JP2017538478A - 鼻腔内投与 - Google Patents

Abstract

オキシトシン、その非ペプチドアゴニスト及び／又はそのアンタゴニストを用いて、ヒト被験体における社会的認知及び又は行動に関する状態を調節するための供給装置及び方法である。この方法は、被験体の第１の鼻腔にノーズピースを提供し、２４ＩＵ未満のオキシトシン、その非ペプチドアゴニスト及び／又はそれらのアンタゴニストを、ノーズピースを介して、三叉神経によって刺激される鼻弁の後部の上部領域に投与するための供給ユニットを提供する。【選択図】図１（ｃ）

Description

本発明は、特に社会的相互作用の根底にある精神的及び／又は行動的な活動である、社会的認知及び／又は行動の調節のためのオキシトシン（ＯＴ）の鼻腔内投与に関する。また本発明は、例えばナルコレプシーの治療のためのオレキシン−Ａ、特に糖尿病の治療のためのインスリンを含む他のペプチドの鼻腔内投与にも関連するものである。

社会的認知と行動におけるＯＴの役割を示す証拠が増えている（参照文献１〜３）。例えば、ＯＴの単一の投与は、健康な個人、又は精神障害の患者の共感（参照文献４〜５）、信頼（参照文献６）、集団貢献活動（参照文献７〜８）、視線の感度（参照文献９）、健康な個人（参照文献１０）、及び精神系疾患を持つ患者（参照文献１１）の心の理論（theory-in-mind）の性能を増加させてきた。ＯＴはまた、自閉症及び統合失調症のスペクトル障害などの社会的機能不全により特徴付けられる障害の新規療法として提案されている（参照文献１２及び１３）。

しかし、初期の期待にも拘わらず、最近の研究は、ＯＴの投与後の社会行動の変化を特定することができなかったか（参照文献１４）、特定のサブグループ又は背景においてのみ重要な結果を提供した（参照文献１５）。これらの多様な結果は、主にそのような背景及び個人的差異（参照文献１６）に起因しており、外因性ＯＴの生物学的な活動に影響を及ぼし得る因子はまだ完全には研究されていない（参照文献１５〜１８）。

本発明者らは、用量及び供給方法に対する他の因子が、外因性ＯＴの生物学的活動に影響を及ぼし得ると仮定する。オレキシン−Ａ及びインスリンを含む他のペプチドへの他の因子においても同様である。
嗅覚神経線維は、深い上部の狭い鼻通路の限られた部分を支配し、一方、三叉神経は、鼻の深い上部及び後部に感覚的及び副交感神経的な神経刺激を提供する。これらの脳神経線維に沿った薬物輸送は、血液脳関門（ＢＢＢ）を迂回して中枢神経系（ＣＮＳ）（参照文献１５、２３）への潜在的な直接通路を提供する可能性があり、この部分は、従来の鼻スプレー装置では適切に標的とすることができない（参照文献１５、２６）。

本発明者らは、鼻から脳への活動により、鼻通路のこの神経刺激部分のＯＴの鼻腔内投与が、血液中への吸収によって達成されるものと不釣合いな脳内の薬力学的効果を可能にし、且つ、この標的供給の方法が、改善された薬物沈着に起因するＯＴ処置効果の信頼性、処置指数、及び効果の大きさを改善し得ることを示唆している（参照文献１５、３１、３２）

ヒトでのより詳細な実験的精査の恩恵を受けるであろう文献での確固たる仮定は、鼻腔内投与が、社会認知及び行動を調節するためのＯＴを提供する最良の手段である、ということである（参照文献１５）。
静脈内（ＩＶ）投与が社会の行動や認知に影響を及ぼす可能性がある（それはおそらく、血液吸収と、その後のＢＢＢへの作用を経て）ことを示す早期研究にもかかわらず、ＯＴが認知機能に及ぼす影響を評価するその後のヒト研究では、鼻腔を介してＯＴを投与する方法を用いてきた。鼻腔内供給がＯＴを投与する一層適切な手段であるという強い理論的根拠はあるが、鼻腔内供給は、鼻腔内投与（すなわち鼻から脳へ）及び静脈内投与（すなわちＢＢＢを通した輸送）の薬力学（ＰＤ）効果の制御された比較は行われていない。

更に、投薬養生法（regimen)との関連で、鼻腔内ＯＴ研究の多くは、２０〜４０の国際単位（ＩＵ）で評価している（参照文献３６）。他の分野（例えば産科）で成功しているが（参照文献３９）、この投薬を実証する包括的な経験的証拠はない（参照文献３７、３８）。これは、非ヒト若年哺乳動物で観察されたＯＴ治療の否定的な長期的効果（参照文献４０）、及び観察された副作用に関係する様々な恒常性機能（参照文献４２）に関連する体を通じたＯＴ及び相互反応性バソプレシン（ＡＶＰ）受容体の存在（参照文献４１）にも拘わらず、である。

本発明の目的は、特に社会認知及び／又は行動を調節するためのオキシトシン（ＯＴ）の鼻腔内投与、並びに特にナルコレプシーの治療のためのオレキシン−Ａや、特に糖尿病の治療のためのインスリンを含む他のペプチドの鼻腔内投与における改善された効能を提供することである。

一態様では、本発明は、オキシトシン、その非ペプチドアゴニスト及び／又はそのアンタゴニストを用いて、ヒト被験体における社会的認知及び／又は行動に関連する状態を調節する方法を提供する。該方法は、前記被験体の第１の鼻腔にノーズピースを提供し、２４ＩＵ未満のオキシトシン、その非ペプチドアゴニスト及び／又はそれらのアンタゴニストを、ノーズピースを介して、三叉神経によって刺激される鼻弁の後部の上部領域に投与するための供給ユニットを提供することを含む。

別の態様では、本発明は、ペプチド、その非ペプチドアゴニスト及び／又はそのアンタゴニストを使用してヒト被験体の状態を調節する方法を提供し、被験体の第１の鼻腔にノーズピースを提供する工程、２４ＩＵ未満のペプチド、その非ペプチドアゴニスト及び／又はそのアンタゴニストを、ノーズピースを介して、三叉神経によって神経刺激される鼻弁の後部上部領域に投与することを含む。

更なる態様では、本発明は、対象の鼻腔に物質を供給するためのノーズピースを提供し、ノーズピースは、第１の内側ボディ部と、前記内側ボディ部の少なくとも遠位部分の周りに配置され、先端を画定する第２の外側ボディ部とを含む。前記内側ボディ部は、そこを通過する流路を画定するベース部と、ベース部の遠位端にあり前述の先端を支持してサジタル方向に剛性を付与する突出部とを備える。この構成によれば、先端が鼻弁の上部領域において肉質組織を開放し、鼻弁の開放領域を拡大させることが可能となるとともに、サジタル面に直交する横方向の柔軟性を増大させ、先端の鼻弁への挿入を容易にする。

更に別の態様では、本発明は、対象の鼻腔に物質を供給するためのノーズピースを提供し、そのノーズピースは、そこを通過する流路を画定するベース部と、ベース部の遠位端にあり、少なくとも部分的にノーズピースの先端を提供し、かつサジタル方向の剛性を付与する突出部とを備える。この構成によれば、先端が鼻弁の上部領域において肉質組織を開放し、鼻弁の開放領域を拡大させることが可能となるとともに、サジタル面に直交する横方向の柔軟性を増大させ、先端の鼻弁への挿入を容易にする。

以下、添付の図面を参照して本発明の好適な実施形態を例示的に説明する。

本発明の一実施形態による供給装置を示す。 本発明の一実施形態による供給装置を示す。 本発明の一実施形態による供給装置を示す。 図１（ａ）〜図１（ｃ）の装置のノーズピースの斜視図を示す。 図１（ａ）〜図１（ｃ）の装置のノーズピースの側面図を示す。 図１（ａ）〜図１（ｃ）の装置のノーズピースの正面図を示す。 図１（ａ）〜図１（ｃ）の装置のノーズピースの下面図を示す。 図１（ａ）〜図１（ｃ）の装置のノーズピースの縦断面図（Ａ−Ａ断面図）を示す。 図１（ａ）〜図１（ｃ）の装置のノーズピースの内側ボディ部の斜視図を示す。 図１（ａ）〜図１（ｃ）の装置のノーズピースの内側ボディ部の横断面を示す。 図１（ａ）〜図１（ｃ）の装置のノーズピースの内側ボディ部の正面図を示す。 図１（ａ）〜図１（ｃ）の装置のノーズピースの内側ボディ部の下面図を示す。 図１（ａ）〜図１（ｃ）の装置のノーズピースの内側ボディ部の縦断面図（Ｂ−Ｂ断面図）を示す。 研究の社会的認知タスクの設計を示す。 曖昧な顔への怒りのレーティングである、刺激による平均の感情のレーティング、並びに、８ＩＵのＯＴの鼻腔内投与（８ＩＵ−ＯＴ）、２４ＩＵのＯＴの鼻腔内投与（２４ＩＵ−ＯＴ）、１ＩＵのＯＴの静脈内供給（ＩＶ−ＯＴ）、及び偽薬製剤の鼻腔内投与（placebo）である治療を示す。 曖昧な顔への幸せのレーティングである、刺激による平均の感情のレーティング、並びに、８ＩＵのＯＴの鼻腔内投与（８ＩＵ−ＯＴ）、２４ＩＵのＯＴの鼻腔内投与（２４ＩＵ−ＯＴ）、１ＩＵのＯＴの静脈内供給（ＩＶ−ＯＴ）、及び偽薬製剤の鼻腔内投与（placebo）である処置を示す。 幸せな顔への幸せのレーティングである、刺激による平均の感情のレーティング、並びに、８ＩＵのＯＴの鼻腔内投与（８ＩＵ−ＯＴ）、２４ＩＵのＯＴの鼻腔内投与（２４ＩＵ−ＯＴ）、１ＩＵのＯＴの静脈内供給（ＩＶ−ＯＴ）、及び偽薬製剤の鼻腔内投与（placebo）である処置を示す。 曖昧な顔へのレーティングである、刺激による平均の感情のレーティング、並びに、８ＩＵのＯＴの鼻腔内投与（８ＩＵ−ＯＴ）、２４ＩＵのＯＴの鼻腔内投与（２４ＩＵ−ＯＴ）、１ＩＵのＯＴの静脈内供給（ＩＶ−ＯＴ）、及び偽薬製剤の鼻腔内投与（placebo）である処置を示す。 怒りの顔への怒りのレーティングである、刺激による平均の感情のレーティング、並びに、８ＩＵのＯＴの鼻腔内投与（８ＩＵ−ＯＴ）、２４ＩＵのＯＴの鼻腔内投与（２４ＩＵ−ＯＴ）、１ＩＵのＯＴの静脈内供給（ＩＶ−ＯＴ）、及び偽薬製剤の鼻腔内投与（placebo）である処置を示す。 怒りの顔への幸せのレーティングである、刺激による平均の感情のレーティング、並びに、８ＩＵのＯＴの鼻腔内投与（８ＩＵ−ＯＴ）、２４ＩＵのＯＴの鼻腔内投与（２４ＩＵ−ＯＴ）、１ＩＵのＯＴの静脈内供給（ＩＶ−ＯＴ）、及び偽薬製剤の鼻腔内投与（placebo）である処置を示す。 刺激カテゴリによる偽薬と比較した、８ＩＵ−ＯＴ投与後の怒りのレーティングの割合（％）の割合の減少を表す。 刺激カテゴリによる２４ＩＵ−ＯＴと比較した、８ＩＵ−ＯＴ投与後の怒りのレーティングの割合（％）の割合の減少を表す。 ８ＩＵ−ＯＴ、２４ＩＵ−ＯＴ、ＩＶ−ＯＴ及び偽薬の投与後の時間経過後の平均ＯＴ血漿濃度を表し、平均の標準誤差を表すエラーバーと共に示す。 ８ＩＵ−ＯＴ、２４ＩＵ−ＯＴ、ＩＶ−ＯＴ及び偽薬の投与後の時間経過後の平均バソプレシン（ＡＶＰ）血漿濃度を表し、平均の標準誤差を表すエラーバーと共に示す。 ８ＩＵ−ＯＴ、２４ＩＵ−ＯＴ、ＩＶ−ＯＴ及び偽薬の投与後の時間経過後の平均コルチゾール血漿濃度を表し、平均の標準誤差を表すエラーバーと共に示す。 ８ＩＵ−ＯＴ、２４ＩＵ−ＯＴ、ＩＶ−ＯＴ及び偽薬の投与後の、平均鼻弁断面積と、被験体による曖昧な顔の怒りのレーティングとの間の関係を示す。 Ａは、個人の成分＃３７の、強い扁桃体、内側側頭葉（ＭＴＬ）及び脳幹重み付けを示すｆＭＲＩ分析から決定された時間経過空間マップを示す。Ｂは、個人の成分＃３７の、それぞれ左右の扁桃内に局在する、２つの最大のクラスタ（ボクセルワイズ、ｐ＜０．０１、無修正）の時間経過空間マップを示す。Ｃは、左右の扁桃体のそれぞれにおいて、偽薬と比較して８ＩＵ−ＯＴ処置において有意に増加した接続性を示す２つの最大のクラスタ（ｐ＜０．０５、置換試験を用いて補正されたクラスターサイズ）の時間経過空間マップを示す。 ＯＴ条件の有意な（ｐ＜０．０１、未補正）主な効果を示すｆＭＲＩ分析からの２つのクラスタ内の平均接続性のボックスプロットを示す。 ＯＴ条件の有意な（ｐ＜０．０１、未補正）主な効果を示すｆＭＲＩ分析からの２つのクラスタ内の平均接続性のボックスプロットを示す。 ８ＩＵ−ＯＴ及び偽薬処置後の有意に増加した接続性（ｐ＜０．０５、クラスターサイズは補正された）を示すｆＭＲＩ分析からの２つのクラスター内の平均接続性のボックスプロットを示す。 ８ＩＵ−ＯＴ及び偽薬処置後の有意に増加した接続性（ｐ＜０．０５、クラスターサイズは補正された）を示すｆＭＲＩ分析からの２つのクラスター内の平均接続性のボックスプロットを示す。 スパゲッティプロットにより、各個人についての８ＩＵ−ＯＴ処置及び偽薬処置のペアワイズ比較から各得られた有意な扁桃体クラスタの各々におけるすべての状態における接続性値を表す。 スパゲッティプロットにより、各個人についての８ＩＵ−ＯＴ処置及び偽薬処置のペアワイズ比較から各得られた有意な扁桃体クラスタの各々におけるすべての状態における接続性値を表す。 右偏桃体活性化を表現するバイオリンプロット、及び８ＩＵ−ＯＴ、２４ＩＵ−ＯＴ、ＩＶ−ＯＴ及び偽薬の投与後の中央値及び５０％四分位範囲を表すボックス及びウィスカープロットを示す。 感情を通した顔の提示、及び８ＩＵ−ＯＴ、２４ＩＵ−ＯＴ、ＩＶ−ＯＴ及び偽薬処置の主な効果を示す。 怒り、曖昧、幸せな顔の刺激を処理している間における８ＩＵ−ＯＴ処理後の瞳孔平均径と扁桃体活動との関係を示している。 怒り、曖昧、幸せな顔の刺激を処理している間における８ＩＵ−ＯＴ処理後の瞳孔平均径と扁桃体活動との関係を示している。 怒り、曖昧、幸せな顔の刺激を処理している間における８ＩＵ−ＯＴ処理後の瞳孔平均径と扁桃体活動との関係を示している。

〔装置〕
図１（ａ）〜図１（ｃ）は、本発明の一実施形態による手動作動式経鼻供給装置を示す。供給装置は、ハウジング１１５と、被験体の鼻腔にフィットさせるためのノーズピース１１７と、使用中の被験体が息を吐き出し、それにより、例えばマウスピース１１９を介した被験体による息の吐き出しの際に、被験体の鼻気道へと入り鼻気道を通る空気流の供給を可能とするためのマウスピース１１９と、被験体の鼻腔に物質を供給するように手動で作動可能な供給ユニット１２０とを含む。

ハウジング１１５は、この実施形態では、その一端に開口部１２３を含む、実質的に細長いチューブ状部分のボディ部１２１を備えている。この開口部１２３を介して、供給ユニット１２０の動作部が突出している。この実施形態では、開口部１２３は、物質供給ユニット１６９の物質収容チャンバ１７３の基部により定められる。

ハウジング１１５は更に、ノーズピース１１７及びマウスピース１１９に流体的に接続され、図３及び図４に示すように、閉じた状態と開いた状態との間で動作可能なバルブアセンブリ１２７を備える。これにより、下記においてより詳細に説明するように、空気のバーストの形態である本実施形態では、供給ユニット１２０の駆動と同時にノーズピース１１７を介し空気流が提供される。

バルブアセンブリ１２７は、図１（ｂ）及び図１（ｃ）に示すように、バルブ開口１３０を規定するバルブシート１２９と、閉位置と開位置との間で主ボディ要素１２８に移動可能に配置されたバルブ要素１３１とを含む主ボディ要素１２８を備える。
図１（ｃ）に特に示されているように、ボディ要素１２８は、ピボット１３５と、スライド面１３７とを備えている。ピボット１３５は、この実施の形態では、バルブシート１２９の一方の側である下側に設けられていて、その下側にバルブ要素１３１の一端１４５が旋回する。スライド面１３７は、この実施形態では、バルブシート１２９の他方の側である上側に配置されていて、その上側に向けてバルブ要素１３１の他端１４７が摺動可能とされている。
バルブ要素１３１は、細長いアーム１４１と、アーム１４１により支持されるバルブ部材１４９とを備えている。細長いアーム１４１は、この実施形態では可撓性アームであり、その一端１４５（この実施形態では下端）はボディ要素１２８のピボット１３５を軸に旋回し、その他端（即ち上端）はボディ要素１２８のスライド面１３７に摺動可能に係合する。
この実施形態では、アーム１４１は、第１の（ここでは下方の）アーム部１５１を含み、アーム部１５１は、ここでは内側に偏っており、これによりバルブ要素１３１が閉鎖休止位置にあるとき、下方アーム部１５１は、ハウジング１１５の長手方向の軸に対し内側に傾き、以下に詳細に説明するように、バルブ要素１３１を開位置に動かすために手動で作動されたときに物質供給ユニット１６９と係合可能とされる。

この実施形態では、アーム１４１は、第２の（ここでは上方の）アーム部１５３を更に備える。アーム部１５３は、主ボディ要素１２８のスライド面１３７と係合し、バルブ要素１３１を閉鎖位置に付勢するように作用する。
この実施形態では、バルブ部材１４９は、シール１６１と、支持体１６３を備える。このシール１６１は可撓性又は弾性を有する素子であり、バルブ要素１３１が閉位置にあるときにバルブシート１２９によって規定されるようにバルブ開口１３０を閉鎖するように作用する。支持体１６３はシール１６１の中央領域を支持している。

この構成では、シール１６１が中央で支持されている場合、バルブ要素１３１が開位置に移動すると、支持体１６３はシール１６１の中央領域を偏らせ、シール１６１を中央領域において外側に膨らませ、これにより、シール１６１が急激に且つ爆発的にバルブシート１２９から解放される時点に達するまで、シール１６１はシール１６１の周縁部においてのみバルブシート１２９に係合する。

この解放モードは、シール面の小さな部分が解放されてから残りのシール面が解放される、より小さい初期破裂圧力を提供しがちな、封止表面の残りの部分が剥離する剥離タイプの解放の代替モードと比べて、実質的にシール１６１のシール面全体が一瞬に解放されるという点において、突然の最初の気流のバーストを達成することが望まれる本願において特に効果的であると考えられる。

この実施形態では、供給ユニット１２０は、対象の鼻気道に物質を供給するための出口ユニット１６７と、出口ユニット１６７に物質を供給するための物質供給ユニット１６９とを備える。
この実施形態では、出口ユニット１６７は、被験体の鼻気道に物質を供給するためのノズル１７１を備える。この実施形態では、ノズル１７１は、エアロゾルスプレーを提供するように構成される。代替的な実施形態では、液体の供給のために、ノズル１７１を、液体ジェットを液体の列として供給するように構成することができる。好ましい実施形態では、出口ユニット１６７の遠位端は、被験体の鼻腔に少なくとも約２ｃｍ、好ましくは少なくとも約３ｃｍ、より好ましくは約２ｃｍ〜約３ｃｍ伸びるように構成される。

この実施形態では、物質供給ユニット１６９は、ポンプ部である。ポンプ部は、
物質を含み、物質供給ユニット１６９の作動部分としてハウジング１１５内の開口１２３から延びる物質収容チャンバ１７３と、ここでは物質含有チャンバ１７３の押し込みによって、典型的には被験体の指又は親指による押し込みによって作動可能な機械式供給ポンプ１７５を備える。これにより、物質含有チャンバ１７３から出口ユニット１６７へ、及びノズル１７１から、測定された量の物質をここではエアロゾルスプレーとして供給する。

この実施形態では、物質含有チャンバ１７３は、物質供給ユニット１６９を作動させるために押し下げられると、バルブ要素１３１のアーム１４１の下部アームセクション１５１と係合して、物質供給ユニット１６９の作動と、バルブ要素１３１のシール１６１の開きとが同時に提供され、これにより、物質（ここではスプレーの形式で）、及び空気流（ここでは空気のバースト）が被験体の鼻腔に同時に供給される。

この実施形態では、機械式供給ポンプ１７５は、測定された量の物質を供給するための液体供給ポンプである。この実施形態では、物質供給ユニット１６９は、連続した供給操作において物質の複数の計量された投与量を供給するための複数投与ユニットである。

この実施形態では、ハウジング１１５は、シール部材１８１（ここではＯ−リングの形式の環状シール）を有する。この環状シールは、物質供給ユニット１６９の物質含有チャンバ１７３を摺動可能に保持し、これによりハウジング１１５内の開口部１２３から供給された空気流が逃げることを防止する。
図２（ａ）〜図２（ｅ）及び図３（ａ）〜図３（ｅ）は、説明した実施形態のノーズピース１１７を示す。
図２（ｅ）に特に示すように、ノーズピース１１７は、２つのボディ部２０２、２０４（ここでは第１の内側ボディ部２０２、第２の外側ボディ部２０４）を有する。第１の内側ボディ部２０２は、ここではプラスチック材料である。第２の外側ボディ部２０４は、ここではゴム又はエラストマー材料のような、より軟質で弾力性のある材料であり、内側ボディ部２０２の遠位端の周りに配置され、先端要素２０６を画定する。

この実施形態では、内側ボディ部２０２は、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）プラスチック、（ここではGuardian/Lustran（RTM）ABS308（Ineos ABS Corporation、米国）によって供給される）で形成される。
この実施形態では、外側ボディ部２０４は、ショアＡ高度４２を有する熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）、ここではVersaflex(RTM)OM1040X-1（GLS / PolyOne Corporationによって供給される）から形成される。
図３（ａ）〜図３（ｅ）に特に示されているように、この実施形態では、内側ボディ部２０２は、そこを通る流路２０９を規定するベース部２０８と、その遠位の、最も前方の端部にあり、ノーズピース１１７の先端１０６を支持する突出部２１２を備える。
この実施形態では、ベース部２０８の遠位の最前端は、ノーズピース１１７の長手方向軸に対してテーパ状になっているか傾斜している表面２１０を画定する。これにより、ベース部２０８の表面２１０は、突出部２１２の遠位端から離れる方向に傾斜し、ベース部２０８は、突出部２１２の先端、ベース部２０８は、突出部２１２と対向する側の方が短くなっている。
突出部１１２は、サジタル方向の剛性を付与するように構成され、この構成は、ノーズピース１１７の先端２０６が鼻弁の上部領域において肉質組織を開放させることを可能とするとともに、鼻弁の解放領域を拡大し、横方向に柔軟性を与えて、ノーズピース１１７の先端２０６を鼻弁に挿入することを容易にする。この実施形態では、音響比測定（ＡＲ）による測定によると、ノーズピース１１７は、拡張されていない状態及び休止状態における鼻弁の領域の少なくとも２倍の領域への鼻弁の領域の拡張を提供する。

この実施形態では、突出部２１２は、ノーズピース１１７の長手方向軸に対して実質的に平行な関係で軸方向に延びる。
この実施形態では、突出部２１２は、サジタル方向の長さｄ１が横方向の長さｄ２よりも大きいブレードの形態を有する。この実施形態では、サジタル方向の長さｄ１は、横方向の平均長さｄ２の１．５倍である。一実施形態では、サジタル方向の長さｄ１は、横方向の平均長さｄ２の１．７倍である。この実施形態では、サジタル方向の長さｄ１は、横方向の平均長さｄ２の１．９倍である。この実施形態では、サジタル方向の長さｄ１は、横方向の平均長さｄ２の２倍である。この実施形態では、突出部２１２は、約２ｍｍのサジタル方向の長さｄ１を有する。この実施形態では、突出部２１２は、約１ｍｍの横方向の長さｄ２を有する。この実施形態では、突出部２１２は、ボディ部２１４と、ボディ部２１４の長さｄ１よりもサジタル方向に短い長さｄ３を有する先端部分２１６とを有し、ここではその内側エッジに段差を画定する。

この実施形態では、突出部２１２は、その長さに沿ってテーパ状の横断面を有し、横方向の長さｄ２は、その長さに沿って遠位端に向かって横断面が減少する。
この実施形態では、横方向の長さｄ２は、突出部２１２の近位端から遠位端まで約１．１ｍｍから約０．８ｍｍに減少する。

〔研究〕
無作為化され、二重盲検、二重ダミーの、クロスオーバー研究を実施し、１８人の健康な男性成人を無作為に割り当て、１６人が４回の単一投与を完了した。
これらは、
（１）図１（ａ）〜図１（ｃ）の装置を用いて供給された８ＩＵのＯＴの液体スプレーの鼻腔内投与（以下、８ＩＵ−ＯＴ）、
（２）図１（ａ）〜図１（ｃ）の装置を用いて供給された２４ＩＵのＯＴの液体スプレーの鼻腔内投与（以下２４ＩＵ−ＯＴ）、
（３）１ＩＵのＯＴの静脈内供給（以下、ＩＶ）、及び
（４）図１（ａ）〜図１（ｃ）の装置を用いて供給された偽薬（placebo)の液体スプレーの鼻腔内投与（以下、偽薬）
である。
この研究は、感情刺激、特に扁桃体活動の提示によって指標付けられた、社会認知及び行動についてのＯＴの薬力学（ＰＤ）効果を比較したものである。
ＯＴの行動及び認知効果の神経相関を調べるために、研究者らは、機能的磁気共鳴イメージング（ｆＭＲＩ）のような脳撮像ツールを採用した。

この分野から収斂する証拠は、感情調節（参照文献８６）、処理（参照文献８７）及び検出（参照文献１１３）の重要な脳領域である扁桃体が、ＯＴ投与の重要なターゲットであることを示唆している。感情刺激に応答する扁桃体活動の調節は、おそらく脳イメージング及び鼻腔内ＯＴ研究（参照文献８８、８９、１１４〜１１７））の中で最も複製され、よく特徴付けられた結果である。しかしながら、この先行研究とは無関係に、どのようにＯＴが脳に移動するか、又はどのＯＴが感情刺激の提示中に扁桃体の漸増を調節する可能性が高いかは明らかではない。

比較可能な血中濃度が達成された場合に鼻腔内ＯＴ投与後、及び静脈内ＯＴ投与後の両方の扁桃体活動を比較することにより、、研究は（現在想定されているように）、直接的な鼻から脳への輸送、又はＢＢＢを通る全身循環ＯＴを介して、神経の変調が生じたか否かを判断することができる。全身性のＯＴが社会的行動及び認知に影響を及ぼす可能性があることを示唆する、動物の研究（参照文献７０）及びヒトの研究（参照文献３３、３４）は両方とも存在するが、鼻腔内ＯＴ比較器による、静脈内供給後の扁桃体活動はまだ研究されていない。

最近の理論もまた、接近に関連する行動の促進（参照文献１１８）と社会的刺激の顕著性（salience）の調整におけるＯＴの役割を強調している（参照文献１６）。
認知資源配分と瞳孔拡張（参照文献１１９、１２０）との間に確立された関係が与えられると、瞳孔測定は感情刺激に対する関与の非侵襲的な生物学的測定を提供する。研究は、鼻腔内のＯＴが、瞳孔拡張を増強すること、及び社会的手がかりの特徴を強調することを示している（参照文献１２１）。しかし、扁桃体活動と瞳孔に指数化された認識の関与との関係はまだ探究されておらず、ＯＴの効果をよりよく理解するのに役立つかもしれない。
主な成果は、特に扁桃体活動に関連した顔の感情表現の評価であり、副次的な成果には、薬物動態（ＰＫ）の分析結果及び信頼性レーティングが含まれていた。
この研究は、８ＩＵ−ＯＴ及び２４ＩＵ−ＯＴの投与が怒りの知覚強度に及ぼす主な影響について仮説を立て、この効果は、曖昧な感情的な刺激では、曖昧さの少ない感情的な表現での刺激に比べて顕著になる。
この研究は、８ＩＵ−ＯＴ及び２４ＩＵ−ＯＴの用量依存性効果を調べた。この研究ではまた、ＯＴが同じ顔の刺激の信頼度に及ぼす影響についても調査した。

ＰＫを特徴づけ、薬物供給の方法によってＰＫとＰＤの潜在的に異なる関係を評価するために、処置後に、ＯＴ及び生理学的に相互作用する物質であるバソプレシン（ＡＶＰ）及びコルチゾールの血漿濃度の時間経過を測定した。
８ＩＵ−ＯＴ及び２４ＩＵ−ＯＴ投与後の社会的認知の調節は、同等の血液曝露（exposure）を生じるＩＶ−ＯＴの後ではなく、８ＩＵ−ＯＴ及び２４ＩＵ−ＯＴ投与が、ＢＢＢを通過するよりも、少なくとも部分的に脳に直接作用するという証拠を提供する。適格のある参加者は、１８〜３５歳の男性で、良好な身体的及び精神的健康状態であった。除外基準には、過去１４日間の何らかの薬物の使用、アルコール又は薬物乱用の履歴、物理的（腎臓、心臓、内分泌、肺、肝臓、神経、胃腸、血液及び代謝障害を含む）又は精神疾患、及びＩＱが７５未満である。男性ボランティア５７名が適格性について評価され、１８名の参加者が２０−３０歳で選ばれた（Ｍ＝２３．８１、ＳＤ＝３．３３）。２人の参加者は入会後に退去したが（最初のセッションの後に１人が退去し、もう１人が３つのセッションを終了して退去した）、これらの参加者からのデータは分析に含まれていない。

スクリーニング訪問が３日〜２１日間行われた。 Wechsler Intelliability Scale of Intelligence （参照文献５２）、Mini-International Neuropsychiatric Interview （参照文献５３）を用いてＩＱを指標化し、精神疾患の有無を確認した。

ＥＣＧ及びルーチン血液サンプルの採取を含む身体検査が行われた。 更に、耳鼻咽喉科医は、参加者（身体検査による）の正常な鼻の解剖学及び開存を確認し、音響鼻腔計測法（ＡＲ）データが収集された（ＳＲＥ ２０００; Rhinometrics、Lynge、デンマーク）。次の３つの測定値がＡＲデータから算出された。
・最小断面積（ＭＣＡ;鼻腔の最も狭い部分）
・鼻孔から５ｃｍの深さまでの全容積（ＴＶＯ−５）
・２〜５ｃｍの深さからの全容積（ＴＶ２−５）

無作為化され、偽薬制御された、二重盲検法で、二重ダミーの、四期クロスオーバー設計をこの研究に使用した。
参加者は、四期、４つの処置法のラテン平方法（ＡＣＤＢ、ＢＤＣＡ、ＣＢＡＤ、ＤＡＢＣが４：４：４：４の比）を用いて、４つの処置シーケンスのうちの１つに無作為に割り付けられた。このとき、処置の間に少なくとも６日の期間を与えられ、潜在的な持ち越し効果を防止した。参加者及び研究チームの両方は、データ収集中は、視覚的に一致する装置及びＩＶ装置を用い、処置について見えないようにした（blind）。

この研究では、供給装置は、呼吸器及び鼻上皮への供給を容易にするために、鼻の解剖学的構造の２つの側面を利用する（参照文献３２）。第１に、使用者が口から抵抗力に抗して息を吹き込むと、軟口蓋は自動的に閉鎖され、鼻腔を口腔から隔離し、肺への堆積着を防止し、胃腸への堆積を制限する（参照文献２３）。第２に、軟口蓋の閉鎖に関連して、呼気及びＯＴを上後方鼻腔部分に導くための深い挿入を可能にする最適化されたノーズピースが採用される（参照文献２３）。

８ＩＵ−ＯＴ、２４ＩＵ−ＯＴ、及び偽薬製剤は、Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p. Aによって供給された。偽薬製剤は０．９％塩化ナトリウムであった。

ＩＶ−ＯＴ製剤はAS Grindeks、Rigaによって供給され、ラトビアは１０ＩＵ／ｍｌ製剤として供給され、投与の直前に注入のために０．９％塩化ナトリウム溶液に添加された（６００ｍｌ／１時間で２０分間）。静脈内投与量及び注入速度は、実験によって確認されたように、鼻腔内供給と同等の末梢ＯＴ濃度を生成するように選択した。

適切な使用と標準化を確実にするために、スクリーニングセッション中に、参加者は、訓練された研究スタッフの監督の下で、デモンストレーションビデオを見て、書面による指示に従い、練習用生理食塩水スプレーを投与することによって、鼻腔内供給装置の使用について訓練を受けた。
各実験セッションの初めに、除外及び包含基準が確認され、State-Trait Anxiety Inventory 54が施行された。鼻腔の循環によってセッション間で鼻腔の環境が大きく異なることがないことを確認するために、血液サンプルを採取して日常的な尺度を評価し、音響鼻腔計測法（ＡＲ）が行われた（スクリーニング中の手続毎に）。

参加者は、機能的ＭＲＩ及び物理学データを記録しながら磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）スキャナーでの処置の４０分後、社会的認知タスクを完了した。参加者は、Ｅ−Ｐｒｉｍｅ２．０（Psychology Software Tools、米国ペンシルベニア州）を用いてＭＲＩ適合ゴーグル（VisualSystem; NordicNeuroLab、Bergen、ノルウェー）を介して視覚刺激を与えられ、グリップ応答収集システム（ResponseGrip、NordicNeuroLab、Bergen、ノルウェー）を用いて回答した。

参加者は、怒った表情（angry）、幸せな表情(happy)、そして感情的に曖昧な表情（Karolinska Directed Emotional Faces Database（参照文献５６）から派生した）２０人の男性と２０人の女性の顔（参照文献５５）と、２０枚の幾何学的形状の画像を提示された。

社会認知タスクは、図４に示すように、２０回の試験の５つのブロックで構成されていた。約１４０秒間の各試行は、以下のシーケンスを含んでいた
・３秒間の固定クロス
・１秒間の刺激（顔／形状）の提示
・３．２５秒間のＱｌ（最大応答ウインドウ）
・３．２５秒間のＱ２（最大応答ウィンドウ）
顔の評価のために、参加者は第１の質問（Ｑｌ）を受けた。それは次のいずれかであった。
・この人はどのくらい怒っているか？（回答：怒っていない〜非常に怒っている）、又は、
・この人はどのくらい幸せか？（回答：幸せではない〜非常に幸せ）

そして、参加者は第２の質問（Ｑ２）をされた。これは常に同じであったが、次のような質問であった。
・あなたはこの人をどれくらい信用しますか？（回答：全く信用しない〜非常に信用する）。

両方の質問について、参加者は、視覚アナログスケール（ＶＡＳ）で回答を１〜５にランク付けするように求められた。ランク付けは、各質問の提示においてランダム化されたＶＡＳ上のカーソルの位置により行われた。
各質問の平均評定は、各感情カテゴリ内でセッションごとに平均化され、７つの行動変数（Ｑｌ：幸せな顔／幸せ、幸せな顔／怒っている、曖昧な顔／幸せ、曖昧な顔／怒っている、怒った顔／幸せ、怒った顔／怒っている、Ｑ２：信用する）を出力した。これらの刺激及び質問は、感情認識の３つのレベルを評価するために選択された。

その３つのレベルは、以下のようなものである。
・曖昧であること
・対応する手がかりとレーティングにより、曖昧でないこと（例えば、怒った顔の怒りのレーティング）
矛盾する手がかりとレーティングにより、曖昧でないこと（例えば、幸せな顔の怒りのレーティング）
形状の評価のために、参加者は次のいずれかの質問を受けた。
・（Ｑ１）この形状はどのくらい黄色いか？（回答：黄色ではない／とても黄色ではある）、又は
・この形状はどのくらい青色か？（回答：黄色でない／とても黄色である）

質問（Ｑ２）は常に以下のものである。
・どのくらいこの色が好きですか？（回答：全く好きでありません／とても好きです）
顔のランク付けと同じように、参加者は、１〜５までの視覚アナログスケール（ＶＡＳ）で回答をランク付けした。ランク付けは、各質問の提示においてランダム化されたＶＡＳ上のカーソルの位置により行われた。
脳画像データは、８チャンネルヘッドコイル（GE Healthcare、ミルウォーキー、米国ウィスコンシン州）を用いた3ＴGeneral Electric Signa HDxtスキャナーで収集した。

ＭＲＩデータの取得において、そのプロトコルは、以下のパラメータを有する横断面で取得された、Ｔ２強調（Ｔ２*-weighted）勾配エコープラナーイメージング（ＥＰＩ）シーケンスを含んでいた。
・反復時間（ＴＲ）＝２４００ｍＳ
・エコー時間（ＴＥ）＝３０ｍＳ
・フリップ角（ＦＡ）=９０度
・６４×６４マトリックス
各ＯＴ条件（４８スライス、面内分解能３．７５×３．７５ｍｍ、スライス厚３．２ｍｍ、ギャップなし）における各個体について５２８ボリュームの１回の実行結果を収集した。
以下のパラメータを有するサジタル高速スポイルドグラジエントエコー（ＦＳＰＧＲ）シーケンスを使用して、共同登録目的で使用されるＴ１強調量を取得した。
・ＴＲ＝７．８ｍｓｓ
・ＴＥ＝２．９ｍｓ
・ＦＡ＝１２°
・１６６スライス
・面内分解能：１×１
・スライス厚さ：１．２ｍｍ
・２５６×２５６マトリックス
瞳孔測定データは、６０Ｈｚのサンプリングレートで、ＭＲ対応コイル搭載赤外線視線追跡システム（NNLEye Tracking Camera、NordicNeuroLab、Bergen、ノルウェー）を用いて収集した。データは、iViewXソフトウェア（SensoMotoric Instruments、Teltow、ドイツ）を用いて記録し、その際、瞳孔測定記録の開始を刺激提示に同期させる刺激コンピュータからのトリガを用いた。

実験期間中、ＩＶカテーテルを介して血液サンプルを採取し、ベースライン時、及び、セッションの間の、２０分間のＩＶ投与完了後の５つの時点（０分、１０分、３０分、６０分及び１２０分）で、ＯＴ、ＡＶＰ及びコルチゾールの末梢レベルを評価した。血液サンプルを採血２０分以内に４℃で遠心分離し、その後市販のキット（Enzo Life Sciences、Farmingdale、ニューヨーク州）を用いた酵素結合免疫吸着分析（ＥＬＩＳＡ）が標準技術（試料抽出を含む）を用いて実行されるまで、血漿は−８０℃で凍結される。

〔薬力学分析〕
分析は、IBM SPSS Statisticsバージョン22（IBM Inc.）を用いて薬物動態を決定し、出力された測定値において処置の影響を調べた。感情発現評価、薬物動態、状態不安、及び信頼性の分析のために、最近の鼻腔内交差性向精神薬試行（参照文献９５）と一致する線形混合モデル（ＬＭＭ）アプローチが採用された（参照文献５８）。すべてのモデルは、非構造化マトリックスを使用してフィッティングされた。有意な主効果（すなわち、ｐ＜０．０５）に関しては、５％の誤発見率（ＦＤＲ）を用いて複数の比較を訂正する臨界p値の調整を用いて事後試験を行った（参照文献５９）。

実験的処置は、感情及び信頼性のレーティングに対する処置の影響を評価するためのＬＭＭにおける、固定され且つ反復された効果の両方であった。
更に、血漿ＯＴ、ＡＶＰ、コルチゾール濃度及び状態不安に対する処置の影響を調べるために、ＬＭＭには３つの固定因子（処置、時間、処置×時間）、１つの反復因子（処置）が適合した。複数の処置条件の間で鼻環境が変化するか否かを調べるために、繰り返し測定ＭＡＮＯＶＡを３つの従属変数（ＭＣＡ、ＴＶＯ−５、及びＴＶ２−５）で実施した。

タスクへの参加者の反応を表１に示す。装置の難しさのため、６４回のうち２回のテストセッションでデータが収集されなかった。ＬＭＭは、曖昧な顔が提示されたときの怒りのレーティングにおける処置の重要な主要効果を明らかにした（Ｆ（３、１４．７２）＝７．６２、ｐ＝０．００３、図５（ａ）参照）。
フォローアップのペアワイズ比較（ｑ＝０．０５、改訂された臨界値ｐ＜．０１７）は、曖昧な顔の怒りのレーティングが、偽薬処置（ｐ＝０．０１１；＝１７％、ＳＥ減少は６％）、及び２４ＩＵ−ＯＴ処置（ｐ＝０．００３；平均減少＝１７％、ＳＥ減少は５％）と比較して、８ＩＵ−ＯＴ処置条件において有意に低下したことを示した。他の感情カテゴリ又は信頼性レーティングでは、処置の主な影響は認められなかった（図５（ｂ）〜図５（ｆ））。

表１は、社会的認識タスクにおける参加者のレーティングを示している。なお、特に断りがなければ、表１の値はカッコ書きの中の標準誤差と共に線形混合モデルに基づいた推定中央値である。

曖昧な顔に対する効果の特異性を評価するために（対応する手がかりを有する曖昧でない顔、及び矛盾する手がかりを有する曖昧でない顔に対して）、割合変化スコアが計算された。割合変化スコアの計算は、８ＩＵ−ＯＴ処置及び偽薬処置の後のレーティングを比較し、そして、８ＩＵ−ＯＴ処置及び２４ＩＵ−ＯＴ処置（すなわち、感情評価において有意な差を示した処置比較）を比較して行った。

・Ambiguous＝曖昧な顔への怒りのレーティング
・NA-corresponding＝対応している手がかりを持つ、曖昧でない顔への怒りのレーティング
・ＮＡ−conflict＝矛盾する手がかりを持つ曖昧でない顔への怒りのレーティング
刺激カテゴリは、怒りのレーティング評価の低下に対する刺激カテゴリの影響を評価するためのＬＭＭにおける固定された効果、及び反復的された効果の両方であった。
８ＩＵ−ＯＴと偽薬処置の割合の変化を比較するＬＭＭについては、刺激タイプ［Ｆ（２、１４．４２）＝４．７９、ｐ＝０．０２５；図６（ａ）］について主要な効果があった。

曖昧な刺激カテゴリ（ｑ＝０．０５、ｐ＜０．０２５の改訂された臨界値）とのフォローアップペアワイズ比較は、曖昧な刺激の怒りレーティングの割合の減少が、非曖昧（ＮＡ）／矛盾する刺激（ｐ＝０．０１２）との比較で有意に減少したことを示した。
８ＩＵ−ＯＴ処置と２４ＩＵ−ＯＴ処置の間で割合の変化を比較するＬＭＭについては、刺激タイプ［Ｆ（２、１４．０５）＝７．０１、ｐ＝０．００７；図６（ｂ）］について主要な効果があった。

曖昧な刺激カテゴリ（ｑ＝０．０５、ｐ＜０．０２５の改訂された臨界値）とのフォローアップペアワイズ比較は、曖昧な刺激の怒りレーティングの割合の減少が、非曖昧（ＮＡ）／矛盾する刺激（ｐ＝０．０８）との比較で有意に減少したことを示した。

３８４の可能性のあるデータポイントのうち、１９ＯＴ、２６ＡＶＰ及び１８のコルチゾール血漿濃度評価は、血液サンプルの採取又は分析に関する技術的問題のために除外された。

オキシトシン血漿濃度：
８ＩＵ−ＯＴ、２４ＩＵ−ＯＴ、ＩＶ−ＯＴ及び偽薬の投与後の平均ＯＴ血漿中濃度の時間変化を（平均標準誤差を表す誤差バーとともに）表２及び図７（ａ）に示す。４（処置）×６（時間）のＬＭＭについては、ＯＴ血漿濃度［Ｆ（３、８８．７１）＝４．２５、ｐ＝０．００７］に対する処置の重要な主な効果があった。

フォローアップペアワイズ比較（ｑ＝０．０５、ｐ＜０．０２５の改訂された臨界値）は、血漿ＯＴ濃度が、ＩＶ−ＯＴ（ｐ＝０．００９）、８ＩＵ−ＯＴ（ｐ＝０．００１）、２４ＩＵ−ＯＴ（ｐ＝０．００２）の処置において、偽薬処置との比較で有意に増加したことを明らかにした。他のペアワイズ比較はいずれも有意なものとはならなかった。また、ＩＶ投与（ｐ＜０．００１）完了後のベースライン（ｐ＜０．００１）、１０分（ｐ＝０．０１）、３０分（ｐ＝０．００１）、６０分（ｐ＝０．００１）及び１２０分と比較した、ＩＶ投与直後の有意な血漿ＯＴ増加を示すフォローアップペアワイズ分析（ｑ＝０．０５、修正臨界値ｐ＜０．０１７）により、時間について有意な主効果（Ｆ（５、９０．２９）＝５．９３、ｐ＜０．００１）もあった。Ｆ（１５、８８．６９）＝１、ｐ＝０．４６１で有意な条件×時間間相互作用はなかった。

バソプレッシン血漿濃度：
８ＩＵ−ＯＴ、２４ＩＵ−ＯＴ、ＩＶ−ＯＴ及び偽薬の投与後の平均ＡＶＰ血漿濃度の時間変化を（平均の標準誤差を表す誤差バーとともに）表３及び図７（ｂ）に示す。４（処置）×６（時間）のＬＭＭでは、ＡＶＰ血漿濃度［Ｆ（３、８２．４２）＝４．５５、ｐ＝０．００５］に対する処置の重要な主な効果があった。
フォローアップペアワイズ比較（ｑ＝０．０５、ｐ＜０．０８３の改訂された臨界値）は、偽薬処置（ｐ＝０．００８）及びＩＶ−ＯＴ（ｐ＝０．００８）と比較して、２４ＩＵ−ＯＴ処置後に血漿ＡＶＰ濃度が有意に低下したことを明らかにした。また、ＩＶＩ−ＯＴ（ｐ＝０．０２３）と比較して８ＩＵ−ＯＴ処置後においても有意に減少したことを明らかにした。［Ｆ（５、９０．６３）＝１．８１、ｐ＝０．１２］又は処置×時間の相互作用、Ｆ（１５、８２．４６）＝１．０３、ｐ＝０．４３４では有意な主な効果はなかった。

コルチゾール血漿中濃度：
８ＩＵ−ＯＴ、２４ＩＵ−ＯＴ、ＩＶ−ＯＴ及び偽薬投与後の平均コルチゾール血漿濃度を（平均標準誤差を表す誤差バーとともに）表４及び図７（ｃ）に示す。

４（処置）×６（時間）ＬＭＭでは、コルチゾール血漿濃度［Ｆ（３、８４．７７）＝４．８２、ｐ＝０．００４］に対する処置の重要な主な効果があった。
フォローアップペアワイズ比較（ｑ＝０．０５、ｐ＜０．０１７の改訂された臨界値）は、偽薬処置（ｐ＝０．０１）及び２４ＩＵ−ＯＴ（ｐ＜０．００１）と比較して、ＩＶ−ＯＴ処置後の有意に増加したコルチゾール濃度を明らかにしたが、８ＩＵ−ＯＴではそうではなかった。コルチゾール血漿濃度［Ｆ（５、９０．０７）＝２．４、ｐ＝０．０４］に時間の有意な主な効果があったが、有意なフォローアップペアワイズ比較は見出されなかった。最後に、有意な処置×時間相互作用はなかった［Ｆ（１５、８４．７２）＝０．４２１、ｐ＝０．９６９］。

この研究では、８ＩＵ−ＯＴ処置が、感情的に曖昧な顔の刺激の怒りの感覚を、最小限の全身暴露で減少させることが実証された。
重要なことに、現在の所見は社会的認知の調節において、低用量のＯＴが高用量より有効であることを示唆した最初のものである。更に、これらの結果は、この研究の供給装置を用いてＯＴが鼻腔内に供給され、脳に到達し、社会的認知に影響を及ぼすのに対して、末梢投与ＯＴは、同様に血漿ＯＴ濃度を増加させるが、そのような効果はなかった、という行動に関する証拠を提供する。

このデータは、怒った顔や幸せな顔のレーティングに違いがない一方で、怒りの知覚に関連した感情的に曖昧な顔の刺激の処理に対するＯＴの微妙な効果を強調する。感情的に曖昧な刺激における特定の効果が、ＯＴが、顕在的な手がかりが十分でない刺激の感情的評価に影響するのみであることを示す一方で、幸せな刺激及び怒った刺激における影響の欠如は、これらの刺激のレーティングにおいて相対的に低い変化により説明され得ることを示した。特に、偽薬条件とＯＴ条件の間の信頼のレーティングにも差はなかった。これは、「信頼」問題の明白な性質によるものであったかもしれないが、これは、ＯＴが信頼性の認識を高めることができないという証拠を増やす（参照文献９６、９７）。

本発明の供給計画は、より低い用量濃度で効能を提供するものであり、ＡＶＰ受容体（参照文献５０、９８〜１００）との交差反応性を介してＯＴ及びＡＶＰ濃度のバランスの調節を可能にするという特別な利点を有する。更に、より高い用量と比較して、低用量は、唾液中のＯＴの末梢レベルを上昇させ、コルチゾールストレス応答を減弱させ（参照文献６６）、脆弱Ｘ症候群患者の目の凝視を増加させることが示されている（参照文献６７）。更に、出生直後に投与された低用量のＯＴは、将来にパートナーの嗜好を増加させることが示されている（参照文献６８）。同様に、より低い投与量は、より高い投与量よりも社会的認識のより強い増加と関連している（参照文献６９、７０）。ＯＴと非常によく似て、ＡＶＰ受容体は中枢及び末梢の両方に位置し（参照文献７４，７５）、社会的行動及び精神病理において重要な役割を果たす（参照文献４９）。この「オフターゲット」活性は、非線形用量反応に寄与し、処置効果を最適化する投与計画の確立の重要性を更に強調すると考えられている（参照文献１０１）。

重要なことに、現在の用量応答データは、低用量が高用量よりも社会的認知を調節する可能性が高いことを実証する、社会認知調節のための最適用量への証拠を提供する。更に、ＯＴに応答する根底にある障害を有する患者は、健康なボランティアよりもしっかりと応答する可能性がある。

感情的に曖昧な顔の怒りの認識でしか差異が発見されなかったため、顔刺激の知覚に関する現在のデータは、一般的に人間の過去の研究の結果、特に否定的な感情の結果と一致している（参照文献８１）。感情的に曖昧な顔に対する負のバイアスを具体的に減少させることを証するこれらの結果は、社会的刺激（例えば、社会不安障害）に対する負のバイアスによって特徴付けられる障害に重要な意味を有する。以前の研究は、ＯＴが臨床的に不安な個人（参照文献８２）及び高性能の心配のある個人では否定的な情報へのバイアスを減少させることを示唆している。しかしながら、これは健康な個人における負のバイアスの減少を示唆するデータを報告する、本発明者の知識に対する最初の研究である。

〔鼻弁寸法解析〕
解析は、Ｒ統計パッケージ（Version3．1.1； R Development Core Team、2014）を使用して、鼻弁の断面積の役割を調べ、前部と後部との間の接合部におけるスリット状構造である各鼻腔の領域を薬力学的に評価した。鼻弁の断面積がセッションごとに有意に変動したかどうかを調べるために反復測定ＡＮＯＶＡを最初に実施した（スクリーニングセッション及び各処置セッション）。更に、個人の全体的な大きさ及び年齢によって断面積が異なる可能性があるため、ピアソン相関係数を計算して、スクリーニング時のこれらの因子間の関係を評価した。
８ＩＵ−ＯＴ、２４ＩＵ−ＯＴ、ＩＶ−ＯＴ及び偽薬処置の後に、怒っている曖昧な顔に対する応答と鼻弁の平均断面積との間の相関関係を決定した。この研究では、左右の鼻腔の両方に投与を行ったので、左右の鼻腔のそれぞれについて平均断面積を求め、更にこれら左右の鼻腔の平均値の合計から平均断面積を求めた。

以下の表５Ａは、左の鼻腔の鼻弁の平均断面積を示す。また、以下の表５Ｂは、右の鼻腔の鼻弁の平均断面積を示す。また、以下の表５Ｃは、左右の鼻腔の鼻弁の平均の断面積の合計から求められる鼻弁の平均断面積である。

Jeffreys-Zellner-Siow法を用いたベイズ因子（参照文献６０）も計算され、帰無仮説と対立仮説の証拠の強さが評価された。このアプローチは、有意性のないｐ値が帰無仮説の証拠を提供することができないため、データが帰無仮説（すなわち、２つの変数間の間に関係が無い）を対立仮説（すなわち、２つの変数の間に関係がある）を超えて支持するか否かを決定するのに特に有効である（参照文献８５）。ベイズ値が１／３未満であれば、帰無仮説についての実質的な証拠が得られ、３以上の場合は対立仮説の強力な証拠が得られ、１／３〜３の間の場合には、どちらの場合にも強い支持が得られない（参照文献６３）。

各処置条件の相関の間の相違についての信頼区間（Confidence Intervals）を計算し、相関の強さを比較して、鼻弁の平均断面積と曖昧な顔の怒りのレーティングとの関係が、他の処置の後に観察される関係よりも有意に大きいかどうかを調べた。

これらの変数は、同じサンプルから得られた測定値であるために非常に高い関連性を有しているため、フィッシャーＺ変換を使用して重複を説明するためにＣＩを調整した（参照文献５８）。ゼロを含む任意のＣＩ間隔は、相関の間に差がないという帰無仮説が拒絶できないことを示す。
表６に示すように、血漿と鼻弁の平均断面積との関係もまた計算された。社会認知評価の直前（処置後４０分まで）のベースラインのＯＴ、ＡＶＰ、及び血清レベルとの間の変化スコアも計算され、全体的な利用可能性について、ＯＴ、ＡＶＰ及びコルチゾールの鼻弁の断面積の影響を調査した。表６は、鼻弁の平均断面積とオキシトシン、バソプレッシン、及びコルチゾールの血漿濃度の関係を示す。

反復測定ＡＮＯＶＡは、鼻弁の平均断面積に対する時間の主な効果を示さなかった［Ｆ（１．９９、２９．８６）＝０．６９、ｐ＝０．５１；η^２ρ＝０．０４４］。また、年齢［ｒ＝０．５６、９５％ＣＩ（−０．４５．０．５４）、ｎ＝１６、ｐ＝０．８４］とＢＭＩ［ｒ＝−０．６８、９５％ＣＩ（−０．５５、０．４４）、ｎ＝１５、ｐ＝００１５］を、鼻弁の平均断面積スクリーニングの段階で比較した。

ピアソン相関係数の計算は、曖昧な顔の怒りレーティングと８ＩＵ−ＯＴ処置後（ｒ＝−０．６１、９５％ＣＩ（−０．８５、−０・１４）、ｎ＝１５、ｐ＝０．０１５］の鼻弁の平均断面積との間に有意な関係を、対応する３．６２のベイズ係数（Ｂ）と共に示し、これらの２つの変数が関連しているという実質的な証拠を示した。
８ＩＵ−ＯＴ処置後の曖昧な顔の怒りのレーティングと鼻弁の平均断面積との関係を図８に示す。

図８に示すように、２４ＩＵ−ＯＴ処置後［ｒ＝−０．１４、９５％ＣＩ（−０．５９、０．３８）、ｎ＝１６、ｐ＝０．６；Ｂ＝０．２２］、ＩＶ−ＯＴ処置後［ｒ＝０．１１、９５％ＣＩ（−０．４３、０．５９）、ｎ＝１５、ｐ＝０．７；Ｂ＝０．２１］、又は偽薬処理後［ｒ＝０．０４、９５％ＣＩ（−０．４６、０．５３）、ｎ＝１６、ｐ＝０．８８；Ｂ＝８．１９］において、処置と、曖昧な顔の怒りレーティングとの間には相関はなかった。それらは全て、それぞれこれらの変数が互いに関連していないという実質的な証拠を示すそれぞれのベイズ因子を用いた。

相関係数の比較は、８ＩＵ−ＯＴ、ＩＶ［ｒ＝−０．７２（−１．４、−０．２）］及び偽薬［ｒ＝−０．６５、（−１．１、−０．０６）］の処置の間には有意な差があることを明らかにしたが、２４ＩＵ−ＯＴ［ｒ＝−０．４２（−０．９７、０．０６）］の処置との間には、相関に関し有意な差はなかった。
さらに、処置条件のいずれの後においても、鼻弁の断面積とＯＴ、ＡＶＰ又はコルチゾールの血漿濃度との間には関係性はなかった。本研究は、社会的認知に対するＯＴの効能が、２４ＩＵ未満の規定されたより低用量のＯＴを鼻腔内投与する場合に、鼻弁の断面積の制御によって影響され得ることを証明している。一実施形態では、この制御は、呼気流の有効圧力と、鼻弁を開く際のノーズピースの構造的効果によって得られる。

〔ｆＭＲＩ分析〕
従来のｆＭＲＩデータのｆＭＲＩ前処理を、ｆＭＲＩデータをノイズ除去するために、ＦＭＲＩＢのＩＣＡ−ｂａｓｅ Ｘ−Ｎｏｉｓｅｆｉｅｒ法（ＦＩＸ）を使用した、独立成分分析（ＩＣＡ）及び自動分類を使用して実施した。
個人の成分は、ＭＥＬＯＤＩＣ（独立構成要素への多変量探索的線形最適化分解）の時間連結アプローチを用いてグループ分けされ、４０個の成分において固定化されたモデルの順序とされた。

次に、最も強い扁桃体重加重を有する成分（及び強い内側側頭葉（ＭＴＬ）及び脳幹加重をも有する成分）、ここでは独立成分３７（ＩＣ００３７）において、を決定した。
次に、二重回帰を実行して、個人の成分の空間マップ及び対応する時間経過を推定した。これは、図９のＡに示すように、二重回帰後のすべてのデータセット（ｔ＞５）の１つのサンプルｔ検定を反映する。

ＩＣ００３７のための基準成分（ｔ＞５）内での個人空間マップにおける、
ＯＴ条件（ＩＵ０８−ＯＴ、ＩＵ２４−ＯＴ、ＩＶ−ＯＴ及び偽薬処置のＦ検定）の主な効果の評価のために、ボクセルワイズ一般線形モデル（ＧＬＭ）テストが実行された。次に、補正されていないボクセル的なｐ＜０．０１の最大のクラスタを同定した。ＯＴ条件の主な効果を示す２つの最大のクラスタは、それぞれ図９Ｂに示すように左右の扁桃内に局在する。

次に、図９Ｃに示すように、８ＩＵ−ＯＴ処置と偽薬処置とのペアワイズ比較（対比較）は、左右扁桃体のそれぞれにおいて、８ＩＵ−ＯＴ処置における接続性が偽薬と比較して有意に（ｐ＜０．０５、置換試験を用いて補正されたクラスタサイズ）増加したことを示す２つのクラスタを明らかにした。これらの４つのクラスタの各データセットの平均接続性値が抽出され、更なる分析（ここではＭＡＴＬＡＢ）のために提出された。

反復測定ＡＮＯＶＡを実施した。図１０（ａ）及び図１０（ｂ）は、ＯＴ条件の有意な（ｐ＜．０１、補正されていない）主効果を示す２つのクラスタ内の平均接続性のボックスプロットを示す。図１１（ａ）及び図１１（ｂ）は、８ＩＵ−ＯＴ及び偽薬処置後の有意な（ｐ＜０．０５、クラスターサイズ補正された）増加した接続性を示す２つのクラスタ内の平均接続性のボックスプロットを示す。比較を容易にするために、条件間の各被験体の平均値に関連して、接続性値を正規化する（ｚスコア）。

図１２（ａ）及び図１２（ｂ）は、図９Ｃに示すように、個人ごとに、ペアワイズ比較から得られた重要な扁桃クラスタの各々におけるすべての状態における接続性値をスパゲッティプロットで表したものである。
予想の通り、反復測定ＡＮＯＶＡは、両方のクラスタにおける状態の有意な主効果を明らかにした（ｐ＝０．００３２及びｐ＝０．００３９）。
ボックスプロットは、ＯＴ条件の主な効果は、ＩＵ０８−ＯＴ対偽薬によって引き起こされ、ＩＵ０８−ＯＴ処置における扁桃体の接続性の増加を示している。これはまた、事後ペアワイズ比較（ｔ＝−２．５４、ｐ＝０．０１６、及びｔ＝−２．２４、ｐ＝０．０３３）によっても支持された。

扁桃体は感情調節の重要な脳領域であり（参照文献８６）、入って来る社会的刺激を処理する上で重要な役割を果たす（参照文献８７）。確かに、収束する神経イメージングの証拠は、扁桃体がＯＴ投与の重要なターゲットであることを示唆している。例えば、鼻腔内ＯＴの単一投与は、感情刺激の範囲を見るときに、扁桃体活動を減少させ(参照文献８８、８９）、且つ増加させる（参照文献９０、９１）と報告されている。これらの早期の研究が刺激の提示の間のニューロンの漸増を測定する一方で、最近の研究は、休止している脳の活動を調査することを開始した。

扁桃体は、ＯＴ投与後の血流の増加を示すより大きな「社会的脳ネットワーク」の重要な構成要素であると報告されている（参照文献９２）。同様に、ＯＴ投与は、扁桃体及び吻側内側前頭皮質（参照文献９３）の間の接続性を増加させることをデータは示している。

本研究は、異なる用量（８ＩＵ及び２４ＩＵ）及び処置法（鼻腔内及び静脈内）のＯＴ投与後の休止状態の接続性を調べる最初のものである。このデータは、低用量のＯＴが鼻腔内（静脈内ではない）供給され、扁桃体の接続性を調節し、鼻から脳への供給と一致することを示唆している。扁桃体の接続性の増加は、社会的刺激の顕著性を促進することができる。これらの結果はまた、社会的障害を特徴とする精神障害の治療にも意味を有する可能性がある（参照文献９４）。この結果は、扁桃体と他の脳領域（例えば、統合失調症）との間の異常な結合を有すると報告されている。さらに、このデータは、異なるＯＴ用量及び投与様式が、安静時のニューロンの動員にどのように影響するかについての我々の理解を追加する。

要約すると、本研究は、深部鼻腔内ＯＴ供給の改善された方法に関する新しい洞察を提示し、同様の全身曝露を生じるＩＶ供給と比較してより大きな薬力学的活性をＯＴの現在の供給レジメンを用いて特異的に示すことができることを示す。また、本研究は、直接の鼻から脳への活動が達成されていることを示す。このデータはまた、実験的証拠ではなく、優先順位に基づく鼻腔内ＯＴ用量の選択が誤っている可能性があるという予備的証拠を提供する。現在の研究では、適切に投与された場合、低用量（８ＩＵ）が高用量（２４ＩＵ）よりも高い効能を提供し得ることが示されている。

〔ＭＲＩ及び瞳孔計測分析〕
ｆＭＲＩデータの共同登録のための正確な脳抽出量を得るために、表面再構成及び完全な脳セグメンテーション（参照文献１２３）を含むＴ１強調データのためにＦｒｅｅＳｕｒｆｅｒ（http://surfer.nmr.mqh.harvard.edu）を使用した。ＦＲＲＩＢソフトウェアライブラリ（ＦＳＬ；http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/（参照文献１２４））をｆＭＲＩデータの処理に使用した。最初の５ボリュームは廃棄された。ＦＭＲＩＢのエキスパート分析ツール（ＦＥＡＴ）バージョン６．０（参照文献１２８）を用いてｆＭＲＩデータの前処理を行った。これには、ＭＣＦＬＩＲＴ（参照文献１２４）を使用したモーション補正、ＦＷＨＭ ７ｍｍのガウスカーネルを使用するＳＵＳＡＮ（参照文献１２５）による空間平滑化、及び１００秒の時間ハイパスフィルタが含まれていた。自動化された雑音除去（以下を参照）を実行するために、独立成分（ＭＥＬＯＤＩＣ ＩＣＡ （参照文献１２６）への多変量探索的線形最適化分解を使用して、単一セッション独立成分分析（ＩＣＡ）を行った。

境界ベース登録（Boundary Based Registration：ＢＢＲ、参照文献１２７）を使用して最適化されたＦＭＲＩＢの線形／非線形画像登録ツール（ＦＬＩＲＴ：参照文献１２４）を使用して、各参加者のｆＭＲＩデータを、中間値としてのＴ１強調ボリュームを用いて標準空間（ＭＮＩ−１５２）に揃えた。

個人レベルの一般線形モデル（ＧＬＭ）は、顔の刺激（幸せ／怒り／曖昧な顔）とイベントとしての幾何学的形状をモデル化するＦＩＬＭ（ＦＭＲＩＢ改良線形モデル）（参照文献１２７、１２８）を使用して、暗黙のベースラインとして散在させた固定試験を用いてフィッティングされた。Ｑｌ及びＱ２は、異なる顔の刺激及び形状に亘って１つのリグレッサ（regressor）としてモデル化された。
次に、平均の扁桃体コントラスト―パラメータ推定値（ＣＯＰＥ）が左右の扁桃体マスクから、ＦＳＬを提供されたＨａｒｖａｒｄ−Ｏｘｆｏｒｄアナトミーアトラスに基づいて抽出され、その値をＳＰＳＳのより高次の線形混合モデルに提出して、状態及び処置の主な効果のためのテストを行った（下記参照）。

瞳孔測定データは、カスタムメイドのＭＡＴＬＡＢスクリプトを使用して事前処理された。生データは直径に変換され、生理学的に起こりそうもない瞳孔サイズ（２ｍｍ未満又は９ｍｍより大）はデータから除外されてノイズ（例えばまばたき）が除去された。各時系列は、計算された各刺激条件から、平均瞳孔直径を用いて複数の検査に分割された。最後に、各条件についての２０回の検査全てに亘る最初の８秒を平均して、全体の平均瞳孔直径を生成した。

扁桃体活動に対する処置の影響を調べるために、ＩＢＭ ＳＰＳＳ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓバージョン２２（ＩＢＭ、Ａｒｍｏｎｋ、Ｎ．Ｙ）を用いて統計解析を行った。上述したように、扁桃体活動の解析には、線形混合モデル（ＬＭＭ）手法を採用した。すべてのモデルは、非構造化マトリックスを使用してフィッティングされた。実験的処置は、扁桃体活動に対する処置の影響を試験するＬＭＭにおいて、固定された反復的な効果であった。
同一のＬＭＭ手法を用いて、平均瞳孔径の違い、怒っている顔と形状の間、幸せな顔と形状の間、及び幸せな顔と怒っている顔の間の、左右の扁桃体活動のコントラストについてのＣＯＰＥ値を調べた。モデルフィッティング後の標準化された残差を異常値について調べた。２．５８未満、２．５８より大きいＺスコアを分析から除外した。これらの閾値を超える異常値は、扁桃体活動データセット（怒った顔、幸せな顔、曖昧な顔、及び形状刺激の提示中の右扁桃体データからそれぞれ１つの値、左扁桃体の曖昧な顔及び形状データからのそれぞれから、２つの値）から除外された。

有意な主効果（ｐ＜０．０５）に関しては、事後試験が行われ、各処置条件を、複数の比較を補正するための臨界ｐ値の調整を行いつつ、５％誤り発見率（ＦＤＲ）（参照文献５９）を用いて比較した。扁桃体活動平均瞳孔拡張、行動評価、及び鼻生理との関係も評価した。最後に、Ｊｅｆｆｒｅｙｓ−Ｚｅｌｌｎｅｒ−Ｓｉｏｗ Ｐｒｉｏｒ（参照文献６０）を用いたベイズ因子を計算し、帰無仮説と
対立仮説の両方の証拠の強さを調べた。

ＬＭＭは、怒っている顔の提示［Ｆ（３、１５．１）＝４．５４、ｐ＝０．０１９；図１３（ａ）及び図１３（ｂ）］の間における右扁桃体活動に対する処置の有意な主効果を明らかにした。フォローアップペアワイズ比較（ｑ＝０．０５、ｐ＜０．００８の改定された臨界値）は、偽薬（ｐ＝０．００２）と比較して、８ＩＵ−ＯＴ処置条件で右偏桃体活性化が有意に低下した。幸せな顔［Ｆ（３、１５）＝３．４４、ｐ＝０．０４］の提示に応答した右扁桃体活動に対する処置の主な効果があった。これと共に、偽薬と比較した８ＩＵ−ＯＴ後の減少が、ＦＤＲ有意水準の境界（ｐ＝０．０１；ｑ＝０．０５、ｐ＜０．００８の修正臨界値）にあったことを示す事後比較も行われた。

有意差の境界において、曖昧な顔［Ｆ（３、１４．６）＝３．１５、ｐ＝０．０５７］の提示中の右扁桃体活動に対する主な処置効果があった。診査事後分析（Exploratory Posthoc Analyses）は、偽薬条件と比較した、８ＩＵ−ＯＴ条件における右扁桃体活動の減少が、ＦＤＲ（False Discovery Rate）補正有意性閾値（ｐ＝０．０１；ｑ＝０．０５、ｐ＜０．００８の改訂された臨界値）の境界上にあることを明らかにした。処置と幾何学的形状［Ｆ（３、１５）＝３．５６、ｐ＝０．０４］の主な効果もあったが、事後分析ではＦＤＲ補正閾値判定後の有意差は認められなかった。

左扁桃体の活動に関して、ＬＭＭは、怒った顔［Ｆ（３、１５．１）＝１．２８、ｐ＝０．３２］、曖昧な顔［Ｆ（３、１３．６）＝１．１４、ｐ＝０．３７］、幸せな顔［Ｆ（３、１４）＝２．１４、ｐ＝０．１４］又は幾何学的形状Ｆ（３、１４．４）＝１．８７、ｐ＝０．１８］の提示の間において状態の主な効果を示さなかった。左扁桃体活動［Ｆ（３、１４．７）＝４．７９、ｐ＝０．０２］においては、幸いな顔＞怒った顔のコントラストについて主な効果があったが、事後比較はいずれもＦＤＲ修正閾値判定を通過しなかった。表７に示すように、感情＞形状ＣＯＰＥ値のコントラストのいずれについても処置の主な効果はなかった。

なお、表７の値は、Ｚスコア推定マージナル平均値を、カッコ書き内の標準誤差と共に示している。
怒り［Ｆ（３、１５）＝０．５７、ｐ＝０．６４］、幸せ［Ｆ（３、１５）＝０．６２、ｐ＝０．６２］、又は感情的に曖昧な顔［Ｆ（３、１５）＝１．３３、ｐ＝０．３］を処理している間、平均瞳孔径に対する処置の有意な主効果はなかった。

しかし、表８に示すように、８ＩＵ−ＯＴ処置の後の怒った顔（ｐ＝０．０２；図１４（ａ））、曖昧な顔（ｐ＜０．００１；図１４（ｂ））、及び幸せな顔（ｐ＝０．００１；図１４（ｃ））の提示中において、右扁桃体活動と平均瞳孔径との間に有意な関係があった。すべての対応するベイズ因子（Ｂ）は３よりも大きく、これらの２つの変数が関連しているという実質的な証拠を提供している（参照文献１３０）。他の処置（すべてｐ＞０．０５）後には有意な関係はなく、すべてのＢは０．３３未満であり、これらの変数のどれも関連していないという実質的な証拠を提供した。
最後に、表９に示されるように、いかなる処置の後における、怒りのレーティングの強さと、右偏桃体の活動との間に有意な関係はなかった。また、表１０に示すように、いずれかの処置後の鼻弁寸法と右扁桃活性化との間に有意な関係はなかった。

上述のように、各処置投与前［Ｆ（９、１０８）＝０．４１、ｐ＝０．９３］において鼻弁寸法に差はなかった。報告された有害事象（例えば、短時間のめまい）の頻度は、処置群の間で等価であった（８ＩＵ−ＯＴについて３つの報告；２４ＩＵ−ＯＴについて２つの報告、ＩＶＯＴについて３つの報告、偽薬について２つの報告）。

この研究において、８ＩＵ−０Ｔ処置は、偽薬と比較して扁桃体活動を低下させることが示されている。これらの知見は、ＯＴの鼻から脳への供給と、ＯＴの全身供給との直接的比較を報告した最初のものである。そして、これらの知見は、鼻から脳への経路を介してＯＴを供給すること（同様の血液レベルを生成する末梢へのＯＴの供給ではなく）は、ＯＴ処置後の感情刺激に応答した右扁桃の活動の減少を十分に特徴づけた知見を再現することを示している（参照文献８８、１１４、１１５)。

重要なことに、このデータは、本発明の装置によって供給されたＯＴが顔の刺激における怒りの知覚を調節するという上述した知見、及び低いＯＴの投与を社会的認知のより強い増加と関連付ける動物モデルと一致する。これは、社会的認知及び行動における扁桃体の重要な役割を考えると適切である。
これらの効果は、幸せな顔及び曖昧な顔の提示中の右扁桃体活動の処置の主な効果が有意であり、且つ有意性の境界にあるため、否定的な社会的刺激に特有ではない可能性がある。その後の８ＩＵ−ＯＴ処置と偽薬との事後比較は、統計的有意性の境界にあった。ＯＴ処置後の正及び負の両方の評価された刺激の提示中の右扁桃活性の観察された減少は、ＯＴが接近に関連する行動を増加させるという仮説と一致する（参照文献１１４、１１８）。

二次分析は、８ＩＵ−ＯＴ投与後の怒った顔、曖昧な顔、及び幸せな顔の刺激の処理中の右扁桃体活動と平均瞳孔径との間に有意な関連性を示した。瞳孔径に対する処置の主な効果は見出されなかったが、当該データは、８ＩＵ−ＯＴ処置後において、数価（valence）に拘わらず、顔の刺激に対する扁桃体調節認知源を示す。

扁桃体は、多数のオキシトシン受容体（参照文献１３１、１３２）の部位である。これらの受容体は、ＧＡＢＡ作動性介在ニューロン活動の増加を介して扁桃体の活動を阻害することによって作用することが示されている（参照文献１３３、１３４）。本発明の装置を用いたＯＴ投与後の扁桃体活動の観察された減少は、嗅覚及び三叉神経系の経路を介した鼻から脳への分子輸送（参照文献１３５）と一致する。嗅球及び脳幹供給部位から嗅球（参照文献１３６〜１３８）又は脳細胞外液を介して扁桃体への出力（参照文献１３９）は、鼻腔内供給後の局所ＧＡＢＡ作動性回路を介した扁桃体活動におけるこれらの低下を促進し得る。

内因性ＯＴが扁桃体の活動に正確に影響を与えるか否かに拘わらず、この研究は、鼻から脳への経路が、比較可能なレベルの純粋な全身暴露で観察されない効果をもたらし、脳への容易な侵入を示唆する。

本明細書に報告された用量反応データは、本発明の装置を用いて供給された低用量のＯＴが扁桃体活動を調節するのに十分であることを示唆する。ＯＴに反応する潜在的な欠陥を有する患者は、健康なボランティアよりもしっかりと応答する可能性がある。

８ＩＵ−ＯＴ用量で効果が見出されたが、２４ＩＵ−ＯＴでは見られなかったことを説明する多くの理由がある。これらには、バソプレッシン受容体との交差反応性及び本発明のデバイスと共に供給される８ＩＵ−ＯＴ用量が、直接的な鼻から脳への輸送が起こりうる鼻の領域に良好に到達する可能性が含まれる。
重要なことに、末梢投与されたＯＴの１ＩＵ−ＯＴが扁桃体活動に影響を及ぼすという証拠は見出されなかった。末梢のＯＴがＢＢＢを通過できるかどうかについての矛盾する証拠があるが（参照文献１４０、１４１）、我々の研究は、ＯＴがこの障壁を少量通過するとしても、この量は偽薬と比較して扁桃体活動を調節するのに十分ではないことを示唆する。

個人差や個人の環境がＯＴ投与に対する反応に影響を与える可能性があるため（参照文献１６）、この研究の強みは、扁桃体の活性を調べるための被験体内デザインの使用であった。この実験的デザインを採用することにより、内因性オキシトシン体系（参照文献１４２、１４３）内の変化によるいかなる個人差も最小化される。
要するに、本研究は、驚くべきことに、記載された供給方法で鼻腔内に送達された、低いドーズ量のＯＴが扁桃体活動を調節することを示し、またこの結果は、鼻腔内ＯＴ用量が低い方が、より社会的認知及び行動の調節を容易にすることができ、ＯＴの末梢活動には重大な神経的帰結がないように見える、ということを示唆する更なる証拠を提供するものである。

（参照文献）
［参照文献１］
Guastella AJ, MacLeod C (2012) : A critical review of the influence of oxytocin nasal spray on social cognition in humans: Evidence and future directions. Horm Behav. 61 :410-418.
［参照文献２］
Meyer-Lindenberg A, Domes G, Kirsch P, Heinrichs M. Oxytocin and vasopressin in the human brain : social neuropeptides for translational medicine. Nat Rev Neurosci 2011; 12 : 524-538.

［参照文献３］
Striepens N, Kendrick KM, Maier W, Hurlemann R. Prosocial effects of oxytocin and clinical evidence for its therapeutic potential. Front Neuroendocrinol 2011; 32 :426-450.
［参照文献４］
Bartz JA, Zaki J, Bolger N, Hollander E, Ludwig NN, Kolevzon A, et al (2010) : Oxytocin Selectively Improves Empathic Accuracy. Psychol Sci. 21 : 1426-1428..

［参照文献５］
Hurlemann R, Patin A, Onur OA, Cohen MX, Baumgartner T, Metzler S et al. Oxytocin enhances amygdala-dependent, socially reinforced learning and emotional empathy in humans. J Neurosci 2010; 30: 4999-5007
［参照文献６］
Kosfeld M, Heinrichs M, Zak PJ, Fischbacher U, Fehr E. Oxytocin increases trust in humans. Nature 2005; 435: 673-676.

［参照文献７］
Shalvi S, De Dreu CK. Oxytocin promotes group-serving dishonesty. Proc Natl Acad Sci USA 2014; 111:5503-5507.
［参照文献８］
Van Ijzendoorn MH, Bakermans-Kranenburg MJ. A sniff of trust: metaanalysis of the effects of intranasal oxytocin administration on face recognition, trust to ingroup, and trust to out-group. Psychoneuroendocrinology 2012; 37: 438-443.

［参照文献９］
Guastella AJ, Mitchell PB, Dadds MR (2008) : Oxytocin increases gaze to the eye region of human faces. Biol Psychiatry. 63 : 3-5.
［参照文献１０］
Domes G, Heinrichs M, Michel A, Berger C, Herpertz SC (2007) : Oxytocin Improves "Mind-Reading" in Humans. Biol Psychiatry. 61 :731-733.

［参照文献１１］
Guastella AJ, Einfeld SL, Gray KM, Rinehart NJ, Tonge BJ, Lambert TJ, et al (2010) : Intranasal Oxytocin Improves Emotion Recognition for Youth with Autism Spectrum Disorders. Biol Psychiatry. 67:692-694.
［参照文献１２］
Modi ME, Young LJ (2012) : The oxytocin system in drug discovery for autism : Animal models and novel therapeutic strategies. Horm Behav. 61 :340-350.

［参照文献１３］
MacDonald K, Feifel D (2012) : Oxytocin in schizophrenia : a review of evidence for its therapeutic effects. Acta Neuropsychia trica . 24: 130- 146.
［参照文献１４］
Dadds MR, MacDonald E, Cauchi A, Williams K, Levy F, Brennan J (2014) : Nasal oxytocin for social deficits in childhood autism : A randomized controlled trial. J Autism Dev Disord. 44: 521-531.

［参照文献１５］
Guastella AJ, Hickie IB, McGuinness MM, Otis M, Woods EA, Disinger HM, et al (2013) : Recommendations for the standardisation of oxytocin nasal administration and guidelines for its reporting in human research. Psychoneuroendoc nology. 38:612-625.
［参照文献１６］
Bartz JA, Zaki J, Bolger N, Ochsner KN (2011) : Social effects of oxytocin in humans: context and person matter. Trends in cognitive sciences. 15 : 301-309.

［参照文献１７］
MacDonald K, Feifel D (2013) : Helping oxytocin deliver: considerations in the development of oxytocin-based therapeutics for brain disorders. Front Neurosci.
［参照文献１８］
Quintana DS, Alvares GA, Hickie IB, Guastella AJ (2015) : Do delivery routes of intranasally administered oxytocin account for observed effects on social cognition and behavior? A two-level model . Neurosci Biobehav Rev. 49 : 182-192.

［参照文献１９］
Landgraf R, Neumann ID. Vasopressin and oxytocin release within the brain : a dynamic concept of multiple and variable modes of neuropeptide communication. Front Neuroendocrinol 2004; 25 : 150- 176.
［参照文献２０］
Iliff JJ, Wang M, Liao Y, Plogg BA, Peng W, Gundersen GA et al. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid β. Sci Transl Med 2012; 4: 147ra111-147ra111.

［参照文献２１］
Dhuria SV, Hanson LR, Frey WH II. Intranasal delivery to the central nervous system : Mechanisms and experimental considerations. J Pharm Sci 2009; 99 : 1654-1673.
［参照文献２２］
Ermisch A, Barth T, Ruhle H, Skopkova J, Hrbas P, Landgraf R. On the blood-brain barrier to peptides : accumulation of labelled vasopressin, DesGlyNH2-vasopressin and oxytocin by brain regions. Endocrinol Exp 1985; 19 : 29-37.

［参照文献２３］
Djupesland PG, Messina JC, Mahmoud RA (2014) : The nasal approach to delivering treatment for brain diseases : an anatomic, physiologic, and delivery technology overview. Therapeutic delivery. 5 : 709-733.
［参照文献２４］
Cole P (2003) : The four components of the nasal valve. Am J Rhinol. 17 : 107-110.

［参照文献２５］
Aggarwal R, Cardozo A, Homer J. The assessment of topical nasal drug distribution. Clin Otolaryngol Allied Sci 2004; 29 : 201-205.
［参照文献２６］
Djupesland PG, Skretting A, Winderen M, Holand T (2006) : Breath Actuated Device Improves Delivery to Target Sites Beyond the Nasal Valve. The Laryngoscope. 116 :466-472.

［参照文献２７］
Djupesland PG, Messina JC, Mahmoud RA. Breath powered nasal delivery: a new route to rapid headache relief. Headache 2013 ; 53 : 72-84.
［参照文献２８］
Eccles R. Nasal airflow in health and disease. Acta Otolaryngol 2000; 120 : 580-595.

［参照文献２９］
Merkus P, Ebbens FA, Muller B, Fokkens WJ. Influence of anatomy and head position on intranasal drug deposition. Eur Arch Otorhinolaryngol 2006; 263 : 827-832.
［参照文献３０］
Djupesland PG, Mahmoud RA, Messina JC (2013) : Accessing the brain : the nose may know the way. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 33 793-794.

［参照文献３１］
Djupesland PG, Skretting A (2012) : Nasal Deposition and Clearance in Man : Comparison of a Bidirectional Powder Device and a Traditional Liquid Spray Pump. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery. 25 : 280-289.
［参照文献３２］
Djupesland PG (2012) : Nasal drug delivery devices : characteristics and performance in a clinical perspective- a review. Drug Delivery and Translational Research 2012; 3 :42-62.

［参照文献３３］
Hollander E, Novotny S, Hanratty M, Yaffe R, DeCaria CM, Aronowitz BR, et al (2003) : Oxytocin Infusion Reduces Repetitive Behaviors in Adults with Autistic and Asperger's Disorders. Neuropsychopharmacology. 28 : 193-198.
［参照文献３４］
Hollander E, Bartz J, Chaplin W, Phillips A, Sumner J, Soorya L, et al (2007) : Oxytocin Increases Retention of Social Cognition in Autism . Biol Psychiatry. 61 :498-503.

［参照文献３５］
Striepens N, Kendrick KM, Hanking V, Landgraf R, WGIiner U, Maier W et al. Elevated cerebrospinal fluid and blood concentrations of oxytocin following its intranasal administration in humans. Sci Rep 2013; 3 : 3440.
［参照文献３６］
MacDonald E, Dadds MR, Brennan JL, Williams K, Levy F, Cauchi AJ (2011) : A review of safety, side-effects and subjective reactions to intranasal oxytocin in human research. Psychoneuroendocrinology. 36 : 1114-1126.

［参照文献３７］
Bakermans-Kranenburg M, Van Ijzendoorn M (2013) : Sniffing around oxytocin : review and meta-analyses of trials in healthy and clinical groups with implications for pharmacotherapy. Translational psychiatry. 3 : e258.
［参照文献３８］
de Oliveira DC, Zuardi AW, Graeff FG, Queiroz RH, Crippa JA (2012): Anxiolytic-like effect of oxytocin in the simulated public speaking test. J Psychopharmacol (Oxf). 26 :497-504.

［参照文献３９］
Butwick A, Coleman L, Cohen S, Riley E, Carvalho B (2010) : Minimum effective bolus dose of oxytocin during elective Caesarean delivery. Br J Anaesth. 104 : 338-343.
［参照文献４０］
Rault J-L, Carter CS, Garner JP, Marchant-Forde JN, Richert BT, Lay Jr DC (2013) : Repeated intranasal oxytocin administration in early life dysregulates the HPA axis and alters social behavior. Physiol Behav. 112 :40-48.

［参照文献４１］
Gimpl G, Fahrenholz F (2001) : The oxytocin receptor system : structure, function, and regulation. Physiol Rev. 81 :629-683.
［参照文献４２］
Mayer-Hubner B (1996) : Pseudotumour cerebri from intranasal oxytocin and excessive fluid intake. The Lancet. 347:623-623.

［参照文献４３］
Kanat M, Heinrichs M, Schwarzwald R, Domes G. Oxytocin attenuates neural reactivity to masked threat cues from the eyes. Neuropsychopharmacoiogy 2015; 40 : 287-295.
［参照文献４４］
Evans S, Shergill SS, Averbeck BB. Oxytocin decreases aversion to angry faces in an associative learning task. Neuropsychopharmacoiogy 2010; 35: 2502-2509.

［参照文献４５］
Domes G, Steiner A, Porges SW, Heinrichs M. Oxytocin differentially modulates eye gaze to naturalistic social signals of happiness and anger. Psychoneuroendocrinology 2013; 38: 1198-1202.
［参照文献４６］
Jesso S, Morlog D, Ross S, Pell MD, Pasternak SH, Mitchell DG et al. The effects of oxytocin on social cognition and behaviour in frontotemporal dementia. Brain 2011; 134: 2493-2501.

［参照文献４７］
Bertsch K, Gamer M, Schmidt B, Schmidinger I, Walther S, Kastel T et al. Oxytocin and reduction of social threat hypersensitivity in women with borderline personality disorder. Am J Psychiatry 2013; 170: 1169-1177.
［参照文献４８］
MacDonald K, Feifel D. Oxytocin's role in anxiety: a critical appraisal. Brain Res 2014; 1580 : 22-56.

［参照文献４９］
Neumann ID, Landgraf R (2012) : Balance of brain oxytocin and vasopressin : implications for anxiety, depression, and social behaviors. Trends Neurosci. 35 :649-659.

［参照文献５０］
Legros J, Chiodera P, Geenen V, Smitz S, Frenckell Rv ( 1984) : Dose- Response Relationship between Plasma Oxytocin and Cortisol and Adrenocorticotropin Concentrations during Oxytocin Infusion in Normal Men*. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 58 : 105- 109.

［参照文献５１］
Neumann ID. Involvement of the brain oxytocin system in stress coping : interactions with the hypothaiamo-pituitary-adrenal axis. Prog Brain Res 2002; 139 : 147-162.
［参照文献５２］
Wechsler D ( 1999) : Weschsler Abbreviated Scale of Intelligence. San Antonio, TX: Psychological Corporation.

［参照文献５３］
Lecrubier Y, Sheehan D, Weiller E, Amorim P, Bonora I, Harnett Sheehan K, et al (1997) : The Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI). A short diagnostic structured interview : reliability and validity according to the CIDI. Eur Psychiatry. 12 : 224-231.
［参照文献５４］
Spielberger CD (1983) : Manual for the State-Trait Anxiety Inventory STAI (form Y)(" self-evaluation questionnaire").

［参照文献５５］
Leknes S, Wessberg J, Ellingsen DM, Chelnokova O, Olausson H, Laeng B (2012) : Oxytocin enhances pupil dilation and sensitivity to 'hidden' emotional expressions. Soc Cogn Affect Neurosci. 8 : 741-749.
［参照文献５６］
Lundqvist D, Flykt A, Ohman A (1998) : The Karolinska directed emotional faces (KDEF). CD ROM from Department of Clinical Neuroscience, Psychology section, Karolinska Institutet.91-630.

［参照文献５７］
McCullough ME, Churchland PS, endez AJ. Problems with measuring peripheral oxytocin : can the data on oxytocin and human behavior be trusted? NeurosciBiobehav Rev 2013; 37 : 1485-1492.
［参照文献５８］
Hamer R, Simpson P (2009) : Last observation carried forward versus mixed models in the analysis of psychiatric clinical trials. Am J Psychiatry. 166 : 639-641.

［参照文献５９］
Benjamini Y, Hochberg Y (1995) : Controlling the false discovery rate : a practical and powerful approach to multiple testing. Journal of the Royal Statistical Society Series B (Methodological).289-300.
［参照文献６０］
Wetzels R, Wagenmakers, E-J (2012) . A default Bayesian hypothesis test for correlations and partial correlations. Psychon. Bull. Rev. 19, 1057-1064.

［参照文献６１］
Zou GY (2007). Toward using confidence intervals to compare correlations. Psychol. Methods 12, 399.
［参照文献６２］
Raghunathan T, Rosenthal R, Rubin, DB ( 1996) . Comparing correlated but nonoverlapping correlations. Psychol. Methods 1, 178.

［参照文献６３］
Dienes Z (2014). Using Bayes to get the most out of non-significant results. Front Psychol 2014; 5 : 1-17.
［参照文献６４］
Theodoridou A, Rowe AC, Penton-Voak IS, Rogers PJ (2009) : Oxytocin and social perception : oxytocin increases perceived facial trustworthiness and attractiveness. Horm Behav. 56 : 128-132.

［参照文献６５］
Van Ijzendoorn MH, Bhandari R, Van der Veen R, Grewen KM, Bakermans-Kranenburg MJ (2012) : Elevated salivary levels of oxytocin persist more than 7 h after intranasal administration. Front Neurosci. 6.
［参照文献６６］
Cardoso C, Ellenbogen MA, Orlando MA, Bacon SL, Joober R (2013) : Intranasal oxytocin attenuates the Cortisol response to physical stress: a dose-response study. Psychoneuroendocrinology. 38: 399-407.

［参照文献６７］
Hall SS, Lightbody AA, McCarthy BE, Parker KJ, Reiss AL (2012) : Effects of intranasal oxytocin on social anxiety in males with fragile X syndrome. Psychoneuroendocrinology. 37: 509-518.
［参照文献６８］
Bales KL, Perkeybile AM, Conley OG, Lee MH, Guoynes CD, Downing GM, et al (2013) : Chronic intranasal oxytocin causes long-term impairments in partner preference formation in male prairie voles. Biol Psychiatry. 74: 180-188.

［参照文献６９］
Benelli A, Bertolini A, Poggioli R, Menozzi B, Basaglia R, Arletti R (1995) : Polymodal dose-response curve for oxytocin in the social recognition test. Neuropeptides. 28: 251-255.
［参照文献７０］
Popik P, Vetulani J, Van Ree JM (1992) : Low doses of oxytocin facilitate social recognition in rats. Psychopharmacology (Berl). 106 :71-74.

［参照文献７１］
Bloom DE, Cafiero E, Jane-Llopis E, Abrahams-Gessel S, Bloom LR, Fathima S et al. The Global Economic Burden of Noncommunicable Diseases: Program on the Global Demography of Aging, 2012.
［参照文献７２］
Miller G. Is pharma running out of brainy ideas. Science 2010; 329: 502-504.

［参照文献７３］
Abbott A. Novartis to shut brain research facility. Nature 2011 ; 480 : 161-162.
［参照文献７４］
Frank E, Landgraf R (2008) : The vasopressin system- from antidiuresis to psychopathology. Eur J Pharmacol. 583 : 226-242.

［参照文献７５］
Li C, Wang W, Summer SN, Westfall TD, Brooks DP, Falk S, et al (2008) : Molecular mechanisms of antidiuretic effect of oxytocin. J Am Soc Nephrol. 19 : 225-232.
［参照文献７６］
Weisman O, Schneiderman I, Zagoory-Sharon O, Feldman R. Salivary vasopressin increases following intranasal oxytocin administration. Peptides 2013; 40 : 99-103.

［参照文献７７］
Burri A, Heinrichs M, Schedlowski M, Kruger TH. The acute effects of intranasal oxytocin administration on endocrine and sexual function in males. Psychoneuroendocrinology 2008; 33 : 591-600.
［参照文献７８］
Gossen A, Hahn A, Westphal L, Prinz S, Schultz R, Grunder G et al. Oxytocin plasma concentrations after single intranasal oxytocin administration-A study in healthy men. Neuropeptides 2012; 46 : 211- 215.

［参照文献７９］
Charlton S, Davis S, Ilium L. Nasal administration of an angiotensin antagonist in the rat model : effect of bioadhesive formulations on the distribution of drugs to the systemic and central nervous systems. Int J Pharm 2007; 338 : 94-103.
［参照文献８０］
Dale O, Nilsen T, Loftsson T, Tonnesen HH, Klepstad P, Kaasa S et al. Intranasal midazolam : a comparison of two delivery devices in human volunteers. J Pharm Pharmacol 2006; 58 : 1311-1318.

［参照文献８１］
Shahrestani S, Kemp AH, Guastelia AJ (2013) : The impact of a single administration of intranasal oxytocin on the recognition of basic emotions in humans: a meta-analysis. Neuropsychopharmacology . 38: 1929-1936.
［参照文献８２］
Guastelia AJ, Howard AL, Dadds MR, Mitchell P, Carson DS (2009) : A randomized controlled trial of intranasal oxytocin as an adjunct to exposure therapy for social anxiety disorder. Psychoneuroendocrinology. 34:917-923.

［参照文献８３］
Elford RC, Nathan PJ, Auyeung B, Mogg K, Bradley BP, Sule A et al. Effects of oxytocin on attention to emotional faces in healthy volunteers and highly socially anxious males. Int J Neuropsychopharmacol 2014; 18: 1-11.
［参照文献８４］
Alvares GA, Chen NTM, Balleine BW, Hickie IB, Guastelia AJ (2012) : Oxytocin selectively moderates negative cognitive appraisals in high trait anxious males. Psychoneuroendocrinology. 37:2022-2031.

［参照文献８５］
Fisher RA (1935). The design of experiments.
［参照文献８６］
LeDoux JE (2001). Emotion circuits in the brain. The Science of Mental Health : Fear and anxiety 259.

［参照文献８７］
Seeley WW, Menon V, Schatzberg AF, Keller J, Glover GH, Kenna H, Reiss AL, Greicius MD (2007). Dissociable intrinsic connectivity networks for salience processing and executive control. The Journal of neuroscience 27, 2349-2356.
［参照文献８８］
Domes G, Heinrichs M, Glascher J, BQchel C, Braus DF, Herpertz SC (2007). Oxytocin attenuates amygdala responses to emotional faces regardless of valence. Biol. Psychiatry 62, 1187-1190.

［参照文献８９］
Kirsch P, Esslinger C, Chen Q, Mier D, Lis S, Siddhanti S, Gruppe H, Mattay VS, Gallhofer B, Meyer-Lindenberg A (2005). Oxytocin modulates neural circuitry for social cognition and fear in humans. The Journal of neuroscience 25, 11489-11493.
［参照文献９０］
Domes G, Lischke A, Berger C, Grossmann A, Hauenstein K, Heinrichs M, Herpertz SC (2010) . Effects of intranasal oxytocin on emotional face processing in women. Psychoneuroendocrinology 35, 83-93.

［参照文献９１］
Gamer M, Zurowski B, Buchel C (2010) . Different amygdala subregions mediate valence-related and attentional effects of oxytocin in humans. PNAS 107, 9400-9405.
［参照文献９２］
Paloyelis Y, Doyle OM, Zelaya FO, Maltezos S, Williams SC, Fotopoulou A, Howard MA (2014). A Spatiotemporal Profile of in vivo Cerebral Blood Flow Changes Following Intranasal Oxytocin in Humans. Biol. Psychiatry.

［参照文献９３］
Sripada CS, Phan KL, Labuschagne I, Welsh R, Nathan PJ, Wood AG, (2013). Oxytocin enhances resting-state connectivity between amygdala and medial frontal cortex. The International Journal of Neuropsychopharmacology 16, 255-260.
［参照文献９４］
Salvador R, Sarro S, Gomar JJ, Ortiz-Gil J, Vila F, Capdevila A, Bullmore E, McKenna PJ, Pomarol-Clotet E (2010). Overall brain connectivity maps show cortico -subcortical abnormalities in schizophrenia. Hum. Brain Mapp. 31, 2003-2014.

［参照文献９５］
Lapidus KA, Levitch CF, Perez AM, Brallier JW, Parides MK, Soleimani L, et al (2014) : A Randomized Controlled Trial of Intranasal Ketamine in Major Depressive Disorder. Biol Psychiatry.
［参照文献９６］
Ebert A, Kolb M, Heller J, Edel M-A, Roser P, Brune M (2013) : Modulation of interpersonal trust in borderline personality disorder by intranasal oxytocin and childhood trauma. Soc Neurosci. 8 : 305-313.

［参照文献９７］
Klackl J, Pfundmair M, Agroskin D, Jonas E (2013) : Who is to blame? Oxytocin promotes nonpersonalistic attributions in response to a trust betrayal . Biol Psychol. 92 : 387-394.
［参照文献９８］
Akerlund M, Bossmar T, Brouard R, Kostrzewska A, Laudanski T, Lemancewicz A, et al ( 1999) : Receptor binding of oxytocin and vasopressin antagonists and inhibitory effects on isolated myometrium from preterm and term pregnant women. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 106 : 1047-1053.

［参照文献９９］
Manning M, Misicka A, Olma A, Bankowski K, Stoev S, Chini B, et al (2012) : Oxytocin and vasopressin agonists and antagonists as research tools and potential therapeutics. J Neuroendocrinol. 24: 609- 628.
［参照文献１００］
Parker KJ, Buckmaster CL, Schatzberg AF, Lyons DM (2005) : Intranasal oxytocin administration attenuates the ACTH stress response in monkeys. Psychoneuroendocrinology. 30 :924-929.

［参照文献１０１］
Calcagnoli F, Meyer N, de Boer SF, Althaus M, Koolhaas JM (2014) : Chronic enhancement of brain oxytocin levels causes enduring anti- aggressive and pro-social explorative behavioral effects in male rats. Horm Behav. 65 :427-433.
［参照文献１０２］
McGregor IS, Bowen MT (2012) : Breaking the loop: oxytocin as a potential treatment for drug addiction. Horm Behav. 61 : 331-339.

［参照文献１０３］
Quintana DS, Guastella AJ, Westlye LT, Andreassen OA (in press) : The promise and pitfalls of intranasally administering psychopharmacological agents for the treatment of psychiatric disorders. Mol Psychiatry.
［参照文献１０４］
McEwen BB (2004) : Brain-fluid barriers: relevance for theoretical controversies regarding vasopressin and oxytocin memory research. Adv Pharmacol. 50 : 531-592.

［参照文献１０５］
Pardridge WM (1998) : CMS drug design based on principles of blood- brain barrier transport. J Neurochem. 70 : 1781-1792.
［参照文献１０６］
Fjellestad-Paulsen A, Soderberg-Ahlm C, Lundin S ( 1995) : Metabolism of vasopressin, oxytocin, and their analogues in the human gastrointestinal tract. Peptides. 16 : 1141-1147.

［参照文献１０７］
Leng G, Ludwig M (2015) : Intranasal oxytocin : myths and delusions. Biol Psychiatry.
［参照文献１０８］
Quintana DS, Alvares GA, Hickie IB, Guastella AJ (2015) : Do delivery routes of intranasally administered oxytocin account for observed effects on social cognition and behavior? A two-level model . Neurosci Biobehav Rev. 49 : 182-192.

［参照文献１０９］
Quintana DS, Woolley JD (2015) : Intranasal oxytocin mechanisms can be better understood but its effects on social cognition and behavior are not to be sniffed at. Biol Psychiatry.
［参照文献１１０］
Guastella AJ, Hickie IB (2015) : Oxytocin treatment, circuitry and autism : a critical review of the literature placing oxytocin into the autism context. Biol Psychiatry.

［参照文献１１１］
Yamasue H (2015) : Promising evidence and remaining issues regarding the clinical application of oxytocin in autism spectrum disorders. Psychiatry Clin Neurosci.
［参照文献１１２］
Quintana DS, Westlye LT, Rustan 0G, Tesli N, Poppy CL, Smevik H, et al. (2015) : Low dose oxytocin delivered intranasally with Breath Powered device affects social-cognitive behavior: a randomized 4-way crossover trial with nasal cavity dimension assessment. Translational Psychiatry. 5 : 1-9.

［参照文献１１３］
Ousdal O, Jensen J, Server A, Hariri A, Nakstad P, Andreassen O (2008) : The human amygdala is involved in general behavioral relevance detection : evidence from an event-related functional magnetic resonance imaging Go-NoGo task. Neuroscience. 156:450- 455.
［参照文献１１４］
Labuschagne I, Phan KL, Wood A, Angstadt M, Chua P, Heinrichs M, et al. (2010) : Oxytocin Attenuates Amygdala Reactivity to Fear in Generalized Social Anxiety Disorder. Neuropsychopharmacology . 35:2403-2413.

［参照文献１１５］
Petrovic P, Kalisch R, Singer T, Do!an PJ (2008) : Oxytocin Attenuates Affective Evaluations of Conditioned Faces and Amygdala Activity. J Neurosci. 28:6607-6615.
［参照文献１１６］
Riem MM, Bakermans-Kranenburg MJ, Pieper S, Tops M, Boksem MA, Vermeiren RR, et al. (2011) : Oxytocin modulates amygdala, insula, and inferior frontal gyrus responses to infant crying : a randomized controlled trial. Biol Psychiatry. 70 :291-297.

［参照文献１１７］
Riem MM, van IJzendoorn MH, Tops M, Boksem MA, Rombouts SA, Bakermans-Kranenburg MJ (2012) : No laughing matter: intranasal oxytocin administration changes functional brain connectivity during exposure to infant laughter. Neuropsychopharmacology . 37: 1257- 1266.
［参照文献１１８］
Kemp AH, Guastella AJ (2011) : The role of oxytocin in human affect a novel hypothesis. Current Directions in Psychological Science. 20 : 222- 231.

［参照文献１１９］
Bradley MM, Miccoli L, Escrig MA, Lang PJ (2008) : The pupil as a measure of emotional arousal and autonomic activation. Psychophysiology. 45 : 602-607.
［参照文献１２０］
Prehn K, Heekeren HR, Van der Meer E (2011) : Influence of affective significance on different levels of processing using pupil dilation in an analogical reasoning task. Int J Psychophysiol . 79 : 236-243.

［参照文献１２１］
Prehn K, Kazzer P, Lischke A, Heinrichs M, Herpertz SC, Domes G (2013) : Effects of intranasal oxytocin on pupil dilation indicate increased salience of socioaffective stimuli. Psychophysiology. 50 : 528- 537.
［参照文献１２２］
Djupesland PG, Mahmoud RA, Messina JC (2013) : Accessing the brain : the nose may know the way. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 33 : 793-794.

［参照文献１２３］
Fischl B, Salat DH, Busa E, Albert M, Dieterich M, Haselgrove C, et al. (2002) : Whole brain segmentation : automated labeling of neuroanatomical structures in the human brain . Neuron. 33 : 341-355.
［参照文献１２４］
Jenkinson M, Bannister P, Brady M, Smith S (2002) : Improved optimization for the robust and accurate linear registration and motion correction of brain images. Neuroimage. 17:825-841.

［参照文献１２５］
Smith SM, Brady JM ( 1997) : SUSAN- A new approach to low level image processing. International journal of computer vision. 23 :45-78.
［参照文献１２６］
Beckmann CF, Smith SM (2004) : Probabilistic independent component analysis for functional magnetic resonance imaging. Medical Imaging, IEEE Transactions on. 23 : 137-152.

［参照文献１２７］
Greve DN, FischI B (2009) : Accurate and robust brain image alignment using boundary-based registration. Neuroimage. 48 :63-72.
［参照文献１２８］
Woolrich MW, Ripley BD, Brady M, Smith SM (2001) : Temporal autocorrelation in univariate linear modeling of FMRI data. Neuroimage. 14: 1370-1386.

［参照文献１２９］
Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behrens TE, Johansen-Berg H, et al . (2004) : Advances in functional and structural MR image analysis and implementation as FSL. Neuroimage. 23 : S208- S219.
［参照文献１３０］
Jeffreys H ( 1998) : The theory of probability. Oxford, UK: Oxford University Press.

［参照文献１３１］
Veinante P, Freund-Mercier MJ ( 1997) : Distribution of oxytocin-and vasopressin-binding sites in the rat extended amygdala : a histoautoradiographic study. J Comp Neurol. 383 : 305-325.
［参照文献１３２］
Insel TR, Shapiro LE (1992) : Oxytocin receptor distribution reflects social organization in monogamous and polygamous voles. Proceedings of the National Academy of Sciences. 89 : 5981-5985.

［参照文献１３３］
Huber D, Veinante P, Stoop R (2005) : Vasopressin and oxytocin excite distinct neuronal populations in the central amygdala . Science. 308 : 245-248.
［参照文献１３４］
Knobloch HS, Charlet A, Hoffmann LC, Eliava M, Khrulev S, Cetin AH, et al. (2012) : Evoked axonal oxytocin release in the central amygdala attenuates fear response. Neuron. 73 : 553-566.

［参照文献１３５］
Thorne RG, Pronk GJ, Padmanabhan V, Frey I, W H (2004) : Delivery of insulin-like growth factor- 1 to the rat brain and spinal cord along olfactory and trigeminal pathways following intranasal administration. Neuroscience. 127 :481-496.
［参照文献１３６］
Ikemoto S (2007) : Dopamine reward circuitry: Two projection systems from the ventral midbrain to the nucleus accumbens-olfactory tubercle complex. Brain Research Reviews. 56 : 27-78.

［参照文献１３７］
Kang N, Baum MJ, Cherry JA (2011) : Different Profiles of Main and Accessory Olfactory Bulb Mitral/Tufted Cell Projections Revealed in Mice Using an Anterograde Tracer and a Whole-Mount, Flattened Cortex Preparation. Chem Senses. 36 : 251-260.
［参照文献１３８］
Sosulski DL, Bloom ML, Cutforth T, Axel R, Datta SR (2012) : Distinct representations of olfactory information in different cortical centres. Nature. 472 : 213-216.

［参照文献１３９］
Neumann ID, Maloumby R, Beiderbeck DI, Lukas M, Landgraf R (2013) : Increased brain and plasma oxytocin after nasal and peripheral administration in rats and mice. Psychoneuroendocrinology. 38 : 1985-1993.
［参照文献１４０］
Mens WB, Witter A, Van Wimersma Greidanus TB (1983) : Penetration of neurohypophyseal hormones from plasma into cerebrospinal fluid (CSF) : half-times of disappearance of these neuropeptides from CSF. Brain Res. 262 : 143-149.

［参照文献１４１］
Modi ME, Connor-Stroud F, Landgraf R, Young U, Parr LA (2014) : Aerosolized oxytocin increases cerebrospinal fluid oxytocin in rhesus macaques. Psychoneuroendocrinology. 45 :49-57.
［参照文献１４２］
Gouin J-P, Carter CS, Pournajafi-Nazarloo H, Glaser R, Malarkey WB, Loving TJ, et al. (2010) : Marital behavior, oxytocin, vasopressin, and wound healing . Psychoneuroendocrinology. 35 : 1082-1090.

［参照文献１４３］
Rodrigues SM, Saslow LR, Garcia N, John OP, Keltner D (2009) : Oxytocin receptor genetic variation relates to empathy and stress reactivity in humans. Proceedings of the National Academy of Sciences. 106 : 21437-21441.

Claims (71)

1. オキシトシン、その非ペプチドアゴニスト及び／又はそのアンタゴニストを用いて、ヒト被験体における社会的認知及び／又は行動に関する状態を調節するための供給装置及び方法であって、
   被験体の第１の鼻腔にノーズピースを提供し、
   ２４ＩＵ未満のオキシトシン、その非ペプチドアゴニスト及び／又はそれらのアンタゴニストを、前記ノーズピースを介して、三叉神経によって刺激される鼻弁の後部の上部領域に投与するための供給ユニットを提供する
   ことを含む供給装置又は方法。
2. 被験体が吐き出して被験体の口腔咽頭軟口蓋を閉鎖させるマウスピースを提供する、
   請求項１に記載の供給装置又は方法。
3. 前記マウスピースが前記ノーズピースに流体的に接続され、それにより、呼気が前記マウスピースから前記ノーズピースを通って前記第１の鼻腔に供給される、請求項２に記載の供給装置又は方法。
4. 前記呼気によって生成される空気流が、前記被験体の鼻の後端部の周りに、前記被験体の第２の鼻腔から供給される、請求項３に記載の供給装置又は方法。
5. オキシトシン、その非ペプチドアゴニスト及びそのアンタゴニストの投与の間に、前記ノーズピースを通って前記第１の鼻腔に気流を提供することを含む、請求項１に記載の供給装置又は方法。
6. 前記気流は、呼気によって生成される空気流とは別個である、請求項５に記載の供給装置又は方法。
7. 前記呼気によって生成された空気流が、前記被験体の鼻の後端部の周りに、前記被験体の第２の鼻腔から供給される、請求項５に記載の供給装置又は方法。
8. オキシトシン、その非ペプチドアゴニスト及び／又はそのアンタゴニストが液体として供給される、請求項１に記載の供給装置又は方法。
9. オキシトシン、その非ペプチドアゴニスト及び／又はそのアンタゴニストが液体スプレーとして供給される、請求項１に記載の供給装置又は方法。
10. オキシトシン、その非ペプチドアゴニスト及び／又はそのアンタゴニストが粉末として供給される、請求項１に記載の供給装置又は方法。
11. オキシトシン、その非ペプチドアゴニスト及び／又はそのアンタゴニストが粉末スプレーとして供給される、請求項１に記載の供給装置又は方法。
12. １５ＩＵ未満のオキシトシン、その非ペプチドアゴニスト及び／又はそのアンタゴニストが投与される、請求項１に記載の供給装置又は方法。
13. １２ＩＵ未満のオキシトシン、その非ペプチドアゴニスト及び／又はそのアンタゴニストが投与される、請求項１に記載の供給装置又は方法。
14. １０ＩＵ未満のオキシトシン、その非ペプチドアゴニスト及び／又はそのアンタゴニストが投与される、請求項１に記載の供給装置又は方法。
15. １ＩＵを超えるオキシトシン、その非ペプチドアゴニスト及び／又はそのアンタゴニストが投与される、請求項１に記載の供給装置又は方法。
16. ２ＩＵを超えるオキシトシン、その非ペプチドアゴニスト及び／又はそのアンタゴニストが投与される、請求項１に記載の供給装置又は方法。
17. ４ＩＵを超えるオキシトシン、その非ペプチドアゴニスト及び／又はそのアンタゴニストが投与される、請求項１に記載の供給装置又は方法。
18. 前記第１の鼻腔内の前記鼻弁を拡張させる、請求項１に記載の供給装置又は方法。
19. 前記鼻弁は、少なくとも２０ｍｍ^２の非拡張断面積から前記ノーズピースを挿入することによって拡張される、請求項１８に記載の供給装置又は方法。
20. 前記鼻弁は、少なくとも４０ｍｍ^２の非拡張断面積から前記ノーズピースを挿入することによって拡張される、請求項１８に記載の供給装置又は方法。
21. 前記鼻弁は、少なくとも６０ｍｍ^２の非拡張断面積から前記ノーズピースを挿入することによって拡張される、請求項１８に記載の供給装置又は方法。
22. 前記鼻弁は、少なくとも７０ｍｍ^２の非拡張断面積から前記ノーズピースを挿入することによって拡張される、請求項１８に記載の供給装置又は方法。
23. 前記鼻弁は、少なくとも８０ｍｍ^２の非拡張断面積から前記ノーズピースを挿入することによって拡張される、請求項１８に記載の供給装置又は方法。
24. 前記鼻弁は、少なくとも９０ｍｍ^２の非拡張断面積から前記ノーズピースを挿入することによって拡張される、請求項１８に記載の供給装置又は方法。
25. 前記鼻弁は、少なくとも１００ｍｍ^２の非拡張断面積から前記ノーズピースを挿入することによって拡張される、請求項１８に記載の供給装置又は方法。
26. 前記鼻弁は、前記ノーズピースを挿入することによって、前記鼻弁の非拡張断面積の１．５倍の断面積を有するように拡張される、請求項１８に記載の供給装置又は方法。
27. 前記鼻弁は、前記ノーズピースを挿入することによって、前記鼻弁の非拡張断面積の１．７５倍の断面積を有するように拡張される、請求項１８に記載の供給装置又は方法。
28. 前記鼻弁は、前記ノーズピースを挿入することによって、前記鼻弁の非拡張断面積の２倍の断面積を有するように拡張される、請求項１８に記載の供給装置又は方法。
29. 前記鼻弁は、少なくとも１００ｍｍ^２の断面積を有するように前記ノーズピースを挿入することによって拡張される、請求項１８に記載の供給装置又は方法。
30. 前記鼻弁は、少なくとも１２０ｍｍ^２の断面積を有するように前記ノーズピースを挿入することによって拡張される、請求項１８に記載の供給装置又は方法。
31. 前記鼻弁は、少なくとも１５０ｍｍ^２の断面積を有するように前記ノーズピースを挿入することによって拡張される、請求項１８に記載の供給装置又は方法。
32. 前記鼻弁は、少なくとも１８０ｍｍ^２の断面積を有するように前記ノーズピースを挿入することによって拡張される、請求項１８に記載の供給装置又は方法。
33. 前記鼻弁は、少なくとも２００ｍｍ^２の断面積を有するように前記ノーズピースを挿入することによって拡張される、請求項１８に記載の供給装置又は方法。
34. 前記ノーズピースは、前記鼻弁へと延びる先端を有し、前記鼻弁を拡張させるように作用する、請求項１８記載の供給装置又は方法。
35. 前記ノーズピースは、そこを通過する流路を設定するベース部と、少なくとも一部において前記ノーズピースの先端を提供し、サジタル方向において剛性を与えて前記先端に前記鼻弁の上部領域において肉質組織を開放させることを可能とし、これにより前記鼻弁の開放領域を拡大させるとともに、前記サジタル方向と直交する横方向に柔軟性を与えて前記鼻弁への前記先端の挿入を容易にする、前記ベース部の遠位端にある突出部と、を含むボディ部を備えた、請求項３４に記載の供給装置又は方法。
36. 前記ボディ部は、プラスチック材料、任意にはアクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）プラスチックから形成される、請求項３５に記載の供給装置又は方法。
37. 少なくとも前記突出部の周りに配置された外側ボディ部を更に備える、請求項３５に記載の供給装置又は方法。
38. 前記外側ボディ部は、弾性材料、任意にはゴム又はエラストマー材料で形成される、請求項３７に記載の供給装置又は方法。
39. 前記外側ボディ部が熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）から形成される、請求項３８に記載の供給装置又は方法。
40. 前記ベース部は、前記ベース部の表面が前記突出部から近接方向に傾斜するよう、前記ノーズピースの長手方向軸に関しテーパ状とされるか、又は傾斜した遠位端において実質環状表面を画定し、これにより、前記ベース部は突出部と対向する側の方が短くされる、請求項３５に記載の供給装置又は方法。
41. 前記突出部が、前記ノーズピースの前記長手方向軸に対して実質的に平行でかつオフセットした関係で軸方向に延びる、請求項３５に記載の供給装置又は方法。
42. 前記突出部は、平坦要素、任意にはブレード形状を有する平坦要素を備え、その前記サジタル方向の長さ（ｄ１）は、前記横方向の長さ（ｄ２）よりも大きい、請求項３５に記載の供給装置又は方法。
43. 前記サジタル方向の長さ（ｄ１）が、前記横方向の平均長さ（ｄ２）の１．５倍である、請求項４２に記載の供給装置又は方法。
44. 前記サジタル方向の長さ（ｄ１）が、前記横方向の平均長さ（ｄ２）の１．７倍である、請求項４２に記載の供給装置又は方法。
45. 前記サジタル方向の長さ（ｄ１）が、横方向の平均長さ（ｄ２）の１．９倍である、請求項４２に記載の供給装置又は方法。
46. 前記サジタル方向の長さ（ｄ１）が、横方向の平均長さ（ｄ２）の２倍である、請求項４２に記載の供給装置又は方法。
47. 前記突出部は、前記サジタル方向の長さ（ｄ１）が３ｍｍ未満、任意には２．５ｍｍ未満である、請求項４２に記載の供給装置又は方法。
48. 前記突出部は、前記サジタル方向の長さ（ｄ１）が１．５ｍｍを超える、請求項４２に記載の供給装置又は方法。
49. 前記突出部は、前記横方向の長さ（ｄ２）が１．５ｍｍ未満、任意には１．２５ｍｍ未満である、請求項４２に記載の供給装置又は方法。
50. 前記突出部は、前記横方向の長さ（ｄ２）が０．５ｍｍより大きく、任意には０．７５ｍｍより大きい、請求項４２に記載の供給装置又は方法。
51. 前記突出部は、主ボディ部と、前記主ボディ部の長さ（ｄ１）よりも前記サジタル方向に短い長さ（ｄ３）を有する先端部とを有し、任意的にはその内側のエッジに段差を有する、請求項４２記載の供給装置又は方法。
52. 前記突出部は、その長手方向に沿ってテーパ状の横断面を有し、
    その前記横方向の長さ（ｄ２）は、その遠位端に向かう方向における長手方向に沿った断面において減少する、請求項４２記載の供給装置又は方法。
53. 前記投与が、単一供給又は複数供給で行われる、請求項２１に記載の供給装置又は供給方法。
54. 前記投与が、１日１回の投与として行われる、請求項２１に記載の供給装置又は方法。
55. 前記投与が１日２回の投与として行われる、請求項２１に記載の供給装置又は方法。
56. 前記投与がオキシトシンの投与である、請求項２１に記載の供給装置又は方法。
57. 前記投与が、ＷＡＹ-２６７、４６４などの非ペプチドオキシトシンアゴニストの投与である、請求項２１に記載の供給装置又は方法。
58. 前記投与がオキシトシンアンタゴニストの投与である、請求項２１に記載の供給装置又は方法。
59. 前記投与が、デスグリシンアミドオキシトシンの投与である、請求項２１に記載の供給装置又は方法。
60. 前記投与が、カルベトシン又はデモキシトシンなどのオキシトシンの類似体又は誘導体である、請求項２１に記載の供給装置又は方法。
61. 前記投与が、ペプチド及び非ペプチドオキシトシンの両方の投与である、請求項２１に記載の供給装置又は方法。
62. 前記投与が、鼻から脳への（Ｎ２Ｂ）輸送を提供することを目的とする、請求項２１に記載の供給装置又は方法。
63. 物質が、全身への供給の減少をもたらすように標的化される、請求項６２に記載の供給装置又は方法。
64. 前記投与が、バソプレッシンの血漿濃度の２０％未満の変化を提供する、請求項２１に記載の供給装置又は方法。
65. 前記投与が、バソプレッシンの血漿濃度の１０％未満の変化を提供する、請求項２１に記載の供給装置又は方法。
66. 前記投与が、バソプレッシンの血漿濃度の５％未満の変化を提供する、請求項２１に記載の供給装置又は方法。
67. 前記投与が、バソプレッシンの血漿濃度の変化を実質的にもたらさない、請求項２１に記載の供給装置又は方法。
68. ペプチド、その非ペプチドアゴニスト及び／又はそのアンタゴニストを用いてヒト被験体における状態を調節する供給装置又は方法であって、
    前記被験体の第１の鼻腔にノーズピースを提供し、
    ２４ＩＵ未満のペプチド、その非ペプチドアゴニスト及び／又はそれらのアンタゴニストを、前記ノーズピースを介して、三叉神経によって刺激される前記鼻弁の後部の上部領域に投与するための供給ユニットを提供する
    ことを含む供給装置又は方法。
69. 前記ペプチドが、社会認識及び／又は行動に関連する状態を調節するためなどのオキシトシンを含む、請求項６８に記載の供給装置又は方法。
70. 前記ペプチドが、ナルコレプシーの治療のためなどの、オレキシン−Ａを含む、請求項６８に記載の供給装置又は方法。
71. 前記ペプチドが、糖尿病の治療などのインスリンを含む、請求項６８に記載の供給装置又は方法。