KR20170010296A - 혈관누수 증후군의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 진세노사이드 F1 또는 Rh1을 포함하는 혈관누수 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 상기 약학 조성물을 이용하여 혈관누수 증후군을 치료하는 방법 및 진세노사이드 F1 또는 Rh1을 포함하는 혈관누수 증후군의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다. 본 발명에서 제공하는 진세노사이드 F1 또는 Rh1은 혈관신생을 촉진시킬 수 있을 뿐만 아니라 혈관누수를 억제할 수 있으므로, 혈관누수 증후군의 효과적인 예방 또는 치료에 널리 활용될 수 있을 것이다.
Description
본 발명은 혈관누수 증후군의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 본 발명은 진세노사이드 F1 또는 Rh1을 포함하는 혈관누수 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 상기 약학 조성물을 이용하여 혈관누수 증후군을 치료하는 방법 및 진세노사이드 F1 또는 Rh1을 포함하는 혈관누수 증후군의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
혈관벽의 단면은 내피세포(endothelium)로 구성된 내층(tunica intima), 엘라스틴, 콜라겐 섬유 등으로 구성된 결합조직(connective tissue), 민무늬근으로 구성된 중간막(tunica media) 및 콜라겐 섬유층으로 구성된 혈관외막(tunica adventitia)으로 구성된 비대칭적인 구조를 나타내는데, 이러한 혈관의 비대칭적 구조는 혈전의 생성을 억제하고, 혈관의 누수를 방지하며, 혈관의 유동성을 부여한다고 알려져 있다. 특히, 혈관의 내피세포로 구성된 내층은 당성분의 고분자들이 표면에 축적되어 당질 피질층을 형성하는데, 상기 당질 피질층을 혈류의 흐름을 직접적으로 조절하고, 혈액과 내피세포가 직접적으로 접촉하는 것을 방지하여, 혈액내 성분이 내피세포로 유입되는 것을 억제하는 역할을 수행한다. 뿐만 아니라, 혈관 탄력(tone)의 조절, 혈액과 조직간 유체 및 용질 교환, 백혈구 이동, 지혈 및 혈액응고, 염증 반응 등의 다양한 생리활성에 관여하는 것으로 알려져 있다.
이러한 당질 피질층이 손상되면, 일차적으로 혈관의 기능이 손상되고, 이차적으로는 혈관과 관련된 생리활성 기능이 저해되는 것으로 알려져 있다. 당질 피질층의 손상으로 인하여 가장 크게 영향을 받는 것은 혈관의 기능손상인데, 상처, 수술 등의 기계적 자극에 의하여 당질 피질층이 손상되면, 혈액내 성분이 내피세포를 통해 혈관외부로 이탈할 수 있다. 이러한 혈액 내 성분이 혈관외부로 이탈하는 증상을 혈관누수(vascular leakage)라고 한다. 상기 혈관누수는 상술한 바와 같은 기계적 자극 이외에도, 과도한 산소라디칼에 의하여 유발될 수 있고, 소화기관의 궤양, 내출혈, 염증, 허혈, 당뇨병 등의 다양한 질환에 의하여도 유발될 수 있다.
이같은 혈관누수를 유발하는 질환의 대표적인 예로는 혈관누수 증후군(vascular leak syndrome)을 들 수 있다. 상기 혈관누수 증후군은 혈관벽을 통한 혈관외유출에 의해 혈장이 혈관외부로 유출되어, 주변조직의 부종을 유발시키는 질환을 의미하는데, 대체로 인터루킨2를 사용한 치료의 부작용으로 발병되는 것으로 알려져 있다. 그러나, 인터루킨2를 사용한 치료에 의하여 모든 환자에게서 발병되는 것은 아니라고 알려져 있어, 환자 개인의 유전적인 원인에 의하여 발병될 가능성이 제기되었기 때문에, 상기 혈관누수 증후군은 유전병의 일종으로 간주되기도 한다. 그러나, 혈관누수 증후군이 유발된 환자의 시료는 쉽게 입수할 수 있지 않아서, 혈관누수 증후군을 통한 혈관누수 증상의 연구가 용이하지 않다는 문제점이 있었다. 이에, 혈관누수 증후군 환자의 대안으로서, 혈관누수가 빈번하게 나타나는 당뇨병 환자를 대상으로 다양한 연구를 수행한 결과, 혈관누수는 혈관내피세포성장인자(VEGF; Vascular endothelial growth factor)의 과발현에 의해 유발되는 것으로 규명되었다. 즉, 당뇨병의 발병시에 유발되는 VEGF의 과발현은 내피세포의 접착연접부(adherens junction)에서 내피세포간의 결합을 유지하는데 중요한 역할을 수행하는 VE-카드헤린(cadherin)을 분해하여, 내피세포간의 결합감소 및 당질 피질층의 손상을 유발하고, 이로 인하여 혈관누수가 발생되는 것으로 보고되었다. 또한, 상기 혈관누수는 심혈관계 질환을 치료하기 위한 수술과정에 의하여 유발될 수도 있다. 예를 들어, 동맥벽이 약해지거나 동맥 안쪽의 압력이 증가할 때 동맥의 일부가 팽창하는 질환인 동맥류를 치료하는 방법 중의 하나로서, 동맥류가 발생된 부위에 포함된 정상 혈관 사이에 스텐트와 같은 보형물을 삽입하여, 팽창된 부위로 더 이상 혈류가 유입되는 것을 방지하는 수술방법이 사용되고 있는데, 상기 스텐트의 인접부위에서 혈관누수가 유발될 수 있다. 이처럼 동맥류 치료시에 발생되는 혈관누수를 별도로 '혈관누출(endoleak)'이라고도 호칭하는데, 상기 혈관누출이 발생할 경우, 재수술을 필요로한다는 문제점이 있다. 이같은 혈관누수는 기본적으로는 혈액의 손실, 혈압저하 등을 초래하고, 이로 인하여 빈혈 또는 허혈에 의한 2차적 손상을 유발시킬 수 있어, 이를 효과적으로 치료하는 방법을 개발하려는 연구가 활발히 진행되고 있다.
예를 들어, 국제공개특허 제2010-081172호에는 혈관 누수를 방지할 수 있는 화합물이 개시되어 있고, 한국등록특허 제958578호에는 동맥류 치료시에 혈관누출을 방지할 수 있는 스텐트가 개시되어 있으며, 한국등록특허 제1239495호에는 αA-크리스탈린(αA-crystallin) 유전자를 발현하는 재조합 아데노바이러스를 이용하여 당뇨성 망막증을 치료하는 방법이 개시되어 있고, 국제공개특허 제2014-025127호에는 VEGF-유도성 VE-카드헤린 분해를 억제하여 혈관누수를 억제할 수 있는 C-펩타이드가 개시되어 있다. 그러나, 상기 개발된 기술 중에서 스텐트는 동맥류의 치료에만 제한적으로 사용될 수 있고, 화합물 또는 C-펩타이드는 부작용의 발생가능성이 우려되고 있어, 보다 안전하면서도 효과적으로 혈관누수를 치료하는 제제의 개발이 요구되고 있는 실정이다.
이러한 배경하에서, 본 발명자들은 안전하면서도 효과적으로 혈관누수 증후군을 치료할 수 있는 제제를 개발하기 위하여 예의 연구노력한 결과, 인삼으로부터 유래된 다양한 진세노사이드 화합물이 안전하면서도 효과적으로 혈관누수 증상을 치료하는 효과를 나타내고, 그 중에서도 진세노사이드 F1 또는 Rh1이 가장 우수한 혈관누수 치료효과를 나타냄을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 진세노사이드 F1 또는 Rh1을 포함하는 혈관누수 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 약학 조성물을 이용하여 혈관누수 증후군을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 진세노사이드 F1 또는 Rh1을 포함하는 혈관누수증후군의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 보다 안전하면서도 효과적으로 혈관누수 증후군을 예방 또는 치료할 수 있는 제제를 개발하기 위하여, 다양한 연구를 수행하던 중, 진세노사이드에 주목하게 되었다. 상기 진세노사이드 화합물은 인삼 또는 홍삼에 포함된 화합물의 일종으로서, 혈관신생 또는 혈관손상을 수반하는 다양한 질환에 대한 치료효과를 나타낸다고 알려져 있으므로, 가장 효과적으로 혈관누수 증상을 치료하는 효과를 나타내는 진세노사이드를 선발하고자 하였다. 그 결과 혈관내피세포와 유사한 내피세포인 HUVECs(Human Umbilical Vascular Endothelial Cells)과 HRMECs(Human Retinal Microvascular Endothelial Cells)에 대하여 우수한 수준으로 도관생성을 촉진시킬 수 있는 진세노사이드로서 진세노사이드 Rh1 또는 F1을 선발하였다. 상기 선발된 진세노사이드 Rh1 또는 F1의 효과를 검증한 결과, 농도의존적으로 혈관신생을 촉진하고, 세포증식을 촉진할 수 있으며, 세포이동을 촉진하고, 혈관누수를 억제할 수 있음을 확인하였다.
이같은 진세노사이드 Rh1 또는 F1의 혈관누수 억제효과는 지금까지 보고되지 않았고 본 발명자에 의하여 최초로 규명되었다.
상술한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하나의 양태로서 진세노사이드 F1 또는 Rh1을 포함하는 혈관누수 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어 "진세노사이드 F1"이란, 20-O-β-D-글루코피라노실-20(S)-프로토파낙사트리올이라고도 하고, C36H62O9의 화학식으로 표시되며, 약 638.87Da의 분자량을 갖고, 인삼으로부터 분리된 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 진세노사이드 F1은 혈관누수를 수반하는 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 유효성분으로서 사용할 수 있다.
본 발명의 용어 "진세노사이드 Rh1"이란, 20(S)-프로토파낙사트라이올-6-O-β-D-글루코피라노사이드라고도 하고, C36H62O9의 화학식으로 표시되며, 약 638.87Da의 분자량을 갖고, 인삼으로부터 분리된 하기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 진세노사이드 Rh1은 혈관누수를 수반하는 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 유효성분으로서 사용할 수 있다.
본 발명의 용어 "혈관누수 증후군(vascular leak syndrome, vascular leakage syndrome)"이란, 혈관벽을 통한 혈관외유출에 의해 혈장이 혈관외부로 유출되는 혈관누수 증상에 의하여, 주변조직의 부종을 유발시키는 질환을 의미하는데, 대체로 인터루킨2를 사용한 치료의 부작용으로 발병되고, 유전적 요인에 의하여 발병여부가 결정되는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 용어 "혈관누수(vascular leakage)"란, 혈관을 형성하는 구성요소 중에서 혈관내피세포의 당질 피질층의 손상, 혈관내피세포의 결합력 손실 등의 다양한 원인에 의하여 혈관벽의 투과성이 증가하여, 혈액 내 성분이 혈관외부로 이탈하는 증상을 의미하는데, 대체로 저혈압, 말초 부종, 저알부민혈증 등을 통해 간접적으로 진단할 수 있다. 상기 혈관누수는 혈관누수 증후군의 주요 증상이기는 하지만, 상기 혈관누수 증후군 이외에도 혈관의 구성요소를 직접적으로 손상시키는 기계적 자극 뿐만 아니라, 과도한 산소라디칼에 의하여 유발될 수 있고, 소화기관의 궤양, 내출혈, 염증, 허혈, 당뇨병 등의 다양한 질환에 의하여도 유발될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 혈관신생 촉진활성을 나타내는 진세노사이드를 선발하기 위하여 10종의 진세노사이드 화합물(CK, Rh2, Rg3, Rb1, F2, Rd, Re, Rg1, Rh1 또는 F1) 중에서 HUVECs과 HRMECs에서 우수한 혈관신생 촉진활성을 나타내는 진세노사이드를 선발한 결과, 높은 수준으로 도관생성을 촉진하는 효과를 나타내는 진세노사이드는 F1 또는 Rh1임을 확인하고(도 1 및 2), 이들이 HUVECs에 처리될 경우에는 농도의존적으로 도관생성을 촉진하는 효과를 나타내며(도 3), HUVECs과 HRMECs의 세포증식을 촉진시키고(도 5 및 6), HUVECs과 HRMECs의 세포이동을 촉진시키며(도 7 및 8), HUVECs에 VEGF-A를 처리하여 유발된 혈관누수의 수준을 억제하는 효과를 나타냄을 확인하였고(도 9), 세포수준(도 9) 및 동물수준(도 10a 및 10b)에서 VEGF-A를 처리하여 유발된 혈관누수의 수준을 억제하는 효과를 나타냄을 확인하였다.
따라서, 진세노사이드 F1 또는 Rh1은 혈관신생을 촉진할 뿐만 아니라, 혈관누수를 억제하는 효과를 나타내고, 이러한 효과는 세포수준 뿐만 아니라 동물수준에서 나타남을 확인하였으므로, 상기 진세노사이드 F1 또는 Rh1은 혈관누수를 수반하는 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 제제로서 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
특히, VEGF는 암과 심혈관계질환 같은 병적인 상태에서 분비되어 혈관누수를 유발할 수 있을 뿐만 아니라, 비정상적인 혈관을 형성하는데 큰 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다. 본 발명에서 제공하는 진세노사이드 F1 또는 Rh1은 혈관을 형성함과 동시에 혈관누수를 억제할 수 있으므로, 상기 진세노사이드 F1 또는 Rh1은 정상적인 신규혈관을 형성하는 새로운 효과를 나타낸다고 볼 수 있다.
따라서, 본 발명에서 제공하는 진세노사이드 F1 또는 Rh1는 혈관형성이 억제되는 다양한 허혈성 질환 뿐만 아니라, VEGF의 분비로 인하여 정상적인 혈관의 기능이 소실되고 비정상적인 혈관이 형성되는 암 또는 심혈관계 질환의 치료에서 사용될 수 있을 것이다.
한편, 본 발명의 조성물은, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 혈관누수 증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물의 형태로 제조될 수 있는데, 상기 담체는 비자연적 담체(non-naturally occuring carrier)를 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명에서, 상기 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물과 이의 분획물들에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 포함된 상기 진세노사이드 F1 또는 Rh1의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 례로서 최종 조성물 총 중량을 기준으로 0.0001 내지 50 중량%, 다른 예로서 0.01 내지 10 중량%의 함량으로 포함될 수 있다.
상기 본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 본 발명의 용어 "약제학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료 또는 예방에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율 치료기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 단독으로 투여하거나 공지된 혈관누수 증후군 예방 또는 치료용 제제와 병용하여 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 사용목적, 질환의 중독도, 환자의 연령, 체중, 성별, 기왕력, 또는 유효성분으로서 사용되는 물질의 종류 등을 고려하여 당업자가 결정할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 성인 1인당 약 0.1 ng 내지 약 100 mg/kg, 바람직하게는 1 ng 내지 약 10 mg/kg로 투여할 수 있고, 본 발명의 조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명은 다른 하나의 양태로서 상기 약학 조성물을 약제학적으로 유효한 양으로 혈관누수 증후군이 발병될 가능성이 있거나 또는 발병된 개체에 투여하는 단계를 포함하는 혈관누수 증후군의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명의 용어 "개체"란 혈관누수 증후군이 발병될 가능성이 있거나 또는 발병된 쥐, 가축, 인간 등을 포함하는 포유동물, 양식어류 등을 제한 없이 포함할 수 있다.
본 발명의 혈관누수 증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여도 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여 등의 경로를 통해 투여 될 수 있다. 다만, 경구 투여 시에는 위산에 의하여 상기 진세노사이드 F1 또는 Rh1이 변성될 수 있기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화 될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 또 다른 하나의 양태로서 진세노사이드 F1 또는 Rh1을 포함하는 혈관누수 증후군 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 혈관누수 증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물의 유효성분인 진세노사이드 F1 또는 Rh1은 약용 천연물인 인삼 등의 종래로부터 한약재로 사용되어 그의 안전성이 입증된 천연물에서 유래되었으므로, 상기 진세노사이드 F1 또는 Rh1은 상식할 수 있으면서도 혈관누수 증후군의 예방 또는 개선을 도모할 수 있는 식품의 형태로 제조되어 섭취할 수 있다.
이때, 상기 식품에 포함되는 상기 진세노사이드 F1 또는 Rh1의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 식품 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%로 포함될 수 있다. 식품이 음료인 경우에는 100㎖를 기준으로 1 내지 10g, 바람직하게는 2 내지 7g의 비율로 포함될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu) 등의 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다. 또한, 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 첨가할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용된다.
한편, 상기 진세노사이드 F1 또는 Rh1을 포함하는 혈관누수 증후군 예방 또는 개선용 식품 조성물을 이용하여 혈관누수 증후군 예방 또는 개선용 건강기능성 식품을 제조할 수 있다.
구체적인 예로, 상기 식품 조성물을 이용하여 혈관누수 증후군을 예방 또는 개선시킬 수 있는 가공식품을 제조할 수 있는데, 예들 들어, 과자, 음료, 주류, 발효식품, 통조림, 우유가공식품, 육류가공식품 또는 국수가공식품의 형태인 건강기능성 식품으로 제조될 수 있다. 이때, 과자는 비스킷, 파이, 케익, 빵, 캔디, 젤리, 껌, 시리얼(곡물푸레이크 등의 식사대용품류 포함) 등을 포함한다. 음료는 음용수, 탄산음료, 기능성이온음료, 쥬스(예들 들어, 사과, 배, 포도, 알로에, 감귤, 복숭아, 당근, 토마토 쥬스 등), 식혜 등을 포함한다. 주류는 청주, 위스키, 소주, 맥주, 양주, 과실주 등을 포함한다. 발효식품은 간장, 된장, 고추장 등을 포함한다. 통조림은 수산물 통조림(예들 들어, 참치, 고등어, 꽁치, 소라 통조림 등), 축산물 통조림(쇠고기, 돼지고기, 닭고기, 칠면조 통조림 등), 농산물 통조림(옥수수, 복숭아, 파일애플 통조림 등)을 포함한다. 우유가공식품은 치즈, 버터, 요구르트 등을 포함한다. 육류가공식품은 돈까스, 비프까스, 치킨까스, 소세지. 탕수육, 너겟류, 너비아니 등을 포함한다. 밀봉포장생면 등의 국수를 포함한다. 이 외에도 상기 조성물은 레토르트식품, 스프류 등에 사용될 수 있다.
본 발명의 용어 "건강기능성 식품(functional food)"이란, 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)와 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미하는데, 상기 식품은 혈관누수 증후군의 예방 또는 개선에 유용한 효과를 얻기 위하여 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 다양한 형태로 제조될 수 있다.
본 발명에서 제공하는 진세노사이드 F1 또는 Rh1은 혈관신생을 촉진시킬 수 있을 뿐만 아니라 혈관누수를 억제할 수 있으므로, 혈관누수 증후군의 효과적인 예방 또는 치료에 널리 활용될 수 있을 것이다.
도 1a는 10종의 진세노사이드를 처리하여 배양된 HUVECs를 나타내는 사진이다.
도 1b는 상기 10종의 진세노사이드를 처리하여 배양된 HUVECs에서 형성된 도관의 수를 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2a는 10종의 진세노사이드를 처리하여 배양된 HRMECs를 나타내는 사진이다.
도 2b는 상기 10종의 진세노사이드를 처리하여 배양된 HRMECs에서 형성된 도관의 수를 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3a는 2종의 진세노사이드를 농도별로 처리하여 배양된 HUVECs를 나타내는 사진이다.
도 3b는 상기 2종의 진세노사이드를 농도별로 처리하여 배양된 HUVECs에서 형성된 도관의 수를 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4a는 2종의 진세노사이드를 농도별로 처리하여 배양된 HRMECs를 나타내는 사진이다.
도 4b는 상기 2종의 진세노사이드를 농도별로 처리하여 배양된 HRMECs에서 형성된 도관의 수를 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 3종의 진세노사이드를 농도별(0, 3.125, 6.25, 12.5 또는 25 μM)로 처리하여 배양된 HUVECs의 증식수준을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6는 3종의 진세노사이드를 농도별(0, 6.25, 12.5 또는 25 μM)로 처리하여 배양된 HRMECs의 증식수준을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7a는 3종의 진세노사이드를 처리하여 배양된 HUVECs를 대상으로 세포이동성 분석을 수행한 결과를 나타내는 사진이다.
도 7b는 3종의 진세노사이드를 처리하여 배양된 HUVECs를 대상으로 세포이동성 분석을 수행하여 얻어진 이동한 세포의 비율을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 8a는 3종의 진세노사이드를 처리하여 배양된 HRMECs를 대상으로 세포이동성 분석을 수행한 결과를 나타내는 사진이다.
도 8b는 3종의 진세노사이드를 처리하여 배양된 HUVECs를 대상으로 세포이동성 분석을 수행하여 얻어진 이동한 세포의 비율을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 9는 HUVECs에 VEGF-A를 처리하여 유발된 혈관누수에 진세노사이드 F1 또는 Rh1의 전처리가 미치는 효과를 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 10a는 마우스의 귀에서 VEGF-A에 의해 유발된 혈관누수 증상에 대한 진세노사이드 F1 또는 진세노사이드 Rh1의 효과를 Evans blue 염색을 통해 육안으로 확인한 결과를 나타내는 사진이다.
도 10b는 마우스의 귀에서 VEGF-A에 의해 유발된 혈관누수 증상에 대한 진세노사이드 F1 또는 진세노사이드 Rh1의 효과를 Evans blue 염색수준의 정량분석을 통해 확인한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1b는 상기 10종의 진세노사이드를 처리하여 배양된 HUVECs에서 형성된 도관의 수를 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2a는 10종의 진세노사이드를 처리하여 배양된 HRMECs를 나타내는 사진이다.
도 2b는 상기 10종의 진세노사이드를 처리하여 배양된 HRMECs에서 형성된 도관의 수를 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3a는 2종의 진세노사이드를 농도별로 처리하여 배양된 HUVECs를 나타내는 사진이다.
도 3b는 상기 2종의 진세노사이드를 농도별로 처리하여 배양된 HUVECs에서 형성된 도관의 수를 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4a는 2종의 진세노사이드를 농도별로 처리하여 배양된 HRMECs를 나타내는 사진이다.
도 4b는 상기 2종의 진세노사이드를 농도별로 처리하여 배양된 HRMECs에서 형성된 도관의 수를 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 3종의 진세노사이드를 농도별(0, 3.125, 6.25, 12.5 또는 25 μM)로 처리하여 배양된 HUVECs의 증식수준을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6는 3종의 진세노사이드를 농도별(0, 6.25, 12.5 또는 25 μM)로 처리하여 배양된 HRMECs의 증식수준을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7a는 3종의 진세노사이드를 처리하여 배양된 HUVECs를 대상으로 세포이동성 분석을 수행한 결과를 나타내는 사진이다.
도 7b는 3종의 진세노사이드를 처리하여 배양된 HUVECs를 대상으로 세포이동성 분석을 수행하여 얻어진 이동한 세포의 비율을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 8a는 3종의 진세노사이드를 처리하여 배양된 HRMECs를 대상으로 세포이동성 분석을 수행한 결과를 나타내는 사진이다.
도 8b는 3종의 진세노사이드를 처리하여 배양된 HUVECs를 대상으로 세포이동성 분석을 수행하여 얻어진 이동한 세포의 비율을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 9는 HUVECs에 VEGF-A를 처리하여 유발된 혈관누수에 진세노사이드 F1 또는 Rh1의 전처리가 미치는 효과를 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 10a는 마우스의 귀에서 VEGF-A에 의해 유발된 혈관누수 증상에 대한 진세노사이드 F1 또는 진세노사이드 Rh1의 효과를 Evans blue 염색을 통해 육안으로 확인한 결과를 나타내는 사진이다.
도 10b는 마우스의 귀에서 VEGF-A에 의해 유발된 혈관누수 증상에 대한 진세노사이드 F1 또는 진세노사이드 Rh1의 효과를 Evans blue 염색수준의 정량분석을 통해 확인한 결과를 나타내는 그래프이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1: 혈관신생 촉진활성을 나타내는 진세노사이드의 선발
10종의 진세노사이드 화합물(CK, Rh2, Rg3, Rb1, F2, Rd, Re, Rg1, Rh1 또는 F1)를 이용하여, HUVECs(Human Umbilical Vascular Endothelial Cells)과 HRMECs(Human Retinal Microvascular Endothelial Cells)의 혈관신생 촉진활성을 비교하였다. 즉, 상기 HUVECs 또는 HRMECs를 각각 2% FBS, EGM-2 (Lonza, Walkersville, MD) 배지를 이용하여, 5% CO2로 유지되는 37℃의 배양기에서 배양하였다. 96-well plate에 matrigel(BD Biosciences)로 1시간 coating하고 HUVECs 또는 HRMECs를 104개/well로 25 μM의 진세노사이드 화합물(CK, Rh2, Rg3, Rb1, F2, Rd, Re, Rg1, Rh1 또는 F1)이 각각 처리된 0.1% FBS 첨가 EBM-2 배지와 섞은 후 matrigel이 coating된 96-well plate에 seeding하였다. 4시간 동안 배양한 다음, 도관형성 분석법(Tube formation assay)을 수행하여 현미경으로 관찰 및 사진 촬영을 하여 생성된 도관의 수를 비교하였다(도 1a, 1b, 2a 및 2b). 이때, 음성대조군으로는 진세노사이드 대신에 DMSO를 처리하여 배양한 세포를 사용하고, 양성대조군은 혈관신생을 촉진하는 것으로 알려진 VEGF-A를 처리하여 배양한 세포를 사용하였다.
먼저, 도 1a는 10종의 진세노사이드를 처리하여 배양된 HUVECs를 나타내는 사진이고, 도 1b는 상기 10종의 진세노사이드를 처리하여 배양된 HUVECs에서 형성된 도관의 수를 비교한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 1에서 보듯이, HUVECs의 배양시 진세노사이드 Ck, Rb2 또는 Rg3는 도관생성을 억제하는 효과를 나타내었고, 진세노사이드 Rb1 또는 F2는 별다른 차이를 나타내지 않았으며, 진세노사이드 Rd, Re, Rg1, Rh1 또는 F1은 도관생성을 촉진하는 효과를 나타냄을 확인하였다.
다음으로, 도 2a는 10종의 진세노사이드를 처리하여 배양된 HRMECs를 나타내는 사진이고, 도 2b는 상기 10종의 진세노사이드를 처리하여 배양된 HRMECs에서 형성된 도관의 수를 비교한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 2에서 보듯이, HRMECs의 배양시 진세노사이드 CK, Rb2 또는 Rg3는 도관생성을 억제하는 효과를 나타내었고, 진세노사이드 Re, Rb1, Rg1, Rd, F1, F2 또는 Rh1은 도관생성을 촉진하는 효과를 나타냄을 확인하였다.
아울러, 상기 HUVECs 또는 HRMECs의 배양시에 공통적으로 도관생성을 촉진하는 효과를 나타내는 진세노사이드는 Re, Rd, F1 또는 Rh1이고, 이 중에서 두 종류의 세포 배양시에 양성대조군 보다도 높은 수준으로 도관생성을 촉진하는 효과를 나타내는 진세노사이드는 F1 또는 Rh1임을 확인하였다.
따라서, 상기 진세노사이드 F1 또는 Rh1를 선발하여 이후의 실험에 사용하였다.
실시예
2: 진세노사이드 처리농도에 따른 혈관신생 촉진효과
*상기 실시예 1의 방법으로 배양된 HUVECs 또는 HRMECs에 상기 실시예 1에서 선발된 진세노사이드 F1 또는 Rh1를 다양한 농도(12.5, 25 또는 50 μM)로 4시간 동안 처리하여 배양하고, 도관형성 분석법을 수행하여 생성된 도관의 수를 비교하였다(도 3 및 4). 이때, 음성대조군으로는 진세노사이드 대신에 DMSO를 처리하여 배양한 세포를 사용하고, 양성대조군은 혈관신생을 촉진하는 것으로 알려진 VEGF-A를 처리하여 배양한 세포를 사용하였다.
도 3a는 2종의 진세노사이드를 농도별로 처리하여 배양된 HUVECs를 나타내는 사진이고, 도 3b는 상기 2종의 진세노사이드를 농도별로 처리하여 배양된 HUVECs에서 형성된 도관의 수를 비교한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 3에서 보듯이, HUVECs의 배양시 2종의 진세노사이드는 모두 농도의존적으로 도관생성을 촉진하였고, 50 μM로 처리한 경우에는 양성대조군보다도 높은 수준으로 도관을 형성함을 확인하였다.
도 4a는 2종의 진세노사이드를 농도별로 처리하여 배양된 HRMECs를 나타내는 사진이고, 도 4b는 상기 2종의 진세노사이드를 농도별로 처리하여 배양된 HRMECs에서 형성된 도관의 수를 비교한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 4에서 보듯이, HRMECs의 배양시 2종의 진세노사이드는 농도의존적으로 도관생성을 촉진하는 효과를 뚜렷히 나타내지는 않았으나, 모든 농도에서 양성대조군 보다도 높은 수준으로 도관을 형성함을 확인하였다.
실시예
3: 진세노사이드 처리농도에 따른 세포증식 촉진효과
상기 실시예 1의 방법으로 배양된 HUVECs 또는 HRMECs에 상기 실시예 1에서 도관형성을 촉진하는 것으로 확인된 3종의 진세노사이드(F1, Rh1 또는 Rg1)를 다양한 농도(0, 3.125, 6.25, 12.5 또는 25 μM)로 48시간 동안 처리하여 배양하고, 배양된 세포를 대상으로 MTT 분석법을 수행하여, 세포증식 수준을 비교하였다(도 5 및 6). 이때, 음성대조군으로는 진세노사이드 대신에 DMSO를 처리하여 배양한 세포를 사용하고, 양성대조군은 혈관신생을 촉진하는 것으로 알려진 VEGF-A를 처리하여 배양한 세포를 사용하였다.
도 5는 3종의 진세노사이드를 농도별(0, 3.125, 6.25, 12.5 또는 25 μM)로 처리하여 배양된 HUVECs의 증식수준을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 5에서 보듯이, HUVECs의 배양시 진세노사이드 F1은 약 20%, 진세노사이드 Rh1은 약 100% 및 진세노사이드 Rg1은 약 60%의 세포증식을 촉진시킴을 확인하였다.
도 6는 3종의 진세노사이드를 농도별(0, 6.25, 12.5 또는 25 μM)로 처리하여 배양된 HRMECs의 증식수준을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 6에서 보듯이, HRMECs의 배양시 3종의 진세노사이드는 모두 약 20%의 세포증식을 촉진시킴을 확인하였다.
실시예
4: 진세노사이드의 세포이동 촉진효과
HUVECs 또는 HRMECs를 대상으로, 상기 실시예 1에서 도관형성을 촉진하는 것으로 확인된 3종의 진세노사이드가 세포이동성에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 세포이동성 분석을 수행하였다.
구체적으로, 삽입물(Culture-insert)이 구비된 배양용기(Culture-insert of μ-dish, Ibidi)를 0.1% 젤라틴으로 코팅하고, EGM-2 배지를 가한 다음, 상기 실시예 1의 방법으로 배양된 HUVECs 또는 HRMECs를 접종하였으며, 90%의 포화도가 될 때까지 배양하고, 상기 삽입물을 제거하였다. 그런 다음, 배지를 3종의 진세노사이드(F1, Rh1 또는 Rg1) 25 μM과 0.1% FBS가 포함된 EBM-2 배지로 교체하고, 다시 12시간 동안 배양한 다음, 현미경으로 HUVECs 또는 HRMECs 세포의 이동수준을 분석하였다(도 7a, 7b, 8a 및 8b). 이때, 음성대조군으로는 진세노사이드 대신에 DMSO를 처리하고 12시간 동안 배양한 세포를 사용하고, 양성대조군은 혈관신생을 촉진하는 것으로 알려진 VEGF-A를 처리하고 12시간 동안 배양한 세포를 사용하였으며, 기준대조군으로서 배양되지 않은 세포를 사용하였다.
도 7a는 3종의 진세노사이드를 처리하여 배양된 HUVECs를 대상으로 세포이동성 분석을 수행한 결과를 나타내는 사진이고, 도 7b는 이동된 세포의 비율을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 7에서 보듯이, 3종의 진세노사이드가 모두 HUVECs의 이동성을 촉진시킴을 확인하였다.
도 8a는 3종의 진세노사이드를 처리하여 배양된 HRMECs를 대상으로 세포이동성 분석을 수행한 결과를 나타내는 사진이고, 도 8b는 이동된 세포의 비율을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 8에서 보듯이, 3종의 진세노사이드가 모두 HRMECs의 이동성을 촉진시킴을 확인하였다.
실시예
5: 진세노사이드의
혈관누수
억제효과
실시예 5-1: 세포수준에서 진세노사이드 F1 또는 Rh1이 혈관누수에 미치는 효과분석
상기 실시예 1의 방법으로 배양된 HUVECs에 상기 실시예 1에서 선발된 진세노사이드 F1 또는 Rh1를 25 μM로 1시간동안 전처리한 다음, 혈관누수를 유도한다고 알려진 VEGF-A를 처리하고, 혈관투과성 분석(Vascular permeability assay)을 수행하였다(도 9). 이때, 음성대조군으로는 진세노사이드 대신에 DMSO를 처리하고 배양한 세포를 사용하고, 양성대조군은 혈관신생을 촉진하는 것으로 알려진 VEGF-A를 처리하고 배양한 세포를 사용하였으며, 비교군으로는 진세노사이드 F1 또는 Rh1를 전처리하고 VEGF-A를 처리하지 않은 세포를 사용하였다.
도 9는 HUVECs에 VEGF-A를 처리하여 유발된 혈관누수에 진세노사이드 F1 또는 Rh1의 전처리가 미치는 효과를 비교한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 9에서 보듯이, HUVECs에 VEGF-A를 처리한 경우에는 높은 수준의 혈관누수가 발생하였으나, 이는 진세노사이드 F1 또는 Rh1의 전처리에 의하여 억제됨을 확인하였다. 아울러, HUVECs에 진세노사이드 F1 또는 Rh1의 전처리한 후 VEGF-A를 처리하면, HUVECs에 진세노사이드 F1 또는 Rh1 만을 처리한 경우보다도 혈관누수의 수준이 더욱 감소됨을 확인하였다.
실시예 5-2: 생체내에서 진세노사이드 F1 또는 Rh1이 혈관누수에 미치는 효 과분석
7주령 ICR 수컷 쥐의 꼬리 정맥에 1% Evans blue 염색약 200㎕를 주사하고 10분동안 반응시켜서 혈액을 푸르게 염색하였다.
이어, 쥐의 귀에 음성대조군인 PBS, 양성대조군인 VEGF-A 250 ㎍, 진세노사이드 F1 1.25 μM, 진세노사이드 Rh1 1.25 μM, VEGF-A 250 ㎍/진세노사이드 F1 1.25 μM 또는 VEGF-A 250 ㎍/진세노사이드 Rh1 1.25 μM을 각각 10 ㎕씩 피내 주사하였다.
30분 뒤 쥐를 안락사 시키고 귀를 적출하여 혈액누수의 양을 육안으로 확인한 뒤(도 10a), 포름아미드에 넣고 37℃에서 24시간 동안 고정시킨 다음, 620nm에서 흡광도를 측정하여 F1과 Rh1의 혈액누수억제 효능을 정량적으로 평가하였다(도 10b).
도 10a는 마우스의 귀에서 VEGF-A에 의해 유발된 혈관누수 증상에 대한 진세노사이드 F1 또는 진세노사이드 Rh1의 효과를 Evans blue 염색을 통해 육안으로 확인한 결과를 나타내는 사진이고, 도 10b는 마우스의 귀에서 VEGF-A에 의해 유발된 혈관누수 증상에 대한 진세노사이드 F1 또는 진세노사이드 Rh1의 효과를 Evans blue 염색수준의 정량분석을 통해 확인한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 10a 및 10b에서 보듯이, 진세노사이드 F1 또는 진세노사이드 Rh1는 마우스와 같은 생체 내에서도 VEGF-A에 의해 유도된 혈관누수 증상을 효과적으로 억제함을 확인하였다.
따라서, 상기 결과로부터 진세노사이드 F1 또는 Rh1는 세포수준 뿐만 아니라 동물수준에서도 혈관신생을 촉진할 뿐만 아니라, 혈관누수를 억제하는 효과를 나타냄을 알 수 있었다.
Claims (6)
- 진세노사이드 F1, 진세노사이드 Rh1 또는 그의 조합을 포함하는 혈관누수 증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 진세노사이드 F1은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물인 것인 조성물:
[화학식 1]
.
- 제1항에 있어서,
상기 진세노사이드 Rh1은 하기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물인 것인 조성물:
[화학식 2]
.
- 제1항에 있어서,
상기 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 약제학적으로 유효한 양으로 혈관누수 증후군이 발병될 가능성이 있거나 또는 발병된 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 혈관누수 증후군의 예방 또는 치료방법.
- 진세노사이드 F1, 진세노사이드 Rh1 또는 그의 조합을 유효성분으로 포함하는 혈관누수 증후군 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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