KR20170005020A - 신장 결석증의 치료 또는 예방을 위한 테오브로민 또는 이의 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 소변에서의 요산 결정의 형성, 그 결과로서 신장 결석증 또는 구체적으로는 요산 신장 결석증을 예방하기 위하여 요산의 결정화의 저해제로서의 테오브로민 또는 이의 유도체의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 소변에서의 요산 결정의 형성, 그 결과로서 요산 신장 결석증을 예방하기 위하여 요산의 결정화의 저해제로서의 테오브로민 또는 이의 유도체의 용도에 관한 것이다.
요산 신장 결석증의 근본적인 문제가 5.5 아래의 소변의 pH값의 다소 간의 지속성에 있다는 것이 현재의 지식이다. 이 물질의 배설과 연관된 요산에 의한 소변의 과포화는 중요하지만 이것이 요로결석증의 전개에서의 결정적인 인자인 것으로 입증된 사례는 거의 없다. 직관적으로, 요산 결정화 저해제의 존재가 관련되어 있어야 할 것인데, 그 이유는, 동일한 소변의 pH값 및 농도의 요산을 가진 개체에서, 일부는 요산 신장 결석을 형성하고 나머지는 그러하지 않기 때문이다. 그러나, 사포닌, 글리코사미노글리칸 및 당단백질이 요산의 결정화를 저해하는 현저한 능력을 나타내는 것으로 판명된 잠재적인 요산 결정화 저해제의 몇몇 시험관내 연구가 수행되었지만, 이 주제에 대한 공지된 임상 연구는 없다.
현재, 요산 신장 결석증의 예방적 치료는 소변 내 요산 수준을 저감시키고 따라서 소변의 pH 수준을 증가시키는 식이 대책의 수행에 기초하고 있다. 이것은 동물 단백질(적색 육류, 해산물, 기름기 많은 생선, 내장 등) 및 술의 과소비를 저감시키고 과일(주로 감귤류) 및 채소뿐만 아니라 탄산음료의 소비를 증가시키는 것이 권장되는 이유이다. 요산 신장 결석증을 치료하는데 현재 사용되는 유일한 약제학적 약물은 소변의 염기성화제로서의 시트르산염이고, 고요산혈증이 검출되는 경우에, 요산의 합성을 담당하는 잔틴옥시다제 효소를 저해하기 위하여 알로퓨리놀 또는 페북소스타트(febuxostat)의 경구 투여를 통해서 혈장 중의 요산의 합성이 저감된다(Grases F et al., Urol. Int. 1999; 62(4):201-4; Ngo TC, el al. Rev. Urol. 2007; 9(1):17-27).
따라서, 요산 신장 결석증의 치료를 위하여 이용 가능한 치료적 병기는, 여전히 매우 제한적이지만 이러한 병리에 대한 새로운 해법을 제공하는 신규한 치료적 전략에 대한 관심을 유도하는 것이다.
본 발명의 목적은 신규하고도 강력한 요산 결정화 저해제의 발견에 기초한 요산 신장 결석증의 치료용의 신규한 제품을 제공하는데 있다. 이 제품은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬기를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄에 의해 개질된 3번 위치 및 7번 위치를 가진 잔틴 유도체일 것이고; 이 사슬들은 서로 동일 또는 상이할 수 있고, 예를 들어, 메틸기로서의 R1 및 R2기가 메틸기인 경우, 테오브로민으로 불리는 다이메틸잔틴이다.
테오브로민(C7H8N4O2, 화학명 3,7-다이메틸잔틴 또는 3,7-다이하이드로-3,7-다이메틸-1H-퓨린-2,6-다이온)은 테오필린 및 카페인을 또한 포함하는 계열인 메틸잔틴 계열로부터의 알칼로이드이다. 테오브로민은 카페인이 3개의 기를 함유하는 것과 대조적으로 2개의 메틸기를 갖는다.
따라서, 본 발명의 주된 양상은 신장 결석증, 바람직하게는 요산 신장 결석증의 치료 및/또는 예방용의 조성물의 제조를 위한, 하기 일반식 (I)을 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염들 중 어느 하나의 용도에 관한 것이다:
식 중, R1 및 R2는 동일 또는 상이하며 그리고 알킬기(C1-C6)를 나타낸다.
본 발명에서 용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 사슬을 지칭하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, tert-뷰틸, sec-뷰틸, n-펜틸, n-헥실 등, 더 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 지닌 것, 더욱 바람직하게는 바람직하게는 메틸이다.
바람직한 실시형태에 있어서, R1은 알킬기(C1-C3)이고, 더욱 바람직하게는 R1은 메틸이다.
다른 바람직한 실시형태에 있어서, R2는 알킬기(C1-C3)이고, 더욱 바람직하게는 R2는 메틸이다.
더욱 바람직한 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 둘 다 메틸기이다.
일반식 (I)을 가진 화합물이 요산 결정화 저해제인 것이 본 발명에 의해 입증된 것을 고려하면, 다른 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식 (I)을 가진 화합물은, 앞서 기재된 바와 같이, 요산의 결정화에 관련된 질환, 예를 들어, 요산 신장 결석증을 가진 환자의 위험을 저감시키고 해당 환자의 건강 상태를 개선하도록 의도된 조성물을 제조하는데 이용된다.
테오브로민은 초콜릿 중에 상당히 높은 농도로 발견된다. 최소 34%에서 최대 98%까지 코코아를 함유하는 블랙 또는 더 쓴 초콜릿 50g 조각은, 평균 378㎎의 테오브로민을 함유할 수 있다. 이 양의 초콜릿은 명백히 안전하고 어떠한 유형의 부작용도 없이 먹게 될 수 있다. 1000㎎ 초과의 용량은 이차적 또는 독성 효과 없이 임상 시험에서 안전하게 사용될 수 있었지만, 경미한 소화불량을 유발할 수 있다. 많은 양의 코코아를 먹게 되면 틀림없이 인간에게 임의의 유해 효과를 갖게 한다. 테오브로민은 인간에게 유해 효과를 유발하지 않지만, 개 및 고양이를 비롯하여 몇몇 가축에게는 고도로 독성이다. 동물에서의 낮은 용량의 테오브로민은 심장 부정맥, 경련, 그리고 심지어 사망을 초래할 수 있다.
따라서, 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명은 신장 결석증, 바람직하게는 요산 신장 결석증의 치료 또는 예방을 위한 조성물(약제학적 또는 뉴트라슈티컬(nutraceutical) 조성물, 기능성 식품 또는 또는 식이 보충물)에서 이용하기 위한, 일반식 (I)을 가진 화합물, 더욱 바람직하게는 테오브로민의 제제의 용도에 관한 것이다. 이용되는 용량은 100 ㎎/일에서 380 ㎎/일까지 다양하다.
용어 "신장 결석증", "요로결석증" 또는 "신결석증"은 신장 또는 요로(요관, 방광) 내부에 결석 또는 돌의 존재에 의해 유발된 장애를 지칭한다. 신장 결석은, 다양한 이유로 다양한 크기의 형성 중인 단편(fragment)을 농축시키고 석출시키는 소변에서 통상적으로 발견되는 물질(칼슘염, 요산, 시스테인 등)로 구성된다.
용어 "요산 결정" 또는 "요산 결석"은 이 물질이 연루되는 소변 내에 석출된 고체의 형성을 수반/유도하는 모든 과정 또는 상태를 포함한다.
바람직한 실시형태에 있어서, 조성물은 약제학적 또는 뉴트라슈티컬 조성물 또는 기능성 식품이다.
본 발명에서, "뉴트라슈티컬 조성물" 또는 "기능성 식품"은 건강에 대한 유익한 효과를 갖는 식품으로서 이해된다. 마찬가지로, 용어 "뉴트라슈티컬"은 통상의 식품으로부터 얻어진 추출물 또는 화학적 화합물에 적용될 수 있다. 뉴트라슈티컬 특성에 기여한 식품의 예는, 올리브유, 적포도주, 브로콜리, 대두 등이다. 뉴트라슈티컬은 통상 영양학적 혼합물에 그리고 약제학적 산업에 이용된다. 단지 몇몇 식품이 뉴트라슈티컬로서 분류될 수 있고, 또한 마찬가지 방식으로 몇몇 영양학적 보충물, 예컨대, 어유로부터 그리고 몇몇 채소로부터 유래된 오메가-3 등과 같은 지방산 또는 항산화제 및 비타민을 분류하는 것도 가능하다.
일반식 (I)을 가진 화합물, 특히 테오브로민은, 고체 형태(과립, 분말 또는 좌제를 포함함)로 또는 액체 형태(예컨대, 용액, 현탁액 또는 에멀전)로 투여될 수 있다. 이것은 이와 같은 방식으로 또는 멸균 등과 같은 작업 또는 보존제, 안정화제 또는 유화제의 첨가가 시행된 후에도 투여될 수 있다.
일반식 (I)을 가진 화합물, 특히 테오브로민의 투여는, 선택된 투여 경로를 통해서 그의 흡수를 용이하게 하는 1종 이상의 화합물과 병용될 수 있다. 따라서, 이것은 락토스, 수크로스, 탤크, 스테아르산마그네슘, 셀룰로스, 칼슘염, 젤라틴, 지방산뿐만 아니라 기타 유사한 물질과 함께 투여될 수 있다.
상기 조성물에 이용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 보조제(adjuvant) 및 비히클은 당업계의 전문가에게 공지된 보조제 및 비히클이고 치료적 조성물을 제조하는데 통상적으로 이용된다.
치료적 용도를 위하여, 일반식 (I)을 가진 화합물, 특히 테오브로민이 약제학적으로 허용 가능한 형태이거나, 또는 실질적으로 순수하다면, 즉, 희석제 및 담체 등과 같은 통상의 약제학적 첨가제를 제외하고 약제학적으로 허용 가능한 수준의 순도를 갖고 그리고 통상의 투약 수준에서 독성으로 간주되는 어떠한 물질도 없다면 바람직하다. 활성 물질에 대한 순도 수준은 바람직하게는 50% 초과, 더욱 바람직하게는 70% 초과, 더욱더 바람직하게는 90% 초과이다. 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식 (I)을 가진 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물의 수준은 95% 초과이다.
상세한 설명 및 청구범위 전체를 통해서, 단어 "포함하다" 및 이의 변형어는 다른 기술적 특징, 첨가제, 성분 또는 단계를 배제하도록 의도되지 않는다. 당해 분야의 전문가라면, 본 발명의 기타 목적, 이점 및 특징이 부분적으로는 상세한 설명으로부터 그리고 부분적으로는 본 발명의 실행으로부터 유발될 것이다. 이하의 실시예 및 도면은 예시로서 제공되며 본 발명의 제한으로 의도되지 않는다.
도 1. 상이한 테오브로민 농도에서, pH=4.67에서의 합성 소변 내 요산(400 ㎎/ℓ)의 결정화에 대한 반응속도 곡선(Kinetic curve). 흡광도(550㎚에서)가 시간(분)에 대해서 도시되어 있다.
도 2. 상이한 pH값 및 농도의 테오브로민에 대해서, 합성 소변 내 400 ㎎/ℓ의 요산의 용액에 대한 유도 시간(분)의 그래픽 도해.
도 3. 테오브로민의 부재(A)와 20 ㎎/ℓ(B) 및 40 ㎎/ℓ(C)의 테오브로민의 존재에서 pH=4.67에서의 합성 소변에서 얻어진 주사전자현미경을 이용해서 관찰된 요산 결정.
도 4. 각각 상이한 유량을 가진 연동 펌프, T자형 접속부 및 요산 결석을 수용하는 챔버에 의해 구동되는, 합성 소변 용액 및 요산 용액으로 이루어진, 이용된 시스템의 흐름도.
도 5. 상이한 농도의 테오브로민의 존재 시 48시간 동안 합성 소변의 일정한 흐름이 시행된 경우, 체외 충격파 쇄석술 후에 얻어진, 단일 환자로부터의 신장 요산 결석 단편의 시험관내 질량 증가 퍼센트(표준 편차 막대를 가짐).
도 6. 테오브로민(A) 없이 그리고 20 ㎎/ℓ의 테오브로민(B)을 가진 합성 소변과 접촉하여 성장된 신장 요산 결석의 단편의 주사 전자 현미경 이미지.
도 2. 상이한 pH값 및 농도의 테오브로민에 대해서, 합성 소변 내 400 ㎎/ℓ의 요산의 용액에 대한 유도 시간(분)의 그래픽 도해.
도 3. 테오브로민의 부재(A)와 20 ㎎/ℓ(B) 및 40 ㎎/ℓ(C)의 테오브로민의 존재에서 pH=4.67에서의 합성 소변에서 얻어진 주사전자현미경을 이용해서 관찰된 요산 결정.
도 4. 각각 상이한 유량을 가진 연동 펌프, T자형 접속부 및 요산 결석을 수용하는 챔버에 의해 구동되는, 합성 소변 용액 및 요산 용액으로 이루어진, 이용된 시스템의 흐름도.
도 5. 상이한 농도의 테오브로민의 존재 시 48시간 동안 합성 소변의 일정한 흐름이 시행된 경우, 체외 충격파 쇄석술 후에 얻어진, 단일 환자로부터의 신장 요산 결석 단편의 시험관내 질량 증가 퍼센트(표준 편차 막대를 가짐).
도 6. 테오브로민(A) 없이 그리고 20 ㎎/ℓ의 테오브로민(B)을 가진 합성 소변과 접촉하여 성장된 신장 요산 결석의 단편의 주사 전자 현미경 이미지.
실시예
탁도계를 사용하여 상이한 pH 및 테오브로민 농도에서 합성 소변(소변과 유사한 평균 조성) 내 요산 400 ㎎/ℓ의 용액에 대응하는 요산 결정화에 대한 반응속도 곡선을 얻었다. 도 1은 10 ㎎/ℓ, 20 ㎎/ℓ 및 40 ㎎/ℓ의 테오브로민이 첨가된, 동일한 유산 농도에 대한 그리고 pH=4.67에서의 요산(테오브로민 없음)에 대한 반응속도 곡선을 나타낸다. 알 수 있는 바와 같이, 유도 시간(결정이 나타나기 시작할 때의 시간)은 테오브로민 농도의 증가와 함께 상당히 증가하며, 이것은 이 물질이 요산 핵화 저해제로서 작용하는 것을 나타낸다.
따라서 유도 시간은 상이한 pH 및 상이한 테오브로민 농도에 대한 합성 소변 내 400 ㎎/ℓ의 요산에 대해서 계산되었다(표 2). 도 2의 그래프에서 볼 수 있는 바와 같이, 유도 시간은 테오브로민 농도의 증가에 따라서 증가된다. 또한 저해 효과는 소변의 pH의 증가에 따라서 훨씬 더 현저해진다.
| 상이한 pH 및 테오브로민 농도에서 합성 소변 내 400 ㎎/ℓ의 요산 용액에 대한 유도 시간(및 표준 편차(SD)). | |||
| 테오브로민 농도(㎎/ℓ) | 유도 시간(분) | SD | |
| pH=4.39 | 0 | 2.3 | 0.07 |
| 10 | 4.3 | 0.4 | |
| 20 | 6.8 | 0 | |
| 40 | 15 | 2.8 | |
| pH=4.50 | 0 | 3 | 0 |
| 10 | 3.9 | 0.5 | |
| 20 | 6.9 | 0.14 | |
| 40 | 14.8 | 1 | |
| pH=4.67 | 0 | 6 | 0.6 |
| 10 | 13 | 3 | |
| 20 | 23 | 3 | |
| 40 | 38 | 4 | |
비탁법 실험 동안 생성된 석출물을 진공 여과하여, 결정들을 건조시키고, 이어서 상이한 테오브로민 농도 하에서 형성된 결정들 간에 어떠한 형태학적 차이가 있는지를 보기 위하여 주사 전자 현미경 하에 조사하였다. 도 3은 테오브로민 없이 그리고 20 ㎎/ℓ 및 40 ㎎/ℓ의 테오브로민을 포함하는 pH=4.67에서의 합성 소변 중 400 ㎎/ℓ용액에서 생성된 결정을 나타낸다. 알 수 있는 바와 같이, 요산 결정의 형태는 테오브로민 농도의 증가에 따라서 훨씬 더 좁아지고 더 길어진다. 이것은 저해제가 결정 횡방향 면에 작용하여 그 영역에서의 성장을 방지하는 것을 나타낸다. 따라서, 요산 핵화의 저해제인 것에 부가해서, 결정 성장의 저해제로서도 작용한다.
수행된 마지막 실험은 요산 결정 성장의 저해제로서의 테오브로민에 대한 연구였다. 이것을 행하기 위하여, (체외 충격파 쇄석술에 의해 얻어진) 동일한 환자로부터의 요산 결석의 단편이, 도 4에 도시된 바와 같은 유동 시스템을 이용해서, 400 ㎎/ℓ의 요산 및 상이한 농도의 테오브로민을 지닌 합성 소변의 흐름 중에 배치되었다. 이 시스템은 2개의 연동 펌프를 구비하였다. 이들 중 하나는 요산 없이, pH=3.00에서 합성 소변을 펌핑하였다(4-A). 다른 하나는 pH=10.70에서 2 g/ℓ의 요산 용액을 펌핑하였다(4-B). 두 용액의 온도는 37℃로 조정되었다(5). 테오브로민의 효과를 연구하는 단계를 위하여, 이것은 합성 소변 용액에 용해되었다. 이들 용액(합성 소변 및 요산)을 T자형 접속부(3)에서 혼합하여 pH 또는 5.40 부근에서 400 ㎎/ℓ 요산을 지닌 합성 소변을 생성하였다. 연동 펌프는 최종 합성 소변이 400 ㎎/ℓ의 요산을 지녔고 그리고 총 1일 용적이 750㎖(이것은 신장을 통과하는 소변의 평균 용적임)가 되게 하는 바와 같은 상이한 유량을 지녔다.
요산 및 합성 소변 용액의 혼합에 기인하는 용액을 공지된 중량의 요산 결석을 수용하는 챔버(2)를 통과시키고; 이 챔버는 37℃에서 오븐(1) 내에 위치되었다. 유동 시스템은 48시간 동안 유지된다. 이 시간의 말기에, 결석을 오븐 속에서 건조시키고 재차 칭량한다. 질량 증가%를 이어서 산출한다.
도 5는 테오브로민의 농도와 관련하여 질량 증가 퍼센트를 나타낸다. 총 5개 결석이 각 테오브로민 농도에 대해서 사용되었다. 알 수 있는 바와 같이, 테오브로민 농도가 증가함에 따라서, 결석 단편의 질량%가 감소하고, 질량의 증가는 20 ㎎/ℓ의 테오브로민에서 실질적으로 제로이다.
결석이 흐름 과정에 노출된 후에 테오브로민 농도와 관련하여 결석 간에 임의의 형태학적 차이가 있는지를 보기 위하여 주사 전자 현미경을 이용해서 총 2개의 단편을 조사하였다(도 6). 저해제가 없는 경우 결석의 표면 상에 성장된 단편이 테오브로민이 존재하는 경우보다 더 큰 것을 알 수 있다.
앞서의 실험은 모두, 신장 결석증의 치료 및 예방에서의 잠재적인 적용과 함께 요산 결정 핵화 및 성장을 저해하는 테오브로민의 높은 능력을 입증한다.
Claims (11)
- 신장 결석증의 치료 및/또는 예방용의 조성물의 제조를 위한, 하기 일반식 (I)을 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염들 중 어느 하나의 용도:
식 중, R1 및 R2는 동일 또는 상이하며 그리고 알킬기(C1-C6)를 나타낸다. - 제1항에 있어서, R1은 알킬기(C1-C3)인, 용도.
- 제2항에 있어서, R1은 메틸인, 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 알킬기(C1-C3)인, 용도.
- 제4항에 있어서, R2는 메틸인, 용도.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 메틸기인, 용도.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신장 결석증은 요산 신장 결석증인, 용도.
- 요산의 결정화와 관련된 질환을 지닌 환자의 위험을 저감시키고 상기 환자의 건강 상태를 개선시키기 위하여 의도된 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (I)을 가진 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약제학적 조성물, 기능성 식품, 뉴트라슈티컬 제품(nutraceutical product) 또는 식품 보충제인, 용도.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 100 ㎎/일 내지 380 ㎎/일의 투여를 위하여 적합한 용량으로 존재하는, 용도.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은, 상기 일반식 (I)을 가진 화합물에 부가해서, 락토스, 수크로스, 탤크, 스테아르산마그네슘, 셀룰로스, 칼슘염, 젤라틴 또는 지방산을 함유하는, 용도.
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