 3(a) a (e) ilustran vistas de sección en perspectiva, lateral, frontal, debajo y longitudinal (a lo largo de la sección B-B) de la parte del cuerpo interna de la pieza nasal del dispositivo de las Figuras 1(a) a (c);
La Figura 4 ilustra el diseño de tareas socio-cognitivas del estudio;
Las Figuras 5(a) a (f) representan las calificaciones emocionales medias por estímulos, que son calificaciones de enojo de caras ambiguas (5(a)), calificaciones de felicidad de caras ambiguas (5(b)), calificaciones de felicidad de caras felices (5(c)), y calificaciones de caras felices (5(d)), calificaciones de enojo de caras de enojo (5(e)) y calificaciones de felicidad de caras de enojo (5(f)), y tratamiento, que son la administración intranasal de 8 UI de Ot (8UI-OT), la administración intranasal de 24UI de OT (24UI-OT), el suministro intravenoso de 1UI de OT (IV-OT), y la administración intranasal de una formulación de placebo (Placebo);
La Figura 6(a) representa el porcentaje de reducción de las calificaciones de enojo después de la administración de 8UI-OT en comparación con el Placebo por categorías de estímulo;
La Figura 6(b) representa el porcentaje de reducción de las calificaciones de enojo después de la administración de 8UI-OT en comparación con la administración de 24UI-OT por categorías de estímulo;
La Figura 7(a) representa la concentración en plasma media de OT a lo largo del tiempo después de las administraciones de 8UI-OT, 24UI-OT, IV-OT y Placebo, con barras de error que representan el error estándar de la media;
La Figura 7(b) representa la concentración en plasma media de vasopresina (AVP) a lo largo del tiempo después de las administraciones de 8UI-OT, 24UI-OT, IV-OT y Placebo, con barras de error que representan el error estándar de la media;
La Figura 7(c) representa la concentración en plasma media de cortisol a lo largo del tiempo después de las administraciones de 8UI-OT, 24UI-OT, IV-OT y Placebo, con barras de error que representan el error estándar de la media;
La Figura 8 ilustra la relación entre el área de la sección transversal de la válvula nasal media y las calificaciones de enojo de caras neutras por los sujetos después de las administraciones de 8UI-OT, 24UI-OT, IV-OT y Placebo; La Figura 9(a) ilustra los mapas espaciales a lo largo del tiempo determinados a partir del análisis de fMRI para el Componente Independiente #37 que muestra una fuerte ponderación de la amígdala, lóbulo temporal medial (MTL) y del tronco encefálico;
La Figura 9(b) ilustra los mapas espaciales de las dos agrupaciones más grandes (anchura-vóxel p≤0,01, sin corregir) en el Componente Independiente #37 que se localizan dentro de la amígdala izquierda y derecha, respectivamente; La Figura 9(c) ilustra los mapas espaciales a lo largo del tiempo de las dos agrupaciones más grandes que muestran una conectividad significativamente mayor (p≤0,05, tamaño del agrupamiento corregido usando pruebas de permutación) en el tratamiento con 8UI-OT en comparación con el Placebo en la amígdala izquierda y derecha, respectivamente;
Las Figuras 10(a) y (b) ilustran diagramas de caja de la conectividad media dentro de las dos agrupaciones a partir del análisis de fMRI que muestra los efectos principales significativos (p≤0,01, sin corregir) de la condición con OT; Las Figuras 11 (a) y (b) ilustran diagramas de caja de la conectividad media dentro de las dos agrupaciones a partir de los análisis de fMRI que muestran una conectividad significativamente mayor (p≤0,05, tamaño de agrupación corregido) después de los tratamientos con 8UI-OT y de Placebo;
Las Figuras 12(a) y (b) representan, por medio de diagramas de espagueti, los valores de conectividad en todas las condiciones en cada una de las agrupaciones de amígdala significativos obtenidos a partir de la comparación por pares de los tratamientos con 8UI-OT y de Placebo para cada individuo;
La Figura 13(a) ilustra los diagramas de violín que representan la activación de la amígdala derecha y los diagramas de caja y bigote que representan la mediana y los rangos intercuartílicos al 50% después de las administraciones de 8UI-OT, 24UI-OT, IV-OT y Placebo;
La Figura 13(b) ilustra el efecto principal de la presentación de caras a través de las emociones y los tratamientos con 8UI-OT, 24UI-OT, IV-OT y Placebo; y
Las Figuras 14(a) a (c) representan la relación entre el diámetro medio de la pupila y la actividad de la amígdala derecha después del tratamiento con 8UI-OT mientras se procesan los estímulos faciales de enojo, ambiguos y felices.
Descripción detallada de las realizaciones
Dispositivo
Las Figuras 1(a) a (c) ilustran un dispositivo de administración nasal accionado manualmente de acuerdo con una realización de la presente divulgación.
El dispositivo de administración comprende una carcasa 115, una pieza nasal 117 para ajustar en la cavidad nasal de un sujeto, una pieza bucal 119 en la cual el sujeto que la usa exhala, tal como para permitir el suministro de un flujo de aire dentro y a través de la vía aérea nasal del sujeto durante la exhalación por el sujeto a través de la pieza bucal 119, y una unidad de suministro 120 que se puede accionar manualmente para suministrar la sustancia a la cavidad nasal del sujeto.
La carcasa 115 comprende un miembro del cuerpo 121, en esta realización de sección tubular sustancialmente alargada que incluye una apertura 123 en un extremo de este, a través del cual se proyecta una parte del accionamiento de la unidad de suministro 120, en esta realización como se define por la base de una cámara que contiene la sustancia 173 de una unidad de suministro de sustancias 169.
La carcasa 115 comprende además un conjunto de la válvula 127 que está conectado de forma fluida a la pieza nasal 117 y a la pieza bucal 119 y operable entre las configuraciones cerrada y abierta, como se ilustra en las Figuras 3 y 4, para proporcionar un flujo de aire, en esta realización en forma de una ráfaga de aire, a través de la pieza nasal 117 simultáneamente con el accionamiento de la unidad de suministro 120, como se describirá con más detalle a continuación.
El conjunto de la válvula 127 comprende un elemento de cuerpo principal 128 que incluye un asiento de válvula 129 que define una abertura de válvula 130, y un elemento de válvula 131 que está dispuesto de forma móvil al elemento de cuerpo 128 entre las posiciones cerrada y abierta, como se ilustra en las Figuras 1(b) y (c).
Como se ilustra particularmente en la Figura 1(c), el elemento de cuerpo 128 comprende un pivote 135, en esta realización a un lado inferior del asiento de válvula 129, al que se pivota un extremo 145 del elemento de válvula 131, y una superficie deslizante 137, en esta realización al otro lado superior del asiento de válvula 129, contra el cual se desliza el otro extremo 147 del elemento de válvula 131.
El elemento de válvula 131 comprende un brazo alargado 141, en esta realización un brazo flexible, un extremo 145, en esta realización el extremo inferior, del que se gira al pivote 135 del elemento de cuerpo 128, y el otro extremo superior 147 al que se acopla de modo deslizante la superficie deslizante 137 del elemento de cuerpo 128, y un miembro de válvula 149 que está soportado por el brazo 141.
En esta realización, el brazo 141 comprende una primera sección de brazo 151, aquí inferior, que está sesgada, aquí hacia adentro, de modo que cuando el elemento de válvula 131 está en la posición cerrada de reposo, la sección de brazo inferior 151 está inclinada hacia adentro con relación al eje longitudinal de la carcasa 115 y que se puede enganchar por la unidad de suministro de sustancia 169 cuando se acciona manualmente para mover el elemento de válvula 131 a la posición abierta, como se describirá con más detalle a continuación.
En esta realización, el brazo 141 comprende además una segunda sección de brazo 153, aquí superior, que se acopla a la superficie deslizante 137 del elemento de cuerpo 128 y actúa para desviar el elemento de válvula 131 a la posición cerrada.
En esta realización, el miembro de válvula 149 comprende un precinto 161, en esta realización un elemento flexible o elástico, que actúa para cerrar la abertura de válvula 130 como se define por el asiento de válvula 129 cuando el elemento de válvula 131 está en la posición cerrada, y un soporte 163 que soporta una región central del precinto 161.
Con esta configuración, donde el precinto 161 está apoyado de manera central, cuando se mueve el elemento de válvula 131 a la posición abierta, el soporte 163 desvía la región central del precinto 161, haciendo que el precinto 161 sobresalga hacia afuera en esta región central y, por lo tanto, proporciona que el precinto 161 se acople al asiento de válvula 129 solo en el borde periférico del precinto 161, hasta que se alcanza el punto cuando el precinto 161 se libera repentina y explosivamente del asiento de válvula 129.
Se cree que este modo de liberación es particularmente eficaz en la presente solicitud en la que se desea lograr un estallido inicial repentino de flujo de aire, ya que sustancialmente toda la superficie de sellado del precinto 161 se libera en un instante, lo que se compara con un modo alternativo de una liberación de tipo despegado, donde se libera una sección más pequeña de una superficie de sellado, seguida del resto de la superficie de sellado, que tiende a proporcionar una presión de ruptura inicial más pequeña.
En esta realización, la unidad de suministro 120 comprende una unidad de salida 167 para suministrar la sustancia a la vía aérea nasal del sujeto y una unidad de suministro de sustancia 169 para suministrar la sustancia a la unidad de salida 167.
En esta realización, la unidad de salida 167 comprende una boquilla 171 para suministrar la sustancia a la vía aérea nasal del sujeto. En esta realización, la boquilla 171 se configura para proporcionar un aerosol en espray. En una realización alternativa, para el suministro de un líquido, la boquilla 171 se podría configurar para suministrar un chorro de líquido como una columna de líquido.
En una realización preferida, el extremo distal de la unidad de salida 167 se configura para extenderse al menos aproximadamente 2 cm, preferiblemente al menos aproximadamente 3 cm y más preferiblemente de aproximadamente 2 cm a aproximadamente 3 cm en la cavidad nasal del sujeto.
En esta realización, la unidad de suministro de la sustancia 169 es una unidad de bomba que comprende una cámara que contiene la sustancia 173 que contiene la sustancia y se extiende desde la abertura 123 en la carcasa 115 como la parte de accionamiento de la unidad de suministro de la sustancia 169, y una bomba de suministro mecánica 175 que es accionable, aquí por presión de la cámara que contiene la sustancia 173, típicamente con un dedo o pulgar del sujeto, para suministrar una dosis medida de sustancia desde la cámara, que contiene la sustancia 173 a la unidad de salida 167 y desde la boquilla 171 de esta, aquí como un aerosol en espray.
En esta realización, la cámara que contiene la sustancia 173, cuando se presiona para accionar la unidad de suministro de la sustancia 169, se acopla a la sección del brazo inferior 151 del brazo 141 del elemento de válvula 131, como simultáneamente para proporcionar el accionamiento de la unidad de suministro de la sustancia 169 y la apertura del precinto 161 del elemento de válvula 131, por el cual la sustancia, aquí en forma de un espray, y un flujo de aire, aquí como un chorro de aire, se suministra simultáneamente a la cavidad nasal del sujeto.
En esta realización la bomba de suministro mecánica 175 es una bomba de suministro de líquido para suministrar una dosis medida de sustancia.
En esta realización, la unidad de suministro de la sustancia 169 es una unidad multi-dosis para el suministro de una pluralidad de dosis medidas de sustancia en operaciones de suministro sucesivas.
En esta realización, la carcasa 115 comprende además un miembro de sellado 181, aquí un precinto anular, en forma de un anillo en O, que soporta de forma deslizable la cámara que contiene la sustancia 173 de la unidad de suministro de la sustancia 169, tal como para prevenir el escape del flujo de aire suministrado a partir de la apertura 123 en la carcasa 115.
Las Figuras 2(a) a (e) y 3(a) a (e) ilustran la pieza nasal 117 de la realización descrita.
Como se ilustra de manera particular en la Figura 2(e), la pieza nasal 117 está formada por dos partes del cuerpo 202, 204, una primera parte del cuerpo interna 202, aquí formada de un material plástico, y una segunda parte del cuerpo externa 204, aquí formada de un material elástico más blando, como un caucho o material de elastómero, que está dispuesto alrededor del extremo distal de la parte del cuerpo interna 202 y define un elemento de punta 206.
En esta realización, la parte del cuerpo interna 202 está formada por un plástico de acrilonitrilo butadieno estireno (ABS), aquí Guardian/Lustran (RTM) Ab S 308 (suministrado por Ineos ABS (EE.UU.) Corporation).
En esta realización, la parte del cuerpo externa 204 está formada por un elastómero termoplástico (TPE), aquí Versaflex (RTM) OM 1040X-1 (suministrado por GLS/PolyOne Corporation), que tiene una dureza Shore A de 42.
Como se ilustra de manera particular en las Figuras 3(a) a (e), en esta realización la parte del cuerpo interna 202 comprende una porción de base 208 que define un paso de flujo 209 a su través, y una proyección 112 en el extremo distal, más hacia delante de esta, que soporta la punta 106 de la pieza nasal 117.
En esta realización, el extremo distal más delantero de la porción de base 208 define una superficie 210 que se estrecha o está inclinada en relación con el eje longitudinal de la pieza nasal 117, de modo que la superficie 210 de la porción de base 208 está inclinada en una dirección alejada del extremo distal de la proyección 212, y la porción de base 208 es más corta en ese lado opuesto a la proyección 212.
La proyección 112 está configurada para conferir una rigidez en la dirección sagital, lo que permite que la punta 206 de la pieza nasal 117 abra el tejido carnoso de tejido en la región superior de la válvula nasal y, por lo tanto, expanda el área abierta de la válvula nasal, y una flexibilidad en la dirección lateral que facilita la inserción de la punta 206 de la pieza nasal 117 en la válvula nasal. En esta realización, a partir de la medición mediante rinometría acústica (RA), la pieza nasal 117 proporciona la expansión del área de la válvula nasal a un área que es al menos dos veces el área de la válvula nasal cuando no está expandida y en estado de reposo.
En esta realización, la proyección 212 se extiende de manera axial con relación sustancialmente paralela al eje longitudinal de la pieza nasal 117.
En esta realización, la proyección 212 tiene la forma de una cuchilla, con una longitud d1 en la dirección sagital que es mayor que una longitud d2 en la dirección lateral.
En esta realización, la longitud d1 en la dirección sagital es 1,5 veces mayor que la longitud media d2 en la dirección lateral.
En una realización, la longitud d1 en la dirección sagital es 1,7 veces mayor que la longitud media d2 en la dirección lateral.
En esta realización, la longitud d1 en la dirección sagital es 1,9 veces mayor que la longitud media d2 en la dirección lateral.
En esta realización, la longitud d1 en la dirección sagital es 2 veces mayor que la longitud media d2 en la dirección lateral.
En esta realización, la proyección 212 tiene una longitud d1 en la dirección sagital de aproximadamente 2 mm.
En esta realización, la proyección 212 tiene una longitud d2 en la dirección lateral de aproximadamente 1 mm.
En esta realización, la proyección 212 tiene una sección de cuerpo principal 214 y una sección de punta 216 que tiene una longitud d3 más corta en la dirección sagital que la longitud d1 de la sección de cuerpo principal 214, lo que define aquí un escalón en el borde interno de esta.
En esta realización, la proyección 212 tiene una sección transversal lateral que se estrecha a lo largo de su longitud, con la longitud d2 en la dirección lateral que se reduce en la sección transversal a lo largo de su longitud hacia el extremo distal.
En esta realización, la longitud d2 en la dirección lateral se reduce de aproximadamente 1,1 mm a aproximadamente 0,8 mm desde el extremo proximal al distal de la proyección 212.
Estudio
Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, doble simulación, cruzado en el que se asignaron al azar 18 adultos varones sanos y 16 completaron cuatro tratamientos de dosis única; estos son (1) la administración intranasal de un espray líquido de 8 UI de OT suministrado usando el dispositivo de las Figuras 1(a) a (c) (de aquí en adelante 8UI-OT), (2) la administración intranasal de un espray líquido de 24 UI de OT suministrado usando el dispositivo de las Figuras 1(a) a (c) (de aquí en adelante 24UI-OT), (3) la administración intravenosa de 1 UI de OT (de aquí en adelante IV), y (4) la administración intranasal de un espray líquido de un placebo usando el dispositivo de las Figuras 1(a) a (c) (de aquí en adelante Placebo).
El estudio comparó el efecto fármaco-dinámico (PD) de OT en el conocimiento y comportamiento sociales, como lo indica la presentación de estímulos emocionales y, en particular, la actividad de la amígdala.
Con el fin de examinar los correlatos neurales de los efectos conductuales y cognitivos de OT, los investigadores han adoptado herramientas de imágenes cerebrales como la resonancia magnética funcional (fMRI). La evidencia convergente a partir de este campo sugiere que la amígdala, una región cerebral clave para la regulación86, procesamiento87 y detección113 de las emociones es un objetivo importante de la administración de OT. La modulación de la actividad de la amígdala en respuesta a estímulos emocionales es discutiblemente el resultado más repetido y bien caracterizado dentro de los estudios de imágenes cerebrales y los estudios de OT intranasales8889114-117. Sin embargo, independientemente de este trabajo previo, no está claro cómo la OT viaja al cerebro o qué dosis de OT tiene es más probable que module el reclutamiento de la amígdala durante la presentación de los estímulos emocionales. Al comparar la actividad de la amígdala después de la administración intranasal e intravenosa de OT, cuando se alcanzan niveles comparables en sangre, la investigación puede determinar si se produce la modulación neural a través del transporte directo nariz a cerebro (como se asume actualmente) o a través de la OT circulante sistémica que atraviesa la BBB. Hay investigaciones tanto animales70 como en seres humanos33-34 para sugerir que la OT sistémica puede influir en el comportamiento y el conocimiento sociales, sin embargo, la investigación no ha evaluado aún la actividad de la amígdala después de la distribución intravenosa con un comparador de OT intranasal.
Teorías recientes subrayan también el papel de la OT en la facilitación de los comportamientos relacionados con el acercamiento118 y la modulación de la relevancia de los estímulos sociales16. Dada la relación establecida entre la asignación de los recursos cognitivos y la dilatación de la pupila119-120, la pupilometría ofrece una medida neurobiológica no invasiva del acoplamiento con los estímulos emocionales. La investigación indica que la OT intranasal aumenta la dilatación de la pupila55 y la importancia de las señales sociales121. Sin embargo, aún no se ha explorado la relación entre la actividad de la amígdala y el acoplamiento cognitivo indicado por la pupila y puede contribuir a una mejor comprensión de los efectos de la OT.
Los resultados primarios fueron la evaluación de la expresión emocional facial, en particular, en relación con la actividad de la amígdala, y los resultados secundarios incluyeron perfiles fármaco-cinéticos (PK) y calificaciones de confiabilidad.
Este estudio planteó la hipótesis de un efecto principal de la administración de 8UI-OT y 24UI-OT sobre la intensidad del enojo percibido, y que este efecto sería más pronunciado con estímulos emocionales ambiguos en comparación con estímulos con expresiones emocionales menos ambiguas.
Este estudio examinó los efectos dependientes de la dosis de 8UI-OT y 24UI-OT.
Este estudio también investigó el impacto de la OT en las calificaciones de confianza de los mismos estímulos faciales.
Con el fin de caracterizar la PK y evaluar relaciones potencialmente diferentes entre la PK y la PD mediante el método de administración del fármaco, se midió la trayectoria temporal de las concentraciones en plasma de OT y de las sustancias que interaccionan fisiológicamente, vasopresina (AVP) y cortisol, después del tratamiento. La modulación del conocimiento social después de la administración de 8UI-OT y 24UI-OT, pero no después de IV-OT que produce una exposición en sangre comparable, proporcionaría evidencia de que la administración de 8UI-OT y 24UI-OT está, al menos en parte, actuando directamente sobre el cerebro más que a través de la BBB.
Los participantes elegibles eran hombres de entre 18 a 35 años con buena salud física y mental. Los criterios de exclusión incluyeron el uso de cualquier medicamento dentro de los últimos 14 días, antecedentes de abuso de alcohol o drogas, antecedentes clínicos clínicamente relevantes (que incluyen trastornos renales, cardíacos, endocrinos, pulmonares, hepáticos, nerviosos, gastrointestinales, hematológicos y metabólicos) o enfermedades psiquiátricas e IQ≤75. Se evaluó la elegibilidad de cincuenta y siete voluntarios varones y se seleccionaron 18 participantes entre 20 y 30 años (M = 23,81, SD = 3,33). Se retiraron dos participantes después de la inscripción [1 se retiró después de la primera sesión, y el otro se retiró después de completar tres sesiones], y no se incluyen en el análisis los datos de estos participantes.
Se realizó una visita de cribado entre los 3-21 días antes de la aleatorización. Se usaron la Escala de Inteligencia Abreviada de Wechsler52 y la Mini-Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional53 para indicar un índice de IQ y confirmar la ausencia de enfermedad psiquiátrica, respectivamente. Se realizó un examen físico, que incluyó ECG y la recogida de muestras de sangre de rutina. Además, un otorrinolaringólogo confirmó la anatomía nasal normal y la permeabilidad de los participantes (mediante un examen físico) y se recogieron datos de rinometría acústica (RA) (SER 2000; Rhinometrics, Lynge, Dinamarca). Se calcularon tres medidas a partir de los datos de RA: Área de sección transversal mínima (MCA; es decir, la sección más estrecha de la cavidad nasal), el volumen total desde la fosa nasal hasta 5 cm de profundidad (TV0-5) y el volumen total desde 2-5 cm de profundidad (TV2-5).
En este estudio se usó un diseño cruzado aleatorio, controlado con placebo, doble ciego, doble simulado, de cuatro periodos. Los participantes se asignaron al azar a una de las cuatro secuencias de cuatro tratamientos, usando un método de cuadrado Latino (ACDB - BDCA - CBAD - DABC en una proporción 4:4:4:4), con un periodo de al menos seis días entre tratamientos para prevenir posibles efectos de arrastre. Tanto los participantes como el equipo de investigación eran ciegos al tratamiento usando dispositivos de coincidencia visual y aparatos IV durante la recopilación de los datos.
En este estudio, el dispositivo de administración aprovecha dos aspectos de la anatomía nasal para facilitar el suministro a los epitelios respiratorio y nasal32. En primer lugar, cuando el usuario sopla por la boca contra una resistencia, el paladar blando se cierra automáticamente, aislando la cavidad nasal de la cavidad oral, lo que previene la deposición pulmonar y lo que limita la deposición gastrointestinal23. En segundo lugar, junto con el cierre del paladar blando, se emplea una pieza nasal optimizada que permite una inserción más profunda para dirigir la respiración exhalada y la Ot dentro de los segmentos de la cavidad nasal superior posterior23.
Las formulaciones 8UI-OT, 24UI-OT y el Placebo fueron suministradas por Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. La formulación de Placebo estaba en cloruro sódico al 0,9%.
La formulación de IV-OT fue suministrada por AS Grindeks, Riga, Latvia como una formulación de 10 UI/ml y añadida a una solución de cloruro sódico al 0,9% para la infusión poco antes de la administración (600 ml/hora durante 20 minutos). Se eligieron la dosis intravenosa y la velocidad de infusión para generar concentraciones de OT periféricas que sean equivalentes al suministro intranasal, según lo confirmado por el experimento.
Con el fin de garantizar el uso apropiado y la estandarización, los participantes recibieron entrenamiento sobre el uso del dispositivo de administración intranasal viendo un video demostrativo, siguiendo instrucciones escritas y administrando aerosoles de espray salinos bajo la supervisión de personal de investigación capacitado durante la sesión de cribado.
Al comienzo de cada sesión experimental, se confirmaron los criterios de exclusión e inclusión y se administró el Cuestionario de Ansiedad Estado-Rasgo 54. Se tomaron muestras de sangre para evaluar las medidas de rutina y se realizó una rinometría acústica (RA) (por procedimientos durante el cribado) para confirmar que el entorno de la cavidad nasal no diterta significativamente entre las sesiones debido a los ciclos nasales24.
Los participantes completaron la tarea socio-cognitiva 40 minutos después del tratamiento en un escáner de resonancia magnética (MRI) mientras se registraban los datos funcionales de MRI y fisiológicos.
Se les presentaron a los participantes estímulos visuales a través de gafas compatibles con MRI (VisualSystem; NordicNeuroLab, Bergen, Noruega) usando E-prime 2.0 (Psychology Software Tools, PA, EE.UU.), y respondieron usando un sistema de recolección de respuesta de agarre (ResponseGrip, NordicNeuroLab, Bergen, Noruega).
A los participantes se les presentaron 20 caras masculinas y 20 femeninas55 que mostraban expresiones faciales enojadas, felices y emocionalmente ambiguas [derivadas de la base de datos de Caras Emocionales Dirigidas del Karolinska56] y 20 imágenes de formas geométricas. La tarea socio-cognitiva consistió en cinco bloques de 20 ensayos, como se ilustra en la Figura 4. Cada ensayo de aproximadamente 140 s de duración comprendió la siguiente secuencia: Fijación de la cruz de 3 s de duración ^ Presentación del estímulo (cara/formas) de 1 s de duración ^ Q1 de 3,25 s de duración (ventana de máxima respuesta) ^ Q2 de 3,25 s de duración (ventana de máxima respuesta).
Para la evaluación de las caras, se les preguntó a los participantes una primera pregunta (Q1) que era: ¿Cómo de enojada está esta persona? (abarca: no enojado - muy enojado) o, ¿Cómo de feliz está esta persona? (abarca: no feliz - muy feliz), y una segunda pregunta (Q2), que era siempre la misma: ¿Cuánto confiarías en esta persona? (abarca: nada - mucho). Para ambas preguntas, se les preguntó a los participantes que clasificaran su respuesta en una escala analógica visual (VAS) desde 1 a 5, con la ubicación del cursor en la VAS de forma aleatoria en la presentación de cada pregunta. Se promediaron las calificaciones medias para cada una de las preguntas por sesión dentro de cada una de las categorías emocionales, lo que rindió siete variables de comportamiento (Q1: Cara feliz -feliz, Cara feliz - enojada, cara ambigua - feliz, cara ambigua - enojada, cara enojada - feliz, cara enojada - enojado; Q2; Confianza). Estos estímulos y preguntas se eligieron para evaluar tres niveles de percepción de emociones; ambigua, no ambigua con las señales y calificaciones correspondientes (p. ej., calificaciones de enojo sobre calificaciones de enojo), y no ambiguo con indicaciones y calificaciones contradictorias (p. ej., calificaciones de enojo de caras felices).
Para la evaluación de las formas, se les preguntó a los participantes: (Q1) ¿Cómo de amarilla es esta forma? (abarca: no amarilla - muy amarilla), o ¿Cómo de azul es esta forma? (abarca: no amarilla - muy amarilla). La Q2 era siempre: ¿Cuánto te gusta este color? (abarca: nada - mucho). De la misma manera que para clasificar las caras, se les preguntó a los participantes que clasificaran su respuesta en una escala analógica visual (VAS) del 1 al 5, con la ubicación del cursor en la VAS de forma aleatoria en la presentación de cada pregunta.
Se recopilaron los datos de imágenes cerebrales en un escáner 3T General Electric Sigma HDxt con una cabeza de bobina de 8 canales (GE Healthcare, Milwaukee, WI, EE.UU.).
En la adquisición de datos de MRI, el protocolo incluyó una secuencia de imagen eco-planar (EPI) de gradiente ponderada en T2* adquirida en el plano transversal con los siguientes parámetros: Tiempo de repetición (TR) = 2.400 ms, tiempo de eco (TE) = 30 ms, ángulo de giro (FA) = 90°, matriz 64 x 64. Se recogió una carrera de 528 volúmenes para cada individuo en cada condición de OT (48 cortes; resolución en plano de 3,75 x 3,75 mm; grosor de corte 3,2 mm, sin hueco). Se adquirió un volumen ponderado T1, usado con fines de registro conjunto, usando una secuencia de eco de gradiente nulo rápido sagital (FSPGR) con los siguientes parámetros: TR = 7,8 ms, TE = 2,9 ms, FA = 12°, 166 cortes; resolución en plano: 1 x 1, grosor de corte: 1,2 mm, matriz 256 x 256.
Se recogieron los datos de pupilometría usando un sistema EyeTracking infrarrojo montado en bobina compatible con MR (cámara NNL EyeTracking®, NordicNeuroLab, Bergen, Noruega) a una frecuencia de muestreo de 60 Hz. Los datos se registraron usando el software Niew X (SensoMotoric Instruments, Teltow, Alemania), con un disparador del ordenador de estímulo que sincroniza el inicio del registro de la pupilometría con las presentaciones del estímulo.
Durante las sesiones experimentales, se recogieron muestras de sangre a través de un catéter intravenoso IV para evaluar los niveles periféricos de OT, AVP y cortisol al inicio y cinco puntos después de completar la administración IV de 20 minutos (0 minutos, 10 minutos, 30 minutos, 60 minutos y 120 minutos) a lo largo de la sesión. Las muestras de sangre se centrifugaron a 4°C dentro de los 20 minutos posteriores a la extracción de sangre, después de lo cual se congeló el plasma a -80°C hasta que se realizó en ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima (ELISA) usando kits comercialmente disponibles (Enzo Life Sciences, Farmingdale, NY) usando técnicas estándar (que incluyen la extracción de la muestra).
Análisis fármaco-dinámico
El análisis se realizó usando la versión 22 SPSS Statistics de IBM (IBM Inc.) para determinar la fármaco-cinética y examinar el impacto del tratamiento en las mediciones de los resultados. Se adoptó una aproximación de un modelo mixto lineal (l Mm )58, en consistencia con un ensayo intranasal cruzado reciente de fármacos psicotrópicos95, para el análisis de la evaluación de la expresión emocional, fármaco-cinética, estado de ansiedad y confiabilidad. Todos los modelos se ajustaron usando una matriz no estructurada. Para cualquier efecto principal significativo (es decir, p ≤ 0,05), se realizaron las pruebas post hoc con el ajuste de los valores p críticos para corregir comparaciones múltiples usando una tasa de falso descubrimiento (FDR)59 del 5%.
El tratamiento experimental fue un efecto fijo y repetido en un LMM para evaluar el impacto del tratamiento en las calificaciones de emoción y confiabilidad.
Además, con el fin de investigar el impacto del tratamiento en la concentración en plasma sanguíneo de OT, AVP, cortisol y el estado de ansiedad, se ajustó un LMM con 3 factores fijos (tratamiento, tiempo, tratamiento x tiempo), 1 factor repetido (tratamiento). Con el fin de investigar si los entornos nasales cambiaban entre las condiciones de tratamiento, se realizó un MANOVA de medidas repetidas con tres variables dependientes; MCA, TV0-5 y TV2-5.
Las respuestas de los participantes a la tarea se presentan en la Tabla 1. Debido a las dificultades del equipamiento, no se recopilaron los datos durante dos (de sesenta y cuatro) sesiones de prueba. Un LMM reveló un efecto principal significativo del tratamiento en las calificaciones de enojo cuando se presentaban caras ambiguas [F(3, 14,72) = 7,62, p = 0,003; Figura 5(a)]. Las comparaciones de seguimiento por pares (q = 0,05, valor crítico revisado de p ≤ 0,017) indicaron que las calificaciones de enojo para caras ambiguas se redujeron significativamente en la condición de tratamiento con 8UI-OT en comparación con ambos tratamientos, Placebo (p = 0,011; disminución media = 17%, disminución SE del 6%) y 24UI-OT (p = 0,003; disminución media = 17%, disminución SE del 5%). No se observaron efectos principales del tratamiento para otras categorías emocionales o calificaciones de confiabilidad (Figuras 5(b) a (f)).
Tabla 1
Calificaciones de los pacientes en la tarea de conocimiento social
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Nota: A menos que se especifique lo contrario, los valores son medias estimadas basadas en modelos lineales mixtos con el error estándar entre paréntesis.
Con el fin de evaluar la especificidad del efecto para caras ambiguas (frente a caras no ambiguas con las señales correspondientes y no ambiguas con señales de conflicto), se calculó una puntuación de cambio porcentual comparando calificaciones después de los tratamientos con 8UI-OT y de Placebo y comparando con los de tratamientos con 8UI-OT y 24UI-OT (es decir, las comparaciones de tratamiento que demostraron diferencias significativas en las calificaciones emocionales). Ambiguo: calificaciones de enfado de caras ambiguas; NA -correspondiente = Calificaciones de enojo de caras no ambiguas con las señales correspondientes; NA -conflictivo = Calificaciones de enojo de caras no ambiguas con las señales conflictivas. La categoría de estímulos fue un efecto fijo y repetido en un LMM para evaluar el impacto de la categoría de estímulos en la reducción de las calificaciones de enojo. Para el LMM que compara el cambio porcentual entre el tratamiento con 8UI-OT y con Placebo, hubo un efecto principal para los tipos de estímulo [F(2, 14,42) = 4,79, p = 0,025; Figura 6(a)]. El seguimiento de las comparaciones por pares con la categoría de estímulos ambiguos (q = 0,05, valor crítico revisado de p ≤ 0,025) indicó que el porcentaje de reducción de las calificaciones de enfado de los estímulos ambiguos se redujo significativamente en comparación con los estímulos no ambiguos (NA)/ conflictivos (p = 0,012). Para el LMM que compara el cambio porcentual entre el tratamiento con 8UI-OT y con 24UI-OT, hubo un efecto principal para los tipos de estímulo [F(2, 14,05) = 7,01, p = 0,007; Figura 6(b)]. El seguimiento de las comparaciones por pares con la categoría de estímulos ambiguos (q = 0,05, valor crítico revisado de p ≤ 0,025) indicó que el porcentaje de reducción de las calificaciones de enfado de los estímulos ambiguos se redujo significativamente en comparación con los estímulos no ambiguos/ conflictivos (p = 0,008).
De 384 posibles puntos de datos, se excluyeron las concentraciones plasmáticas de 19 de OT, 26 de AVP y 18 de cortisol debido a problemas técnicos relacionados con la recogida o análisis de muestras de sangre.
Concentración en plasma sanguíneo de oxitocina: Las concentraciones en plasma medias de OT a lo largo del tiempo después de la administración de 8UI-OT, 24UI-OT, IV-OT y Placebo (con barras de error que representan el error estándar de la media) están representadas en la Tabla 2 y en la Figura 7(a). Para el LMM de 4 (tratamiento) x 6 (tiempo) hubo un efecto principal significativo en la concentración en plasma de OT [F(3, 88,71) = 4,25, p = 0,007]. Las comparaciones de seguimiento por pares (q = 0,05, valor crítico revisado de p ≤ 0,025) revelaron que la concentración en plasma de OT aumentó significativamente en los tratamientos con IV-OT (p = 0,009), 8UI-OT (p = 0,001) y 24UI-OT (p = 0,002) en comparación con el tratamiento con Placebo. Ninguna de las otras comparaciones por pares alcanzó significancia. También hubo un efecto principal significativo para el tiempo [F(5, 90,29) = 5,93, p ≤ 0,001] con análisis de seguimiento por pares (q = 0,05, valor crítico revisado de p ≤ 0,017) que indica un aumento significativo de la OT en plasma inmediatamente después de la administración IV en comparación con el valor inicial (p ≤ 0,001), 10 minutos (p = 0,01), 30 minutos (p = 0,001), 60 minutos (p = 0,001) y 120 minutos después completar la administración IV (p ≤ 0,001). No hubo interacción significativa de condición x tiempo, F(15, 88,69) = 1, p = 0,461.
Tabla 2
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Concentración en plasma sanguíneo de vasopresina: Las concentraciones en plasma medias de AVP a lo largo del tiempo después de la administración de 8UI-OT, 24UI-OT, IV-OT y Placebo (con barras de error que representan el error estándar de la media) están representadas en la Tabla 3 y en la Figura 7(b). Para el LMM de 4 (tratamiento) x 6 (tiempo) hubo un efecto principal significativo en la concentración en plasma sanguíneo de AVP [F(3, 82,42) = 4,55, p = 0,005]. Las comparaciones de seguimiento por pares (q = 0,05, valor crítico revisado de p ≤ 0,083) revelaron que la concentración en plasma de AVP se redujo significativamente después del tratamiento con 24UI-OT en comparación con el tratamiento con Placebo (p = 0,008) e IV-OT (p = 0,013), y disminuyó significativamente después del tratamiento con 8UI-OT en comparación con el tratamiento con IV-OT (p = 0,023). No hubo un efecto principal significativo del tiempo [F(5, 90,63) = 1,81, p = 0,12] o interacción tratamiento x tiempo, F(15, 82,46) = 1,03, p = 0,434.
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Concentración en plasma sanguínea de cortisol: Las concentraciones en plasma medias de cortisol a lo largo del tiempo después de la administración de 8UI-OT, 24UI-OT, IV-OT y Placebo (con barras de error que representan el error estándar de la media) están representadas en la Tabla 4 y en la Figura 7(c). Para el LMM de 4 (tratamiento) x 6 (tiempo) hubo un efecto principal significativo en la concentración en plasma sanguíneo de cortisol [F(3, 84,77) = 4,82, p = 0,004]. Las comparaciones de seguimiento por pares (q ≤ 0,05, valor crítico revisado de p ≤ 0,017) revelaron un aumento significativo de la concentración de cortisol después del tratamiento con IV-OT en comparación con el tratamiento con Placebo (p = 0,01) y con 24UI-OT (p ≤ 0,001), pero no con 8UI-OT. Hubo un efecto principal significativo del tiempo sobre la concentración en plasma sanguíneo de cortisol [F(5, 90,07) = 2,4, p = 0,04], pero no se encontraron comparaciones por pares de seguimiento significativas. Finalmente, no hubo una interacción significativa entre tratamiento x tiempo, F(15, 84,72) = 0,421, p = 0,969.
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En este estudio se ha demostrado que el tratamiento con 8UI-OT reduce la percepción de enfado en estímulos faciales emocionalmente ambiguos con mínima exposición sistémica. De manera importante, los actuales hallazgos son los primeros en sugerir que una dosis baja de OT es más eficaz que una dosis más alta para modular el conocimiento social. Además, estos resultados proporcionan evidencia conductual de que la OT administrada por vía intranasal que usa el dispositivo de administración de este estudio alcanza el cerebro e influye en el conocimiento social, mientras que la OT administrada periféricamente, que aumenta de forma similar la concentración plasmática de OT, no tuvo tal efecto.
Estos datos resaltan el sutil efecto de la OT en el procesamiento de estímulos faciales emocionalmente ambiguos en relación con la percepción de enfado, ya que no hubo diferencia en las calificaciones de caras de enojo o de felicidad. Mientras que los efectos específicos de la OT en los estímulos emocionalmente ambiguos indican que la OT solo influye en la evaluación emocional de los estímulos que no son abundantes con señales abiertas, la falta de efectos en los estímulos de felicidad y de enojo también se podría explicar por la variabilidad relativamente baja en las calificaciones de estos estímulos. De manera notable, tampoco hubo diferencias en las calificaciones de confianza entre la condición de placebo y cualquiera de las condiciones de OT. Si bien esto se puede deber a la naturaleza explícita de la pregunta sobre “confianza” [la mayoría de las investigaciones han usado tareas64 económicas más matizadas], esto se suma a la creciente evidencia de que la OT puede no aumentar la percepción de confiabilidad96' 97
El actual régimen de administración, que proporciona eficacia con concentraciones de dosis más bajas, también tiene la particular ventaja de permitir la regulación del equilibrio de las concentraciones de OT y AVP49 a través de la reactividad cruzada con los receptores de AVP5098-100. Además, en comparación con dosis más altas, se ha demostrado que dosis más bajas aumentan los niveles de OT en la saliva65, atenúan las respuestas al estrés del cortisol66 y aumentan la mirada en los pacientes con síndrome de X frágil67. Además, se ha demostrado que una dosis baja de OT administrada poco después del nacimiento aumenta la preferencia por la pareja en el futuro68. De forma similar, dosis más bajas se han asociado con aumentos más pronunciados en el reconocimiento social en comparación con dosis más altas69-70.
Al igual que la OT, los receptores de AVP están localizados tanto central como periféricamente74-75 y juegan un papel importante en el comportamiento social y la psicopatología49. Se postula que esta actividad “fuera del objetivo” puede contribuir a una respuesta a la dosis no lineal y destaca aún más la importancia de establecer el régimen de dosis que optimice los efectos terapéuticos101.
De forma importante, los presentes datos de respuesta a la dosis proporcionan evidencia de la dosis óptima para la modulación del conocimiento social, lo que demuestra que una dosis más baja tiene más probabilidades de modular el conocimiento social que una dosis más alta. Además, los pacientes con déficits subyacentes que responden a la OT pueden responder de forma más sólida que los voluntarios sanos.
Los presentes datos sobre la percepción de estímulos faciales son generalmente consistentes con los resultados de estudios anteriores en seres humanos, particularmente las emociones con valencia negativa81, ya que las diferencias solo se descubrieron en la percepción del enojo en caras emocionalmente ambiguas. Estos resultados que documentan específicamente un sesgo de negatividad reducido para caras emocionalmente ambiguas tienen implicaciones importantes para los trastornos que están caracterizados por un sesgo negativo hacia los estímulos sociales (p. ej., trastorno de ansiedad social). Estudios previos sugieren que la OT reduce el sesgo hacia la información negativa en individuos clínicamente ansiosos82 y con altos rasgos de ansiedad83; sin embargo, este es el primer estudio que conocen los presentes inventores que informa datos que sugieren una reducción del sesgo de negatividad en individuos sanos.
Análisis de dimensión de la válvula nasal
El análisis se realizó usando el paquete estadístico R (versión 3.1.1; R Development Core Team, 2014) para examinar el papel del área de sección transversal de la válvula nasal, que es la estructura en forma de hendidura en la unión entre las regiones anterior y posterior de cada cavidad nasal, en la fármaco-dinámica. Primero se realizó un ANOVA de medidas repetidas para investigar si el área de la sección transversal de la válvula nasal fluctuaba significativamente de una sesión a otra (sesión de cribado y cada sesión de tratamiento). Además, como el área de la sección transversal puede diferir de acuerdo con el tamaño y la edad generales de los individuos, se calcularon los coeficientes de correlación de Pearson para evaluar la relación entre estos factores en el momento del cribado.
Se determinó la correlación entre la respuesta a caras ambiguas de enfado y el área de sección transversal media de la válvula nasal después de los tratamientos con 8UI-OT, 24UI-OT, IV-OT y Placebo. En este estudio, como la administración se realizó en las cavidades nasales izquierda y derecha, se determinaron las áreas de sección transversales medias para cada una de las cavidades nasales izquierda y derecha y se determinó un área de la sección transversal media a partir de la suma de estas medias para las cavidades nasales izquierda y derecha.
Tabla 5A - Área de sección transversal media de la válvula nasal para la cavidad nasal izquierda
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Tabla 5B - Área de sección transversal media de la válvula nasal para la cavidad nasal derecha
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Tabla 5C - Área de sección transversal media de la válvula nasal determinada a partir de la suma de las áreas de sección transversal media de las válvulas nasales de las cavidades nasales izquierda y derecha
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También se calcularon los Factores de Bayes mediante el método de Jeffreys-Zellner-Siow60 para evaluar la solidez de la evidencia para la hipótesis nula y alternativa. Este abordaje es especialmente útil para determinar si los datos apoyan la hipótesis nula (es decir, no hay relación entre dos variables) sobre la hipótesis alternativa (es decir, hay una relación entre las dos variables), ya que un valor de p no significativo es incapaz de proporcionar evidencia para la hipótesis nula85. Un valor de Bayes menor que 1/3 proporciona evidencia sustancial para la hipótesis nula, más de 3 proporciona evidencia sólida para la hipótesis alternativa y entre 1/3 y 3 no proporciona un apoyo sólido de ninguna manera63.
Se calcularon los intervalos de confianza para la diferencia entre las correlaciones para cada condición de tratamiento para comparar la solidez de la correlación para investigar si la relación entre el área de sección transversal media de la válvula nasal y las calificaciones de enojo de las caras ambiguas es significativamente mayor que las relaciones observadas después de los otros tratamientos. Dado que estas variables están muy relacionadas debido a que las mediciones se toman a partir de la misma muestra62, se ajustaron los CIs para tener en cuenta la superposición58 mediante la transformación Z de Fisher. Cualquier intervalo de CI que incluye 0 indicaría que no se podría rechazar la hipótesis nula de que no hay diferencia entre las correlaciones.
También se calculó la relación entre el plasma sanguíneo y el área de la sección transversal media de la válvula nasal, como se representa en la Tabla 6. Se calculó un cambio de puntuación entre los niveles basales de OT y AVP y los niveles en suero justo antes de la evaluación del conocimiento social (~40 minutos después del tratamiento) para explorar el efecto del área de la sección transversal de la válvula nasal sobre la OT, AVP y cortisol sobre la disponibilidad sistémica.
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Un ANOVA de medidas repetidas no reveló un efecto principal del tiempo para el área de la sección transversal media de la válvula nasal [F(1,99, 29,86) = 0,69, p = 0,51; ^ 2P = 0,044]. Tampoco hubo relación entre la edad [r = 0,56, CI al 95% (-0,45, 0,54), n = 16, p = 0,84] y BMI [r = -0,68, CI al 95% (-0,55, 0,44), n = 15, p = 0,15] con el área de la sección transversal media de la válvula nasal en el momento del cribado.
El cálculo de los coeficientes de correlación de Pearson reveló una relación significativa entre las calificaciones de enojo de las caras neutrales y el área de la sección transversal media de la válvula nasal después del tratamiento con 8UI-OT [r = -0,61, CI al 95% (-0,85, 0,14), n = 15, p = 0,015] con un factor de Bayes (B) correspondiente de 3,62, que representa una evidencia sustancial de que estas dos variables están relacionadas. La relación entre las calificaciones de enojo de las caras ambiguas y el área de la sección transversal media de la válvula nasal después del tratamiento con 8UI-OT se representa en la Figura 8.
Como se representa en la Figura 8, no hubo relación entre el tratamiento y las calificaciones de enojo de las caras neutras después del tratamiento con 24UI-OT [r = -0,14, CI al 95% (-0,59, 0,38), n = 16, p = 0,6; B = 0,22], con IV-OT [r = 0,11, CI al 95% (-0,43, 0,59), n = 15, p = 0,7; B = 0,21] o Placebo [r = 0,04, CI al 95% (-0,46, 0,53), n = 16, p = 0,88; B = 0,19], con todos los factores de Bayes respectivos indicativos de evidencia sustancial de que estas variables no están relacionadas entre sí.
Una comparación de los coeficientes de correlación también reveló una diferencia significativa entre las correlaciones de los tratamientos con 8UI-OT e IV Placebo [r = -0,72 (-1,4, -0,2)] y con Placebo [r = -0,65 (-1,1, -0,06)], pero ninguna diferencia significativa en la correlación con el tratamiento con 24UI-OT [r = -0,42 (-0,97, 0,06)].
Además, no hubo relación entre el área de la sección transversal de la válvula nasal y la concentración en plasma de OT, AVP o cortisol después de cualquiera de las condiciones de tratamiento.
El presente estudio evidencia que la eficacia de la OT en el conocimiento social se puede ver influenciada por el control del área de la sección transversal de la válvula nasal cuando se administra por vía intranasal una dosis más baja definida de OT menor que 24UI. En una realización, este control se obtiene mediante la presión eficaz del flujo de aire exhalado y el efecto estructural de la pieza nasal al abrir la válvula nasal.
Análisis de fMRI
Se realizó el procesamiento previo de la fMRI convencional de los datos de fMRI usando análisis de componentes independientes (ICA) y auto-clasificación usando el método X-noiseifer basado en ICA de FMRIB (FIX) con el fin de eliminar el ruido de los datos de fMRI.
Los componentes individuales se agruparon usando un abordaje de concatenación temporal en MELODIC (Descomposición Optimizada Lineal Exploratoria en Componentes Independientes), orden de modelo fijado en 40 componentes.
A continuación se determinó el componente con mayor ponderación de la amígdala (y también que tiene una fuerte ponderación del lóbulo temporal medial (MTL) y del tallo cerebral), aquí Componente Independiente #37 (IC0037).
Luego se realizó una regresión dual para estimar los mapas espaciales de los componentes individuales y los correspondientes transcursos de tiempo, como se representa en la Figura 9(a), que refleja las pruebas t de una muestra a través de todos los conjuntos de datos (t>5) después de la regresión dual.
Se realizó una prueba de modelo lineal general (GLM) en términos de vóxeles para evaluar el efecto principal de la condición de OT (prueba F a través de los tratamientos con 8UI-OT, 24UI-OT, IV-OT y Placebo) sobre los mapas espaciales individuales dentro del componente canónico (t>5) para IC0037. A continuación se identificaron los agrupamientos más grandes a p≤0,01 en términos de vóxeles, sin corregir. Los dos grupos más grandes que muestran los efectos principales de la condición de OT se localizan dentro de la amígdala izquierda y derecha, respectivamente, como se representa en la Figura 9(b).
A continuación, la comparación por pares entre los tratamientos con 8UI-OT y Placebo revelaron dos agrupamientos que mostraban un aumento significativo de conectividad (p≤ 0,05, tamaño del agrupamiento corregido usando la prueba de permutación) en el tratamiento con 8UI-OT en comparación con el Placebo en la amígdala izquierda y derecha, respectivamente, como se representa en la Figura 9(c). Se extrajo el valor medio de conectividad para cada conjunto de datos en cada uno de estos cuatro agrupamientos y se sometió a un análisis adicional (aquí en MATLAB).
Se realizó un ANOVA de medidas repetidas. Las Figuras 10(a) y (b) ilustran diagramas de caja de la conectividad media dentro de dos agrupamientos que muestran efectos principales significativos (p≤0,01, sin corregir) de la condición de OT. Las Figuras 11 (a) y (b) ilustran diagramas de caja de la conectividad media dentro de dos agrupamientos que muestran una conectividad aumentada significativa (p≤0,05, tamaño del agrupamiento corregido) después de los tratamientos con 8UI-OT y con Placebo. Los valores de conectividad se normalizan (puntuaciones z) en relación con el valor medio de cada sujeto en todas las condiciones con el fin de facilitar la comparación.
Las Figuras 12(a) y (b) representan, a modo de diagramas de espagueti, los valores de conectividad de todas las condiciones en cada uno de los agrupamientos de la amígdala significativos obtenidos a partir de la comparación por pares, como se ilustra en la Figura 9(c), para cada individuo.
Como se esperaba, el ANOVA de medidas repetidas reveló efectos principales significativos de la condición en ambos agrupamientos (p = 0,0032 y p = 0,0039). Los diagramas de caja sugieren que los efectos principales de la condición de OT son desencadenados por 8UI-OT frente al Placebo, lo que indica un aumento de la conectividad de la amígdala en el tratamiento con 8UI-OT, lo que también se apoya por las comparaciones por pares post-hoc (t = -2,54, p = 0,016 y t = -2,24, p = 0,033).
La amígdala es una región clave para la regulación de emociones86 y desempeña un papel importante en el procesamiento de los estímulos sociales entrantes87. De hecho, la evidencia de la neuroimagen convergente sugiere que la amígdala es un objetivo importante de la administración de la OT. Por ejemplo, se ha informado que una sola administración de OT intranasal tanto disminuye88-89 como aumenta90-91 la actividad de la amígdala cuando se visualizan una variedad de estímulos emocionales. Si bien estos primeros estudios midieron el reclutamiento neuronal durante la presentación de estímulos, trabajos recientes han comenzado a explorar la actividad cerebral en reposo. Se informa que la amígdala es un componente clave de una “red cerebral social” más grande que muestra un mayor flujo sanguíneo después de la administración de OT92. De manera similar, los datos indican que la administración de OT aumenta la conectividad entre la amígdala y la corteza frontal medial del rostro93.
El presente estudio es el primero en examinar la conectividad del estado de reposo después de la administración de OT de diferentes dosis (8Ui y 24UI) y modalidades de tratamiento (intranasal frente a intravenoso). Los datos sugieren que una dosis baja de OT suministrada por vía intranasal (pero no por vía intravenosa) modula la conectividad de la amígdala, lo que es consistente con el suministro de nariz a cerebro. El aumento de la conectividad de la amígdala puede facilitar el aumento del rasgo sobresaliente de los estímulos sociales, lo que sugiere que respalda los efectos observados de la OT en el conocimiento y comportamiento sociales10. Estos resultados también pueden tener implicaciones para el tratamiento de trastornos psiquiátricos caracterizados por el deterioro social, que también se ha informado que tienen un acoplamiento anormal entre la amígdala y otras regiones del cerebro (p. ej., esquizofrenia)94. Además, los datos también contribuyen a la comprensión de cómo influyen las diferentes dosis de OT y las modalidades de administración en el reclutamiento neuronal en reposo.
En resumen, el presente estudio presenta nuevos conocimientos en relación con un método mejorado de administración intranasal profunda de OT y muestra que se puede demostrar específicamente una mayor actividad fármaco-dinámica usando el presente régimen de administración de OT en comparación con la administración IV que produce una exposición sistémica similar, lo que sugiere que se está logrando una actividad directa de la nariz al cerebro. Estos datos también proporcionan evidencia preliminar de que la selección de la dosis de OT intranasal basada en precedentes, en lugar de en la evidencia experimental, puede estar equivocada; el estudio actual indica que una dosis más baja (8UI) puede ofrecer una mayor eficacia que una dosis más alta (24UI) cuando se administra adecuadamente.
Análisis de MRI y Pupilometría
Se usó FreeSurfer (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) para los datos ponderados T1, que incluye la reconstrucción de la superficie y la segmentación completa del cerebro123 para obtener los volúmenes precisos extraídos del cerebro para el registro conjunto de los datos de fMRI. Se usó la Biblioteca de Software de FRRIB (FSL; http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/124) para procesar los datos de fMRI. Se descartaron los cinco primeros volúmenes. El procesamiento previo de los datos se realizó usando la versión 6.0 de la Herramienta de Análisis Experto de FMRIB (FEAT)128. Esto incluyó corrección de movimiento usando MCFLIRT124, el suavizado espacial por medio de SUSAN125 que usa un kernel Gausiano de FWHM de 7 mm y un filtro temporal de paso alto de 100 s. El análisis de componentes independientes (ICA) de sesión única se realizó usando Descomposición Optimizada Lineal Exploratoria Multivariante en Componentes Independientes (MELODIC ICA126) con el fin de realizar una reducción del ruido automatizada (véase a continuación). Se usaron las Herramientas de Registro de Imagen Lineal y No lineal de FMRIB (FILRT124) optimizadas que usan el Registro Basado en Límites (BBR127) para alinear los datos de fMRI de cada participante a un espacio estándar (MNI-152) con el volumen ponderado T1 como un intermedio.
Los modelos lineales generales (GLM) de nivel individual se ajustaron usando FILM (Modelo Lineal Mejorado de FMRIB)127'128 que modela los estímulos faciales (caras de felicidad/de enojo/ambiguas) y la forma geométrica como eventos con los ensayos de fijación intercalados como líneas de base implícitas. Q1 y Q2 se modelaron como un regresor a través de los diferentes estímulos faciales y formas. A continuación, se extrajeron las estimaciones promedio de los parámetros de contraste (COPE) de la amígdala a partir de las máscaras de la amígdala izquierda y derecha basadas en el atlas anatómico de Harvard-Oxford provisto con FSL y se enviaron los valores a modelos mixtos lineales de nivel superior en SPSS para probar los efectos principales de la condición y el tratamiento (véase a continuación).
Los datos de pupilometría se procesaron previamente usando una secuencia de comandos MATLAB personalizada. Los datos brutos se convirtieron en diámetros, con los tamaños de pupila fisiológicamente improbables (≤ 2 mm o > 9mm) excluidos de los datos para eliminar el ruido (p. ej., parpadeo de ojos). Cada serie de tiempo se dividió en ensayos con el diámetro de pupila promedio para cada condición de estímulo calculada. Finalmente, se promediaron los primeros 8 segundos a lo largo de todas las 20 pruebas para cada condición para generar los diámetros de pupila promedio en general.
Se realizó el análisis estadístico usando la versión 22 de Statistics SPSS de IBM (IBM, Armonk, N.Y.) para examinar el impacto del tratamiento en la actividad de la amígdala. Como se describió anteriormente, se adoptó un enfoque de modelo mixto lineal (LMM) para el análisis de la actividad de la amígdala. Todos los modelos se ajustaron usando una matriz no estructurada. El tratamiento experimental fue un efecto fijo y repetido en el LMM que prueba el impacto del tratamiento en la actividad de la amígdala. Se usó el mismo abordaje LMM para examinar las diferencias en el diámetro de la pupila promedio, los valores COPE para los contrastes de la actividad de la amígdala izquierda y derecha entre caras de enojo y formas, caras de felicidad y formas y caras de felicidad y caras de enojo. Se examinaron los residuales estandarizados después del ajuste del modelo para los valores atípicos. Se eliminaron del análisis las puntuaciones Z por encima de 2,58 o por debajo de -2,58. Se eliminaron los valores atípicos más allá de estos umbrales de los conjuntos de datos de activación de la amígdala (1 valor de los datos de la amígdala derecha durante la presentación de estímulos de enojo, de felicidad y ambiguos, y de forma, respectivamente; 1 valor de los datos de enojo y de felicidad de la amígdala izquierda, respectivamente; y 2 valores de los datos ambiguos y de forma de la amígdala izquierda, respectivamente). Para cualquier efecto principal significativo (p ≤ 0,05) se realizaron pruebas post-hoc para comparar cada condición de tratamiento con el ajuste de los valores críticos de p para corregir las comparaciones múltiples usando una tasa de falso descubrimiento (FDR)59 del 5%. También se evaluaron las relaciones entre la activación de la amígdala y; la dilatación media de la pupila, las calificaciones conductuales y la fisiología nasal. Finalmente, se calcularon los factores de Bayes usando el método de Jeffreys-Zellner-Siow anterior60 para examinar la solidez de la evidencia tanto para la hipótesis nula como para la alternativa.
El LMM reveló un efecto principal significativo del tratamiento en la actividad de la amígdala derecha durante la presentación de las caras de enojo [F(3, 15,1) = 4,54, p = 0,019; Figuras 13(a) y (b)]. El seguimiento de las comparaciones por pares (q = 0,05, valor crítico revisado de p ≤ 0,008) indicó que la activación de la amígdala derecha se redujo significativamente en la condición de tratamiento con 8UI-OT en comparación con el placebo (p = 0,002). Hubo un efecto principal del tratamiento sobre la actividad de la amígdala derecha en respuesta a la presentación de caras de felicidad [F(3, 15) = 3,44, p = 0,04], con comparaciones post-hoc que indican que la reducción después de 8UI-OT en comparación con el placebo estaba en el límite del umbral de significancia f Dr (p = 0,01; q = 0,05, valor crítico revisado de p ≤ 0,008). Hubo un efecto principal del tratamiento, en el límite de la significancia, para la actividad de la amígdala derecha durante la presentación de caras ambiguas [F(3, 14,6) = 3,15, p = 0,057]. Los análisis exploratorios post-hoc revelaron que la reducción de la actividad de la amígdala derecha en la condición de OT de 8UI en comparación con la condición de placebo estaba en el límite del umbral de significancia FDR corregido (p = 0,01; q = 0,05, valor crítico revisado de p ≤ 0,008). También hubo un efecto principal del tratamiento y de las formas geométricas [F(3, 15) = 3,56, p = 0,04], sin embargo, los análisis post-hoc no revelaron diferencias significativas después de los umbrales corregidos FDR. Hubo un efecto principal para el contraste caras de felicidad > caras de enojo para la amígdala derecha [F(3, 14,7) = 4,46, p = 0,02], pero ninguna comparación post-hic sobrevivió a los umbrales corregidos FDR. Con respecto a la actividad de la amígdala izquierda, un LMM no reveló ningún efecto principal de la condición durante la presentación de caras de enojo [F(3, 15,1) = 1,28, p = 0,32], caras ambiguas [F(3, 13,6) = 1,14, p = 0,37], caras de felicidad [F(3, 14) = 2,14, p = 0,14] o formas geométricas [F(3, 14,4) = 1,87, p = 0,18]. Hubo un efecto principal para el contraste caras de felicidad > caras de enojo en la actividad de la amígdala izquierda [F(3, 14,7) = 4,79, p = 0,02], pero ninguna comparación post-hic sobrevivió a los umbrales corregidos FDR. No hubo efectos principales del tratamiento para ninguno de los contrastes de valor COPE de emoción > forma, como se representa en la Tabla 7.
Tabla 7
Valores COPE para la actividad de la amígdala
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No hubo un efecto principal significativo del tratamiento sobre el diámetro medio de la pupila mientras se procesaban las caras de enojo [F(3,15) = 0,57, p = 0,64], de felicidad [F(3,15) = 0,62, p = 0,62] o emocionalmente ambiguas [F(3,15) = 1,33, p = 0,3]. Sin embargo, hubo una relación significativa entre la activación de la amígdala derecha y el diámetro medio de la pupila durante la presentación de caras de enojo (p = 0,02; Figura 14(a)), ambiguas (p ≤ 0,001; Figura 14(b)) y de felicidad (p = 0,01; Figura 14(c)) después del tratamiento con 8UI-OT, como se representa en la Tabla 8. Todos los factores de Bayes (B) correspondientes fueron mayores que 3, lo que proporciona una evidencia sustancial130 de que estas dos variables están relacionadas. No hubo relaciones significativas después de los otros tratamientos (todas las p > 0,05) y todas las B fueron menores que 0,33, lo que proporciona una evidencia sustancial de que ninguna de estas variables estaba relacionada. Finalmente, no hubo relaciones significativas entre la intensidad de las calificaciones de enojo y la actividad de la amígdala derecha después de cualquiera de los tratamientos, como se representa en la Tabla 9, o entre las dimensiones de la válvula nasal y la activación de la amígdala derecha después de cualquiera de los tratamientos, como se representa en la Tabla 10. Como se describió anteriormente, no hubo diferencia en las dimensiones de la válvula nasal antes de cada administración de tratamiento [F(9, 108) = 0,41, p = 0,93]. La frecuencia de eventos adversos (p. ej., mareos breves) informados fue equivalente entre otros grupos de tratamiento (8UI-OT, tres informes; 24UI-OT, dos informes; IV-OT, tres informes; Placebo, dos informes).
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Tabla 10
Relación entre las dimensiones de la válvula nasal y la activación de la amígdala derecha después de cada tratamiento
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Nota. a N = 15, b N = 16; B = Factor de Bayes.
En este estudio, se demuestra que el tratamiento con 8UI-OT reduce la actividad de la amígdala en comparación con el placebo. Estos hallazgos son los primeros en informar una comparación directa de una administración de nariz a cerebro y sistémica de OT, e indican que la administración de OT a través de la vía de nariz a cerebro, pero de no de OT administrado por vía periférica que produce niveles similares en sangre, reproduce un hallazgo bien caracterizado de activación reducida de la amígdala derecha en respuesta a estímulos emocionales después del tratamiento con OT88,114-115
Significativamente, estos datos son consistentes con los hallazgos discutidos anteriormente de que la OT administrada por el dispositivo de la invención modula la percepción del enojo en los estímulos faciales y con modelos animales que asociaron una dosis más baja de OT con aumentos más fuertes en el reconocimiento social69-70, lo que es pertinente dado el importante papel de la amígdala en el conocimiento y comportamiento sociales.
Estos efectos pueden no ser específicos de los estímulos sociales con valencia negativa, ya que los efectos principales del tratamiento sobre la actividad de la amígdala derecha durante la presentación de las caras de felicidad y ambiguas fueron significativos y en el límite de la significancia, respectivamente. Las comparaciones post- hoc posteriores entre el tratamiento con 8UI-OT y con placebo estaban en el límite de la significancia estadística. Las reducciones observadas en la actividad de la amígdala derecha durante la presentación de estímulos con valencia positiva y negativa después del tratamiento con OT son consistentes con la hipótesis de que la OT aumenta los comportamientos relacionados con el acercamiento114118.
El análisis secundario reveló una asociación significativa entre la actividad de la amígdala derecha y el diámetro medio de la pupila durante el procesamiento de estímulos faciales de enojo, ambiguos y de felicidad después de la administración de 8UI-OT. Si bien no se encontró un efecto principal del tratamiento sobre el diámetro de la pupila, los datos son indicativos de que la amígdala modula los recursos cognitivos a los estímulos faciales, independientemente de la valencia, después del tratamiento con 8UI-OT.
La amígdala es un sitio de un gran número de receptores de oxitocina131-132. Se ha demostrado que estos receptores funcionan inhibiendo la actividad de la amígdala a través del aumento de actividad de las inter-neuronas GABAérgicas133-134. La disminución observada en la actividad de la amígdala después de la administración de OT que usa el dispositivo de la invención es consistente con el transporte molecular de la nariz al cerebro a través de las rutas de las fibras nerviosas olfativas y del trigémino135. Las salidas de la amígdala a través de los bulbos olfativos136-138 o el transporte a través del líquido extracelular del cerebro139 a partir del bulbo olfativo y los sitios de suministro del tronco encefálico pueden facilitar estas reducciones en la actividad de la amígdala a través de un circuito GABAérgico local después de la administración intranasal. Independientemente de cómo afecta precisamente la OT endógena a la actividad de la amígdala, al tener un comparador periférico, este estudio demuestra que las vías de la nariz al cerebro producen efectos que no se observan con niveles comparables de exposición puramente sistémica, lo que sugiere una entrada facilitada hacia el cerebro.
Los datos de respuesta a la dosis presentados aquí sugieren que una dosis baja de OT administrada usando el dispositivo de la invención es suficiente para modular la actividad de la amígdala. Los pacientes con déficits subyacentes que responden a la OT pueden responder de manera más sólida que los voluntarios sanos.
Hay una serie de razones que pueden explicar porqué se encontró un efecto con la dosis de 8UI-OT pero no con la de 24UI-OT. Estas incluyen reactividad cruzada con los receptores de vasopresina49 y la posibilidad de que una dosis de 8UI-OT administrada con el dispositivo de la invención sea más capaz de alcanzar las regiones de la nariz donde puede ocurrir el transporte directo de la nariz al cerebro.
De manera significativa, no se encontró evidencia de que 1UI-OT de OT administrada de forma periférica influya en la actividad de la amígdala. Aunque existe evidencia contradictoria sobre si la OT periférica puede atravesar la BBB140-141, este estudio sugiere que incluso si la OT atraviesa esta barrera en pequeñas cantidades, esta cantidad no es lo suficientemente grande como para modular la actividad de la amígdala en comparación con el placebo. Las diferencias individuales y el contexto pueden influir en la respuesta de la administración de OT16, por lo que una fortaleza de este estudio era el uso de un diseño intra-sujetos para examinar la actividad de la amígdala. Al adoptar este diseño experimental, se minimizan las diferencias individuales debidas a la variación en el sistema de oxitocina endógena142-143.
En resumen, el presente estudio muestra de manera sorprendente que una dosis baja de OT administrada por vía intranasal con el método de administración descrito modula la actividad de la amígdala, y este resultado proporciona evidencia adicional para sugerir que una dosis más baja de OT intranasal puede facilitar mejor la modulación del conocimiento y el comportamiento sociales, y que las acciones periféricas de la OT no parecen tener ningunas consecuencias neuronales significativas.
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Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una pieza nasal para administrar una sustancia a la cavidad nasal de un sujeto, la pieza nasal que comprende una parte del cuerpo (202) que comprende una porción de la base (208) que define un paso de flujo (209) a través de esta, y una proyección (212) en un extremo distal de la porción de la base (208) que al menos en parte proporciona una punta de la pieza nasal y confiere una rigidez en la dirección sagital, lo que permite que la punta abra tejido carnoso en una región superior de la válvula nasal y, así expandir un área abierta de la válvula nasal, y una flexibilidad en la dirección lateral, ortogonal al plano sagital, que facilita la inserción de la punta en la válvula nasal, en donde la proyección (212) se extiende axialmente en una relación sustancialmente paralela y desplazada con el eje longitudinal de la pieza nasal, caracterizada porque la proyección (212) comprende un elemento plano, siendo un elemento con una longitud (d1) en la dirección sagital que es mayor que una longitud (d2) en la dirección lateral.
2. La pieza nasal de la reivindicación 1, en donde la parte del cuerpo (202) está formada de un material plástico, opcionalmente un plástico de acrilonitrilo butadieno estireno (ABS).
3. La pieza nasal de la reivindicación 1, que comprende además una parte del cuerpo externa (204) que está dispuesta alrededor de al menos la proyección (212), opcionalmente la parte del cuerpo externa (204) está formada de un material elástico, opcionalmente una goma o material elastomérico, opcionalmente la parte del cuerpo externa (204) está formada de un elastómero termoplástico (TPE).
4. La pieza nasal de la reivindicación 1, en donde la porción de la base (208) define una superficie sustancialmente anular en un extremo distal de esta que se estrecha o está inclinada en relación con el eje longitudinal de la pieza nasal, de modo que la superficie de la porción de la base (208) está inclinada desde la proyección (212) en una dirección proximal, por lo que la porción de la base (208) es más corta en el lado opuesto a la proyección (212). 5. La pieza nasal de la reivindicación 1, en donde la longitud (d1) en la dirección sagital es 1,
5 veces mayor que la longitud media (d2) en la dirección lateral, opcionalmente la longitud (d1) en la dirección sagital es 1,7 veces mayor que la longitud media (d2) en la dirección lateral.
6. La pieza nasal de la reivindicación 1, en donde la longitud (d1) en la dirección sagital es 1,9 veces mayor que la longitud media (d2) en la dirección lateral, opcionalmente la longitud (d1) en la dirección sagital es 2 veces mayor que la longitud media (d2) en la dirección lateral.
7. La pieza nasal de la reivindicación 1, en donde la proyección (212) tiene una longitud (d1) en la dirección sagital de menos de 3 mm, opcionalmente menos de 2,5 mm.
8. La pieza nasal de la reivindicación 1, en donde la proyección (212) tiene una longitud (d1) en la dirección sagital de más de 1,5 mm.
9. La pieza nasal de la reivindicación 1, en donde la proyección (212) tiene una longitud (d2) en la dirección lateral de menos de 1,5 mm, opcionalmente menos de 1,25 mm.
10. La pieza nasal de la reivindicación 1, en donde la proyección (212) tiene una longitud (d2) en la dirección lateral de más de 0,5 mm, opcionalmente mayor de 0,75 mm.
11. La pieza nasal de la reivindicación 1, en donde la proyección (212) tiene una sección de cuerpo principal (214) y una sección de punta (216) que tiene una longitud más corta (d3) en la dirección sagital que la longitud (d1) de la sección del cuerpo principal (214), que define opcionalmente un escalón en un borde interior de este.
12. La pieza nasal de la reivindicación 1, en donde la proyección (212) tiene una sección transversal lateral estrechada a lo largo de su extensión longitudinal, con la longitud (d2) en la dirección lateral que se reduce en la sección transversal a lo largo de la extensión longitudinal en una dirección hacia el extremo distal de este.
13. Un dispositivo de administración nasal que comprende la pieza nasal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
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