KR20170068521A - 리신 진지페인의 억제제 - Google Patents

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안드레이 콘라디
슈테판 에스. 도미니
캐시 크로퍼드 린치
크레이그 코번
조셉 바카
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코텍자임, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 일반적으로, 프로테아제 리신 진지페인 (Kgp)을 포함하여 세균 포 르피로모나스 진지발리스를 표적으로 하는 치료법, 및 알츠하이머병과 같은 뇌 장애를 포함하여 P. 진지발리스 감염과 관련된 장애의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

Description

리신 진지페인의 억제제{INHIBITORS OF LYSINE GINGIPAIN}
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2014년 10월 6일자 출원된 미국 가특허 출원 제62/060,483호의 우선권을 주장하고, 상기 출원은 전체가 본원에 참조로 포함된다.
세균 포르피로모나스 진지발리스 ( Porphyromonas gingivalis )로의 감염은 치주 질환, 알츠하이머(Alzheimer) 및 다른 뇌 장애, 심혈관 질환, 당뇨병, 암, 간 질환, 신장 질환, 조산, 관절염, 폐렴 및 기타 장애의 발병과 관련이 있다. P . 진지밸리스(P. gingivalis )는, 구강을 감염시키고, 관상 동맥, 대동맥, 태반 조직, 뇌, 신장, 및 간으로 전신 이동하는 것으로 알려진 혐기성 포도당분비 그램-음성 간균(anaerobic asaccharolytic gram-negative rod bacterium)이다. 상기 세균은 또한 암 조식으로 식별되었고, 진지페인이 불멸화(immortalization) 및 전이를 촉발시킬 수 있는 메카니즘이 제시되었다[참조: Gandhimadhi, et al. Journal of Indian Society of Periodontology. 2010;14(2):114-120; Liao, et al., Med Hypotheses, 2009. 72(6): 732-5; Byrne, et al., Oral Microbiol Immunol, 2009. 24(6): 469-77; Mahendra, et al., J Maxillofac Oral Surg, 2009. 8(2): 108-13; Stelzel, et al., J Periodontol, 2002. 73(8): 868-70; Katz, et al., Journal of Dental Research, 2009. 88(6): 575-578; Poole, et al., J Alzheimers Dis, 2015, 43(1): 67-80; Ishikawa, et al., Biochim Biophys Acta, 2013. 1832(12): 2035-2043; Inaba, et al., Cellular Microbiology, 2014. 16(1): 131-145].
P. 진지발리스는 아르기닌 진지페인 A(Arginine Gingipain A: RgpA), 아르기닌 진지페인 B(Arginine Gingipain B: RgpB) 및 리신 진지페인(Lysine Gingipain: Kgp)을 포함하여 진지페인이라 불리는 세포외 프로테아제를 생성시킨다. 진지페인은 이의 생존 및 독성(virulence)을 포함하는 유기체의 다수 기능에 기여한다. 진지페인은 분비되거나, P. 진지발리스의 외부 멤브레인 표면으로 이동되거나, 세균에 의해 외부 멤브레인 소수포에 방출될 수 있다. 진지페인은, 다수 유형의 세포에서 세포골격 붕괴 및 세포자멸을 초래할 수 있는 광범위한 단백질(예, 면역글로불린, 프로테이나아제 억제제, 액틴, 및 콜라겐)을 분해한다. 최근 연구에서는 Kgp의 작은 펩티드-유래 억제제가 진지페인-유발 상피 세포 사멸을 예방할 수 있는 것이 입증되었다[참조: Travis, et al., Adv Exp Med Biol, 2000. 477: 455-65; Sheets, et al., Infect Immun, 2005. 73(3): 1543-52; Sheets, et al., Infect Immun, 2006. 74(10): 5667-78; Stathopoulou, et al., BMC Microbiol, 2009. 9: 107]. 진지페인 활성의 억제 및 진지페인 활성 및 P. 진지발리스 감염과 관련된 질환의 치료를 위한 신규한 화합물이 필요하다. 본 발명은 이러한 및 그 밖의 요구를 해결한다.
한 가지 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
Z는 티올-반응성 기 또는 마스킹(masking)된 티올-반응성 기이고;
A는 -CH2- 및 -O-로부터 선택되고;
B 및 D는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되고;
R1은 수소 및 아민 보호 기로부터 선택되고;
R2는 수소이고;
R3는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴, -L-R5, 및 -OR6로부터 선택되고,
L은 -O-, -NR-, C1-4 알킬렌, 및 2- 내지 4-원 헤테로알킬렌으로부터 선택되고, R은 수소 및 C1-8 알킬로부터 선택되고,
R5는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 및 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
-OR6 및 이에 결합되는 카보닐은 아민 보호 기를 형성시키고,
여기서, R3는 할로, -CN, -NO2, -N3, -OH, Ra, Rb, -ORa, -ORb, -(CH2)kC(O)Rc, -NRd(CH2)uC(O)Rc, -O(CH2)uC(O)Rc, -(CH2)kCONRdRd, -(CH2)kNRdC(O)Rc, -NRd(CH2)uCONRdRd, -NRd(CH2)uNRdC(O)Rc, -O(CH2)uCONRdRd, -O(CH2)uNRdC(O)Rc, -(CH2)kS(O)2NRdRd, -(CH2)kNRdS(O)2Rc, -(CH2)kS(O)2Rc, -(CH2)kS(O)Rc, -(CH2)kSRd, -NRd(CH2)uS(O)2NRdRd, -NRd(CH2)uNRdS(O)2Rc, -NRd(CH2)uS(O)2Rc, -NRd(CH2)uS(O)Rc, -NRd(CH2)uSRd, -O(CH2)uS(O)2NRdRd, -O(CH2)uNRdS(O)2Rc, -O(CH2)uS(O)2Rc, -O(CH2)uS(O)Rc, 및 -O(CH2)uSRc로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고,
각각의 Ra는 독립적으로 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고,
각각의 Rb는 독립적으로 C3-6 사이클로알킬, C3-6 할로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, 및 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
각각의 Rc는 독립적으로 -OH, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 할로사이클로알킬, C6-10 아릴, (C6-10 아릴)-(C1-8 알킬), 5 내지 12 원 헤테로아릴, 및 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
각각의 Rd는 독립적으로 수소 및 C1-8 알킬로부터 선택되고,
각각의 아래첨자 k는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택되고,
각각의 아래첨자 u는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, Z가 벤조티아졸-2-일-카보닐이고, A가 -CH2-고, B, D, 및 R1이 수소인 경우에, R3는 벤질옥시, 치환된 벤질옥시, 또는 1-(3-페닐-프로파노일)피페리딘-3-일이 아니고,
단, Z가 페녹시메틸-카보닐 또는 치환된 페녹시메틸-카보닐이고, A가 -CH2-이고, B 및 D가 수소인 경우에, R3는 (2-페닐)에틸 또는 치환된 (2-페닐)에틸이 아니다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 Ic에 따른 구조를 지닌다:
Figure pct00002
상기 식에서, R3는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴, 및 -L-R5로부터 선택되고,
L은 C1-4 알킬렌이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 Id에 따른 구조를 지닌다:
Figure pct00003
상기 식에서, R3는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴, 및 -L-R5로부터 선택되고,
L은 C1-4 알킬렌이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 P. 진지발리스 감염과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 유효량의 하기 화학식 Ie에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여함을 포함한다:
Figure pct00004
상기 식에서,
Z는 티올-반응성 기 또는 마스킹된 티올-반응성 기이고;
A는 -CH2- 및 -O-로부터 선택되고;
B 및 D는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되고;
R1은 수소 및 아민 보호 기로부터 선택되고;
R2는 수소이고;
R3는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴, -L-R5, 및 -OR6로부터 선택되고,
L은 -O-, -NR-, C1-4 알킬렌, 및 2- 내지 4-원 헤테로알킬렌으로부터 선택되고, R은 수소 및 C1-8 알킬로부터 선택되고,
R5는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 및 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
-OR6 및 이에 결합되는 카보닐은 아민 보호 기를 형성시키고,
여기서, R3는 할로, -CN, -NO2, -N3, -OH, Ra, Rb, -ORa, -ORb, -(CH2)kC(O)Rc, -NRd(CH2)uC(O)Rc, -O(CH2)uC(O)Rc, -(CH2)kCONRdRd, -(CH2)kNRdC(O)Rc, -NRd(CH2)uCONRdRd, -NRd(CH2)uNRdC(O)Rc, -O(CH2)uCONRdRd, -O(CH2)uNRdC(O)Rc, -(CH2)kS(O)2NRdRd, -(CH2)kNRdS(O)2Rc, -(CH2)kS(O)2Rc, -(CH2)kS(O)Rc, -(CH2)kSRd, -NRd(CH2)uS(O)2NRdRd, -NRd(CH2)uNRdS(O)2Rc, -NRd(CH2)uS(O)2Rc, -NRd(CH2)uS(O)Rc, -NRd(CH2)uSRd, -O(CH2)uS(O)2NRdRd, -O(CH2)uNRdS(O)2Rc, -O(CH2)uS(O)2Rc, -O(CH2)uS(O)Rc, 및 -O(CH2)uSRc로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고,
각각의 Ra는 독립적으로 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고,
각각의 Rb는 독립적으로 C3-6 사이클로알킬, C3-6 할로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, 및 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
각각의 Rc는 독립적으로 -OH, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 할로사이클로알킬, C6-10 아릴, (C6-10 아릴)-(C1-8 알킬), 5 내지 12 원 헤테로아릴, 및 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
각각의 Rd는 독립적으로 수소 및 C1-8 알킬로부터 선택되고,
각각의 아래첨자 k는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택되고,
각각의 아래첨자 u는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된다.
일부 구체예에서, P. 진지발리스 감염과 관련된 질환 또는 병태는 알츠하이머병, 다운 증후군(Down's syndrome), 간질(epilepsy), 자폐증(autism), 파킨슨병(Parkinson's disease), 본태성진전(essential tremor), 전두엽 치매(fronto-temporal dementia), 진행성 핵상 미비(progressive supranuclear palsy), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 헌팅턴병(Huntington's disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 경증 인지 손상(mild cognitive impairment), 연령 관련 기억 장애(age associated memory impairment), 만성 외상성 뇌증(chronic traumatic encephalopathy), 뇌졸중(stroke), 루이소체 질환(Lewy Body disease), 다계통 위축증(multiple system atrophy), 조현병(schizophrenia), 및 우울증(depression)으로부터 선택된 뇌 장애이다. 일부 구체예에서, P. 진지발 리스 감염과 관련된 질환 또는 병태는 알츠하이머병이다.
도 1a는 2-(N-[N-(3-페닐프로파노일)-(S)-니페코티닐]-(R)-리신일)-벤조티아졸; 화합물 3의 구조를 보여주는 것이다.
도 1b는 2-(N-[N-(3-페닐프로파노일)-(R)-니페코티닐]-(R)-리신일)-벤조티아졸; 화합물 4의 구조를 보여주는 것이다.
도 1c는 화합물 4가 분화된 SHSY-5Y 세포의 진지페인-유발 사멸을 방지하지만, 화합물 3이 그렇지 않다는 것을 보여준다. 화합물 3은 10 내지 25 nM의 Kgp IC50를 나타내고, 화합물 4는 1 및 10 nM의 Kgp IC50을 나타낸다.
도 2a는 화합물 1의 구조를 보여주는 것이다.
도 2b는 화합물 2의 구조를 보여주는 것이다.
도 2c는 화합물 1 또는 화합물 2가 분화된 SHSY-5Y 세포의 진지페인-유발 사멸을 방지하지만, 화합물 2는 그렇지 않다는 것을 보여준다. 화합물 2은 1 내지 10 nM의 Kgp IC50 및 5,000 nM의 트립신 IC50을 나타낸다.
도 3a는 화합물 43의 구조를 보여주는 것이다.
도 3b는 나노몰 미만의 IC50 값을 지니는 비가역적 공유결합 리신 진지페인 억제제인 화합물 43이 항생제 목시플록사신(moxifloxacin)에 비해 시험관내에서 P. 진지발리스-유발 독성으로부터 SHSY5Y를 보호한다는 것을 보여준다.
도 4는 마우스 뇌로의 진지페인의 해마내 주입이 7일 후 신경퇴화(neurodegeneration)를 초래한다는 것을 보여준다.
도 5는 RgpB 뇌 침윤이 6주 동안 경구로 P. 진지발리스에 의해 감염된 BalbC 마우스의 해마에서 과립보다 작은 영역의 신경퇴화와 중첩된다는 것을 보여준다.
도 6a는 P. 진지발리스로 감염된 야생형 마우스가 6주째의 시점의 신물질 탐색(Novel Object Recognition) 과제에 대하여 인지기능 손상(cognitive impairment)을 나타낸다는 것을 보여준다.
도 6b는 비감염된 마우스 및 감염된 마우스에 대한 변별도 지수 (T신-T구)/T총를 보여주는 것이다.
도 7은 ELISA로 측정된 아베타 42((abeta 42: "Ab42")의 뇌 수준을 보여주는 것인데, 이는 감염이 뇌 아베타를 증가시키고 이것이 감염을 통해 화합물 2로의 치료 도중에 해결될 수 있음을 나타낸다. 추가로, 아베타 42의 상승은 감염에 사용되는 세균이 Kgp를 발현하지 않는 경우에 방지된다.
도 8은 인지기능 손상이 있는 노견이 뇌 Kgp에 대하여 매우 양성이라는 것을 보여준다.
도 9는 Kgp 억제제인 Kyt-36에 대한 약동학 데이터를 보여주는데, 이는 리토나비르(ritonavir: RTC)가 경구 투여된 Kyt-36의 반감기를 증가시킨다는 것을 입증한다.
도 10은 방사성표지 PET/SPECT 영상 제제를 형성시키거나 시험관내 검정 또는 진단을 위한 제제를 포집하기 위해 사용될 수 있는 "클릭 화학(click chemistry)" 화합물의 예를 보여주는 것이다. 도 10에서, R은 방사성핵종 또는 방사성핵종-치환된 모이어티(moiety)(예, R = 18F-알킬렌)을 나타낸다.
I. 총론
다양한 억제제로의 Kgp의 억제는 세포를 보호하고, 세균 성장을 예방하고, 세균의 면역계 감시를 증가시키고, 재감염에 대해 보호하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명은 종래에 개시된 화합물에 비해 개선된 특성들을 지니는 강하고 선택적인 비펩티드 화합물을 제공한다. 본원에서 입증되는 바와 같이, 본 발명의 Kgp 억제제는 SH-SY5Y 세포 모델에서 진지페인 또는 P. 진지발리스에 의해 초래되는 세포 사멸을 예방할 수 있다. 화합물은 P. 진지발리스 감염과 관련된 세포 사멸, 염증, 및 다양한 질환, 예컨대, 노화-관련 병태, 예컨대, 알츠하이머병의 다른 병적 측면을 예방하는데 사용될 수 있다.
II. 정의
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 그 자체 또는 또 다른 치환체의 일부로서 명시된 갯수의 탄소 원자를 지니는 선형 또는 분지형의 포화된 지방족 라디칼을 지칭한다. 알킬은 임의의 갯수의 탄소, 예컨대, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6을 포함할 수 있다. 예를 들어, C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 알킬은 또한 20개 이하의 탄소 원자를 지니는 알킬 기, 예컨대, 이로 제한되지는 않지만, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 지칭할 수 있다. 알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. "치환된 알킬" 기는 할로, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 아실, 니트로, 시아노, 및 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 그 자체 또는 또 다른 치환체의 일부로서 화학식 -OR(여기서, R은 알킬임)을 지니는 기를 지칭한다. 용어 "저급 알콕실"은 1 내지 7개의 탄소를 지니는 알콕시 라디칼, 예를 들어, 메톡실, 에톡실, 프로폭실, 부톡실, 펜톡실, 헥속실, 또는 헵톡실 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 그 자체 또는 또 다른 치환체의 일부로서 3 내지 12개의 고리원자, 또는 명시된 갯수의 원자를 함유하는, 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭, 융합된 바이사이클릭 또는 브릿징된 폴리사이클릭 고리 어셈블리를 지칭한다. 사이클로알킬은 임의의 갯수의 탄소, 예컨대, C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, C6-8, C3-9, C3-10, C3-11, 및 C3-12를 포함할 수 있다. 포화된 모노사이클릭 사이클로알킬 고리는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 포화된 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 사이클로알킬 고리는, 예를 들어, 노르보르난, [2.2.2] 바이사이클로옥탄, 데카하이드로나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 사이클로알킬 기는 또한 부분적으로 불포화되어 고리 중에 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 지닐 수 있다. 부분적으로 불포화된 대표적인 사이클로알킬 기는 사이클로부텐, 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헥사디엔 (1,3- 및 1,4-이성질체), 사이클로헵텐, 사이클로헵타디엔, 사이클로옥텐, 사이클로옥타디엔 (1,3-, 1,4- 및 1,5-이성질체), 노르보르넨, 및 노르보르나디엔을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 사이클로알킬이 포화된 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬인 경우, 예시적인 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 사이클로알킬이 포화된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬인 경우, 예시적인 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 사이클로알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. "치환된 사이클로알킬"은 할로, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 아실, 니트로, 시아노, 및 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 용어 "저급 사이클로알킬"은, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸을 포함하여 3 내지 7개의 탄소를 지니는 사이클로알킬 라이칼을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 적어도 2개의 다른 기(즉, 이가 알킬 라디칼)을 링킹하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 알킬렌 기에 링킹된 2개의 모이어티는 알킬렌 기의 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자에 링킹될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로알킬"은 그 자체 또는 또 다른 치환체의 일부로서 어떠한 적합한 길이 및 1 내지 3개의 N, O 및 S와 같은 헤테로원자를 지니는 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 헤테로알킬은 에테르, 티오에테르 및 알킬 아민을 포함할 수 있다. B, Al, Si 및 P를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 또 다른 헤테로 원자가 또한 유용할 수 있다. 헤테로원자는 산화되어, 이로 제한되지는 않지만, -S(O)- 및 -S(O)2-와 같은 모이어티를 형성시킬 수 있다. 헤테로알킬의 헤테로원자 부분은 알킬 기의 수소를 치환하여 하이드록시, 티오 또는 아미노 기를 형성시킬 수 있다. 대안적으로, 헤테로원자 부분은 연결하는 원자일 수 있거나, 두 개의 탄소 원자 사이에 삽입될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로알킬렌"은 적어도 두 개의 다른 기(즉, 이가 헤테로알킬 라디칼)을 링킹하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로알킬 기를 지칭한다. 헤테로알킬렌 기에 링킹된 두 개의 모이어티는 헤테로알킬렌 기의 동일한 원자 또는 상이한 원자에 링킹될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 그 자체 또는 또 다른 치환체의 일부로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 그 자체 또는 또 다른 치환체의 일부로서 수소 원자들 중 일부 또는 모두가 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기와 관련하여, 할로알킬 기는 C1-6과 같은 임의의 적합한 갯수의 탄소 원자를 지닐 수 있다. 예를 들어, 할로알킬은 트리플루오로메틸, 플루오로메틸 등을 포함한다. 일부 경우에, 용어 "퍼플루오로"는 모든 수소가 불소로 치환된 화합물 또는 라디칼을 정의하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 퍼플루오로메틸은 1,1,1-트리플루오로메틸을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알콕시"는 수소의 일부 또는 전부가 할로겐 원자로 치환된 알콕시 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로사이클로알킬"은 그 자체 또는 또 다른 치환체의 일부로서 수소 원자의 일부 또는 전부가 할로겐 원자로 치환된 사이클로알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 그 자체 또는 또 다른 치환체의 일부로서 임의의 적합한 갯수의 고리원자 및 임의의 적합한 갯수의 고리를 지니는 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 아릴 기는 임의의 적합한 갯수의 고리원자, 예컨대, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 고리원자뿐만 아니라 6 내지 10개, 6 내지 12개, 또는 6 내지 14개의 고리원을 포함할 수 있다. 아릴 기는 모노사이클릭이거나, 융합되어 바이사이클릭(예, 벤조사이클로헥실) 또는 트리사이클릭 기를 형성시키거나, 결합에 의해 링킹되어 바이아릴 기를 형성시킬 수 있다. 대표적인 아릴 기는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함한다. 다른 아릴 기는 메틸렌 링킹 기를 지니는 벤질을 포함한다. 일부 아릴 기는 페닐, 나프틸 또는 바이페닐과 같이 6 내지 12개의 고리원을 지닌다. 다른 아릴 기는 페닐 또는 나프틸과 같이 6 내지 10개의 고리원을 지닌다. 일부 다른 아릴 기는 페닐과 같이 6개의 고리원을 지닌다. 아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. "치환된 아릴" 기는 할로, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 아실, 니트로, 시아노, 및 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴은 그 자체 또는 또 다른 치환체의 일부로서 1 내지 5개의 고리원자가 헤테로원자, 예컨대 N, O 또는 S인 5 내지 16개의 고리원을 함유하는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 고리 어셈블리를 지칭한다. B, Al, Si 및 P를 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아닌, 추가의 헤테로원자가 또한 유용할 수 있다. 헤테로원자는 산화되어, 이로 제한되지는 않지만, -S(O)- 및 -S(O)2-와 같은 모이어티를 형성시킬 수 있다. 헤테로아릴 기는 3 내지 6, 4 내지 6, 5 내지 6, 3 내지 8, 4 내지 8, 5 내지 8, 6 내지 8, 3 내지 9, 3 내지 10, 3 내지 11, 또는 3 내지 12개의 고리원과 같이 임의의 갯수의 고리원자를 포함할 수 있다. 1, 2, 3, 4, 또는 5, 또는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 3, 2 내지 4, 2 내지 5, 3 내지 4, 또는 3 내지 5개와 같은 임의의 적합한 갯수의 헤테로원자가 헤테로아릴 기에 포함될 수 있다. 헤테로아릴 기는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닐 수 있다. 헤테로아릴 기는, 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸과 같은 기를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 기는 또한 방향족 고리 시스템, 예컨대, 페닐 고리로 융합되어 벤조피롤, 예컨대, 인돌 및 이소인돌, 벤조피리딘, 예컨대, 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤조피라진 (퀴녹살린), 벤조피리미딘 (퀴나졸린), 벤조피리다진, 예컨대, 프탈라진 및 신놀린, 벤조티오펜, 및 벤조푸란을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 일원을 형성시킬 수 있다. 그 밖의 헤테로아릴 기는 결합에 의해 링킹된 헤테로아릴 고리, 예컨대, 바이피리딘을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. "치환된 헤테로아릴"은 할로, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 아실, 니트로, 시아노, 및 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
헤테로아릴 기는 고리 상의 어떠한 자리를 통해 링킹될 수 있다. 예를 들어, 피롤은 1-, 2- 및 3-피롤을 포함하고, 피리딘은 2-, 3- 및 4-피리딘을 포함하고, 이미다졸은 1-, 2-, 4- 및 5-이미다졸을 포함하고, 피라졸은 1-, 3-, 4- 및 5-피라졸을 포함하고, 트리아졸은 1-, 4- 및 5-트리아졸을 포함하고, 테트라졸은 1- 및 5-테트라졸을 포함하고, 피리미딘은 2-, 4-, 5- 및 6- 피리미딘을 포함하고, 피리다진은 3- 및 4-피리다진을 포함하고, 1,2,3-트리아진은 4- 및 5-트리아진을 포함하고, 1,2,4-트리아진은 3-, 5- 및 6-트리아진을 포함하고, 1,3,5-트리아진은 2-트리아진을 포함하고, 티오펜은 2- 및 3-티오펜을 포함하고, 푸란은 2- 및 3-푸란을 포함하고, 티아졸은 2-, 4- 및 5-티아졸을 포함하고, 이소티아졸은 3-, 4- 및 5-이소티아졸을 포함하고, 옥사졸은 2-, 4- 및 5-옥사졸을 포함하고, 이속사졸은 3-, 4- 및 5-이속사졸을 포함하고, 인돌은 1-, 2- 및 3-인돌을 포함하고, 이소인돌은 1- 및 2-이소인돌을 포함하고, 퀴놀린은 2-, 3- 및 4-퀴놀인을 포함하고, 이소퀴놀린은 1-, 3- 및 4-이소퀴놀린을 포함하고, 퀴나졸린은 2- 및 4-퀴나졸린을 포함하고, 신놀린은 3- 및 4-신놀린을 포함하고, 벤조티오펜은 2- 및 3-벤조티오펜을 포함하고, 벤조푸란은 2- 및 3-벤조푸란을 포함한다.
일부 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리원 및 N, O 또는 S를 포함하는 1 내지 3개의 고리원자를 지닌 것들, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 신놀린, 벤조티오펜, 및 벤조푸란을 포함한다. 그 밖의 헤테로아릴 기는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 것들, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸을 포함한다. 일부 그 밖의 헤테로아릴 기는 9 내지 12개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 것들, 예컨대 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 신놀린, 벤조티오펜, 벤조푸란 및 바이피리딘을 포함한다. 그 밖의 헤테로아릴 기는 5 내지 6개의 고리원 및 N, O 또는 S를 포함하는 1 내지 2개의 고리를 지닌 것들, 예컨대, 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸을 포함한다.
일부 헤테로아릴 기는 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 및 신놀린과 같이 5 내지 10개의 고리원 및 단지 질소 헤테로원자를 포함한다. 그 밖의 헤테로아릴 기는 푸란 및 벤조푸란과 같이 5 내지 10개의 고리원 및 단지 산소 헤테로원자를 포함한다. 그 밖의 다른 헤테로아릴 기는 티오펜 및 벤조티오펜과 같이 5 내지 10개의 고리원 및 단지 황 헤테로원자를 포함한다. 그 밖의 헤테로아릴 기는 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 및 신놀린과 같이 5 내지 10개의 고리원 및 적어도 두 개의 헤테로원자를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴"은 그 자체 또는 또 다른 치환체의 일부로서 3 내지 12개의 고리원 및 N, O 및 S의 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 포화된 고리 시스템을 지칭한다. B, Al, Si 및 P를 포함하지만 이로 제한되지 않는 추가의 헤테로 원자가 또한 유용할 수 있다. 헤테로원자는 산화되어, 이로 제한되지는 않지만, -S(O)- 및 -S(O)2-와 같은 모이어티를 형성시킬 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 3 내지 6, 4 내지 6, 5 내지 6, 3 내지 8, 4 내지 8, 5 내지 8, 6 내지 8, 3 내지 9, 3 내지 10, 3 내지 11, 또는 3 내지 12개의 고리원과 같이 임의의 갯수의 고리를 포함할 수 있다. 1, 2, 3, 또는 4, 또는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 2 내지 3, 2 내지 4, 또는 3 내지 4개와 같은 어떠한 적합한 갯수의 헤테로 원자가 헤테로사이클릴 기에 포함될 수 있다. 헤테로사이클릭 기는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 퀴누클리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진 (1,2-, 1,3- 및 1,4-이성질체), 옥시란, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 옥산(테트라하이드로피란), 옥세판, 티이란, 티에탄, 티올란 (테트라하이드로티오펜), 티안 (테트라하이드로티오피란), 옥사졸리딘, 이속살리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 디옥솔란, 디티올란, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산, 또는 디티안과 같은 기를 포함할 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 또한 방향족 또는 비-방향족 고리 시스템에 융합되어 인돌린을 포함하지만 이로 제한되지 않는 일원을 형성시킬 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. "치환된 헤테로사이클릴" 기는 할로, 하이드록시, 아미노, 옥소 (=O), 알킬아미노, 아미도, 아실, 니트로, 시아노, 및 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
헤테로사이클릴 기는 임의의 위치를 통해 고리 상에 링킹될 수 있다. 예를 들어, 아지리딘은 1- 또는 2-아지리딘일 수 있고, 아제티딘은 1- 또는 2- 아제티딘일 수 있고, 피롤리딘은 1-, 2- 또는 3-피롤리딘일 수 있고, 피페리딘은 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딘일 수 있고, 피라졸리딘은 1-, 2-, 3-, 또는 4-피라졸리딘일 수 있고, 이미다졸리딘은 1-, 2-, 3- 또는 4-이미다졸리딘일 수 있고, 피페라진은 1-, 2-, 3- 또는 4-피페라진일 수 있고, 테트라하이드로푸란은 1- 또는 2-테트라하이드로푸란일 수 있고, 옥사졸리딘은 2-, 3-, 4- 또는 5-옥사졸리딘일 수 있고, 이속사졸리딘은 2-, 3-, 4- 또는 5-이속사졸리딘일 수 있고, 티아졸리딘은 2-, 3-, 4- 또는 5-티아졸리딘일 수 있고, 이소티아졸리딘은 2-, 3-, 4- 또는 5- 이소티아졸리딘일 수 있고, 모르폴린은 2-, 3- 또는 4-모르폴린일 수 있다.
헤테로사이클릴이 3 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 경우, 대표적인 일원은 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 옥산, 테트라하이드로티오펜, 티안, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산 및 디티안을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 또한, 헤테로사이클릴은 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 지닌 고리를 형성할 수 있으며, 대표적인 일원은 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 및 모르폴린을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "티올-반응성 기"는 티올 기(즉, 구조 "-SH"를 지니는 기), 예컨대, 시스테인의 α-측쇄에 존재하는 티올 기와 가역적 또는 비가역적 공유 결합을 형성할 수 있는 작용기를 지칭한다. 티올 반응 기의 비-제한적 예는 티아졸-2-일-카보닐; 벤조티아졸-2-일-카보닐; 옥사졸-2-일-카보닐; 벤조옥사졸-2-일-카보닐; 피리딘-2-일-카보닐; 피리미딘-4-일-카보닐; 피리미딘-2-일-카보닐; 이속사졸-5-일-카보닐; 이속사졸-3-일-카보닐; 1,2,4-옥사디아졸-3-일-카보닐; 1,2,4-옥사디아졸-5-일-카보닐; 말레이미딜; 피리디닐디설파닐 (피리딘-2-일디설파닐 포함); 시아노; 에티닐; 플루오로메틸-카보닐; 아실옥시메틸-카보닐; 아릴옥시메틸-카보닐; 알킬설포닐-비닐; 및 아릴설포닐-비닐을 포함한다. 다른 티올-반응성 기는, 예를 들어, Hermanson[Bioconjugate Techniques, 3rd Ed. 2013, Academic Press, San Diego]에 의해 기재된 것들을 포함하여 당업자에게 공지되어 있다.
"마스킹된 티올-반응성 기"는 티올 기와 가역적 또는 비가역적 공유 결합을 형성할 수 있는 작용기로 변환될 수 있는 비-반응성 전구체 모이어티를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "아민 보호 기"는 아미노 기를 복원시키기 위해 아미노 기를 비반응성이지만 또한 제거가능하게 만드는 화학적 모이어티를 지칭한다. 아민 보호 기의 예는 벤질옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 (Fmoc), 3차 부틸옥시카보닐 (Boc), 알릴옥시카보닐 (Alloc), 아세트아미도, 및 프탈이미도 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 다른 아민 보호 기는, 예를 들어, Green and Wuts[Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed. 2007, Wiley-Interscience, New York]에 의해 기재된 것들을 포함하여 당업자에게 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "카보닐"은 그 자체 또는 또 다른 치환체의 일부로서 -C(O)-, 즉, 카보닐을 지니는 모이어티에서 산소에 이중 결합되고 두 개의 다른 기가 결합된 탄소 원자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노"는 모이어티 -NR3(여기서, R 기는 H 또는 알킬임)을 지칭한다. 아미노 모이어티는 이온화되어 상응하는 암모늄 양이온을 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록시"는 모이어티 -OH를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "시아노"는 질소 원자에 삼중-결합된 탄소 원자를 지칭한다(즉, 모이어티 -C≡N).
본원에서 사용되는 용어 "카복시"는 모이어티 -C(O)OH를 지칭한다. 카복시 모이어티는 이온화되어 상응하는 카복실레이트 음이온을 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아미도"는 모이어티 -NRC(O)R 또는 -C(O)NR2(여기서, 각각의 R 기는 H 또는 알킬임)를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "니트로"는 모이어티 -NO2를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "옥소"는 화합물에 이중-결합된 산소 원자를 지칭한다(즉, O=).
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 대상체로의 활성제의 투여를 돕는 물질을 지칭한다. "약제학적으로 허용가능한"은 부형제가 제형의 다른 성분과 상용가능하고 이의 수용자에게 해롭지 않다는 것을 의미한다. 본 발명에 유용한 약제학적 부형제는 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅, 감미제, 착향제 및 착색제를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 산 또는 염기 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예시적인 예는 무기산 (염산, 하이드로브롬산, 및 인산 등) 염, 유기산 (아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 및 시트르산 등) 염, 사차 암모늄 (메틸 아이오다이드, 및 에틸 아이오다이드 등) 염이다. 약제학적으로 허용가능한 염은 비독성인 것으로 이해된다.
본 발명의 산성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 염기와 형성된 염, 즉, 양이온성 염, 예컨대, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예컨대, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘뿐만 아니라 암모늄 염, 예컨대, 암모늄, 트리메틸-암모늄, 디에틸암모늄, 및 트리스-(하이드록시메틸)-메틸-암모늄 염이다.
유사하게는, 산 부가 염, 예컨대, 무기산, 유기 카복실산 및 유기 설폰산, 예를 들어, 염산, 메탄설폰산, 말레산의 염이 또한 가능하게 제공되고, 염기성 기, 예컨대, 피리딜이 구조의 일부를 구성한다.
중성 형태의 화합물은 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방법으로 모 화합물을 분리시킴으로써 생성될 수 있다. 모 형태의 화합물은 특정 물리적 성질, 예를 들어 극성 용매 중에서의 용해도에서 다양한 염 형태들과 차이가 나지만, 그 외에는, 염들은 본 발명의 목적을 위한 모 형태의 화합물과 균등하다.
본원에서 사용되는 용어 "포르피로모나스 진지발리스" 및 "P. 진지발리스"는 치주염 및 관련 병태의 발병에 중요한 원인이 되는 미생물로서 인식되는 그램-음성 포도당분비 세균을 지칭한다. "P . 진지발리스 감염"은 잇몸 또는 뇌와 같은 신체 조직에서 P. 진지발리스의 침입 또는 군집화를 지칭한다. P . 진지발리스 감염은 종종 후속적인 조직 장해 및 질환에 의해 특성화된다.
본원에서 사용되는 용어 "진지페인은 트립신-유사 특이성(즉, Lys-Xaa 및 Arg-Xaa)을 지니는 P. 진지발리스에 의해 발현되는 시스테인 프로테아제를 지칭한다. 진지페인은 P. 진지발리스의 주요 악성 인자로서 인식되고, 세균 부착 및 군집화, 영양분 획득, 숙주 방어의 도피, 및 조직 장해에 기여한다. 용어 "리신 진지페인" 및 "Kgp"는 EC 번호 EC 3.4.22.47에 의해 공지된 P. 진지발리스 리신-특이적 진지페인을 지칭하기 위해 교환가능하게 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 감퇴; 완화; 증상의 감소, 또는 환자의 증상, 상처, 병상 또는 병태에 대한 용인화 증가; 증상 또는 병태의 빈도 또는 기간의 감소; 또는 일부 상황에서, 증상의 발생의 예방과 같은 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터를 포함하는, 상처, 병상, 병태 또는 증상(예를 들어, 동통)의 치료 또는 개선에서 임의의 성공의 징후를 지칭한다. 증상의 치료 또는 개선은, 예를 들어, 물리적 시험의 결과를 포함하는 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터를 기초로 할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량" 및 "치료적 유효량"은 투여되어 치료 효과를 발생시키는 Kgp 억제제와 같은 화합물의 용량을 지칭한다. 정확한 용량은 치료의 목적에 좌우될 것이고, 공지된 기술을 이용하여 당업자에 의해 확인될 것이다[참조예: Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1 3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Coumpounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Edition, 2006, Brunton, Ed., McGraw-Hill; and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, 2005, Hendrickson, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins].
본원에서 사용되는 용어 "알츠하이머병"은 인간 및 다른 포유 동물의 중추 신경계의 진행성 질환을 지칭한다. 이는 치매(dementia)(특히 노인에게서); 방향상실(disorientation); 기억 상실; 언어, 계산, 또는 시각-공간 능력의 손상; 및 정신병적 증산으로 나타난다. 알츠하이머병은 진행성 신경퇴화 및 특징적인 병상, 즉, 베타 아밀로이드 플라크 및 타우 엉킴과 관련된다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 영장류(예, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 및 마우스 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는 포유동물과 같은 동물을 지칭한다.
수치를 변형시키기 위해 본원에서 사용되는 용어 "약" 및 "대략"은 그러한 명시된 값 부근에 가까운 범위를 나타내는 것이다. "X"가 값인 경우, "약 X" 또는 "대략 X"는 0.9X 내지 1.1X의 값, 더욱 바람직하게는, 0.95X 내지 1.05X의 값을 나타낸다. "약 X" 또는 "대략 X"에 대한 어떠한 언급은 특히 적어도 값 X, 0.95X, 0.96X, 0.97X, 0.98X, 0.99X, 1.01X, 1.02X, 1.03X, 1.04X, 및 1.05X을 나타낸다. 따라서, "약 X" 또는 "대략 X"는, 예를 들어, "0.98X"의 청구범위 제한을 위해 기재된 설명의 뒷받침을 교시되거나 제공하고자 의도된 것이다.
III. 리신 진지페인의 억제제
한 가지 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00005
상기 식에서,
Z는 티올-반응성 기 또는 마스킹된 티올-반응성 기이고;
A는 -CH2- 및 -O-로부터 선택되고;
B 및 D는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되고;
R1은 수소 및 아민 보호 기로부터 선택되고;
R2는 수소이고;
R3는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴, -L-R5, 및 -OR6로부터 선택되고,
L은 -O-, -NR-, C1-4 알킬렌, 및 2- 내지 4-원 헤테로알킬렌으로부터 선택되고, R은 수소 및 C1-8 알킬로부터 선택되고,
R5는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 및 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
-OR6 및 이에 결합되는 카보닐은 아민 보호 기를 형성시키고,
여기서, R3는 할로, -CN, -NO2, -N3, -OH, Ra, Rb, -ORa, -ORb, -(CH2)kC(O)Rc, -NRd(CH2)uC(O)Rc, -O(CH2)uC(O)Rc, -(CH2)kCONRdRd, -(CH2)kNRdC(O)Rc, -NRd(CH2)uCONRdRd, -NRd(CH2)uNRdC(O)Rc, -O(CH2)uCONRdRd, -O(CH2)uNRdC(O)Rc, -(CH2)kS(O)2NRdRd, -(CH2)kNRdS(O)2Rc, -(CH2)kS(O)2Rc, -(CH2)kS(O)Rc, -(CH2)kSRd, -NRd(CH2)uS(O)2NRdRd, -NRd(CH2)uNRdS(O)2Rc, -NRd(CH2)uS(O)2Rc, -NRd(CH2)uS(O)Rc, -NRd(CH2)uSRd, -O(CH2)uS(O)2NRdRd, -O(CH2)uNRdS(O)2Rc, -O(CH2)uS(O)2Rc, -O(CH2)uS(O)Rc, 및 -O(CH2)uSRc로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고,
각각의 Ra는 독립적으로 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고,
각각의 Rb는 독립적으로 C3-6 사이클로알킬, C3-6 할로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, 및 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
각각의 Rc는 독립적으로 -OH, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 할로사이클로알킬, C6-10 아릴, (C6-10 아릴)-(C1-8 알킬), 5 내지 12 원 헤테로아릴, 및 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
각각의 Rd는 독립적으로 수소 및 C1-8 알킬로부터 선택되고,
각각의 아래첨자 k는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택되고,
각각의 아래첨자 u는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, Z가 벤조티아졸-2-일-카보닐이고, A가 -CH2-이고, B, D, 및 R1이 수소인 경우에, R3는 벤질옥시, 치환된 벤질옥시, 또는 1-(3-페닐-프로파노일)피페리딘-3-일이 아니고,
단, Z가 페녹시메틸-카보닐 또는 치환된 페녹시메틸-카보닐이고, A가 -CH2-이고, B 및 D가 수소인 경우에, R3는 (2-페닐)에틸 또는 치환된 (2-페닐)에틸이 아니다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia에 따른 구조를 지닌다:
Figure pct00006
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ib의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 지닌다:
Figure pct00007
상기 식에서, B 및 D는 독립적으로 수소, 할로겐, 할로메틸, 및 할로메톡시로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 Ia, 또는 화학식 Ib의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Z는 벤조티아졸-2-일-카보닐; 티아졸-2-일-카보닐; 옥사졸-2-일-카보닐; 벤조옥사졸-2-일-카보닐; 피리딘-2-일-카보닐; 피리미딘-4-일-카보닐; 피리미딘-2-일-카보닐; 이속사졸-5-일-카보닐; 이속사졸-3-일-카보닐; 1,2,4-옥사디아졸-3-일-카보닐; 1,2,4-옥사디아졸-5-일-카보닐; 시아노; 에티닐; 플루오로메틸-카보닐; 아실옥시메틸-카보닐; 아릴옥시메틸-카보닐; 알킬설포닐-비닐; 및 아릴설포닐-비닐로부터 선택되고; 이들 각각은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 할로겐, 및 -N3로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환된다.
일부 구체예에서, Z는 벤조티아졸-2-일-카보닐, 할로겐-치환된 아릴옥시메틸-카보닐, 피리딘-2-일-카보닐, 및 티아졸-2-일-카보닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 상술된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Z는 벤조티아졸-2-일-카보닐; 티아졸-2-일-카보닐; 옥사졸-2-일-카보닐; 벤조옥사졸-2-일-카보닐; 피리딘-2-일-카보닐; 피리미딘-4-일-카보닐; 피리미딘-2-일-카보닐; 이속사졸-5-일-카보닐; 이속사졸-3-일-카보닐; 1,2,4-옥사디아졸-3-일-카보닐; 1,2,4-옥사디아졸-5-일-카보닐; 시아노; 에티닐; 플루오로메틸-카보닐; 아실옥시메틸-카보닐; 아릴옥시메틸-카보닐; 알킬설포닐-비닐; 및 아릴설포닐-비닐로부터 선택되고; Z는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 할로겐, 및 -N3로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고; R3는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴, 및 -L-R5로부터 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, R1 및 R2는 H이고; B 및 D는 독립적으로 수소 및 플루오로부터 선택되고; A는 -CH2-고; R4는 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 상술된 바와 같은 화학식 Ib의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Z는 벤조티아졸-2-일-카보닐; 티아졸-2-일-카보닐; 옥사졸-2-일-카보닐; 벤조옥사졸-2-일-카보닐; 피리딘-2-일-카보닐; 피리미딘-4-일-카보닐; 피리미딘-2-일-카보닐; 이속사졸-5-일-카보닐; 이속사졸-3-일-카보닐; 1,2,4-옥사디아졸-3-일-카보닐; 1,2,4-옥사디아졸-5-일-카보닐; 시아노; 에티닐; 플루오로메틸-카보닐; 아실옥시메틸-카보닐; 아릴옥시메틸-카보닐; 알킬설포닐-비닐; 및 아릴설포닐-비닐로부터 선택되고; Z는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 할로겐, 및 -N3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고; R3는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴, 및 -L-R5로부터 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, R1 및 R2는 H이고; B 및 D는 독립적으로 수소 및 플루오로로부터 선택되고; A는 -CH2-이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 상술된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Z는 벤조티아졸-2-일-카보닐, 할로겐-치환된 아릴옥시메틸-카보닐, 피리딘-2-일-카보닐, 및 티아졸-2-일-카보닐로부터 선택되고; R3는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴, 및 -L-R5로부터 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, R1 및 R2는 H이고; B 및 D는 독립적으로 수소 및 플루오로로부터 선택되고; A는 -CH2-이고; R4는 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 상술된 바와 같은 화학식 Ib의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Z는 벤조티아졸-2-일-카보닐, 할로겐-치환된 아릴옥시메틸-카보닐, 피리딘-2-일-카보닐, 및 티아졸-2-일-카보닐로부터 선택되고; R3는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴, 및 -L-R5로부터 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, R1 및 R2는 H이고; B 및 D는 독립적으로 수소 및 플루오로로부터 선택되고; A는 -CH2-이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 상술된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Z는 벤조티아졸-2-일-카보닐; 티아졸-2-일-카보닐; 옥사졸-2-일-카보닐; 벤조옥사졸-2-일-카보닐; 피리딘-2-일-카보닐; 피리미딘-4-일-카보닐; 피리미딘-2-일-카보닐; 이속사졸-5-일-카보닐; 이속사졸-3-일-카보닐; 1,2,4-옥사디아졸-3-일-카보닐; 1,2,4-옥사디아졸-5-일-카보닐; 시아노; 에티닐; 플루오로메틸-카보닐; 아실옥시메틸-카보닐; 아릴옥시메틸-카보닐; 알킬설포닐-비닐; 및 아릴설포닐-비닐로부터 선택되고; Z는 C1-4 알킬, C1- 4알콕시, C1- 4할로알킬, C1-4 할로알콕시, 할로겐, 및 -N3로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고; R3는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴, 및 -L-R5로부터 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, R1 및 R2는 H이고; B 및 D는 독립적으로 수소 및 플루오로로부터 선택되고; A는 -CH2이다. 일부 그러한 구체예에서, R4는 수소 및 메틸로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 상술된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Z는 벤조티아졸-2-일-카보닐, 할로겐-치환된 아릴옥시메틸-카보닐, 피리딘-2-일-카보닐, 및 티아졸-2-일-카보닐로부터 선택되고; R3는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴, 및 -L-R5로부터 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, R1 및 R2는 H이고; B 및 D는 독립적으로 수소 및 플루오로로부터 선택되고; A는 -CH2-이다. 일부 그러한 구체예에서, R4는 수소 및 메틸로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 상술된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
A는 -CH2-이고;
B 및 D는 수소이고;
Z는 벤조티아졸-2-일-카보닐, 할로겐-치환된 아릴옥시메틸-카보닐, 피리딘-2-일-카보닐, 및 티아졸-2-일-카보닐로부터 선택되고;
R1 및 R2는 H이고;
R3는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴, 및 -L-R5로부터 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, R4는 수소 또는 메틸이다. 일부 그러한 구체예에서, R4는 수소이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 상술된 바와 같은 화학식 Ib의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
A는 -CH2-이고;
B 및 D는 수소이고;
Z는 벤조티아졸-2-일-카보닐, 할로겐-치환된 아릴옥시메틸-카보닐, 피리딘-2-일-카보닐, 및 티아졸-2-일-카보닐로부터 선택되고;
R1 및 R2는 H이고;
R3는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴, 및 -L-R5로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 상술된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
A는 -CH2-이고;
B는 수소이고;
D는 플루오로이고;
Z는 벤조티아졸-2-일-카보닐, 할로겐-치환된 아릴옥시메틸-카보닐, 피리딘-2-일-카보닐, 및 티아졸-2-일-카보닐로부터 선택되고;
R1 및 R2는 H이고;
R3는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴, 및 -L-R5로부터 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, R4는 수소 또는 메틸이다. 일부 그러한 구체예에서, R4는 수소이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 상술된 바와 같은 화학식 Ib의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
A는 -CH2-이고;
B는 수소이고;
D는 플루오로이고;
Z는 벤조티아졸-2-일-카보닐, 할로겐-치환된 아릴옥시메틸-카보닐, 피리딘-2-일-카보닐, 및 티아졸-2-일-카보닐로부터 선택되고;
R1 및 R2는 H이고;
R3는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴, 및 -L-R5로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 상술된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
A는 -CH2-이고;
B는 수소이고;
D는 수소 또는 플루오로이고;
Z는 벤조티아졸-2-일-카보닐 또는 할로겐-치환된 아릴옥시메틸-카보닐이고;
R1 및 R2는 H이고;
R3는 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 모르폴리노, 페닐, 피페리디닐, 피리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 및 티아졸릴로부터 선택되고, 이들 각각은 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 아세틸, 및 N3로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 일원으로 치환되거나 비치환되고;
R4는 수소 또는 메틸이다. 일부 그러한 구체예에서, R4는 수소이다. 일부 그러한 구체예에서, D 및 R4는 수소이다. 일부 그러한 구체예에서, D 및 R4는 수소이고, Z는 (2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)메틸-카보닐이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 상술된 바와 같은 화학식 Ib의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
A는 -CH2-이고;
B는 수소이고;
D는 수소 또는 플루오로이고;
Z는 벤조티아졸-2-일-카보닐 또는 할로겐-치환된 아릴옥시메틸-카보닐이고;
R1 및 R2는 H이고;
R3는 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 모르폴리노, 페닐, 피페리디닐, 피리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 및 티아졸릴로부터 선택되고, 이들 각각은 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 아세틸, 및 -N3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 일원으로 치환되거나 비치환된다. 일부 그러한 구체예에서, D는 수소이다. 일부 그러한 구체예에서, D는 수소이고, Z는 (2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)메틸-카보닐이다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ic에 따른 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 지닌다:
Figure pct00008
상기 식에서, R3는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴, 및 -L-R5로부터 선택되고,
L은 C1-4 알킬렌이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R3는 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 모르폴리노, 페닐, 피페리디닐, 피리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 및 티아졸릴로부터 선택되고, 이들 각각은 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 아세틸, 및 -N3로부터 선택된 1-3개 일원으로 치환되거나 비치환된다.
일부 구체예에서, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 또는 화학식 Ic의 화합물은
Figure pct00009
Figure pct00010
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 또는 화학식 Ic의 화합물은
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 C1에 따른 화합물을 포함하여 화학식 I, 화학식 Ia, 또는 화학식 Ib의 화합물을 제공하고, 여기서 A는 -O-이다:
Figure pct00014
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 C2, 화학식 C3, 및 화학식 C4에 따른 화합물을 포함하여 화학식 I, 화학식 Ia, 또는 화학식 Ib의 화합물을 제공하고, 여기서 B는 할로이거나; D는 할로이거나; B와 D는 할로이다:
Figure pct00015
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 Ia, 또는 화학식 Ib의 화합물을 제공하고, 여기서 Z는 티아졸-2-일-카보닐; 옥사졸-2-일-카보닐; 벤조옥사졸-2-일-카보닐; 피리딘-2-일-카보닐; 피리미딘-4-일-카보닐; 피리미딘-2-일-카보닐; 이속사졸-5-일-카보닐; 이속사졸-3-일-카보닐; 1,2,4-옥사디아졸-3-일-카보닐; 1,2,4-옥사디아졸-5-일-카보닐; 말레이미딜; 피리디닐디설파닐 (피리딘-2-일디설파닐); 시아노; 에티닐; 플루오로메틸-카보닐; 아실옥시메틸-카보닐; 아릴옥시메틸-카보닐; 알킬설포닐-비닐; 및 아릴설포닐-비닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 B1, 화학식 B2, 화학식 B3, 화학식 B4, 화학식 B5, 및 화학식 B6에 따른 화합물을 포함하여 화학식 I, 화학식 Ia, 또는 화학식 Ib의 화합물을 제공하고, 여기서 Z는 티아졸-2-일-카보닐; 피리딘-2-일-카보닐; 시아노; 에티닐; 플루오로메틸카보닐; 및 2,3,5,6-테트라플루오로페녹시메틸-카보닐로부터 선택된다:
Figure pct00016
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Id에 따른 구조를 지니는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00017
상기 식에서,
R3는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴, 및 -L-R5로부터 선택되고,
L은 C1-4 알킬렌이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R3는 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 모르폴리노, 페닐, 피페리디닐, 피리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 및 티아졸릴로부터 선택되고, 이들 각각은 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 아세틸, 및 -N3로부터 선택된 1-3개의 일원으로 치환되거나 비치환된다. 일부 그러한 구체예에서, R3는 사이클로펜틸이다.
일부 구체예에서, 화학식 Id의 화합물은
Figure pct00018
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화학식 Id의 화합물은
Figure pct00019
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화학식 Id의 화합물은
Figure pct00020
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화학식 I, 화학식 Ia, 또는 화학식 Ib의 화합물은
Figure pct00021
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 Ia, 또는 화학식 Ib의 화합물을 제공하고, 여기서 Z는 피리딘-2-일-카보닐 및 티아졸-2-일-카보닐로부터 선택되고, R3는 C6-10 아릴 및 C3-8 사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 화합물은
Figure pct00022
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 제공하고, 여기서 R4는 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 화합물은
Figure pct00023
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 또는 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R3은 사이클로헥실; 1-메틸사이클로헥실; 1-메톡시사이클로헥실; 사이클로펜틸; 모르폴린-2-일; 4-아세틸모르폴린-2-일; 페닐; 2-트리플루오로메틸페닐; 3-아지도페닐; 피페리딘-3-일; 1-아세틸-피페리딘-3-일; 피리딘-2-일; 피리딘-3-일; 피리딘-4-일; 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일; 테트라하이드로푸란-2-일; 테트라하이드로-2H-피란-2-일; 테트라하이드로-2H-피란-3-일; 테트라하이드로-2H-피란-4-일; 1,2,3,4-테트라하이드로나프트-1-일; 1,2,3,4-테트라하이드로나프트-2-일; 티아졸-5-일; 및 티아졸-2-일로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 또는 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R3는 사이클로헥실; 1-메틸사이클로헥실; 1-메톡시사이클로헥실; 사이클로펜틸; 1,2,3,4-테트라하이드로나프트-1-일; 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프트-2-일로부터 선택되고; 라디칼은 하기 나타나 있다. 일부 그러한 구체예에서, R3은 사이클로펜틸이다.
Figure pct00024
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 또는 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R3은 모르폴린-2-일; 4-아세틸모르폴린-2-일; 피페리딘-3-일; 1-아세틸-피페리딘-3-일; 테트라하이드로푸란-2-일; 테트라하이드로-2H-피란-2-일; 테트라하이드로-2H-피란-3-일; 및 테트라하이드로-2H-피란-4-일로부터 선택되고; 라디칼은 하기에 나타나 있다.
Figure pct00025
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 또는 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R3는 페닐; 2-트리플루오로메틸페닐; 3-아지도페닐; 피리딘-2-일; 피리딘-3-일; 피리딘-4-일; 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일; 티아졸-5-일; 및 티아졸-2-일로부터 선택되고, 라디칼은 하기에 나타나 있다.
Figure pct00026
본원에 기재된 화합물 및 이를 사용하는 방법은 기재된 화합물의 치료적 활성 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제조 및 용도를 포함한다. 이러한 화합물의 모든 그러한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 그러한 화합물은 혼합물(예, 라세미 혼합물)로서 또는 분리된 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography: PET) 및 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(single-photon emission computed tomography: SPECT)과 같은 진단 영상 적용에서 사용하기 위한 방사성핵종을 포함하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 Kgp 억제제는 산소-15 (15O), 질소-13 (13N), 탄소-11 (11C), 요오드-131 (131I), 및 불소-18 (18F)로부터 선택된 하나 이상의 방사성핵종을 포함하도록 제조될 수 있다. 그러한 방사성표지된 화합물은 PET 영상에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 중수소화 형태(즉, 하나 이상의 원자 대신에 하나 이상의 중수소 원자인 2H를 지니는), 삼중수소화 형태(즉, 하나 이상의 수소 원자 대신에 하나 이상의 삼중수소 원자인 3H를 지니는), 또는 14C-표지된 형태(즉, 하나 이상의 탄소 원자 대신에 하나 이상의 14C 원자를 지니는)로 제조될 수 있다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ie에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00027
상기 식에서,
Z는 티올-반응성 기 또는 마스킹된 티올-반응성 기이고;
A는 -CH2- 및 -O-로부터 선택되고;
B 및 D는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되고;
R1은 수소 및 아민 보호 기로부터 선택되고;
R2는 수소이고;
R3는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴, -L-R5, 및 -OR6로부터 선택되고,
L은 -O-, -NR-, C1-4 알킬렌, 및 2- 내지 4-원 헤테로알킬렌으로부터 선택되고, R은 수소 및 C1-8 알킬로부터 선택되고,
R5는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 및 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
-OR6 및 이에 결합되는 카보닐은 아민 보호 기를 형성시키고,
여기서, R3는 할로, -CN, -NO2, -N3, -OH, Ra, Rb, -ORa, -ORb, -(CH2)kC(O)Rc, -NRd(CH2)uC(O)Rc, -O(CH2)uC(O)Rc, -(CH2)kCONRdRd, -(CH2)kNRdC(O)Rc, -NRd(CH2)uCONRdRd, -NRd(CH2)uNRdC(O)Rc, -O(CH2)uCONRdRd, -O(CH2)uNRdC(O)Rc, -(CH2)kS(O)2NRdRd, -(CH2)kNRdS(O)2Rc, -(CH2)kS(O)2Rc, -(CH2)kS(O)Rc, -(CH2)kSRd, -NRd(CH2)uS(O)2NRdRd, -NRd(CH2)uNRdS(O)2Rc, -NRd(CH2)uS(O)2Rc, -NRd(CH2)uS(O)Rc, -NRd(CH2)uSRd, -O(CH2)uS(O)2NRdRd, -O(CH2)uNRdS(O)2Rc, -O(CH2)uS(O)2Rc, -O(CH2)uS(O)Rc, 및 -O(CH2)uSRc로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고,
각각의 Ra는 독립적으로 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고,
각각의 Rb는 독립적으로 C3-6 사이클로알킬, C3-6 할로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, 및 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
각각의 Rc는 독립적으로 -OH, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 할로사이클로알킬, C6-10 아릴, (C6-10 아릴)-(C1-8 알킬), 5 내지 12 원 헤테로아릴, 및 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
각각의 Rd는 독립적으로 수소 및 C1-8 알킬로부터 선택되고,
각각의 아래첨자 k는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택되고,
각각의 아래첨자 u는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화학식 Ie의 화합물은 하기 화학식 If에 따른 구조를 지닌다:
Figure pct00028
본 발명의 화합물은 1-(3-페닐프로피오닐)피페리딘-3(R,S)-카복실산-[4-아미노-1(S)-(벤조티아졸-2-카보닐 부틸]아미드 (즉, A71561)을 포함하지 않음이 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 전형적으로 1 μM 훨씬 아래의 Kgp Ki 값 및 Kgp IC50 값을 나타내는 매우 활성인 Kgp 억제제 억제제이다.
용어 "Ki"는 억제 상수를 지칭한다. 특정 시험 화합물에 대한 Ki 값은 다음과 같이 측정될 수 있다. 50마이크로리터(μl)의 효소, 예컨대, Kgp(1% [vol/vol]의 Triton X-100 및 5 mM의 2-머캅토에탄올을 함유하는 50 mM의 비스-트리스 프로판 중의 1nM [pH 8.0])를 96-웰 플레이트의 1 내지 11열에 첨가하고, 100 μl를 12열에 첨가한다. 2μl의 시험 화합물(100% DMSO 중에 100 μl)을 12열에 첨가하고, 샘플을 피펫팅에 의해 3회 혼합하였다. 그 후에, 이중 희석을 인접한 웰로의 연속 전달에 의해 플레이트에 걸쳐 준비한다. 50 μl의 석시닐-Ala-Phe-Lys-(7-아미도-4-메틸쿠마린 ("AMC"; 완충액 중의 40 μM)을 모든 웰에 첨가하고, 함유물을 혼합한다. 반응을 25℃에서 15분 동안 AMC 형광에 대하여 모니터링하고, 진행 곡선을 Fluoroskan Ascent 소프트웨어에 의해 비율로 자동 전환시킨다.
방법은 Kgp, RgpB, RgpA, 트립신, 및 카텝신 B를 포함하는 효소를 검정하는데 이용될 수 있다. RgpA 및 RgpB의 경우, 기재(substrate)는 Z-Arg-AMC일 수 있다. 트립신의 경우, 완충액은 10 mM의 트리스 및 10 mM의 CaCl2 (pH 8.0)를 함유할 수 있고, 기재는 Z-Gly-Gly-Arg-AMC일 수 있다. 카텝신 B의 경우, 완충액은 50 mM의 소듐 포스페이트, 1 mM의 EDTA, 및 10 mM의 2-머캅토에탄올 (pH 6.25)을 함유할 수 있고, 기재는 Z-Arg-Arg-AMC일 수 있다.
이후, 억제 상수는 억제가 충분히 경쟁적이라는 추정으로 하기 식을 이용하여 계산될 수 있다:
Figure pct00029
상기 식에서, Vi는 관찰되는 잔여 활성이고, [S]는 검정에 이용되는 기재 농도이고, Vmax는 0(제로)의 억제제 농도에서의 최대 속도이고, Ki는 억제제 해리 상수이고, [I]는 억제제 농도이다. 곡선은 이후 기재 농도에 대하여 고정된 값 및 미카엘리스 상수(Michaelis constant: Km)의 값을 이용함으로써 비선형 회귀 분석에 의해 핏팅될 수 있다. 데이터 분석은 Prism v 2.01 (GraphPad, San Diego, Calif.)를 사용함으로써 수행될 수 있다.
용어 "IC50"은 주어진 생물학적 과정(또는 과정의 성분, 예를 들어, 효소, 세포, 세포 수용체, 또는 미생물)을 1/2(50%)까지 억제하는데 얼마나 많은 화합물이 필요한지는 나타낸다. 화합물의 IC50은 용량-반응 곡선을 구성하고 효소의 활성의 역전에 대한 상이한 농도의 화합물의 효과를 검사함으로써 측정될 수 있다. 용량-반응 곡선으로부터, IC50 값은 효소의 최대 생물학적 반응을 절반으로 억제하는데 필요한 농도를 측정함으로써 주어진 화합물에 대하여 계산될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물에 대한 Kgp Ki 값은 약 0.001 nM 내지 약 500 nM의 범위이다. 본 발명의 화합물에 대한 Kgp Ki 값은, 예를 들어, 약 1 nM 내지 약 20 nM, 또는 약 20 nM 내지 약 40 nM, 또는 약 40 nM 내지 약 60 nM, 또는 약 60 nM 내지 약 80 nM, 또는 약 80 nM 내지 약 100 nM, 또는 약 100 nM 내지 약 150 nM, 또는 약 150 nM 내지 약 200 nM, 또는 약 200 nM 내지 약 250 nM, 또는 약 250 nM 내지 약 300 nM, 또는 약 300 nM 내지 약 350 nM, 또는 약 350 nM 내지 약 400 nM, 또는 약 400 nM 내지 약 450 nM, 또는 약 450 nM 내지 약 500 nM의 범위일 수 있다. 본 발명의 화합물에 대한 Kgp Ki 값은 약 0.001 nM 내지 약 0.025 nM, 또는 약 0.025 nM 내지 약 0.050 nM, 또는 약 0.050 nM 내지 약 0.075 nM, 또는 약 0.075 nM 내지 약 0.100 nM, 또는 약 0.100 nM 내지 약 0.250 nM, 또는 약 0.250 nM 내지 약 0.500 nM, 또는 약 0.500 nM 내지 약 0.750 nM, 또는 약 0.750 nM 내지 약 1 nM의 범위일 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물에 대한 Kgp IC50 값은 약 0.001 nM 내지 약 500 nM의 범위이다. 본 발명의 화합물에 대한 Kgp IC50 값은, 예를 들어, 약 1 nM 내지 약 20 nM, 또는 약 20 nM 내지 약 40 nM, 또는 약 40 nM 내지 약 60 nM, 또는 약 60 nM 내지 약 80 nM, 또는 약 80 nM 내지 약 100 nM, 또는 약 100 nM 내지 약 150 nM, 또는 약 150 nM 내지 약 200 nM, 또는 약 200 nM 내지 약 250 nM, 또는 약 250 nM 내지 약 300 nM, 또는 약 300 nM 내지 약 350 nM, 또는 약 350 nM 내지 약 400 nM, 또는 약 400 nM 내지 약 450 nM, 또는 약 450 nM 내지 약 500 nM의 범위일 수 있다. 본 발명의 화합물에 대한 Kgp IC50 값은 약 0.001 nM 내지 약 0.025 nM, 또는 약 0.025 nM 내지 약 0.050 nM, 또는 약 0.050 nM 내지 약 0.075 nM, 또는 약 0.075 nM 내지 약 0.100 nM, 또는 약 0.100 nM 내지 약 0.250 nM, 또는 약 0.250 nM 내지 약 0.500 nM, 또는 약 0.500 nM 내지 약 0.750 nM, 또는 약 0.750 nM 내지 약 1 nM의 범위일 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 Kgp 억제제는 100 nM 또는 그 미만의 Kgp Ki를 지닌다. 일부 구체예에서, Kgp 억제제는 50 nM 또는 그 미만의 Kgp Ki를 지닌다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 Kgp 억제제는 50 nM 또는 그 미만의 Kgp IC50을 지닌다. 일부 구체예에서, Kgp 억제제는 15 nM 또는 그 미만의 Kgp IC50을 지닌다.
15 nM 또는 그 미만의 Kgp Ki 값을 지니는 화합물은 전신 투여에 특히 유용할 수 있다. 예를 들어, 그러한 화합물은 약 1 피코몰(picomolar: pM) 내지 약 15 나노몰(nanomolar: nM), 약 10 pM 내지 약 12 nM, 약 100 pM 내지 약 11 nM, 또는 약 100 pM 내지 약 10 nM 범위의 Kgp Ki 값을 지닐 수 있다. 그러한 화합물은 10 나노몰(nM) 미만, 8 nM 미만, 6 nM 미만, 또는 4 nM 미만의 Kgp Ki 값을 지닐 수 있다.
45 nM 또는 그 미만의 Kgp Ki 값을 지니는 화합물은 국소 투여에 특히 유용할 수 있다. 예를 들어, 그러한 화합물은 약 1 피코몰 (pM) 내지 약 40 나노몰 (nM), 약 10 pM 내지 약 35 nM, 약 100 pM 내지 약 30 nM, 또는 약 100 pM 내지 약 25 nM 범위의 Kgp Ki 값을 지닐 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명에 따른 Kgp 억제제는 Kgp에 선택적이다. 본원에서 사용되는 "선택적" Kgp 억제제는 P. 진지발리스 감염과 관련된 질환 또는 병태를 치료하기 위해 치료적 유효량으로 투여되는 경우에 Kgp, RgpA, 및 RgpB가 아닌 프로테아제의 활성에 유의하게 영향을 미치지 않는 화합물이다. 전형적으로, 특정 화합물에 의해 유의하게 영향을 받지 않는 프로테아제는 생리학적 조건하에 화합물의 존재에서 이의 정상 효소 활성의 적어도 90%를 나타낸다. 선택적 Kgp 억제제는 P. 진지발리스 감염과 관련된 뇌 장애, 치주 질환, 당뇨병, 심혈관 질환, 관절염, 조산, 폐렴, 암, 신장 질환, 간 질환, 망막 질환, 또는 녹내장을 치료하기 위해 치료적 유효량으로 투여되는 경우에 Kgp가 아닌 프로테아제의활성에 유의하게 영향을 미치지 않는 그러한 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 선택적 Kgp 억제제는 치료적 유효 수준으로 투여되는 경우에 응고 캐스케이드(coagulation cascade)에 불리하게 영향을 미치지 않는다.
일부 구체예에서, 본 발명은 50 nM 미만의 Kgp Ki를 지니는 Kgp 억제제를 제공한다. 일부 그러한 구체예에서, 트립신 Ki는 60 nM 초과이다. 일부 구체예에서, Kgp 억제제는 15 nM 미만의 Kgp에 대한 Ki, 및 100 초과의 (트립신 Ki)/(Kgp Ki) 비율을 지닌다.
일부 구체예에서, 본 발명은 트립신 또는 카텝신 B에 대해서보다 Kgp에 대하여 적어도 30배 더 선택적인 화합물을 제공한다. 일부 그러한 화합물의 경우, Kgp Ki는 0.9 nM이고, 트립신 Ki 및/또는 카텝신 B Ki는 30 nM 또는 그 초과이다. 일부 구체예에서, Kgp Ki는 0.9 nM이고, 및 트립신 Ki 및/또는 카텝신 B Ki는 115 μM 또는 그 초과이다. 일부 그러한 화합물의 경우, Kgp IC50는 50 nM 또는 그 미만이고, 트립신 IC50 트립신은 100 nM 또는 그 초과이다. 일부 그러한 화합물의 경우, Kgp IC50는 15 nM 또는 그 미만이고, 트립신 IC50 트립신는 1μM 또는 그 초과이다.
IV. 화합물의 제조 방법
화학식 (I)의 화합물의 특정 예는 특정 리신 유도체 D1 및 D6로 시작하여 제조될 수 있고, 이는 하기에서 기재되며, 상업적으로 입수가능하거나 하기 공개된 절차에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00030
D1에서, 바람직한 R7 및 R8은 다른 물질들을 제거하지 않는 화학적 조건에 의해 제거될 수 있다. 예를 들어, R7 = 벤질로서 수소 및 팔라듐-탄소 촉매에 의해 제거될 수 있지만 R7은 트리플루오로아세트산에 의해 영향을 받지 않는 반면, R8 = t-부틸로서 트리플루오로아세트산에 의해 제거될 수 있지만 R8은 수소 및 팔라듐-탄소 촉매에 의해 영향을 받지 않는다. 다른 적절한 R7과 R8의 유리한 조합은 공개되어 있다. 유사하게는, D6에서, 유리한 제거가능한 R8과 R9가 바람직하고, 여러 적절한 조합이 공개되어 있다.
특정 D5는 변형 D1 - D2 - D3 - D4 - D5로의 순서에 의해 제조될 수 있다. 도식 1을 참조하라.
도식 1
Figure pct00031
대부분의 경우에, D1에서 D2로의 변형은 하나 이상의 화학적 반응을 포함할 것이다. 공개된 절차에 따라, 다음 화학적 반응이 적용되어 D1을 D2로 변형시킬 수 있다. D1은 유기 용매 (예, DMF) 중에서 N-메틸-O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드, 유기 염기 (예, Et3N), 라세미화 억제제 (예, HOBt), 및 탈수제 (예, EDAC)로의 처리에 의해 E1으로 변환될 수 있다. 도식 2의 단계 (a)를 참조하라. E1은 유기 용매 (예, THF) 중에서 리튬화된 헤테로사이클 (예, 2-리티오벤조티아졸, 2-리티오티아졸, 또는 2-리티오피리딘)로의 처리에 의해 D2.5로 변환되어 상응하는 R10 (2-벤조티아졸릴, 2-티아졸릴, 또는 2-피리딜)을 생성시킬 수 있다. 도식 2의 단계 (b)를 참조하라.
도식 2
Figure pct00032
D1은 유기 용매 (예, DMF) 중에서 암모늄 하이드로클로라이드, 유기 염기 (예, Et3N), 라세미화 억제제 (예, HOBt), 및 탈수제 (예, EDAC)로의 처리에 의해 E2로 변환될 수 있다. 도식 2의 단계 (c)를 참조하라. E2는 유기 용매 (예, CH2Cl2) 중에서 유기 염기 (예, Et3N), 및 강력한 탈수제 (예, 피리딘-설퍼 트리옥사이드 착물)로의 처리에 의해 D2-6로 변환될 수 있다. 도식 2의 단계 (d)를 참조하라.
D1은 유기 용매 (예, DMF) 중에서 플루오로아세트산 무수물, 및 Et3N, 및 DMAP로의 처리에 의해 D2-8로 변환될 수 있다. 도식 2의 단계 (e)를 참조하라.
D1은 유기 용매 (예, THF) 중에서 보란-디메틸설파이드 착물로의 처리에 의해 E3로 변환될 수 있다. 도식 3의 단계 (a)를 참조하라. E3은 유기 용매 (예, CH2Cl2) 중에서 유기 염기 (예, Et3N), 강력한 탈수제 (예, 옥살릴 클로라이드), 및 디메틸설폭사이드로의 처리에 의해 E7로 변환될 수 있다. 도식 3의 단계 (b)를 참조하라. E7은 알코올 용매 (예, 메탄올) 중에서 트리메틸디아조포스폰아세테이트 및 K2CO3로의 처리에 의해 D2-10로 변환될 수 있다. 도식 3의 단계 (c)를 참조하라.
도식 3
Figure pct00033
D1은 유기 용매 (예, 디에틸 에테르) 중에서 유기 염기 (예, Et3N), 클로로포메이트 (예, EtO2CCl), 및 디아조메탄으로의 처리에 의해 E4로 변환될 수 있다. 도식 4의 단계 (a)를 참조하라. E4는 유기 용매 (예, THF) 중에서 HBr, 및 아세트산으로의 처리에 의해 E11로 변환될 수 있다. 도식 4의 단계 (b)를 참조하라. E11는 유기 용매 (예, DMF) 중에서 알코올 HOR11 (예, 2,3,5,6-테트라플루오로페놀), 및 KF로의 처리에 의해 D2-9로 변환되어 상응하는 OR11 (예, 2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)를 생성시킬 수 있다. 도식 4의 단계 (c)를 참조하라.
도식 4
Figure pct00034
또한, 매우 다양한 추가의 공지된 절차가 D1을 다른 D2로 변형시키는데 적용될 수 있으며, 여기서 X는 도시되지 않은 티올- 반응성 기이다.
D1의 D2 (예, D2-5, D2-6, D2-8, D2-9, 또는 D2-10로)로의 변형 후에, R7은 적절한 화학적 조건에 의해서 제거되어 자연적인 탈카복실화 후에 D3를 생성시킬 수 있다. D3 또는 D3의 염 (예, D3의 하이드로클로라이드 염)은 추가 합성 단계에서 사용될 수 있다. D3은 유기 용매 (예, DMF) 중에서 카복실산 R3CO2H, 및 라세미화 억제제 (예, HOBt), 및 탈수제 (예, EDAC)로 처리되어 D4를 생성시킬 수 있다. 대안적으로, D3은 유기 용매 (예, CH2Cl2) 중에서 R3COX(여기서, X는 이탈 기 (예, 클로라이드)임), 및 유기 염기 (예, Et3N)로 처리되어 D4를 생성시킬 수 있다. 대안적으로, D3는 유기 용매 (예, CH2Cl2) 중에서 이소시아네이트로 처리되어 D4를 생성시킬 수 있다. 매우 다양한 적용가능한 R3CO2H, R3COX, 및 이소시아네이트가 상업적으로 이용가능하거나, 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. R8은 적절한 화학적 조건에 의해 제거되어 자연적인 탈카복실화 후에 D5를 생성시킬 수 있다.
다른 D5는 변형 D6 - D7 - D8 - D4 - D5의 순서에 의해 제조될 수 있다. 도식 5를 참조하라.
도식 5
Figure pct00035
D6은 유기 용매 (예, DMF) 중에서 카복실산 R3CO2H, 및 라세미화 억제제 (예, HOBt), 및 탈수제 (예, EDAC)로 처리되어 D7을 생성시킬 수 있다. 도식 5의 단계 (a)를 참조하라. 대안적으로, D6은 유기 용매 (예, CH2Cl2) 중에서 R3COX(여기서, X는 이탈 기 (예, 클로라이드)임), 및 유기 염기 (예, Et3N)로 처리되어 D7을 생성시킬 수 있다. 대안적으로, 도식 1에 나타나 있는 D3는 유기 용매 (예, CH2Cl2) 중에서 이소시아네이트로 처리되어 D7을 생성시킬 수 있다. 매우 다양한 적용가능한 R3CO2H, R3COX, 및 이소시아네이트가 상업적으로 입수가능하거나, 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. R9는 적절한 화학적 조건에 의해 제거되어 D8을 생성시킬 수 있다. 도식 5의 단계(b)를 참조하라.
D8은 D1의 D2로의 변형에 대하여 기술된 반응과 유사한 반응의 순서에 의해 D4로 변형될 수 있다. 도식 5의 단계 (c)를 참조하라. 일부 구체예에서, D8은 도식 6의 단계 (a)-(c)에 나타나 있는 바와 같이 D4-9로 변형된다. 일부 구체예에서, D4-9에서 -OR11은 2,3,5,6-테트라플루오로페녹시이다.
도식 6
Figure pct00036
또한, 매우 다양한 추가의 공지된 절차가 D8을 다른 D4(여기서, X는 도시되지 않은 티올 반응성 기임)로 변형되는데 적용될 수 있다. D4에 대한 대안적인 순서 후에, R8은 적절한 화학적 조건에 의해 제거되어 자연적인 탈카복실화 후에 D5를 생성시킬 수 있다. 도식 5의 단계 (d)를 참조하라.
화학식 (I)의 특정 예의 제조는 단백질에서 발생하는 어떠한 아미노산에도 존재하지 않는 측쇄를 특징으로 하는 비자연적인 아미노산의 초기 제조를 필요로 할 것이다. 가장 유용하고 중요한 하기 방법 F1-4을 포함하여, 비자연적인 측쇄를 특징으로 하는 아미노산의 제조에 대하여 매우 다양한 방법들이 개시되어 있다:
Figure pct00037
F1-3에 도시되어 있지는 않지만, 아민 및 카복실레이트 기는 전형적으로 이러한 방법의 적용 전에 보호되며, 이러한 보호는 비자연적인 측쇄의 구성 후에 제거된다. F1에서, 자연적인 측쇄 (R)는 변형되어 비자연적인 측쇄 (R')를 형성시킨다. 자연적인 아미노산 세린, 글루탐산, 및 메티오닌은 특히 화학식 (I) 및 (II)의 특정 예의 제조를 위한 것이다. F2에서, 금속화된 글리신 유도체는 알킬화제 (R'X)로 처리되어 비자연적인 측쇄 (R')를 생성시킨다. 일부 경우에, 금속화된 글리신 유도체는 강한 염기성 금속화제(예, 리튬 디이소프로필아미드 또는 포타슘 t-부톡사이드)로 글리신 유도체를 처리함으로써 생성된다. 다른 경우에, 출발 글리신 유도체는 훨씬 더 낮은 염기성 금속화제(예, 포타슘 카보네이트)가 만족스럽도록 충분히 산성이다. 후자의 경우에, 금속화된 글리신 유도체는 F2에 도시된 공유 결합된 화학종보다는 해리된 이온 쌍으로 존재할 수 있다. F3에서, 금속화된 알라닌 유도체는 알킬화제 (R'X)로 처리되어 비자연적인 측쇄 (R')를 생성시킨다. 대부분의 경우에, 금속화된 알라닌 유도체는 낮은 원자가 금속(예, 아연 가루(zinc dust))로 할로겐화된 알라닌 유도체를 처리함으로써 생성된다. 다수 경우에, 가용성 팔라듐 촉매가 F3를 가속화시키기 위해 사용된다. F4에서, 알데하이드 (R'CHO)는 암모니아의 공급원 및 시아나이드의 공급원과 반응되어 아미노-니트릴을 생성시키고, 이는 후속적으로 가수분해되어 비자연적인 측쇄 (R')를 특징으로 하는 아미노-산을 생성시킨다. 그러한 방법은 상술된 중간체 C1, C2, C3, 및 C4를 제조하는데 이용될 수 있다.
비자연적인 측쇄를 특징으로 하는 아미노산을 제조하는 적절한 방법의 적용 후에, 이러한 아미노산은 D1 및 D6에 기재된 바와 같이 적절하게 보호될 수 있으며, 이후 D2-4 및 D7-9에 대하여 기재된 바와 같이 적절한 방법이 적용되어 D5의 유사체를 생성시키고, 여기서 리신 측쇄는 비자연적인 측쇄로 치환된다. 따라서, 적합한 방법이 화학식 (I) 및 (II)에 대하여 명시된 R3, Z, 및 CH2AC(B)(D)CH2NH2의 변형예를 제공하는데 이용가능하다.
V. 조성물/투여
관련 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물은 약학 및 약물 전달 기술 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 조성물을 제조하는 방법은 하나 이상의 부성분을 함유하는 담체(carrier)와 관련된 활성 성분을 취하는 단계를 포함한다. 약제학적 조성물은 전형적으로 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 이 둘 모두와 관련된 활성 성분을 균일하게 그리고 친밀하게 취하고, 이후, 필요 시, 생성물을 요망되는 제형으로 성형함으로써 제조된다. 조성물은 단위 투여형으로 알맞게 제조되고/거나 패키징(packaging)될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 경구 용도로 제형화될 수 있다. 경구 투여에 적합한 조성물은 정제, 트로키(troche), 로젠지(lozenge), 수성 또는 지성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽, 엘릭서(elixir), 용액, 구강 패치, 경구 겔, 츄잉 검(chewing gum), 츄러블 정제(chewable tablet), 발포 분말(effervescent powder), 및 발포 정제를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 경구 투여용 조성물은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 따라 제형화될 수 있다. 그러한 조성물은 약제학적 품질이 좋고 맛이 좋은 제조물을 제공하기 위해서 감미제, 향미제, 착색제, 항산화제, 및 보존제로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다.
정제는 일반적으로 불활성 희석제, 예컨대, 셀룰로오스, 실리콘 디옥사이드, 알루미늄 옥사이드, 칼슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 글루코오스, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 칼슘 포스페이트, 및 소듐 포스페이트를 포함하는 비-독성 약제학적으로 허용가능한 부형제; 과립화제 및 붕해제, 예컨대, 옥수수 전분 및 알긴산; 결합제, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 전분, 젤라틴, 및 아카시아; 및 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 및 탈크와의 혼합물에 활성 성분을 함유한다. 정제는 코팅되지 않거나, 위장관에서 분해 및 흡수를 지연시키고, 그에 의해서 보다 긴 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하기 위해서 장용으로 또는 달리 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 정제는 또한 제어된 방출을 위한 삼투 펌프 조성물을 형성시키기 위해 공지된 기술에 따라 반-투과성 멤브레인 및 임의의 폴리머 삼투제로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 조성물은 활성 성분이 불활성 고체 희석제(예컨대, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 또는 카올린)와 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질(예컨대, 피넛유, 액체 파라핀, 또는 올리브유)와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제형화될 수 있다.
Kgp 억제제는 또한 용액, 연고, 크림, 겔, 또는 현탁액으로서 뿐만 아니라 구강 세척제(mouth wash), 및 점안액 등에서 국소적으로 투여될 수 있다. 또 다른 추가의 Kgp 억제제의 경피 전달은 이온영동 패치 등에 의해 달성될 수 있다.
Kgp 억제제를 함유하는 약제학적 조성물은 또한 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 용액 및 현탁액의 형태일 수 있다. 멸균 주사가능한 제조물은 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함한 비-독성 비경구-허용가능한 비히클, 및 1,3-부탄 디올과 같은 허용가능한 용매를 사용하여 제형화될 수 있다. 또한, 멸균된 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적 상, 합성 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 또는 트리글리세라이드를 포함한 어떠한 블랜드 고정유가 사용될 수 있다.
수성 현탁액은 현탁제, 예컨대, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 유성-프로필메틸셀룰로오스, 소듐 알지네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트래칸스 및 검 아카시아; 분산제 또는 습윤제, 예컨대, 레시틴, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 및 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트; 및 보존제, 예컨대, 에틸, n-프로필, 및 p-하이드록시벤조에이트를 포함하지만 이로 제한되지 않는 부형제와의 혼합물 중에 하나 이상의 Kgp 억제제를 함유할 수 있다. 분산가능한 분말 및 과립(물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한)은 분산제, 습윤제, 현탁제, 또는 이들의 조합물과의 혼합물 중에 하나 이상의 Kgp 억제제를 함유할 수 있다. 유성 현탁액은 식물성 오일(예, 땅콩 기름(arachis oil), 올리브유, 참기름 또는 코코넛유), 또는 미네랄 오일(예, 액체 파라핀) 중에 Kgp 억제제를 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 하나 이상의 증점제, 예를 들어, 밀납(beeswax), 경질 파라핀, 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브유 또는 땅콩 기름, 또는 미네랄 오일, 예를 들어, 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제는 천연-발생 검, 예컨대, 검 아카시아 또는 검 트래칸스; 천연-발생 인지질, 예컨대, 소이 레시틴; 지방산으로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르 및 헥시톨 무수물, 예컨대, 소르비탄 모노올레이트; 및 에틸렌 옥사이드와 상기 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다.
추가로, 본 발명은, 정맥내, 비강내, 척수강내, 피하, 두개내 및 경구를 포함하지만 이로 제한되지 않는, 화합물이 생체이용률 또는 혈액 뇌 장벽 침투를 증가시키기 위해 전달될 수 있는 다양한 투여 방식을 포함한다. 시간 방출 기술은 서방형-방출(sustained-release: SR), 지속형-작용(sustained-action: SA), 연장형-방출(ER, XR, XL), 지효성-방출(timed-release: TR), 제어형-방출(controlled-release: CR), 변형형 방출(modified release: MR), 연속형-방출(continuous-release), 삼투성 방출 및 점진적 방출 이식물을 위한 제형을 포함하여 생체이용률을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 대안적인 투여 경로는 이전에는, 주로 전신이 아닌 국소적 잇몸 전달을 위해 제형화되도록 고려된, 이러한 물질들을 위한 것으로 여겨지지 않았다.
능동적 운반을 증진시키는 혼성 물질 또는 나노 입자의 사용은 혈액 뇌 관문(blood brain barrier) 운반을 증가시키기 위해 특정 구체예에서 사용될 수 있다. 예를 들어, LPR-1 수용체, 트랜스페린 수용체, EGF-유사 성장 인자 또는 글루타티온 운반체를 포함하여, 혈액 뇌 관문에 걸쳐 단백질을 운반하는 수용체에 결합되는 리포솜, 단백질, 엔지니어링된 펩티드 화합물 또는 항체는 뇌로의 침투를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 삼투성 개구, 초음파, 레이저, 접형구개 결절종 자극(sphenopalantine ganglion stimulation), 직접적인 두개내, 경막내 또는 펌프를 통한 삼실내 전달을 포함하는 물리적 기술이 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한 P. 진지발리스 감염과 관련된 병태의 치료에 유용한 하나 이상의 추가의 활성제를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 위한 하나 이상의 추가의 활성제와 조합되어 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 Kgp 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 알츠하이머병의 치료를 위해 여러 치료법이 개발되고 임상적으로 이용되고 있다. 치료 전략은 β-아밀로이드 및 타우 (하기에 더욱 상세하기 기재되는 바와 같은)의 순환 수준을 감소시키고, 미세소관을 안정화시키고, 죽상경화판을 제거하고, 자가소화작용을 조절하고, 신경전달물질 수준을 조절하고, GABA(A) α5 수용체를 억제함을 포함한다. 그러한 치료법은 알츠하이머병에 걸린 대상체에서 인지 기능을 유지시키고/거나 회복하고; 인지 기능의 감소를 늦추고; 신경가소성(neuroplasticity) 및 뇌의 회복을 증진시킬 수 있다.
약제학적 조성물 중에 Kgp 억제제와 조합될 수 있는 활성제는 항생제 (즉, 살균성 화합물 및 정균성 화합물), 콜린에스테라아제 억제제, 알파-7 티코틴 수용체 조절제, 세로토닌 조절제, NMDA 조절제, Aβ-표적 치료제, ApoE-표적 치료제, 미세아교세포-표적 치료제, 혈액/뇌 관문-표적 치료제, 타우-표적 치료제, 컴플리먼트(complement)-표적 치료제, 및 항염증제를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
임의의 적합한 항생제는 본 발명의 약제학적 조성물 중에서 하나 이상의 Kgp 억제제와 조합될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 Kgp 억제제 및 25 μg/ml 미만의 P. 진지발리스 MIC50를 지니는 항생제를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 예를 들어, 항생제의 P. 진지발리스 MIC50는 20 μg/ml 미만, 15 μg/ml 미만, 10 μg/ml 미만, 8 μg/ml 미만, 6 μg/ml 미만, 또는 5 μg/ml 미만일 수 있다. 일부 구체예에서, 항생제의 P. 진지발리스 MIC50는 1 μg/ml 미만이다. 일부 구체예에서, 항생제의 P. 진지발리스 MIC50는 0.2 μg/ml 미만이다.
살균성 및 정균성 화합물의 예는 퀴놀론(예, 목시플록사신, 제미플록사신, 시프로플록사신, 오플락사신, 트로바플록사신, 및 시타플록사신 등), β-락탐(예, 페니실린, 예컨대, 아목시실린, 아목사실린-클라불라네이트, 피페라실린-타조박탐, 및 페니실린 G 등; 및 셉할로스포린, 예컨대, 세프트리악손 등), 마크로리드(예, 에리트로마이신, 아지트로마이신, 및 클라리트로마이신 등), 카르바페넴(예, 도리페넴, 이미페넴, 메로피넴, 및 에르타페넴 등), 티아졸리드 (예, 티족사니딘, 니타족사니딘, RM 4807, 및 RM 4809 등), 테트라사이클린 (예, 테트라사이클린, 미노사이클린, 독시사이클린, 및 에라바사이클린 등), 클린다마이신, 메트로니다졸, 및 사트라니다졸을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 살균성 및 정균성 화합물은 또한 혐기성의 그램-음성 세균에 의한 생물막의 형성을 억제하거나 달리 방해하는 제제를 포함하고; 그러한 제제는 옥산텔, 모란텔, 및 티아벤다졸 등을 포함한다. 본 발명의 조성물은 하나 이상의 (예, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의) 살균성/정균성 화합물을 지니는 하나 이상의 Kgp 억제제를 함유할 수 있다. 살균성/정균성 화합물을 함유하는 조성물은 추가로 클로르헥시딘 (예, 클로르헥시딘 디글루코네이트)를 단독으로 또는 아연 화합물 (예, 아연 아세테이트)와 함께 함유할 수 있으며, 또한 투여되는 항생제와 함께 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 페니실린 (예, 아목시실린)과 메트로니다졸의 조합물 또는 페니실린 (예, 아목시실린), 메트로니다졸 및 테트라사이클린의 조합물이 사용된다. 일부 구체예에서, 항생제는 미노사이클린, 독시사이클린, 메트로니다졸, 아목시실린, 클린다마이신, 오구멘틴, 사트라니다졸, 및 이들의 조합물로부터 선택된다.
적합한 콜리네스테라아제 억제제의 예는 도네페질, 도네페질/메만틴, 젤란타민, 리바스티그민, 및 타크린 뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 적합한 세로토닌 조절제의 예는 이달로피르딘, RVT-101, 시탈로프람, 에스시탈로프램, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 및 세르트라닌 뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 적합한 알파-7 니코틴 수용체 조절제의 예는 알파-7 효능제, 예컨대, 엔세니클린 및 APN1125를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 적합한 NMDA 조절제는 NMDA 수용체 길항제, 예컨대, 메만틴 및 이들의 유도체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 신경 질환과 관련된 생체분자 표적에 대한 활성제를 함유할 수 있다. 그러한 표적은 베타 아밀로이드 펩티드 (베타 아밀로이드, 아베타, 또는 Aβ로도 지칭됨), 아폴리포프로테인 E (ApoE로도 지칭됨), 및 미세소관-관련 타우 (타우 단백질로도, 또는 간단히 타우로도 지칭됨)을 포함한다.
Aβ-표적화된 치료제는 다른 것들 중에서 Aβ 생산의 억제제 (예컨대, 베타-세크레타아제 억제제, 감마-세크레타아제 억제제, 알파-세크레타아제 활성제), Aβ 집합의 억제제, Aβ 올리고머화의 억제제, 및 Aβ 절단의 상향조절제를 포함한다[참조예: Jia, et al. BioMed Research International, 2014. Article ID 837157, doi:10.1155/2014/837157]. Aβ-표적화된 치료제의 예는 항체, 피오글리타존, 베가세스타트, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 에타졸레이트, 및 트라미프로세이트 뿐만 아니라 이이 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
ApoE-표적화된 치료제의 예는 레티노이드 X 수용체 효능제[참조: Cramer, et al., Science 2012. 335(6075): 1503-1506] 및 Liu 등에 의해 개시된 그 밖의 치료제[Nat Rev Neurol. 2013. 9(2): 106-118]를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 타우-표적화된 치료제는 메틸티오니늄, 류코-메틸티오니늄, 항체 및 Lee 등에 의해 개시된 치료제[Cold Spring Harb Perspect Med 2011; 1:a006437]를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 컴플리먼트-표적화된 치료제를 함유할 수 있다. 그러한 치료제는 선천성 면역 반응에 연루되는 컴플리먼트 시스템의 성분을 표적으로 한다. 컴플리먼트 표적화된 치료제는 Ricklin 및 Lambris에 의해 기재된 치료제[Nat. Biotechnology 2007. 25(11): 1265-1275]를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
적합한 항-염증제의 예는 NSAID, 예컨대, 아파존, 디클로페낙, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 나부메톤, 나프록센, 피록시캄, 및 설린닥뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
VI. 치료 방법
상술된 바와 같이, P. 진지발리스로의 감염 및 진지페인 활성은 치주 질환, 알츠하이머병 및 다른 뇌 장애, 심혈관 질환, 당뇨병, 암, 간 질환, 신장 질환, 조산, 관절염, 폐렴 및 다른 장애의 발병과 연관된다[참조: Bostanci, et al. FEMS Microbiol Lett, 2012. 333(1): 1-9; Ghizoni, et al. J Appl Oral Sci, 2012. 20(1): 104-12; Gatz, et al. Alzheimers Dement, 2006. 2(2): 110-7; Stein, et al. J Am Dent Assoc, 2007. 138(10): 1314-22; quiz 1381-2; Noble, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2009. 80(11): 1206-11; Sparks Stein, et al. Alzheimers Dement, 2012. 8(3): 196-203; Velsko, et al. PLoS ONE, 2014. 9(5): e97811; Demmer, et al. J Dent Res, 2015. 94(9S): 201-S-11S; Atanasova and Yilmaz. Molecular Oral Microbiology, 2014. 29(2): 55-66; Yoneda, et al. BMC Gastroenterol, 2012. 12: 16]. 따라서, Kgp 억제제는 P. 진지발리스에 의해 초래되거나 달리 이로 영향을 받음으로써 뇌 장애와 같은 질환 및 병태에 사용될 수 있다.
이에 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 P. 진지발리스 감염과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 유효량의 화학식 Ie에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여함을 포함한다:
Figure pct00038
상기 식에서,
Z는 티올-반응성 기 또는 마스킹된 티올-반응성 기이고;
A는 -CH2- 및 -O-로부터 선택되고;
B 및 D는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되고;
R1은 수소 및 아민 보호 기로부터 선택되고;
R2는 수소이고;
R3는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴, -L-R5, 및 -OR6로부터 선택되고,
L은 -O-, -NR-, C1-4 알킬렌, 및 2- 내지 4-원 헤테로알킬렌으로부터 선택되고, R은 수소 및 C1-8 알킬로부터 선택되고,
R5는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 및 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
-OR6 및 이에 결합되는 카보닐은 아민 보호 기를 형성시키고,
여기서, R3는 할로, -CN, -NO2, -N3, -OH, Ra, Rb, -ORa, -ORb, -(CH2)kC(O)Rc, -NRd(CH2)uC(O)Rc, -O(CH2)uC(O)Rc, -(CH2)kCONRdRd, -(CH2)kNRdC(O)Rc, -NRd(CH2)uCONRdRd, -NRd(CH2)uNRdC(O)Rc, -O(CH2)uCONRdRd, -O(CH2)uNRdC(O)Rc, -(CH2)kS(O)2NRdRd, -(CH2)kNRdS(O)2Rc, -(CH2)kS(O)2Rc, -(CH2)kS(O)Rc, -(CH2)kSRd, -NRd(CH2)uS(O)2NRdRd, -NRd(CH2)uNRdS(O)2Rc, -NRd(CH2)uS(O)2Rc, -NRd(CH2)uS(O)Rc, -NRd(CH2)uSRd, -O(CH2)uS(O)2NRdRd, -O(CH2)uNRdS(O)2Rc, -O(CH2)uS(O)2Rc, -O(CH2)uS(O)Rc, 및 -O(CH2)uSRc로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고,
각각의 Ra는 독립적으로 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고,
각각의 Rb는 독립적으로 C3-6 사이클로알킬, C3-6 할로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, 및 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
각각의 Rc는 독립적으로 -OH, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 할로사이클로알킬, C6-10 아릴, (C6-10 아릴)-(C1-8 알킬), 5 내지 12 원 헤테로아릴, 및 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
각각의 Rd는 독립적으로 수소 및 C1-8 알킬로부터 선택되고,
각각의 아래첨자 k는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택되고,
각각의 아래첨자 u는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 이러한 방법은 대상체에게 표 1로부터의 하나 이상의 화합물을 투여함을 포함한다.
표 1: P. 진지발리스 감염과 관련된 병태의 치료에 사용하기 위한 화합물
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
일부 구체예에서, 본 발명은 상술된 바와 같은 P. 진지발리스 감염과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 대상체가 인간 또는 개인 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 상술된 바와 같은 P. 진지발리스 감염과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 화학식 Ie의 화합물이 하기 화학식 If에 따른 구조를 지니는 방법을 제공한다:
Figure pct00045
일부 구체예에서, 본 발명은 상술된 바와 같은 P. 진지발리스 감염과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, R4가 수소이고, B 및 D가 독립적으로 수소, 할로겐, 할로메틸, 및 할로메톡시로부터 선택되는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, Z는 벤조티아졸-2-일-카보닐; 티아졸-2-일-카보닐; 옥사졸-2-일-카보닐; 벤조옥사졸-2-일-카보닐; 피리딘-2-일-카보닐; 피리미딘-4-일-카보닐; 피리미딘-2-일-카보닐; 이속사졸-5-일-카보닐; 이속사졸-3-일-카보닐; 1,2,4-옥사디아졸-3-일-카보닐; 1,2,4-옥사디아졸-5-일-카보닐; 시아노; 에티닐; 플루오로메틸-카보닐; 아실옥시메틸-카보닐; 아릴옥시메틸-카보닐; 알킬설포닐-비닐; 및 아릴설포닐-비닐로부터 선택되고; 이들 각각은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 할로겐, 및 -N3로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환된다.
일부 구체예에서, Z는 벤조티아졸-2-일-카보닐, 할로겐-치환된 아릴옥시메틸-카보닐, 피리딘-2-일-카보닐, 및 티아졸-2-일-카보닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 방법은 하기 화학식 Ic에 따른 구조를 지니는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함한다:
Figure pct00046
상기 식에서, R3는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴, 및 -L-R5로부터 선택되고, 여기서 L은 C1-4 알킬렌이다.
일부 구체예에서, 방법에 사용되는 화합물은 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R3는 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 모르폴리노, 페닐, 피페리디닐, 피리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 및 티아졸릴로부터 선택되고, 이들 각각은 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 아세틸, 및 -N3로부터의 1-3개의 일원으로 치환되거나 비치환된다.
일부 구체예에서, 방법에 사용되는 화합물은
Figure pct00047
Figure pct00048
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 방법은 하기 화학식 Id에 따른 구조를 지니는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함한다:
Figure pct00049
상기 식에서, R3은 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴, 및 -L-R5로부터 선택되고,
L은 C1-4 알킬렌이다.
일부 구체예에서, 방법에 사용되는 화합물은 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R3은 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 모르폴리노, 페닐, 피페리디닐, 피리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 및 티아졸릴로부터 선택되고, 이들 각각은 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 아세틸, 및 -N3로부터의 1-3개의 일원으로 치환되거나 비치환된다.
일부 구체예에서, 방법에 사용되는 화합물은
Figure pct00050
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 방법에 사용되는 화합물은
Figure pct00051
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 화학식 I의 화합물이고, 여기서 Z는 피리딘-2-일-카보닐 및 티아졸-2-일-카보닐로부터 선택되고, R3은 C6-10 아릴 및 C3-8 사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 방법에 사용되는 화합물
Figure pct00052
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다,
일부 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R4는 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 방법에 사용되는 화합물은
Figure pct00053
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구체예에서, 방법에 사용되는 화합물은
Figure pct00054
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
Curtis 등의 문헌에는 화합물 더빙된 A71561이 기재되어 있다[참조: Infection and Immunity, 2002. 70(12): 6968-6975]. A71561는 다음 두 부분입체이성질체들의 혼합물이다: 2-(N-[N-(3-페닐프로파노일)-(S)-니페코티닐]-(S)-리신일)-벤조티아졸 및 2-(N-[N-(3-페닐프로파노일)-(R)-니페코티닐]-(S)-리신일)-벤조티아졸. A71561는 Kgp에 대한 선택적 억제제가 아닌데, 그 이유는 인간 트립신에 대한 이의 친화성 (Ki= 30 nM)이 Kgp에 대한 친화성 (Ki= 0.9 nM)에 너무 가깝기 때문이다. A71561 또는 구조적으로 유사한 화합물이 뇌 장애(예, 알츠하이머병), 당뇨병, 심혈관 질환, 관절염 또는 망막 장애를 치료하는데 사용될 수 있는 것은 Curtis에 의해 제안되지 않았다.
본 발명의 방법은 특히 2-(N-[N-(3-페닐프로파노일)-(R)-니페코티닐]-리신일)-벤조티아졸, 2-(N-[N-(3-페닐프로파노일)-(S)-니페코티닐]-리신일)-벤조티아졸 (각각 하기 화학식 (III) 및 (IV)의 화합물, 및 이들의 혼합물), 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 사용을 포함한다:
Figure pct00055
Figure pct00056
일부 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물은 2-(N-[N-(3-페닐프로파노일)-(S)-니페코티닐]-(S)-리신일)-벤조티아졸을 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않는다(100,000 백만분율 미만을 함유). 일부 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 2-(N-[N-(3-페닐프로파노일)-(R)-니페코티닐]-(S)-리신일)-벤조티아졸로 이루어진다:
Figure pct00057
일부 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물은 2-(N-[N-(3-페닐프로파노일)-(R)-니페코티닐]-(S)-리신일)-벤조티아졸과 2-(N-[N-(3-페닐프로파노일)-(R)-니페코티닐]-(R)-리신일)-벤조티아졸 입체이성질체의 혼합물을 포함한다(일부 구체예에서는 이로 이루어진다):
Figure pct00058
Figure pct00059
2-(N-[N-(3-페닐프로파노일)-(R)-니페코티닐]-(S)-리신일)-벤조티아졸 및 2-(N-[N-(3-페닐프로파노일)-(R)-니페코티닐]-(R)-리신일)-벤조티아졸 입체이성질체는, 예를 들어, 20 초과:1의 비율일 수 있다. 일부 구체예에서, 비율은 20:1 내지 2:1이다. 일부 구체예에서, 비율은 2 미만:1이다.
일부 구체예에서, 화학식 (IV)의 화합물은 2-(N-[N-(3-페닐프로파노일)-(S)-니페코티닐]-(S)-리신일)-벤조티아졸을 포함한다(특정 바람직한 구체예에서, 이로 이루어진다):
Figure pct00060
따라서, 본 발명은, 2-(N-[N-(3-페닐프로파노일)-(S)-니페코티닐]-(R)-리신일)-벤조티아졸을 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않는(100000 백만분율 미만을 함유) 화학식 (IV)의 화합물의 사용을 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 (IV)의 화합물은 2-(N-[N-(3-페닐프로파노일)-(S)-니페코티닐]-(S)-리신일)-벤조티아졸과 2-(N-[N-(3-페닐프로파노일)-(S)-니페코티닐]-(R)-리신일)-벤조티아졸의 혼합물을 포함한다:
Figure pct00061
2-(N-[N-(3-페닐프로파노일)-(S)-니페코티닐]-(S)-리신일)-벤조티아졸 및 2-(N-[N-(3-페닐프로파노일)-(S)-니페코티닐]-(R)-리신일)-벤조티아졸은, 예를 들어, 20 초과 : 1의 비율일 수 있다. 일부 구체예에서, 비율은 20:1 내지 2:1이다. 일부 구체예에서, 비율은 2 미만:1이다.
일부 구체예에서, 질환 또는 병태는 뇌 장애, 치주 질환, 당뇨병, 심혈관 질환, 관절염, 조산, 폐렴, 암, 신장 질환, 간 질환, 망막 장애, 및 녹내장으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 질환 또는 병태는 뇌 장애이다.
일부 구체예에서, 뇌 장애는 알츠하이머병, 다운증후군, 간질, 자폐증, 파킨슨병, 본태성진전, 전두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 경증 인지 장애, 연령 관련 기억 장해, 만성 외상성 뇌증, 뇌졸중, 루이소체 질환, 다계통 위축증, 조현병, 및 우울증으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 뇌 장애는 알츠하이머병이다.
일부 구체예에서, 방법은 추가로 콜린에스테라아제 억제제, 세로토닌 조절제, NMDA 조절제, Aβ 표적화된 치료제, ApoE 표적화된 치료제, 미세아교세포 표적화된 치료제, 혈액 뇌 관문 표적화된 치료제, 타우 표적화된 치료제, 컴플리먼트 표적화된 치료제, 및 항염증제로부터 선택된 하나 이상의 활성제를 대상체에 투여함을 포함한다.
일부 구체예에서, 질환 또는 병태는 치주 질환이다. 일부 구체예에서, 질환 또는 병태는 간 질환이다. 일부 구체예에서, 간 질환은 비-알코올성 지방간염이다. 일부 구체예에서, 질환 또는 병태는 망막 장애이다. 일부 구체예에서, 망막 장애는 연령-관련 시력 감퇴이다.
일부 구체예에서, 질환 또는 병태는 암이다. 일부 구체예에서, 암은 유방 암, 구강 암, 췌장 암, 또는 다형교아종이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 포유동물, 예를 들어, 인간 또는 동물 (예, 개)의 뇌에서 활성 Kgp를 억제하고, 세포보호적이거나 신경보호적이다. "신경보호적"은 화합물이 뉴런의 비정상적인 변화 또는 뉴런의 사멸을 예방한다는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물은 그에 따라서 예를 들어 뇌 장애 (예, 신경변성 질환 (예, 알츠하이머병, 다운증후군, 간질, 자폐증, 파킨슨병, 본태성진전, 전두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 경증 인지 장애, 연령 관련 기억 상실, 만성 외상성 뇌경색, 뇌졸중, 루이 바디 질환, 다계통 위축증, 조현병 및 우울증 등), 당뇨병, 심혈관 질환, 관절염, 망막 장애 (예, 연령 관련 황반변성) 및 녹내장의 치료에 유용하다.
도 1에 의해 입증되는 바와 같이, 2-(N-[N-(3-페닐프로파노일)-(R)-니페코티닐]-(R)-리신일)-벤조티아졸은 세포 사멸을 예방하는데 효과적이다. 도 2에 의해 입증되는 바와 같이, 화합물 1 및 화합물 2는 세포 사멸을 예방하는데 효과적이다. 또한, 이러한 1-(3-페닐프로피오닐)피페리딘-3-카복실산-[4-아미노-1-(벤조티아졸-2-카보닐 부틸] 아미드의 변형은 본 발명의 화합물의 특성(예, 신경보호 특성)을 개선시키고/거나 본 발명의 화합물을 전신 투여에 보다 적합하게 만들 수 있다. 시험관내 검정으로부터의 데이터는 이러한 유형의 화합물이 진지페인 유발 세포 사멸로부터 세포를 보호하는데 사용될 수 있다는 것을 입증한다(도 2).
본원에 기재된 바와 같은 Kgp 억제제는 본 발명의 방법에서 어떠한 적합한 용량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, Kgp 억제제는 대상체의 체중의 킬로그램 당 약 0.1 밀리그램 내지 약 1000 밀리그램 범위의 용량(즉, 약 0.1-1000 mg/kg)으로 투여된다. Kgp 억제제의 용량은, 예를 들어, 약 0.1-1000 mg/kg, 또는 약 1-500 mg/kg, 또는 약 25-250 mg/kg, 또는 약 50-100 mg/kg일 수 있다. Kgp 억제제의 용량은 약 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 또는 1000 mg/kg일 수 있다. 투여량은 환자의 필요요건, 치료되는 장애의 중증도, 및 투여되는 특정 제형에 좌우하여 달라질 수 있다. 환자에게 투여되는 용량은 환자에서 이로운 치료 반응을 초래하기에 충분해야 한다. 용량의 크기는 또한 특정 환자에서의 약물의 투여에 수반하여 일어나는 임의의 해로운 부작용의 존재, 특성 및 정도에 의해 결정될 것이다. 특정 상황에 대해 적절한 투여량의 결정은 진료진의 기술 범위 내에 있다. 국소적 투여량은 발작 장애의 치료에 적합한 기간에 걸쳐 분획으로 나뉘어지고 투여될 수 있다.
Kgp 억제제는 특정 장애의 성질, 이의 중증도, 및 Kgp 억제제를 투여하는 대상체의 전반적인 상태에 좌우하여 달라질 기간 동안 투여될 수 있다. 투여는, 예를 들어, 매시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간마다, 또는 일일 2회, 예컨대, 12시간마다, 또는 임의의 이들 사이의 간격으로 실시될 수 있다. 투여는 일일 1회, 또는 36시간 또는 48시간마다 한 번, 또는 매달 또는 수달 마다 한 번 실시될 수 있다. 치료 후, 대상체는 상태의 변화 및 장애의 증상의 완화에 대하여 모니터링될 수 있다. Kgp 억제제의 투여량은 대상체가 특정 투여량 수준에 현저히 반응하지 않는 경우에 증가될 수 있거나, 용량은 장애의 증상의 완화가 관찰되는 경우나 장애가 개선되는 경우나 허용가능하지 않은 부작용이 특정 투여량으로 보여지는 경우에 감소될 수 있다.
치료적 유효량의 Kgp 억제제는 투여량 간에 적어도 1시간, 또는 6 시간, 또는 12 시간, 또는 24 시간, 또는 36 시간, 또는 48 시간의 간격을 포함하는 치료 요법으로 대상체에 투여될 수 있다. 투여는 적어도 72, 96, 120, 144, 168, 192, 216, 또는 240 시간 (즉, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 일)의 간격으로 실시될 수 있다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 Kgp 억제제의 투여는 수달 내지 수년 범위의 기간에 걸쳐 만성적인 방식으로 실시될 수 있다. 이에 따라서, 본 발명의 일부 구체예는 상술된 바와 같은 P. 진지발리스 감염와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 화합물이 적어도 1년 동안 대상체에 투여되는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 화합물은 적어도 10년 동안 대상체에 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물은 적어도 60년 동안 대상체에 투여된다.
본 발명의 방법에 따른 Kgp 억제제의 투여는 전형적으로 대상체에서의 활성 Kgp의 순환 수준의 감소 및/또는 뇌에서의 활성 Kgp의 감소를 야기한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 방법에 따른 Kgp 억제제의 투여는 활성 Kgp의 순환 수준의 적어도 20% 감소 및/또는 뇌에서의 활성 Kgp의 적어도 20% 감소를 야기한다. 예를 들어, Kgp의 순환 수준 및/또는 뇌에서의 Kgp의 수준은 바람직하게는 Kgp 억제제의 첫 번째 투여의 24시간 전의 Kgp의 상응하는 수준에 비해 약 25% 내지 약 95%, 또는 약 35% 내지 약 95%, 또는 약 40% 내지 약 85%, 또는 약 40% 내지 약 80%까지 감소된다.
Kgp 억제제는, 상술된 바와 같이, 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 치료적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 하나 이상의 추가의 치료적으로 효과적인 제제는, 예를 들어, 아르기닌 진지페인 A (RgpA) 및/또는 아르기닌 진지페인 B (RgpB) 생성, RgpB 및/또는 Kgp의 전신 순환 또는 뇌로의 이동 및/또는 포유동물에서 RgpA, RgpB 및 또는 Kgp의 병적 측면(예, 신경독성 영향)을 억제하는 약제학적으로 허용가능한 제제; (ii) P. 진지발리스에 대해 살균성 또는 정균성인 항균제; (iii) RgpA, RgpB 및/또는 Kgp에 결합하는 하나 이상의 항체(예, RgpB의 면역글로불린의 전반부에 결합하는 18E6; Kgp 촉매 도메인 내에서 에피토프를 인식하는 Kgp-특이적 단일클론 항체, 즉, 7B9; 임의의 상기 물질들의 인간화 버젼인 RgpA 항체 61Bg 1.3 등); (iv) RgpA, RgpB 및/또는 Kgp 또는 P. 진지발리스에 의해 발현되는 다른 단백질에 결합하는 항체의 에피도프; 및 (v) 임의의 상기 물질들의 조합물을 포함한다.
추가의 치료적 활성제는 또한 Aβ 펩티드 수준 감소제, 병원성 수준 타우 감소제, 미세소관 안정화제, 죽상경화판을 감소시킬 수 있는 제제, β-아밀로이드 및 타우의 순환 수준을 감소시키는 제제, 자가소화작용 조절제, 신경전달물질 수준 조절제, GABA(A) α5 수용체 억제제, 및 인지 기능 및 알츠하이머병의 기능 부전을 유지하고/거나 회복하는 것을 돕고/거나 인지 기능 및 알츠하이머병의 기능 부전의 감소를 지연시키는 추가의 제제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 생체이용률을 증가시키고 혈액 뇌 관문 침투를 증가시킬 수 있는 리토나비르 (RTV)와 함께 본원에 기재된 하나 이상의 Kgp 억제제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 리토나비르는 흔히 P450 3A4 효소를 억제하고 그에 따라서 처음 통과 대사(first-pass metabolism)를 감소시킴으로써 혈장 수준을 증가시키기 위해 경구용 펩티드 HIV 프로테아제 억제제와 조합된다[참조: Walmsley, et al., N Engl J Med, 2002. 346(26): 2039-46]. 또한, RTV는 혈액 뇌 장벽을 포함하는 다수의 조직에서 발견되는 막관통 유출 펌프인 P-글리코단백질에 결합하여 함께 투여되는 화합물의 뇌에 대한 접근을 더 우수하게 만든다[참조: Marzolini, et al., Mol Pharm, 2013. 10(6): 2340-9]. 따라서, RTV와 Kgp 억제제의 조합이 진지페인 억제제의 혈장 농도 및 뇌 수준을 증가시키는데 사용될 수 있다. 여기서, Kgp 억제제인 Kyt-36의 15분 전에 RTV를 경구 투여하는 것은 반감기를 증가시키는 것으로 밝혀졌고(도 9), 그에 따라서, RTV는 또한 다른 Kgp 억제제의 반감기를 증가시킬 것으로 예상된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 넛메그(nutmeg)로부터 분리된 멜라바리콘 C를 포함하는 천연 진지페인 억제제와 함께 투여될 수 있거나, 식물, 예컨대, 크랜베리, 녹차, 사과, 및 흡(hop)으로부터 유래된 페놀계 화합물이 뇌 장애의 치료 또는 예방을 위해서 함께 투여될 수 있다. κ-카제인 펩티드 (109-137) 34, 히스타틴 5, 및 CL(14-25), CL(K25A) 및 CL(R24A, K25A)을 포함하는 자연 및 비자연 발생 항균성 펩티드가 또한 본 발명의 Kgp 억제제와 함께 투여될 수 있다[참조예: Taniguchi et al., Biopolymers, 2014. 102(5): 379-89].
본원에 기재된 바와 같은 Kgp 억제제는 진지페인 또는 다른 P. 진지발리스 단백질을 표적으로 하는 항체와 함께 투여될 수 있다. 항체는 진지페인 및 P. 진지발리스 증식으로 인한 뇌에 대한 접근을 위한 혈액 뇌 관문의 손상 또는 주변 방해에 의존적일 수 있다. 항체는 또한 세균을 세정하는데 있어서의 면역계의 효능을 시뮬레이션하는 것을 도울 수 있다. 18E6 및 7B9를 포함하는 RgpA, RgpB, 또는 Kgp에 대한 신규한 또는 기준의 항체가 사용될 수 있다. RgpA 항체 61BG 1.3은 종래에 치주 치료 후 P. 진지발리스에 의한 재착생의 예방에서 국소적으로 효능이 있는 것으로 입증되었다[참조: Booth et al., Infect Immun, 1996. 64(2): 422-7]. 항체는 바람직하게는 인간에게 사용하기 위해 인간화될 수 있다. 정맥내 전달, 피하 전달, 비강내 전달, 척수강내 전달, 벡터 운반, 및 직접적인 뇌 전달을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 반감기 및 뇌 침투를 개선시키기 위한 생물학적 제제의 전달을 위한 분야에 공지된 방법이 이용될 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 다음 추가의 치료적 활성제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 함께 본원에 기재된 바와 같은 Kgp 억제제의 투여를 포함한다: 아르기닌 유도체; 히스타틴 5; 바큘로바이러스 p35; 우두 바이러스성 사이토카인-반응 개질제의 단일점 변종 (CrmA (Asp > Lys)); 페닐라라닐-우레이도-시트룰린일-발릴-사이클로아르기날 (FA-70C1); (아사이클록시)메틸 케톤 (Cbz-Phe-Lys-CH2OCO-2,4,6-Me3Ph); 펩티딜 클로로-메틸 케톤 (예, 아르기닌의 클로로메틸 케톤 유도체, 및 리신의 클로로메틸 케톤 유도체 등); 플루오로-메틸 케톤; 브로모-메틸 케톤; 케토펩티트; 1-(3-페닐프로피오닐)피페리딘-3(R,S)-카복실산 [4-아미노-1(S)-(벤조티아졸-2-카보닐)부틸]아미드 (A71561); 아자펩티트 푸마르아미드; 아자-펩티드 마이클 억셉터; 벤즈아미딘 화합물; 아사이클로메틸케톤; 활성화 인자 X 억제제 (예, DX-9065a); 크랜베리 투석불가능 단편; 크랜베리 폴리페놀 단편; 췌장 트립신 억제제; Cbz-Phe-Lys-CH2O-CO-2,4,6-Me3-Ph; E-64; 클로르헥시딘; 아연 (예, 아연 아세테이트); 또는 임의의 상기 물질들의 2개, 3개 또는 그 초과의 조합물.
일부 이러한 구체예에서, Zn은 본 발명의 방법에 사용되는 화합물 (예, 클로르헥시딘, 벤즈아미딘 등)의 효능 및 선택성을 향상시킬 수 있다. 벤즈아미딘 화합물은, 예를 들어, 하기 화합물 및 이의 유도체를 포함한다:
Figure pct00062
본 발명의 리신 진지페인 억제제는 추가의 치료적 활성제와 동일한 조성으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 추가의 치료적 활성제는 개별적으로 리신 진지페인 억제제 전에, 이와 동시에, 또는 그 후에 투여될 수 있다.
인간과 유사하게, P. 진지발리스 감염 및 치주 질환은 성견 및 고양이에게 영향을 미치는 가장 흔한 감염성 질환 중 하나이다. 비글 성견을 이용하여, 연구원들은 특정 연식이 제공된 비글견으로부터 채취된 플라크 샘플에서 Rgp의 존재로 치아 표면 상의 플라크 형성의 증가를 입증하였다[참조예: Davis and Head, Front Pharmacol, 2014. 5: 47; Reichart, et al., Journal of Periodontal Research, 1984. 19(1): 67-75; Kataoka, S., et al., FASEB J, 2014 28(8): 3564-78]. 뇌 및 순환계에서 P. 진지발리스 감염 및 진지페인이 있는 견 및 고양이는 진지페인 유발 세포 사멸로 인해 치주 질환, 경증 인지 장애, 연령 관련 기억 장해, 손상 또는 전반적인 노화 가속화를 겪을 수 있는데, 이는 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 조성물로 치료되거나 예방될 수 있다.
VII. P. 진지발리스 의 검출 및 P. 진지발리스 감염과 관련된 병태의 진단 방법
본 발명은 또한 뇌 장애를 진단하거나 예측하기 위해, 또는 본원에 기재된 화합물로의 치료를 위한 가장 우수한 후보자인지를 알아보기 위해, 뇌 또는 환자 샘플에서 진지페인 또는 P. 진지발리스를 위한 진단 시험을 제공한다. 종래 기술은 P. 진지발리스로의 감염을 기초로 한 혈청 프로파일의 변화를 주목하였다. 뇌 장애의 진단 또는 발병 위험성 예측을 위한 신규한 검정은, 예를 들어, 하나 또는 둘 모두의 진지페인을 검출하기 위해 타액, 뇌 척수액 또는 혈액에 대하여 ELISA를 실시해야 한다. 진지페인 또는 다른 P. 진지발리스 마커(marker)의 타액, 혈액 및 CSF 수준은 치료를 위한 우수한 후보자인 환자 및 환자의 위험성이 더 높은 것으로 예상될 것이다. ELISA의 기술은 표적을 포집하기 위해 표적에 대한 하나의 항체 및 정량적 판독을 얻기 위해 표적에 대하여 상이한 에피토프에 대항하는 두 번째 표지된 항체를 사용하는 당업자에게 공지된 매우 단순한 공정이다. 이러한 목적을 위해 상업적으로 입수가능하거나 신규하게 생성된 항체가 사용될 수 있다. 본원에 기재된 고정되거나 표지된 화합물(예를 들어 비오틴 또는 HRP로)은 하나 또는 둘 모두의 항체에 대하여 대체하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위하여 도 10에 도시된 화합물과 같은 클릭 화학 화합물이 사용될 수 있다. 진단에는 하나 이상의 진지페인의 검출이 포함될 수 있다. 검출 항체의 바이오티닐화는 감도를 증가시키기 위해서 사용될 수 있다.
대안적으로, 진지페인의 존재 또는 부재를 검출하는 대신에, 타액, CSF 또는 혈액 중 이들의 활성에 대한 검정이 이용될 수 있다. 이는 예를 들어 치료의 존재 또는 부재에서 가장 생물학적으로 관련되는 인자(예, 활성)에 대한 판독을 제공한다는 이점을 제공한다. 효소 검정의 개발 방법은 당업자에게 알려져 있다. BABA 시험으로 알려진 타액 시험이 P 진지발리스 및 2개의 다른 경구 세균으로부터의 프로테아제에 대하여 시험하는 치과 적용을 위하여 상업적으로 입수가능하다. BANA 시험은 부착된 두 개의 별개의 시약 매트릭스가 카드 상에 스트립으로서 보여지는 작은 플라스틱 카드이다. 하부 백색 시약 매트릭스를 N-벤조일-DL-아르기닌-B-나프틸아미드 (BANA)로 함침시켰다. 치은연하 플라크 샘플을 하부 매트릭스에 적용한 후, 증류수를 상부 매트릭스에 적용하였다. 그 후에, 하부 매트릭스를 뒤로 접어 상부 매트릭스와 접촉시켰다. 상부 버프(buff)색 시약 매트릭스는 효소 반응의 가수분해 생성물 중 하나와 반응하여 청색을 형성시키는 발색 디아조 시약을 함유하였다. 반응은 플라스틱 스트립이 35℃에서 5분 동안으로 설정된 인큐베이터로 삽입하는 경우에 발생하였다. BANA 기재는 적어도 3개의 상이한 경구 세균을 검출하고, P. 진지발리스에 대해 특이적이지 않았다. BANA 시험은 뇌 장애 위험성이 있거나 치료의 대상이 되는 사람을 식별하기 위해 사용될 수 있다. 대안적으로, BANA 기재는 유사한 형식으로 또는 RgpA, RgpB 및/또는 KGP 특이적 기재로 액체 검정으로 대체될 수 있다.
이러한 적용에 기재된 것들을 포함하지만 이로 제한되지 않는 활성 진지페인을 결합하는 시약은 활성 진지페인만의 침전 이어서 예를 들어 단일클론으로의 검출에 사용될 수 있다. 대안적으로, 항체 또는 다른 고친화성 결합제가 CSF로부터의 진지페인의 침전 이어서 표지된 기재로의 프로테아제 검정에 사용될 수 있는데, 이는 표지된 기재가 소모됨에 따라서 증가되는 형광 또는 발색 판독을 가능하게 한다.
본 발명은 또한 인간 뇌에서 P. 진지발리스 또는 이의 진지페인을 영상화하는 것을 기초로 한 진단을 제공한다. 본 발명의 화합물 및 달리 기재된 다른 화합물을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 진지페인에 결합하는 임의의 제제는 F18 또는 다른 방사선 마커로 표지되고, PET 또는 SPECT 스캐닝을 이용하여 가시화될 수 있다. 양성 신호는 본원에 기재된 화합물로의 치료를 나타낸다. 바람직한 비제한적 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 45는 PET 또는 SPECT로 영상화될 수 있는 방사성표지를 생성시키기 위해 "클릭 화합물"을 통해 변형된다(도 10).
VIII. 실시예
실시예 1
확립된 방법을 기초로 하여 5 uM 레틴산의 존재에서 SH-SY5Y 신경아세포종 세포를 배양하고 분화시켰다[Saberi S., et al. Cell Mol Neurobiol 2013. 33: 747-751]. 신경 세포로의 분화를 신경돌기 성장의 관찰에 의해 입증하였다. 분화된 세포를 Kgp 억제제의 존재 또는 부재에서 100 nM Kgp 및/또는 RgpB에 24 시간 동안 노출시켰다. 결과를 디지털 현미경 카메라를 사용하여 기록하였다(도 1c, 도 2c). 진지페인은 세포에 대해 독성인 반면, COR 화합물은 세포독성을 예방하였다.
실시예 2
그룹 당 n= 6인 성체 수컷 마우스(CD-1, 약 25 g)를 마취하고, 표준 정위뇌 기술을 이용하여 해마내로만 주입하였다. P . 진지발리스로부터 정제된 진지페인 RgpB 및 Kgp를 10 μg/ml로의 주사 전에 희석하였다. 수술 후 7일째에, 동물을 마취시키고, 관류시키고, 안락시키고, 뇌를 제거하고, 조직학 분석을 위해 절개하였다. 이후 신경퇴화에 대하여 평가하기 위해서 불소 비취 염색(Fluoro-Jade staining)을 해마의 섹션 상에서 수행하였다[Schmued LC and Hopkins KJ, 2000]. 불소-비취 염색은 퇴행 뉴런의 세포체, 수상돌기, 축삭 및 축삭 말단을 식별하지만, 건강한 뉴런, 수초, 또는 혈관 엘리먼트를 염색하지 않는다.
플루오레세인(fluorescein) 또는 플루오레세인 이소티오시아네이트(fluorescein isothiocyanate: FITC)를 가시화하기에 적합한 필터 시스템을 사용하여 형광현미경(epifluorescence microscope)(Nikon Microphot FXA)으로 뇌 섹션을 검사하였다. Leica DC 카메라 및 이미지 분석 소프트웨어 (Leica IM50)로 영상을 획득하였다. 불소-비취 C-양성 퇴행 뉴런은 어두운 배경에 대하여 밝은 황색-녹색을 나타냈고, 진지페인으로 치료된 동물 그룹에서 분명하게 식별되었다. 불소-비취 C-양성 세포는 비히클-치료된 그룹에서 관찰되지 않았다(도 7).
실시예 3
Harlan Laboratories (USA)로부터 암컷 Balb/c 마우스를 입수하고 순응시켰다. 8주령된 마우스를 2% Na-CMC 중의 109 CFU W83 P. 진지발리스로 6주 동안 주 2회 경구로 시험하였다. 대조 마우스에게 2% Na-CMC로만 모의 시험을 제공하였다. 초기 감염 6주 후에, 마우스를 희생시키고, 관류하고, 뇌를 해부하였다. 뇌를 엠베딩하고, 절개하였다. RgpB에 대한 18E6 면역조직화학은 마우스의 3/6에서 뇌 침윤을 나타냈다. 신경퇴화에 대한 디 올모스 실버 염색(De Olmos silver stain)으로부터 마우스의 2/3가 침윤으로의 염색을 나타냈다(도 7).
실시예 4
암컷 Balb/cJ 마우스를 Taconic으로부터 입수하고 순응시켰다. 8주령된 마우스를 109 CFU W83 P. 진지발리스로 3일마다 4회의 투여로 경구로 시험하였다.
초기 감염의 6주 후에 인지 기능에 대한 신규한 사물 인식 시험을 개시하였다. 사물 숙지일 전에 마우스를 시험 케이지와 2분 동안 익숙해지게 하였다. 숙지일에, 마우스에게 2개의 나무로 된 청색 직사각형을 5분 동안 제시하였다. 24h 후에 마우스에게 하나의 청색 직사각형을 제시하고(우측), 하나의 분홍색 하트(좌측, 두 사물 모두 나무로 되어 있음)를 3 min의 기간 동안 제시하였다. 마우스의 코가 사물에 2 cm 안으로 닿는 시간을 기록하였다. 새로운 사물을 살펴보는데 있어서 평균적으로 모의 감염된 마우스는 평균적으로 두 사물 모두에 대하여 동일한 시간을 소비한 감염된 바우스에 비해 더 많은 시간을 소비하였는데, 이는 인지기능 장애를 나타내는 것이다(도 8).
실시예 5
암컷 Balb/cJ 마우스를 Taconic으로부터 입수하고 순응시켰다. 43-44주령된 마우스를 109 CFU W83 P. 진지발리스 또는 Kgp 발현 결핍 P. 진지발리스 계통으로 격일로 42일 동안 경구로 시험하였다. 화합물 2 또는 비히클 (2% DMSO)을 21-42일째에 일일 3회 피하로 제공하였다. 42일 째에 마우스를 희생하고, 뇌를 분리하고, 냉동시켰다. 해마 조직을 포함하는 샘플을 프로테아제 억제제를 지니는 RIPA 완충액에서 용해시키고, 아밀로이드 베타 42 ELISA 키트, Mouse (Life Technologies)로 아베타42 발현에 대하여 분석하였다. 감염된 마우스는 아베타42의 증가를 나타냈는데, 이는 kgp 녹 아웃(knock out) 마우스 또는 화합물 2로 치료된 마우스에게는 분명히 나타나지 않았다(도 10).
실시예 6
Araujo 등의 문헌[J Alzheimers Dis, 2011. 26(1): 143-55]에 의해 기재된 바와 같이 노견을 인지 장애에 대하여 평가하였다. 뇌를 엠베딩하고, 자르고, Kgp에 대한 7B9 항체로 실시예 1에 기재된 바와 같이 진지페인 침윤에 대하여 평가하였다(도 11).
실시예 7. 벤질 -N-[(5S)-5-아미노-6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-6-옥소- 헥실 ] 카 바메이트의 제조
도식 7
Figure pct00063
(2S)-6-( 벤질옥시카보닐아미노 )-2-(3차- 부톡시카보닐아미노 ) 헥산산 ( ii). THF (1000 mL) 및 H2O (1000 mL) 중의 (2S)-6-아미노-2-(3차-부톡시카보닐아미노)헥산산 (100.00 g, 406.01 mmol, 1.00 eq), NaHCO3 (102.33 g, 1.22 mol, 3.00 eq)의 용액에 CbzOSu (101.19 g, 406.01 mmol, 1.00 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 그 후에, 혼합물을 30℃에서 16 hr 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 1N HCl에 의해 5-6으로 조절하고, EA (600 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (2S)-6-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(3차-부톡시카보닐-아미노)헥산산 (142.00 g, 373.26 mmol, 91.9% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
3차-부틸-N-[(1S)-5-( 벤질옥시카보닐아미노 )-1-[ 메톡시 ( 메틸 )- 카바모일 ] 펜 틸]카바메이트 ( iii). DCM (2 L) 중의 (2S)-6-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(3차-부톡시카보닐아미노) 헥산산 (142.00 g, 373.26 mmol, 1.00 eq), N-메톡시메탄아민 (54.61 g, 559.89 mmol, 1.50 eq), EDCI (93.02 g, 485.24 mmol, 1.30 eq), HOBt (65.57 g, 485.24 mmol, 1.30 eq)의 용액에 TEA (113.31 g, 1.12 mol, 3.00 eq)를 0℃에서 0.5 hr 시간에 걸쳐 적가하였다. 그 후에, 혼합물을 30℃에서 16 hr 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 이후, 혼합물을 물(1000 mL)로 희석하고 분리시켰다. 유기 층을 HCl (aq, 1M, 500 mL) 및 포화 NaHCO3 (aq, 500 mL)로 순서대로 희석하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA=5: 1 내지 PE:EA=1: 1) 3차-부틸-N-[(1S)-5-(벤질옥시카보닐-아미노)-1-[메톡시(메틸)카바모일]펜틸] 카바메이트 (110.00 g, 259.74 mmol, 69.6% 수율)를 옅은 황색오일로서 제공하였다.
3차-부틸-N-[(1R)-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 )-5-( 벤질옥시카보닐 -아미노)펜틸]-카바메이트 ( iv). THF (50 mL) 중의 1,3-벤조티아졸 (9.58 g, 70.83 mmol, 3.00 eq)의 용액에 n-BuLi (THF 중의 2.5 M, 28.3 mL)를 -65℃에서 N2하에 적가하였다. 혼합물을 -65℃에서 N2하에 1 hr 동안 교반하였다. 그 후에, THF (50 mL) 중의 3차-부틸-N-[(1R)-5-(벤질옥시카보닐아미노)-1-[메톡시(메틸)카바모일]펜틸]카바메이트 (10.00 g, 23.61 mmol, 1.00 eq)를 -65℃에서 N2하에 적가하고, 반응 혼합물을 -65℃에서 N2하에 추가 3 hr 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 포화 NH4Cl (aq, 10 mL )로 켄칭시킨 후, 혼합물을 EA (100 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(PE:EA=5: 1 대 PE:EA=3: 1) 3차-부틸-N-[(1R)-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)-5-(벤질옥시카보닐아미노)펜틸]-카바메이트 (6.20 g, 12.46 mmol, 52.8% 수율)를 옅은 황색 오일로서 제공하였다.
벤질 -N-[(5S)-5-아미노-6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-6-옥소- 헥실 ] 카바메이트
(코어 1). EA (140 mL) 중의 3차-부틸-N-[(1S)-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)-5-(벤질옥시카보닐아미노) 펜틸]카바메이트 (10.84 g, 21.78 mmol, 1.00 eq)의 용액에 HCl/EA (4 M, 12 mL)를 첨가하였다. 그 후에, 반응물을 30℃에서 15 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 EA (80 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 벤질-N-[(5S)-5-아미노-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (7.52 g, 17.33 mmol, 79.6% 수율)를 황색 고형물로서 수득하였다.
실시예 8. N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ] 벤즈아미드 (1)의 제조.
도식 8
Figure pct00064
벤질 -N-[(5S)-5- 벤즈아미도 -6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-6-옥소- 헥실 ] 카바메이 트 ( 1a). DCM (10 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-5-아미노-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]-카바메이트; 하이드로클로라이드 (400 mg, 921.77 μmol, 1.00 eq), TEA (280 mg, 2.77 mmol, 3.00 eq)의 혼합물에 벤조일 클로라이드 (156 mg, 1.11 mmol, 1.20 eq)를 0℃에서 N2하에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가 0.5 hr 동안 교반하였다. TLC (PE:EA=5:1)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 물 (5 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 벤질-N-[(5S)-5-벤즈아미도-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 (300 mg, 598.09 μmol, 64.9% 수율)을 옅은 황색 고형물로서 제공하였다.
N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ]벤즈아미드 ( 1). AcOH (1 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-5-벤즈아미도-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 (250 mg, 498.41 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에 HBr/AcOH (5.5 M ,1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5 h 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 물 (20 mL)을 첨가하고, MTBE (5 mL x 2)로 추출하였다. 그 후에, 수성 층을 동결건조시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 예비-HPLC (CH3CN/H2O/TFA)에 의해 정제하여 N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)펜틸]벤즈아미드 트리플루오로아세테이트(20 mg, 41.54 μmol, 8.33% 수율)을 옅은 황색 고형물로서 제공하였다. MS m/z = 368.1 (MH+).
실시예 9. N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ] 사이클로헥 산카복사미드 (2)의 제조.
도식 9
Figure pct00065
벤질 -N-[(5S)-6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-5-(사이클로헥산 카보닐아미노 )-6-옥소-헥실]카바메이트 ( 2a). DCM (10 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-5-아미노-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트; 하이드로클로라이드 (400 mg, 921.77 μmol, 1.00 eq), 사이클로헥산카복실산 (142 mg, 1.11 mmol, 1.20 eq), EDCI (230 mg, 1.20 mmol, 1.30 eq), HOBt (162 mg, 1.20 mmol, 1.30 eq)의 혼합물에 TEA (280 mg, 2.77 mmol, 3.00 eq)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 30℃에서 16 h 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 물 (10 mL)을 첨가한 후, DCM (10 mL x 2)로 추출하고, 물 (10 mL)로 세척한 후, 포화 NaHCO3 (aq, 10 mL x 2)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-5-(사이클로헥산카보닐아미노)-6-옥소-헥실]카바메이트 (2a; 210 mg, 미정제)를 황색 고형물로서 제공하였다.
N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ] 사이클로헥산 - 카복사미 드 ( 2). AcOH (1 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-5-(사이클로헥산카보닐아미노)-6-옥소-헥실]카바메이트 (200 mg, 393.98 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에 HBr/AcOH (5.5 M, 1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5 hr 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 물 (20 mL)을 첨가하고, MTBE (5 mL x 2)로 추출하였다. 그 후에, 수성 층을 동결건조시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 예비-HPLC에 의해 정제하여 N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)펜틸]사이클로헥산카복사미드 트리플루오로아세테이트(2; 10 mg, 20.51 μmol, 5.21% 수율)를 옅은 황색 고형물로서 제공하였다. MS m/z = 374 (MH+).
Figure pct00066
실시예 10. (3S)-N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ]-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-3-카복사미드 (3)의 제조.
도식 10
Figure pct00067
3차-부틸-(3S)-3-[[(1S)-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 )-5-( 벤질옥시카보닐아 미노)펜틸]카바모일]피페리딘-1-카복실레이트 ( 3c). DMF (5 mL) 중의 (3S)-1-3차-부톡시카보닐피페리딘-3-카복실산 (190 mg, 829.59 μmol, 1.20 eq), HATU (315 mg, 829.59 μmol, 1.20 eq), DIPEA (268 mg, 2.07 mmol, 3.00 eq)의 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 그 후에, 벤질-N-[(5S)-5-아미노-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (300 mg, 691.32 μmol, 1.00 eq)를 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 16 h 동안 교반하였다. TLC (PE:EA=3:1)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. EA (20 mL)를 첨가하고, 물 (10 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 3차-부틸-(3S)-3-[[(1S)-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)-5-(벤질옥시카보닐아미노)펜틸]카바모일]피페리딘-1-카복실레이트 (250 mg, 410.68 μmol, 59.4% 수율, 55% de)를 황색 고형물로서 제공하였다.
벤질 -N-[(5S)-6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-6-옥소-5-[[(3S)-피페리딘-3- 카보닐 ]아미노]헥실] 카바메이트 ( 3b). EA (2 mL) 중의 3차-부틸-(3S)-3-[[(1S)-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)-5-(벤질옥시카보닐아미노)펜틸]카바모일]피페리딘-1-카복실레이트 (250 mg, 410.68 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에 HCl/EtOAc (4M, 2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 1.5 h 동안 교반하였다. TLC (PE:EA=3:1)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하여 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-[[(3S)-피페리딘-3-카보닐]아미노]헥실] 카바메이트 (3b; 200 mg, 미정제, 67% de)를 백색 고형물로서 제공하였다.
벤질 -N-[(5S)-6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-6-옥소-5-[[(3S)-1-(3- 페닐프로파노 일)-피페리딘-3-카보닐]아미노]헥실]카바메이트 ( 3a). DCM (5 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-[[(3S)-피페리딘-3-카보닐]아미노]헥실]카바메이트 (200 mg, 393.21 μmol, 1.00 eq), TEA (119 mg, 1.18 mmol, 3.00 eq)의 혼합물에 3-페닐프로파노일 클로라이드 (80 mg, 471.85 μmol, 1.20 eq)를 0℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가 0.5 h 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. DCM (10 mL)을 첨가하고, 물 (5 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-[[(3S)-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-3-카보닐]아미노]헥실]카바메이트 (3a; 220 mg, 미정제)를 황색 고형물로서 제공하였다.
(3S)-N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ]-1-(3-페닐- 프로파 노일)피페리딘-3-카복사미드;2,2,2-트리플루오로아세트산 ( 3). AcOH (1 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-[[(3S)-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-3-카보닐]아미노]헥실]카바메이트 (220 mg, 343.33 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에 HBr/AcOH (5.5 M, 1 mL)를 30℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 N2하에 추가 0.5 h 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 물 (20 mL)을 첨가하고, MTBE (5 mL x 2)로 추출하였다. 그 후에, 수성 층을 동결건조시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 예비-HPLC (CH3CN/H2O/TFA)에 의해 정제하여 (3S)-N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)펜틸]-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-3-카복사미드 (3; 15 mg, 29.61 μmol, 8.62% 수율)를 옅은 황색 고형물로서 제공하였다. MS m/z = 507.2 (MH+).
실시예 11. (3R)-N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ]-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-3-카복사미드 (4)의 제조.
도식 11
Figure pct00068
3차-부틸-(3R)-3-[[(1S)-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 )-5-( 벤질옥시카보닐아 미노)펜틸]카바모일]피페리딘-1-카복실레이트 ( 4c). DMF (10 mL) 중의 (3R)-1-3차-부톡시카보닐피페리딘-3-카복실산 (190 mg, 828.72 μmol, 1.20 eq)의 용액에 HATU (320 mg, 841.60 μmol, 1.22 eq) 및 DIPEA (267 mg, 2.07 mmol, 2.99 eq)를 0℃하에 첨가하였다. 0.5 h 동안 0℃하에 교반한 후, 벤질-N-[(5S)-5-(아미노-클로라닐)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (300 mg, 691.32 μmol, 1.00 eq)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30℃에서 3 h 동안 교반하였다. TLC (PE:EA=3:1)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 H2O (15 mL x 2)로 희석하고, EA (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O (20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3차-부틸-(3R)-3-[[(1S)-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)-5-(벤질옥시카보닐아미노)펜틸]카바모일]피페리딘-1-카복실레이트 (4c; 600 mg, 미정제)를 오일로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
벤질 -N-[(5S)-6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-6-옥소-5-[[(3R)-피페리딘-3- 카보닐 ]아미노]헥실] 카바메이트 ( 4b). EA (10 mL) 중의 3차-부틸-(3R)-3-[[(1S)-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)-5-(벤질옥시카보닐아미노)펜틸]카바모일]피페리딘-1-카복실레이트 (600 mg, 985.63 μmol, 1.00 eq)의 용액에 HCl/EA (4 M, 4 mL, 16.23 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 1 h 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 수거하여 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-[[(3R)-피페리딘-3-카보닐]아미노]헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (4b; 700 mg, 미정제)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. 이를 LC-MS에 의해 확인하였다.
벤질 -N-[(5S)-6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-6-옥소-5-[[(3R)-1-(3- 페닐프로파노 일)피페리딘-3-카 보닐 ]아미노] 헥실 ] 카바메이트 ( 4a). DCM (10 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-[[(3R)-피페리딘-3-카보닐]아미노]헥실]카바메이트; 하이드로클로라이드 (700 mg, 1.28 mmol, 1.00 eq)의 용액에 TEA (2.19 g, 21.64 mmol, 16.91 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 3-페닐프로파노일 클로라이드 (1.14 g, 6.76 mmol, 5.28 eq)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30 min 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 H2O (20 mL)에 의해 켄칭시키고, DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-[[(3R)-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-3-카보닐]아미노]헥실]카바메이트 (4a; 600 mg, 미정제)를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
(3R)-N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ]-1-(3- 페닐프로파 노일)피페리딘-3-카복사미드 ( 4). AcOH (10 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-[[(3R)-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-3-카보닐]아미노]헥실]카바메이트 (600 mg, 936.34 μmol, 1.00 eq)의 용액에 HBr/AcOH (936.34 μmol, 1.00 eq) (2 mL, 33% 순도)를 N2하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 32℃에서 30 min동안 교반하였다. LC-MS는 요망되는 생성물이 검출되었음을 나타냈다. 혼합물을 H2O (100 mL) 및 MeOH (20 mL)로 희석하고, MTBE (50 mL x 2)로 세척하였다. 생성된 용액을 동결건조시켜 잔여물을 제공하고, 이를 예비-HPLC (이동 상: CH3CN, H2O/TFA)에 의해 정제하여 (3R)-N-[(1S)-5- 아미노-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)펜틸]-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-3-카복사미드; 2,2,2-트리플루오로아세트산 트리플루오로아세테이트(4; 30 mg, 40.83 μmol, 4.36% 수율)를 황색 고형물로서 제공하였다. MS m/z = 507.2 (MH+).
실시예 12. N -[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ]-2-( 트리플 루오로메틸)벤즈아미드 (7)의 제조.
도식 12
Figure pct00069
벤질 -N-[(5S)-6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-6-옥소-5-[[2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 ] 아미노] 헥실 ] 카바메이트 ( 7a). DCM (10 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-5-아미노-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 (400 mg, 921.77 μmol, 1.00 eq), 2-(트리플루오로메틸)벤조산 (210 mg, 1.11 mmol, 1.20 eq), HOBt (162 mg, 1.20 mmol, 1.30 eq), EDCI (230 mg, 1.20 mmol, 1.30 eq)의 혼합물에 DIPEA (358 mg, 2.77 mmol, 3.00 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 그 후에, 혼합물을 30℃에서 16 h 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 물 (5 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-[[2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노] 헥실]카바메이트 (7a; 500 mg, 미정제)를 황색 고형물로서 제공하였다.
N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ]-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 ( 7). AcOH (1 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-[[2-(트리플루오로메틸) 벤조일]아미노]헥실]카바메이트 (300 mg, 526.69 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에 HBr/AcOH (5.5 M, 1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 N2하에 0.5 h 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 물 (20 mL)을 첨가하고, MTBE (5 mL x 2)로 추출하였다. 그 후에, 수성 층을 동결건조시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 예비-HPLC (CH3CN/H2O/TFA)에 의해 정제하여 N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)펜틸]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트(7; 20 mg, 36.40 μmol, 6.9% 수율)를 옅은 황색 고형물로서 제공하였다. MS m/z = 437.0 (MH+).
실시예 13. (3S)-1-아세틸-N-(6-아미노-1-( 벤조[d]티아졸 -2-일)-1- 옥소헥산 -2-일)피페리딘-3-카복사미드 (8 및 10)의 제조.
도식 13
Figure pct00070
3차-부틸-(3S)-3-[[(1S)-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 )-5-( 벤질옥시카보닐아미노 )펜틸]카바모일]피페리딘-1-카복실레이트 (8c). DMF (20 mL) 중의 (3S)-1-3차-부톡시카보닐피페리딘-3-카복실산 (693 mg, 3.02 mmol, 1.20 eq), HATU (1.15 g, 3.02 mmol, 1.20 eq), DIPEA (977 mg, 7.56 mmol, 3.00 eq)의 혼합물을 0℃에서 1h 동안 교반하였다. 그 후에, 벤질-N-[(5S)-5-아미노-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (1.00 g, 2.52 mmol, 1.00 eq)를 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 16 h 동안 교반하였다. TLC (PE:EA=3:1)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. EA (100 mL)를 첨가하고, 물 (50 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 3차-부틸-(3S)-3-[[(1S)-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)-5-(벤질옥시카보닐아미노)펜틸]카바모일]피페리딘-1-카복실레이트 (8c; 1.10 g, 1.81 mmol, 71.7% 수율)를 황색 고형물로서 제공하였다.
벤질 -N-[(5S)-6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-6-옥소-5-[[(3S)-피페리딘-3- 카보닐 ]아미노]헥실]카바메이트 ( 8b). EA (10 mL) 중의 3차-부틸-(3S)-3-[[(1S)-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)-5-(벤질옥시카보닐아미노)펜틸]카바모일]피페리딘-1-카복실레이트 (1.10 g, 1.81 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에 HCl/EA (4 M, 2 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 2 h 동안 교반하였다. TLC (PE:EA=3:1)는 반응이 완료되었음을 나타냈고, 반응물을 여과하여 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-[[(3S)-피페리딘-3-카보닐]아미노]헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (8b; 700 mg, 미정제)를 옅은 황색 고형물로서 제공하였다.
벤질 -N-[(5S)-5-[[(3S)-1- 아세틸피페리딘 -3- 카보닐 ]아미노]-6-(1,3- 벤조티아 졸-2-일)-6-옥소-헥 실 ] 카바메이트 ( 8a). DCM (5 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-[[(3S)-피페리딘-3-카보닐]아미노]헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (700 mg, 1.28 mmol, 1.00 eq), TEA (390 mg, 3.85 mmol, 3.00 eq)의 혼합물에 아세틸 클로라이드 (150 mg, 1.93 mmol, 1.50 eq)를 0℃에서 N2하에 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 N2하에 1 h 동안 교반하였다. TLC (PE:EA=3:1)가 반응이 완료되었음을 나타낸 후, DCM (20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 물 (10 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 벤질-N-[(5S)-5-[[(3S)-1-아세틸피페리딘-3-카보닐]아미노]-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 (8a; 800 mg, 미정제)를 황색 오일로서 제공하였다.
(3S)-1-아세틸-N-(6-아미노-1-( 벤조[d]티아졸 -2-일)-1- 옥소헥산 -2-일)피페리딘-3-카복사미드 (8 및 10). AcOH (5 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-5-[[(3S)-1-아세틸피페리딘-3-카보닐]아미노]-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 (800 mg, 1.45 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에 HBr/AcOH (5.5 M, 2 mL)를 첨가하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 30℃에서 0.5 hr 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 물 (30 mL)을 첨가하고, MTBE (10 mL x 2)로 추출하고, 수성 층을 동결건조시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 예비-HPLC (CH3CN/H2O/TFA)에 의해 정제하여 (3S)-1-아세틸-N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)펜틸] 피페리딘-3-카복사미드 트리플루오로아세테이트(8; 21.20 mg, 39.96 μmol, 2.8% 수율) 및 (3S)-1-아세틸-N-[(1R)-5-아미노-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)펜틸] 피페리딘-3-카복사미드 트리플루오로아세테이트(10; 24.20 mg, 45.61 μmol, 3.2% 수율)를 옅은 황색 고형물로서 제공하였다. MS m/z = 417.1(MH+).
실시예 14. (3R)-1-아세틸-N-(6-아미노-1-( 벤조[d]티아졸 -2-일)-1- 옥소헥산 -2-일)피페리딘-3-카복사미드 (9 및 11)의 제조.
도식 14
Figure pct00071
3차-부틸-(3R)-3-[[(1S)-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 )-5-( 벤질옥시카보닐아 미노)펜틸]카바모일]피페리딘-1-카복실레이트 ( 9c). DMF (10 mL) 중의 (3R)-1-3차-부톡시카보닐피페리딘-3-카복실산 (633 mg, 2.76 mmol, 1.20 eq)의 용액에 HATU (2.62 g, 6.90 mmol, 3.00 eq) 및 DIPEA (892 mg, 6.90 mmol, 3.00 eq)를 0℃하에 첨가하였다. 0℃하에 0.5 h 동안 교반한 후, 벤질-N-[(5S)-5-(아미노-클로라닐)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (1.00 g, 2.30 mmol, 1.00 eq)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30℃에서 6 h 동안 교반하였다. TLC (PE:EA=3:1)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 H2O (15 mL x 2)로 희석하고, EA (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O (20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 3차-부틸-(3R)-3-[[(1S)-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)-5-(벤질옥시카보닐아미노)펜틸]카바모일]피페리딘-1-카복실레이트 (9c; 1.40 g, 미정제)를 오일로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
벤질 -N-[(5S)-6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-6-옥소-5-[[(3R)-피페리딘-3- 카보닐 ]아미노]헥실] 카바메이트 ( 9b). EA (20.00 mL) 중의 3차-부틸-(3R)-3-[[(1S)-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)-5-(벤질옥시카보닐아미노)펜틸]카바모일]피페리딘-1-카복실레이트 (821.36 μmol, 1.00 eq) (1.4 g, 미정제)의 용액에 HCl/EA (4 M, 600.00 uL, 2.92 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 4 h 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 수거하여 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-[[(3R)-피페리딘-3-카보닐]아미노] 헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (9b; 2.20 g, 미정제)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
벤질 -N-[(5S)-5-[[(3R)-1- 아세틸피페리딘 -3- 카보닐 ]아미노]-6-(1,3- 벤조티아 졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 ( 9a). DCM (20 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-[[(3R)-피페리딘-3-카보닐]아미노]헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (4.04 mmol, 1.00 eq) (2.2 g, 미정제)의 용액에 TEA (1.23 g, 12.11 mmol, 3.00 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 아세틸 클로라이드 (475 mg, 6.05 mmol, 1.50 eq)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30 min 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 H2O (30 mL)로 켄칭시키고, DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 벤질-N-[(5S)-5-[[(3R)-1-아세틸피페리딘-3-카보닐]아미노]-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 (9a; 1.50 g, 미정제)를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(3R)-1-아세틸-N-(6-아미노-1-( 벤조[d]티아졸 -2-일)-1- 옥소헥산 -2-일)피페리딘-3-카복사미드 (9 및 11). AcOH (10 mL) 중의 벤질-N-[5-[[(3R)-1-아세틸피페리딘-3-카보닐]아미노]-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 (2.30 mmol, 1.00 eq) (1.5 g, 미정제)의 용액에 HBr/AcOH (2.30 mmol, 1.00 eq) (2 mL, 33% 순도)를 N2하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 32℃에서 30 min 동안 교반하였다. LC-MS는 요망되는 생성물이 검출되었음을 나타냈다. 혼합물을 H2O (100 mL) 및 MeOH (20 mL)로 희석하고, MTBE (50 mL x 2)로 세척하였다. 생성된 용액을 동결건조시켜 잔여물을 제공하고, 이를 예비-HPLC (이동 상: CH3CN/H2O/TFA)로 정제하여 (3R)-1-아세틸-N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)펜틸]피페리딘-3-카복사미드 트리플루오로아세테이트(9; 5.30 mg, 9.99 μmol, 0.4% 수율) (네 가지 단계에 걸친 수율) 및 (3R)-1-아세틸-N-[(1R)-5-아미노-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)펜틸]피페리딘-3-카복사미드 트리플루오로아세테이트(11; 49.70 mg, 119.32 μmol, 5.2% 수율) (네 가지 단계에 걸친 수율)을 황색 고형물로서 제공하였다. MS m/z = 417.1 (MH+).
실시예 15. N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ] 피리딘-2-카복사미드 ( 12)의 제조.
도식 15
Figure pct00072
벤질 -N-[(5S)-6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-6-옥소-5-(피리딘-2- 카보닐아미노 ) 헥 실]카바메이트 ( 12a). THF (8 mL) 중의 피리딘-2-카복실산 (102 mg, 829.58 μmol, 1.20 eq)의 용액에 HATU (315 mg, 829.58 μmol, 1.20 eq) 및 DIPEA (268 mg, 2.07 mmol, 3.00 eq)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 15 min 동안 교반하였다. 그 후에, 벤질-N-[(5S)-5-아미노-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (300 mg, 691.32 μmol, 1.00 eq)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 추가 3 h 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타냈다. 반응물을 H2O (30 mL)로 켄칭시킨 후, EA (20 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염수 (30 mL)로 세척하고, 농축시켜 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-(피리딘-2-카보닐아미노)헥실]카바메이트 (12a; 698 mg, 미정제)를 황색 고형물로서 제공하였다.
N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ]피리딘-2- 카복사미드 (12). AcOH (3 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-(피리딘-2-카보닐아미노)헥실]카바메이트 (682 mg, 1.36 mmol, 1.00 eq)의 용액에 HBr/AcOH (1 mL, 33% 순도)를 20℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 1 h 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 소비되고 요망되는 화합물이 검출되었음을 나타냈다. 추가 30 min 동안 교반한 후, 반응물을 H2O (10 mL)로 켄칭시키고, MTBE (20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 H2O (20 mL x 2)로 추출하고, 수성 상을 합하고, 동결건조시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 예비-HPLC (CH3CN/H2O/TFA)로 정제하여 N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)펜틸]피리딘-2-카복사미드 트리플루오로아세테이트(12; 67.44 mg, 139.78 μmol, 10.3% 수율, 74.4% ee)를 황색 고형물로서 제공하였다. MS m/z = 369.1 (MH+).
실시예 16. N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ] 피리딘-4-카복사미드 ( 13)의 제조.
도식 16
Figure pct00073
벤질 -N-[(5S)-6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-6-옥소-5-(피리딘-4- 카보닐아미노 ) 헥 실]카바메이트 ( 13a). THF (8 mL) 중의 이소니코틴산 (102 mg, 829.58 μmol, 1.20 eq)의 용액에 DIPEA (268 mg, 2.07 mmol, 3.00 eq) 및 HATU (315.43 mg, 829.58 μmol, 1.20 eq)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15 min 동안 교반하였다. 그 후에, 벤질-N-[(5S)-5-아미노-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (300 mg, 691.32 μmol, 1.00 eq)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 추가 3 h 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타냈다. 반응물을 H2O (30 mL)로 켄칭시킨 후, EA (20 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염수 (30 mL)로 세척하고, 농축시켜 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-(피리딘-4-카보닐아미노)헥실]카바메이트 (13a; 727 mg, 미정제)를 적색 고형물로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 바로 사용하였다.
N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ]피리딘-4- 카복사미드 (13). AcOH (3 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-(피리딘-4-카보닐아미노)헥실]카바메이트 (727 mg, 1.45 mmol, 1.00 eq)의 용액에 HBr/AcOH (1 mL, 33% 순도)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 3 h 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타냈다. 반응물을 H2O (10 mL)로 켄칭시키고, MTBE (20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 H2O (20 mL x 2)로 추출하고, 수성 상을 합하고, 동결건조시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 예비-HPLC (CH3CN/H2O/TFA)로 정제하여 N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐) 펜틸]피리딘-4-카복사미드 트리플루오로아세테이트(13; 75.78 mg, 157.07 μmol, 10.8% 수율, 69.3% ee)를 황색 고형물로서 제공하였다. MS m/z = 369.0 (MH+).
실시예 17. (3R)-N-[5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ]-1-(3- 페닐 프로파노일)피페리딘-3-카복사미드 (14/15)의 제조.
도식 17
Figure pct00074
3차-부틸-(3R)-3-[[(1S)-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 )-5-( 벤질옥시카보닐아 미노)펜틸]카바모일]피페리딘-1-카복실레이트 ( 14c). DMF (60 mL) 중의 (3R)-1-3차-부톡시카보닐피페리딘-3-카복실산 (3.17 g, 13.83 mmol, 1.20 eq)의 용액에 HATU (5.34 g, 14.06 mmol, 1.22 eq) 및 DIPEA (4.45 g, 34.45 mmol, 2.99 eq)를 0℃하에 첨가하였다. 0℃하에 0.5 h 동안 교반한 후, 벤질-N-[(5S)-5-아미노-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (5.00 g, 11.52 mmol, 1.00 eq)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30℃에서 3 h 동안 교반하였다. TLC (PE:EA=3:1)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 H2O (80 mL x 2)로 희석하고, EA (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O (60 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3차-부틸-(3R)-3-[[(1S)-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)-5-(벤질옥시카보닐아미노)펜틸]카바모일]피페리딘-1-카복실레이트 (9.80 g, 미정제)를 오일로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
벤질 -N-[(5S)-6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-6-옥소-5-[[(3R)-피페리딘-3- 카보닐 ]아미노]헥실] 카바메이트 ( 14b). EA (100 mL) 중의 3차-부틸-(3R)-3-[[(1S)-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)-5-(벤질옥시카보닐아미노)펜틸]카바모일]피페리딘-1-카복실레이트 (16.10 mmol, 1.00 eq) (9.8 g, 미정제)의 용액에 HCl/EA (4 M, 20 mL, 4.97 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 1 h 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 수거하여 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-[[(3R)-피페리딘-3-카보닐]아미노]헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (10.90 g, 미정제)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
벤질 -N-[6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-6-옥소-5-[[(3R)-1-(3- 페닐프로파노일 )피페리딘-3-카 보닐 ]아미노] 헥실 ] 카바메이트 ( 14a). DCM (100 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-[[(3R)-피페리딘-3-카보닐]아미노]헥실]카바메이트; 하이드로클로라이드 (20 mmol, 1.00 eq) (10.9 g, 미정제)의 용액에 TEA (6.07 g, 60.00 mmol, 3.00 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 3-페닐프로파노일 클로라이드 (5.06 g, 30.00 mmol, 1.50 eq)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30 min 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 H2O (60 mL)로 켄칭시키고, DCM (100 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=8:1 내지 3:1)로 정제하여 벤질-N-[6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-[[(3R)-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-3-카보닐]아미노]헥실]카바메이트 (2.77 g, 4.32 mmol, 21.6% 수율)를 황색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00075
벤질-N-[6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-[[(3R)-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-3-카보닐]아미노]헥실]카바메이트 (1 g)를 키랄 SFC 분리 (키랄 SFC 분리 방법: 기기: SFC 80, 컬럼: AD-10μm., 이동 상: CO2에 대하여 A 및 EtOH (0.1% NH3.H2O)대하여 B, 구배: B 50%, 유량: 70 mL/min, 배압: 100 bar, 컬럼 온도: 35℃, 파장: 220 nm)에 의해 정제하여 생성물 (피크 1: 0.4 g)를 황색 고형물로서 그리고 생성물 (피크 2: 0.51 g)을 갈색 오일로서 제공하였다.
(3R)-N-[5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ]-1-(3- 페닐프로파노일 )피페리딘-3-카복사미드;2,2,2-트리플루오로아세트산 (14/ 15). AcOH (6 mL) 중의 벤질-N-[6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-[[(3R)-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-3-카보닐]아미노]헥실]카바메이트 (400 mg, 624.23 μmol, 1.00 eq) (피크 1)의 용액에 HBr/AcOH (624.23 μmol, 1.00 eq) (2 mL, 33% 순도)를 N2하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 1 hr 동안 교반하였다. LC-MS는 요망되는 생성물이 검출되었음을 나타냈다. 혼합물을 H2O (100 mL) 및 MeOH (20 mL)로 희석하고, MTBE (50 mL x 2)로 세척하였다. 생성된 용액을 동결건조시켜 잔여물을 제공하고, 이를 예비-HPLC (이동 상: CH3CN/H2O/TFA)로 정제하여 (3R)-N-[5-아미노-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)펜틸]-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-3-카복사미드 트리플루오로아세테이트(14; 39 mg, 76.97 μmol, 12.3% 수율)를 옅은 황색 고형물로서 제공하였다. MS m/z = 507.2 (MH+).
AcOH (6 mL) 중의 벤질-N-[6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-[[(3R)-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-3-카보닐]아미노]헥실]카바메이트 (510 mg, 795.89 μmol, 1.00 eq) (피크 2)의 용액에 HBr/AcOH (795.89 μmol, 1.00 eq) (2 mL, 33% 순도)를 N2하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 1 hr 동안 교반하였다. LC-MS는 요망되는 생성물이 검출되었음을 나타냈다. 혼합물을 H2O (100 mL) 및 MeOH (20 mL)로 희석하고, MTBE (50 mL x 2)로 세척하였다. 생성된 용액을 동결건조시켜 잔여물을 제공하고, 이를 예비-HPLC (이동 상: CH3CN/H2O/TFA)에 의해 정제하여 (3R)-N-[5-아미노-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)펜틸]-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-3-카복사미드 트리플루오로아세테이트(15; 43 mg, 84.87 μmol, 10.7% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. MS m/z = 507.2 (MH+).
실시예 18. N-[(14)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ] 테트라하이 드로피란-3-카복사미드 (18/19)의 제조.
도식 18
Figure pct00076
벤질 -N-[(5S)-6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-6-옥소-5-( 테트라하이드로피란 -3- 카 보닐아미노)헥실]카바메이트 ( 18a). THF (5 mL) 중의 테트라하이드로피란-3-카복실산 (108 mg, 829.58 μmol, 1.20 eq)의 용액에 HATU (390 mg, 1.03 mmol, 1.48 eq) 및 DIPEA (270 mg, 2.09 mmol, 3.02 eq)을 0℃하에 첨가하였다. 0.5 h 동안 0℃하에 교반한 후, 벤질-N-[(5S)-5-아미노-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (300 mg, 691.32 μmol, 1.00 eq)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 28℃에서 4.5 h 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 H2O (15 mL x 2)로 희석하고, EA (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-(테트라하이드로피란-3-카보닐아미노)헥실] 카바메이트 (700 mg, 미정제)를 황색 고형물로서 제공하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ] 테트라하이드로피란 -3-카복사미드 (18/ 19). AcOH (6 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-(테트라하이드로피란-3-카보닐아미노)헥실]카바메이트 (1.37 mmol, 1.00 eq) (0.7 g, 미정제)의 용액에 HBr/AcOH (1.37 mmol, 1.00 eq) (2 mL, 33% 순도)를 N2하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 28℃에서 1 hr 동안 교반하였다. LC-MS는 요망되는 생성물이 검출되었음을 나타냈다. 혼합물을 H2O (10 mL) 및 MeOH (2 mL)로 희석하고, MTBE (10 mL x 2)로 세척하였다. 생성된 용액을 H2O로 희석한 후, 동결건조시켜 잔여물을 제공하고, 이를 예비-HPLC (이동 상: CH3CN/H2O/TFA)에 의해 정제하여 N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)펜틸]테트라하이드로피란-3-카복사미드 트리플루오로아세테이트 (14 mg 피크 1, 화합물 18) 및 (15 mg 피크 2, 화합물 19)를 황색 고형물로서 제공하였다. MS m/z = 376.1 (MH+).
실시예 19. N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ] 테트라하이 드로피란-4-카복사미드 (22)의 제조.
도식 19
Figure pct00077
벤질 -N-[(5S)-6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-6-옥소-5-( 테트라하이드로피란 -4- 카 보닐아미노)헥실]카바메이트 ( 22a). THF (5 mL) 중의 테트라하이드로피란-4-카복실산 (108 mg, 829.58 μmol, 1.20 eq)의 용액에 HATU (390 mg, 1.03 mmol, 1.48 eq) 및 DIPEA (270 mg, 2.09 mmol, 3.02 eq)를 0℃하에 첨가하였다. 0.5 h 동안 0℃하에 교반한 후, 벤질-N-[(5S)-5-아미노-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (300 mg, 691.32 μmol, 1.00 eq)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 28℃에서 4.5 h 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 H2O (15 mL x 2)로 희석하고, EA (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-(테트라하이드로피란-4-카보닐아미노)헥실]카바메이트 (680 mg, 미정제)를 옅은 황색 고형물로서 제공하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ] 테트라하이드로피란 -4-카복사미드 ( 22). AcOH (5 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-(테트라하이드로피란-4-카보닐아미노)헥실]카바메이트 (1.33 mmol, 1.00 eq) (0.68 g, 미정제)의 용액에 HBr/AcOH (1.33 mmol, 1.00 eq) (2 mL, 33% 순도)를 N2하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 30 min 동안 교반하였다. LC-MS는 요망되는 생성물이 검출되었음을 나타냈다. 혼합물을 H2O (10 mL) 및 MeOH (2 mL)로 희석하고, MTBE (10 mL x 2)로 세척하였다. 생성된 용액을 동결건조시켜 잔여물을 제공하고, 이를 예비-HPLC (이동 상: CH3CN/H2O/TFA)에 의해 정제하여 N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)펜틸]테트라하이드로피란-4-카복사미드 트리플루오로아세테이트(45 mg)를 황색 고형물로서 제공하였다. MS m/z = 376.1 (MH+).
실시예 20. 벤질 -N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ] 카바 메이트 (23)의 제조.
도식 20
Figure pct00078
3차-부틸-N-[(5S)-5-( 벤질옥시카보닐아미노 )-6- 하이드록시 - 헥실 ] 카바메이트 (23d). THF (250 mL) 중의 (2S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-6-(3차-부톡시카보닐아미노)-헥산산 (25.00 g, 65.72 mmol, 1.00 eq)의 용액에 TEA (6.65 g, 65.72 mmol, 1.00 eq)를 첨가하였다. 용액을 -10℃로 냉각시킨 후, 이소-부틸클로로포메이트 (9.87 g, 72.27 mmol, 1.10 eq)를 적가하였다 (이는 현탁질로 나타났다). 생성된 현탁액을 2 h 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, -10℃로 냉각시켰다. NaBH4 (5.22 g, 138.00 mmol, 2.10 eq)를 물 (50 mL) 중에 0℃에서 용해시키고, 용액을 THF 용액에 적가하였다(무거운 CO2 발달). 반응 혼합물을 30℃로 가온시키고, 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl 용액으로 산성화시키고, 수성 상을 EA (400 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고; Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔여물을 제공하고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(PE:EA=2:1 내지 EA) 3차-부틸-N-[(5S)-5-(벤질옥시카보닐아미노)-6-하이드록시-헥실]카바메이트 (19.30 g, 52.67 mmol, 80.1% 수율)를 오일로서 수득하였다.
3차-부틸-N-[(5S)-5-( 벤질옥시카보닐아미노 )-6-옥소- 헥실 ] 카바메이트 ( 23c). DCM (200 mL) 중의 3차-부틸-N-[(5S)-5-(벤질옥시카보닐아미노)-6-하이드록시-헥실]카바메이트 (19.20 g, 52.39 mmol, 1.00 eq)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그 후에, 데스-마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin Periodinane) (22.22 g, 52.39 mmol, 1.00 eq)을 분획으로 첨가하였다. 현탁액을 실온 (30℃)으로 가온시키고, 14 hr 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 적게 남아 있음을 나타냈다. NaHCO3 포화 수용액과 1M Na2S2O3 용액의 혼합물 (100 mL: 100 mL)을 첨가하고, 생성된 이상 시스템을 30 분 동안 세게 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공에서 증류시키고, 생성된 오일을 EA (100 mL)에서 취하고, NaHCO3/Na2S2O3 혼합물, 물 및 염수로 4회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제 3차-부틸-N-[(5S)-5-(벤질옥시카보닐아미노)-6-옥소-헥실]카바메이트 (17.33 g, 미정제)를 누르스름한 오일로서 제공하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
3차-부틸-N-[(5S)-6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-5-( 벤질옥시카보닐아미노 )-6- 하 이드록시-헥실]카바메이트 ( 23b). THF (100 mL) 중의 1,3-벤조티아졸 (5.56 g, 41.16 mmol, 3.00 eq)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 그 후에, n-BuLi (2.5 M, 16.5 mL, 3.01 eq) (THF 중의 2.5 M, 16.5 mL)를 -78℃에서 N2하에 적가하였다. -78℃에서 1 h 동안 교반한 후, THF 중의 3차-부틸-N-[(5S)-5-(벤질옥시카보닐아미노)-6-옥소-헥실]카바메이트 (13.72 mmol, 1.00 eq) (5 g, 미정제)를 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가 3 h 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 사라지고 요망되는 생성물이 검출되었음을 나타냈다. 반응물을 NH4Cl (60 mL)로 켄칭시키고, EA (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=5:1 내지 3:1)에 의해 정제하여 3차-부틸-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-5-(벤질옥시카보닐아미노)-6-하이드록시-헥실]카바메이트 (1.77 g, 3.54 mmol, 25.8% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다.
벤질 -N-[(1S)-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 )-5-(3차- 부톡시카보닐 -아미노) 펜 틸]카바메이트 ( 23a). DCM (6 mL) 중의 3차-부틸-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-5-(벤질옥시카보닐아미노)-6-하이드록시-헥실]카바메이트 (500 mg, 1.00 mmol, 1.00 eq)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그 후에, 데스=마틴 (430 mg, 1.01 mmol, 1.01 eq)을 분획으로 첨가하였다. 현탁액을 실온 (28℃)으로 가온시키고, 14 hr 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타냈다. 포화 NaHCO3 수용액과 1M Na2S2O3 용액의 혼합물(10 mL: 10 mL)을 첨가하고, 생성된 이상 시스템을 30분 동안 세게 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공에서 증류시키고, 생성된 용액을 EA (20 mL)에서 취하고, NaHCO3/Na2S2O3 혼합물, 물 및 염수로 4회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤질-N-[(1S)-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)-5-(3차-부톡시카보닐-아미노)펜틸]카바메이트 (200 mg, 401.92 μmol, 40.2% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다.
벤질 -N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ] 카바메이트 ( 23). EA (6 mL) 중의 벤질-N-[(1S)-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)-5-(3차-부톡시카보닐아미노) 펜틸]카바메이트 (200 mg, 401.92 μmol, 1.00 eq)의 용액에 HCl/EA (4 M, 4 mL, 39.81 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 28℃에서 14 hr 동안 교반하였다. 이를 여과하고, 여과 케이크를 탈이온수로 희석하였다. 용액을 동결건조시켜 벤질-N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)펜틸]카바메이트 하이드로클로라이드 (43.9 mg)를 황색 고형물로서 제공하였다. MS m/z = 398.1 (MH+).
실시예 21. N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ]사이클로- 펜 탄카복사미드 (24)의 제조.
도식 21
Figure pct00079
벤질 -N-[(5S)-6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-5-( 사이클로펜탄카보닐아미노 )-6-옥소-헥실]카바메이트 ( 24a). THF (5 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-5-아미노-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (300 mg, 691.32 μmol, 1.00 eq), 사이클로펜탄카복실산 (79 mg, 691.32 μmol, 1.00 eq), DIPEA (268 mg, 2.07 mmol, 3.00 eq)의 혼합물에 HATU (315 mg, 829.58 μmol, 1.20 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 16 h 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타냈다. EA( 50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 물 (20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(PE:EA=5: 1) 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-5-(사이클로펜탄카보닐아미노)-6-옥소-헥실]카바메이트 (280 mg, 567.24 μmol, 82.1% 수율)를 황색 고형물로서 제공하였다.
N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ]사이클로- 펜탄카복사미 드 ( 24). AcOH (3 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-5-(사이클로펜탄카보닐아미노)-6-옥소-헥실]카바메이트 (280 mg, 567.24 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에 HBr/AcOH (5.5 M, 1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 1 h 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타냈다. 물 (50 mL)을 첨가하고, MTBE (10 mL x 2)로 추출하였다. 수성 층을 동결건조시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 예비-HPLC (CH3CN/H2O/TFA)에 의해 정제하여 N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)펜틸]사이클로-펜탄카복사미드 트리플루오로아세테이트(21.63 mg, 60.17 μmol, 10.6% 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다. MS m/z = 360 (MH+).
Figure pct00080
실시예 22. N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ] 테트라하이 드로피란-2-카복사미드 (25/26)의 제조.
도식 22
Figure pct00081
벤질 -N-[(5S)-6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-6-옥소-5-( 테트라하이드로피란 -2- 카 보닐아미노)헥실]카바메이트 ( 2). THF (5 mL) 중의 테트라하이드로피란-2-카복실산 (108 mg, 829.88 μmol, 1.20 eq)의 용액에 HATU (395 mg, 1.04 mmol, 1.50 eq) 및 DIPEA (270 mg, 2.09 mmol, 3.02 eq)를 0℃하에 첨가하였다. 0.5 h 동안 0℃하에 교반한 후, 벤질-N-[(5S)-5-아미노-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (300 mg, 691.32 μmol, 1.00 eq)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 28℃에서 4.5 h 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 H2O (10 mL)로 희걱하고, EA (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-(테트라하이드로피란-2-카보닐아미노)헥실] 카바메이트 (950 mg, 미정제)를 황색 오일로서 제공하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ] 테트라하이드로피란 -2-카복사미드 (152/ 153). AcOH (6 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-(테트라하이드로피란-2-카보닐-아미노)헥실]카바메이트 (1.86 mmol, 1.00 eq) (0.95 g, 미정제)의 용액에 HBr/AcOH (1.86 mmol, 1.00 eq) (2 mL, 33% 순도)를 N2하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 1 hr 동안 교반하였다. LC-MS는 요망되는 생성물이 검출되었음을 나타냈다. 혼합물을 H2O (10 mL) 및 MeOH (2 mL)로 희석하고, MTBE (10 mL x 2)로 세척하였다. 생성된 용액을 동결건조시켜 잔여물을 제공하고, 이를 예비-HPLC (이동 상: CH3CN/H2O/TFA)에 의해 정제하여 N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)펜틸]테트라하이드로피란-2-카복사미드 트리플루오로아세테이트 (15 mg; 피크 1, 25) 및 (13 mg; 피크 2, 26)를 황색 고형물로서 제공하였다. MS m/z = 376.1 (MH+).
실시예 23. 4-아세틸-N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ]모르폴린-2-카복사미드 (29)의 제조.
도식 23
Figure pct00082
3차-부틸-2-[[(1S)-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 )-5-( 벤질옥시카보닐 -아미노)펜틸]카바모일]모르폴린-4-카복실레이트 ( 29c). THF (10 mL) 중의 4-3차-부톡시카보닐모르폴린-2-카복실산 (320 mg, 1.38 mmol, 1.20 eq), DIPEA (446 mg, 3.45 mmol, 3.00 eq)의 혼합물에 HATU (525 mg, 1.38 mmol, 1.20 eq)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5 h 동안 교반하였다. 그 후에, 벤질-N-[(5S)-5-아미노-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (500 mg, 1.15 mmol, 1.00 eq)를 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 3 h 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타냈다. EA (30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 물 (10 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(PE:EA=3: 1 내지 PE:EA=1: 1) 3차-부틸-2-[[(1S)-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)-5-(벤질옥시카보닐아미노)펜틸]카바모일]모르폴린-4-카복실레이트 (600 mg, 미정제)를 황색 고형물로서 제공하였다.
벤질 -N-[(5S)-6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-5-(모르폴린-2- 카보닐아미노 )-6-옥소-헥실]카바메이트 ( 29b). EA (5 mL) 중의 3차-부틸-2-[[(1S)-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)-5-(벤질옥시카보닐아미노)펜틸]카바모일]모르폴린-4-카복실레이트 (600 mg, 982.45 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에 HCl/EA (4 M, 1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2 hr 동안 교반하였다. TLC (PE:EA=1:1)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타냈다. 혼합물을 여과하여 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-5-(모르폴린-2-카보닐아미노)-6-옥소-헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (300 mg, 548.39 μmol, 55.8% 수율)를 옅은 황색 고형물로서 제공하였다.
벤질 -N-[(5S)-5-[(4- 아세틸모르폴린 -2- 카보닐 )아미노]-6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 ( 29a). DCM (5 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-5-(모르폴린-2-카보닐아미노)-6-옥소-헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (300 mg, 548.39 μmol, 1.00 eq), TEA (166 mg, 1.65 mmol, 3.00 eq)의 혼합물에 아세틸 클로라이드 (86 mg, 1.10 mmol, 2.00 eq)를 0℃ N2하에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 N2하에 10min 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타냈다. DCM (20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 물 (10 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 벤질-N-[(5S)-5-[(4-아세틸모르폴린-2-카보닐)아미노]-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 (200 mg, 361.90 μmol, 67.0% 수율)를 황색 고형물로서 제공하였다.
4-아세틸-N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ]모르폴린-2- 카 복사미드 ( 29). AcOH (3 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-5-[(4-아세틸모르폴린-2-카보닐)아미노]-6-(1,3-벤조티아졸- 2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 (200 mg, 361.90 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에 HBr/AcOH (5.5 M, 1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 1 h 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타냈다. 물 (40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 MTBE (10 mL x 2)로 추출하였다. 수성 층을 동결건조시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 예비-HPLC (CH3CN/H2O/TFA)에 의해 정제하여 4-아세틸-N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)펜틸]모르폴린-2-카복사미드 트리플루오로아세테이트(14.46 mg, 27.15 μmol, 7.5% 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다. MS m/z = 419.1 (MH+).
실시예 24. N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ] 피리딘-3-카복사미드 (30)의 제조.
도식 24
Figure pct00083
벤질 -N-[(5S)-6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-6-옥소-5-(피리딘-3- 카보닐아미노 ) 헥 실]카바메이트 ( 30a). THF (8 mL) 중의 니코틴산 (102 mg, 829.58 μmol, 1.20 eq)의 용액에 DIPEA (268 mg, 2.07 mmol, 3.00 eq) 및 HATU (315 mg, 829.58 μmol, 1.20 eq)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15 min 동안 교반하였다. 그 후에, 벤질-N-[(5S)-5-아미노-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (300 mg, 691.32 μmol, 1.00 eq)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 추가 3 h 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타냈다. 반응물을 H2O (30 mL)에 의해 켄칭시킨 후, EA (20 mL x 2)로 추출하고, 유기 상을 합하고, 포화 염수 (30 mL)로 세척하고, 농축시켜 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-(피리딘-3-카보닐아미노)헥실]카바메이트 (638 mg, 미정제)를 적색 고형물로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 바로 사용하였다.
N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ]피리딘-3- 카복사미드 (30). AcOH (3 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-(피리딘-3-카보닐아미노)헥실]카바메이트 (638 mg, 1.27 mmol, 1.00 eq)의 용액에 HBr/AcOH (1 mL, 33% 순도)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 1 h 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타냈다. 반응물을 H2O (10 mL)에 의해 켄칭시키고, MTBE (20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 H2O (20 mL x 2)로 추출하고, 수성 상을 합하고, 동결건조시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 예비-HPLC (CH3CN/H2O/TFA)에 의해 정제하여 N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)펜틸]피리딘-3-카복사미드 트리플루오로아세테이트(50.96 mg, 105.62 μmol, 8.3% 수율, 38.2% ee)를 황색 고형물로서 제공하였다. MS m/z = 369.1 (MH+).
실시예 25. N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ] 테트라린 -1-카복사미드 (31)의 제조.
도식 25
Figure pct00084
벤질 -N-[(5S)-6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-6-옥소-5-( 테트라린 -1- 카보닐아미노 )헥실]카바메이트 ( 31a). THF (5 mL) 중의 테트라린-1-카복실산 (150 mg, 851.26 μmol, 1.23 eq)의 용액에 HATU (390 mg, 1.03 mmol, 1.48 eq) 및 DIPEA (270 mg, 2.09 mmol, 3.02 eq)를 0℃하에 첨가하였다. 0.5 h 동안 0℃하에 교반한 후, 벤질-N-[(5S)-5-아미노-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (300 mg, 691.32 μmol, 1.00 eq)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 28℃에서 5.5 h 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, EA (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-(테트라린-1-카보닐아미노)헥실]카바메이트 (660.00 mg, 미정제)를 황색 오일로서 제공하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ] 테트라린 -1- 카복사미드 (31). AcOH (6 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-(테트라린-1-카보닐아미노)헥실]카바메이트 (1.19 mmol, 1.00 eq) (0.66 g, 미정제)의 용액에 HBr/AcOH (1.19 mmol, 1.00 eq) (2 mL, 33% 순도)를 N2하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 28℃에서 1 hr 동안 교반하였다. LC-MS는 요망되는 생성물이 검출되었음을 나타냈다. 혼합물을 H2O (10 mL) 및 MeOH (2 mL)로 희석하고, MTBE (10 mL x 2)로 세척하였다. 생성된 용액을 H2O로 희석한 후, 동결건조시켜 잔여물을 제공하고, 이를 예비-HPLC (CH3CN/H2O/TFA)에 의해 정제하여 N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)펜틸]테트라린-1-카복사미드 트리플루오로아세테이트(70 mg)를 황색 고형물로서 제공하였다. MS m/z = 422.1 (MH+).
실시예 26. N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ] 테트라린 -2-카복사미드 (32)의 제조.
도식 26
Figure pct00085
벤질 -N-[(5S)-6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-6-옥소-5-( 테트라린 -2- 카보닐아미노 )헥실]카바메이트 ( 32a). THF (5 mL) 중의 테트라린-2-카복실산 (150 mg, 851.26 μmol, 1.23 eq)의 용액에 HATU (390 mg, 1.03 mmol, 1.48 eq) 및 DIPEA (270 mg, 2.09 mmol, 3.02 eq)를 0℃하에 첨가하였다. 0.5 h 동안 0℃하에 교반한 후, 벤질-N-[(5S)-5-아미노-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (300 mg, 691.32 μmol, 1.00 eq)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 28℃에서 5.5 h 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 H2O (15 mL x 2)로 희석하고, EA (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-(테트라린-2-카보닐아미노)헥실]카바메이트 (700 mg, 미정제)를 황색 고형물로서 제공하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ] 테트라린 -2- 카복사미드 (32). AcOH (5 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-(테트라린-2-카보닐아미노)헥실]카바메이트 (1.26 mmol, 1.00 eq) (0.7 g, 미정제)의 용액에 HBr/AcOH (1.26 mmol, 1.00 eq) (2 mL)를 N2하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 28℃에서 0.5 hr 동안 교반하였다. LC-MS는 요망되는 생성물이 검출되었음을 나타냈다. 혼합물을 H2O (10 mL) 및 MeOH (2 mL)로 희석하고, MTBE (10 mL x 2)로 세척하였다. 생성된 용액을 H2O로 희석한 후 동결건조시켜 잔여물을 제공하고, 이를 예비-HPLC (CH3CN/H2O/TFA)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였는데, LC-MS는 이러한 생성물이 충분히 순수하지 않았음을 나타냈다. 따라서, 이를 추가로 예비-HPLC (CH3CN/H2O/TFA)에 의해 용액을 제공하여 용액을 제공하고, 이를 동결건조시켜 N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)펜틸]테트라린-2-카복사미드 트리플루오로아세테이트(52 mg)를 황색 고형물로서 제공하였다. MS m/z = 422.2 (MH+).
실시예 27. N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ]-1- 메틸 - 사 이클로헥산카복사미드 (33)의 제조.
도식 27.
Figure pct00086
벤질 -N-[(5S)-6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-5-[(1- 메틸사이클로헥산카보닐 )-아미노]-6-옥소-헥실]카바메이트 ( 33a). THF (5 mL) 중의 1-메틸사이클로헥산카복실산 (118 mg, 829.58 μmol, 1.20 eq) 및 DIPEA (268 mg, 2.07 mmol, 3.00 eq)의 혼합물에 HATU (315 mg, 829.58 μmol, 1.20 eq)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15 min 동안 교반하였다. 그 후에, 벤질-N-[(5S)-5-아미노-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (300 mg, 691.32 μmol, 1.00 eq)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 20℃에서 추가 3 h 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타냈다. 반응물을 H2O (10 mL)에 의해 켄칭시키고, EA (20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 농축시켜 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸- 2-일)-5-[(1-메틸사이클로헥산카보닐)아미노]-6-옥소-헥실]카바메이트 (704 mg, 미정제)를 황색 오일로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 바로 사용하였다.
N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ]-1- 메틸 - 사이클로헥산카 복사미드 ( 33). AcOH (3 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-5-[(1-메틸사이클로헥산카보닐) 아미노]-6-옥소-헥실]카바메이트 (704 mg, 1.26 mmol, 1.00 eq)의 용액에 HBr/AcOH (1 mL, 33% 순도)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 3 h 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타냈다. 반응물을 H2O (10 mL)에 의해 켄칭시키고, MTBE (20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 H2O (20 mL x 2)로 추출하고, 수성 상을 합하고, 동결건조시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 예비-HPLC (CH3CN/H2O/TFA)에 의해 정제하여 N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)펜틸]-1-메틸-사이클로헥산카복사미드 트리플루오로아세테이트(50.68 mg, 101.04 μmol, 8.0% 수율, 73.1% ee)를 황색 고형물로서 제공하였다. MS m/z = 388 (MH+).
Figure pct00087
실시예 28. N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ] 테트라하이 드로푸란-2-카복사미드 (34/35)의 제조.
도식 28
Figure pct00088
벤질 -N-[(5S)-6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-6-옥소-5-( 테트라하이드로푸란 -2- 카 보닐아미노)헥실]카바메이트 ( 2). THF (5 mL) 중의 테트라하이드로푸란-2-카복실산 (96 mg, 829.58 μmol, 1.20 eq) 및 DIPEA (268 mg, 2.07 mmol, 3.00 eq)의 혼합물에 HATU (315 mg, 829.58 μmol, 1.20 eq)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15 min 동안 교반하였다. 그 후에, 벤질-N-[(5S)-5-아미노-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (300 mg, 691.32 μmol, 1.00 eq)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 추가 3 h 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타냈다. 반응물을 H2O (10 mL)에 의해 켄칭시키고, EA (20 mL x 2)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 포화 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 농축시켜 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-(테트라하이드로푸란- 2-카보닐아미노)헥실]카바메이트 (517 mg, 미정제)를 황색 오일로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ] 테트라하이드로푸란 -2-카복사미드 (164/ 165). AcOH (3 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-(테트라하이드로푸란-2-카보닐아미노)헥실]카바메이트 (517 mg, 1.04 mmol, 1.00 eq)의 용액에 HBr/AcOH (1 mL, 33% 순도)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1.5 h 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타냈다. 반응물을 H2O (10 mL)에 의해 켄칭시키고, MTBE (20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 H2O (20 mL x 2)로 추출하고, 수성 상을 합하고, 동결건조시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 예비-HPLC (CH3CN/H2O/TFA)에 의해 정제하여 N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐) 펜틸]테트라하이드로푸란-2-카복사미드 트리플루오로아세테이트의 두 개의 분리된 부분입체이성질체를 황색 고형물로서 제공하였다. 화합물 34 (33.78 mg, 71.04 μmol, 6.8% 수율) MS m/z = 362 (MH+).
Figure pct00089
실시예 29. N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ] 티아졸-5-카복사미드 (38)의 제조.
도식 29
Figure pct00090
벤질 -N-[(5S)-6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-6-옥소-5-(티아졸-5- 카보닐아미노 ) 헥 실]카바메이트 ( 38a). THF (5 mL) 중의 티아졸-5-카복실산 (107 mg, 829.58 μmol, 1.20 eq)의 혼합물에 HATU (315 mg, 829.58 μmol, 1.20 eq) 및 DIPEA (268 mg, 2.07 mmol, 3.00 eq)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 0℃에서 15 min 동안 교반하였다. 그 후에, 벤질-N-[(5S)-5-아미노-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (300 mg, 691.32 μmol, 1.00 eq)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 추가 3 h 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타냈다. 반응물을 H2O (10 mL)에 의해 켄칭시키고, EA (20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 증발시켜 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-(티아졸-5-카보닐아미노)헥실]카바메이트 (497 mg, 미정제)를 적색 고형물로서 제공하였다.
N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ]티아졸-5- 카복사미드 (38). AcOH (3 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-(티아졸-5-카보닐아미노)헥실]카바메이트 (497 mg, 977.17 μmol, 1.00 eq)의 용액에 HBr/AcOH (1 mL, 33% 순도)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1 h 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. H2O (10 mL)를 첨가하고, 용액을 MTBE (20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 H2O (20 mL x 2)로 추출하고, 수성 상을 합하고, 동결건조시켜 잔여물을 제공하고, 이를 예비-HPLC (CH3CN/H2O/TFA)에 의해 정제하여 N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)펜틸]티아졸-5-카복사미드 트리플루오로아세테이트(139.46 mg, 285.49 μmol, 29.2% 수율, 82.2% ee)를 황색 고형물로서 제공하였다. MS m/z = 375.1(MH+).
실시예 30. N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ] 티아졸-2-카복사미드 (39)의 제조.
도식 30
Figure pct00091
벤질 -N-[(5S)-6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-6-옥소-5-(티아졸-2- 카보닐아미노 ) 헥 실]카바메이트 ( 39a). THF (6 mL) 중의 티아졸-2-카복실산 (110 mg, 851.79 μmol, 1.23 eq)의 용액에 HATU (390 mg, 1.03 mmol, 1.48 eq) 및 DIPEA (270 mg, 2.09 mmol, 3.02 eq)를 0℃하에 첨가하였다. 0.5 h 동안 0℃하에 교반한 후, 벤질-N-[(5S)-5-아미노-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (300 mg, 691.32 μmol, 1.00 eq, HCl)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 28℃에서 14 h 동안 교반하였다. 이를 H2O (10 mL)로 희석하고, EA (15 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-(티아졸-2-카보닐아미노)헥실]카바메이트 (510 mg, 미정제)를 황색 고형물로서 제공하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ]티아졸-2- 카복사미드 (39). AcOH (5 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-(티아졸-2-카보닐아미노)헥실]카바메이트 (1.00 mmol, 1.00 eq) (0.51 g, 미정제)의 용액에 HBr/AcOH (1.00 mmol, 1.00 eq) (2 mL, 33% 순도)를 N2하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 28℃에서 1 hr 동안 교반하였다. LC-MS는 요망되는 생성물이 검출되었음을 나타냈다. 혼합물을 H2O (10 mL) 및 MeOH (2 mL)로 희석하고, MTBE (10 mL x 2)로 세척하였다. 생성된 용액을 H2O (80 mL)로 희석한 후, 동결건조시켜 잔여물을 제공하고, 이를 예비-HPLC (CH3CN/H2O/TFA)에 의해 정제하여 N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐) 펜틸]티아졸-2-카복사미드 트리플루오로아세테이트(20 mg)를 황색 고형물로서 제공하였다. MS m/z = 375.0 (MH+).
실시예 31. N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ]-6-옥소-1H-피리딘-2-카복사미드 (40)의 제조.
도식 31
Figure pct00092
벤질 -N-[(5S)-6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-6-옥소-5-[(6-옥소-1H-피리딘-2- 카보 닐)아미노]헥실]카바메이트 ( 40a). THF (3 mL) 중의 6-옥소-1H-피리딘-2-카복실산 (115 mg, 829.59 μmol, 1.20 eq)의 용액에 DIPEA (268 mg, 2.07 mmol, 3.00 eq) 및 HATU (315 mg, 829.58 μmol, 1.20 eq)를 첨가하고, 0℃에서 15 min 동안 교반하였다. 그 후에, 벤질-N-[(5S)-5-아미노-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (300 mg, 691.32 μmol, 1.00 eq)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 추가 3 h 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. H2O (10 mL)를 첨가하고, EA (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 농축시켜 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-[(6-옥소-1H-피리딘-2-카보닐)아미노]헥실]카바메이트 (612 mg, 미정제)를 황색 고형물로서 제공하였다.
N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3- 벤조티아졸 -2- 카보닐 ) 펜틸 ]-6-옥소-1H-피리딘-2- 카 복사미드 ( 40). AcOH (3 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-5-[(6-옥소-1H-피리딘-2-카보닐)아미노]헥실]카바메이트 (612 mg, 1.18 mmol, 1.00 eq)의 용액에 HBr/AcOH (1 mL, 33% 순도)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1 h 동안 교반하였다. LC-MS는 요망되는 화합물이 검출되었음을 나타냈다. 반응물을 H2O (10 mL)에 의해 켄칭시키고, MTBE (20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 H2O (20 mL x 2)로 추출하고, 수성 상을 합하고, 동결건조시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 예비-HPLC (CH3CN/H2O/TFA)에 의해 정제하여 N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)펜틸]-6-옥소-1H-피리딘-2-카복사미드 트리플루오로아세테이트(51.45 mg, 103.22 μmol, 80.4% 수율, 74.1% ee)를 황색 고형물로서 제공하였다. MS m/z = 385.1 (MH+).
실시예 32. (S)-N-(6-아미노-1-( 벤조[d]티아졸 -2-일)-1- 옥소헥산 -2-일)-1- 메 톡시사이클로헥산카복사미드 (41)의 제조.
도식 32
Figure pct00093
1- 메톡시사이클로헥산카복실산 ( 41b). CHCl3 (2.43 g, 20.38 mmol, 1.00 eq) (10 mL) 중의 사이클로헥산온 (2.00 g, 20.38 mmol, 1.00 eq)의 용액에 MeOH (10 mL) 중의 KOH (10.00 g, 178.22 mmol, 8.74 eq)의 용액을 0-5℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23℃에서 3 hr 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 농축시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 H2O (20 mL)로 희석하고, EA (20 mL x 2)로 추출하였다. 그 후에, 수성 층의 pH를 HCl (1 M)에 의해 5-6로 조절하였다. 생성된 용액을 DCM (40 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-메톡시사이클로헥산카복실산 (1.21 g, 7.65 mmol, 37.53% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
벤질 -N-[(5S)-6-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-5-[(1- 메톡시사이클로 - 헥산카보닐 )아미노]-6-옥소-헥실]카바메이트 ( 41a). THF (6 mL) 중의 1-메톡시사이클로헥산카복실산 (164 mg, 1.04 mmol, 1.50 eq)의 용액에 HATU (390 mg, 1.03 mmol, 1.48 eq) 및 DIPEA (300 mg, 2.32 mmol, 3.36 eq)를 0℃하에 첨가하였다. 0.5 h 동안 0℃하에 교반한 후, 벤질-N-[(5S)-5-아미노-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (300 mg, 691.32 μmol, 1.00 eq)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 14 h 동안 교반하였다. 이를 H2O (10 mL)로 희석하고, EA (15 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-5-[(1-메톡시사이클로-헥산카보닐)아미노]-6-옥소-헥실]카바메이트 (830 mg, 미정제)를 황색 고형물로서 제공하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
(S)-N-(6-아미노-1-( 벤조[d]티아졸 -2-일)-1- 옥소헥산 -2-일)-1- 메톡시 - 사이클 로헥산카복사미드 ( 41). AcOH (5 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-5-[(1-메톡시사이클로헥산카보닐) 아미노]-6-옥소-헥실]카바메이트 (1.00 eq) (0.83 g, 미정제)의 용액에 HBr/AcOH (1.00 eq) (1.5 mL, 33% 순도)를 N2하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고, MBTE (40 mL)로 세척하였다. 수성 층을 동결건조시켜 잔여물을 제공하고, 이를 예비-HPLC (CH3CN/H2O/TFA)에 의해 정제하여 용액을 제공하였다. 용액을 동결건조시켜 N-[(1S)-5-아미노-1-(1,3-벤조티아졸-2-카보닐)펜틸]-1-메톡시-사이클로헥산카복사미드 트리플루오로아세테이트(55 mg, 106.27 μmol)를 옅은 황색 고형물로서 제공하였다. MS m/z = 404.2 (MH+).
실시예 33. N-[(1S)-5-아미노-1-(티아졸-2- 카보닐 ) 펜틸 ] 사이클로펜탄카복사미드 ( 42)의 제조.
도식 33
Figure pct00094
벤질 -N-[(5S)-5-아미노-6-옥소-6-티아졸-2-일- 헥실 ] 카바메이트 ( 42b). EA (10 mL) 중의 3차-부틸-N-[(1S)-5-(벤질옥시카보닐아미노)-1-(티아졸-2-카보닐)펜틸]카바메이트 (300 mg, 670.32 μmol, 1.00 eq)의 용액에 HCl/EA (4 M, 2 mL, 11.93 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 14 hr 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 여전히 남아 있고, 요망되는 생성물이 검출되었음을 나타냈다. HCl/EA (4 M, 2.00 mL, 11.93 eq)를 첨가하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 10℃에서 추가 4 hr 동안 교반하였다. TLC (PE:EA=3:1)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타냈다. 이를 농축시켜 벤질-N-[(5S)-5-아미노-6-옥소-6-티아졸-2-일-헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (310 mg, 미정제, HCl)를 갈색 고형물로서 제공하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다
벤질 -N-[(5S)-5-아미노-6-옥소-6-티아졸-2-일- 헥실 ] 카바메이트 ( 42a). DCM (10 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-5-아미노-6-옥소-6-티아졸-2-일-헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (300 mg, 781.47 μmol, 1.00 eq, HCl)의 용액에 TEA (240 mg, 2.37 mmol, 3.04 eq) 및 사이클로펜탄카보닐 클로라이드 (130 mg, 980.47 μmol, 1.25 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 3 hr 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 소비되었고 대부분이 요망되는 생성물임을 나타냈다. 용액을 H2O (15 mL x 2)로 세척하였다. 수성 층을 DCM (20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=4:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 벤질-N-[(5S)-5-(사이클로펜탄카보닐아미노)-6-옥소-6-티아졸-2-일-헥실]카바메이트 (230 mg, 482.23 μmol, 61.7% 수율, 93% 순도)를 황색 고형물로서 제공하였다.
N-[(1S)-5-아미노-1-(티아졸-2- 카보닐 ) 펜틸 ] 사이클로펜탄카복사미드 ( 42). AcOH (5 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-5-(사이클로펜탄카보닐아미노)-6-옥소-6-티아졸-2-일 -헥실]카바메이트 (210 mg, 473.44 μmol, 1.00 eq)의 용액에 HBr/AcOH (2 mL, 33% 순도)를 N2하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 1 hr 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 남아 있고 요망되는 생성물이 검출되었음을 나타냈다. 혼합물을 15℃에서 추가 1 hr 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 여전히 남아 있고 요망되는 생성물이 검출되었음을 나타냈다. 혼합물을 탈이온 수 (20 mL) 및 MeOH (2 mL)로 MTBE (20 mL x 2)와 함께 세척하였다. 생성된 용액을 탈이온수 (80 mL)로 희석한 후, 동결건조시켜 잔여물을 제공하고, 이의 pH를 NaHCO3 포화 수용액에 의해 7-8로 조절하였다. 생성된 용액을 탈이온수 (80 mL)로 희석한 후, 다시 동결건조시켜 잔여물을 제공하고, 이를 예비-HPLC (CH3CN/H2O/TFA)에 의해 정제하여 N-[(1S)-5-아미노-1-(티아졸-2-카보닐)펜틸]사이클로펜탄카복사미드 트리플루오로아세테이트(53 mg)를 황색 고형물로서 제공하였다. MS m/z = 304.2 (MH+).
실시예 34. N-[(1S)-5-아미노-1-[2-(2,3,5,6- 테트라플루오로페녹시 )아세틸]-펜틸]사이클로펜탄카복사미드 (43)의 제조.
도식 34
Figure pct00095
(2S)-6-(3차- 부톡시카보닐아미노 )-2-( 사이클로펜탄카보닐아미노 ) 헥산산 (43d). H2O (40 mL) 중의 (2S)-2-아미노-6-(3차-부톡시카보닐아미노)헥산산 (5.00 g, 20.30 mmol, 1.00 eq)의 용액에 NaOH (820 mg, 20.50 mmol, 1.01 eq) 및 Na2CO3 (2.58 g, 24.36 mmol, 1.20 eq)를 첨가하였다. 10 min 동안 교반한 후, 이를 0℃로 냉각시키고, EA (20 mL) 중의 사이클로펜탄카보닐 클로라이드 (2.96 g, 22.33 mmol, 1.10 eq)를 0℃하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 14 h 동안 교반하였다. EA를 제거한 후, 용액을 0℃로 냉각시키고, pH를 고형 KHSO4에 의해 6-7로 조절하였다. 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 PE (60 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 (2S)-6-(3차-부톡시카보닐아미노)-2-(사이클로펜탄카보닐아미노)헥산산 (4.50 g, 미정제)를 백색 고형물로서 제공하였다.
3차-부틸-N-[(5S)-5-( 사이클로펜탄카보닐아미노 )-7-디아조-6-옥소- 헵틸 ] 카 바메이트 ( 43c). THF (20 mL) 중의 (2S)-6-(3차-부톡시카보닐아미노)-2-(사이클로펜탄-카보닐아미노)헥산산 (2.00 g, 5.84 mmol, 1.00 eq) 용액에 이소부틸 클로로포메이트 (798 mg, 5.84 mmol, 1.00 eq) 및 NMM (591 mg, 5.84 mmol, 1.00 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 2 h 동안 N2하에 교반하였다. 그 후에, 디아조메탄 (491 mg, 11.68 mmol, 2.00 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10 h 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔여물을 제공하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA= 1/1)에 의해 정제하여 3차-부틸-N-[(5S)-5-(사이클로펜탄카보닐아미노)-7-디아조-6-옥소-헵틸]카바메이트 (2.00 g, 5.46 mmol, 93.4% 수율)를 황색 고형물을 제공하였다.
3차-부틸-N-[(5S)-7- 브로모 -5-( 사이클로펜탄카보닐아미노 )-6- 옥소헵틸 ] 카바 메이트 ( 43b). EA (20 mL) 중의 3차-부틸-N-[(5S)-5-(사이클로펜탄카보닐아미노)-7-디아조-6-옥소-헵틸] 카바메이트 (1.00 g, 2.73 mmol, 1.00 eq)의 용액에 HBr/AcOH (순도: 33%, 1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 10 min 분 동안 N2하에 교반한 후, 포화 NaHCO3에 의해 pH = 8이 될 때까지 염기성화시키고, EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3차-부틸-N-[(5S)-7-브로모-5-(사이클로펜탄카보닐아미노)-6-옥소헵틸]카바메이트 (1.10 g, 2.62 mmol, 96.08% 수율)를 황색 고형물로서 제공하였다.
3차-부틸-N-[(5S)-5-( 사이클로펜탄카보닐아미노 )-6-옥소-7-(2,3,5,6- 테트라 플루오로페녹시)헵틸]카바메이트 ( 43a). DMF (20 mL) 중의 3차-부틸-N-[(5S)-7-브로모-5-(사이클로펜탄카보닐아미노)-6-옥소-헵틸] 카바메이트 (1.10 g, 2.62 mmol, 1.00 eq)의 용액에 2,3,5,6-테트라플루오로페놀 (523 mg, 3.15 mmol, 1.20 eq) 및 KF (457 mg, 7.87 mmol, 3.00 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 3 h 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, EA (40 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL x 5)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 4/1)에 의해 정제하여 3차-부틸-N-[(5S)-5-(사이클로펜탄카보닐아미노)-6-옥소-7-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)헵틸]카바메이트 (1.10 g, 2.18 mmol, 83.2% 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다.
N-[(1S)-5-아미노-1-[2-(2,3,5,6- 테트라플루오로페녹시 )아세틸] 펜틸 ]사이클로-펜탄카복사미드 ( 43). EA (10 mL) 중의 3차-부틸-N-[(5S)-5-(사이클로펜탄카보닐아미노)-6-옥소-7-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)헵틸]카바메이트 (500 mg, 991.06 μmol, 1.00 eq)의 용액에 HCl/EA (4 M, 5 mL, 20.18 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, 수성 층을 분리하고, 동결건조시켜 N-[(1S)-5-아미노-1-[2-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)아세틸]펜틸]사이클로펜탄카복사미드 하이드로클로라이드 (280 mg, 635.12 μmol, 64.1% 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다. MS m/z = 405 (MH+).
Figure pct00096
실시예 35. N-[(1S)-5-아미노-1-(피리딘-2- 카보닐 ) 펜틸 ] 사이클로펜탄 - 카복사미드 ( 44)의 제조.
도식 35
Figure pct00097
벤질 -N-[(5S)-5-아미노-6-옥소-6-(2- 피리딜 ) 헥실 ] 카바메이트 ( 44b). EA (10 mL) 중의 3차-부틸-N-[(1S)-5-(벤질옥시카보닐아미노)-1-(피리딘-2-카보닐)펜틸]카바메이트 (480 mg, 1.09 mmol, 1.00 eq)의 용액에 HCl/EA (4 M, 4 mL, 14.68 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 14 hr 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소비되고 요망되는 생성물이 검출되었음을 나타냈다. 이를 농축시켜 벤질-N-[(5S)-5-아미노-6-옥소-6-(2-피리딜)헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (400 mg, 미정제)를 황색 고형물로서 제공하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
벤질 -N-[(5S)-5-( 사이클로펜탄카보닐아미노 )-6-옥소-6-(2- 피리딜 )- 헥실 ] 카바 메이트 ( 44a). DCM (10 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-5-아미노-6-옥소-6-(2-피리딜)헥실]카바메이트 하이드로클로라이드 (400 mg, 1.06 mmol, 1.00 eq)의 용액에 TEA (320 mg, 3.16 mmol, 2.98 eq) 및 사이클로펜탄카보닐 클로라이드 (160 mg, 1.21 mmol, 1.14 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 3 hr 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 소비되고 대부분이 요망되는 생성물이었음을 나타냈다. 용액을 H2O (15 mL x 2)로 세척하였다. 수성 층을 DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=4: 1 내지 2: 1)에 의해 정제하여 벤질-N-[(5S)-5-(사이클로펜탄카보닐아미노)-6-옥소-6-(2-피리딜)헥실]카바메이트 (250 mg, 571.39 μmol, 53.9% 수율)를 옅은 황색 고형물로서 제공하였다.
N-[(1S)-5-아미노-1-(피리딘-2- 카보닐 ) 펜틸 ] 사이클로펜탄카복사미드 ( 44). AcOH (5 mL) 중의 벤질-N-[(5S)-5-(사이클로펜탄카보닐아미노)-6-옥소-6-(2-피리딜) 헥실]카바메이트 (230 mg, 525.68 μmol, 1.00 eq)의 용액에 HBr/AcOH (2 mL, 33% 순도)를 N2하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 1 hr 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 여전히 남아 있고 요망되는 생성물이 검출되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 15℃에서 추가 1 hr 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 여전히 남아 있고 요망되는 생성물이 검출되었음을 나타냈다. 혼합물을 탈이온수 및 MeOH (2 mL)로 희석하고, MTBE (20 mL x 2)로 세척하였다. 생성된 용액을 탈이온수 (80 mL)로 희석한 후, 동결건조시켜 잔여물을 제공하고, 이의 pH를 NaHCO3 포화 수용액에 의해 7-8로 조절하였다. 생성된 용액을 탈이온수 (80 mL)로 희석한 후, 다시 동결건조시켜 잔여물을 제공하였다. 미정제 생성물의 일부를 예비-HPLC (CH3CN/H2O/NH3·H2O)에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 제공하였지만, 이는 고리화 생성물을 함유하였다. 미정제 생성물의 다른 부분을 예비-HPLC (CH3CN/H2O/TFA)에 의해 정제하여 N-[(1S)-5-아미노-1-(피리딘-2-카보닐)펜틸]사이클로펜탄카복사미드 트리플루오로아세테이트(56 mg)를 황색 고형물로서 제공하였다. MS m/z = 304.2(MH+).
실시예 36. N-[(1S)-5-아미노-1-[2-(2,3,5,6- 테트라플루오로페녹시 )아세틸]-펜틸]-3-아지도-벤즈아미드 (45)의 제조.
도식 36
Figure pct00098
(2S)-2-[(3- 아지도벤조일 )아미노]-6-( 3차부톡시카보닐아미노 ) 헥산산 ( 45d). EA/H2O (1/1, 200 mL) 중의 (2S)-2-아미노-6-(3차-부톡시카보닐아미노)헥산산 (10.00 g, 40.60 mmol, 1.00 eq)의 용액에 NaOH (1.62 g, 40.60 mmol, 1.00 eq), Na2CO3 (4.30 g, 40.60 mmol, 1.00 eq) 및 3-아지도벤조일 클로라이드 (7.37 g, 40.60 mmol, 1.00 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 4 h 동안 교반하였다. 혼합물을 pH = 4가 될 때까지 KHSO4에 의해 산성화시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 DCM/MeOH = 10/1로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S)-2-[(3-아지도벤조일)아미노]-6-(3차부톡시카보닐아미노) 헥산산 (10.00 g, 25.55 mmol, 62.9% 수율)을 황색 고형물로서 제공하였다.
3차-부틸-N-[(5S)-5-[(3- 아지도벤조일 )아미노]-7- 디아조 -6-옥소- 헵틸 ] 카바메 이트 ( 45c). THF (50 mL) 중의 (2S)-2-[(3-아지도벤조일)아미노]-6-(3차-부톡시카보닐아미노)헥산산 (3.50 g, 8.94 mmol, 1.00 eq)의 용액에 NMM (904 mg, 8.94 mmol, 1.00 eq) 및 이소부틸 클로로포메이트 (1.22 g, 8.94 mmol, 1.00 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 1 h 동안 N2하에 교반하였다. 그 후에, 디아조메탄 (376 mg, 8.94 mmol, 1.00 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 4 h 동안 N2하에 교반하였다. 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 PE/EA = 1/1로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3차-부틸-N-[(5S)-5-[(3-아지도벤조일)아미노]-7-디아조-6-옥소-헵틸]카바메이트 (2.90 g, 6.98 mmol, 78.1% 수율)를 황색 고형물로서 제공하였다.
3차-부틸-N-[(5S)-5-[(3- 아지도벤조일 )아미노]-7- 브로모 -6-옥소- 헵틸 ]- 카바 메이트 ( 45b). EA (50 mL) 중의 (3-아지도벤조일)-[(1S)-5-(3차-부톡시카보닐아미노)-1-(2-디아조아세틸)펜틸] 암모늄 (2.90 g, 6.96 mmol, 1.00 eq)의 용액에 HBr/AcOH (2.56 g, 10.44 mmol, 1.50 eq, 순도: 33%)를 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 10 min 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, EA (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 3차-부틸-N-[(5S)-5-[(3-아지도벤조일)아미노]-7-브로모-6-옥소-헵틸]카바메이트 (2.90 g, 미정제, 순도: 62.2%)를 황색 고형물로서 제공하였다.
3차-부틸-N-[(5S)-5-[(3- 아지도벤조일 )아미노]-6-옥소-7-(2,3,5,6- 테트라플 루오로-페녹시)헵틸]카바메이트 ( 45a). DMF (20 mL) 중의 3차-부틸-N-[(5S)-5-[(3-아지도벤조일)-아미노]-7-브로모-6-옥소-헵틸]카바메이트 (2.90 g, 6.19 mmol, 1.00 eq)의 용액에 2,3,5,6-테트라플루오로페놀 (1.54 g, 9.29 mmol, 1.50 eq) 및 KF (1.80 g, 30.95 mmol, 5.00 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12 h 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고, EA (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100 mL x 5)로 희석하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 PE:EA = 4:1로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3차-부틸-N-[(5S)-5-[(3-아지도벤조일)아미노]-6-옥소-7-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)헵틸]카바메이트 (2.80 g, 5.06 mmol, 81.7% 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다.
N-[(1S)-5-아미노-1-[2-(2,3,5,6- 테트라플루오로페녹시 )아세틸] 펜틸 ]-3- 아지 도-벤즈아미드 ( 45). HCl/EA (20 mL, 4 M) 중의 3차-부틸-N-[(5S)-5-[(3-아지도벤조일)아미노]-6-옥소-7-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시) 헵틸]카바메이트 (2.20 g, 3.97 mmol, 1.00 eq)의 용액을 20℃에서 30 min 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, 수성 층을 동결건조시켜 N-[(1S)-5-아미노-1-[2-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)아세틸]펜틸]-3-아지도-벤즈아미드를 백색 고형물로서 제공하였다. MS m/z = 454.1 (MH+).
실시예 37. 본 발명의 화합물에 의한 리신 진지페인의 억제
리신 진지페인의 활성을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 문헌[Barret Biochemical Journal. 1980, 187(3), 909]에 기재된 검정과 유사한 형광원 검정으로 측정하였다. 특정 검정 조건은 다음과 같았다. 완충액: pH = 7.5, 100 mM 트리스-HCl, 75 mM NaCl, 2.5 mM CaCl2, 10 mM 시스테인, 전부 첨가한 후 1% DMSO. 단백질: 문헌[Pike et al. J. Biol. Chem. 1994, 269(1), 406, 및 Potempa and Nguyen. Current Protocols in Protein Scienc. 2007, 21.20.1-21.20.27]에 기재된 바와 같이, 진지발리스의 배양으로부터 분리된 0.1 nM Kgp. 형광원 기재: 10 uM Z-His-Glu-Lys-MCA. 시간 = 90분. 온도 = 37℃. 각각의 화합물: 10개의 농도, 100 uM 또는 100 nM에서 출발하여 일련의 3배 희석에 의해 생성되는 농도를 낮춤. 각각의 화합물에 대하여 다양한 농도를 시험함으로써, 리신 진지페인의 활성을 50%까지 억제하는데 필요한 농도("IC50")를 확인하였다. 기재된 검정 조건하에, 신호-대-노이즈(noise)는 우수했고, Z 인자는 0.6 초과였다.
Kgp, RgpB, 및 트립신에 대하여 본원에 기재된 화합물의 활성의 억제를 시험하였다. 다양한 화합물에 대한 Kgp IC50 값은 표 2에 기재되어 있다. 화합물 43은 475 nM 초과의 RgpB IC50 값을 나타냈고, 표 2에서 남아 있는 화합물은 2.5 μM 초과의 RgpB IC50 값을 나타냈다. 표 2에서의 화합물 모두는 1 μM 초과의 트립신 IC50 값을 나타냈다.
표 2. 본 발명의 화합물의 리신 진지페인 억제 활성
Figure pct00099
상기 내용은 명확성과 이해의 목적으로 일부 세부 사항에서 예시 및 실시예에 의해 기술되었지만, 특정 변화 및 변형이 첨부된 특허청구범위 내에서 실행될 수 있음을 당업자는 인지할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각 참조문헌은 전문이 각 참고문헌이 개별적으로 참고로 포함되는 것과 동일한 범위로 참고로 포함된다.

Claims (45)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00100

    상기 식에서,
    Z는 티올-반응성 기 또는 마스킹(masking)된 티올-반응성 기이고;
    A는 -CH2- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B 및 D는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소 및 아민 보호 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소이고;
    R3는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴, -L-R5, 및 -OR6로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    L은 -O-, -NR-, C1-4 알킬렌, 및 2- 내지 4-원 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R은 수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R5는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 및 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    -OR6 및 이에 결합되는 카보닐은 아민 보호 기를 형성시키고,
    여기서, R3는 할로, -CN, -NO2, -N3, -OH, Ra, Rb, -ORa, -ORb, -(CH2)kC(O)Rc, -NRd(CH2)uC(O)Rc, -O(CH2)uC(O)Rc, -(CH2)kCONRdRd, -(CH2)kNRdC(O)Rc, -NRd(CH2)uCONRdRd, -NRd(CH2)uNRdC(O)Rc, -O(CH2)uCONRdRd, -O(CH2)uNRdC(O)Rc, -(CH2)kS(O)2NRdRd, -(CH2)kNRdS(O)2Rc, -(CH2)kS(O)2Rc, -(CH2)kS(O)Rc, -(CH2)kSRd, -NRd(CH2)uS(O)2NRdRd, -NRd(CH2)uNRdS(O)2Rc, -NRd(CH2)uS(O)2Rc, -NRd(CH2)uS(O)Rc, -NRd(CH2)uSRd, -O(CH2)uS(O)2NRdRd, -O(CH2)uNRdS(O)2Rc, -O(CH2)uS(O)2Rc, -O(CH2)uS(O)Rc, 및 -O(CH2)uSRc로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고,
    각각의 Ra는 독립적으로 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 Rb는 독립적으로 C3-6 사이클로알킬, C3-6 할로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, 및 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 Rc는 독립적으로 -OH, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 할로사이클로알킬, C6-10 아릴, (C6-10 아릴)-(C1-8 알킬), 5 내지 12 원 헤테로아릴, 및 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 Rd는 독립적으로 수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 아래첨자 k는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택되고,
    각각의 아래첨자 u는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택되고;
    R4는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단, Z가 벤조티아졸-2-일-카보닐이고, A가 -CH2-이고, B, D, 및 R1이 수소인 경우에, R3는 벤질옥시, 치환된 벤질옥시, 또는 1-(3-페닐-프로파노일)피페리딘-3-일이 아니고,
    단, Z가 페녹시메틸-카보닐 또는 치환된 페녹시메틸-카보닐이고, A가 -CH2-이고, B 및 D가 수소인 경우에, R3는 (2-페닐)에틸 또는 치환된 (2-페닐)에틸이 아니다.
  2. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 Ib에 따른 구조를 지니는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00101

    상기 식에서, B 및 D는 독립적으로 수소, 할로겐, 할로메틸, 및 할로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  3. 제 2항에 있어서, Z가 벤조티아졸-2-일-카보닐; 티아졸-2-일-카보닐; 옥사졸-2-일-카보닐; 벤조옥사졸-2-일-카보닐; 피리딘-2-일-카보닐; 피리미딘-4-일-카보닐; 피리미딘-2-일-카보닐; 이속사졸-5-일-카보닐; 이속사졸-3-일-카보닐; 1,2,4-옥사디아졸-3-일-카보닐; 1,2,4-옥사디아졸-5-일-카보닐; 시아노; 에티닐; 플루오로메틸-카보닐; 아실옥시메틸-카보닐; 아릴옥시메틸-카보닐; 알킬설포닐-비닐; 및 아릴설포닐-비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각이 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 할로겐, 및 -N3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 3항에 있어서, Z가 벤조티아졸-2-일-카보닐, 할로겐-치환된 아릴옥시메틸-카보닐, 피리딘-2-일-카보닐, 및 티아졸-2-일-카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴, 및 -L-R5로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제 4항에 있어서, 하기 화학식 Ic에 따른 구조를 지니는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00102

    상기 식에서, R3는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴, 및 -L-R5로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 L은 C1-4 알킬렌이다.
  7. 제 6항에 있어서,
    R3가 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 모르폴리노, 페닐, 피페리디닐, 피리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    이들 각각이 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 아세틸, 및 -N3로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 일원으로 치환되거나 비치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1항에 있어서,
    Figure pct00103

    Figure pct00104

    및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제 4항에 있어서, 하기 화학식 Id에 따른 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 지니는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00105

    상기 식에서,
    R3는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴, 및 -L-R5로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 L은 C1-4 알킬렌이다.
  10. 제 9항에 있어서,
    R3가 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 모르폴리노, 페닐, 피페리디닐, 피리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    이들 각각이 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 아세틸, 및 -N3로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 일원으로 치환되거나 비치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 9항에 있어서,
    Figure pct00106

    및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제 9항에 있어서,
    Figure pct00107

    및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제 4항에 있어서,
    Z가 피리딘-2-일-카보닐 및 티아졸-2-일-카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3가 C6-10 아릴 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 13항에 있어서,
    Figure pct00108

    및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, R4가 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 15항에 있어서,
    Figure pct00109

    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  18. P. 진지발리스 (P. gingivalis ) 감염과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 방법이 유효량의 하기 화학식 Ie에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여함을 포함하는 방법:
    Figure pct00110

    상기 식에서,
    Z는 티올-반응성 기 또는 마스킹된 티올-반응성 기이고;
    A는 -CH2- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B 및 D는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소 및 아민 보호 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소이고;
    R3는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴, -L-R5, 및 -OR6로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    L은 -O-, -NR-, C1-4 알킬렌, 및 2- 내지 4-원 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R은 수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R5는 C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 및 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    -OR6 및 이에 결합되는 카보닐은 아민 보호 기를 형성시키고,
    여기서, R3는 할로, -CN, -NO2, -N3, -OH, Ra, Rb, -ORa, -ORb, -(CH2)kC(O)Rc, -NRd(CH2)uC(O)Rc, -O(CH2)uC(O)Rc, -(CH2)kCONRdRd, -(CH2)kNRdC(O)Rc, -NRd(CH2)uCONRdRd, -NRd(CH2)uNRdC(O)Rc, -O(CH2)uCONRdRd, -O(CH2)uNRdC(O)Rc, -(CH2)kS(O)2NRdRd, -(CH2)kNRdS(O)2Rc, -(CH2)kS(O)2Rc, -(CH2)kS(O)Rc, -(CH2)kSRd, -NRd(CH2)uS(O)2NRdRd, -NRd(CH2)uNRdS(O)2Rc, -NRd(CH2)uS(O)2Rc, -NRd(CH2)uS(O)Rc, -NRd(CH2)uSRd, -O(CH2)uS(O)2NRdRd, -O(CH2)uNRdS(O)2Rc, -O(CH2)uS(O)2Rc, -O(CH2)uS(O)Rc, 및 -O(CH2)uSRc로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고,
    각각의 Ra는 독립적으로 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 Rb는 독립적으로 C3-6 사이클로알킬, C3-6 할로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, 및 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 Rc는 독립적으로 -OH, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 할로사이클로알킬, C6-10 아릴, (C6-10 아릴)-(C1-8 알킬), 5 내지 12 원 헤테로아릴, 및 5 내지 12 원 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 Rd는 독립적으로 수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 아래첨자 k는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택되고,
    각각의 아래첨자 u는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택되고;
    R4는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  19. 제 18항에 있어서, 화학식 Ie의 화합물이 하기 구조식을 지니는 방법:
    Figure pct00111

    상기 식에서, B 및 D가 독립적으로 수소, 할로겐, 할로메틸, 및 할로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  20. 제 18항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00112

    Figure pct00113

    및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  21. 제 18항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00114

    및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  22. 제 18항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00115

    및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  23. 제 18항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00116

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
  24. 제 18항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00117

    및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  25. 제 18항에 있어서, 질환 또는 병태가 뇌 장애, 치주 질환, 당뇨병, 심혈관 질환, 관절염, 조산 위험성 증가, 폐렴, 암, 신장 질환, 간 질환, 망막 질환, 및 녹내장으로부터 선택되는 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 질환 또는 병태가 뇌 장애인 방법.
  27. 제 26항에 있어서, 뇌 장애가 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 다운증후군(Down's syndrome), 간질(epilepsy), 자폐증(autism), 파킨슨병(Parkinson's disease), 본태성진전(essential tremor), 전두엽 치매(fronto-temporal dementia), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 헌팅톤병(Huntington's disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 경증 인지 장애(mild cognitive impairment), 연령 관련 기억 장해(age associated memory impairment), 만성 외상성 뇌증(chronic traumatic encephalopathy), 뇌졸중(stroke), 루이소체 질환(Lewy Body disease), 다계통 위축증(multiple system atrophy), 조현병(schizophrenia), 및 우울증(depression)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 뇌 장애가 알츠하이머병인 방법.
  29. 제 28항에 있어서, 콜린에스테라아제 억제제, 세로토닌 조절제, NMDA 조절제, Aβ-표적 치료제, ApoE-표적 치료제, 미세아교세포-표적 치료제, 혈액 뇌 관문(blood brain barrier)-표적 치료제, 타우(tau)-표적 치료제, 컴플리먼트(complement)-표적 치료제, 및 항염증제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 활성제를 대상체에게 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  30. 제 25항에 있어서, 질환 또는 병태가 치주 질환인 방법.
  31. 제 25항에 있어서, 질환 또는 병태가 간 질환인 방법.
  32. 제 31항에 있어서, 간 질환이 비-알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis)인 방법.
  33. 제 25항에 있어서, 질환 또는 병태가 망막 장애인 방법.
  34. 제 33항에 있어서, 망막 장애가 연령-관련 시력 감퇴인 방법.
  35. 제 25항에 있어서, 질환 또는 병태가 암인 방법.
  36. 제 35항에 있어서, 암이 구강 암, 유방 암, 췌장 암, 및 다형교아종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  37. 제 25항에 있어서, 질환 또는 병태가 조산 위험성 증가인 방법.
  38. 제 25항에 있어서, 질환 또는 병태가 관절염인 방법.
  39. 제 25항에 있어서, 질환 또는 병태가 심혈관 질환인 방법.
  40. 제 25항에 있어서, 질환 또는 병태가 당뇨병인 방법.
  41. 제 18항에 있어서, 화합물이 대상체에게 1개월 이상 투여되는 방법.
  42. 제 41항에 있어서, 화합물이 대상체에게 1년 이상 투여되는 방법.
  43. 제 41항에 있어서, 화합물이 대상체에게 10년 이상 투여되는 방법.
  44. 제 41항에 있어서, 화합물이 대상체에게 60년 이상 투여되는 방법.
  45. 제 18항에 있어서, 대상체가 인간, 개, 또는 고양이인 방법.
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