KR20160147037A - 치환 4-페닐피페리딘, 그 제조 및 사용 - Google Patents

치환 4-페닐피페리딘, 그 제조 및 사용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 구조:
Figure pct00138

를 갖는 화합물로서, 식 중 R1, R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CF3 또는 C1-C4 알킬이며, 식 중 R1, R2, R3, R4, 또는 R5 중 2개 이상은 H 이외의 것이고; R6은 H, OH, 또는 할로겐이고; B는 치환 또는 미치환 헤테로비사이클이며, 식 중 R1이 CF3이고, R2가 H이고, R3이 F이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 H이고, R2가 CF3이고, R3이 H이고, R4가 CF3이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 Cl이고, R2가 H이고, R3이 H이고, R4가 F이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 CF3이고, R2가 H이고, R3이 F이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 CF3이고, R2가 F이고, R3이 H이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 Cl이고, R2가 F이고, R3이 H이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우에, B는
Figure pct00139

이외의 것인, 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

Description

치환 4-페닐피페리딘, 그 제조 및 사용{SUBSTITUTED 4-PHENYLPIPERIDINES, THEIR PREPARATION AND USE}
본 출원은 2014년 4월 30일에 출원된 미국 가출원 No. 61/986,578의 우선권을 주장하고, 그 내용은 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 출원을 통해, 특정 출판물이 괄호 안에 참조로서 인용된다. 이들 출판물의 전체 참고문헌은 특허청구범위 바로 앞에서 찾을 수 있다. 본 발명에 관한 기술의 상태를 보다 완전히 설명하기 위해서 본 출원으로의 이들 출판물의 개시 내용은 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 미국 국립 보건원에 의해 재정된 허가 번호 NS067594 및 NS074476 하에 미국 정부 지원으로 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에 있어서 일정 권리를 갖는다.
노인성 황반 변성(age-related macular degeneration, AMD)은 선진국에서 실명의 주요 원인이다. 전세계에서 6,290만명이 가장 일반적인 위축성(건성) 형태의 AMD를 갖고 있으며; 그들 중 800만명이 미국인이라고 추정된다. 평균 수명의 연장과 현재 인구 통계로 인해 이 숫자는 2020년까지 3배가 될 것으로 예상된다. 현재는 건성 AMD에 대한 FDA 승인 치료법이 존재하지 않는다. 치료법 부족 및 높은 발병률을 고려하면, 건성 AMD에 대한 약물의 개발이 가장 중요하다. 임상적으로, 위축성 AMD는 서서히 진행되는 퇴행성 질환을 나타내고, 진화된 뉴런(간상 및 원추 광수용체)은 황반이라 칭해지는 망막의 중앙부에서 사멸된다(1). 조직 병리학적 및 임상적 영상화 연구는 건성 AMD에서의 광수용체 변성이 광수용체의 아래에 있어 이들 광감수성 뉴런 세포에 대해 중요한 대사 지원을 제공하는 망막 세포 상피층(retinal pigment epithelium, RPE) 이상에 의해 유발되는 것을 나타낸다. 실험 및 임상 데이터는 RPE 중의 세포 독성 자기 형광 지질-단백질-레티노이드 응집체(리포푸신(lipofuscin))의 과잉 축적이 건성 AMD의 주요 유발 원인인 것을 나타낸다(2-9). AMD에 추가하여, 리포푸신의 극적인 축적은 유전형 유년기 발병 황반 변성인 스타가르트병(Stargardt Disease, STGD)의 특징이다. RPE 리포푸신의 주요 세포 독성 성분은 피리디늄 비스레티노이드 A2E이다(도 1). 추가의 세포 독성 비스레티노이드는 isoA2E, atRAL di-PE, 및 A2-DHP-PE이다(40, 41). A2E 및 다른 리포푸신 비스레티노이드, 예를 들어 A2-DHP-PE(A2-디히드로피리딘-포스파티딜에탄올아민) 및 atRALdi-PE(전trans-레티날 2합체-포스파티딜에탄올아민)의 형성은 광수용체 세포 중에서 비효소 방식으로 시작되며, 적절하게 기능하는 시각 회로의 부산물로서 고려될 수 있다.
A2E는 망막에서 비효소 방식으로 발생하는 전trans-레티날데히드와 포스파티딜-에탄올아민의 축합 생성물이고, 도 4에 나타내는 바와 같이, 적절하게 기능하는 시각 회로의 부산물로서 고려될 수 있다(10). 11-cis 레티날데히드의 전trans 형태로의 광유도 이성질화는 광인지(light perception)를 조정하는 시그널링 캐스케이드의 제 1 단계이다. 시각 회로는 노광 후에 시각 색소(옵신에 결합된 11-cis 레티날데히드)를 재생하는 일련의 생화학 반응이다.
정상적으로 기능하는 시각 회로의 과정 동안에 세포 독성 비스레티노이드가 형성되기 때문에, 시각 회로의 부분적인 약리학적 억제는 건성 AMD 및 리포푸신의 과잉 축적을 특징으로 하는 다른 장애에 대한 치료 방법을 나타낼 수도 있다(25~27, 40, 41).
본 발명은 하기 구조:
Figure pct00001
를 갖는 화합물로서,
식 중
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CF3 또는 C1-C4 알킬이고,
식 중의 R1, R2, R3, R4, 또는 R5 중 2개 이상은 H 이외의 것이며;
R6은 H, OH, 또는 할로겐이고;
B는 치환 또는 미치환 헤테로비사이클이고,
식 중 R1이 CF3이고, R2가 H이고, R3이 F이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 H이고, R2가 CF3이고, R3이 H이고, R4가 CF3이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 Cl이고, R2가 H이고, R3이 H이고, R4가 F이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 CF3이고, R2가 H이고, R3이 F이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 CF3이고, R2가 F이고, R3이 H이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 Cl이고, R2가 F이고, R3이 H이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우에, B는
Figure pct00002
이외의 것인, 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
도 1은 비스레티노이드 A2E, 레티날 리포푸신의 세포 독성 성분의 구조이다.
도 2는 비스레티노이드 atRAL di-PE(전trans레티날 2합체-포스파티딜에탄올아민), 레티날 리포푸신의 세포 독성 성분의 구조이다. R1 및 R2는 각종 지방산 성분을 나타낸다.
도 3은 비스레티노이드 A2-DHP-PE, 레티날 리포푸신의 세포 독성 성분의 구조이다.
도 4는 시각 회로 및 A2E의 생합성이다. A2E 생합성은 전trans-레티날의 일부가 시각 회로(황색 박스)를 벗어나고, A2E 전구체, A2-PE를 형성하는 포스파티딜-에탄올아민과 비효소적으로 반응할 때 시작된다. RPE(회색 박스)로의 혈청 레티놀의 흡수는 회로에 연료를 공급한다.
도 5는 RBP4-TTR-레티놀 착체의 3차원 구조이다. 4합체 TTR은 청색, 밝은 청색, 녹색 및 황색으로 나타내어진다(큰 박스내 영역). RBP는 적색으로 나타내어지고(박스외 영역), 레티놀은 회색으로 나타내어진다(작은 박스내 영역)(28).
도 6은 펜레티나이드, [N-(4-히드록시-페닐)레티나미드, 4HRP], 레티노이드 RBP4 길항 물질의 구조이다.
도 7은 레티놀 유도 RBP4-TTR 상호작용을 방해하는 RBP4 길항 물질의 특징 묘사를 위한 HTRF 기반 분석 방식의 도식적 묘사이다.
도 8은 Abca4-/- 마우스의 안구의 비스레티노이드 축적에 대한 화합물 81 처리의 효과이다(P=0.006; 독립 표본 t 검정(unpaired t-test)).
도 9는 화합물 81 및 부형제 처리된 Abca4-/- 마우스의 혈청 RBP4 레벨이다.
본 발명은 하기 구조:
Figure pct00003
를 갖는 화합물로서,
식 중
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CF3 또는 C1-C4 알킬이고,
식 중의 R1, R2, R3, R4, 또는 R5 중 2개 이상은 H 이외의 것이며;
R6은 H, OH, 또는 할로겐이고;
B는 치환 또는 미치환 헤테로비사이클이고,
식 중 R1이 CF3이고, R2가 H이고, R3이 F이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 H이고, R2가 CF3이고, R3이 H이고, R4가 CF3이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 Cl이고, R2가 H이고, R3이 H이고, R4가 F이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 CF3이고, R2가 H이고, R3이 F이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 CF3이고, R2가 F이고, R3이 H이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 Cl이고, R2가 F이고, R3이 H이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우에, B는
Figure pct00004
이외의 것인, 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명은 또한 하기 구조:
Figure pct00005
를 갖는 화합물로서,
식 중
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CF3 또는 C1-C4 알킬이고,
식 중의 R1, R2, R3, R4, 또는 R5 중 2개 이상은 H 이외의 것이며;
R6은 H, OH, 또는 할로겐이고;
B는 치환 또는 미치환 헤테로비사이클이고,
식 중 R1이 CF3이고, R2가 H이고, R3이 F이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 H이고, R2가 CF3이고, R3이 H이고, R4가 CF3이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 Cl이고, R2가 H이고, R3이 H이고, R4가 F이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 CF3이고, R2가 H이고, R3이 F이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 CF3이고, R2가 F이고, R3이 H이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 Cl이고, R2가 F이고, R3이 H이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우에, B는
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
이외의 것인, 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 실시형태에 있어서,
식 중 R1이 CF3이고, R2가 H이고, R3이 F이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 H이고, R2가 CF3이고, R3이 H이고, R4가 CF3이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 Cl이고, R2가 H이고, R3이 H이고, R4가 F이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 CF3이고, R2가 H이고, R3이 F이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 CF3이고, R2가 F이고, R3이 H이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 Cl이고, R2가 F이고, R3이 H이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우에, B는
Figure pct00008
이외의 것인, 화합물.
일부 실시형태에 있어서,
식 중 R1이 CF3이고, R2가 H이고, R3이 F이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 H이고, R2가 CF3이고, R3이 H이고, R4가 CF3이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 Cl이고, R2가 H이고, R3이 H이고, R4가 F이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 CF3이고, R2가 H이고, R3이 F이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 CF3이고, R2가 F이고, R3이 H이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 Cl이고, R2가 F이고, R3이 H이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우에, B는
Figure pct00009
이외의 것인, 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염.
일부 실시형태에 있어서, 하기 구조:
Figure pct00010
를 갖는 화합물.
일부 실시형태에 있어서, 식 중
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, Cl, F, 또는 CF3인 화합물.
일부 실시형태에 있어서, 식 중
R1이 CF3이고, R2가 F이고, R3이 F이고, R4가 H이고, R5가 H이며, 또는
R1이 CF3이고, R2가 F이고, R3이 H이고, R4가 H이고, R5가 H이며, 또는
R1이 CF3이고, R2가 F이고, R3이 H이고, R4가 F이고, R5가 H이며, 또는
R1이 CF3이고, R2가 H이고, R3이 F이고, R4가 F이고, R5가 H이며, 또는
R1이 CF3이고, R2가 H이고, R3이 H이고, R4가 H이고, R5가 F이며, 또는
R1이 CF3이고, R2가 H이고, R3이 F이고, R4가 H이고, R5가 H이며, 또는
R1이 CF3이고, R2가 H이고, R3이 H이고, R4가 Cl이고, R5가 H이며, 또는
R1이 CF3이고, R2가 Cl이고, R3이 H이고, R4가 H이고, R5가 H이며, 또는
R1이 H이고, R2가 CF3이고, R3이 H이고, R4가 CF3이고, R5가 H이며, 또는
R1이 Cl이고, R2가 H이고, R3이 H이고, R4가 F이고, R5가 H이며, 또는
R1이 Cl이고, R2가 F이고, R3이 H이고, R4가 H이고, R5가 H인, 화합물.
일부 실시형태에 있어서, 식 중 B는 하기 구조:
Figure pct00011
를 갖고,
식 중
α, β, χ, 및 δ는 각각 독립적으로 부재하거나 또는 존재하며, 존재할 경우에 각각은 결합이며;
X는 C 또는 N이고;
Z1은 N이고;
Z2는 N 또는 NR7이며,
식 중 R7은 H, C1-C4 알킬, 또는 옥세탄이고;
Q는 치환 또는 미치환 5, 6, 또는 7원환 구조인, 화합물.
일부 실시형태에 있어서, 식 중 B는 하기 구조:
Figure pct00012
를 갖고,
식 중
α가 존재할 경우에, Z1 및 Z2는 N이고, X는 N이고, β는 존재하고, χ 및 δ는 부재하며;
α가 부재할 경우에, Z1은 N이고, Z2는 N-R7이고, X는 C이고, β 및 δ는 존재하고, χ는 부재하는, 화합물.
일부 실시형태에 있어서, 식 중 B는 하기 구조:
Figure pct00013
를 갖고,
식 중
n은 0~2의 정수이고;
α, β, χ, δ, ε, 및 φ는 각각 독립적으로 부재하거나 또는 존재하고, 존재할 경우에 각각은 결합이며;
Z1은 N이고;
Z2는 N 또는 N-R7이며,
식 중 R7은 H, C1-C10 알킬, 또는 옥세탄이고;
X는 C 또는 N이고;
Y1, Y2, Y3, 및 각 Y4의 존재는 각각 독립적으로 CR8, CH2, 또는 N-R9이며,
식 중
R8은 H, 할로겐, OCH3, CN, 또는 CF3이고;
R9는 H, CN, 옥세탄, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, (C1-C4 알킬)(C3-C6 시클로알킬), (C1-C6 알킬)-OCH3, (C1-C6 알킬)-CF3, C(O)-(C1-C6 알킬), C(O)2-(C1-C6 알킬), C(O)-NH2 C(O)NH-(C1-C6 알킬), C(O)-(C6 아릴), C(O)-(C6 헤테로아릴), C(O)-피롤리딘, C(O)-피페리딘, C(O)-피페라진, (C1-C6 알킬)-CO2H, (C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬) 또는 SO2-(C1-C6 알킬)인, 화합물.
일부 실시형태에 있어서, 식 중 B는 하기 구조:
Figure pct00014
를 갖고,
식 중
n은 0이고;
R7은 H, C1-C4 알킬, 또는 옥세탄이고;
Y1 및 Y3은 각각 CH2이고;
Y2는 N-R9이며,
식 중
R9는 H, CN, 옥세탄, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, (C1-C4 알킬)(C3-C6 시클로알킬), (C1-C6 알킬)-OCH3, (C1-C6 알킬)-CF3, C(O)-(C1-C6 알킬), C(O)2-(C1-C6 알킬), C(O)-NH2 C(O)NH-(C1-C6 알킬), C(O)-(C6 아릴), C(O)-(C6 헤테로아릴), C(O)-피롤리딘, C(O)-피페리딘, C(O)-피페라진, (C1-C6 알킬)-CO2H, (C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬) 또는 SO2-(C1-C6 알킬)인, 화합물.
일부 실시형태에 있어서, 식 중 B는 하기 구조:
Figure pct00015
를 갖고,
식 중
n은 1이고;
R7은 H, C1-C4 알킬, 또는 옥세탄이고;
Y1, Y2 및 Y4는 각각 CH2이고;
Y3은 N-R9이며,
식 중
R9는 H, CN, 옥세탄, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, (C1-C4 알킬)(C3-C6 시클로알킬), (C1-C6 알킬)-OCH3, (C1-C6 알킬)-CF3, C(O)-(C1-C6 알킬), C(O)2-(C1-C6 알킬), C(O)-NH2 C(O)NH-(C1-C6 알킬), C(O)-(C6 아릴), C(O)-(C6 헤테로아릴), C(O)-피롤리딘, C(O)-피페리딘, C(O)-피페라진, (C1-C6 알킬)-CO2H, (C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬) 또는 SO2-(C1-C6 알킬)인, 화합물.
일부 실시형태에 있어서, 식 중 B는 하기 구조:
Figure pct00016
를 갖고,
식 중
n은 1이고;
R7은 H, C1-C4 알킬, 또는 옥세탄이고;
Y1, Y3 및 Y4는 각각 CH2이고;
Y2는 N-R9이며,
식 중
R9는 H, CN, 옥세탄, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, (C1-C4 알킬)(C3-C6 시클로알킬), (C1-C6 알킬)-OCH3, (C1-C6 알킬)-CF3, C(O)-(C1-C6 알킬), C(O)2-(C1-C6 알킬), C(O)-NH2 C(O)NH-(C1-C6 알킬), C(O)-(C6 아릴), C(O)-(C6 헤테로아릴), C(O)-피롤리딘, C(O)-피페리딘, C(O)-피페라진, (C1-C6 알킬)-CO2H, (C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬) 또는 SO2-(C1-C6 알킬)인, 화합물.
일부 실시형태에 있어서, 식 중 B는 하기 구조:
Figure pct00017
를 갖는, 화합물.
일부 실시형태에 있어서, 식 중
R9는 H, CN, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, t-Bu, CH2CH(CH3)2, CH2C(CH3)3, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3,
Figure pct00018
인, 화합물.
일부 실시형태에 있어서, 식 중
R9는 SO2-CH3, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3, C(O)-CH(CH3)2, C(O)-CH2CH(CH3)2, C(O)-t-Bu, C(O)-OCH3, C(O)-NHCH3,
Figure pct00019
인, 화합물.
일부 실시형태에 있어서, 식 중
R7은 H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 또는
Figure pct00020
인, 화합물.
일부 실시형태에 있어서, 식 중 B는 하기 구조:
Figure pct00021
를 갖고,
식 중
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CR8 또는 N이며,
식 중 각각의 R8은 독립적으로 H, 할로겐, OCH3, CN, 또는 CF3인, 화합물.
일부 실시형태에 있어서, 식 중 B는 하기 구조:
Figure pct00022
, 또는
Figure pct00023
를 갖는, 화합물.
일부 실시형태에 있어서, 식 중 각각의 R8은 CN 또는 OCH3인, 화합물.
일부 실시형태에 있어서, 하기 구조:
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
를 갖는 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염.
일부 실시형태에 있어서, 하기 구조:
Figure pct00029
Figure pct00030
를 갖는 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염.
일부 실시형태에 있어서, 하기 구조:
Figure pct00031
를 갖는 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염.
본 발명은 상기 화합물 중 어느 하나를 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적으로 허용 가능한 운반체를 제공한다.
본 발명은 상기 화합물 중 어느 하나의 유효량을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 망막 중의 과잉 리포푸신 축적을 특징으로 하는 질병의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적으로 허용 가능한 운반체를 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물의 유효량을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 망막 중의 과잉 리포푸신 축적을 특징으로 하는 질병의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 질병은 또한 비스레티노이드 매개 황반 변성(bisretinoid-mediated macular degeneration)을 특징으로 한다.
일부 실시형태에 있어서, 화합물의 양은 피험자의 RBP4의 혈청 농도를 낮추는데 효과적이다.
일부 실시형태에 있어서, 화합물의 양은 피험자의 리포푸신 중의 비스레티노이드의 레티날 농도를 낮추는데 효과적이다.
일부 실시형태에 있어서, 비스레티노이드는 A2E이다. 일부 실시형태에 있어서, 비스레티노이드는 isoA2E이다. 일부 실시형태에 있어서, 비스레티노이드는 A2-DHP-PE이다. 일부 실시형태에 있어서, 비스레티노이드는 atRAL di-PE이다.
일부 실시형태에 있어서, 망막 중의 과잉 리포푸신 축적을 특징으로 하는 질병은 노인성 황반 변성이다.
일부 실시형태에 있어서, 망막 중의 과잉 리포푸신 축적을 특징으로 하는 질병은 건성(위축성)(dry(atrophic)) 노인성 황반 변성이다.
일부 실시형태에 있어서, 망막 중의 과잉 리포푸신 축적을 특징으로 하는 질병은 스타가르트병이다.
일부 실시형태에 있어서, 망막 중의 과잉 리포푸신 축적을 특징으로 하는 질병은 베스트병(Best disease)이다.
일부 실시형태에 있어서, 망막 중의 과잉 리포푸신 축적을 특징으로 하는 질병은 성인 비텔리폼 황반증(adult vitelliform maculopathy)이다.
일부 실시형태에 있어서, 망막 중의 과잉 리포푸신 축적을 특징으로 하는 질병은 스타가르트 유사 황반 이상증(Stargardt-like macular dystrophy)이다.
일부 실시형태에 있어서, 피험자는 포유 동물이다. 일부 실시형태에 있어서, 포유 동물은 인간이다.
일부 실시형태에 있어서, R9는 H, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, (C1-C4 알킬)-CF3, (C1-C4 알킬)-OCH3, (C1-C4 알킬)-할로겐, SO2-(C1-C4 알킬), SO2-(C1-C4 알킬)-CF3, SO2-(C1-C4 알킬)-OCH3, SO2-(C1-C4 알킬)-할로겐, C(O)-(C1-C4 알킬), C(O)-(C1-C4 알킬)-CF3, C(O)-(C1-C4 알킬)-OCH3, C(O)-(C1-C4 알킬)-할로겐, C(O)-NH-(C1-C4 알킬), C(O)-N(C1-C4 알킬)2, (C1-C4 알킬)-C(O)OH, C(O)-NH2 또는 옥세탄이다.
일부 실시형태에 있어서, R9는 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, t-Bu, CH2OCH3, CH2CF3, CH2Cl, CH2F, CH2CH2OCH3, CH2CH2CF3, CH2CH2Cl, CH2CH2F, 또는
Figure pct00032
이다.
일부 실시형태에 있어서, R9는 SO2-CH3, SO2-CH2CH3, SO2-CH2CH2CH3, SO2-CH(CH3)2, SO2-CH2CH(CH3)2, SO2-t-Bu, SO2-CH2OCH3, SO2-CH2CF3, SO2-CH2Cl, SO2-CH2F, SO2-CH2CH2OCH3, SO2-CH2CH2CF3, SO2-CH2CH2Cl, SO2-CH2CH2F, 또는
Figure pct00033
이다.
일부 실시형태에 있어서, R9는 C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3, C(O)-CH(CH3)2, C(O)-CH2CH(CH3)2, C(O)-t-Bu, C(O)-CH2OCH3, C(O)-CH2CF3, C(O)-CH2Cl, C(O)-CH2F, C(O)-CH2CH2OCH3, C(O)-CH2CH2CF3, C(O)-CH2CH2Cl, C(O)-CH2CH2F,
Figure pct00034
이다.
일부 실시형태에 있어서, 하기 구조:
Figure pct00035
Figure pct00036
를 갖는 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염.
상기 화합물의 일부 실시형태에 있어서, B는 하기 구조:
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
를 갖는다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적으로 허용 가능한 운반체를 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물의 유효량을 질병으로 고통받는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 망막 중의 과잉 리포푸신 축적을 특징으로 하는 질병의 치료 방법을 제공한다.
상기 방법의 일부 실시형태에 있어서, 질병은 또한 비스레티노이드 매개 황반 변성인 것을 특징으로 한다.
상기 방법의 일부 실시형태에 있어서, 화합물의 양은 포유 동물의 RBP4의 혈청 농도를 낮추는데 효과적이다.
상기 방법의 일부 실시형태에 있어서, 화합물의 양은 포유 동물의 리포푸신 중의 비스레티노이드의 레티날 농도를 낮추는데 효과적이다.
상기 방법의 일부 실시형태에 있어서, 비스레티노이드는 A2E이다. 상기 방법의 일부 실시형태에 있어서, 비스레티노이드는 isoA2E이다. 상기 방법의 일부 실시형태에 있어서, 비스레티노이드는 A2-DHP-PE이다. 상기 방법의 일부 실시형태에 있어서, 비스레티노이드는 atRAL di-PE이다.
상기 방법의 일부 실시형태에 있어서, 망막 중의 과잉 리포푸신 축적을 특징으로 하는 질병은 노인성 황반 변성이다.
상기 방법의 일부 실시형태에 있어서, 망막 중의 과잉 리포푸신 축적을 특징으로 하는 질병은 건성(위축성) 노인성 황반 변성이다.
상기 방법의 일부 실시형태에 있어서, 망막 중의 과잉 리포푸신 축적을 특징으로 하는 질병은 스타가르트병이다.
상기 방법의 일부 실시형태에 있어서, 망막 중의 과잉 리포푸신 축적을 특징으로 하는 질병은 베스트병이다.
상기 방법의 일부 실시형태에 있어서, 망막 중의 과잉 리포푸신 축적을 특징으로 하는 질병은 성인 비텔리폼 황반증이다.
상기 방법의 일부 실시형태에 있어서, 망막 중의 과잉 리포푸신 축적을 특징으로 하는 질병은 스타가르트 유사 황반 이상증이다.
일부 실시형태에 있어서, 비스레티노이드 매개 황반 변성은 노인성 황반 변성 또는 스타가르트병이다.
일부 실시형태에 있어서, 비스레티노이드 매개 황반 변성은 노인성 황반 변성이다.
일부 실시형태에 있어서, 비스레티노이드 매개 황반 변성은 건성(위축성) 노인성 황반 변성이다.
일부 실시형태에 있어서, 비스레티노이드 매개 황반 변성은 스타가르트병이다.
일부 실시형태에 있어서, 비스레티노이드 매개 황반 변성은 베스트병이다.
일부 실시형태에 있어서, 비스레티노이드 매개 황반 변성은 성인 비텔리폼 황반증이다.
일부 실시형태에 있어서, 비스레티노이드 매개 황반 변성은 스타가르트 유사 황반 이상증이다.
비스레티노이드 매개 황반 변성은 망막 세포 상피층에 리포푸신 침전물의 축적을 포함할 수도 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "비스레티노이드 리포푸신"은 세포 독성 비스레티노이드를 함유하는 리포푸신이다. 세포 독성 비스레티노이드로는 A2E, isoA2E, atRAL di-PE, 및 A2-DHP-PE를 들 수 있지만, 이들로 제한될 필요는 없다(도 1, 2, 및 3).
본 발명은 3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐부를 포함하는 비레티놀 피페리딘 화합물 제공한다. 이러한 특징은 역가를 크게 증가시키고, 분자의 약동학적(pharmacokinetics) 특징을 개선한다.
본 발명은 3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐부를 포함하는 비레티놀 피페리딘 화합물을 제공한다. 이러한 특징은 역가를 크게 증가시키고, 분자의 약동학적 특징을 개선한다.
본 발명 디- 또는 트리 치환 페닐부를 포함하는 비레티놀 피페리딘 화합물을 제공한다. 이러한 특징은 역가를 크게 증가시키고, 분자의 약동학적 특징을 개선한다.
특별히 언급하는 경우를 제외하고, 본 발명의 화합물의 구조가 비대칭 탄소 원자를 포함하는 경우, 화합물은 라세미 화합물, 라세미 혼합물, 및 단리된 단일 거울상 이성질체로서 존재하는 것을 알 수 있다. 이들 화합물의 이와 같은 모든 이성질체 형태는 본 발명에 명확하게 포함된다. 특별히 언급하는 경우를 제외하고, 각각의 입체 형성 탄소는 R 또는 S 입체배치일 수도 있다. 따라서, 특별히 언급하지 않는 한, 이러한 비대칭(예를 들면, 모든 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체)으로부터 발생하는 이성질체가 본 발명의 범위 내에 포함되는 것을 알 수 있다. 이러한 이성질체는 고전적인 분리 기술 및 입체 화학적으로 제어된 합성, 예를 들면 「"Enantiomers, Racemates and Resolutions" by J. Jacques, A. Collet and S. Wilen, Pub. John Wiley & Sons, NY, 1981」에 기재된 것에 의해 실질적으로 순수한 형태로 얻을 수 있다. 예를 들면, 키랄 컬럼 상의 조제용 크로마토그래피에 의해 분해를 행할 수도 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 화합물에 존재하는 원소의 모든 동위 원소를 포함하는 것을 의도한다. 동위 원소는 원자수는 동일하지만 질량수는 상이한 원소를 포함한다. 일반적인 예로서, 수소의 동위 원소로는 트리튬 및 듀테륨을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 탄소의 동위 원소로는 C-13 및 C-14를 들 수 있다.
추가적으로 표기하지 않는 경우의, 본 출원의 전체에 걸친 구조 중의 탄소의 임의의 표기는 12C, 13C, 또는 14C 등의 탄소의 모든 동위 원소를 나타내는 것을 의도하는 것에 유의해야 한다. 또한, 13C 또는 14C를 함유하는 임의의 화합물은 특별히 본 명세서에 개시된 화합물 중 어느 하나의 구조를 가질 수도 있다.
추가적으로 표기하지 않는 경우의, 본 출원의 전체에 걸친 구조 중의 수소의 임의의 표기는 1H, 2H, 또는 3H 등의 수소의 모든 동위 원소를 나타내는 것을 의도하는 것 또한 유의해야 한다. 또한, 2H 또는 3H를 함유하는 임의의 화합물은 특별히 본 명세서에 개시된 화합물 중 어느 하나의 구조를 가질 수도 있다.
동위 원소 라벨링된 화합물은 일반적으로 라벨링되지 않은 시약을 채용하는 대신에 적절한 동위 원소 라벨링된 시약을 이용하는, 당업자에게 알려진 종래 기술에 의해 제조될 수 있다.
용어 "치환", "치환된" 및 "치환기"는 상술한 관능기를 나타내고, 그 안에 함유된 수소 원자로의 하나 이상의 결합이 비수소 또는 비탄소 원자로의 결합에 의해 대체되며, 단 정상 원자가가 유지되고, 그 결과 치환에 의해 안정적인 화합물이 된다. 치환된 기는 또한 탄소 원자(들) 또는 수소 원자(들)로의 하나 이상의 결합이 헤테로 원자로의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는, 하나 이상의 결합에 의해 대체된 기를 포함한다. 치환기의 예로는 상술한 관능기, 및 할로겐(즉, F, Cl, Br, 및 I); 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 및 트리플루오로메틸; 히드록실; 알콕시기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 및 이소프로폭시; 아릴옥시기, 예를 들면 페녹시; 아릴알킬옥시, 예를 들면 벤질옥시(페닐메톡시) 및 p-트리플루오로메틸벤질옥시(4-트리플루오로메틸페닐메톡시); 헤테로아릴옥시기; 술포닐기, 예를 들면 트리플루오로메탄술포닐, 메탄술포닐, 및 p-톨루엔술포닐; 니트로, 니트로실; 메르캅토; 술파닐기, 예를 들면 메틸술파닐, 에틸술파닐 및 프로필술파닐; 시아노; 아미노기, 예를 들면 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 및 디에틸아미노; 및 카르복실을 들 수 있다. 복수의 치환기 부분이 개시 또는 청구되는 경우, 치환되는 화합물은 단독으로 또는 복수개로 개시 또는 청구된 하나 이상의 치환기 부분에 의해 독립적으로 치환될 수 있다. 독립적으로 치환된다는 것은, (2개 이상의) 치환기가 동일하거나 또는 상이할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명의 방법에 이용되는 화합물에 있어서, 특별히 언급하지 않는 한, 치환기는 치환될 수도 있고, 또는 치환되지 않을 수도 있다.
본 발명의 방법에 이용되는 화합물에 있어서, 알킬, 헤테로알킬, 모노사이클, 비사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클기는 하나 이상의 수소 원자를 대체 비수소기로 대체함으로써 더 치환될 수 있다. 할로, 히드록시, 메르캅토, 아미노, 카르복시, 시아노 및 카르바모일을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법에 이용되는 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴은 당업자에 의해 선택되어 화학적으로 안정적이고, 용이하게 입수 가능한 시재료로부터 기술분야에서의 공지의 기술에 의해 용이하게 합성할 수 있는 화합물을 제공할 수 있는 것을 알 수 있다. 치환기 그 자체가 하나 초과의 기로 치환되는 경우, 이들 복수의 기는, 안정적인 구조가 발생하는 한, 동일한 탄소 또는 상이한 탄소 상에 존재할 수도 있는 것을 알 수 있다.
본 발명의 방법에 이용되는 화합물을 선택함에 있어서, 당업자는 각종 치환기, 즉 R1, R2 등이 화학 구조 연결성의 주지의 이론에 따라 선택되는 것을 알 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알킬"은 특정 탄소 원자수를 갖는 분기상 및 직쇄상 포화 지방족 탄화수소기 양방을 포함하는 것을 의도한다. 그러므로, "C1-Cn 알킬"에서와 같이 C1-Cn은 선상 또는 분기상 배열에서 1, 2……, n-1 또는 n개의 탄소를 갖는 기를 포함하는 것으로 정의되고, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 등을 들 수 있다. 일실시형태는 C1-C12 알킬, C2-C12 알킬, C3-C12 알킬, C4-C12 알킬 등일 수 있다. 일실시형태는 C1-C8 알킬, C2-C8 알킬, C3-C8 알킬, C4-C8 알킬 등일 수 있다. "알콕시"는 산소 가교를 통해 결합된 상술한 알킬기를 나타낸다.
용어 "알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 직쇄상 또는 분기상 비방향족 탄화수소기를 나타내고, 최대 가능한 수까지 비방향족 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수도 있다. 그러므로, C2-Cn 알케닐은 1, 2……, n-1 또는 n개의 탄소를 갖는 기를 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들면, "C2-C6 알케닐"은 각각 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 최대로, 예를 들면 C6 알케닐의 경우에는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알케닐기를 의미한다. 알케닐기로는 에테닐, 프로페닐, 부테닐 및 시클로헥세닐을 들 수 있다. 알킬에 대하여 상술한 바와 같이, 알케닐기의 직쇄상, 분기상 또는 환상 부분은 이중 결합을 함유할 수도 있고, 치환 알케닐기를 나타내는 경우에는 치환될 수도 있다. 일실시형태는 C2-C12 알케닐 또는 C2-C8 알케닐일 수 있다.
용어 "알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는, 직쇄상 또는 분기상 탄화수소기를 나타내고, 최대 가능한 수까지 비방향족 탄소-탄소 삼중 결합이 존재할 수도 있다. 그러므로, C2-Cn 알키닐은 1, 2……, n-1 또는 n개의 탄소를 갖는 기를 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들면, "C2-C6 알키닐"은 2개 또는 3개의 탄소 원자, 및 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖거나, 또는 4개 또는 5개의 탄소 원자, 및 최대 2개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖거나, 또는 6개의 탄소 원자, 및 최대 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알키닐기를 의미한다. 알키닐기로는 에티닐, 프로피닐 및 부티닐을 들 수 있다. 알킬에 대하여 상술한 바와 같이, 알키닐기의 직쇄상 또는 분기상 부분은 삼중 결합을 함유할 수도 있고, 치환 알키닐기를 나타내는 경우에는 치환될 수도 있다. 일실시형태는 C2-Cn 알키닐일 수 있다. 일실시형태는 C2-C12 알키닐 또는 C3-C8 알키닐일 수 있다.
알키닐기는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메톡시, 및 히드록실을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "C1-C4 알킬"은 분기상 및 직쇄상 C1-C4 알킬 양방을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로알킬"은 사슬 또는 분기 내에 적어도 1개의 헤테로 원자를 갖는 분기상 및 직쇄상 포화 지방족 탄화수소기 양방을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "시클로알킬"은 3~8개 또는 이 범위 내의 임의의 수의 총 탄소 원자수의 환상 알칸(즉, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸)을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로시클로알킬"은 O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 함유하는 5~10원의 비방향족환을 의미하는 것을 의도하며, 이환식 기를 들 수 있다. 그러므로, "헤테로시클릴"로는 하기: 이미다졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피페리디닐, 테트라히드로티오페닐 등을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 헤테로환이 질소를 함유할 경우, 그에 상응하는 N-옥시드 또한 이 정의에 의해 포함되는 것을 알 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "아릴"은 각각의 환에 최대 10개 원자를 갖는 임의의 안정적인 일환식, 이환식 또는 다환식 탄소환을 의미하는 것을 의도하며, 여기서 적어도 1개의 환은 방향족이고, 치환되지 않거나 또는 치환될 수도 있다. 이러한 아릴 원소의 예로는: 페닐, p-톨루에닐(4-메틸페닐), 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 페난트릴, 안트릴 또는 아세나프틸을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 아릴 치환기가 이환식이고, 1개의 환이 비방향족인 경우, 결합은 방향환을 통하는 것을 알 수 있다.
용어 "알킬아릴"은 그 안에 함유된 하나 이상의 수소로의 결합이 상술한 아릴기로의 결합에 의해 대체된, 상술한 알킬기를 나타낸다. "알킬아릴"기는 알킬기로부터의 결합을 통해 핵심 분자에 연결되고, 아릴기는 알킬기 상의 치환기로서 작용하는 것을 알 수 있다. 아릴알킬 부분의 예로는 벤질(페닐메틸), p-트리플루오로메틸벤질(4-트리플루오로메틸페닐메틸), 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필 등을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 용어 "헤테로아릴"은 각각의 환 중에 최대 10개 원자를 갖는 안정적인 일환식, 이환식 또는 다환식 환을 나타내며, 여기서 적어도 하나의 환은 방향족이고, O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 함유한다. 이환식 방향족 헤테로아릴기로는 (a) 1개의 질소 원자를 갖는 6원의 방향족 (불포화) 헤테로환에 축합되거나; (b) 2개의 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원의 방향족 (불포화) 헤테로환에 축합되거나; (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자와 함께 1개의 질소 원자를 갖는 5원의 방향족 (불포화) 헤테로환에 축합되거나; 또는 (d) O, N 또는 S로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 갖는 5원의 방향족 (불포화) 헤테로환에 축합되는 페닐, 피리딘, 피리미딘 또는 피리디진환을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 이 정의의 범위 내의 헤테로아릴기로는: 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이소옥사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 아제티디닐, 아지리디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사히드로아제피닐, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소옥사졸릴, 디히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로테트라졸릴, 디히드로티아디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로티에닐, 디히드로트리아졸릴, 디히드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 아크리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라-히드로퀴놀린을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 헤테로아릴 치환기가 이환식이고, 1개의 환이 비방향족이거나 또는 헤테로 원자를 함유하지 않는 경우, 결합은 각각 방향환을 통해 또는 환을 함유하는 헤테로 원자를 통하는 것을 알 수 있다. 헤테로아릴이 질소 원자를 함유하는 경우, 그에 상응하는 N-옥시드 또한 이 정의에 의해 포함되는 것을 알 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "모노사이클"은 최대 10개 원자를 갖는 임의의 안정적인 다환식 탄소환을 포함하고, 치환되지 않거나 또는 치환될 수도 있다. 이러한 비방향족 모노사이클 원소의 예로는: 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 이러한 방향족 모노사이클 원소의 예로는: 페닐을 들 수 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로모노사이클"은 적어도 1개의 헤테로 원자를 함유하는 임의의 모노사이클을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "비사이클"은 각각의 환이 독립적으로 치환되지 않거나 치환된, 최대 10개 원자를 갖는 다환식 탄소환에 축합되는 최대 10개 원자를 갖는 임의의 안정적인 다환식 탄소환을 포함한다. 이러한 비방향족 비사이클 원소의 예로는: 데카히드로나프탈렌을 들 수 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 이러한 방향족 비사이클 원소의 예로는: 나프탈렌을 들 수 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로비사이클"은 적어도 1개의 헤테로 원자를 함유하는 임의의 비사이클을 포함한다.
용어 "페닐"은 6개의 탄소를 함유하는 방향족 6원환 및 임의의 그 치환 유도체를 의미하는 것을 의도한다.
용어 "벤질"은 벤젠환에 직접 결합된 메틸렌을 의미하는 것을 의도한다. 벤질기는 수소가 페닐기로 대체된 메틸기 및 임의의 그 치환 유도체이다.
용어 "피리딘"은 5개의 탄소 원자 및 1개의 질소 원자를 함유하는 6원환을 갖는 헤테로아릴 및 임의의 그 치환 유도체를 의미하는 것을 의도한다.
용어 "피라졸"은 3개의 탄소 원자 및 서로 인접한 2개의 질소 원자를 함유하는 5원환을 갖는 헤테로아릴 및 임의의 그 치환 유도체를 의미하는 것을 의도한다.
용어 "인돌"은 페닐환에 직접 결합되는 1개의 질소 원자를 함유하는 5원환에 의해 페닐환에 축합된 5원환을 갖는 헤테로아릴을 의미하는 것을 의도한다.
용어 "옥세탄"은 3개의 탄소 원자 및 1개의 산소 원자를 함유하는 비방향족 4원환 및 임의의 그 치환 유도체를 의미하는 것을 의도한다.
본 발명의 방법에 이용되는 화합물은 유기 합성에서 알려지고, 당업자에게 알려진 기술에 의해 제조될 수도 있다. 그러나, 이들은 소망의 화합물을 합성하거나 얻기 위한 유일한 방법은 아닐 수도 있다.
본 발명의 화합물은 「Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, A.I. Vogel, A.R. Tatchell, B.S. Furnis, A.J. Hannaford, P.W.G. Smith, (Prentice Hall) 5th Edition (1996)」, 「March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Michael B. Smith, Jerry March, (Wiley-Interscience) 5th Edition (2007)」, 및 본 명세서에 참조에 의해 포함된 참조문헌에 기재된 기술에 의해 제조될 수도 있다. 그러나, 이들은 소망의 화합물을 합성하거나 얻기 위한 유일한 방법은 아닐 수도 있다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에 기재된 기술에 의해 제조될 수도 있다. 실시예 1~103을 제조하는데 이용되는 합성 방법은 본 명세서 중의 실시형태에 기재된 추가의 피페리딘 화합물을 제조하는데 이용된다.
본 명세서에 개시된 화합물의 방향환에 결합되는 각종 R기는 표준 절차, 예를 들면 그 내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함되는 「Advanced Organic Chemistry: Part B: Reaction and Synthesis, Francis Carey and Richard Sundberg, (Springer) 5th ed. Edition. (2007)」에 기재된 것에 의해 환에 첨가될 수도 있다.
본 발명의 다른 양태는 약제학적 조성물로서 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "약제학적 활성제"는 피험자로의 투여에 적절한 임의의 물질 또는 화합물을 의미하고, 생물학적 활성 또는 질병의 치료, 치유, 완화, 진단, 또는 예방의 다른 직접적인 효과를 제공하거나, 또는 피험자의 구조 또는 임의의 기능에 영향을 미친다. 약제학적 활성제로는 「Physicians' Desk Reference (PDR Network, LLC; 64th edition; November 15, 2009)」 및 「"Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations" (U.S. Department Of Health And Human Services, 30th edition, 2010)」에 기재된 물질 및 화합물을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. 펜던트형 카르복실산기를 갖는 약제학적 활성제는 표준 에스테르화 반응 및 용이하게 이용 가능하고 화학 합성 분야의 당업자에게 알려진 방법을 이용하여 본 발명에 따라 수식할 수도 있다. 약제학적 활성제가 카르복실산기를 갖고 있지 않은 경우, 당업자는 고안하여 카르복실산기를 약제학적 활성제로 포함시킬 수 있고, 이 경우에 수식이 약제학적 활성제의 생물학적 활성 또는 효과를 방해하지 않는 한 에스테르화를 이어서 행할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 염의 형태일 수도 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "염"은 화합물의 산성 또는 염기성 염을 제조함으로써 수식된 본 화합물의 염이다. 질병의 치료에 이용되는 화합물의 경우, 염은 약제학적으로 허용 가능하다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예로는 아민 등의 염기성 잔사의 무기염 또는 유기산염; 페놀 등의 산성 잔사의 알칼리염 또는 유기염을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 염은 유기산 또는 무기산을 이용하여 제조할 수 있다. 이러한 산성 염은 염화물, 브롬화물, 황산염, 질산염, 인산염, 술폰산염, 포름산염, 타르타르산염, 말레산염, 말산염, 시트르산염, 벤조산염, 살리실산염, 아스코르브산염 등이다. 페놀산염은 알칼리성 토류 금속염, 나트륨, 칼륨 또는 리튬이다. 이 점에서, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물의 상대적으로 독성이 없는, 무기산 및 유기산 또는 염기 부가염을 나타낸다. 이들 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제시, 또는 본 발명의 화합물을 그 유리 염기 또는 유리 산 형태로 적절한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 각각 반응시키고, 결과 형성된 염을 단리함으로써 원 위치에서 제조할 수 있다. 대표적인 염으로는 브롬화수소산염, 염화수소산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 질산염, 아세트산염, 발레르산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 벤조산염, 락트산염, 인산염, 토실레이트, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 나프틸레이트, 메실산염, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 및 라우릴술포네이트염 등을 들 수 있다(예를 들면, 「Berge et al . (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19」 참조).
염 또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 본 명세서에 개시된 모든 화합물에 대해 고려된다. 일부 실시형태에 있어서, 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 임의의 상기 화합물의 염.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "치료하는" 것이란 질병 또는 감염의 진행을 예방하거나 더디게 하거나 중단시키거나, 또는 역전시키는 것을 의미한다. 치료하는 것은 또한 질병 또는 감염의 하나 이상의 증상을 개선하는 것을 의미할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 각종 형태로 투여될 수도 있고, 본 명세서에 상세하게 서술한 것을 포함한다. 화합물에 의한 치료는 병용 요법 또는 보조 요법의 성분일 수 있으며, 즉 약물을 필요로 하는 피험자 또는 환자는 하나 이상의 본 화합물과 결합하여 질병에 대한 다른 약물로 치료되거나 투여된다. 이 병용 요법은 환자가 최초로 하나의 약물에 의해 치료된 후에 다른 또는 2개의 약물이 동시에 투여되는 순차적 요법일 수 있다. 이들은 채용되는 제형에 따라 투여의 동일 경로 또는 2개 이상의 상이한 경로에 의해 독립적으로 투여될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 운반체"는 본 화합물을 동물 또는 인간에게 전달하기 위한, 약제학적으로 허용 가능한 용제, 현탁제 또는 부형제이다. 운반체는 액체 또는 고체일 수도 있고, 계획된 투여 방법을 염두에 두고 선택된다. 리포솜은 또한 약제학적으로 허용 가능한 운반체이다.
치료에서 투여된 화합물의 투여량은 특정 화학 치료제의 약역학적 특징 및 그 투여 방식 및 투여 경로; 수용자의 연령, 성별, 대사율, 흡수 효율, 건강 및 몸무게; 증상의 성질 및 정도; 투여되는 병용 치료의 종류; 치료의 빈도; 및 원하는 치료 효과 등의 인자에 따라 다르다.
본 발명의 방법에서 이용되는 화합물의 투여 단위는 단독 화합물 또는 추가 약제와의 혼합물을 포함할 수도 있다. 화합물은 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립제, 엘릭시르제, 틴크제, 현탁제, 시럽제, 및 에멀션과 같은 경구 제형으로 투여될 수 있다. 화합물은 또한 정맥내(볼러스 또는 수액), 복강내, 피하, 또는 근육내 형태로 투여될 수도 있고, 또는 예를 들면, 주사, 국소 도포, 또는 다른 방법에 의해 감염 부위에 직접 도입할 수도 있으며, 모든 이용되는 투여 형태는 약제학 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다.
본 발명의 방법에 이용되는 화합물은 투여의 의도 형태에 대해 적절하게 선택되고, 종래의 약제학적 관행과 일치하는 적절한 약제학적 희석제, 확장제, 보형제, 또는 운반체(본 명세서에서는 일괄적으로 약제학적으로 허용 가능한 운반체라 한다)의 혼합물로 투여될 수 있다. 단위는 경구, 직장, 국소, 정맥내 또는 직접 주사 또는 비경구 투여에 적절한 형태이다. 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용 가능한 운반체와 혼합되어 투여될 수 있다. 이 운반체는 고체 또는 액체일 수 있고, 운반체의 유형은 일반적으로 이용되는 투여의 유형에 의거하여 선택된다. 활성제는 정제 또는 캡슐, 리포솜의 형태로, 응집 분말 또는 액체 형태로 동시 투여될 수 있다. 적절한 고체 운반체의 예로는 락토오스, 수크로오스, 젤라틴 및 한천을 들 수 있다. 캡슐 또는 정제는 용이하게 제형화될 수 있고, 삼키거나 씹기 쉽게 만들 수 있으며; 다른 고체 형태로는 과립제, 및 혼합 산제를 들 수 있다. 정제는 적절한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 착향제, 유동 유도제, 및 용융제를 함유할 수도 있다. 적절한 액체 제형의 예로는 수중 용액 또는 현탁액, 약제학적으로 허용 가능한 지방 및 유분(oil), 알코올 또는 다른 유기 용매를 들 수 있고, 에스테르, 에멀션, 시럽 또는 엘릭시르제, 현탁액, 발포성 과립제로부터 재구성되는 비발포성 과립제와 발포성 제제로부터 재구성되는 용액 및/또는 현택액을 포함한다. 이러한 액체 제형은, 예를 들면 적절한 용매, 방부제, 에멀션화제, 서스펜션화제, 희석제, 감미제, 증점제, 및 용융제를 함유할 수도 있다. 경구 제형은 감미제 및 착색제를 선택적으로 함유한다. 비경구 및 정맥내 형태는 또한 선택된 주사 또는 전달 시스템의 유형과 양립할 수 있도록 무기물 및 다른 재료를 포함할 수도 있다.
본 발명에 유용한 제형을 제조하기 위한 기술 및 조성물은 이하의 참조문헌에 기재되어 있다: 「7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979)」; 「Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981)」; 「Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976)」; 「Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985)」; 「Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992)」; 「Advances in Pharmaceutical Sciences Vol. 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995)」; 「Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989)」; 「Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993)」; 「Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.)」; 「Modem Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.)」. 상술한 출판물은 모두 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
정제는 적절한 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 감미제, 유동 유도제, 및 용융제를 함유할 수도 있다. 예를 들면, 정제 또는 캡슐의 투약 단위 형태의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 경구, 비독성, 약제학적으로 허용 가능한, 비활성 운반체, 예를 들면 락토오스, 젤라틴, 한천, 녹말, 수크로오스, 글루코오스, 메틸셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘, 인산 디칼슘, 황산 칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 조합될 수 있다. 적절한 결합제로는 녹말, 젤라틴, 천연 설탕, 예를 들면 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들면 아카시아, 트래거캔스, 또는 알긴산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 왁스 등을 들 수 있다. 이들 제형에 이용되는 윤활제로는 올레산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화나트륨 등을 들 수 있다. 붕해제로는 녹말, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 크산탄검 등을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법에 이용되는 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템, 예를 들면 작은 단층 소낭, 큰 단층 소낭, 및 다층 소낭의 형태로 투여될 수도 있다. 리포솜은 각종 인지질, 예를 들면 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 포스파티딜클로린으로부터 형성될 수 있다. 화합물은 조직 표적 에멀션의 성분으로서 투여될 수도 있다.
본 발명의 방법에 이용되는 화합물은 또한 표적화 가능한 약물 운반체로서, 또는 프로드럭으로서 가용성 중합체에 결합될 수도 있다. 이러한 중합체로는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록실프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르타미드페놀, 또는 팔미토일 잔사로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리라이신을 들 수 있다. 또한, 화합물은 약물의 제어된 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체종에 결합될 수도 있고, 예를 들면 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오쏘에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아실레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체이다.
젤라틴 캡슐은 활성 성분 화합물 및 분말 운반체, 예를 들면 락토오스, 녹말, 셀룰로오스 유도체, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 등을 함유할 수도 있다. 유사한 희석제를 이용하여 압축 정제를 제조할 수 있다. 정제와 캡슐은 모두 즉시 방출 생성물 또는 지속 방출 생성물로서 제조되어 수시간에 걸쳐 약물의 연속 방출을 제공할 수 있다. 압축 정제는 불쾌한 맛을 감추고, 대기로부터 정제를 보호하고, 또는 위장관에서의 선택적 붕해를 위해 코팅된 장용성을 위해서 설탕 코팅 또는 필름 코팅될 수 있다.
액체 제형의 경구 투여를 위해, 경구 약물 성분은 임의의 경구, 비독성, 약제학적으로 허용 가능한 비활성 운반체, 예를 들면 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합된다. 적절한 액체 제형의 예로는 수중 용액 또는 현탁액, 약제학적으로 허용 가능한 지방 및 유분, 알코올 또는 다른 유기 용매를 들 수 있고, 에스테르, 에멀션, 시럽 또는 엘릭시르제, 현탁제, 발포성 과립제로부터 재구성되는 비발포성 과립제와 발포성 제제로부터 재구성되는 용액 및/또는 현탁액을 포함한다. 이러한 액체 제형은, 예를 들면 적절한 용매, 방부제, 에멀션화제, 서스펜션화제, 희석제, 감미제, 증점제, 및 용융제를 함유할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 제형은 착색제 및 감미제를 함유하여 환자의 수용을 증가시킬 수 있다. 일반적으로, 물, 적절한 유분, 생리 식염수, 수성 덱스트로오스(글루코오스) 및 관련 설탕 용액 및 글리콜, 예를 들면 프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜은 비경구 용액에 적절한 운반체이다. 비경구 투여를 위한 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적절한 안정화제, 및 필요에 따라 완충 물질을 함유한다. 단독 또는 조합된 항산화제, 예를 들면 아황산 수소나트륨, 아황산 나트륨, 또는 아스코르브산은 적절한 안정화제이다. 시트르산 및 그 염, 및 EDTA나트륨 또한 이용된다. 또한, 비경구 용액은 방부제, 예를 들면 염화벤잘코늄, 메틸- 또는 프로필파라벤, 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다. 적절한 약제학적 운반체는 이 분야에서의 표준 참조문헌인 「Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company」에 기재되어 있다.
본 발명의 방법에 이용되는 화합물은 또한 당업자에게 알려진 경피 피부 패치의 형태를 이용하여, 적절한 비강내 부형제의 사용을 통해, 또는 경피 경로를 통해 비강내 형태로 투여될 수도 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위해서는, 투약량 투여는 일반적으로 투약 계획을 통해 간헐적이 아닌 연속적이다.
비경구 및 정맥내 형태는 또한 선택된 주사 또는 전달 시스템의 유형에 적절화시키기 위해 무기질 및 다른 재료를 포함할 수도 있다.
본 명세서에 개시된 각각의 실시형태는 다른 개시된 실시형태의 각각에 적용 가능하다고 고려된다. 따라서, 본 명세서에 기재된 각종 요소의 모든 조합은 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명은 실험의 상세에 대해 참조에 의해 보다 이해하기 양호해지지만, 당업자는 특정 실험의 상세가 그 후에 이어지는 특허청구범위에 보다 충분히 기재된 것과 같이 본 발명의 예시에 지나지 않는 것을 용이하게 이해할 수 있다.
실험의 상세
재료 및 방법
레티놀 유도 RBP4 - TTR 상호작용에 대한 TR- FRET 분석
원하는 RBP4 길항 물질의 결합은 레티놀을 치환하고, RBP4-TTR 상호작용의 방해를 유발하여, FRET 신호의 저감을 야기한다(도 7). 세균 발현 MBP-RBP4 및 태그되지 않은 TTR을 이 분석에 이용했다. TR-FRET 분석에 이용하기 위해, 말토오스 결합 단백질(MBP) 태그 인간 RBP4 단편(아미노산 19-201)을 pMAL-c4x 벡터를 이용하여 Gold(DE3)pLysS 대장균종(스테라테이진)에서 발현시켰다. 세포 용해 후, 5ml MBP Trap HP 컬럼이 구비된 ACTA FPLC 시스템(GE Healthcare)을 이용하여 가용성 유분(fraction)으로부터 재조합 RBP4를 정제했다. Calbiochem으로부터 인간의 태그되지 않은 TTR을 구입했다. 제조업자의 추천에 따라 CisBio의 HTRF 크립테이트 라벨링 키트를 이용하여 Eu3 + 크립테이트-NHS에 의해 태그되지 않은 TTR을 라벨링했다. 백색 저용량 384 웰플레이트(Greiner-Bio)에서 웰당 16㎕의 최종 분석 용량으로 HTRF 분석을 행했다. 반응 완충액은 10mM Tris-HCl pH 7.5, 1mM DTT, 0.05% NP-40, 0.05% Prionex, 6% 글리세롤, 및 400mM KF를 함유했다. 각각의 반응물은 d2(Cisbio)와 결합된 26.7nM의 항MBP 항체와 함께, 60nM MBP-RBP4 및 2nM TTR-Eu를 함유했다. 이 분석에서의 시험 화합물의 적정은 1μM 레티놀의 존재 하에서 실시했다. 희미한 적색광 하, 어둠 속에서 모든 반응물을 모으고, 알루미늄 호일에 감싸 +4℃에서 하룻밤 동안 배양했다. SpectraMax M5e Multimode Plate Reader(Molecular Device)에서 TR-FRET 신호를 측정했다. 337nm에서 형광을 여기시키고, 웰당 2개의 판독값을 구했다: Eu(K) 내지 d2(337nm 여기, 668nm 발광, 카운팅 연장 75마이크로초, 카운팅 윈도우 100마이크로초)의 시간 의존성 에너지 이동에 대해서는 1개를 판독하고, Eu(K) 시간 의존성 형광(337nm 여기, 620nm 발광, 카운팅 연장 400마이크로초, 카운팅 윈도우 400마이크로초)에 대해서는 2개를 판독한다. TR-FRET 신호를 형광 강도의 비: Flu665/Flu620 × 10,000으로서 나타냈다.
신틸레이션 근접 RBP4 결합 분석
요세관성 단백뇨 환자의 소변으로부터 정제된, 태그되지 않은 인간의 RBP4를 Fitzgerald Industries International로부터 구입했다. 그것을, 제조업자의 추천에 따라 Pierce의 EZ-Link Sulfo-NHS-LC-비오티닐화 키트를 이용하여 비오티닐화했다. SPA 완충액(1X PBS, pH 7.4, 1mM EDTA, 0.1% BSA, 0.5% CHAPS) 중에서 웰당 100㎕의 최종 분석 용량으로 96-웰플레이트(OptiPlate, PerkinElmer)에서 결합 실험을 행했다. 반응 혼합물은 10nM 3H-레티놀(48.7Ci/mmol; PerkinElmer), 0.3mg/웰 Streptavidin-PVT 비즈, 50nM 비오티닐화 RBP4 및 시험 화합물을 함유했다. 20μM의 라벨링되지 않은 레티놀의 존재 하에서 비특정 결합을 구했다. 희미한 적색광 하, 어둠 속에서 반응 혼합물을 모았다. 플레이트를 투명한 테이프(TopSeal-A: 96-웰 마이크로플레이트, PerkinElmer)로 밀봉하고, 알루미늄 호일로 싸고, 실온에서 6시간 평형화시킨 후, +4℃에서 하룻밤 동안 배양했다. TopCount NXT 카운터(Packard Instrument Company)를 이용하여 방사능을 측정했다.
피페리딘 화합물의 합성을 위한 중간체를 제조하기 위한 일반적인 절차(GP)
Figure pct00048
조건: A1) 카르복실산, HBTU, Et3N, DMF; A2) 카르복실산, EDCI, HOBt, i-Pr2NEt, DMF; A3) 산성 염화물, Et3N, CH2Cl2.
카르복사미드 형성을 위한 일반적인 절차( GP -A1): DMF(0.25M) 중의 아민 I(1당량), 소망의 카르복실산(1당량), 트리에틸아민(Et3N)(3당량), 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU)(1.5당량)의 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 H2O, 브라인으로 세정하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시켜, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산과 EtOAc의 혼합물, 또는 CH2Cl2와 CH2Cl2/CH3OH/농축 NH4OH의 90:9:1 혼합물의 혼합물이 포함된 전형적인 용리제)에 의해 정제하여 소망의 카르복사미드 II를 얻었다. 생성물의 구조는 1H NMR 및 질량 분석에 의해 확인했다.
카르복사미드 형성을 위한 일반적인 절차( GP -A2): DMF(0.25M) 중의 아민 I(1당량), 소망의 카르복실산(1당량), N,N-디이소프로필에틸아민(i-Pr2NEt)(3당량), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI)(1.5당량) 및 히드록시벤조트리아졸(HOBt)(1.5당량)의 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 종료될 때까지 실온에서 교반했다. 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 H2O, 브라인으로 세정하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시켜, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산과 EtOAc의 혼합물, 또는 CH2Cl2와 CH2Cl2/CH3OH/농축 NH4OH의 90:9:1 혼합물의 혼합물이 포함된 전형적인 용리제)에 의해 정제하여 소망의 카르복사미드 II를 얻었다. 생성물의 구조는 1H NMR 및 질량 분석에 의해 확인했다.
카르복사미드 형성을 위한 일반적인 절차( GP -A3): CH2Cl2(0.25M) 중의 아민 I(1당량), Et3N(3당량), 및 산성 염화물(1당량)의 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 종료될 때까지 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 H2O, 브라인으로 세정하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시켜, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산과 EtOAc의 혼합물, 또는 CH2Cl2와 CH2Cl2/CH3OH/농축 NH4OH의 90:9:1 혼합물의 혼합물이 포함된 전형적인 용리제)에 의해 정제하여 소망의 카르복사미드 II를 얻었다. 생성물의 구조는 1H NMR 및 질량 분석에 의해 확인했다.
(4- 페닐피페리딘 -1-일)(4,5,6,7- 테트라히드로 -1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)메탄온카르복사미드 IV를 제조하기 위한 일반적인 절차
Figure pct00049
조건: B) 산성 염화물, Et3N, CH2Cl2.
카르복사미드 형성을 위한 일반적인 절차( GP -B): CH2Cl2(0.25M) 중의 아민 III(1당량), 소망의 산성 염화물(1당량) 및 트리에틸아민(Et3N)(3당량)의 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 종료될 때까지 0℃로부터 실온까지 교반했다. 혼합물을 H2O로 희석하고, CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 H2O, 브라인으로 세정하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시켜, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산과 EtOAc의 혼합물, 또는 CH2Cl2와 CH2Cl2/CH3OH/농축 NH4OH의 90:9:1 혼합물의 혼합물이 포함된 전형적인 용리제)에 의해 정제하여 소망의 카르복사미드 IV를 얻었다. 생성물의 구조는 1H NMR 및 질량 분석에 의해 확인했다.
(4- 페닐피페리딘 -1-일)(4,5,6,7- 테트라히드로 -1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)메탄온술폰아미드 V를 제조하기 위한 일반적인 절차
Figure pct00050
조건: C) 염화술포닐, i-Pr2NEt, CH2Cl2.
술폰아미드 형성을 위한 일반적인 절차( GP -C): CH2Cl2(0.25M) 중의 아민 III(1당량), 소망의 염화술포닐(1당량) 및 i-Pr2NEt(3당량)의 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 종료될 때까지 0℃로부터 실온까지 교반했다. 혼합물을 H2O로 희석하고, CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 H2O, 브라인으로 세정하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시켜, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산과 EtOAc의 혼합물, 또는 CH2Cl2와 CH2Cl2/CH3OH/농축 NH4OH의 90:9:1 혼합물의 혼합물이 포함된 전형적인 용리제)에 의해 정제하여 소망의 술폰아미드 V를 얻었다. 생성물의 구조는 1H NMR 및 질량 분석에 의해 확인했다.
알킬화 (4- 페닐피페리딘 -1-일)(4,5,6,7- 테트라히드로 -1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)메탄온 VI를 제조하기 위한 일반적인 절차
Figure pct00051
조건: D) 알데히드 또는 케톤, NaBH(OAc)3, CH2Cl2.
술폰아미드 형성을 위한 일반적인 절차( GP -D): CH2Cl2(0.25M) 중의 아민 III(1당량), 소망의 알데히드 또는 케톤(1.5당량) 및 HOAc(6당량)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 이것에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(NaBH(OAc)3)을 첨가하고, LC-MS에 의해 반응이 종료될 때까지 혼합물을 실온에서 교반했다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고, CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 H2O, 브라인으로 세정하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시켜, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산과 EtOAc의 혼합물, 또는 CH2Cl2와 CH2Cl2/CH3OH/농축 NH4OH의 90:9:1 혼합물의 혼합물이 포함된 전형적인 용리제)에 의해 정제하여 소망의 아민 VI를 얻었다. 생성물의 구조는 1H NMR 및 질량 분석에 의해 확인했다.
(4- 페닐피페리딘 -1-일)(4,5,6,7- 테트라히드로 -1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일)메탄온카르복사미드 VIII을 제조하기 위한 일반적인 절차
Figure pct00052
조건: E) 산성 염화물, Et3N, CH2Cl2.
카르복사미드 형성을 위한 일반적인 절차( GP -E): CH2Cl2(0.25M) 중의 아민 VII(1당량), 소망의 산성 염화물(1당량) 및 트리에틸아민(Et3N)(3당량)의 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 종료될 때까지 0℃로부터 실온까지 교반했다. 혼합물을 H2O로 희석하고, CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 H2O, 브라인으로 세정하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시켜, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산과 EtOAc의 혼합물, 또는 CH2Cl2와 CH2Cl2/CH3OH/농축 NH4OH의 90:9:1 혼합물의 혼합물이 포함된 전형적인 용리제)에 의해 정제하여 소망의 카르복사미드 VIII을 얻었다. 생성물의 구조는 1H NMR 및 질량 분석에 의해 확인했다.
(4- 페닐피페리딘 -1-일)(4,5,6,7- 테트라히드로 -1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일)메탄온술폰아미드 IX를 제조하기 위한 일반적인 절차
Figure pct00053
조건: F) 염화술포닐, i-Pr2NEt, CH2Cl2.
술폰아미드 형성을 위한 일반적인 절차( GP -F): CH2Cl2(0.25M) 중의 아민 VII(1당량), 소망의 염화술포닐(1당량) 및 i-Pr2NEt(3당량)의 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 종료될 때까지 0℃로부터 실온까지 교반했다. 혼합물을 H2O로 희석하고, CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 H2O, 브라인으로 세정하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시켜, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산과 EtOAc의 혼합물, 또는 CH2Cl2와 CH2Cl2/CH3OH/농축 NH4OH의 90:9:1 혼합물의 혼합물이 포함된 전형적인 용리제)에 의해 정제하여 소망의 술폰아미드 IX를 얻었다. 생성물의 구조는 1H NMR 및 질량 분석에 의해 확인했다.
알킬화 (4- 페닐피페리딘 -1-일)(4,5,6,7- 테트라히드로 -1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일)메탄온 X을 제조하기 위한 일반적인 절차
Figure pct00054
조건: G) 알데히드 또는 케톤, NaBH(OAc)3, CH2Cl2.
술폰아미드 형성을 위한 일반적인 절차( GP -G): CH2Cl2(0.25M) 중의 아민 VII(1당량), 소망의 알데히드 또는 케톤(1.5당량) 및 HOAc(6당량)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 이것에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(NaBH(OAc)3)을 첨가하고, LC-MS에 의해 반응이 종료될 때까지 실온에서 혼합물을 교반했다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고, CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 H2O, 브라인으로 세정하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시켜, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산과 EtOAc의 혼합물, 또는 CH2Cl2와 CH2Cl2/CH3OH/농축 NH4OH의 90:9:1 혼합물의 혼합물이 포함된 전형적인 용리제)에 의해 정제하여 소망의 아민 X을 얻었다. 생성물의 구조는 1H NMR 및 질량 분석에 의해 확인했다.
(4- 페닐피페리딘 -1-일)(1,4,5,6- 테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸 -3-일) 메탄온카르복사미드 XII를 제조하기 위한 일반적인 절차
Figure pct00055
조건: H) 산성 염화물, Et3N, CH2Cl2.
카르복사미드 형성을 위한 일반적인 절차( GP -H): CH2Cl2(0.25M) 중의 아민 XI(1당량), 소망의 산성 염화물(1당량) 및 트리에틸아민(Et3N)(3당량)의 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 종료될 때까지 0℃로부터 실온까지 교반했다. 혼합물을 H2O로 희석하고, CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 H2O, 브라인으로 세정하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시켜, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산과 EtOAc의 혼합물, 또는 CH2Cl2와 CH2Cl2/CH3OH/농축 NH4OH의 90:9:1 혼합물의 혼합물이 포함된 전형적인 용리제)에 의해 정제하여 소망의 카르복사미드 XII를 얻었다. 생성물의 구조는 1H NMR 및 질량 분석에 의해 확인했다.
(4- 페닐피페리딘 -1-일)(1,4,5,6- 테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸 -3-일) 메탄 온술폰아미드 XIII을 제조하기 위한 일반적인 절차
Figure pct00056
조건: I) 염화술포닐, i-Pr2NEt, CH2Cl2.
술폰아미드 형성을 위한 일반적인 절차( GP -I): CH2Cl2(0.25M) 중의 아민 XI(1당량), 소망의 염화술포닐(1당량) 및 i-Pr2NEt(3당량)의 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 종료될 때까지 0℃로부터 실온까지 교반했다. 혼합물을 H2O로 희석하고, CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 H2O, 브라인으로 세정하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시켜, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산과 EtOAc의 혼합물, 또는 CH2Cl2와 CH2Cl2/CH3OH/농축 NH4OH의 90:9:1 혼합물의 혼합물이 포함된 전형적인 용리제)에 의해 정제하여 소망의 술폰아미드 XIII을 얻었다. 생성물의 구조는 1H NMR 및 질량 분석에 의해 확인했다.
알킬화 (4- 페닐피페리딘 -1-일)(1,4,5,6- 테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸 -3-일)메탄온 XIV를 제조하기 위한 일반적인 절차
Figure pct00057
조건: J) 알데히드 또는 케톤, NaBH(OAc)3, CH2Cl2.
술폰아미드 형성을 위한 일반적인 절차( GP -J): CH2Cl2(0.25M) 중의 아민 XI(1당량), 소망의 알데히드 또는 케톤(1.5당량) 및 HOAc(6당량)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 이것에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(NaBH(OAc)3)을 첨가하고, LC-MS에 의해 반응이 종료될 때까지 실온에서 혼합물을 교반했다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고, CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 H2O, 브라인으로 세정하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시켜, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산과 EtOAc의 혼합물, 또는 CH2Cl2와 CH2Cl2/CH3OH/농축 NH4OH의 90:9:1 혼합물의 혼합물이 포함된 전형적인 용리제)에 의해 정제하여 소망의 아민 XIV를 얻었다. 생성물의 구조는 1H NMR 및 질량 분석에 의해 확인했다.
4-(3- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘 염산염 ( 5)의 제조
Figure pct00058
단계 A: THF(30mL) 중의 tert -부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(1, 1.0g, 5.02mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. LiHMDS(THF 중의 1.0M 용액, 6.52mL)를 30분에 걸쳐 적하 첨가했다. -78℃에서 1시간 동안 반응물을 교반한 후에, THF(5.0mL) 중의 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드)(2.52g, 7.05mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적하 첨가했다. 0℃에서 3시간 동안 혼합물을 교반한 후에, 감압 하에서 농축시켰다. 실리카 겔을 통해 잔사에 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 24g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)를 행하여 tert-부틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (2)(1.50g, 90%)를 담황색 유분으로서 얻었다: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 5.75 (br s, 1H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H), 2.44-2.42 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 B: DME(120mL) 중의 tert-부틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (2, 3.50g, 10.6mmol), 3-플루오로-(2-트리플루오로메틸)페닐 보론산(2.19g, 10.6mmol), Pd(PPh3)4(1.22g, 1.06mmol), 및 2M Na2CO3(62mL)의 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열했다. 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 5% LiCl 수용액(100mL)으로 희석했다. 혼합물을 EtOAc(3 × 50mL)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 브라인(2 × 50mL)으로 세정하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(100mL)에서 희석하고, 300mL 실리카 겔 플러그를 통해 보내어, 헥산(800mL) 중의 10% EtOAc에 의해 용리했다. 얻어진 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 80g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 50% EtOAc)를 행하여 tert-부틸 4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (3)(2.39g, 69%)을 담황색 유분으로서 얻었다: 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 7.75-7.61 (m, 1H), 7.49-7.36 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.63-5.54 (m, 1H), 3.97-3.86 (m, 2H), 3.57-3.45 (m, 2H), 2.31-2.18 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 C: EtOH(100mL) 중의 tert-부틸 4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(3, 4.7g, 13.6mmol) 및 10% Pd/C(1.0g)의 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 H2의 분위기(30psi) 하에서 방치했다. 셀라이트를 통해 혼합물을 여과시키고, 감압 하에서 여과액을 농축시켜 tert-부틸 4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (4)를 투명한 유분으로서 얻었다(4.80g, >99%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 7.72-7.60 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 12.3, 8.1Hz, 1H), 4.18-4.00 (m, 2H), 3.11-2.95 (m, 1H), 2.92-2.64 (m, 2H), 1.76-1.51 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
단계 D: CH2Cl2(40mL) 중의 tert-부틸 4-(3-플루오로-2(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(4, 4.70g, 13.6mmol)의 용액에 2N HCl(Et2O 중에서 2.0M, 40mL)을 첨가했다. 주위 온도에서 18시간 동안 혼합물을 교반하고, Et2O(100mL)로 희석했다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하여 4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐피페리딘 염산염을 백색 분말로서 얻었다(5, 3.69g, 96%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 9.09-8.80 (m, 2H), 7.83-7.70 (m, 1H), 7.44-7.29 (m, 2H), 3.42-3.31 (m, 2H), 3.29-3.15 (m, 1H), 3.14-2.95 (m, 2H), 2.11-1.91 (m, 2H), 1.89, 1.76 (m, 2H); ESI MS m/z 248 [M + H]+.
4-(3,4- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘 ( 8)의 제조
Figure pct00059
단계 A: DME(500mL) 중의 tert -부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(6, 57.4g, 185mmol), 3,1-브로모-3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(48.5g, 185mmol), Pd(PPh3)4(21.5g, 18.5mmol), 및 2M Na2CO3(150mL)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열했다. 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 5% LiCl 수용액(100mL)으로 희석했다. 혼합물을 EtOAc(3 × 200mL)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 브라인(2 × 200mL)으로 세정하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(100mL)에서 희석하고, 300mL 실리카 겔 플러그를 통해 보내어, 헥산(800mL) 중의 10% EtOAc에 의해 용리했다. 얻어진 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 실리카 겔에 의해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 3 × 330g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 50% EtOAc)를 행하여 tert-부틸 4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (7)를 백색 고체로서 얻었다(59.0g, 92%): 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.34-7.28 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 5.55 (br, 1H), 4.01 (br, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.50 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 308 [M+H-C4H8]+.
단계 B: EtOH(200mL) 중의 tert-부틸 4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(7, 59.0g, 162.3mmol) 및 10% Pd/C(5.0 g)의 혼합물을 72시간 동안 주위 온도에서 H2의 분위기(30psi) 하에서 방치했다. 셀라이트를 통해 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 여과액을 농축시켜 tert-부틸 4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (8)를 백색 고체로서 얻었다(57.9g, 97%): 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.36-7.28 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.24 (br, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 1.78-1.52 (m, 4H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 310 [M+H-C4H8]+.
4-(5- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘 염산염 ( 11)의 제조
Figure pct00060
단계 A: DME(50mL) 중의 tert-부틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(2, 1.10g, 3.32mmol), 5-플루오로-(2-트리플루오로메틸)페닐보론산(0.69g, 3.32mmol), Pd(PPh3)4(0.384g, 0.332mmol), 및 2M Na2CO3(20mL)의 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열했다. 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 얻어진 고체를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거했다. 여과액을 브라인 용액(4 × 50mL)으로 세정하고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 40 g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 80% EtOAc)를 행하여 tert-부틸 4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (9)를 투명한 유분으로서 얻었다(0.542g, 48%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 (dd, J = 8.4, 6.0Hz, 1H), 7.42-7.27 (m, 2H), 5.62 (br s, 1H), 3.97-3.87 (m, 2H), 3.51 (t, J = 5.7Hz, 2H), 2.34-2.23 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 B: CH2Cl2(20mL) 중의 tert-부틸 4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(9, 0.542g, 1.58mmol) 및 HCl(Et2O 중의 2N 용액, 10mL)의 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 Et2O(30mL)로 희석하고, 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하여 4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염 (10)을 백색 고체로서 얻었다(0.393g, 88%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 9.26-9.00 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.7, 5.4Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 9.3, 2.4Hz, 1H), 5.67 (br s, 1H), 3.76-3.64 (m, 2H), 3.27 (t, J = 5.1Hz, 2H), 2.70-2.40 (m, 2H).
단계 C: EtOAc(14mL) 중의 4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염(10, 0.393g, 1.41mmol) 및 PtO2(0.095mg, 0.42mmol)의 혼합물을 H2의 기구(balloon) 하에서 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 셀라이트를 통해 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 여과액을 농축시키고, CH2Cl2(4mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 HCl(Et2O 중에서 2N, 4.0mL)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반했다. 얻어진 현탁액을 Et2O(20mL)로 희석하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘 염산염 (11)을 백색 고체로서 얻었다(309mg, 78%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (br s, 2H), 7.80 (dd, J = 9.3, 6.0Hz, 1H), 7.39-7.26 (m, 2H), 3.43-3.30 (m, 1H, H2O와 오버랩), 3.24-2.97 (m, 3H), 2.11-1.90 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H); ESI MS m/z 248 [M + H]+.
4-(2- 클로로 -3- 플루오로페닐 )피페리딘 염산염 ( 14)의 제조
Figure pct00061
단계 A: DME(50mL) 중의 tert-부틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(2, 1.18g, 3.56mmol), 2-클로로-3-플루오로페닐보론산(0.621g, 3.56mmol), Pd(PPh3)4(0.411g, 0.356mmol) 및 2M Na2CO3(20mL)의 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열했다. 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 얻어진 고체를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거했다. 여과액을 브라인 용액(4 × 50mL)으로 세정하고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 40g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 80% EtOAc)를 행하여 tert-부틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (12)를 투명한 유분으로서 얻었다(0.579g, 52%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 7.43-7.31 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 1H), 5.81-5.72 (m, 1H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.53 (t, J = 5.7Hz, 2H), 2.41-2.31 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 B: EtOAc(15mL) 중의 tert-부틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(12, 0.488g, 1.41mmol) 및 PtO2(0.109g, 0.48mmol)의 혼합물을 H2의 기구 하에서 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 셀라이트를 통해 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 여과액을 농축시키고, CH2Cl2(4mL) 중에 용해했다. 이 용액에 HCl(Et2O 중에서 2N, 4.0mL)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반했다. 얻어진 현탁액을 Et2O(20mL)로 희석하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 tert -부틸-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1 카르복실레이트 (13)를 투명한 반고체로서 얻었다(0.471g, 95%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 7.43-7.19 (m, 3H), 4.17-4.01 (m, 2H), 3.20-3.03 (m, 1H), 2.95-2.68 (m, 2H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계 C: CH2Cl2(10mL) 중의 tert-부틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(13, 0.520g, 1.66mmol)의 용액에 N2 분위기 하에서 HCl(Et2O 중에서 2N, 10mL)을 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 Et2O(20mL)로 희석했다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, Et2O로 세정하여 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘 염산염 (14)을 백색 고체로서 얻었다(309mg, 74%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 8.81-8.55 (m, 2H), 7.47-7.37 (m, 1H), 7.36-7.27 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 1H), 3.43-3.20, (m, 3H), 3.17-2.97 (m, 2H), 2.00-1.73 (m, 4H).
4-(2- 클로로 -5- 플루오로페닐 )피페리딘 염산염 ( 17)의 제조
Figure pct00062
단계 A: DME(50mL) 중의 tert-부틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(2, 1.10g, 3.3mmol), 2-클로로-5-플루오로페닐보론산(0.58g, 3.3mmol), Pd(PPh3)4(0.38g, 0.33mmol), 및 2M Na2CO3(20mL)의 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열했다. 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 얻어진 고체를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거했다. 여과액을 브라인 용액(4 × 50mL)으로 세정하고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 40g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 80% EtOAc)를 행하여 tert-부틸 4-(2-클로로-5 플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (15)를 투명한 유분으로서 얻었다(0.57g, 55%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 7.53-7.46 (m, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 5.79-5.74 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.52 (t, J = 5.7Hz, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 B: CH2Cl2(11mL) 중의 tert-부틸 4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(15, 0.573g, 1.84mmol)의 용액에 HCl(Et2O 중에서 2.0N 용액, 11.0mL)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 Et2O(30mL)로 희석하고, 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하여 4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염 (16)을 백색 고체로서 얻었다(0.267g, 80%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 9.15 (br s, 2H), 7.54 (dd, J = 9.0, 5.4Hz, 1H), 7.29-7.17 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 9.3, 3.0Hz, 1H), 5.84-5.79 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.28 (t, J = 5.7Hz, 2H), 2.62-2.53 (m, 2H); ESI MS m/z 212 [M + H]+.
단계 C: EtOAc(12mL) 중의 4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염(16, 0.310g, 1.31mmol), PtO2(0.085g, 0.37mmol), 및 HOAc(71μL, 1.31mmol)의 혼합물을 H2의 분위기(1atm) 하에서 18 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc(50mL) 및 CH3OH(5mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에서 여과액을 농축시키고, CH2Cl2(5mL) 중에 용해했다. 이 용액에 HCl(Et2O 중의 2.0N 용액, 2.0mL)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반했다. 얻어진 현탁액을 Et2O(20mL)로 희석하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 4-(2-클로로-5플루오로페닐)피페리딘 염산염 (17)을 황백색 고체로서 얻었다(215mg, 48%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 8.93-8.20 (m, 2H), 7.58-7.48 (m, 1H), 7.22-7.12 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 1H), 3.43-3.30 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 1H), 3.14-2.89 (m, 2H), 2.01-1.68 (m, 4H); ESI MS m/z 214 [M + H]+.
4-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )피페리딘 염산염 ( 20)의 제조
Figure pct00063
단계 A: DME(50mL) 중의 tert-부틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(2, 1.10g, 3.32mmol) 및 (3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)보론산(1.42g, 3.32mmol), Pd(PPh3)4(0.38g, 0.33mmol) 및 2M Na2CO3(20mL)의 용액을 80℃에서 6시간 동안 가열했다. 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 얻어진 고체를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거했다. 여과액을 브라인 용액(4 × 50mL)으로 세정하고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 40g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 80% EtOAc)를 행하여 tert-부틸 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (18)를 황색 유분으로서 얻었다(0.891g, 68%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 8.09-8.04 (m, 2H), 8.00-7.96 (m, 1H), 6.53-6.42 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.55 (t, J = 5.7Hz, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 B: CH2Cl2(11mL) 중의 CH2Cl2(13.5mL) 중의 tert-부틸 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(18, 0.891g, 2.25mmol)의 용액에 HCl(Et2O 중의 2.0N 용액, 11.0mL)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 Et2O(30mL)로 희석하고, 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하여 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염 (19)을 백색 고체로서 얻었다(0.452g, 60%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 9.34 (br s, 2H), 8.14-8.09 (m, 2H), 8.08-8.04 (m, 1H), 6.59-6.53 (m, 1H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.38-3.25 (m, 2H), 2.83-2.71 (m, 2H); ESI MS m/z 296 [M + H]+.
단계 C: CH3OH(10mL) 중의 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염(19, 452mg, 1.37mmol), 포름산 암모늄(0.863g, 13.7mmol), 및 10% Pd/C(0.332g)의 혼합물을 환류 하에서 7시간 동안 가열했다. 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과액을 농축시키고, 얻어진 잔사를 CH2Cl2(8mL) 및 CH3OH(2mL)에서 희석했다. 이 용액에 HCl(Et2O 중의 2.0N 용액, 6mL)을 첨가했다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘 염산염 (20)을 백색 고체로서 얻었다(376mg, 82%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 9.05-8.58 (m, 2H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.95-7.87 (m, 2H), 3.44-3.29 (m, 2H, H2O와 오버랩), 3.19-2.88 (m, 3H), 2.09-1.80 (m, 4H); ESI MS m/z 298 [M + H]+.
4-(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘 염산염 ( 23)의 제조
Figure pct00064
단계 A: DME(30mL) 중의 tert-부틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(2, 1.20g, 3.62mmol), 및 6-플루오로-(2-트리플루오로메틸)페닐보론산(0.528g, 2.53mmol), Pd(PPh3)4(0.292g, 0.253mmol), 및 2M Na2CO3(20mL)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열했다. 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, EtOAc(50mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 유기 여과액을 포화 탄산수소나트륨 용액(2 × 30mL), H2O(30ml)로 세정하고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Companion 단위, 40g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 10% EtOAc)를 행하여 tert-부틸 4-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (21)를 투명한 유분으로서 얻었다(0.479g, 39%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 7.66-7.51 (m, 3H), 5.68 (s, 1H), 4.04-3.82 (m, 2H), 3.67-3.39 (m, 2H), 2.39-2.02 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 B: EtOAc(15mL) 및 HOAc(82μL, 1.4mmol) 중의 tert-부틸 4-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(21, 0.479g, 1.41mmol) 및 PtO2(0.095g, 0.42mmol)의 혼합물을 H2의 분위기(1atm) 하에서 72시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 EtOAc(50mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과액을 농축시키고, 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Companion 단위, 24g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 15% EtOAc)를 행하여 tert-부틸 4-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (22)를 백색 고체로서 얻었다(0.219g, 45%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 7.62-7.48 (m, 3H), 4.15-3.94 (m, 1H), 3.10-2.94 (m, 2H), 2.93-2.67 (m, 2H), 2.00-1.79 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 C: CH2Cl2(4mL) 중의 tert-부틸 4-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(22, 0.219g, 0.63mmol)의 용액에 2N HCl(Et2O 중의 2.0N 용액, 4mL)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 Et2O(50mL)로 희석하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 4-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘 염산염 (23)을 황백색 고체로서 얻었다(158mg, 88%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (br s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 7.66-7.48 (m, 3H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.24-2.95 (m, 3H), 2.35-2.15 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H); ESI MS m/z 248 [M + H]+.
4-(3,5- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘 염산염 ( 28)의 제조
Figure pct00065
단계 A: 48% 수성 HBr(8mL) 및 H2O(8mL) 중의 3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐린(24, 1.0g, 5.07mmol)의 현탁액을 -5℃에서 5분 동안 교반했다. 상기 현탁액에, NaNO2(350mg, 5.07mmol)를 10mL 수용액 중에서 -5℃를 유지하면서 적하 첨가했다. 얻어진 혼합물을 -5℃에서 1시간 동안 교반한 후에, CuBr(1.09g, 7.63mmol)을 조금씩 첨가하고, 얻어진 현탁액을 주위 온도까지 서서히 승온시켰다. 4시간 후, 얻어진 용액을 헥산(3 × 75mL)으로 추출했다. 조합된 유기물을 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하여, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(40g Redisep 컬럼, 순수 헥산)를 행하여 1-브로모-3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (25)을 담황색 액체로서 얻었다(1.01g, 68%). 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.34-7.28 (m, 1H), 6.99-6.85 (m, 1H).
단계 B: DME(3mL) 중의 1-브로모-3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(25, 0.200g, 0.76mmol) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(0.237g, 0.76mmol), Pd(dppf)(0.056g, 0.077mmol), 및 2N Na2CO3(2mL, 4mmol)의 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 가열했다. 혼합물을 H2O(50mL)로 희석하고, CH2Cl2(3 × 75mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 Na2SO4를 통해 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 얻어진 잔사에 실리카겔을 통해 크로마토그래피(24g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0 내지 25% EtOAc)를 행하여 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (26)를 담황색 유분으로서 얻었다(0.325g, 90%). 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.92-6.80 (m, 1H), 6.78-6.68 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.06-3.94 (m, 2H), 3.69-3.53 (m, 2H), 2.36-1.24 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
단계 C: EtOH(50mL) 중의 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(26, 0.750g, 2.11mmol) 및 10% Pd/C(1.0g)의 혼합물을 24시간 동안 H2의 분위기 하에서 주위 온도에서 교반했다. 셀라이트를 통해 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 여과액을 농축시켜 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (27)를 백색 고체로서 얻었다(535mg, 82%). 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.97-6.85 (m, 1H), 6.85-6.69 (m, 1H), 4.37-4.16 (m, 2H), 3.23-3.05 (m, 2H), 2.89-2.71 (m, 2H), 1.86-1.51 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
단계 D: CH2Cl2(10mL) 및 HCl(Et2O 중의 2.0N 용액, 10mL) 중의 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(27, 0.590g, 1.61mmol)의 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 얻어진 고체를 여과하여 4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘 염산염 (28)을 백색 고체로서 얻었다(0.309g, 63%). 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.01-6.94 (m, 1H), 6.94-6.76 (m, 1H), 3.82-3.60 (m, 2H), 3.42-3.02 (m, 3H), 2.22-1.99 (m, 4H).
(4-(3- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7- 테트라히 드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (30)의 제조
Figure pct00066
단계 A: DMF(5.3mL) 중의 4-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸)페닐피페리딘 염산염(5, 0.080g, 0.28mmol), 6-(tert-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실산(0.098g, 0.67mmol), 및 디이소프로필에틸아민(0.15mL, 0.85mmol)의 용액에 EDCI(0.065mg, 0.34mmol) 및 HOBt(46mg, 0.34mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반했다. 혼합물을 H2O(30mL)로 희석하고, EtOAc(4 × 30mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 브라인 용액(4 × 30mL)으로 세정하고, 감압 하에서 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사에실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 12g Redisep 컬럼, CH2Cl2 중의 0% 내지 10% CH3OH와 CH2Cl2 중의 0.1% NH4OH)를 행하여 tert-부틸 3-(4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트 (29)를 백색 고체로서 얻었다(66mg, 47%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 13.20-12.78 (m, 1H), 7.73-7.59 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.37-7.24 (m, 1H), 4.90-4.60 (m, 2H), 4.53-4.43 (m, 2H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.28-2.98 (m, 2H), 2.85-2.69 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H, 용매와 오버랩), 1.87-1.56 (m, 4H), 1.42 (s, 9H); ESI MS m/z 497 [M + H]+.
단계 B: CH2Cl2(2mL) 중의 tert-부틸 3-(4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트(29, 0.066g, 0.13mmol)의 용액에 HCl(2mL, Et2O 중의 2.0N 용액 )을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고, Et2O(30mL)로 희석하여, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여 (4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (30)을 백색 고체로서 얻었다(0.027g, 47%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 9.46-9.20 (m, 2H), 7.74-7.61 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 1H), 4.70-4.44 (m, 2H), 4.34-4.22 (m, 2H), 3.50-3.10 (m, 4H), 2.93-2.76 (m, 3H), 1.86-1.60 (m, 4H); ESI MS m/z 468 [M + H]+.
((4-(3- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7- 테트라 히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (32)의 제조
Figure pct00067
단계 A: DMF(5.3mL) 중의 4-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸)페닐피페리딘 염산염(5, 0.080g, 0.28mmol), 5-(tert-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실산(0.098g, 0.67mmol), 및 디이소프로필에틸아민(0.15mL, 0.85mmol)의 용액에 EDCI(0.065mg, 0.34mmol) 및 HOBt(46mg, 0.34mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반했다. 혼합물을 H2O(30mL)로 희석하고, EtOAc(4 × 30mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 브라인 용액(4 × 30mL)으로 세정하고, 감압 하에서 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 12g Redisep 컬럼, CH2Cl2 중의 0% 내지 10% CH3OH와 CH2Cl2 중의 0.1% NH4OH)를 행하여 tert-부틸 3-(4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (31)를 백색 고체로서 얻었다(0.109g, 77%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 13.20-12.78 (m, 1H), 7.73-7.59 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.37-7.24 (m, 1H), 4.90-4.60 (m, 2H), 4.53-4.43 (m, 2H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.28-2.98 (m, 2H), 2.85-2.69 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H, 용매와 오버랩), 1.87-1.56 (m, 4H), 1.42 (s, 9H); ESI MS m/z 497 [M + H]+.
단계 B: CH2Cl2(2mL) 중의 tert-부틸 3-(4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트(31, 0.148g, 0.30mmol)의 용액에 HCl(2mL, Et2O 중의 2.0N 용액)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고, Et2O(30mL)로 희석하고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여 (4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (32)을 백색 고체로서 얻었다(0.097g, 75%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 9.46-9.20 (m, 2H), 7.74-7.61 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 1H), 4.70-4.44 (m, 2H), 4.34-4.22 (m, 2H), 3.50-3.10 (m, 4H), 2.93-2.76 (m, 3H), 1.86-1.60 (m, 4H); ESI MS m/z 468 [M + H]+.
( (4- (3,4- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-일) (4,5,6,7-테 트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온트리플루오로아세트산염(34)의 제조
Figure pct00068
단계 A: CH2Cl2(50mL) 중의 tert-부틸 4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(9, 41.1g, 113mmol)의 용액에 TFA(50mL)를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 DMF(240mL) 중에 용해하고, 이 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(72.4g, 560mmol)을 첨가한 후, 이어서 6-(tert-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실산(30.1g, 113mmol), 및 HBTU(74.7g, 169mmol)를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, EtOAc(1L)로 희석하여, H2O(1.4L)로 세정했다. 유기층을 브라인(3 × 600mL)으로 세정하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하여, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(헥산 중의 30 내지 80% EtOAc)를 행하여 tert-부틸 3-(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트 (33)를 백색 고체로서 얻었다(41.2g, 71%): 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.47 (br, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.74 (br, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.66 (br, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.02 (br, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.91-1.65 (m, 4H), 1.89-1.66 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 515 [M+H]+.
단계 B: CH2Cl2(150mL) 중의 tert -부틸 3-(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로-메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트(33, 41.2g, 80.0mmol)의 용액에 TFA(70mL)를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후에, 감압 하에서 농축시켜 ((4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 TFA염 (34)을 황백색 고체로서 얻었다(40.0g, >99%). 상기 물질을 스펙트럼 특성 없이 이용했다.
(4- (3,4- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-일) (4,5,6,7-테트 라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온트리플루오로아세트산염(36)의 제조
Figure pct00069
단계 A: CH2Cl2(50mL) 중의 tert-부틸 4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(9, 41.1g, 113mmol)의 용액에 TFA(50mL)를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 DMF(240mL) 중에 용해하고, 이 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(72.4g, 560mmol)을 첨가한 후, 이어서 5-(tert-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실산(30.1g, 113mmol), 및 HBTU(74.7g, 169mmol)를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, EtOAc(1L)로 희석하여, H2O(1.4L)로 세정했다. 유기층을 브라인(3 × 600mL)으로 세정하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시켜, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(헥산 중의 30 내지 80% EtOAc)를 행하여 tert-부틸 3-(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (35)를 백색 고체로서 얻었다(0.068g, 80%): 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.23 (br, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.86 (br, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.72 (br, 2H), 3.27-2.74 (m, 5H), 1.90-1.64 (m, 4H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 515 [M+H]+.
단계 B: tert-부틸 3-(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트(35, 41.2g, 80.0mmol) 및 CH2Cl2(150mL)의 혼합물에 TFA(70mL)를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 중에 용해하고, 용액을 포화 NaHCO3로 세정하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시켜, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 0 내지 20% CH3OH)를 행하여 (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 (36)을 백색 고체로서 얻었다(0.052g, 95%): 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.36-7.27 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.92 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.27-2.69 (m, 7H), 1.89-1.65 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 415 [M+H]+.
(4-(3,4- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-일)(1,4,5,6- 테트 라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 염산염 (38)의 제조
Figure pct00070
단계 A: CH2Cl2(10mL) 중의 tert-부틸 4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(9, 0.100g, 0.27mmol)의 용액에 TFA(2mL)를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 DMF(2mL) 중에 용해하고, 이 용액에 5-(tert-부톡시카르보닐)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-카르복실산(0.073g, 0.28mmol), HBTU(0.191g, 0.43mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.11g, 0.864mmol)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 브라인으로 세정하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 90% EtOAc)를 행하여 tert-부틸 3-(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트 (37)를 백색 고체로서 얻었다(0.132g, 91%): 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.39 (br, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 4.80-4.26 (m, 6H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.92 (br, 1H), 1.96-1.66 (m, 4H), 1.51 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 501 [M+H]+.
단계 B: tert-부틸 3-(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로-메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트(37, 0.132g, 0.26mmol) 및 CH2Cl2(1mL)의 혼합물에 TFA(1mL)를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 중에 용해하고, 용액을 포화 NaHCO3로 세정하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시켜, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 0 내지 20% CH3OH)를 행하여 (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 (38)을 백색 고체로서 얻었다(0.070g, 66%): 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.36-7.31 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.82 (br, 1H), 4.38 (br, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.89 (br, 1H), 1.93-1.68 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 401 [M+H]+.
(4-(2- 클로로 -3- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)(4,5,6,7- 테트라히드로 - 1H-피라 졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (40)의 제조
Figure pct00071
단계 A: DMF(30mL) 중의 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘 염산염(14, 0.796g, 3.18mmol), 6-(tert-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실산(0.935g, 3.50mmol), 및 디이소프로필에틸아민(1.7mL, 9.76mmol)의 혼합물에 EDCI(0.853g, 4.45mmol) 및 HOBt(0.601g, 4.45mmol)를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 120시간 동안 교반하여, 감압 하에서 농축시키고, 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 40g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 100% 아세트산 에틸)를 행하여 tert-부틸 3-(4-(2-클로로-3-(플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트 (39)를 백색 고체로서 얻었다(0.694g, 47%): 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.24-7.18 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 4.93-4.42 (m, 3H), 3.67-3.65 (m, 2H), 3.39-3.01 (m, 3H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.14-1.94 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 2H), 1.49-1.44 (m, 11H); ESI MS m/z 463 [M + H]+.
단계 B: CH2Cl2(7mL) 중의 tert-부틸 3-(4-(2-클로로-3-(플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트(39, 0.694g, 1.50mmol)의 용액에 Et2O 중의 2M HCl(16mL)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하여, Et2O(30mL)로 희석하고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여 (4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (40)을 황백색 고체로서 얻었다(0.509g, 94%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (br s, 1H), 9.31 (br s, 2H), 7.38-7.23 (m, 3H), 4.69-4.65 (m, 2H), 4.49-4.21 (m, 2H), 3.39-3.11 (m, 4H), 2.99-2.84 (m, 3H), 1.94-1.54 (m, 4H); ESI MS m/z 363 [M + H]+.
(4-(2- 클로로 -3- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)(4,5,6,7- 테트라히드로 - 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)메탄온 염산염 ( 42)의 제조
Figure pct00072
단계 A: DMF(7.8mL) 중의 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘 염산염(14, 90mg, 0.36mmol), 5-(tert-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실산(96mg, 0.36mmol), 및 디이소프로필에틸아민(0.19mL, 1.08mmol)의 용액에 EDCI(83 mg, 0.43mmol) 및 HOBt(58mg, 0.43mmol)를 첨가했다. 얻어진 용액을 주위 온도에서 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O(30mL)로 희석하고, 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집했다. 얻어진 고체에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 12g Redisep 컬럼, CH2Cl2 중의 0% 내지 5% CH3OH와 CH2Cl2 중의 0.1% NH4OH)를 행하여 tert-부틸 3-(4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (41)를 백색 포말(foam)로서 얻었다(139mg, 82%): 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.11-12.91 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 5.28-5.13 (m, 1H), 4.75-4.60 (m, 1H), 4.49-4.36 (m, 2H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.33-3.25 (m, 1H, H2O와 오버랩), 3.24-3.08 (m, 1H), 2.91-2.76 (m, 1H), 2.67 (t, J = 5.5Hz, 2H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); ESI MS m/z 463 [M + H]+.
단계 B: CH2Cl2(2mL) 중의 tert-부틸 3-(4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트(41, 125mg, 0.27mmol)의 용액에 HCl(Et2O 중의 2.0N 용액, 2mL)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 Et2O(20mL)로 희석하고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여 (4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염을 백색 고체로서 얻었다(42, 93mg, 86%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 9.37 (br s, 2H), 7.42-7.21 (m, 3H), 5.31-5.13 (m, 1H), 4.74-4.57 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 2H), 3.44-3.14 (m, 4H, H2O와 오버랩), 3.00-2.75 (m, 3H), 1.93-1.77 (m, 2H), 1.70-1.47 (m, 2H) N-H 손실(missing) 피라졸; ESI MS m/z 363 [M + H]+.
(4-(5- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7- 테트라히 드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (44)의 제조
Figure pct00073
단계 A: DMF(6.0mL) 중의 4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘 염산염(11, 93mg, 0.33mmol), 6-(tert-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4- c]피리딘-3-카르복실산(88mg, 0.33mmol), 및 디이소프로필에틸아민(0.17mL, 0.99mmol)의 용액에 EDCI(76mg, 0.40mmol) 및 HOBt(54mg, 0.40mmol)를 첨가했다. 얻어진 용액을 주위 온도에서 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O(10mL)로 희석하고, EtOAc(3 × 30mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 브라인 용액(4 × 20mL)으로 세정하고, 감압 하에서 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 12g Redisep 컬럼, CH2Cl2 중의 0% 내지 5% MeOH와 CH2Cl2 중의 0.1% NH4OH)를 행하여 tert-부틸 3-(4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트 (43)를 백색 막으로서 얻었다(110mg, 67%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 13.16-12.76 (m, 1H), 7.82-7.71 (m, 1H), 7.62-7.50 (m, 1H), 7.33-7.18 (m, 1H), 4.92-4.76 (m, 1H), 4.74-4.59 (m, 1H), 4.53-4.39 (m, 2H), 3.54 (t, J = 5.7Hz, 2H), 3.21-3.01 (m, 2H), 2.86-2.69 (m, 1H), 2.66-2.53 (m, 2H), 1.83-1.62 (m, 4H), 1.42 (s, 9H); ESI MS m/z 497 [M + H]+.
단계 B: CH2Cl2(2mL) 중의 tert-부틸 3-(4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트(43, 107mg, 0.21mmol)의 용액에 HCl(Et2O 중의 2N, 2mL)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 Et2O(20mL)로 희석하고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여 (4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (44)을 백색 고체로서 얻었다(66mg, 71%): 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.52-13.13 (m, 1H), 9.41 (br s, 2H), 7.77 (dd, J = 9.0, 5.7Hz, 1H), 7.62-7.50 (m, 1H), 7.32-7.21 (m, 1H), 5.00-4.83 (m, 1H), 4.75-4.58 (m, 1H), 4.37-4.19 (m, 2H), 3.41-3.24 (m, 2H, H2O와 오버랩), 3.22-3.04 (m, 2H), 2.94-2.73 (m, 3H), 1.86-1.64 (m, 4H); ESI MS m/z 397 [M + H]+.
(4-(5- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7- 테트라히 드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (46)의 제조
Figure pct00074
단계 A: DMF(5.8mL) 중의 4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸)페닐피페리딘 염산염(11, 90mg, 0.32mmol), 5-(tert-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실산(85mg, 0.32mmol), 및 디이소프로필에틸아민(0.17mL, 0.96mmol)의 용액에 EDCI(74mg, 0.38mmol) 및 HOBt(52mg, 0.38mmol)를 첨가했다. 얻어진 용액을 주위 온도에서 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O(10mL)로 희석하고, EtOAc(3 × 30mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 브라인 용액(4 × 20mL)으로 세정하고, 감압 하에서 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 12g Redisep 컬럼, CH2Cl2 중의 0% 내지 5% MeOH와 CH2Cl2 중의 0.1% NH4OH)를 행하여 tert-부틸 3-(4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (45)를 백색 막으로서 얻었다(120mg, 80%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 12.96 (br s, 1H), 7.76 (dd, J = 9.0, 5.7Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 1H), 7.30-7.18 (m, 1H), 5.34-5.16 (m, 1H), 4.76-4.58 (m, 1H), 4.53-4.38 (m, 2H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.22-3.01 (m, 2H), 2.60-2.43 (m, 3H, 용매와 오버랩), 1.83-1.65 (m, 4H), 1.42 (s, 9H); ESI MS m/z 497 [M + H]+.
단계 B: CH2Cl2(2mL) 중의 tert -부틸 3-(4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트(45, 120mg, 0.24mmol)의 용액에 HCl(Et2O 중의 2N, 2mL)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 추가적으로 HCl(Et2O 중의 2N, 1mL)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 Et2O(20mL)로 희석하고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여 (4-(5-플루오로-2- (트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (46)을 백색 고체로서 얻었다(104mg, 99%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 9.54-9.19 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 9.0, 5.7Hz, 1H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 1H), 5.32-5.12 (m, 1H), 4.78-4.60 (m, 1H), 4.29-4.16 (m, 2H), 3.43-3.30 (m, 2H, H2O와 오버랩), 3.26-3.06 (m, 2H), 2.95 (t, J = 5.4Hz, 2H), 2.89-2.72 (m, 1H), 1.84-1.65 (m, 4H) N-H 손실 피라졸; ESI MS m/z 397 [M + H]+.
(4-(2- 클로로 -5- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)(4,5,6,7- 테트라히드로 -1H- 피라 졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온염산염 (48)의 제조
Figure pct00075
단계 A: DMF(5.4mL) 중의 4-(2-클로로-5-플루오로페닐)피페리딘 염산염(17, 70mg, 0.28mmol), 6-(tert-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실산(104mg, 0.39mmol), 및 디이소프로필에틸아민(0.15mL, 0.84mmol)의 용액에 EDCI(65mg, 0.34mmol) 및 HOBt(45mg, 0.34mmol)를 첨가했다. 얻어진 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O(20mL)로 희석하고, EtOAc(4 × 20mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 브라인 용액(9 × 20mL), H2O (2 × 20mL)로 세정하고, 감압 하에서 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔에 의해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 12g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)를 행하여 tert-부틸 3-(4-(2-클로로-5-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트 (47)를 백색 고체로서 얻었다(57mg, 44%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 13.16-12.78 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 9.0, 5.7Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.5, 3.3Hz, 1H), 7.17-7.05 (m, 1H), 4.90-4.59 (m, 2H), 4.53-4.40 (m, 2H), 3.62-3.48 (m, 2H), 3.28-3.07 (m, 2H), 2.92-2.73 (m, 1H), 2.64-2.50 (m, 2H, 용매와 오버랩), 1.93-1.69 (m, 2H), 1.68-1.49 (m, 2H), 1.42 (S, 9H); ESI MS m/z 463 [M + H]+.
단계 B: CH2Cl2(2mL) 중의 tert-부틸 3-(4-(2-클로로-5-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트(47, 57mg, 0.12mmol)의 용액에 HCl(Et2O 중의 2N, 2mL)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 (4-(2-클로로-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (48)을 백색 고체로서 얻었다(43mg, 87%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 9.42 (br s, 2H), 7.49 (dd, J = 8.7, 5.4Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.2, 3.0Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 1H), 4.71-4.43 (m, 2H), 4.32-4.23 (m, 2H), 3.38-3.14 (m, 4H, H2O와 오버랩), 2.91-2.72 (m, 3H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.69-1.50 (m, 2H), N-H 손실 피라졸; ESI MS m/z 363 [M + H]+.
(4-(2- 클로로 -5- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)(4,5,6,7- 테트라히드로 - 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)메탄온 염산염 ( 50)의 제조
Figure pct00076
단계 A: DMF(5.4mL) 중의 4-(2-클로로-5-플루오로페닐)피페리딘 염산염(17, 70mg, 0.28mmol), 5-(tert-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실산(89mg, 0.34mmol), 및 디이소프로필에틸아민(0.15mL, 0.84mmol)의 용액에 EDCI(64mg, 0.34mmol) 및 HOBt(45mg, 0.34mmol)를 첨가했다. 얻어진 용액을 주위 온도에서 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O(20mL)로 희석하고, EtOAc(4 × 20mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 브라인 용액(8 × 20mL), H2O(20mL)로 세정하고, 감압 하에서 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 12g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)를 행하여 tert-부틸 3-(4-(2-클로로-5-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (49)를 백색 고체로서 얻었다(78mg, 60%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 12.96 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.7, 5.4Hz, 1H), 7.34-7.21 (m, 1H), 7.16-7.06 (m, 1H), 5.28-5.11 (m, 1H), 4.77-4.57 (m, 1H), 4.53-4.38 (m, 2H), 3.66-3.52 (m, 2H), 3.30-3.04 (m, 2H, H2O와 오버랩), 2.92-2.61 (m, 3H), 1.92-1.74 (m, 2H), 1.69-1.49 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); ESI MS m/z 462 [M + H]+.
단계 B: CH2Cl2(2mL) 중의 tert-부틸 3-(4-(2-클로로-5-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트(49, 78mg, 0.17mmol)의 용액에 HCl(Et2O 중의 2N, 2mL)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 (4-(2-클로로-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (50)을 백색 고체로서 얻었다(64mg, 94%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 9.19 (br s, 2H), 7.49 (dd, J = 8.7, 5.4Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 10.2, 3.0Hz, 1H), 7.17-7.07 (m, 1H), 5.34-5.05 (m, 1H), 4.79-4.56 (m, 1H), 4.38-4.19 (m, 2H), 3.44-3.07 (m, 4H, H2O와 오버랩), 3.01-2.76 (m, 3H), 1.92-1.73 (m, 2H), 1.71-1.50 (m, 2H), N-H 손실 피라졸; ESI MS m/z 363 [M + H]+.
((4-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )피페리딘-1-일)(4,5,6,7- 테트라히드로 -1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (52)의 제조
Figure pct00077
단계 A: DMF(5.6mL) 중의 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘 염산염(20, 100mg, 0.31mmol), 6-(tert-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실산(96mg, 0.36mmol), 및 디이소프로필에틸아민(0.16mL, 0.90mmol)의 용액에 EDCI(69mg, 0.36mmol) 및 HOBt(49mg, 0.36mmol)를 첨가했다. 얻어진 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O(30mL)로 희석하고, EtOAc(3 × 30mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 브라인 용액(4 × 30mL)으로 세정하고, 감압 하에서 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 12g Redisep 컬럼, CH2Cl2 중의 0% 내지 5% CH3OH와 CH2Cl2 중의 0.1% NH4OH)를 행하여 tert-부틸 3-(4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트 (51)를 백색 막으로서 얻었다(76mg, 45%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 13.13-12.77 (m, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.96-7.91 (m, 1H), 4.91-4.59 (m, 2H), 4.53-4.41 (m, 2H), 3.60-3.46 (m, 2H), 3.21-3.03 (m, 2H), 2.85-2.69 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 2H, 용매와 오버랩), 1.97-1.78 (m, 2H), 1.77-1.58 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); ESI MS m/z 547 [M + H]+.
단계 B: CH2Cl2(1mL) 중의 tert-부틸 3-(4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트(51, 75mg, 0.14mmol)의 용액에 HCl(Et2O 중의 2N, 1mL)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 Et2O(50mL)로 희석하고, 농축시켜 (4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (52)을 황색 고체로서 얻었다(79mg, >99%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 9.37 (br s, 2H), 8.05-7.86 (m, 3H), 4.75-4.44 (m, 2H), 4.39-4.18 (m, 2H), 3.42-3.25 (m, 2H, H2O와 오버랩), 3.20-3.03 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 3H), 2.03-1.80 (m, 2H), 1.79-1.62 (m, 2H), N-H 손실 피라졸; ESI MS m/z 447 [M + H]+.
(4-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )피페리딘-1-일)(4,5,6,7- 테트라히드로 -1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (54)의 제조
Figure pct00078
단계 A: DMF(5.6mL) 중의 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘 염산염 (20, 100mg, 0.30mmol), 5-(tert-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3- 카르복실산(81mg, 0.30mmol), 및 디이소프로필에틸아민(0.18mL, 0.90mmol)의 용액에 EDCI(69mg, 0.36mmol) 및 HOBt(49mg, 0.36mmol)를 첨가했다. 얻어진 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O(30mL)로 희석했다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하여 tert-부틸 3-(4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (53)를 백색 고체로서 얻었다(142mg, 86%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 12.95 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.95-7.90 (m, 1H), 5.31-5.13 (m, 1H), 4.76-4.58 (m, 1H), 4.52-4.39 (m, 2H), 3.64-3.53 (m, 2H), 3.20-3.03 (m, 2H), 2.87-2.61 (m, 3H), 1.97-1.81 (m, 2H), 1.78-1.58 (m, 2H), 1.41(s, 9H); ESI MS m/z 547 [M + H]+.
단계 B: 1:1 MeOH/ CH2Cl2(2mL) 중의 tert-부틸 3-(4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트(53, 142mg, 0.26mmol)의 용액에 HCl(Et2O 중의 2N, 2mL)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 Et2O(20mL)로 희석하고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여 (4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (54)을 황백색 고체로서 얻었다(127mg, >99%): 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 9.28 (br s, 2H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.96-7.92 (m, 1H), 5.30-5.09 (m, 1H), 4.78-4.55 (m, 1H), 4.28-4.14 (m, 2H), 3.43-3.28 (m, 2H, H2O와 오버랩), 3.26-3.07 (m, 2H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.89-2.75 (m, 1H), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.80-1.61 (m, 2H), N-H 손실 피라졸; ESI MS m/z 447 [M + H]+.
(4-(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7- 테트라히 드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (56)의 제조
Figure pct00079
단계 A: DMF(6.3mL) 중의 4-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘 염산염(20, 83mg, 0.29mmol), 6-(tert-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실산(78mg, 0.29mmol), 및 디이소프로필에틸아민(0.15mL, 0.88mmol)의 용액에 EDCI(67mg, 0.35mmol) 및 HOBt(47mg, 0.35mmol)를 첨가했다. 얻어진 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O(20mL)로 희석하고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집했다. 얻어진 고체에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 12g Redisep 컬럼, CH2Cl2 중의 0% 내지 5% MeOH와 CH2Cl2 중의 0.1% NH4OH)를 행하여 tert-부틸 3-(4-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트 (55)를 투명한 막으로서 얻었다(95mg, 65%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 13.27-12.72 (m, 1H), 7.63-7.45 (m, 3H), 4.86-4.56 (m, 2H), 4.55-4.38 (m, 2H), 3.63-3.43 (m, 2H), 3.27-3.00 (m, 2H), 2.92-2.41 (m, 3H, 용매와 오버랩), 2.13-1.84 (m, 2H), 1.80-1.61 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); ESI MS m/z 496 [M + H]+.
단계 B: CH2Cl2(3mL) 중의 tert-부틸 3-(4-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트(55, 94mg, 0.19mmol)의 용액에 HCl(Et2O 중의 2N, 3mL)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 Et2O(20mL)로 희석하고, 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 (4-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (56)을 백색 고체로서 얻었다(80mg, 97%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 9.39-9.26 (m, 2H), 7.63-7.47 (m, 3H), 4.76-4.40 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.78-3.39 (m, 4H), 3.25-3.08 (m, 2H), 2.91-2.78 (m, 3H), 2.11-1.88(m, 2H), 1.81-1.66 (m, 2H); ESI MS m/z 397 [M + H]+.
(4-(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7- 테트라히 드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (58)의 제조
Figure pct00080
단계 A: DMF(5.6mL) 중의 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘 염산염(20, 100mg, 0.30mmol), 5-(tert-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실산(81mg, 0.30mmol), 및 디이소프로필에틸아민(0.18mL, 0.90mmol)의 용액에 EDCI(69mg, 0.36mmol) 및 HOBt(49mg, 0.36mmol)를 첨가했다. 얻어진 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O(30mL)로 희석했다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하여 tert-부틸 3-(4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (53)를 백색 고체로서 얻었다(142mg, 86%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 12.95 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.95-7.90 (m, 1H), 5.31-5.13 (m, 1H), 4.76-4.58 (m, 1H), 4.52-4.39 (m, 2H), 3.64-3.53 (m, 2H), 3.20-3.03 (m, 2H), 2.87-2.61 (m, 3H), 1.97-1.81 (m, 2H), 1.78-1.58 (m,2H), 1.41(s, 9H); ESI MS m/z 547 [M + H]+.
단계 B: 1:1 MeOH/CH2Cl2(2mL) 중의 tert-부틸 3-(4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트(53, 142mg, 0.26mmol)의 용액에 HCl(Et2O 중의 2N, 2mL)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 Et2O(20mL)로 희석하고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여 (4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (54)을 황백색 고체로서 얻었다(127mg, >99%): 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 9.28 (br s, 2H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.96-7.92 (m, 1H), 5.30-5.09 (m, 1H), 4.78-4.55 (m, 1H), 4.28-4.14 (m, 2H), 3.43-3.28 (m, 2H, H2O와 오버랩), 3.26-3.07 (m, 2H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.89-2.75 (m, 1H), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.80-1.61 (m, 2H), N-H 손실 피라졸; ESI MS m/z 447 [M + H]+.
(4-(3,5- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7- 테트 라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (60)의 제조
Figure pct00081
단계 A: DMF(5mL) 중의 4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘 염산염(28, 500mg, 1.66mmol), 6-(tert-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실산(443mg, 1.66mmol), 및 디이소프로필에틸아민(36μL, 2.04mmol)의 현탁액에 HBTU(1.10g, 2.49mmol)를 첨가했다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 반응물을 H2O(50mL)로 희석하고, EtOAc(3 × 75mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시켜, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(40g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)를 행하여 tert-부틸 3-(4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트 (59)를 백색 고체로서 얻었다(200mg, 23%). 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.017-6.876 (m, 1H), 6.876-6.741 (m, 1H), 5.306 (s, 1H), 4.632 (s, 2H), 3.776-3.581 (m, 2H), 2.762-2.631 (m, 2H), 1.986-1.653 (m, 4H), 1.500 (s, 9H), 1.399-1.189 (m, 4H).
단계 B: CH2Cl2(3mL) 중의 tert-부틸 3-(4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로-메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트(59, 94mg, 0.19mmol)의 용액에 HCl(Et2O 중의 2.0N 용액, 3mL)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 Et2O(20mL)로 희석하고, 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 (4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (60)을 백색 고체로서 얻었다(80mg, 97%).
(4-(3,5- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7- 테트 라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 (62)의 제조
Figure pct00082
단계 A: DMF(5mL) 중에 4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘 염산염(28, 500mg, 1.66mmol), 5-(tert-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실산(443mg, 1.66mmol), 및 디이소프로필에틸아민(36μL, 2.04mmol)의 현탁액에 HBTU(1.10g, 2.49mmol)를 첨가했다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 반응물을 H2O(50mL)로 희석하고, EtOAc(3 × 75mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시켜, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(40g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)를 행하여 tert-부틸 3-(4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘- 5(4H)-카르복실레이트 (61)를 백색 고체로서 얻었다(200mg, 23%).
단계 B: CH2Cl2(3mL) 중의 tert-부틸 3-(4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (61, 94mg, 0.19mmol)의 용액에 HCl(Et2O 중의 2.0N 용액, 3mL)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 Et2O(20mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세정하고, 감압 하에서 농축시켜 (4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 (62)을 백색 고체로서 얻었다(80mg, 97%): 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 12.73 (s, 1H), 7.487-7.336 (m, 2H), 5.193-5.008 (m, 1H), 4.76-4.58 (br s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.25-3.04 (m, 2H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.84-2.71 (br s, 1H), 2.60-2.53 (m, 2H), 1.89-1.58 (m, 4H); ESI MS m/z 415.1 [M + H]+.
실시예 1: 1 -(3-(4-(3- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-6(7 H )-일)에탄온 (63)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-E1 후, ((4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (30) 및 염화아세틸을 전환하여 1-(3-(4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)에탄온을 백색 고체로서 얻었다(20mg, 73%): 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.18-12.83 (m, 1H), 7.73-7.60 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 1H), 4.91-4.49 (m, 4H), 3.71-3.57 (m, 2H), 3.25-3.06 (m, 2H), 2.85-2.48 (m, 3H, 용매와 오버랩), 2.12-2.05 (m, 3H), 1.83-1.66 (m, 4H); ESI MS m/z 439 [M +H]+.
실시예 2: (4-(3- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-일)(5-( 메틸술포닐 )-4,5,6,7-테트라히드로-1 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-3-일)메탄온 ( 64)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-C 후, (4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염(32) 및 염화메탄술포닐을 전환하여 (4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(23mg, 41%): mp 243-246℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.03 (br s, 1H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 5.30-5.21 (m, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.41-4.24 (m, 2H), 3.52-3.39 (m, 2H), 3.27-3.09 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.85-2.74 (m, 3H), 1.85-1.61 (m, 4H); ESI MS m/z 475 [M + H]+.
실시예 3: 3 -(4-(3- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ]피리딘-6-카르보니트릴 (65)의 제조
단계 A: THF(2.3mL) 중의 에틸6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-카르복실레이트(75mg, 0.28mmol)의 용액에 H2O(1.5mL) 중의 LiOH·H2O(23mg, 0.56mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 2N HCl로 중화했다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. N2의 분위기 하에서 얻어진 잔사를 DMF(3.0mL) 중에 희석했다. 이 혼합물에 4-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸)페닐피페리딘 염산염(5, 78mg, 0.28mmol), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄헥사플루오로포스페이트(245mg, 0.556mmol), 및 디이소프로필에틸아민(107mg, 0.834mmol)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 H2O(20mL)로 희석했다. 혼합물을 EtOAc(4 × 30mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 5% 염화리튬 용액(4 × 20mL)으로 세정하고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 12g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 50% EtOAc)를 행하여 (6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)(4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온을 주황색 막으로서 얻었다(87mg, 66%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 9.13-9.10 (m, 1H), 7.75-7.62 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.38-7.25 (m, 1H), 5.30-5.17 (m, 1H), 4.78-4.64 (m, 1H), 3.42-3.28 (m, 3H, H2O와 오버랩), 3.11-2.92 (m, 1H), 1.98-1.70 (m, 4H); ESI MS m/z 471 [M + H]+.
단계 B: DMF(2.0mL) 중의 (6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)(4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온(87mg, 0.19mmol) 및 시안화아연(43mg, 037mmol)의 용액에 Ar로 10분 동안 살포했다. 상기 용액에 Pd(PPh3)4(21mg, 0.019mmol)를 첨가하고, 용기를 밀봉하여 30분 동안 마이크로파로 130℃까지 가열했다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액(30mL)으로 희석하고, EtOAc(3 × 30mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 감압 하에서 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 12g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 70% EtOAc)를 행하고, 동결 건조시켜 3-(4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르보니트릴을 백색 고체로서 얻었다(52mg, 67%): mp 188-190℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 9.54-9.51 (m, 1H), 8.13 (dd, J = 9.5, 1.0Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.5, 1.5Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 12.5, 8.5Hz, 1H), 5.17-5.09 (m, 1H), 4.78-4.70 (m, 1H), 3.44-3.28 (m, 2H, H2O와 오버랩), 3.09-3.00 (m, 1H), 1.97-1.75 (m, 4H); ESI MS m/z 418 [M + H]+.
실시예 4: 3 -(4-(3- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)- N -메틸-6,7-디히드로-1 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-5(4 H )-카르복사미드 ( 66)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-E2 후, ((4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (30) 및 메틸이소시아네이트를 전환하여 3-(4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-N-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복사미드를 백색 고체로서 얻었다(32mg, 41%): mp 165-170℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.03-12.85 (m, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 12.0, 8.0Hz, 1H), 6.58-6.49 (m, 1H), 5.19-5.06 (m, 2H), 4.76-4.62 (m, 2H), 3.63-3.50 (m, 2H), 3.27-3.09 (m, 2H), 2.86-2.72 (m, 1H), 2.64 (t, J = 5.5Hz, 2H), 2.59-2.54 (m, 3H), 1.84-1.59 (m, 4H); ESI MS m/z 454 [M + H]+.
실시예 5: (5-에틸-4,5,6,7- 테트라히드로 -1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)(4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온 (67)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-D 후, (4-(3-플루오로-2-(트리플루오로-메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (32) 및 아세트알데히드를 전환하여 (5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)(4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(2.5mg, 2%): 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.64-7.53 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 12.0, 8.5Hz, 1H), 4.90-4.72 (m, 2H, H2O와 오버랩), 3.62 (br s, 2H), 3.34-3.17 (m, 2H, 용매와 오버랩), 2.92-2.78 (m, 5H), 2.68 (q, J = 7.0Hz, 2H), 1.96-1.74 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7.5Hz, 3H) NH 손실 피라졸; ESI MS m/z 425 [M + H]+.
실시예 6: 3 -(4-(3- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-5(4 H )-카르복실레이트 (68)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-B1 후, (4-(3-플루오로-2-(트리플루오로-메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (32) 및 메틸클로로포르메이트를 전환하여 3-(4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트를 백색 고체로서 얻었다(62mg, 60%): 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.11-12.94 (m, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 12.5, 8.5Hz, 1H), 5.33-5.16 (m, 1H), 4.74-4.60 (m, 1H), 4.56-4.41 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 5H), 3.26-3.08 (m, 2H), 2.85-2.74 (m, 1H), 2.70 (t, J = 5.5Hz, 2H), 1.85-1.59 (m, 4H); ESI MS m/z 455 [M + H]+.
실시예 7: (5-( 시클로프로필메틸 )-4,5,6,7- 테트라히드로 -1 H - 피라졸로[4,3- c ]피리딘 -3-일)(4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온 (69) 의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-D1 후, (4-(3-플루오로-2-(트리플루오로-메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염(32) 및 시클로프로판카르복살데히드를 전환하여 (5-(시클로프로필메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)(4-(3-플루오로-2-(트리플루오로-메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(33mg, 81%): 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 12.92-12.73 (m, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 12.0, 8.5Hz, 1H), 5.13-5.00 (m, 1H), 4.73-4.60 (m, 1H), 3.60-3.46 (m, 2H), 3.25-3.03 (m, 2H), 2.83-2.64 (m, 5H), 2.41-2.33 (m, 2H), 1.85-1.59 (m, 4H), 0.94-0.83 (m, 1H), 0.52-0.44 (m, 2H), 0.14-0.08 (m, 2H); ESI MS m/z 451 [M + H]+.
실시예 8: 3 -(4-(3- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-5(4 H )-카르보니트릴 (70)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-D2 후, (4-(3-플루오로-2-(트리플루오로 메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (32) 및 브롬화시안을 전환하여 3-(4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르보니트릴을 백색 고체로서 얻었다(35mg, 70%): 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.26-13.05 (m, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 12.5, 8.5Hz, 1H), 5.32-5.20 (m, 1H), 4.71-4.61 (m, 1H), 4.44-4.29 (m, 2H), 3.46 (t, J = 5.5Hz, 2H), 3.27-3.09 (m, 2H), 2.87-2.73 (m, 3H), 1.85-1.59 (m, 4H); ESI MS m/z 422 [M + H]+.
실시예 9: (4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 (71)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-D2 후, (4-(3-플루오로-2-(트리플루오로 메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (32) 및 2,2,2-트리플루오로에틸트리플루오로메탄술포네이트를 전환하여 (4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(71mg, 64%): mp 144-151℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 12.99-12.81 (m, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 1H), 5.20-5.08 (m, 1H), 4.69-4.61 (m, 1H), 3.82-3.69 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H, H2O와 오버랩), 3.24-3.06 (m, 2H), 2.92 (t, J = 6.5Hz, 2H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.70 (t, J = 5.5Hz, 2H), 1.86-1.58 (m, 4H); ESI MS m/z 479 [M + H]+.
실시예 10: (4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-3-일)메탄온 (72)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-D2 후, (4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (32) 및 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판을 전환하여 (4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(26mg, 32%): mp 152-159℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 12.93-12.75 (m, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 12.0, 8.5Hz, 1H), 5.11-5.00 (m, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 3.58-3.44 (m, 2H), 3.25-3.06 (m, 2H), 2.83-2.61 (m, 7H), 2.58-2.46 (m, 1H, 용매와 오버랩), 1.84-1.59 (m, 4H); ESI MS m/z 493 [M + H]+.
실시예 11: (4-(3- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-일)(5-(2-메톡시에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3a H -피라졸로 4,3- c ]피리딘-3-일) 메탄온 ( 73)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-G2 후, ((4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (30) 및 브로모에틸메틸에테르를 전환하여 4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(2-메톡시에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3aH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온을 황백색 고체로서 얻었다(28mg, 56%): mp 147-151℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 2.82 (br s, 1H), 7.65-7.27 (m, 3H), 5.18-5.09 (m, 1H), 4.75-4.60 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 2H), 3.27-3.11 (m, 6H), 2.84-2.70 (m, 8H), 1.87-1.63 (m, 4H); ESI MS m/z 475 [M+ H] +.
실시예 12: 4 -(3- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-일) (5- ( 옥 세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-3-일)메탄온(74)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-D1 후, (4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (32) 및 3-옥세탄온을 전환하여 4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 포말로서 얻었다(30mg, 29%): 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.04 (br s, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.22-4.81 (m, 2H), 4.74 (d, J = 6.6Hz, 4H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.62 (br s, 2H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.21-2.68 (m, 5H), 1.91-1.72 (m, 5H); ESI MS m/z 453 [M + H] +.
실시예 13: (6-에틸-4,5,6,7- 테트라히드로 -1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)(4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온 (75)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-G1 후, ((4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (30) 및 아세트알데히드를 전환하여 (6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)(4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(21mg, 31%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 12.74 (br s, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.48-7.27 (m, 2H), 4.92-4.63 (m, 2H), 3.68-3.04 (m, 4H), 2.90-2.39 (m, 7H), 1.74-1.55 (m, 4H), 1.18-1.02 (m, 3H); ESI MS m/z 425 [M + H]+.
실시예 14: (4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(6-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)메탄온 (76)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-G1 후, ((4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (30) 및 브로모트리플루오로메틸프로판을 전환하여 4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(6-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(19mg, 15%): mp 162-166℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 12.78 (br s, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.48-7.27 (m, 2H), 4.92-4.63 (m, 2H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.27-3.09 (m, 2H), 2.88-2.39 (m, 9H), 1.77-1.72 (m, 4H); ESI MS m/z 493 [M + H]+.
실시예 15: (4-(3- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-일)(6-(2-메톡시에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3a H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일) 메탄온 ( 77) 의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-G1 후, ((4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (30) 및 브로모에틸메틸에테르를 전환하여 4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(6-(2-메톡시에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3aH-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(23mg, 30%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 12.72 (br s, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.46 (d, J= 8.1Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 4.92-4.63 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 4H), 3.27-3.05 (m, 5H), 2.81-2.49 (m, 7H), 1.77-1.72 (m, 4H); ESI MS m/z 455 [M + H]+.
실시예 16: 3 -(4-(3- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-6(7 H )-카르보니트릴 (78)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-G2 후, ((4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (30) 및 브롬화시안을 전환하여 3-(4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카르보니트릴을 백색 고체로서 얻었다(38mg, 53%): mp 194-198℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 12.98 (br s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.47 (d, J= 7.8Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 4.92-4.63 (m, 2H), 4.48-4.40 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.27-3.05 (m, 2H), 2.88-2.71 (m, 3H), 1.77-1.72 (m, 4H); ESI MS m/z 422 [M + H]+.
실시예 17: (4-(3- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-일)(6- 옥 세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)메탄온(79)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-G1 후, ((4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (30) 및 옥세탄-3-온을 전환하여 (4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)(6-옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(30mg, 39%): mp 148-151℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 12.77 (br s, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.47 (d, J= 8.1Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 4.91-4.47 (m, 6H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.47-3.34 (m, 2H), 3.28-3.06 (m, 2H), 2.93-2.78 (m, 1H), 2.74-2.53(m, 2H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.89-1.55 (m, 4H); ESI MS m/z 453 [M + H]+.
실시예 18: (6-( 시클로프로필메틸 )-4,5,6,7- 테트라히드로 -1H- 피라졸로[3,4- c]피리딘-3-일)(4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온 (80)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-G1 후, ((4-(3-플루오로-2-(트리플루오로-메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (30) 및 시클로프로판카르발데히드를 전환하여 (6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)(4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(23mg, 34%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 12.74 (br s, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.47 (d, J= 7.8Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 4.92-4.63 (m, 2H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.32-3.09 (m, 2H), 2.90-2.39 (m, 7H), 1.81-1.62 (m, 4H), 0.92-0.85 (m, 1H), 0.52-0.48 (m, 2H), 0.14-0.10 (m, 2H); ESI MS m/z 451 [M + H]+.
실시예 19: 1 -(3-(4-(3,4- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-6(7 H )-일)에탄온 (81)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-G1 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 TFA염 (34) 및 염화아세틸을 전환하여 1-(3-(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)에탄온을 백색 고체로서 얻었다(29.2g, 80%): 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 10.59 (br, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.81 (br, 2H), 4.77 및 4.65 (s, 2H), 3.85 (br, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.26-2.69 (m, 5H), 2.21 및 2.19 (s, 3H), 1.89-1.73 (m, 4H) MS (ESI+) m/z 457 [M+H]+.
실시예 20: 1 -(3-(4-(3,4- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-5(4 H )-일)에탄온 (82)
단계 A: 일반적인 절차 GP-B1 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 (36) 및 염화아세틸을 전환하여 1-(3-(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)에탄온을 백색 고체로서 얻었다(0.046g, 85): 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.15 (br, 1H), 7.36-7.27 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 5.33-4.72 (m, 4H), 3.90-3.73 (m, 2H), 3.30- 2.76 (m, 5H), 2.20 (s, 3H), 1.89-1.70 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 457 [M+H]+.
실시예 21: 1 -(3- (4-(3,4-디플루오로-2- ( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)피롤로[3,4- c ]피라졸-5(1 H ,4 H ,6 H )-일)에탄온 (83)
단계 A: 일반적인 절차 GP-B1 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 (38) 및 염화아세틸을 전환하여 1-(3-(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H,4H,6H)-일)에탄온을 백색 고체로서 얻었다(0.045g, 72%): 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 10.92 (br, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.81-4.21 (m, 6H), 3.29-2.88 (m, 3H), 2.18 및 2.16 (s, 3H), 1.97-1.70 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 443 [M+H]+
실시예 22: 1 -(3- (4-(3,4-디플루오로-2- ( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)피롤로[3,4- c ]피라졸-5(1 H ,4 H ,6 H )-일)프로판-1-온 (84)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-H1 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 (38) 및 염화프로피오닐을 전환하여 1-(3-(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H,4H,6H)-일)프로판-1-온을 백색 고체로서 얻었다(37mg, 51%): mp >260℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.38-7.30 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 4.99-4.61 (m, 5.5H), 4.46-4.19 (m, 0.5H), 3.46-2.72 (m, 3H), 2.42-2.35 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.82-1.57 (m, 2H), 1.35-1.16 (m, 3H), N-H 손실 피라졸; ESI MS m/z 457 [M + H]+.
실시예 23: 1 -(3- (4-(3,4-디플루오로-2- ( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)피롤로[3,4- c ]피라졸 5(1 H ,4 H ,6 H )-일)-2-메틸프로판-1-온 (85)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-H1 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 (38) 및 염화이소부티릴을 전환하여 1-(3-(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H,4H,6H)-일)-2-메틸프로판-1-온을 백색 고체로서 얻었다(29mg, 38%): mp 249-253℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.21, (br s, 1H), 7.81-7.68 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 1H), 4.83-3.65 (m, 6H), 3.29-2.67 (m, 4H), 1.82-1.61 (m, 4H), 1.05 (d, J = 9Hz, 6H); ESI MS m/z 471 [M + H]+.
실시예 24: 1 -(3- (4-(3,4-디플루오로-2- ( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)피롤로[3,4- c ]피라졸-5(1 H ,4 H ,6 H )-일)-3-메틸부탄-1-온 (86)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-H1 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 (38) 및 염화이소발레릴을 전환하여 1-(3-(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H,4H,6H)-일)-3-메틸부탄-1-온을 백색 고체로서 얻었다(42mg, 54%): 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.37- 7.28 (m, 1H), 7.17-7.08 (m, 1H), 4.95-4.53 (m, 5.5H), 4.43-3.90 (m, 0.5H), 3.34-2.70 (m, 3H), 2.30-2.19 (m, 3H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 2H), 1.05-0.94 (m, 6H) N-H 손실 피라졸; ESI MS m/z 485 [M + H]+.
실시예 25: (4-(3,4- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-일)(5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 (87) 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-D1 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 (36) 및 아세트알데히드를 전환하여 (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(35mg, 36%): mp 185-190℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 12.793 (s, 1H), 7.903-7.609 (m, 1H), 7.60-7.40 (m, 1H), 5.24-4.93 (m, 1H), 4.85-4.49 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.96-2.71 (m, 1H), 2.61 (s, 4H), 2.58-2.52 (m, 1H), 1.84-1.57 (br s, 4H), 1.19-0.97 (t, 3H); ESI MS m/z 433.1 [M +H]+.
실시예 26: (5-( 시클로프로필메틸 )-4,5,6,7- 테트라히드로 - 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온 (88)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-D1 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 (36) 및 시클로프로판카르복살데히드를 전환하여 (5-(시클로프로필메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(38mg, 37%): 투명한 용융물이 관찰되지 않음; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 12.80 (s, 1H), 7.80-7.66 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 1H), 5.19-5.03 (br s, 1H), 4.73-4.58 (m, 1H), 3.66-3.46 (br s, 1H), 3.22-3.05 (br s, 2H), 2.85-2.63 (m, 4H), 1.83-1.59 (br s, 4H), 0.99-0.82 (br s, 1H), 0.58-0.43 (m, 2H), 0.21-0.07 (br s, 2H); ESI MS m/z 469.2 [M + H]+.
실시예 27: (4-(3,4- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-일)(5-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 (89)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-D1 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 (36) 및 3-옥세탄온을 전환하여 (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(28mg, 27%): mp 212-215℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 12.847 (s, 1H), 7.796-7.684 (m, 1H), 7.546-7.458 (m, 1H), 5.151 (d, 1H), 4.737-4.554 (m, 3H), 4.554-4.423 (m, 2H), 3.755-3.600 (m, 1H), 3.379 (s, 2H), 3.222-3.050 (br s, 2H), 2.844-2.643 (m, 3H), 1.898-1.515 (br s, 4H); ESI MS m/z 471.2 [M H]+.
실시예 28: (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-네오펜틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온메탄온 (90)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-D1 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 (36) 및 피발데히드를 전환하여 (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-네오펜틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온메탄온을 백색 고체로서 얻었다(11mg, 10%): mp 203-210℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 12.789 (s, 1H), 7.821-7.681 (m, 1H), 7.553-7.424 (m, 1H), 5.216-5.064 (br s, 1H), 4.755-4.579 (br s, 1H), 3.686-3.546 (m, 2H), 3.172-3.070 (m, 2H), 2.845-2.710 (m, 1H), 2.249 (s, 2H), 1.799-1.612 (m, 4H), 0.864 (s, 9H); ESI MS m/z 485.2 [M H]+.
실시예 29: 메틸3 -(4-(3,4- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 ( 91)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-B1 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 (36) 및 메틸클로로포르메이트를 전환하여 메틸3-(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트를 백색 고체로서 얻었다(21mg, 20%): mp 248-252℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 12.924 (s, 1H), 7.763-7.692 (m, 1H), 7.540-7.472 (m, 1H), 5.358-5.152 (br s, 1H), 4.754-4.605 (br s, 1H), 4.650-4.418 (m, 2H), 3.705-3.581 (m, 6H), 3.119-3.100 (m, 3H), 2.860-2.731 (m, 4H), 1.296-1.237 (m, 6H); ESI MS m/z 473.1 [M + H]+.
실시예 30: 3 -(4-(3,4- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘- 1-카르보닐)-N-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복사미드 ( 92) 의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-B2 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 (36) 및 메틸이소시아네이트를 전환하여 3-(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-N-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복사미드를 백색 고체로서 얻었다(28mg, 36%): 투명한 용융물은 관찰되지 않음; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 12.895 (s, 1H), 7.780-7.692 (m, 1H), 7.538-7.472 (m, 1H), 6.579-6.490 (m, 1H), 5.202-5.086 (m, 1H), 4.743-4.622 (m, 1H), 4.465-4.332 (m, 2H), 3.630-3.499 (m, 2H), 3.209-3.095 (m, 2H), 2.849-2.730 (m, 1H), 2.673-2.602 (m, 2H), 2.602-2.542 (m, 3H), 1.912-1.588 (m, 5H); ESI MS m/z 472.2 [M + H]+.
실시예 31: (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 (93)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-D2 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 (36) 및 1,1,1-트리플루오로-3-브로모프로판을 전환하여 (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(24mg, 21%): mp 190-195℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 12.939-12.764 (m, 1H), 7.847-7.665 (m, 1H), 7.591-7.417 (m, 1H), 5.213-4.965 (m, 1H), 4.729-4.555 (m, 1H), 3.637-3.456 (m, 2H), 3.223-3.039 (br s, 2H), 2.853-2.698 (m, 5H), 2.698-2.623 (m, 2H), 2.596-2.522 (m, 1H), 1.859-1.589 (m, 4H); ESI MS m/z 511.1 [M + H]+.
실시예 32: (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(2-메톡시에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 (94)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-D2 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 (36) 및 2-메톡시브로모에탄을 전환하여 (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(2-메톡시에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(24mg, 23%): mp 179-182℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 12.805 (s, 1H), 7.824-7.654 (m, 1H), 7.563-7.438 (m, 1H), 5.085 (s, 1H), 4.660 (s, 1H), 3.517 (s, 4H), 3.268 (s, 3H), 3.187-3.063 (m, 2H), 2.906-2.604 (m, 6H), 1.885-1.550 (m, 4H); ESI MS m/z 473.2 [M + H]+.
실시예 33: 3 -(4-(3,4- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르보니트릴 (95)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-D2 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 (36) 및 브롬화시안을 전환하여 3-(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르보니트릴을 백색 고체로서 얻었다(95mg, quant.): 투명한 용융물은 관찰되지 않음; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.115 (s, 1H), 7.833-7.627 (m, 1H), 7.627-7.409 (m, 1H), 5.188-5.067 (m, 1H), 4.558-4.469 (m, 1H), 4.374 (s, 2H), 3.538-3.404 (m, 2H), 3.074-2.98 (br s, 2H), 2.877-2.805 (m, 2H), 1.801-1.694 (br s, 4H); ESI MS m/z 440 [M + H]+.
실시예 34: (4-(3,4- 디플루오로 - 2(트리플루오로메틸)페닐 )피페리딘-1-일)(5-에틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 (96)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-J1 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 (38) 및 아세트알데히드를 전환하여 (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-에틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(36mg, 76%): 투명한 용융물은 관찰되지 않음; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.140-12.832 (m, 1H), 7.879-7.669 (m, 1H), 7.669-7.408 (m, 1H), 5.271-3.901 (m, 2H), 3.901-3.559 (m, 4H), 3.216-3.013 (m, 2H), 2.960-2.684 (m, 3H), 1.854-1.569 (m, 4H), 1.162-1.005 (m, 3H); ESI MS m/z 429.2 [M + H]+.
실시예 35: (5-( 시클로프로필메틸 )-1,4,5,6- 테트라히드로피롤로[3,4-c]피라 졸-3-일)(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온 ( 97)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-J1 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 (38) 및 시클로프로프로판카르복살데히드를 전환하여 ((5-(시클로프로필메틸)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(36mg, 76%): 투명한 용융물은 관찰되지 않음; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.101-12.818 (m, 1H), 7.887-7.665 (m, 1H), 7.665-7.423 (m, 1H), 5.223-3.923 (m, 2H), 3.923-3.594 (m, 4H), 3.258-3.667 (m, 3H), 2.667-2.533 (m, 2H), 1.827-1.606 (m, 4H), 0.988-0.793 (m, 1H), 0.598-0.417 (m, 2H), 0.235-0.087 (m, 2H); ESI MS m/z 455.1 [M + H]+.
실시예 36: (5-( 시클로프로필메틸 )-1,4,5,6- 테트라히드로피롤로[3,4-c]피라 졸-3-일)(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온 ( 98)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-J1 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 (38) 및 3-옥세탄온을 전환하여 (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(옥세탄-3-일)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(39mg, 74%): 투명한 용융물은 관찰되지 않음; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.105-12.925 (m, 1H), 7.874-7.651 (m, 1H), 7.602-7.442 (m, 1H), 5.250-4.509 (m, 1H), 4.245-3.601 (m, 5H), 3.221-3.074 (m, 1H), 3.016-2.723 (m, 3H), 2.596-2.518 (m, 2H), 1.854-1.610 (m, 4H); ESI MS m/z 457.1 [M + H]+.
실시예 37: (4-(3,4- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-일)(5-네오펜틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 ( 99)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-J1 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 (38) 및 피발데히드를 전환하여 (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-네오펜틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(25mg, 46%): 투명한 용융물은 관찰되지 않음; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.060-12.840 (m, 1H), 7.840-7.440 (m, 2H), 5.315-4.473 (m, 1H), 4.210-3.642 (m, 5H), 3.272-2.728 (m, 3H), 2.555 (s, 2H), 1.867-1.597 (m, 4H), 0.905 (s, 9H); ESI MS m/z 471.2 [M + H]+.
실시예 38: 3 -(4-(3,4- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-N-메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)- 카르복사미드 ( 100)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-H2 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 (38) 및 메틸이소시아네이트를 전환하여 3-(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-N-메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)카르복사미드를 백색 고체로서 얻었다(55mg, 53%): mp >260℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 13.449-12.960 (m, 1H), 7.719-7.620 (m, 1H), 7.620-7.379 (m, 1H), 6.272 (s, 1H), 5.454-3.850 (m, 6H), 3.240-2.737 (m, 3H), 2.623 (s, 3H), 1.979-1.523 (m, 4H; ESI MS m/z 458.1 [M + H]+.
실시예 39: 메틸3 -(4-(3,4- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트 (101)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-H1 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 (38) 및 메틸클로로포르메이트를 전환하여 메틸3-(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트를 백색 고체로서 얻었다(30mg, 55%): 투명한 용융물은 관찰되지 않음; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.503-13.110 (br s, 1H), 7.310-7.721 (m, 1H), 7.587-7.471 (m, 1H), 4.808-4.531 (br s, 1H), 4.531-4.370 (m, 4H), 3.673 (s, 3H), 3.277-3.102 (m, 2H), 3.012-2.722 (br s, 1H), 1.851-1.621 (m, 4H); ESI MS m/z 459.2 [M + H]+.
실시예 40: (5- 벤조일 -1,4,5,6- 테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸 -3-일)(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온 (102)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-H1 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 (38) 및 염화벤조일을 전환하여 (5-벤조일-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(30mg, 55%): mp >260℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.697-13.007 (m, 1H), 7.867-7.668 (m, 1H), 7.668-7.545 (m, 2H), 7.545-7.384 (m, 4H), 5.416-3.891 (m, 6H), 3.248-2.620 (m, 3H), 1.923-1.524 (m, 4H); ESI MS m/z 505 [M + H]+.
실시예 41: (4-(3,4- 디플루오로 - 2(트리플루오로메틸)페닐 )피페리딘-1-일)(5-피콜리노일-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 (103)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-H1 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 (38) 및 염화피콜리노일을 전환하여 (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-피콜리노일-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(13mg, 22%): 투명한 용융물은 관찰되지 않음; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 13.632-13.061 (m, 1H), 8.722-8.139 (m, 1H), 8.140-7.908 (m, 1H), 7.908-7.684 (m, 2H), 7.684-7.398 (m, 2H), 5.115-4.428 (m, 5H), 3.316-2.598 (m, 3H), 1.927-1.133 (m, 5H); ESI MS m/z 506.1 [M + H]+.
실시예 42: (4-(3,4- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-일)(5-니코티노일-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 ( 104)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-H1 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 (38) 및 염화니코티노일을 전환하여 (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-니코티노일-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(34mg, 59%): 투명한 용융물은 관찰되지 않음; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.589-13.123 (br s, 1H), 8.807 (s, 1H), 8.140-7.991 (m, 1H), 7.843-7.678 (m, 1H), 7.628-7.364 (m, 2H), 5.433-3.721 (m, 6H), 3.257-2.701 (m, 3H), 1.933-1.522 (m, 4H); ESI MS m/z 506.1 [M + H]+.
실시예 43: (4-(3,4- 디플루오로 - 2(트리플루오로메틸)페닐 )피페리딘-1-일)(5-이소니코티노일-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일) 메탄온 ( 105)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-H1 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 (38) 및 염화이소니코티노일을 전환하여 (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-이소니코티노일-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(14mg, 24%): mp >260℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.420-13.120 (m, 1H), 8.770-8.620 (m, 2H), 7.833-7.679 (m, 1H), 7.612-7.369 (m, 3H), 5.410-3.820 (m, 6H), 3.240-3.060 (m, 2H), 1.860-1.530 (m, 4H), 1.290-1.190 (m, 1H); ESI MS m/z 506.1 [M + H]+.
실시예 44: (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(피롤리딘-1-카르보닐)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 ( 106)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-H2 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 (38) 및 1-피롤로카르바모일클로라이드를 전환하여 (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(피롤리딘-1-카르보닐)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(22mg, 38%): mp >260℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.389-13.022 (m, 1H), 7.858-7.407 (m, 2H), 5.439-3.846 (m, 6H), 3.412-3.326 (m, 4H), 3.253-2.742 (m, 3H), 1.868-1.638 (m, 8H); ESI MS m/z 498.2 [M + H]+.
실시예 45: 4 -(3,4- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-일)(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 (107)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-J2 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 (38) 및 2,2,2-트리플루오로에틸트리플루오로메탄술포네이트를 전환하여 (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(16mg, 28%): 투명한 용융물은 관찰되지 않음; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.274-12.902 (m, 1H), 7.343-7.681 (m, 1H), 7.601-7.441 (m, 1H), 5.368-3.811 (m, 6H), 3.695-3.520 (m, 2H), 3.273-2.71 (m, 3H), 1.906-1.571 (m, 4H); ESI MS m/z 483.1 [M + H]+.
실시예 46: (4-(3,4-디플루오로-2(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 (108)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-J2 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 (38) 및 1,1,1-트리플루오로-3-브로모프로판을 전환하여 (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(13mg, 22%): 투명한 용융물은 관찰되지 않음; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.091-12.860 (m, 1H), 7.837-7.651 (m, 1H), 7.638-7.430 (m, 1H), 5.271-4.038 (m, 7H), 3.899-3.673 (m, 4H), 3.210-3.059 (m, 2H), 2.955-2.681 (br s, 1H), 1.869-1.558 (m, 4H); ESI MS m/z 497 [M + H]+.
실시예 47: (4-(3,4- 디플루오로 - 2(트리플루오로메틸)페닐 )피페리딘-1-일)(5-(2-메톡시에틸)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 ( 109)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-J2 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 (38) 및 2-메톡시-브로모에탄을 전환하여 (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(2-메톡시에틸)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(14mg, 22%): 투명한 용융물은 관찰되지 않음; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 13.070-12.860 (m, 1H), 7.852-7.648 (m, 1H), 7.616-7.449 (m, 1H), 5.365-3.596 (m, 6H), 3.560-3.413 (m, 2H), 3.298-3.219 (m, 4H), 3.219-3.047 (m, 2H), 2.937-2.832 (m, 3H), 1.843-1.576 (m, 5H); ESI MS m/z 459.2 [M + H]+.
실시예 48: 3 -(4-(3,4- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르보니트릴 ( 110)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-J2 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 (38) 및 브롬화시안을 전환하여 -(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르보니트릴을 백색 고체로서 얻었다(23mg, 79%): 투명한 용융물은 관찰되지 않음; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.623-13.172 (m, 1H), 7.850-7.664 (m, 1H), 7.664-7.470 (m, 1H), 5.552-3.846 (m, 6H), 3.271-2.652 (m, 3H), 2.042-1.503 (m, 4H); ESI MS m/z 426 [M + H]+.
실시예 49: (4-(3,4- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-일)(6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)메탄온 ( 111)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-G1 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 TFA염 (34) 및 아세트알데히드를 전환하여 (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(13mg, 21%): mp 207-210℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 12.90 (br s, 0.25H), 12.71 (br s, 0.75H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 4.87-4.85 (m, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 3.48-3.45 (m, 2H), 3.14-3.13 (m, 2H), 2.78-2.77 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 6H, DMSO 피크와 부분적으로 병합), 1.76-1.70 (m, 4H), 1.07 (t, J = 7.0Hz, 3H); ESI MS m/z 443 [M + H]+.
실시예 50: 3 -(4-(3,4- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)- N -메틸-1,4,5,7-테트라히드로-6 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-6-카르복사미드 (112)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-E2 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 TFA염 (34) 및 이소시아네이토메탄을 전환하여 3-(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-N-메틸-1,4,5,7-테트라히드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복사미드를 황백색 고체로서 얻었다(6mg, 27%): mp 220-225℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.05 (br s, 0.25H), 12.85 (br s, 0.75H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 6.61-6.60 (m, 0.75H), 6.55-6.54 (m, 0.25H), 4.86-4.84 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.47-4.42 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.14-3.13 (m, 2H), 2.78-2.77 (m, 1H), 2.59-2.56 (m, 5H, DMSO 피크와 부분적으로 병합), 1.76-1.67 (m, 4H); ESI MS m/z 472 [M + H]+.
실시예 51: (4-(3,4- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-일)(6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)메탄온 ( 113)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-G1 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 TFA염 (34) 및 포름알데히드를 전환하여 (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(18mg, 55%): mp 210-211℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 12.91 (br s, 0.25H), 12.72 (br s, 0.75H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 4.88-4.86 (m, 1H), 4.67-4.65 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.15-3.13 (m, 2H), 2.77-2.76 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.76-1.69 (m, 4H); ESI MS m/z 429 [M + H]+.
실시예 52: 3 -(4-(3- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)- N -메틸-6,7-디히드로-1 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-5(4 H )-카르복사미드 ( 114)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-C 후, (4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (32) 및 메틸이소시아네이트를 전환하여 3-(4-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-N-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복사미드를 백색 고체로서 얻었다(32mg, 41%): mp 165-170℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.03-12.85 (m, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 12.0, 8.0Hz, 1H), 6.58-6.49 (m, 1H), 5.19-5.06 (m, 2H), 4.76-4.62 (m, 2H), 3.63-3.50 (m, 2H), 3.27-3.09 (m, 2H), 2.86-2.72 (m, 1H), 2.64 (t, J = 5.5Hz, 2H), 2.59-2.54 (m, 3H), 1.84-1.59 (m, 4H); ESI MS m/z 454 [M + H]+.
실시예 53: 2 -(3-(4-(3,4- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-1,4,5,7-테트라히드로-6 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-6-일)아세트산 ( 115)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-G2 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 TFA염 (34) 및 tert-부틸2-브로모아세테이트를 전환하여 tert-부틸2-(3-(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-1,4,5,7-테트라히드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)아세테이트를 투명한 유리질의 고체로서 얻었다(55mg, 69%): 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 12.94 (br s, 0.25H), 12.71 (br s, 0.75H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 4.86-4.84 (m, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.34-3.30 (m, 2H, H2O 피크와 부분적으로 병합), 3.14-3.13 (m, 2H), 2.59-2.58 (m, 3H), 2.59-2.50 (m, 2H, DMSO 피크와 부분적으로 병합), 1.76-1.70 (m, 4H), 1.43 (s, 9H); ESI MS m/z 529 [M + H]+.
단계 B: 무수 CH2Cl2(3mL) 중의 용액 tert-부틸2-(3-(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-1,4,5,7-테트라히드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)아세테이트(53mg, 0.10mmol)를 TFA(3mL)로 처리하고, 8시간 동안 실온에서 N2의 분위기 하에서 교반했다. 이후, 혼합물을 감압 하에서 건조 상태로 농축시키고, 용매를 CH2Cl2(10mL)와 교환했다. 잔사를 무수 CH2Cl2(10mL)에서 희석하고, MP-카보네이트(0.50g)로 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반했다. 이후, 용액을 여과하고, 수지를 CH2Cl2(2 × 10mL)로 세정했다. 여과액을 감압 하에서 건조 상태로 농축시켜 2-(3-(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-1,4,5,7-테트라히드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)아세트산을 황백색 고체로서 얻었다(40mg, 85%): mp 151-153℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.29 (br s, 0.25H), 12.89 (br s, 0.75H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.51-7.50 (m, 1H), 4.87-4.86 (m, 1H), 4.66-4.64 (m, 1H), 4.04-4.02 (m, 2H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H, H2O 피크와 부분적으로 병합), 3.15-3.11 (m, 4H), 2.76- 2.74 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 4H); ESI MS m/z 473 [M + H]+.
실시예 54: 메틸3 -(4-(3,4- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-1,4,5,7-테트라히드로-6 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-6-카르복실레이트 (116)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-E1 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 TFA염 (34) 및 메틸카르보노클로리데이트를 전환하여 3-(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-1,4,5,7-테트라히드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트를 밝은 주황색 고체로서 얻었다(30mg, 60%): mp 238-240℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (br s, 0.25H), 12.86 (br s, 0.75H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 4.82-4.80 (m, 1H), 4.67-4.65 (m, 1H), 4.54 (s, 1.5H), 4.50 (s, 0.5H), 3.64 (s, 3H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.15-3.13 (m, 2H), 2.79-2.78 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 4H); ESI MS m/z 473 [M + H]+.
실시예 55: (4-(3,4- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-일)(6-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)메탄온 (117)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-G1 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 TFA염 (34) 및 옥세탄-3-온을 전환하여 (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(6-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온을 황백색 고체로서 얻었다(32mg, 50%): mp 206-207℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 12.96 (br s, 0.25H), 12.76 (br s, 0.75H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.51-7.50 (m, 1H), 4.86-4.84 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.60 (분명한 t, J = 6.5Hz, 2H), 4.50 (분명한 t, J = 6.0Hz, 2H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.15-3.13 (m, 2H), 2.78-2.77 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 4H), 용매 피크에 의해서는 확인하기 어려운 CH2; ESI MS m/z 471 [M + H]+.
실시예 56: (6-(시클로프로필메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온 (118)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-G1 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 TFA염 (34) 및 시클로프로판카르발데히드를 전환하여 (6-(시클로프로필메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(30mg, 58%): mp 184-185℃; 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.53 (dd, J = 17.5, 9.0Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.0, 4.0Hz, 1H), 4.83-4.82 (m, 1H, H2O 피크와 부분적으로 병합), 4.65-4.63 (m, 1H), 3.94-3.92 (m, 2H), 3.29-3.26 (m, 2H, CH3OH 피크와 부분적으로 병합), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 3H), 2.69-2.67 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 4H), 1.04-1.02 (m, 1H), 0.65 (d, J = 7.0Hz, 2H), 0.29-0.27 (m, 2H), NH 프로톤은 관찰되지 않음; ESI MS m/z 469 [M + H]+.
실시예 57: (4-(3,4-디플루오로-2(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(6-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)메탄온 (119)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-G1 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 TFA염 (34) 및 3,3,3-트리플루오로프로파날을 전환하여 (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(6-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온을 황백색 고체로서 얻었다(18mg, 36%): mp 194-195℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 12.94 (br s, 0.25H), 12.76 (br s, 0.75H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 4.87-4.85 (m, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.15-3.13 (m, 2H), 2.75 (t, J = 7.5Hz, 2H), 2.69-2.67 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 5H, DMSO 피크와 부분적으로 병합), 1.76-1.68 (m, 4H); ESI MS m/z 511 [M + H]+.
실시예 58: 3 -(4-(3,4- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-1,4,5,7-테트라히드로-6 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-6-카르보니트릴 ( 120)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-G2 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 TFA염 (34) 및 브롬화시안을 전환하여 3-(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-1,4,5,7-테트라히드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보니트릴을 백색 고체로서 얻었다(36mg, 83%): mp 248-250℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.26 (br s, 0.25H), 12.97 (br s, 0.75H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 4.85 (분명한 d, J = 8.0Hz, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 4.47-4.40 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.16-3.14 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 3H), 1.77-1.71 (m, 4H); ESI MS m/z 440 [M + H]+.
실시예 59: 1-(3-(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-1,4,5,7-테트라히드로-6 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-6-일)-2-메틸프로판-1-온 (121)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-E1 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 TFA염 (34) 및 염화이소부티릴을 전환하여 1-(3-(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-1,4,5,7-테트라히드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)-2-메틸프로판-1-온을 백색 고체로서 얻었다(29mg, 62%): mp 228-229℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.12 (br s, 0.25H), 12.87 (br s, 0.75H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 4.88-4.86 (m, 1H), 4.68-4.56 (m, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.15-3.13 (m, 2H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.79-2.77 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.04-1.01 (m, 6H); ESI MS m/z 485 [M + H]+.
실시예 60: 1 -(3-(4-(3,4- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-1,4,5,7-테트라히드로-6 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-6-일)프로판-1-온 (122)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-E1 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 TFA염 (34) 및 염화프로피오닐을 전환하여 1-(3-(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-1,4,5,7-테트라히드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)프로판-1-온을 백색 고체로서 얻었다(35mg, 63%): mp 182-187℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.15-13.10 (m, 0.25H), 12.87 (br s, 0.75H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4.68-4.57 (m, 3H), 3.69 (s, 0.5H), 3.63 (s, 1.5H), 3.15-3.13 (m, 2H), 2.79-2.77 (m, 1H), 2.68-2.55 (m, 2H, DMSO 피크와 부분적으로 병합), 2.46-2.38 (m, 2H), 1.76-1.71 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.5Hz, 3H); ESI MS m/z 471 [M + H]+.
실시예 61: 1 -(3-(4-(3,4- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-1,4,5,7-테트라히드로-6 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-6-일)-3-메틸부탄-1-온 (123)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-E1 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 TFA염 (34) 및 3-메틸부탄오일클로라이드를 전환하여 1-(3-(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-1,4,5,7-테트라히드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)-3-메틸부탄-1-온을 백색 고체로서 얻었다(37mg, 63%): mp 184-188℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.13-13.11 (m, 0.25H), 12.87-12.84 (m, 0.75H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 4.89-4.86 (m, 1H), 4.67-4.57 (m, 3H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.15-3.13 (m, 2H), 2.79-2.77 (m, 1H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.55-2.51 (m, 1H, DMSO 피크와 부분적으로 병합), 2.02 (pent, J = 7.0Hz, 1H), 1.76-1.70 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.0Hz, 1H), 0.92-0.90 (m, 6H); ESI MS m/z 499 [M + H]+.
실시예 62: (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(6-(2-메톡시에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)메탄온 (124)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-G2 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 TFA염 (34) 및 1-브로모-2-메톡시에탄을 전환하여 (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(6-(2-메톡시에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(33mg, 48%): mp 171-173℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 12.91 (br s, 0.25H), 12.71 (br s, 0.75H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 4.85 (분명한 d, J = 11.0Hz, 1H), 4.66 (분명한 d, J = 11.0Hz, 1H), 3.57-3.49 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.16-3.11 (m, 2H), 2.77-2.58 (m, 7H), 1.76-1.68 (m, 4H); ESI MS m/z 473 [M + H]+.
실시예 63: (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(6-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)메탄온 (125)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-G2 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 TFA염 (34) 및 2,2,2-트리플루오로에틸트리플루오로메탄술포네이트를 전환하여 (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(6-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온을 황백색 고체로서 얻었다(39mg, 72%): mp 192-193℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.00 (br s, 0.25H), 12.76 (br s, 0.75H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 4.85 (분명한 d, J = 11.0Hz, 1H), 4.66 (분명한 d, J = 11.0Hz, 1H), 3.79 (s, 1.5H), 3.75 (s, 0.5H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.15-3.13 (m, 2H), 2.87 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.78-2.76 (m, 1H), 2.64-2.62 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 4H); ESI MS m/z 497 [M + H]+.
실시예 64: (4-(3,4- 디플루오로 - 2(트리플루오로메틸)페닐 )피페리딘-1-일)(6-네오펜틸-4,5,6,7-테트라히드로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)메탄온 ( 126)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-G1 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 TFA염 (34) 및 피발알데히드를 전환하여 (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(6-네오펜틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(28mg, 49%): mp 218-220℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 12.90 (br s, 0.25H), 12.67 (br s, 0.75H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 4.0Hz, 1H), 4.88 (분명한 d, J = 12.0Hz, 1H), 4.67 (분명한 d, J = 10.0Hz, 1H), 3.61 (s, 1.5H), 3.59 (s, 0.5H), 3.15-3.13 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 1H), 2.71 (t, J = 5.5Hz, 2H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.25 (s, 2H), 1.79-1.68 (m, 4H), 0.88 (s, 9H); ESI MS m/z 485 [M + H]+.
실시예 65: (4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(2-메톡시에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 (127)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-G2 후, (4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (60) 및 브로모에틸메틸에테르를 전환하여 (4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(2-메톡시에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(32mg, 41%): 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 12.85 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 5.12 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.01-3.32 (m, 5H), 2.73 (m, 7H), 3.63-3.50 (m, 2H), 1.62 (m, 4H); ESI MS m/z 473 [M + H]+.
실시예 66: (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(피페리딘-1-카르보닐)-1,4,5,6테트라히드로피롤로[3,4- c ]피라졸-3-일)메탄온 (128)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-H2 후, (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 (38) 및 피페리딘-1-카르보닐클로라이드를 전환하여 (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(피페리딘-1-카르보닐)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(45mg, 77%): mp 236-237℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.26 (br s, 0.6H), 13.06 (br s, 0.4H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 5.25-5.23 (m, 0.4H), 4.65-4.62 (m, 0.6H), 4.57 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.17-3.91 (m, 1H), 3.26-3.03 (m, 6H), 3.01-2.73 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 4H), 1.53-1.49 (m, 6H); ESI MS m/z 512 [M + H]+.
실시예 67: (4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 (129)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-G2 후, (4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (60) 및 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판을 전환하여 (4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(2-메톡시에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(41mg, 51%): 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 12.83 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 5.12 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 2.50-3.12 (m, 11H), 1.68 (m, 4H); ESI MS m/z 511 [M + H]+.
실시예 68: 메틸3 -(4-(3,5- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-1,4,5,7-테트라히드로-6 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-6-카르복실레이트 (130)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-E2 후, (4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (52) 및 메틸카르보노클로리데이트를 전환하여 메틸3-(4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-1,4,5,7-테트라히드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트를 황백색 고체로서 얻었다(7mg, 20%): mp 253-254℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.12 (br s, 0.25H), 12.86 (br s, 0.75H), 7.45-7.38 (m, 2H), 4.84-4.82 (m, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.60-3.58 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 2H), 2.79-2.77 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 4H); ESI MS m/z 473 [M + H]+.
실시예 69: 1 -(3-(4-(3,5- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-6(7 H )-일)에탄온 (131)
단계 A: 일반적인 절차 GP-E1 후, (4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (52) 및 염화아세틸을 전환하여 1-(3-(4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)에탄온을 백색 고체로서 얻었다(0.087g, 41%): 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 11.01 (br, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.84-4.66 (m, 4H), 3.85-3.67 (m, 2H), 3.34-2.68 (m, 5H), 2.22 및 2.19 (s, 3H), 1.89-1.66 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 457 [M+H]+. 77 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 4H); ESI MS m/z 473 [M + H]+.
실시예 70: 3 -(4-(3,5- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ]피리딘-6-카르보니트릴 (132)
단계 A: 디클로로메탄(5mL) 중의 tert-부틸4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(0.246g, 0.675mmol)의 용액에 HCl(에테르 중에서 2M, 10mL)을 첨가했다. 혼합물을 6시간 동안 교반하고, 증발시켜 DMF(4mL) 중에 용해된 고체를 얻었다. 분리 플라스크 중에서, THF(5mL) 중의 에틸6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-카르복실레이트(0.182g, 0.675mmol)의 용액에 물(2mL) 중의 수산화리튬수화물(0.028g, 0.675mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 2N HCl에 의해 pH 6까지 산성화시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 이 잔사에 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트(0.448g, 1.01mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.349g, 2.70mmol), 및 첫 반응으로부터 얻어진 DMF 용액을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 물에 부었다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 브라인으로 3회 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시켜, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 60% EtOAc)를 행하여 (6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)(4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온을 황백색 고체로서 얻었다(0.115g, 34%): 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.37 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 9.6, 0.9Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.6, 1.7Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.7Hz, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 5.77-5.72 (m, 1H), 5.00-4.95 (m, 1H), 3.44-3.29 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.01-1.69 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 489 [M+H]+.
단계 B: (6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)(4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온(0.115g, 0.235mmol), 시안화아연(0.055g, 0.470mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.027g, 0.0235mmol), 및 DMF(4mL)의 혼합물을 30분 동안 130℃에서 마이크로파 조사 하에서 가열했다. 주위 온도까지 냉각시킨 후, 혼합물을 물(80mL)로 희석하고, EtOAc(80mL)로 추출했다. 추출물을 브라인(2 × 80mL)으로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시켜, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)를 행하여 3-(4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르보니트릴을 백색 고체로서 얻었다(0.050g, 49%): 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.71 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 9.5, 1.0Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.5, 1.6Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.5Hz, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 3.46-3.31 (m, 2H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.07-1.70 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 436 [M+H]+.
실시예 71: (4-(3,5- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-일)(5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 ( 133)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-G1 후, (4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (52) 및 아세트알데히드를 전환하여 (4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(29mg, 67%): mp 149-155℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 12.766 (s, 1H), 7.481-7.353 (m, 1H), 5.196-5.049 (m, 1H), 4.765-4.569 (m, 1H), 3.558-3.378 (m, 2H), 3.263-3.048 (m, 2H), 2.850-2.715 (m, 1H), 2.664 (s, 4H), 2.575-2.515 (m, 2H), 1.858-1.606 (br s, 4H), 1.121-1.018 (m, 4H); ESI MS m/z 443.2 [M + H]+.
실시예 72: (5-(시클로프로필메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)(4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온 (134)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-G1 후, (4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (52) 및 시클로프로필아세트알데히드를 전환하여 (5-(시클로프로필메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)(4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(29mg, 67%): 투명한 용융물은 관찰되지 않음; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 12.764 (s, 1H), 7.522-7.347 (m, 2H), 5.225-5.016 (br s, 1H), 4.766-4.580 (br s, 1H), 3.673-3.444 (m, 2H), 3.258-3.034 (m, 2H), 2.868-2.601 (m, 5H), 2.443-2.334 (m, 2H), 1.858-1.620 (br s, 4H), 0.995-0.829 (m, 1H), 0.551-0.410 (m, 2H), 0.195-0.075 (m, 2H); ESI MS m/z 469.1 [M + H]+.
실시예 73: (4-(3,5- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-일)(5-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 (135)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-G1 후, (4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (52) 및 3-옥세탄온을 전환하여 (4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(35mg, 67%): 투명한 용융물은 관찰되지 않음; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 12.843 (s, 1H), 7.483-7.346 (m, 1H), 5.234-5.065 (br s, 1H), 4.731-4.627 (br s, 1H), 4.627-4.562 (m, 2H), 4.562-4.452 (m, 2H), 3.714-3.643 (m, 1H), 3.473-3.337 (br s, 2H), 3.260-3.058 (m, 2H), 2.850-2.724 (m, 1H), 2.724-2.658 (m, 2H), 2.582-2.516 (m, 2H), 1.876-1.586 (br s, 4H); ESI MS m/z 471 [M + H]+.
실시예 74: 3 -(4-(3,5- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르보니트릴 (136)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-G2 후, (4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (52) 및 브롬화시안을 전환하여 3-(4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르보니트릴을 백색 고체로서 얻었다(16mg, 55%): 투명한 용융물은 관찰되지 않음; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.146-13.060 (m, 1H), 7.508-7.356 (m, 2H), 5.402-4.584 (m, 2H), 4.433-4.327 (m, 2H), 3.536-3.412 (m, 2H), 3.261-3.092 (m, 2H), 2.905-2.728 (m, 3H), 1.884-1.608 (m, 4H); ESI MS m/z 440 [M + H]+.
실시예 75: (4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 (137)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-G2 후, (4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (52) 및 2,2,2-트리플루오로에틸트리플루오로메탄술포네이트를 전환하여 (4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(16mg, 55%): 투명한 용융물은 관찰되지 않음; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.033-12.768 (m, 1H), 7.506-7.333 (m, 2H), 5.290-4.578 (m, 2H), 3.894-3.657 (m, 2H), 3.447-3.320 (m, 2H), 3.256-3.037 (m, 2H), 2.937 (s, 2H), 2.709 (s, 3H), 1.906-1.605 (br s, 4H); ESI MS m/z 497 [M + H]+.
실시예 76: 메틸 3-(4-(3,5- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 ( 138)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-B2 후, (4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (60) 및 메틸클로로포르메이트를 전환하여 메틸3-(4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트를 백색 고체로서 얻었다(16mg, 55%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 13.11-12.93 (m, 1H), 7.56-7.32 (m, 2H), 5.40-5.16 (m, 1H), 4.81-4.59 (m, 1H), 4.59-4.40 (m, 2H), 3.64 (s, 5H), 3.28-3.03 (br s, 2H), 2.89-2.62 (m, 3H), 1.94-1.61 (br s, 4H); ESI MS m/z 472 [M + H]+.
실시예 77: 3 -(4-(3,5- 디플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-N-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복사미드 ( 139)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-E2 후, (4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (52) 및 메틸이소시아네이트를 전환하여 3-(4-(3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-N-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복사미드를 백색 고체로서 얻었다(16mg, 55%): 투명한 용융물 없음; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.043-12.777 (m, 1H), 7.523-7.348 (m, 2H), 6.536 (s, 1H), 5.275-4.595 (m, 2H), 4.536-4.296 (m, 2H), 3.561 (s, 2H), 3.273-3.076 (m, 2H), 2.891-2.706 (br s, 1H), 2.706-2.614 (m, 2H), 2.576 (s, 3H), 1.906-1.585 (m, 4H); ESI MS m/z 472 [M + H]+.
실시예 78: 1 -(3-(4-(5- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-6(7 H )-일)에탄온 (140)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-E1 후, (4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (44) 및 염화아세틸을 전환하여 1-(3-(4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)에탄온을 백색 고체로서 얻었다(27mg, 41%): mp 190-195℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.17-12.85 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 4.94-4.77 (m, 1H), 4.74-4.63 (m, 1H), 4.62-4.51 (m, 2H), 3.73-3.56 (m, 2H), 3.19-3.06 (m, 2H), 2.83-2.53 (m, 3H), 2.14-2.05 (m, 3H), 1.80-1.64 (m, 4H); ESI MS m/z 439 [M + H]+.
실시예 79: (4-(5- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-일)(5-( 메 틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-3-일)메탄온 ( 141)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-C 후, (4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (46) 및 염화메탄술포닐을 전환하여 (4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(105mg, 60%): mp >260℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.03 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 9.0, 6.0Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 10.5, 2.5Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 5.34-5.23 (m, 1H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.43-4.26 (m, 2H), 3.54-3.39 (m, 2H), 3.22-3.09 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.86-2.72 (m, 3H), 1.83-1.67 (m, 4H); ESI MS m/z 475 [M + H]+.
실시예 80: 3 -(4-(5- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ]피리딘-6-카르보니트릴 (142)의 제조
단계 A: THF(2.6mL) 중의 에틸6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-카르복실레이트(85mg, 0.32mmol)의 용액에 H2O(1.8mL) 중의 LiOH 일수화물(15mg, 0.35mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 2N HCl로 중화했다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 N2의 분위기 하에서 DMF(3.0mL) 중에 희석했다. 이 혼합물에 4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸)페닐피페리딘 염산염(11, 89mg, 0.32mmol), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄헥사플루오로포스페이트(280mg, 0.63mmol), 및 디이소프로필에틸아민(0.17mL, 0.95mmol)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 H2O(20mL)로 희석했다. 용액을 EtOAc(3 × 20mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 브라인 용액(3 × 20mL)으로 세정하고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 12g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 50% EtOAc)를 행하여 (6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)(4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(97mg, 65%): 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 9.16-9.14 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 10.0, 1.0Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 5.5Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.5, 1.5Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 11.0, 3.5Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 5.31-5.24 (m, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 1H), 1.98-1.75 (m, 4H).
단계 B: DMF(2.2mL) 중의 (6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)(4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온(97mg, 0.21mmol)의 용액을 Ar로 20분 동안 살포했다. 시안화아연(48mg, 0.41mmol)을 첨가하고, 용액을 Ar로 10분 동안 살포했다. 용액에 Pd(PPh3)4(24mg, 0.021mmol)를 첨가하고, 용기를 밀봉하여, 30분 동안 마이크로파로 130℃까지 가열했다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액(10mL)으로 희석하고, EtOAc(4 × 30mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 감압 하에서 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 12g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 50% EtOAc)를 행하고, 동결 건조시켜 3-(4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르보니트릴을 백색 고체로서 얻었다(35mg, 41%): mp 190-197℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 9.54-9.53 (m, 1H), 8.14 (dd, J = 9.5, 1.5Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.5, 1.5Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 6.0Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 10.5, 2.5Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.73-4.71 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 1.99-1.77 (m, 4H); ESI MS m/z 418 [M + H]+.
실시예 81: 1 -(3-(4-(2- 클로로 -5- 플루오로페닐 )피페리딘-1-카르보닐)-4,5- 디 히드로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-6(7 H )-일)에탄온 (143)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-E1 후, ((4-(2-클로로-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (48) 및 염화아세틸을 전환하여 1-(3-(4-(2-클로로-5-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)에탄온을 백색 고체로서 얻었다(27mg, 63%): 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.99-12.18 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 9.0, 5.5Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.5, 3.5Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 4.90-4.74 (m, 1H), 4.73-4.53 (m, 3H), 3.71-3.55 (m, 2H), 3.28-3.10 (m, 2H), 2.87-2.50 (m, 3H, 용매와 오버랩), 2.12-2.04 (m, 3H), 1.91-1.71 (m, 2H), 1.66-1.52 (m, 2H); ESI MS m/z 405 [M + H]+.
실시예 82: (4-(2- 클로로 -5- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)(5-( 메틸술포닐 )-4,5,6,7-테트라히드로-1 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-3-일)메탄온 (144)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-C 후, (4-(2-클로로-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (50) 및 염화메탄술포닐을 전환하여 (4-(2-클로로-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)(5-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(36mg, 51%): mp 260-267℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.03 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 5.0Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.5, 3.5Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.41-4.24 (m, 2H), 3.53-3.40 (m, 2H), 3.28-3.13 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.89-2.73 (m, 3H), 1.90-1.74 (m, 2H), 1.70-1.51 (m, 2H); ESI MS m/z 441 [M + H]+.
실시예 83: 3 -(4-(2- 클로로 -5- 플루오로페닐 )피페리딘-1-카르보닐)- [1,2,4]트 리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르보니트릴 (145)의 제조
단계 A: THF(2.2mL) 중의 에틸6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-카르복실레이트(73mg, 0.27mmol)의 용액에 H2O(1.5mL) 중의 LiOH 일수화물(13mg, 0.30mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 2N HCl로 중화했다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 N2의 분위기 하에서 DMF(2.9mL) 중에 희석했다. 이 혼합물에 4-(2-클로로-5-플루오로페닐)피페리딘 염산염(17, 68mg, 0.27mmol), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄헥사플루오로포스페이트(240mg, 0.54mmol), 및 디이소프로필에틸아민(0.14mL, 0.81mmol)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 H2O(20mL)로 희석하고, 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집했다. 얻어진 고체에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 12g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)를 행하여 (6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)(4-(2-클로로-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(50mg, 42%): 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 9.13-9.11 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 9.5, 1.0Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.5, 1.5Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.0, 5.5Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 25, 3.0Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 5.28-5.20 (m, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 3.42-3.29 (m, 2H, H2O와 오버랩), 3.07-2.98 (m, 1H), 1.96-1.65 (m, 4H).
단계 B: DMF(2.0mL) 시안화아연(48mg, 0.41mmol) 중의 (6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)(4-(2-클로로-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)메탄온(50mg, 0.21mmol)의 용액에 Ar로 20분 동안 살포했다. 용액에 Pd(PPh3)4(13mg, 0.011mmol)를 첨가하고, 용기를 밀봉하여, 30분 동안 마이크로파로 130℃까지 가열했다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액(10mL)으로 희석하고, EtOAc(4 × 30mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 감압 하에서 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 12g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 50% EtOAc)를 행하고, 동결 건조시켜 3-(4-(2-클로로-5-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르보니트릴을 백색 고체로서 얻었다(21mg, 54%): mp 211-214℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 9.52-9.50 (m, 1H), 8.13 (dd, J = 9.5, 1.0Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.5, 1.5Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.0, 5.5Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.5, 3.5Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 5.16-5.11 (m, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 3.46-3.30 (m, 2H, H2O와 오버랩), 3.11-3.01 (m, 1H), 1.99-1.70 (m, 4H); ESI MS m/z 384 [M + H]+.
실시예 84: (4-(2- 클로로 -3-( 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)(6- 시클로프로필메 틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)메탄온 (146)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-G2 후, (4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (40) 및 시클로프로판카르발데히드를 전환하여 (4-(2-클로로-3-(플루오로페닐)피페리딘-1-일)(6-시클로프로필메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(21mg, 36%): mp 187-191℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 12.74 (br s, 1H), 7.38-7.24 (m, 3H), 4.96-4.55 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.28-3.17 (m, 2H), 2.91-2.38 (m, 7H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 0.92-0.85 (m, 1H), 0.52-0.48 (m, 2H), 0.16-0.08 (m, 2H); ESI MS m/z 417 [M + H]+.
실시예 85: 메틸3 -(4-(2- 클로로 -3- 플루오로페닐 )피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트 (147)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-E1 후, (4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (40) 및 메틸클로로포르메이트를 전환하여 메틸3-(4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트를 백색 고체로서 얻었다(30mg, 65%): mp 182-185℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 12.88 (br s, 1H), 7.39-7.24 (m, 3H), 4.85-4.61 (m, 2H), 4.54-4.49 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 5H), 3.28-3.12 (m, 2H), 2.93-2.75 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 2H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H); ESI MS m/z 421 [M + H]+.
실시예 86: 3 -(4-(2- 클로로 -3- 플루오로페닐 )피페리딘-1-카르보닐)-4,5- 디히 드로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-6(7 H )-카르보니트릴 (148)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-G2 후, (4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (40) 및 브롬화시안을 전환하여 3-(4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카르보니트릴을 백색 고체로서 얻었다(19mg, 35%): mp 182-185℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 12.98 (br s, 1H), 7.37-7.24 (m, 3H), 4.91-4.65 (m, 2H), 4.47-4.40 (m, 2H), 3.43-3.12 (m, 4H), 2.93-2.69 (m, 3H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.76-1.55 (m, 2H); ESI MS m/z 388 [M + H]+.
실시예 87: (4-(2- 클로로 -3-( 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)(6- 옥세탄 -3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)메탄온 (149)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-G1 후, (4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (40) 및 옥세탄-3-온을 전환하여 (4-(2-클로로-3-(플루오로페닐)피페리딘-1-일)(6-옥세탄-
3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(17mg, 31%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 12.77 (br s, 1H), 7.37-7.24 (m, 3H), 4.91-4.47 (m, 6H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.47-3.12 (m, 4H), 2.93-2.78 (m, 1H), 2.74-2.53(m, 4H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.76-1.55 (m, 2H); ESI MS m/z 419 [M + H]+.
실시예 88: 1 -(3-(4-(2- 클로로 -3- 플루오로페닐 )피페리딘-1-카르보닐)-4,5- 디 히드로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-6(7 H )-일)에탄온 (150)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-E1 후, (4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (40) 및 염화아세틸을 전환하여 1-(3-(4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐) -4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)에탄온을 백색 고체로서 얻었다(14mg, 25%): 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.18-12.83 (m, 1H), 7.41-7.31 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 4.87-4.74 (m, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.62-4.53 (m, 2H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.31-3.24 (m, 1H, H2O와 오버랩), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.90-2.76 (m, 1H), 2.74-2.52 (m, 2H), 2.11-2.07 (m, 3H), 1.89-1.72 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H); ESI MS m/z 405 [M + H]+; HPLC >99% 순도 (방법 H). (m, 3H), 4.91-4.47 (m, 6H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.47-3.12 (m, 4H), 2.93-2.78 (m, 1H), 2.74-2.53(m, 4H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.76-1.55 (m, 2H); ESI MS m/z 419 [M + H]+.
실시예 89: (4-(2- 클로로 -3- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)(5-( 메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-3-일메탄온 (151)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-C 후, ((4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (40) 및 염화메탄술포닐을 전환하여 1-(3-(4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c(4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)(5-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일메탄온을 백색 고체로서 얻었다(21mg, 34%): mp 247-253℃ 감압; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.03 (br s, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 5.28-5.19 (m, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.39-4.28 (m, 2H), 3.50-3.14 (m, 7H, H2O와 오버랩), 2.86-2.79 (m, 3H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.69-1.53 (m, 2H); ESI MS m/z 441 [M + H]+.
실시예 90: (6- 브로모 - [1,2,4]트리아졸로[4,3- a ]피리딘 -3-일)(4-(2- 클로로 -3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)메탄온 (152)의 제조
단계 A: THF(3.1mL)중의 에틸6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-카르복실레이트(102mg, 0.38mmol)의 용액에 H2O(2.0mL) 중의 LiOH 일수화물(16mg, 0.38mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 2N HCl로 중화했다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 N2의 분위기 하에서 DMF(4.0mL) 중에 희석했다. 이 혼합물에 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘 염산염(14, 94mg, 0.38mmol), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄헥사플루오로포스페이트(334mg, 0.76mmol), 및 디이소프로필에틸아민(0.20mL, 1.1mmol)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 H2O(20mL)로 희석하고, 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집했다. 얻어진 고체에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 12g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)를 행하여 (6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)(4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(80mg, 48%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (br s, 1H), 8.03-7.95 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 9.6, 1.8Hz, 1H), 7.43-7.23 (m, 3H), 5.27-5.17 (m, 1H), 4.80-4.69 (m, 1H), 3.48-3.34 (m, 2H), 3.12-2.96 (m, 1H), 2.02-1.59 (m, 4H); ESI MS m/z 438 [M + H]+.
단계 B: 시안화아연(43mg, 0.65mmol)을 갖는 DMF(2.0mL) 중의 (6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)(4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)메탄온(80mg, 0.18mmol)의 용액을 Ar로 20분 동안 살포했다. 용액에 Pd(PPh3)4(21mg, 0.018mmol)를 첨가하고, 용기를 밀봉하여, 30분 동안 마이크로파로 130℃까지 가열했다. 혼합물을 H2O(10mL)로 희석하고, EtOAc(4 × 30mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 감압 하에서 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 12g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 60% EtOAc)를 행하고, 동결 건조시켜 3-(4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르보니트릴을 백색 고체로서 얻었다(38mg, 55%): mp 158-163℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 9.51-9.50 (m, 1H), 8.12 (dd, J = 9.5, 1.0Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.5, 1.5Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 5.16-5.09 (m, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.00-1.64 (m, 4H); ESI MS m/z 384 [M + H]+.
실시예 91: 1 -(3-(4-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-6(7 H )-일)에탄온 (153)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-E1 후, 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (52) 및 염화아세틸을 전환하여 1-(3-(4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)에탄온을 백색 고체로서 얻었다(33mg, 50%): mp 204-205℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.13-12.82 (m, 1H), 8.01-7.97 (m, 2H), 7.96-7.90 (m, 1H), 4.92-4.79 (m, 1H), 4.75-4.63 (m, 1H), 4.62-4.53 (m, 2H), 3.72-3.58 (m, 2H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.84-2.48 (m, 3H, 용매와 오버랩), 2.12-2.05 (m, 3H), 1.97-1.78 (m, 2H), 1.76-1.61 (m, 2H); ESI MS m/z 489 [M + H]+.
실시예 92: (4-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )피페리딘-1-일)(5-( 메틸술 포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-3-일)메탄온 (154)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-C 후, (4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (52) 및 염화메탄술포닐을 전환하여 (4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일-(5-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(25mg, 37%): 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.02 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.94-7.91 (m, 1H), 5.31-5.24 (m, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.40-4.26 (m, 2H), 3.51-3.41 (m, 2H), 3.21-3.06 (m, 2H), 2.93(s, 3H), 2.85-2.74 (m, 3H), 1.96-1.80 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 2H); ESI MS m/z 525 [M + H]+.
실시예 93: (4-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )피페리딘-1-일)(5-( 메틸술 포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-3-일)메탄온 (155)의 제조
단계 A: THF(2.5mL) 중의 에틸6-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-카르복실레이트(66mg, 0.30mmol)의 용액에 H2O(1.6mL) 중의 LiOH 일수화물(25mg, 0.60mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 2N HCl로 중화했다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 N2의 분위기 하에서 DMF(3.3mL) 중에 희석했다. 이 혼합물에 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘 염산염(20, 100mg, 0.30mmol), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄헥사플루오로포스페이트(266mg, 0.60mmol), 및 디이소프로필에틸아민(0.16mL, 0.90mmol)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 H2O(20mL)로 희석하고, EtOAc(4 × 30mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 브라인 용액(3 × 30ml)으로 세정하고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 24g Redisep 컬럼, CH2Cl2 중의 0% 내지 2% MeOH와 CH2Cl2 중의 0.1% NH4OH)를 행했다. 얻어진 잔사를 CH2Cl2(10mL) 및 헥산(100mL) 중에 용해했다. 용액을 부분적으로 농축시키고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여 (4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(6-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메탄온을 황백색 고체로서 얻었다(80mg, 56%): mp 146-149℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 10, 2.5Hz, 1H), 5.40-5.33 (m, 1H), 4.81-4.73 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.39-3.31 (m, 1H, H2O와 오버랩), 3.26-3.16 (m, 1H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.03-1.77 (m, 4H); ESI MS m/z 473 [M + H]+.
실시예 94: 1 -(3-(4-(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-6(7 H )-일)에탄온 (156)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-E1 후, (4-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (56) 및 염화아세틸을 전환하여 1-(3-(4-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)에탄온을 백색 고체로서 얻었다(33mg, 43%): 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.26-12.80 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 4.87-4.49 (m, 4H), 3.72-3.56 (m, 2H), 3.25-3.04 (m, 2H), 2.84-2.53 (m, 3H), 2.07-1.89 (m, 5H), 1.79-1.64 (m, 2H); ESI MS m/z 439 [M + H]+.
실시예 95: 3 -(4-(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ]피리딘-6-카르보니트릴 (157)의 제조
단계 A: THF(2.2mL) 중의 에틸6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-카르복실레이트(72mg, 0.27mmol)의 용액에 H2O(1.5mL) 중의 LiOH 일수화물(12mg, 0.29mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 2N HCl로 중화했다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 N2의 분위기 하에서 DMF(2.8mL) 중에 희석했다. 이 혼합물에 4-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘 염산염(23, 75mg, 0.27mmol), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄헥사플루오로포스페이트(236mg, 0.53mmol), 및 디이소프로필에틸아민(0.14mL, 0.80mmol)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 H2O(20mL)로 희석하고, EtOAc(3 × 30mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 브라인 용액(30mL)으로 세정하고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 12g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)를 행하여 (6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)(4-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온을 밝은 주황색 막으로서 얻었다(80mg, 64%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 9.12-9.10 (m, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.65-7.50 (m, 3H), 5.29-5.15 (m, 1H), 4.82-4.68 (m, 1H), 3.41-3.19 (m, 2H, H2O와 오버랩), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.34-2.19 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.93-1.75 (m, 2H); ESI MS m/z 472 [M + H]+.]
단계 B: 시안화아연(40mg, 0.34mmol)을 갖는 DMF(2.0mL) 중의 (6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)(4-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온(80mg, 0.17mmol)의 용액에 Ar로 15분 동안 살포했다. 용액에 Pd(PPh3)4(19mg, 0.017mmol)를 첨가하고, 용기를 밀봉하여, 30분 동안 마이크로파로 130℃에서 가열했다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액(20mL)으로 희석하고, EtOAc(3 × 30mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 브라인 용액(2 × 30mL)으로 세정하고, 감압 하에서 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 12g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 50% EtOAc)를 행하고, 이어서 HPLC(Phenomenex Luna C18 (2), 250.0 × 50.0mm, 15미크론, 0.05% TFA를 포함하는 H2O 및 0.05% TFA를 포함하는 CH3CN)를 행하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 동결 건조시켜 3-(4-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르보니트릴을 백색 고체로서 얻었다(23mg, 33%): 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 9.54-9.52 (m, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 5.17-5.10 (m, 1H), 4.79-4.72 (m, 1H), 3.40-3.24 (m, 2H, H2O와 오버랩), 3.07-2.98 127 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 2H); ESI MS m/z 418 [M + H]+.
실시예 96: 1 -(3-(4-(4- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-6(7 H )-일)에탄온 (158)의 제조
단계 A: 1,2-디메톡시에탄(25mL) 중의 tert-부틸4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(1.50g, 4.53mmol)의 용액에 30분 동안 N2로 살포했다. 4-플루오로-(2-트리플루오로메틸)페닐보론산(1.13g, 5.43mmol)을 첨가하고, 이어서 탄산나트륨의 2M 용액(2.9mL)을 첨가했다. 얻어진 혼합물을 N2로 10분 동안 살포했다. Pd(PPh3)4(260mg, 0.225mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 N2의 분위기 하에서 80℃까지 가열했다. 72시간 후, 얻어진 용액을 주위 온도까지 냉각시키고, 5% 염화리튬 용액(100mL)으로 희석했다. 용액을 EtOAc(3 × 50mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 브라인(2 × 50mL)으로 세정하고, 감압 하에서 건조 상태로 농축시켰다. 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 24g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)를 행하여 tert-부틸4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 갈색 유분으로서 얻었다(1.29g, 83%): 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.37-7.08 (m, 3H), 5.57 (br s, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 2H), 2.32 (br s, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 B: 에틸아세테이트(20mL) 및 아세트산(0.22mL) 중의 tert-부틸4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(1.29g, 3.74mmol)의 용액을 N2로 살포했다. 이산화백금(84mg)을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 5분 동안 N2로 살포했다. 혼합물을 1atm에서 H2 분위기 하에 방치했다. 18시간 후, 반응물을 15분 동안 N2로 살포하고, 규조토 패드를 통해 여과하고, 이산화백금(100mg)으로 재충전하여, 1atm 수소 분위기 하에서 교반했다. 반응물의 여과 및 재충전을 다음 64시간에 걸쳐 3회 반복했다. 반응물을 규조토를 통해 여과했다. 얻어진 여과액을 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 건조시켜(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰다. 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 24g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)를 행하여 tert-부틸4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 유분으로서 얻었다(0.813g, 63%): 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.37-7.20 (m, 3H), 4.27-4.22 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.04-1.46 (m, 13H).
단계 C: 디에틸에테르(6mL) 중의 tert-부틸 4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(0.813g, 2.34mmol)의 용액에 디에틸에테르(10mL) 중의 2M HCl을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 디에틸에테르(10mL)로 습제(濕製)했다. 고체를 여과에 의해 수집하여 4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐피페리딘 염산염을 백색 고체로서 얻었다(0.244g, 37%): 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.79 (br s, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.37-7.24 (m, 2H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.27-3.03 (m, 4H), 2.39-2.27 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H); ESI MS m/z 248 [M + H]+.
단계 D: N2 분위기 하에서 DMF(3mL) 중의 4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸)페닐피페리딘 염산염(75mg, 0.26mmol), 6-(tert-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실산(75mg, 0.29mmol), 및 디이소프로필에틸아민(0.14mL, 0.80mmol)의 용액에 EDC(70mg, 0.37mmol) 및 HOBt(49mg, 0.36mmol)를 첨가했다. 얻어진 용액을 주위 온도에서 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O(30mL)로 희석하고, EtOAc(3 × 10mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 브라인(1 × 20mL)으로 세정하고, 감압 하에서 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 12g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸아세테이트)를 행하여 tert-부틸3-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트를 백색 고체로서 얻었다(75mg, 58%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 12.04 (br s, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 4.84-4.64 (m, 1H), 4.49-4.45 (m, 2H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.08 (br s, 2H), 2.78-2.50 (m, 4H), 1.75 (br s, 4H), 1.42 (s, 9H); ESI MS m/z 497 [M + H]+.
단계 E: CH2Cl2(3mL) 및 메탄올(1mL) 중의 tert-부틸3-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트(74mg, 0.15mmol)의 용액에 2N HCl(2mL, Et2O 중에서 2M)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 Et2O(30mL)로 희석하고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여 (4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염을 백색 고체로서 얻었다(64mg, 98%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (s, 1H), 9.16 (br s, 2H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 4.84-4.69 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 3.26-3.03 (m, 2H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.68-2.48 (m, 4H), 1.73 (m, 4H); ESI MS m/z 397 [M + H]+.
단계 F: DMF(3.0mL) 중의 (4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염(63mg, 0.15mmol) 및 디이소프로필에틸아민(70μL, 0.40mmol)의 용액에 염화아세틸(11μL, 0.15mmol)을 첨가했다. 혼합물을 16시간 동안 교반했다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 잔사를 H2O(10mL)로 희석하고, EtOAc(2 × 10mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 브라인(1 × 20mL)으로 세정하고, Na2SO4를 통해 건조시켜, 감압 하에서 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 12g Redisep 컬럼, CH2Cl2 중에서 0% 내지 100%(0.01% NH4OH를 포함하는 CH2Cl2 중의 10% CH3OH))를 행하고, 역상 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 12g Redisep c18 금 컬럼, 수중 0% 내지 100% 아세토니트릴)에 의해 더 정제하여 1-(3-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)에탄온을 백색 고체로서 얻었다(20mg, 94%): mp 176-180℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 12.86 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 4.94-4.55 (m, 3H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.10 (br s, 2H), 2.85-2.48 (m, 4H), 2.10-2.08 (m, 3H), 1.73 (m, 4H); ESI MS m/z 439 [M + H]+.
실시예 97: (4-(4- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-일)(5-( 메 틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-3-일)메탄온 ( 159)의 제조
단계 A: N2의 분위기 하에서 DMF(3.0mL) 중의 4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸)페닐피페리딘 염산염(75mg, 0.26mmol), 5-(tert-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실산(75mg, 0.29mmol), 및 디이소프로필에틸아민(0.14mL, 0.80mmol)의 용액에 EDCI(70mg, 0.37mmol) 및 HOBt(49mg, 0.36mmol)를 첨가했다. 얻어진 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O(30mL)로 희석하고, EtOAc(3 ×30mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 브라인(1 × 30mL)으로 세정하고, 감압 하에서 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 12g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸아세테이트)를 행하여 tert-부틸3-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트를 백색 고체로서 얻었다(109mg, 77%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 12.96 (s, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 5.32-5.13 (m, 1H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.47-4.45 (m, 2H), 3.59 (br s, 2H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.82-2.50 (m, 3H), 1.73 (br s, 4H), 1.42 (s, 9H); ESI MS m/z 497 [M + H]+.
단계 B: CH2Cl2(3mL) 및 메탄올(1mL) 중의 tert-부틸3-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]-피리딘-5(4H)-카르복실레이트(85mg, 0.17mmol)의 용액에 2N HCl(2mL, Et2O 중에서 2M)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 Et2O(30mL)로 희석하고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여 (4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염을 황백색 고체로서 얻었다(78mg, >99%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (br s, 1H), 9.13 (br s, 2H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 5.32-4.69 (m, 3H), 4.24 (s, 2H), 3.38 (br s, 2H), 3.21 3.07 (m, 2H), 2.96-2.72 (m, 3H), 1.75 (m, 4H); ESI MS m/z 397 [M + H]+.
단계 C: DMF(2.0mL) 중의 (4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염(38mg, 0.088mmol) 및 디이소프로필에틸아민(35μL, 0.20mmol)의 용액에 염화메탄술포닐(9μL, 0.12mmol)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 잔사를 H2O(10mL)로 희석하고, 에틸아세테이트(3 × 10mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 고체에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 12g Redisep 컬럼, CH2Cl2 중에서 0% 내지 100%(0.01% NH4OH를 포함하는 CH2Cl2 중의 10% CH3OH))를 행하고, 동결 건조시켜 (4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(4mg, 10%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 13.05 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.57-7.46 (m, 2H), 5.28-5.24 (m, 1H), 4.70-4.65 (m, 1H), 4.38-4.33 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, 2H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.84-2.70 (m, 3H), 1.73 (br s, 4H); ESI MS m/z 475 [M + H]+.
실시예 98: 3 -(4-(4- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ]피리딘-6-카르보니트릴 ( 160)의 제조
단계 A: THF(2.5mL) 중의 에틸6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-카르복실레이트(81mg, 0.30mmol)의 용액에 H2O (1.7mL) 중의 LiOH 일수화물(14mg, 0.30mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 2N HCl로 중화했다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 N2의 분위기 하에서 DMF(3.2mL) 중에 희석했다. 이 혼합물에 4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘 염산염(85mg, 0.30mmol), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄헥사플루오로포스페이트(267mg, 0.60mmol), 및 디이소프로필에틸아민(0.15mL, 0.91mmol)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 H2O(20mL)로 희석하고, 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집했다. 얻어진 고체에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 12g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)를 행하여 (6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온을 주황색 막으로서 얻었다(92mg, 64%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (dd, J = 1.7, 0.9Hz 1H), 7.98 (dd, J = 10, 0.9Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.60-7.47 (m, 2H), 5.30-5.18 (m, 1H), 4.77-4.68 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.28-3.12 (m, 1H), 3.11-2.90 (m, 1H), 1.97-1.69 (m, 4H); ESI MS m/z 472 [M + H]+.
단계 B: DMF(2.2mL) 시안화아연(45mg, 0.38mmol) 중의 (6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온(90mg, 0.19mmol)의 용액에 Ar로 15분 동안 살포했다. 용액에 Pd(PPh3)4(22mg, 0.019mmol)를 첨가하고, 용기를 밀봉하여, 30분 동안 마이크로파로 130℃까지 가열했다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액(10mL)으로 희석하고, EtOAc(3 × 20mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 브라인 용액(30mL)으로 세정하고, 감압 하에서 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 12g Redisep 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 50% EtOAc)를 행하고, 이어서 HPLC(Phenomenex Luna C18 (2), 250.0 × 50.0mm, 15미크론, 0.05% TFA를 포함하는 H2O 및 0.05% TFA를 포함하는 CH3CN)를 행하고, 포화 탄산수소나트륨 용액(3 × 30mL)으로 세정한 후에 동결 건조시켜 3-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르보니트릴을 백색 고체로서 얻었다(32mg, 40%): mp 158-162℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 9.0, 0.9Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.6, 1.5Hz, 1H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.61-7.47 (m, 2H), 5.19-5.04 (m, 1H), 4.80-4.67 (m, 1H), 3.46-3.14 (m, 2H, H2O와 오버랩), 3.12-2.94 (m, 1H), 2.02-1.70 (m, 4H); ESI MS m/z 418 [M +H]+.
실시예 99: 3 -(3-(4-(5- 클로로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ]피리딘-6-카르보니트릴 (161)의 제조
단계 A: (5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)보론산(0.453g, 2.02mmol), tert-부틸4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(0.669g, 2.02mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.117g, 0.1mmol), 탄산나트륨(2M, 5mL), 및 1,2-디메톡시에탄(10mL)의 혼합물을 1.5시간 동안 마이크로파의 조사 하에서 80℃까지 가열했다. 주위 온도까지 냉각시킨 후, 혼합물을 물(80mL)로 희석하고, 에틸아세테이트(80mL)로 추출했다. 추출물을 브라인(2 × 50mL)으로 세정하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시켜, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 25% EtOAc)를 행하여 tert-부틸4-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 무색 유분으로서 얻었다(0.614g, 84%): 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.37-7.22 (m, 1H), 7.22 (d, J = 1.68Hz, 1H), 5.60 (br, 1H), 4.02 (br, 2H), 3.61 (br, 2H), 2.34 (br, 2H), 1.50 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 306 [M+H]+.
단계 B: tert-부틸4-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(0.614g, 1.70mmol), 산화백금(0.200g, 0.881mmol), 아세트산(1mL), 및 에틸아세테이트(15mL)의 혼합물을 H2의 기구를 이용하여 16시간 동안 수소화하고, 여과했다. 농축 후, 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 30% EtOAc)를 행하여 tert-부틸 4-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색의 농도가 진한 유분을 얻었다(0.302g, 48%): 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (d, J = 1.3Hz, 1H), 4.26 (br, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 1.80-1.55 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 308 [M+H]+.
단계 C: 디클로로메탄(5mL) 중의 tert-부틸4-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(0.302g, 0.830mmol)의 용액에 HCl 용액(에테르 중에서 2M, 5mL)을 첨가했다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 증발시켜 DMF(8mL) 중에 용해된 고체를 얻었다. 분리 플라스크에서, THF(5mL) 중의 에틸6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-카르복실레이트(0.224g, 0.830mmol)의 용액에 물(2mL) 중의 수산화리튬 수화물(0.035g, 0.830mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 2N HCl로 pH 6까지 산성화하여, 건조 상태로 증발시켰다. 이 잔사에 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트(0.550g, 1.25mmol), N,N -디이소프로필에틸아민(0.646g, 5.00mmol)을 첨가하고, 첫 반응으로부터 DMF 용액을 얻었다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 물에 부었다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 브라인으로 3회 세정하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하여, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 60% EtOAc)를 행하여 (6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)(4-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온을 고체로서 얻었다(0.205g, 50%): 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.38 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 9.6, 0.9Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.6, 1.7Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.4Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 1.3Hz, 1H), 5.76-5.71 (m, 1H), 5.01-4.95 (m, 1H), 3.38-3.26 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.01-1.82 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 489 [M+H]+.
단계 D: (6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)(4-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온(0.205g, 0.42mmol), 시안화아연(0.099g, 0.840mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.048g, 0.042mmol), 및 DMF(4mL)의 혼합물을 30분 동안 130℃에서 마이크로파의 조사 하에서 가열했다. 주위 온도까지 냉각시킨 후, 혼합물을 물(80mL)로 희석하고, 에틸아세테이트(80mL)로 추출했다. 추출물을 브라인(2 × 80mL)으로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 60% EtOAc)를 행하여 3-(4-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르보니트릴을 백색 고체로서 얻었다(0.115g, 63%): 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.72 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 9.5, 1.1Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.5, 1.6Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 1.3Hz, 1H), 5.77-5.72 (m, 1H), 5.02-4.96 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.06-1.80 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 434 [M+H]+.
실시예 100: 3 -(4-(3- 클로로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-1-카르보닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ]피리딘-6-카르보니트릴 (162)의 제조
단계 A: (3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)보론산(0.453g, 2.02mmol), tert-부틸4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(0.669g, 2.02mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.117g, 0.1mmol), 탄산나트륨(2M, 5mL), 및 1,2-디메톡시에탄(10mL)의 혼합물을 1시간 동안 마이크로파의 조사 하에서 80℃에서 가열했다. 주위 온도까지 냉각시킨 후, 혼합물을 물(80mL)로 희석하고, 에틸아세테이트(80mL)로 추출했다. 추출물을 브라인(2 × 50mL)으로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 30% EtOAc)를 행하여 tert-부틸4-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 무색 유분으로서 얻었다(0.438g, 60%): 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.44-7.34 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 5.49 (br. 1H), 4.01 (br, 2H), 3.60 (br, 2H),
2.30 (br, 2H), 1.50 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 306 [M+H]+.
단계 B: tert-부틸4-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(0.438g, 1.21mmol), 산화백금(0.082g, 0.363mmol), 아세트산(0.073g, 1.21mmol), 및 에틸아세테이트(20mL)의 혼합물을 20시간 동안 기구를 이용해 수소화하고, 여과했다. 16시간 동안 80℃에서 물질을 수소화로 재차 회부하고, 여과했다. 농축 후, 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 30% EtOAc)를 행하여 tert-부틸4-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색의 농도가 진한 유분으로서 얻었다(0.115g, 26%): 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.42-7.30 (m, 3H), 4.25 (br, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 308 [M+H]+.
단계 C: 디클로로메탄(3mL) 중의 tert-부틸4-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(0.115g, 0.316mmol)의 용액에 HCl(에테르 중에서 2M, 3mL)을 첨가했다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 증발시켜 DMF(3mL) 중에 용해된 고체를 얻었다. 분리 플라스크 중에서, THF(3mL) 중의 에틸6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-카르복실레이트(0.094g, 0.348mmol)의 용액에 물(1mL) 중의 수산화리튬 수화물(0.015g, 0.348mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 2N HCl로 pH 6까지 산성화하고, 증발시켰다. 잔사에 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트(0.210g, 0.474mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.163g, 1.26mmol)을 첨가하고, 첫 반응으로부터 DMF 용액을 얻었다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 물에 부었다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 브라인으로 3회 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 60% EtOAc)를 행하여 (6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)(4-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온을 고체로서 얻었다(0.076g, 49%): 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.36 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 9.6, 0.9Hz, 1H), 7.50-7.34 (m, 4H), 5.73-5.68 (m, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 3.52-3.28 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.01-1.74 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 489 [M+H]+.
단계 D: (6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)(4-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온(0.076g, 0.156mmol), 시안화아연(0.037g, 0.312mmol), 팔라듐테트라키스(트리페닐포스핀)(0.018g, 0.0156mmol), 및 DMF(2mL)의 혼합물을 30분 동안 130℃에서 마이크로파의 조사 하에서 가열했다. 주위 온도까지 냉각시킨 후, 혼합물을 물(50mL)로 희석하고, 에틸아세테이트(50mL)로 추출했다. 추출물을 브라인(2 × 50mL)으로 세정하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 60% EtOAc)를 행하여 3-(4-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르보니트릴을 백색 고체로서 얻었다(0.026g, 38%): 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.70 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 9.5, 1.0Hz, 1H), 7.52-7.32 (m, 4H), 5.74-5.69 (m, 1H), 5.00-4.95 (m, 1H), 3.52-3.31 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.06-1.75 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 434 [M+H]+.
실시예 101: (4-(2- 클로로 -3- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)(5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 (163)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-D1 후, (4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (42) 및 포름알데히드를 전환하여 (4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)(5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(25mg, 32%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 12.93 (m, 1H), 7.56-7.32 (m, 3H), 5.16 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 2.61-3.42 (m, 9H), 1.94-1.61 (m, 4H); ESI MS m/z 391 [M + H]+.
실시예 102: (4-(2- 클로로 -3- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)(5-( 시클로프로필 메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 (164)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-D1 후, (4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (42) 및 시클로프로필카르복살데히드를 전환하여 (4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)(5-(시클로프로필메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(41mg, 65%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 12.91 (m, 1H), 7.56-7.39 (m, 3H), 5.15 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.62-2.35 (m, 5H), 2.43 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 0.98 (m, 1H), 0.55 (m, 2H), 0.021 (m, 2H); ESI MS m/z 417 [M + H]+.
실시예 103: (4-(2- 클로로 -3- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)(5-( 옥세탄 -3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 (165)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-D1 후, (4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (42) 및 3-옥세탄온을 전환하여 (4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)(5-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(53mg, 62%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 12.91 (m, 1H), 7.56-7.39 (m, 3H), 5.15 (m, 1H), 4.52-4.85 (m, 5H), 3.53 (m, 1H), 3.12-3.40 (m, 3H), 2.82-265 (m, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.53 (m, 2H); ESI MS m/z 419 [M + H]+.
실시예 104: (4-(2- 클로로 -3- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)(5-(2,2,2- 트리플 루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 ( 166)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-D2 후, (4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (42) 및 2,2,2-트리플루오로에틸트리플루오로메탄술포네이트를 전환하여 (4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(56mg, 62%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 12.91 (m, 1H), 7.56-7.39 (m, 3H), 5.15 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.89 (m, 2H),2.65 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.56 (m, 2H); ESI MS m/z 445 [M + H]+.
실시예 105: (4-(2- 클로로 -3- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)(5-(3,3,3- 트리플 루오로프로필)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 ( 167) 의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-D2 후, (4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (42) 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판을 전환하여 (4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)(5-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(36mg, 43%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 13.01 (m, 1H), 7.56-7.39 (m, 3H), 5.15 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.82 (m, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.56 (m, 2H); ESI MS m/z 459 [M + H]+.
실시예 106: (4-(2- 클로로 -3- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)(5-(2- 메톡시에 틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 (168)의 제조
단계 A: 일반적인 절차 GP-D2 후, (4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)(4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온 염산염 (42) 브로모에틸메틸에테르를 전환하여 (4-(2-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)(5-(2-메톡시에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(53mg, 45%): 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 12.89 (m, 1H), 7.56-7.39 (m, 3H), 5.15 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), 2.72 (m, 6H), 1.89 (m, 2H), 1.56 (m, 2H); ESI MS m/z 421 [M + H]+.
실시예 107: (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(피페라진-1-카르보닐)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 (169)의 제조
단계 A: 무수 CH2Cl2(2mL) 중의 tert-부틸피페라진-1-카르복실레이트(210mg, 1.13mmol) 및 피리딘(137mg, 1.73mmol)의 용액을 N2의 분위기 하에서 0℃까지 냉각시키고, 무수 CH2Cl2(2mL) 중의 트리포스겐(402mg, 1.35mmol)의 용액으로 처리하고, 1시간 동안 0℃에서 교반했다. 그 후에 냉각 배스를 제거하여, 반응물을 실온에서 1시간 더 교반했다. 이후, 혼합물을 1M 염산(25mL)으로 희석하고, CH2Cl2(3 × 20mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 브라인(20mL)으로 세정하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과에 의해 건조제를 제거했다. 여과액을 감압 하에서 건조 상태로 농축시켜 tert-부틸4-(클로로카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 얻었다(280mg, 100%): 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 10.76 (br s, 1H), 7.33 (dd, J = 17.0, 9.0Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0, 4.0Hz, 1H), 4.88-4.52 (m, 2H), 4.69 (br s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.49 (분명한 t, J = 4.5Hz, 4H), 3.32 (분명한 t, J = 4.5Hz, 4H), 3.25 (분명한 t, J = 12.5Hz, 1H), 3.14-2.88 (m, 2H), 1.94 (d, J = 12.5Hz, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 B: 무수 CH2Cl2(1mL) 중의 (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온 염산염(50mg, 0.11mmol), N,N,N-디이소프로필에틸아민(0.05mL, 0.3mmol) 및 DMAP(0.5mg, 0.004mmol)의 용액을 N2의 분위기 하에서 0℃까지 냉각시키고, tert-부틸4-(클로로카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트(30mg, 0.12mmol)로 처리하여, 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 후에 냉각 배스를 제거하고, 반응물을 실온에서 4시간 더 교반했다. 이후, 혼합물에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 12g Redisep 금 컬럼, CH2Cl2 중의 0% 내지 10% CH3OH)를 행하여 tert-부틸 4-(3-(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 얻었다(48mg, 71%): 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 10.76 (br s, 1H), 7.33 (dd, J = 17.0, 9.0Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0, 4.0Hz, 1H), 4.88-4.52 (m, 2H), 4.69 (br s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.49 (분명한 t, J = 4.5Hz, 4H), 3.32 (분명한 t, J = 4.5Hz, 4H), 3.25 (분명한 t, J = 12.5Hz, 1H), 3.14-2.88 (m, 2H), 1.94 (d, J = 12.5Hz, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 C: 무수 CH2Cl2(1.5mL) 중의 tert-부틸4-(3-(4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로-메틸)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-1,4,5,6-테트라히드로-피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트(47mg, 0.077mmol)의 용액을 N2의 분위기 하에서 0℃까지 냉각시키고, TFA(1.5mL)로 처리했다. 첨가가 완료될 때, 냉각 배스를 제거하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이후, 혼합물을 감압 하에서 건조 상태로 농축시키고, CH2Cl2(100mL) 중에 희석하고, 2M 수성 NaOH(2 × 50mL)로 세정했다. 유기층을 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과에 의해 건조제를 제거했다. 여과액을 감압 하에서 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사에 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(Isco CombiFlash Rf 단위, 120g Redisep 컬럼, CH2Cl2 중의 0% 내지 40% CH3OH)를 행했다. 조합된 컬럼 유분을 감압 하에서 건조 상태로 농축시켜, 잔여 TFA(~17%)를 함유하는 것을 발견했다. 얻어진 잔사(21mg)를 CH2Cl2(5mL) 및 CH3OH(1mL)의 혼합물 중에 희석하고, MP-카보네이트로 처리하여, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 이후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 건조 상태로 농축시켜 (4-(3,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(5-(피페라진-1-카르보닐)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)메탄온을 백색 고체로서 얻었다(13mg, 33%): mp 153-155℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (br s, 1H), 7.75 (dd, J = 18.0, 9.0Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 4.65-4.51 (m, 6H), 3.24-3.22 (m, 2H), 3.14 (t, J = 5.0Hz, 4H), 2.96-2.80 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 3H), 2.32-2.22 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 4H), 1개의 프로톤은 용이하게 관찰되지 않음; ESI MS m/z 513 [M + H]+.
실시예 108: 치환 피페리딘 화합물의 RPB4 결합
표 1에 열거한 화합물을 2개의 체외 분석, RBP4 결합(SPA) 및 레티놀 의존성 RBP4-TTR 상호작용(HTRF)에서 시험했다. 화합물은 RBP4에 결합 및/또는 레티놀 의존성 RBP4-TTR 상호작용에 길항했다(표 2). 이 활성은 혈청 RBP4 및 레티놀의 레벨을 저하시키는 것을 나타낸다.
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실시예 109: 추가의 치환 피페리딘 화합물의 RPB4 결합
본 발명의 추가적인 양태는 RBP4 길항 물질로서 활성인 표 1의 화합물의 유사체를 제공한다. 이들 유사체는 피페리딘 중심부의 4-위치에 위치하는 디- 또는 트리-치환 페닐환을 함유한다. 본 명세서에 기재된 화합물 63 내지 162의 유사체는 RBP4에 유사하게 결합하고, 레티놀 의존성 RBP4-TTR 상호작용에 길항한다.
표 1에 기재된 것들의 유사체인 추가의 피페리딘을 2개의 체외 분석, RBP4 결합(SPA) 및 레티놀 의존성 RBP4-TTR 상호작용(HTRF)에 대해 시험한다. 이들 피페리딘 화합물은 RBP4에 결합하고, 레티놀 의존성 RBP4-TTR 상호작용에 길항한다. 이 활성은 화합물이 혈청 RBP4 및 레티놀의 레벨을 감소시키는 것을 나타낸다.
실시예 110: 포유 동물 모델에서의 효능
표 1에 열거된 화합물의 효능을 야생형 및 Abca4-/- 마우스에서 시험한다. Abca4-/- 마우스 모델은 RPE의 리포푸신의 가속화된 축적을 나타내어, 리포푸신 축적을 감소시키는 약물에 대한 임상 전 효능 모델로 고려된다. 화합물은 30mg/kg으로 3주 동안 경구 투여한다. 치료된 동물의 혈청 RBP4 레벨이 저하된다. 치료된 마우스에 대해서 A2E/isoA2E 및 다른 비스레티노이드의 레벨이 저하된다. A2-DHP-PE 및 atRAL di-PE의 레벨 또한 저하된다.
표 1에 기재된 것들의 유사체인 추가 피페리딘 화합물의 효능을 야생형 및 Abca4-/- 마우스에 대해서 시험한다. Abca4-/- 마우스 모델은 RPE의 리포푸신의 가속화된 축적을 나타내어, 리포푸신 축적을 감소시키는 약물에 대한 임상 전 효능 모델로 고려된다. 화합물은 30mg/kg으로 3주 동안 경구 투여한다. 치료된 동물의 혈청 RBP4 레벨이 저하된다. 치료된 마우스에 대해서 A2E/isoA2E 및 다른 비스레티노이드의 레벨이 저하된다. A2-DHP-PE 및 atRAL di-PE의 레벨 또한 저하된다.
실시예 111: 포유 동물 모델에서의 화합물 81의 효능
화합물 81은 Abca4-/- 마우스 모델에서 비스레티노이드 축적을 방해했다. Abca4-/- 마우스는 17주령에서 ~15-19 피코몰/안구의 A2E 레벨을 갖는다. 17주령에서 개시하는 마우스는 25mg/kg의 화합물 81로 12주 동안 처리된다. 화합물 81로 처리된 마우스 대 부형제로 처리된 대조군의 비스레티노이드 함량이 53% 감소했다(도 8). 이 데이터는 투여군의 개시로부터 비스레티노이드 합성의 완전한 정지와 일치했다. 감소된 비스레티노이드 축적은 화합물 81로 처리된 마우스에 있어서 현저한 혈청 RBP4 감소를 야기했다(도 9).
실시예 112: 포유 동물 모델에서의 추가 화합물의 효능
화합물 34, 36, 및 38은 Abca4-/- 마우스 모델에서 비스레티노이드 축적을 저해한다. 17주령에서 개시하는 마우스는 25mg/kg의 화합물 34, 36, 또는 38로 12주 동안 처리된다. 상기 처리된 마우스 대 부형제로 처리된 대조군의 비스레티노이드 함량이 감소한다. 이 데이터는 투여군의 개시로부터 비스레티노이드 합성의 완전한 정지와 일치한다. 감소된 비스레티노이드 축적은 상기 처리된 마우스에 있어서 현저한 혈청 RBP4 감소를 야기한다.
화합물 30, 40, 및 42는 Abca4-/- 마우스 모델에서 비스레티노이드 축적을 저해한다. 17주령에서 개시하는 마우스는 25mg/kg의 화합물 30, 40, 또는 42로 12주 동안 처리된다. 상기 처리된 마우스 대 부형제로 처리된 대조군의 비스레티노이드 함량이 감소한다. 이 데이터는 투여군의 개시로부터 비스레티노이드 합성의 완전한 정지와 일치한다. 감소된 비스레티노이드 축적은 상기 처리된 마우스에 있어서 현저한 혈청 RBP4 감소를 야기한다.
각각의 화합물 63 내지 80 또는 82 내지 169는 Abca4-/- 마우스 모델에서 비스레티노이드 축적을 저해한다. 17주령에서 개시하는 마우스는 25mg/kg의 화합물 63 내지 80 또는 82 내지 169 중 어느 하나로 12주 동안 처리된다. 상기 처리된 마우스 대 부형제로 처리된 대조군의 비스레티노이드 함량이 감소한다. 이 데이터는 투여군의 개시로부터 비스레티노이드 합성의 완전한 정지와 일치한다. 감소된 비스레티노이드 축적은 상기 처리된 마우스에 있어서 현저한 혈청 RBP4 감소를 야기한다.
실시예 113. 피험자로의 투여
많은 양의 화합물 81을 AMD로 고통받는 피험자의 안구에 투여한다. 화합물의 양은 피험자를 치료하는데 효과적이다.
많은 양의 화합물 81을 스타가르트병으로 고통받는 피험자의 안구에 투여한다. 화합물의 양은 피험자를 치료하는데 효과적이다.
많은 양의 화합물 63 내지 80 또는 82 내지 169 중 어느 하나를 AMD로 고통받는 피험자의 안구에 투여한다. 화합물의 양은 피험자를 치료하는데 효과적이다.
많은 양의 화합물 63 내지 80 또는 82 내지 169 중 어느 하나를 스타가르트병으로 고통받는 피험자의 안구에 투여한다. 화합물의 양은 피험자를 치료하는데 효과적이다.
논의
노인성 황반 변성(AMD)은 선진국에서 실명의 주요 원인이다. 그 유병률은 알츠하이머병보다 높다. AMD의 가장 일반적인 건조 형태에 대한 치료법은 없다. 건성 AMD는 광수용체 세포의 아래에 있는 망막 세포 상피층(RPE)의 이상에 의해 유발되며, 광감각 세포에 중요한 대사적 지지를 제공한다. RPE 기능 장애는 황반이라 칭해지는 망막의 중앙부에 있어서의 광수용체의 2차 변성을 유발한다. 실험 데이터는 높은 레벨의 리포푸신이 위축성 AMD 망막의 RPE 및 인접하는 광수용체의 변성을 유발하는 것을 나타낸다. AMD에 추가하여, 리포푸신의 극적인 축적은 유년기 발병 황반 변성인 유전 형태인 스타가르트병(STGD)의 특징이다. RPE 리포푸신의 주요 세포 독성 성분은 피리디늄비스레티노이드 A2E이다. A2E 형성은 비효소적 방법으로 망막에서 발생하고, 적절하게 기능하는 시각 회로의 부산물로 고려될 수 있다. RPE 및 광수용체에 대한 A2E의 확립된 세포 독성 영향을 고려하면, A2E 형성의 저해는 건성 AMD 및 STGD 환자의 시력 상실의 연장을 야기할 수 있다. 저분자 시각 회로 억제제는 건성 AMD 및 STGD 환자의 망막의 A2E의 형성을 감소시킬 수도 있고, RPE 및 광수용체의 생존을 연장시킬 수도 있는 것을 시사한다. 망막 중의 시각 회로 및 A2E의 생성 속도는 혈청으로부터 RPE로의 전trans 레티놀의 유입에 의존한다. RPE 레티놀의 흡수는 혈청 레티놀 농도에 의존한다. 혈청 레티놀의 약제학적 하향 조절은 건성 AMD 및 STGD의 유효한 치료 계획이다. 혈청 레티놀은 레티놀 결합 단백질(RBP4) 및 트랜스티레틴(TTR)과의 3차 착체로서 회로 중에 유지된다. TTR과 상호작용하는 일 없이, RBP4-레티놀 착체는 사구체 여과에 의해 고속으로 제거된다. RBP4로의 레티놀 결합은 RBP4-TTR 착체의 형성에 필요하고; apo-RBP4는 TTR과 상호작용하지 않는다. 중요하게도, RBP4 상의 레티놀 결합 위치는 RBP4-TTR 상호작용을 매개하는 계면에 입체적으로 접근해 있다. 어떠한 과학적 이론에 의해 속박되는 일 없이, 본 명세서의 데이터는 RBP4로부터 레티놀을 치환하고, RBP4-TTR 상호작용을 파괴하는 소분자 RBP4 길항 물질이 혈청 레티놀 농도를 감소시키고, 망막으로의 레티놀 흡수를 저해하고, 세포 독성 A2E의 형성을 감소시키는 간접 시각 회로 억제제로서 작용하는 것을 나타낸다.
시각 회로의 약제학적 억제를 위한 약물 표적으로서의 혈청 RBP4
망막 중의 시각 회로 및 A2E의 생성 속도는 혈청으로부터 RPE로의 전trans 레티놀의 유입에 의존하기 때문에(도 4), 혈청 레티놀의 부분 약제학적 하향 조절은 건성 AMD 치료의 표적 영역을 나타낼 수도 있다(11). 혈청 레티놀은 레티놀 결합 단백질(RBP4)에 결합되고, RBP4 및 트랜스티레틴(TTR)과의 3차 착체로서 회로 중에 유지된다(도 5). TTR과 상호작용하는 일 없이, RBP4-레티놀 착체는 사구체 여과에 의해 고속으로 제거된다. 추가적으로, RBP4-TTR-레티놀 착체의 형성은 혈청으로부터 망막으로의 수용체 매개 전trans 레티놀 흡수에 필요하다.
어떠한 과학적 이론에 의해 속박되는 일 없이, 시각 회로 억제제는 독성 비스레티노이드의 형성을 감소시킬 수도 있고, 건성 AMD의 RPE 및 광수용체의 생존을 연장시킬 수도 있다. 시각 회로 및 A2E의 생성 속도는 혈청으로부터 RPE로의 전trans 레티놀의 유입에 의존한다. 혈청 중의 3차 레티놀 결합 단백질 4(RBP4)-트랜스티레틴(TTR)-레티놀 착체의 형성은 회로로부터 RPE로의 레티놀 흡수에 필요하다. RBP4 상의 레티놀 결합 위치는 RBP4-TTR 상호작용을 매개하는 계면에 입체적으로 접근해 있다. RBP4-TTR 상호작용을 저지하면서 RBP4에 결합하기 위한 혈청 레티놀과 경쟁하는 RBP4 길항 물질은 혈청 레티놀을 감소시키고, 시각 회로를 느리게 하고, 세포 독성 비스레티노이드의 형성을 저해한다.
RBP4는 시각 회로 및 A2E 형성의 간접적인 약제학적 억제를 위한 흡인성 약물 표적을 나타낸다. RBP4 상의 레티놀 결합 위치는 RBP4-TTR 상호작용을 매개하는 계면에 입체적으로 접근해 있다. RBP4-TTR 상호작용을 저지하면서 RBP4에 결합하기 위해 혈청 레티놀과 경쟁하는 레티놀 길항 물질은 망막으로의 레티놀의 흡수의 감소를 야기하는 혈청 RBP4 및 레티놀 레벨을 감소시킨다. 그 결과는 차후의 A2E 합성의 감소를 포함하는 시각 회로 저해이다.
종래에는 암 치료로서 고려된 펜레티나이드[N-(4-히드록시-페닐)레티나미드, 4HRP]라 칭해지는 합성 레티노이드(도 6)는(29) RBP4에 결합하고, RBP4로부터 전trans 레티놀을 치환하고(13), RBP4-TTR 상호작용을 방해한다(13,14).
펜레티나이드는 혈청 RBP4 및 레티놀을 감소시키고(15), 안구 전trans 레티놀 흡수를 저해하고, 시각 회로를 느리게 하는 것이 시사된다(11). 중요하게도, 펜레티나이드 투여는 과잉 비스레티노이드 축적의 동물 모델, Abca4 -/- 마우스에서 A2E 생성을 감소시켰다(11). 펜레티나이드에 의한 임상 전 실험은 건성 AMD에 대한 약물 표적으로서의 RBP4를 입증했다. 그러나, 펜레티나이드는 비선택적이며, 독성이다. RBP4에 결합하는 레티놀의 길항 물질로서의 그 활성과는 별도로, 펜레티나이드는 망막 세포 상피층 세포(20)를 포함하는, 다수의 세포 유형(16-19)에 있어서 세포 자멸의 매우 활성인 유발 물질이다. 펜레티나이드의 유해 효과는 핵 수용체 RAR(21-24)의 리간드로서의 그 작용에 의해 매개되는 것이 시사된다. 추가적으로, 다른 레티노이드와 유사하게, 펜레티나이드는 마우스의 혈관육종의 형성을 활발하게 하는 것이 보고되어 있다. 또한, 펜레티나이드는 최기성(teratogenic)이며, 가임 연령의 스트가르트병 환자에 있어서 그 사용이 문제가 된다.
펜레티나이드의 안전성 프로파일은 앞이 보이지 않지만, 생명을 위협하는 것은 아닌 상태의 개체에 있어서의 장기 복용과 양립하지 않을 수도 있기 때문에, RBP4 길항 물질의 새로운 종류의 확인은 매우 중요한 것이다. 본 발명의 화합물은 RBP4로부터 레티놀을 치환하고, 레티놀 유도 RBP4-TTR 상호작용을 방해하고, 혈청 REBP4 레벨을 감소시킨다. 본 발명의 화합물은 건성 AMD 및 스타가르트병을 위한 유용한 치료를 나타내는 과잉 리포푸신 생성의 Abca4 -/- 마우스 모델에 있어서의 비스레티노이드 축적을 억제한다.
본 발명은 황반 변성 및 스타가르트병의 치료를 위한 소분자에 관한 것이다. 본 명세서에 개시되는 것은 비레티노이드 RBP4 길항 물질로서의 소분자의 안과 용도이다. 표 2에 열거된 화합물은 체외에서 RBP4에 결합하고, 및/또는 생물학적으로 유의한 농도에서 체외 RBP4-TTR 상호작용을 길항하는 것을 나타내고 있다. 표 2에 열거된 화합물의 유사체인 본 명세서에 기재된 추가 화합물은 체외에서 RBP4에 유사하게 결합하고, 생물학적으로 유의한 농도에서 체외 RBP4-TTR 상호작용을 길항한다.
최근에는, 수백만명의 환자에게 영향을 미치는 건성 AMD 또는 스타가르트병을 위한 FDA 승인 치료가 없다. 항산화 비타민과 아연의 FDA 비승인 혼합제(AREDS식)는 건성 AMD 환자의 부분 집합에 있어서 유익하다고 주장된다. 스타가르트병을 위한 치료는 없다. 본 발명은 건성 AMD 및 리포푸신의 과잉 축적을 특징으로 하는 다른 상태의 치료에 유용한 비레티노이드 RBP4 길항 물질을 발견했다. 어떠한 과학적 이론에 속박되는 일 없이, AMD 및 STGD 망막에 있어서 리포푸신의 축적이 RPE 및 광수용체의 직접적인 원인인 것으로 고려되기 때문에, 본 명세서에 기재된 화합물은 이들 질병의 근원에 직접적으로 대처하기 위한 질병 수식제이다. 본 발명은 AMD 및 스타가르트병 환자, 및 리포푸신의 과잉 축적을 특징으로 하는 상태로부터 고통받는 환자의 시력을 보존하는 신규 치료 방법을 제공한다.
참조문헌
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112

Claims (28)

  1. 하기 구조:
    Figure pct00113

    를 갖는 화합물로서,
    식 중
    R1, R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CF3 또는 C1-C4 알킬이며,
    식 중의 R1, R2, R3, R4, 또는 R5 중 2개 이상은 H 이외의 것이고;
    R6은 H, OH, 또는 할로겐이고;
    B는 치환 또는 미치환 헤테로비사이클이며,
    식 중 R1이 CF3이고, R2가 H이고, R3이 F이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 H이고, R2가 CF3이고, R3이 H이고, R4가 CF3이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 Cl이고, R2가 H이고, R3이 H이고, R4가 F이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 CF3이고, R2가 H이고, R3이 F이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 CF3이고, R2가 F이고, R3이 H이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 Cl이고, R2가 F이고, R3이 H이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우에, B는
    Figure pct00114

    이외의 것인, 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 식 중 R1이 CF3이고, R2가 H이고, R3이 F이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 H이고, R2가 CF3이고, R3이 H이고, R4가 CF3이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 Cl이고, R2가 H이고, R3이 H이고, R4가 F이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 CF3이고, R2가 H이고, R3이 F이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 CF3이고, R2가 F이고, R3이 H이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우, 또는 R1이 Cl이고, R2가 F이고, R3이 H이고, R4가 H이고, R5가 H인 경우에, B는
    Figure pct00115

    이외의 것인, 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    하기 구조:
    Figure pct00116

    를 갖는 화합물.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식 중 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, Cl, F, 또는 CF3인, 화합물.
  5. 청구항 4에 있어서,
    상기 식 중
    R1은 CF3이고, R2는 F이고, R3은 F이고, R4는 H이고, R5는 H이며, 또는
    R1은 CF3이고, R2는 F이고, R3은 H이고, R4는 H이고, R5는 H이며, 또는
    R1은 CF3이고, R2는 F이고, R3은 H이고, R4는 F이고, R5는 H이며, 또는
    R1은 CF3이고, R2는 H이고, R3은 F이고, R4는 F이고, R5는 H이며, 또는
    R1은 CF3이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 H이고, R5는 F이며, 또는
    R1은 CF3이고, R2는 H이고, R3은 F이고, R4는 H이고, R5는 H이며, 또는
    R1은 CF3이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 Cl이고, R5는 H이며, 또는
    R1은 CF3이고, R2는 Cl이고, R3은 H이고, R4는 H이고, R5는 H이며, 또는
    R1은 H이고, R2는 CF3이고, R3은 H이고, R4는 CF3이고, R5는 H이며, 또는
    R1은 Cl이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 F이고, R5는 H이며, 또는
    R1은 Cl이고, R2는 F이고, R3은 H이고, R4는 H이고, R5는 H인, 화합물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식 중 B는 하기 구조:
    Figure pct00117

    를 갖고,
    식 중
    α, β, χ, 및 δ는 각각 독립적으로 부재하거나 또는 존재하고, 존재할 경우에 각각은 결합이며;
    X는 C 또는 N이고;
    Z1은 N이고;
    Z2는 N 또는 NR7이며,
    식 중 R7은 H, C1-C4 알킬, 또는 옥세탄이고;
    Q는 치환 또는 미치환 5, 6, 또는 7원환 구조인, 화합물.
  7. 청구항 6에 있어서,
    상기 식 중 B는 하기 구조:
    Figure pct00118

    를 갖고,
    식 중
    α가 존재할 경우, Z1 및 Z2는 N이고, X는 N이고, β가 존재하고, χ 및 δ는 부재하며;
    α가 부재할 경우, Z1은 N이고, Z2는 N-R7이고, X는 C이고, β 및 δ가 존재하고, χ는 부재하는, 화합물.
  8. 청구항 7에 있어서,
    상기 식 중 B는 하기 구조:
    Figure pct00119

    를 갖고,
    식 중
    n은 0~2의 정수이고;
    α, β, χ, δ, ε, 및 φ는 각각 독립적으로 부재하거나 또는 존재하고, 존재할 경우에 각각은 결합이며;
    Z1은 N이고;
    Z2는 N 또는 N-R7이며,
    식 중 R7은 H, C1-C10 알킬, 또는 옥세탄이고;
    X는 C 또는 N이고;
    Y1, Y2, Y3, 및 각 Y4의 존재는 각각 독립적으로 CR8, CH2, 또는 N-R9이며,
    식 중
    R8은 H, 할로겐, OCH3, CN, 또는 CF3이고;
    R9는 H, CN, 옥세탄, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, (C1-C4 알킬)(C3-C6 시클로알킬), (C1-C6 알킬)-OCH3, (C1-C6 알킬)-CF3, C(O)-(C1-C6 알킬), C(O)2-(C1-C6 알킬), C(O)-NH2 C(O)NH-(C1-C6 알킬), C(O)-(C6 아릴), C(O)-(C6 헤테로아릴), C(O)-피롤리딘, C(O)-피페리딘, C(O)-피페라진, (C1-C6 알킬)-CO2H, (C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬) 또는 SO2-(C1-C6 알킬)인, 화합물.
  9. 청구항 8에 있어서,
    상기 식 중 B는 하기 구조:
    Figure pct00120

    를 갖고,
    식 중
    n은 0이고;
    R7은 H, C1-C4 알킬, 또는 옥세탄이고;
    Y1 및 Y3은 각각 CH2이고;
    Y2는 N-R9이며,
    식 중
    R9는 H, CN, 옥세탄, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, (C1-C4 알킬)(C3-C6 시클로알킬), (C1-C6 알킬)-OCH3, (C1-C6 알킬)-CF3, C(O)-(C1-C6 알킬), C(O)2-(C1-C6 알킬), C(O)-NH2 C(O)NH-(C1-C6 알킬), C(O)-(C6 아릴), C(O)-(C6 헤테로아릴), C(O)-피롤리딘, C(O)-피페리딘, C(O)-피페라진, (C1-C6 알킬)-CO2H, (C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬) 또는 SO2-(C1-C6 알킬)인, 화합물.
  10. 청구항 8에 있어서,
    상기 식 중 B는 하기 구조:
    Figure pct00121

    를 갖고,
    식 중
    n은 1이고;
    R7은 H, C1-C4 알킬, 또는 옥세탄이고;
    Y1, Y2 및 Y4는 각각 CH2이고;
    Y3은 N-R9이며,
    식 중
    R9는 H, CN, 옥세탄, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, (C1-C4 알킬)(C3-C6 시클로알킬), (C1-C6 알킬)-OCH3, (C1-C6 알킬)-CF3, C(O)-(C1-C6 알킬), C(O)2-(C1-C6 알킬), C(O)-NH2 C(O)NH-(C1-C6 알킬), C(O)-(C6 아릴), C(O)-(C6 헤테로아릴), C(O)-피롤리딘, C(O)-피페리딘, C(O)-피페라진, (C1-C6 알킬)-CO2H, (C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬) 또는 SO2-(C1-C6 알킬)인, 화합물.
  11. 청구항 8에 있어서,
    상기 식 중 B는 하기 구조:
    Figure pct00122

    를 갖고,
    식 중
    n은 1이고;
    R7은 H, C1-C4 알킬, 또는 옥세탄이고;
    Y1, Y3 및 Y4는 각각 CH2이고;
    Y2는 N-R9이며,
    식 중
    R9는 H, CN, 옥세탄, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, (C1-C4 알킬)(C3-C6 시클로알킬), (C1-C6 알킬)-OCH3, (C1-C6 알킬)-CF3, C(O)-(C1-C6 알킬), C(O)2-(C1-C6 알킬), C(O)-NH2 C(O)NH-(C1-C6 알킬), C(O)-(C6 아릴), C(O)-(C6 헤테로아릴), C(O)-피롤리딘, C(O)-피페리딘, C(O)-피페라진, (C1-C6 알킬)-CO2H, (C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬) 또는 SO2-(C1-C6 알킬)인, 화합물.
  12. 청구항 9 내지 11 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식 중 B는 하기 구조:
    Figure pct00123

    를 갖는, 화합물.
  13. 청구항 12에 있어서,
    상기 식 중 R9는 H, CN, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, t-Bu, CH2CH(CH3)2, CH2C(CH3)3, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3,
    Figure pct00124

    인, 화합물.
  14. 청구항 12에 있어서,
    상기 식 중 R9는 SO2-CH3, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3, C(O)-CH(CH3)2, C(O)-CH2CH(CH3)2, C(O)-t-Bu, C(O)-OCH3, C(O)-NHCH3,
    Figure pct00125

    인, 화합물.
  15. 청구항 9 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식 중
    R7은 H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 또는
    Figure pct00126
    인, 화합물.
  16. 청구항 8에 있어서,
    상기 식 중 B는 하기 구조:
    Figure pct00127

    를 갖고,
    식 중
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CR8 또는 N이며,
    식 중 각각의 R8은 독립적으로 H, 할로겐, OCH3, CN, 또는 CF3인, 화합물.
  17. 청구항 16에 있어서,
    상기 식 중 B는 하기 구조:
    Figure pct00128
    , 또는
    Figure pct00129

    를 갖는, 화합물.
  18. 청구항 17에 있어서,
    상기 식 중 각각의 R8은 CN 또는 OCH3인, 화합물.
  19. 청구항 13 또는 청구항 14에 있어서,
    하기 구조:

    Figure pct00130

    Figure pct00131

    Figure pct00132

    Figure pct00133

    Figure pct00134

    를 갖는 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  20. 청구항 18에 있어서,
    하기 구조:
    Figure pct00135

    Figure pct00136

    를 갖는 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  21. 청구항 1에 있어서,
    하기 구조:

    Figure pct00137

    를 갖는 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  22. 청구항 1 내지 청구항 21 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적으로 허용 가능한 운반체.
  23. 환자의 망막 중의 과잉 리포푸신(lipofuscin) 축적을 특징으로 하는 질병의 치료 방법으로서,
    청구항 1 내지 청구항 21 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 청구항 22에 기재된 조성물의 유효량을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  24. 청구항 23에 있어서,
    상기 질병은 또한 비스레티노이드 매개 황반 변성(bisretinoid-mediated macular degeneration)인 것을 특징으로 하는, 방법.
  25. 청구항 23 또는 청구항 24에 있어서,
    화합물의 양은 피험자의 RBP4의 혈청 농도를 낮추거나, 또는 피험자의 리포푸신 중의 비스레티노이드의 레티날 농도를 낮추는데 효과적인, 방법.
  26. 청구항 24 또는 청구항 25에 있어서,
    상기 비스레티노이드는 A2E, isoA2E, A2-DHP-PE, 또는 atRAL di-PE인, 방법.
  27. 청구항 23 내지 청구항 26 중 어느 한 항에 있어서,
    망막 중의 과잉 리포푸신 축적을 특징으로 하는 질병은 노인성 황반 변성(Age-Related Macular Degeneration), 건성(위축성) 노인성 황반 변성(dry(atrophic) Age-Related Macular Degeneration), 스타가르트병(Stargardt Disease), 베스트병(Best disease), 성인 비텔리폼 황반증(adult vitelliform maculopathy) 또는 스타가르트 유사 황반 이상증(Stargardt-like macular dystrophy)인, 방법.
  28. 청구항 23 내지 청구항 27 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피험자는 포유 동물인, 방법.
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