JP2001526625A

JP2001526625A - 鎮痛性化合物およびその使用

Info

Publication number: JP2001526625A
Application number: JP51892397A
Authority: JP
Inventors: ビー．ハフリンゼー
Original assignee: オールバニメジカルカレッジ
Priority date: 1995-11-13
Filing date: 1996-11-08
Publication date: 2001-12-18
Also published as: WO1997017954A1; EP0861075A1; US5837716A; CA2237384A1; AU1117497A

Abstract

(57)【要約】本発明はここに記載された構造式を有する化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩が鎮痛活性を有することを開示する。苦痛を和らげるためにこれらの化合物を使用する方法およびこれらの化合物の脳浸透性の誘導体も記述する。

Description

【発明の詳細な説明】鎮痛性化合物およびその使用本出願は１９９５年１１月１３日に出願された米国仮出願第６０／００６，６２４号の利益を請求する。本発明は薬品誤用に関するナショナル・インスティチュートの支援（グラント第Ｒ０１−ＤＡ０３８１６）を受けたなされた。連邦政府は本発明に関する権利を保持し得る。発明の分野本発明は苦痛を治療するための化合物、処方、および方法に関する。発明の背景本出願を通じ、種々の出版物が多くは括弧内で参照される。これらの出版物の完全な引用は詳細な説明の終わりに記載する。これらの出版物の開示は本出願において参照によりここにインコーポレートされる。身体の病気はほとんどではないにしてもその多くは苦痛を惹き起こす。ある意味では、苦痛は身体の一つの防御機構である。組織が損傷を受けるときはいつでも苦痛が生じ、そして苦痛は苦痛の刺激を除くように個体を反応させる。座骨の上に長期間座っているような単純な活動でさえも、皮膚が体重により圧迫される場所の皮膚における血流の欠如のため組織の破壊を惹き起こすことができる。皮膚が虚血の結果として痛みだすとき人は自分の体重を無意識のうちに動かす。脊髄障害の後のように自己の苦痛感覚を失った人は苦痛を感じることができず、従って、自己の体重を動かすことができない。これは遂には圧力をかけた場所に潰瘍を形成させることになる。他方、苦痛は刺激に対し浸襲的な応答および破壊的な応答であることもあり得る。個体が受ける不快感に加えて、苦痛は集中の欠如、気力の欠如、および正常に機能する能力の減少をももたらす。さらに、苦痛に個体を曝すことにより惹き起こされる連続的交感神経の刺激は軽いものから中程度の高血圧の発生やその破壊的な二次的効果に関係付けられてきた。長期間の時間にわたる苦痛の刺激の場合には腎臓に次第に構造的変化が生じ、その苦痛の刺激を取り除いた後でさえも永続的な病理学的高血圧が持続すると信じられている。苦痛の負の効果のために、苦痛感覚を和らげるため多くの努力が払われてきた。先の研究により、神経調節因子ヒスタミン（「ＨＡ」）が中枢神経系における鎮痛の媒介役でありそしてラットの脳室内投与の後に鎮痛を誘発すること（グリックおよびクレーン，１９７８、バタチャリャおよびパーマー，１９８５、パロラロら，１９８９、シビリアら，１９９２、ブラガら，１９９２、マームベルグ −アイエロら，１９９４、ネッティら，１９９４）、そしてマウスでも同様であること（オノデラおよびオグラ，１９８３、チュングら，１９８４、マームベルグ−アイエロら，１９９４）が確立された。Ｈ₁受容体とＨ₂受容体は両方ともＨＡ抗痛覚受容(Antinociception)に関係付けられてきた（グリックおよびクレーン，１９７８、バタチャリャおよびパーマー，１９８５、パロラロら，１９８９、ネッティら，１９８８）。抗痛覚受容は苦痛のひどい刺激への応答の減少である。既知のＨ₂アンタゴニストであるシメチジンも痛覚脱失を誘発しそして脳室内投与（ネッティら，１９８４、１９８８）、腹膜腔内投与（オルヨミおよびハート，１９９１）、または皮下投与（リーザら，１９９０）の後に抗痛覚を惹起することが最近注目されてきた。しかしながら、チオチジン(tiotidine)などの他のＨ₂ブロッカーはＨＡ痛覚脱失をブロックすることが示された。シメチジンも足の衝撃に誘発された痛覚脱失（ゴーガスら，１９８６）並びに水泳に誘発された痛覚脱失（ロバートソンら，１９９１）を増強するが、この効果は他のＨ₂アンタゴニストに見られない（ゴーガスおよびハフ，１９８９）。さらに、ネッティら，１９８４は脳室内投与されたシメチジンの鎮痛効果はＨ₂アゴニストであるジマプリット（dimaprit）により逆転されないことを報告している。これらおよび他の結果からシメチジンの痛覚脱失はＨ₂受容体をブロックすることにより媒介されるものではないことが示唆される（ネッティら，１９８４）。さらに、ネッティら，１９８４はシメチジンの能力は極めて低くその鎮痛剤としての実用には限界があることを示す。苦痛知覚の重要性に鑑み、苦痛を治療する方法の必要性が残されている。本発明は当分野におけるこの欠陥を克服することに向けられている。発明の概要本発明は主体の苦痛を抑制する方法に関する。この方法は下記の式を有する化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩の提供を含む。上式中、Ｚは５員または６員の複素環を完成するために必要な原子を表し、Ｄは１−ピペリド−４−イル部分、−Ｑ−ＮＨ−部分、または−Ｑ−Ｓ−部分であり、Ｑは架橋基であり、Ｒ¹は水素原子、Ｒ³、またはＲ⁴であり、Ｒ²はＲ³であり、Ａ¹およびＡ²はそれぞれ水素原子であり、またはＡ¹とＡ²が一緒になってＡ¹ およびＡ²を担う炭素原子の間の第２の結合を形成し、ＸはＳ、Ｎ−ＣＮ、ＣＨＮＯ₂、Ｏ、またはＮＨであり、ただしＤが−Ｑ−Ｓ −部分であるときはＸはＮＨであることを条件とし、Ｒ³は置換または非置換アルキル、置換または非置換の４〜８員同素環、置換または非置換の４〜８員の複素環、および置換または非置換の縮合多環より成る群から選択されるものであり、Ｒ⁴は次式を有する部分であり −Ｗ−ＴＷは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、− Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）−、または−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ｔは置換または非置換アルキル、置換または非置換の４〜８員同素環、置換または非置換の４〜８員の複素環、および置換または非置換の縮合多環、およびタンパク性の輸送ベクターより成る群から選択されるものであり、そしてＲ⁵は水素原子、置換アルキル、または非置換アルキルであり、ただしＡ¹よびＡ²が一緒になってＡ¹およびＡ²を担っている炭素原子の間の第２の結合を形成するときは、ＸはＮ−ＣＮであり、Ｚは−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ｑは−ＣＨ₂ ＳＣＨ₂ＣＨ₂−でないことを条件とする。本方法はさらに苦痛を抑制するのに有効な量のこれらの化合物を主体に投与することを含む。本発明は上記の式を有する化合物を提供する工程、その化合物を脳浸透性とするために改変する工程、および苦痛を抑制するのに有効な量のこの改変された化合物を主体に投与する工程を含む主体の苦痛を抑制する方法にも関する。別の側面では、本発明はＲ₁およびＲ₂の少なくとも一つが親油性である上式の化合物にも関する。さらにべつの側面では、本発明は上記の化合物を含みかつ上記の化合物の脳内浸透を増強する組成物を提供する。本発明の方法、化合物、および組成物は苦痛の抑制に有用である。本発明の化合物はシメチジンよりも高い苦痛除去能力を持ち、そして多くの場合に明確なＨ₁ およびＨ₂性を欠いているのでこれらの受容体の正常な機能を妨害することはない。さらに、高投与量でもこれらの化合物は苦痛除去のためにヒスタミン（「ＨＡ」）が使用されるとき普通に観察される前−侵害受容応答の妨害(an opposing pro-nocicetive response)を及ぼすことはない。図面の簡単な説明図１は、ラットにおける、ブリムアミド（ダイアモンド）、ＳＫＦ９２３７４（星）およびメチアミド（逆三角）の尾打撃の鎮痛効果に対する容量−反応曲線を示す。ラットのベースライン反応をテストし、左側脳室内に注入し（５μｌ）そして１０分後に再びテストした。各薬物に対して示した主体の数について、薬物の投与量（μｇ、横座標、対数スケール）を尾打撃の抗侵害受容スコア（最大可能効果の平均パーセント（「％ＭＰＥ」）＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．縦座標）に対してプロットする。１要因（薬物）、繰り返し−メジャー（時間）分散分析（「ＡＮＯＶＡ」）により、３種の薬物はすべて高い有意の抗痛覚効果を誘発したことが明らかにされた。ベースラインスコアはグループ間で差はなかった。図２は脳内投与されたＳＫＦ９２３７４の抗痛覚効果を図示する。ラットのホットプレート反応のベースラインについてテストし、ベントラル・ロストラル・ペリアクエダクタル・グレー(ventral，rostral periaqueductal grey)中に１回脳内注射（０．５μｌ）を行い、そして１０分後に再びテストした。動物はＳＫＦ９２３７４（三角）か食塩水対照（ＳＡＬ）のいずれかを投与された。ホットプレート反応（平均％ＭＰＥ＋Ｓ．Ｍ．Ｅ．、ｎ＝４〜１１）を投与量（対数スケール）に対してプロットする。ベースラインスコアはグループ間で異ならなかった。ＡＮＯＶＡはこの薬物の有意の効果を示した。星印および二重星印はそれぞれＳＡＬに対して０．０５および０．０１よりも小さなＰを持つデータを示す。図３Ａおよび３Ｂはホットプレート（Ａ）および尾打撃（Ｂ）の痛覚テストに対するＳＫＦ９２３７４、シメチジン、およびＨＡの用量−反応曲線を示す。動物のベースライン痛覚についてテストし、脳室内注射（５μｌ）を行い、そして注射の１０分後に再度テストした。薬物の投与量（μｇ、横軸、対数スケール）をＨＡ（逆黒三角）、シメチジン（白四角）、およびＳＫＦ９２３７４（黒丸）の抗痛覚スコア（平均％ＭＰＥ±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、縦軸、注射後１０分、ｎ＝４〜１１）に対してプロットする。実施例３に記述するように、データはＥＤ₅₀（μ ｇで示す）および各曲線の傾斜の関数を評価できるように適合された。最高のＨＡ投与量（１００μｇ）に対するＳ．Ｅ．Ｍ．値は明確にするため除外した。これらの値はＡおよびＢに対してそれぞれ１７．９および２１．９であった。詳細な説明本発明は苦痛を抑制する方法に関する。本発明の一つの側面は次の式を有する化合物の提供を含む方法に関する。Ａ¹およびＡ²はそれぞれ水素原子であり、またはＡ¹およびＡ²が一緒になってＡ¹およびＡ²を担っている炭素原子の間の第２の結合を形成することができる。Ｚは５員または６員の複素環を完成するために必要な原子を表す。典型的にはこれらの原子は炭素、酸素、イオウ、セレン、または窒素から選択され、少なくとも一つの原子は非−炭素である。環は芳香環でも非芳香環でもよく、必要なときは一つ以上の二重結合を含む。例えば、Ｚはであることが好ましい。上に示したように、複素環は置換されていることも置換されていないこともできる。環の置換とは本明細書では、炭素または窒素または環上の水素原子の一つ以上がハロゲン、ヒドロキシ、チオール、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アルコキシまたはアリールオキシ、置換または非置換アルキルチオまたはアリールチオ、置換または非置換アミン、置換または非置換イミン、およびその他同種類のものなどの置換基の一つ以上で置き換えられることを意味する。複素環上の置換基は結合して５員または６員複素環に縮合した複素環または同素環を形成することができる。Ｚを構成する原子が水素原子以外のもので置換される場合は、好ましい置換基は置換されたイミンおよび置換されたまたは置換されていない低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、好ましくはジメチルアミノメチルなどのアミン置換低級アルキルである。特に、Ｚが− ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−である場合はＺは置換されていないことが好ましく、Ｚが−Ｓ −ＣＲ⁶＝Ｎ−である場合はＲ⁶は−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ₂）₂であることが好ましく、そしてＺが−ＣＨ＝ＣＲ⁶−Ｏ−である場合はＲ⁶は−ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）₂であることが好ましい。Ｚを構成する原子がＺに結合している２個の炭素原子と一緒になって化合物の複素環核を構成する。本発明によって提供される適当な複素環核には、例えば、チオフェン、フラン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、ピロール、２Ｈ−ピロール、ピラジン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ピリミジン、ピリダジン、イソチアゾール、イソキサゾール、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルフォリン、１，３−ジオキサシクロヘキサン、１，４−ジオキサシクロヘキサン、ジチアジン、チアジアジン、オキサチオラン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾリン、ベンゾキサゾール、ベンゾキサゾリン、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾリン、および同種のものが含まれる。Ｒ²はＲ³である。他方、Ｒ¹は水素原子、Ｒ³、またはＲ⁴であり得る。Ｒ³はアルキルであり得る。適当なアルキルとしては、メチル，エチル、ｎ− プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、sec−ペンチル、neo−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、ドデシル、エイコシル、ドコシル、および同種のものなどの非置換アルキルが挙げられる。また、アルキルはスルホ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素）、ヒドロキシ、アルケニル（例えば、アリル、２−カルボキシ−アリル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ）、カルボキシレート（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、アシルオキシ（例えば、アセチルオキシ）、アシル（例えば、アセチル、プロピオニル）、および当分野で熟練した者に既知のものなどの多数の既知の置換基のいずれで置換することもできる。さらに、置換アルキルには、２−フェニルエチ−１−イル、２−フェニルプロピ−１ −イル、ベンジルおよび２−（５−クロロフェニル）プロプ−１−イル、Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−ピロリジノ、およびＮ−モルフォリノなどの芳香環上にに置換基を持つアリールアルキルなどのアリールアルキルが含まれる。アルキルは置換または非置換の４〜８員同素環、置換または非置換の４〜８員複素環および置換または非置換の縮合多環で置換することもできる。以下にそれぞれの例を示す。また、Ｒ³はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、およびフェニルなどの４〜８員同素環、ナフチルなどの同素環系、ピロリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、およびフリルなどの４〜８員複素環、またはベンゾチエニル、プリニル、イソキノリル、キニジル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、およびベンゾキサゾリルなどの複素環系であることができる。Ｒ³ は、トリシクロ〔３．３．１．１^3.7〕デカン（アダマンタン）、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン（ノルボルネン）、トリシクロ〔５．３．２．０〕ドデカン、キヌクリジン、７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、および同種のものなどの縮合多環の同素環系または複素環系であることもできる。これらの同素環または同素環系、複素環または複素環系、および縮合多環の同素環系または複素環系は必要に応じ置換することができる。Ｒ⁴は次の式を有する部分である。 −Ｗ−ＴＷは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、− Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）−、または−ＣＨ＝Ｎ−である。Ｔは置換または非置換のアルキル、置換または非置換の４〜８員の同素環、置換または非置換の４〜８員の複素環、置換または非置換の縮合多環より成る群から選択される。それぞれの例はＲ³に関して上に記述したものと同じである。さらに、Ｔはトランスフェリン受容体に対するモノクローン抗体などのタンパク性輸送ベクターであることができる。脳浸透を高めるためのその調製および使用はパードリッジ、１９９２に記述されている。Ｔがタンパク性輸送ベクターを表す場合にはそれは通常エステル、チオエステル、シッフ塩基、またはジスルフィド部分を介して複素環核に結合される。Ｄは１−ピペリド−４−イル部分、−Ｑ−ＮＨ−部分、または−Ｑ−Ｓ−部分である。Ｄが−Ｑ−ＮＨ−部分である場合は、本発明の化合物は次の式を持つ。Ｄが−Ｑ−Ｓ−部分である場合は、本発明の化合物は次の式を有する。Ｄが１−ピペリド−４−イル部分である場合は、本発明の化合物は次の式を有する。Ｑは架橋基である。適当な架橋基としては次の式を有するものが挙げられる。 −（ＣＨ₂）_m−（Ｙ）_s−（ＣＨ₂）_n− ＹはＯ、Ｓ、Ｓｅ、またはＮＨであることができ、ｍおよびｎは同一でも異なっていてもよく、０から５までの整数であり、ｓは０または１であり得る。ｓが０の場合は架橋基はｍとｎの和に等しい炭素数を持つ単なる直鎖状のアルキレンである。ｓ、ｍおよびｎがすべて０である場合は、Ｑはそれが結合している窒素および炭素の間を直接結ぶ単結合を表す。特に有用な架橋基としては、ｍ、ｎ、およびｓの和が３、４、または６であるものが挙げられ、例えば次に示すものなどが挙げられる。 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−、および−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−。ＸがＳ、Ｎ−ＣＮ、ＣＨＮＯ₂、Ｏ、またはＮＨであることができる。Ｄが− Ｑ−Ｓ−部分である場合は、ＸはＮＨが好ましい。Ｄが−Ｑ−ＮＨ−部分である場合は、−Ｑ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ−に対応する側鎖は、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＨ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−、−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）− ＮＨ−、−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＣＮ）− ＮＨ−、−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（＝ＣＨＮＯ₂）−ＮＨ−、および−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−より成る群から選択されるものであることが好ましい。本発明の方法に使用するための好ましい化合物には次の式を有するものが含まれる。これらの例示的な実例としては、ブリムアミド(burimamide)、メチアミド（meti amide）、チオチジン（tiotidine）、ラニチジン(ranitidine)、ノルブリムアミド(norburimamide)、およびＳＫＦ９２３７４が挙げられ、それぞれ下記の式により表される。本発明の方法に使用するための好ましい化合物の他の例示的な実例としては、ＶＵＦ４６８５、ＶＵＦ４６８４、ＶＵＦ４６８６、ＶＵＦ４６８７、ＶＵＦ４７４０、ＶＵＦ４７４１、ＶＵＦ５２６１、およびＶＵＦ５２６２が挙げられ、それぞれ次の式を有する。好ましい化合物は強力なＨ₃受容体ブロック活性を欠いているものである。本明細書で使用するとき、強力なＨ₃ブロッカーとは１０ｎＭまたはそれより小さなＨ₃受容体解離定数（「Ｋ_D」）を持つものである。Ｋ_Dはボリンガら１９９２により記述された小腸Ｈ₃試験などのイン・ビトロテストにより評価することができる。上に述べた化合物の一部は市販されている。例えば、ラニチジンはグラクソー（ミドルセックス、英国）から入手できる。また、上記の化合物はボリンガら１９９５により記述された方法などの良く知られた合成手順および計画により調製することができる。簡単に述べると、次の式を有する化合物は、次の式を有する適当な複素環アミン前駆体を式Ｒ²−ＮＣＳを有する置換または非置換アルキルまたはアリールイソチオシアネートで処理することにより便利に調製することができる。この反応は多様な溶媒および条件範囲で行うことができる。例えば、イミダゾリルアルキルアミンなどの適当な複素環アミン前駆体をアルコールまたは水に溶解し、メチルイソチオシアネートと共に通常約５分から約５時間、好ましくは約０．５時間還流して目的のチオウレアを製造することができる（デュランら１９７７）。複素環アミン前駆体が次の式を有するフランである場合は、この反応はアセトニトリル中で数時間行うことが好ましい（プライスら１９７８）。次の式を有するシアノグアニジン誘導体は対応するチオウレアから調製することができる。このチオウレアは上記のように適当な溶媒、好ましくはアセトニトリルまたはジメチルホルムアミドの中でＰｂＮＣＮなどのシアンアミドの重金属塩と上記のチオウレアの反応により合成することができる（デュランら１９７６）。また、シアノグアニジン誘導体は次の式を有する複素環アミン前駆体から、この複素環アミン前駆体を適当な溶媒、好ましくはエタノールの中でジメチル−Ｎ −シアノチオイミノカーボネート（ＣＨ₃−Ｓ−Ｃ（＝ＮＣＮ）−Ｓ−ＣＨ₃）などのジアルキル−Ｎ−シアノチオイミノカーボネートと室温から溶媒の還流温度までの温度で連続的にまず反応させることにより直接調製することができる。ついで、得られる中間体を式Ｒ²ＮＨ₂を有するアルキルアミンで好ましくは室温で処理する（デュランら１９７７、デュランら１９７６、ジョーンズら１９７９）。ニトロエテン置換基を持ちかつ次の式を持つ化合物は複素環アミン前駆体をＮ−置換−１−メチルチオ−２−ニトロエタンアミン（ＣＨ₃−Ｓ−Ｃ（＝ＣＨＮＯ₂）−ＮＨ−Ｒ²）、ここでアミン窒素は望みのＲ²基で置換されている、などの適当なＮ−置換−１−アルキルチオ−２−ニトロエタンアミンと反応させることによりこの前駆体から調製することができる。この反応は水または他の適当な溶媒の中で行うことができ、通常穏和な加熱条件を必要とする（プライスら１９７８）。適当なＮ−置換−１−アルキルチオ−２−ニトロエタンアミンはプライスら１９７８により記述された方法により調製することができる。Ｄが１−ピペリド−４−イル部分である本発明の化合物は次の式を持つ複素環アミン前駆体を用いる上記の方法により調製することができる。複素環の性質、架橋基Ｑの性質、または両方に依存して、上記の反応に使用される複素環アミン前駆体は市場で入手することができ、あるいは別途、シュワルツら１９９０、およびアラングら１９８７により記述された方法などの当分野で良く知られた方法により調製することができる。Ｑがチオエーテル、すなわち（ＣＨ₂）_m−Ｓ−（ＣＨ₂）_nであるときは、複素環アミン前駆体は次の式を持つアルコールまたはハライド前駆体とＨＳ−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ₂という式を有するメルカプトアルキルアミンとの縮合により容易に合成することができる。上式中、ＧはＯＨまたは塩素、臭素、またはヨウ素などのハライドである。上記の化合物はラットや人を含む哺乳類などの主体にこの化合物の有効量を投与することにより苦痛の発生を抑制し、減らし、または防止してこのような主体を治療するのに有用である。本発明の化合物は単独で投与することもでき、あるいは適当な薬学的担体または希釈剤と配合して投与することもできる。これらの希釈成分または担体成分はそれらが本発明の化合物の治療効果を減少させないように選択すべきである。本発明の化合物は所望の用途、例えば、経口投与、非経口投与、または局所投与などに適する適当な剤形で作り上げることができる。非経口投与の例としては、脳室内投与、大脳内投与、筋肉内投与、静脈内投与、腹膜腔内投与、直腸内投与、および皮下投与が挙げられる。経口投与用の適当な投与剤形には、錠剤、分散可能粉末、顆粒、カプセル、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。錠剤用の不活性な希釈剤や担体には、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、およびタルクが含まれる。錠剤は澱粉、アルギン酸などの顆粒造粒剤や崩壊剤、澱粉、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクなどの潤滑剤をも含むことができる。錠剤は分解や吸収を遅らせるため既知の方法により被覆してもあるいは被覆しなくてもよい。カプセル中に使用される不活性な希釈剤や担体としては、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、およびカオリンが挙げられる。懸濁液、シロップ、およびエリキシルは、メチルセルロース、トラガカント、アルギン酸ナトリウムなどの通常の賦形剤、レシチンやステアリン酸ポリオキシエチレンなどの湿潤剤、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルなどの保存剤を含むことができる。非経口投与に適する投与剤形には、溶液、懸濁液、分散剤、乳剤、および同種のものが含まれる。これらは使用直前に滅菌した注射可能な媒体中に溶解または懸濁することができる滅菌した固体の組成物の形で製造することもできる。これらは当分野で知られた懸濁剤または分散剤を含むことができる。経口投与のためには、固体または液体の単位投与剤形が調製される。錠剤などの固体の組成物を調製するには、上に開示したような適当な化合物をタルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、マグネシウム・アルミニウム・シリケート、硫酸カルシウム・澱粉、乳糖、アラビアゴム・メチルセルロース、および薬学的希釈剤や担体のような機能的に類似の物質などの通常の成分と混合する。カプセルは開示された化合物を不活性な薬学的希釈剤と混ぜ、適当なサイズの固いゼラチンカプセルの中にこの混合物を充填することにより調製される。ソフトゼラチンカプセルはこの化合物のスラリーを許容され得る植物油、軽流動パラフィン、または他の不活性油と共に機械によるカプセル化により調製される。シロップ、エリキシルおよび懸濁液などの経口投与のための液状単位投与剤形を調製することができる。水可溶性の剤形は、糖、芳香剤、および保存剤と共に水性ビークル中に溶解してシロップとすることができる。エリキシルは糖、サッカリンなどの適当な甘味剤、および芳香剤と共に水−アルコール（エタノール）ビークルを用いることにより調製される。懸濁液はアラビアゴム、トラガンタン、メチルセルロース、および同種のものなどの懸濁用剤の助けを借り、シロップビークルを用いて調製することができる。化合物を経口投与するとき、毎日の投与量の適量は主体の体重キログラム当たり化合物の約３ｍｇから約２５ｍｇである。非経口投与の場合は、液状単位投与剤形は上述の化合物および滅菌ビークル、好ましくは水、を用いて調製する。この化合物はビークルおよび使用濃度に応じて、このビークル中に懸濁するかまたは溶解することができる。溶液を作るには、化合物を注射用水に溶解し、ろ過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填しそして密封することができる。局部麻酔薬、保存薬および緩衝剤などのアジュバントはビークル中に溶解することができるという利点がある。安定性を高めるため、化合物をバイアル中に充填した後凍結させそして水を真空下で除去することができる。この凍結乾燥粉末は次いでバイアル中に密封し、使用に先立って液体を再構成するための注射用水のバイアルの添付がなされる。非経口投与用の懸濁液は、化合物を溶解する代わりにビークル中に懸濁し、滅菌はろ過により行うことができないということ以外は、実質的に同様にして調製される。化合物は滅菌ビークルに懸濁する前にエチレンオキサイドに曝すことにより滅菌することができる。化合物の均一な分布を容易にするため、界面活性剤や湿潤剤を組成物中に含められることは有利である。非経口投与量は１日当たり主体の体重キログラム当たり化合物の約１ｍｇ〜８ｍｇの範囲にすることができる。この化合物は苦痛のコントロールに関与する幾つかの脳幹領域の一つまたはそれ以上に対して作用すると信じられており、そして血液−脳関門を浸透する際に生ずる困難ということを考えると、これらの化合物を脳内にまたは脳室内に、好ましくは滅菌生理食塩水溶液の形で、投与することが好ましい。通常の脳内投与量は約３０μｇ〜１００μｇであり、そて投与は化合物を脳室水道周辺灰白質(t he periaqueductal grey)、吻髄質(the rostral medulla)、腹髄質(the ventral medulla)、または他の領域中に注射することにより行う。脳室内投与は一般に第３または第４脳室中にこの投与量を送達することにより行う。適当な脳室内投与量は約５ｍｇ〜約４０ｍｇであり、必要があれば２〜４時間毎に繰り返すことができる。また、この化合物は制御放出処方に組み込むことができ、そして脳内に、好ましくは脳の脳室水道周辺灰白質領域中に通常の方法を用いて外科的に埋め込むことができる。制御放出の適当な媒体としてはエチレンビニルアセテートおよび他の生適合性ポリマーから作られるものが含まれる。制御放出処方はマドリッドら１９９１に記載されている方法などの当分野の標準的な方法により調製される。脳への化合物の送達は、血液−脳関門を開くものとして知られている共−投与剤により増強することもできる。共−投与とは、化合物投与の前、投与中（一緒にまたは別々に）、または投与後に、ただし、化合物と薬剤の両方が同時に主体の中に存在するような時間内で、上記の薬剤を投与することを意味する。血液− 脳関門を開くことが知られている適当な薬剤としては、マドリッドら１９９１に記述されたように、マンニトール溶液またはＬ−アラビノース溶液などの高浸透圧糖溶液が含まれる。高浸透圧糖溶液は、ニューベルトら１９８４に記述されたように化合物の投与前約５〜１５分に、カオチド動脈(caotid artery)中に注射により投与することが好ましい。本発明は脳−浸透を増強するように誘導体化される化合物にも関する。本明細書で用いるとき、誘導体化とは、共有的に結合された親油性の部分を指す。誘導体化は（炭素またはｓｐ³混成軌道を有する窒素）などの利用可能な水素原子を有する複素環核のどの原子の上でも行うことができる。また、または、さらに、Ｒ¹、Ｒ²または両者は所望の親油性を与えるように選択することができる。親油性部分の結合の方式は重要ではなく、炭素−炭素結合、炭素−酸素結合、炭素− 窒素結合、または炭素−イオウ結合により行うことができる。しかしながら、得られる化合物の親油性を最大にするため、極性を最小にするように結合を行うことが好ましい。従って、親油性部分が炭素−炭素結合を介して結合させることが好ましい。親油性部分は５から２０までの炭素を持つアルキルなどの炭化水素であることができる。これらのアルキルはヘキシルまたはドデシルなどの非置換であることもでき、あるいは置換アルキルがベンジルまたはフェニルエチル基の場合のように、アリール部分などで置換されることもできる。また、親油性部分はフェニル基またはトリル基などの置換または非置換同素環、同素環系、複素環、複素環系、またはアダマンタンなどの多環式の親油性「ケージ」部分であることもできる。特に、多環式の「ケージ」化合物の使用は取り分け有利である（ツヅキ１９９１）。本発明はさらに前述の化合物および脳への活性化合物の送達（すなわち、血液 −脳関門の浸透）を増強する物質を含んで成る組成物に関する。このような組成物に使用するための物質は、パードリッジ１９９２、およびアレンおよびエベレスト１９８３に記述されている。適当な物質としては、多層構造の小胞(multila mellar vessicles)または逆相揮発性小胞などのリン脂質小胞中に化合物を捕捉するものが含まれる（アレンおよびエベレスト１９８３、およびフレスタら１９９４）。適当なリン脂質には、負に帯電したリン脂質、正に帯電したリン脂質、および両性イオンのリン脂質が含まれる。適当なリン脂質としては、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ジホスファチジルグリセロール、ポリ（エチレングリコール）−ホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジラウロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジン酸、ジパルミトイルホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジルセリン、ジパルミトイルホスファチジルセリン、脳ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、レシチン、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノールアミン、セレブロシド、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジエライドイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン、１− ミリストイル−２−パルミトイルホスファチジルコリン、１−パルミトイル−２ −ミリストイルホスファチジルコリン、１−パルミトイル−２−ステアロイルホスファチジルコリン、１−ステアロイル−２−パルミトイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、脳スフィンゴミエリン、ジパルミトイルスフィンゴミエリン、ジステアロイルスフィンゴミエリン、およびこれらの混合物が挙げられる。リポソームのリン脂質含量は相当に変わり得るが、それらはホスファチジルコリン（レシチン、例えば、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフォコリン）、ホスファチジルエタノールアミン（例えば、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフォエタノールアミン）、ホスファチジルセリン（例えば、１，２−ジパルミトイル−ＤＬ−α−ホスファチジル−Ｌ−セリン）、およびコレステロールの種々の組み合わせの形で含むことができることが有利である。リポソームは閉じ込められた水相を含む完全に閉じた２層膜である。リポソームは様々な多層ラメラ小胞（「ＭＬＶ」）（それぞれが水相により隔てられている同心円状の２層膜により特徴付けられている玉葱様構造）または単一ラメラ小胞（単一の２層膜を有する）のいずれであってもよい。リポソーム調製物の下記のパラメータは小胞のサイズおよび脂質濃度の関数である。すなわち、（１）捕捉容積、与えられた量の脂質により閉じ込められた容積として定義されるが、総脂質のモル当たりに捕捉されたリットル（リットル／モル）の単位で表される、そして（２）カプセル化効率、この２層によって押し出された水相の画分として定義されるが、パーセンテージとして表される。捕捉容積はリポソームの半径と２層内膜の数に依存し、これは今度は小胞の脂質の組成と培地のイオンの組成とにより影響される。カプセル化効率は脂質濃度に直接比例し、脂質が多く存在すればそれだけ多くの溶質がリポソーム内から押し出される（ディーマーおよびアスター１９８３を参照）。リポソーム懸濁液を含む化合物を調製する方法は一般に、ゾーカら１９８０による総説にある方法などの通常のリポソーム調製法に従う。一つの方法では、小胞を形成する脂質を適当な有機溶媒または溶媒系の中に入れ、真空中または不活性ガスの下で乾燥（または凍結乾燥）して脂質膜を形成させる。前述の化合物は膜を形成する脂質の中に含めるのが好ましい。脂質溶液中の化合物の濃度は、リポソーム中の最大薬物捕捉を生ずるように、リポソーム中の化合物の最終最大濃度よりも過剰モルで含めることができる。乾燥脂質または乾燥脂質／化合物を水和するのに使用する水性媒地は生理学的に適合し得る培地、好ましくは非経口用液体置換に使用されるようなパイロジェンフリーの生理的食塩水または５％のデキストロース水溶液であることが好ましい。脂質は迅速条件下で（攪拌を用い）または遅速条件下（攪拌なし）で水和させる。脂質は水和して多層ラメラ小胞体の懸濁液を形成する。そのサイズは通常約０．５ミクロンから約１０ミクロンまたはそれ以上である。一般に、上の手順でＭＬＶのサイズ分布は、振盪しながらより迅速に脂質膜を水和させることにより、より小さなサイズの方に動かすことができる。生ずる２層膜の構造は、脂質の疎水性（非−極性）の「尾」が２層の中心に向かって向いており、他方親水性（すなわち、極性）の「頭」が水相の方へ向いているような構造である。別の方法では、乾燥した小胞形成用の脂質と上述の苦痛除去性の化合物を適当な量で混合して、水と混合し得る有機溶媒または溶媒混合液の中に、必要なときは加温しながら、溶解する。そのような溶媒の例としては、エタノール、または種々の割合のエタノールとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。次いで、化合物／脂質／溶媒混合物を十分容量の水相に添加して、瞬間的にリポソームを形成させる。すべての脂質を溶融状態に維持するために必要ならば、水相を加温してもよい。水相は迅速に攪拌したりまたは穏和に振り混ぜたりしてもよい。化合物／脂質／溶媒混合物を急速に小さな穴または孔に直接注入することができる。数分間から数時間のインキュベーションの後、例えば、減圧または透析により有機溶媒を除去すると、ヒト投与に適したリポソーム懸濁液が得られる。別の方法では、化合物と乾燥した小胞形成用脂質を適当な量で混合し、凍結乾燥（ライオフィリゼーション）で除去するには十分に高い蒸気圧および凍結点を持つ適当な有機溶媒の中に、必要があれば加温して溶解する。そのような溶媒の例としては、ｔ−ブタノールやベンゼンがある。化合物／脂質／溶媒混合物をついで凍結し高真空下に置く。凍結の方法の例としては、「シェル−フリージング」が含まれる。この方法は、化合物／脂質／溶媒混合物を含む容器を容器の壁と液体との接触を最小にするため渦巻きまたは回転させ、そしてこの容器を液体窒素またはアルコールやアセトンなどの溶媒と混合したドライアイスなどの冷却物質中に置く。このようにして化合物／脂質／溶媒混合物の構成成分を分離させることなくこの混合物を迅速に凍結する。ふわふわした乾燥粉末が凍結乾燥による溶媒の除去から得られる。この化合物／脂質粉末は構成成分の化学的分解や湿気の吸収を減少させた条件下で長期間貯蔵することができる。このような条件の例としては、乾燥した不活性ガス（アルゴンや窒素など）の雰囲気下での密封や冷所での貯蔵が挙げられる。この物質の投与が望まれるときは、生理学的に適合し得る水性媒体、好ましくは発熱物質を含まない生理的食塩水または非経口用液体置換のために使用される５％デキストロース水溶液を添加することにより再構成が行われる。再構成はリポソームの自発的形成を惹き起こす。それは以下に詳述する方法によりサイズ別に精製することができる。また、リポソームがカプセル化された化合物を含むように調製される場合には、高カプセル化効率を生ずるリポソーム調製法を用いるのが好ましい。例えば、ゾーカら１９８０により記述された逆相蒸発法は約５０％ほどの高いカプセル化効率を生ずる。その結果、カプセル化された化合物（例えば、ペプチドホルモン）の損失は最小となる。この方法により製造される逆相蒸発小胞（「ＲＥＶ」）はオリゴラメラが優勢でありそして大部分は約０．３〜２０ミクロンの間にありそして平均０．４〜０．５ミクロンであるサイズの不均質性を有する。リポソーム懸濁液は小胞小胞の選択的サイズ分布を行うためにサイズで区分することができる。サイズ区分は大きなリポソームを除き、最適な薬物動力学的性質を持つ定められたサイズ範囲を製造するのに役立つ。幾つかの技術がリポソームのサイズおよびサイズの不均質性を減らすために利用することができる。浴音波処理またはプローブ音波処理のいずれかによりリポソーム懸濁液を音波処理すると、約０．０２５ミクロンよりも小さなサイズの小さな単ラメラ小胞まで次第にサイズの減少化が生ずる。均質化は大きなリポソームを小さなものに断片化する剪断エネルギーに依存する別の方法である。代表的な均質化手順では、ＭＬＶを標準的なエマルジョンホモゲナイザーを通して再還流させ、または選択されたリポソームサイズが観察されるまで小さな穴を通して高い剪断力で押し出す。両法ともに、粒子サイズ分布は通常のレーザービーム粒子サイズ区別により監視する。小孔のポリカーボネート膜を通してリポソームを押し出す方法は、膜の穴のサイズによって比較的良く規定されたサイズ分布までリポソームサイズを低下させる効率的方法である。通常、懸濁液は望みのリポソームサイズ分布が得られるまで、膜を通して数サイクル行われる。リポソームサイズを次第に減少させるためリポソームを次々とより小さな穴の膜を通して押し出すことができる。遠心分離およびモレキュラーシーブクロマトグラフィーは粒子サイズを減少させたリポソーム懸濁液を製造するのに利用できる他の方法である。これらの二つの方法は両方とも大きな粒子をより小さな粒子へ変換するのではなく、より大きな粒子の優先的除去を含んでいる。リポソームの収率はそれに応じて減少する。望みの化合物をリポソーム中に含む組成物は、経口投与、皮下投与、筋肉内投与、または静脈内投与を含む通常の投与方法のいずれかにより投与することができる。本発明は以下の実施例によりさらに例示される。実施例実施例１−−方法動物。雄スプラーグ−ドーリーラット（２００〜３００グラム）または雄スイス−ウエブスターアルビノマウス（２０〜３５グラム）（タコニック・ファームズ・インク、ジャーマンタウン、ＮＹ）を１２−時間の明／暗逆サイクル（１９：００に点灯、０７：００に消灯）で維持し、そして痛覚受容(nociceptive)テストに使用した。全ての実験はオールバニ・メジカル・カレッジのザ・インスティチューショナル・アニマル・ケア・アンド・ユース・コミティーの監査および承認を得た。薬物および溶液。シメチジンおよびＳＫＦ９２３７４は塩酸（１．０〜１．２Ｎ）に溶解し、ｐＨを５．５〜６．５まで滴定し、そして食塩水で希釈した。ＨＡ二塩酸塩は食塩水または緩衝液に溶解した。イン・ビボのビークルグループは食塩水またはマレイン酸ナトリウムの食塩水溶液を投与された。示した薬物の投与量はすべて、それぞれ二塩酸塩および塩酸塩として投与されたＨＡおよびラニチジンの場合を除き、塩基の投与量である。微小注射のための手術。スタイレットに沿って長く埋め込まれたガイドカニューレおよび注射用カニューレからなる微小注射装置は以前に詳細に記述された（クレーンおよびグリック１９７９）。ラットをメトヘキシタール（５０ｍｇ／ｋｇ）およびメトキシフルランで補足して麻酔した。片側のガイドカニューレを脳の中に立体配列的に埋め込み、そしてステンレススチールの３個のネジおよび歯科用セメントで頭蓋骨に固定する。手術後、テストの１週間前に動物を個室に入れ、食餌および水を自由に摂れるようにした。ガイドカニューレは背腺（dorsal raphe）のレベルで脳水道周辺灰白質の腹、外側面（「ＰＡＧ／ＤＲ」）または左側脳室のいずれかに注射できるように埋め込まれた。ガイドカニューレに対する座標（前頂からのｍｍで（パクシノスおよびワトソン１９８８））は、ＰＡＧ／ＤＲ：ＡＰ−７．８，ＭＬ＋１．８，ＤＶ−３．８，頂角は１４°（ＰＡＧ／ＤＲ注射部位の例示については、ソバーンら１９９４、およびハフおよびノルウオーク１９９２参照）、側脳室（脳室内）：ＡＰ−０．８，ＭＬ＋１．５，ＤＶ −３．３，頂角０°であった。注射用カニューレは、脳室内注射およびＰＡＧ／ＤＲ注射それぞれのためにガイドの先端を越えて腹の方へ１ｍｍおよび２ｍｍ延びるように作られた。動物はそれぞれ１回の実験のためにだけ使用された。微小注射および痛覚受容テスト（ラット）。２種の痛覚受容テストを使用した。輻射熱尾打撃テスト（ダムールおよびスミス１９４１）およびホットプレートテスト（エディおよびライムバッハ１９５３）である。尾打撃テストでは、輻射熱源は１５秒遮断を用い潜伏ベースラインが一般に３秒と４秒の間になるように設定された。この熱源は個々の動物に対して調節することはしなかった。尾の腹側表面（先端から２〜５ｃｍ）を輻射熱に曝し、そして尾の運動の潜伏期間を記録した。ホットプレートテストの場合は、動物を５２°表面の上に置き、そして最高曝露６０秒で後足の持ち上げまたはなめる動作までの潜伏期間を記録した。潜伏期間のベースラインは９秒〜１２秒であった。昼間サイクルの暗部分で３〜７時間、痛覚受容のベースラインのためにテストした（１回のホットプレートテストの後、３回の尾打撃テスト）。動物を実験室のパッドで包んで優しく保護し、スタイレットを取り外し、そして注射用カニューレを挿入した。薬物を手動で注射した（ＰＡＧ／ＤＲ実験では１分間にわたって０．５μｌの総量、脳室内実験の場合は５分間にわたって５μｌ）。注射の成功は注射筒とカニューレの間の管の中の空気の泡の動きの追跡および液洩れのないことにより確保された。注入終了後１分で注射用カニューレを取り除き、そしてスタイレットで置換した。スタイレットで置換した後５分、１０分および３０分に動物を１回のホットブレートテストおよび尾打撃テストにより再テストした。各尾打撃テストはホットプレートテストの１分後に行われた。ＰＡＧ／ＤＲ脳内研究では尾打撃テストは行わなかった。各実験の終わりに、動物にペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ）の腹膜腔内注射および墨汁の脳内（０．５μｌ）または脳室内（５μｌ）注射を行った。脳内注射の後、脳を摘出し、凍結し、２０μｍで切片とし、そしてスザンブラックおよびニュートラルレッドで染色して（シャピロら１９８３）注射部位を確認した。その位置が標的部位の外側にあった動物または注射が不成功であった動物のデータは除外した。脳室内注射の成功は脳室系の全体に墨汁が適当に分布していることを観察することにより確認した。微小注射および痛覚受容テスト（マウス）。マウスは５５°の水温で尾の浸漬痛覚受容テスト（シーウエルおよびスペンサー１９７６）によりテストした。対照の潜伏期間および遮断潜伏期間はそれぞれ１〜２秒および８秒であった。ベースラインテストの後に、マウスをエーテルで軽く麻酔し、そして微小注射（２μ ｌ、１分注入）を先に記述されたように（グリックら１９７５、ハフら１９８４）頭蓋骨に適用し、立体配列的に穴を開けられたプレクシガラスブロックを使用して側脳室中に行った。切開部は傷ロクリップで閉じた。この外科／麻酔手順は注射後５分以内に動物を覚醒状態にし、正常なように見えた。墨汁はすべての主体に使用して脳室内注射を確認した。注入の終了後の示された時間に動物を再テストした。正常な（すなわち、逆でない）明／暗サイクルのマウスを用いてＳＫＦ９２３７４を用いるマウス実験を行った。抗痛覚受容データの分析。各動物の抗痛覚受容スコアは最高可能効果のパーセント（「％ＭＰＥ」）として計算された。ここで、尾打撃テストの場合は、薬物治療前の第３の潜伏期間がベースラインスコアとして使用された。その理由は薬物を投与されなかったとき最初の２スコアはその後の潜伏期間よりも高いからである。各治療グループに対する結果は、平均％ＭＰＥ±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として与えられる。１要因（薬物）、繰り返し−メジャー（時間）分散分析（「ＡＮＯＶＡ」）を使用して％ＭＰＥスコアを分析した。そして必要な場合はＬＳＤポスト−ホック比較を使用した（スタティスティカ・ＣＳＳ・インク、タルサ、ＯＫ）。データは繰り返し非線型回帰法（スタティスティカ）の使用により次の方程式に適合させた。上式中、Ｅは観察された鎮痛効果（％ＭＰＥ）であり、Ｅ_maxはこの薬物の最大鎮痛効果（％ＭＰＥ）であり、Ｄは注射された薬物（μｇ）の投与量であり、ｎは関数のスロープであり、そしてＥＤ₅₀は５０％最大効果を誘発する薬物の投与量（μｇ）である。Ｅ_maxはシメチジンおよびＳＫＦ９２３７４のデータに対して１００％となるように設定された。そしてパラメータＥＤ₅₀およびｎが評価された。ＨＡの用量−反応曲線の場合は、Ｅ_maxは他のパラメータと適合された。シメチジンとＳＫＦ９２３７４の間のＥＤ₅₀値またはｎ値の統計的差は非線型回帰プログラム（スタティスティカ）内で評価された。ある場合には、データはプログラムＲＳ／１（ＢＢＮソフトウエア、ケンブリッジ、ＭＡ）とも適合させた。実施例２−−鎮痛活性の結果ブリムアミド、ＳＫＦ９２３７４、ノルブリムアミド、メチアミド、ラニチジン、チオチジン、ＶＵＦ４６８４、ＶＵＦ４６８５、ＶＵＦ４６８６、ＶＵＦ４７４０、およびＶＵＦ５２６１の鎮痛活性は表１にまとめてある。ラットとマウスを、実施例１で記述したように尾打撃（「ＴＦ」）テスト、ホットプレート（「ＨＰ」）テスト、または尾浸漬（「ＴＩ」）テストのいずれかで痛覚受容ベースラインについてテストした。次いで、これらに示した薬物（または食塩水ビークル）を脳室内投与により投与し、そして１０分後に再テストした。鎮痛データを所与の主体数に対して記述したように計算して％ＭＰＥ（平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）として表示する。ベースライン痛覚受容スコアはグループ間で差異はなかった。ＡＮＯＶＡにより表１のすべての薬物が有意の抗痛覚受容活性を誘発することが明らかにされた。＊，＊＊は同一の種およびテストで食塩水処理と有意に異なる（それぞれＰ＜0. 02，0.001）。 †はマウスにおける尾浸漬テスト。図１はブリムアミド、ＳＫＦ９２３７４、およびメチアミドの鎮痛活性を示す。すべての化合物がラットの尾打撃テストで投与量に関係する鎮痛反応を誘発した、そして３種の化合物はすべて１００％反応レベル（すなわち、完全な鎮痛反応を誘発する）を誘発することもできた。図２はこれらの化合物が脳内投与の後でも活性であることを示す。ＳＫＦ９２３７４は脳水道周辺灰白質内、苦痛伝達の調節に関与することが知られている中脳領域に脳内微小注射した後に鎮痛反応を誘発した。表１に示すように、ノルブリムアミドもブリムアミド処理後に見出される反応に類似の投与量−関連性の鎮痛反応を誘発した。さらに、表１から、これらの化合物がホットプレート痛覚受容テストで活性であること、そしてフラン（ラニチジン）およびチアゾール（チオチジン）もマウス尾浸漬テストで痛覚脱失を誘発したことが明らかである。実施例３−−脳室内投与された薬物の抗痛覚受容効果これらの化合物（ＨＡ、シメチジン、およびＳＫＦ９２３７４）はホットプレートテストおよび尾打撃テストの両方で３倍にも及ぶ広い投与量範囲にわたってテストされた。それぞれの薬物についてのこれらの結果のＡＮＯＶＡにより、有意の薬物効果および時間効果（Ｐ＜０．０１）がＨＡ、シメチジン、およびＳＫＦ９２３７４に対し両方の痛覚受容テストで明らかにされた。抗痛覚受容反応はホットプレートテストでは１０分でそして尾打撃テストでは５〜１０分で最高であった。このようにして、１０分データの点が用量−反応の結果（図３）を例示するために使用された。図示されているように、シメチジン（３０〜３００μｇ）およびＳＫＦ９２３７４（３〜３００μｇ）は両方とも、明白な用量−関連性の抗痛覚受容効果（Ｐ＜０．０５）を両痛覚受容テストで誘発した。シメチジンとＳＫＦ９２３７４の用量−反応曲線の統計学的比較から、いずれの痛覚受容テストでもスロープに有意差は示されなかった（Ｐ＞０．０５）。これらのデータは共通のスロープに適合し（ホットプレートテストおよび尾打撃テストに対しそれぞれｎ＝３．７および５．９）、そしてＥＤ₅₀の値がこれらの化合物に対して推定された（ホットプレートテストおよび尾打撃テストに対しそれぞれシメチジンは１０５．３±１２．２、１１４．１±１２．４μｇ、ＳＫＦ９２３７４では６７．４±６．４、６４．５±４．０μｇ）。シメチジンおよびＳＫＦ９２３７４に対して推定されたＥＤ₅₀の値の統計学的比較から、両方の痛覚受容テスト（Ｐ＜０．０２）で後者が前者よりも有意により強力であることが見出された。ＨＡも１０〜１００μｇで有意の抗痛覚受容性を誘発した。しかしながら、最大投与量（１００ μｇ）は最大効果を引き起こさず、逆Ｕ字型の用量−反応曲線（図３Ａおよび３Ｂ）を生じた。これらの結果（３〜３０μｇ）の用量−関連性の部分を適合させると、ホットプレートテストおよび尾打撃テストでのＨＡに対してそれぞれＥＤ₅₀ （５．５、９．４μｇ）、スロープ関数（ｎ＝２．５、８．３）、そしてＥ_ma _x （８１．３％、６６．５％）が得られた。本発明は例示のため詳細に記述されたが、このような詳細はこの目的のためだけのものであり、次の請求の範囲により規定される本発明の精神および範囲から逸脱することなく当分野における熟練者により変化が与えられ得るものであることが理解されるべきである。引用文献のリストアレンおよびエベレスト、「リポソームサイズおよび薬物放出性のラットにおけるカプセル化薬物の薬物動力学に対する影響」、J．Pharmacol．Exp．Ther.，22 6:539-544（1983）。アラングら，「４−イミダゾリルピペリジン、その調製およびその治療における応用」、米国特許第４，７０７，４８７号、１９８７年１１月１７日。バッタチャリャおよびパーマー、「ラットに脳室内投与されたヒスタミンの抗痛覚受容効果」、Res．Comm．Chem．Path．Pharmacol.，49:125-136(1985)。ブラガら、「ラットに脳内投与後のヒスタミンの抗痛覚受容効果に対する電気生理学的相関」、Neuropharmacology，31:937-941（1992）。チャングら、「マウスの脳内注射により誘発されるヒスタミンの鎮痛効果」、Ag ents Actions，15:137-142(1984)。クレーンおよびグリック、「ラットの脳内薬物反復投与のための簡単なカニューレ」、Pharmacol．Biochem Behav.，10:799-800（1979）。ダムールおよびスミス、「苦痛感覚の喪失を測定する方法」、J．P harmacol．Exp．Ther.，72:74-79(1941)。ディーマーおよびアスター、「リポソーム調製：方法と機作」、M．Ostro編「リポソームズ」、New York:Marcel Dekker，Inc.，27-51頁(1983)。デュランら、「Ｈ₂ヒスタミン受容体のＮ−シアノ−Ｎ’−ヘテロサイクリック 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───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/454 Ａ６１Ｋ 31/454 Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 Ｃ０７Ｄ 233/64 １０４Ｃ０７Ｄ 233/64 １０４ 277/48 277/48 307/52 307/52 401/04 401/04 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．主体の苦痛を抑制する方法であって、次の式を有する化合物または薬学的に許容され得るその塩を提供する工程および苦痛を抑制するのに有効な量のその化合物を主体に投与する工程を含んで成る方法、上式中、Ｚは５員または６員の複素環を完成するために必要な原子を表し、Ｄは１−ピペリド−４−イル部分、−Ｑ−ＮＨ−部分、または−Ｑ−Ｓ−部分であり、Ｑは架橋基であり、Ｒ¹は水素原子、Ｒ³またはＲ⁴であり、Ｒ²はＲ³であり、Ａ¹およびＡ²はそれぞれ水素原子であり、あるいはＡ¹およびＡ²が一緒になってＡ¹およびＡ²を担っている炭素原子の間の第２の結合を形成しており、ＸはＳ、Ｎ−ＣＮ、ＣＨＮＯ₂、Ｏ、またはＮＨであり、ただしＤが−Ｑ−Ｓ −部分であるときはＸはＮＨであることを条件とし、Ｒ³は置換または非置換のアルキル、置換または非置換の４〜８員の同素環、置換または非置換の４〜８員の複素環、置換または非置換の縮合多環より成る群から選択されるものであり、Ｒ⁴は次式を有する部分であり −Ｗ−Ｔ −Ｗ−は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ− 、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）−、または−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ｔは置換または非置換のアルキル、置換または非置換の４〜８員の同素環、置換または非置換の４〜８員の複素環、置換または非置換の縮合多環、およびタンパク性の輸送ベクターより成る群から選択されるものであり、そしてＲ⁵は水素原子、置換アルキル、または非置換アルキルであり、ただしＡ¹およびＡ²が一緒になってＡ¹およびＡ²を担っている炭素原子の間の第２の結合を形成するときはＸはＮ−ＣＮであり、そしてＺは−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ｑは −ＣＨ₂ＳＣＨ₂ＣＨ₂−でないことを条件とする。２．５員環または６員環が置換されまたは置換されていないものである請求項１記載の方法。３．Ｄが−Ｑ−ＮＨ−部分であり、かつ、Ｑが次の式を有するものである、請求項１記載の方法、 −（ＣＨ₂）_m−（Ｙ）_s−（ＣＨ₂）_n− 上式中、ＹはＯ、Ｓ、Ｓｅ、またはＮＨであり、ｍは０から５までの整数であり、ｎは０から５までの整数であり、そしてｓは０または１である。４．Ａ¹およびＡ²が一緒になってＡ¹およびＡ²を担っている炭素原子の間の第２の結合を形成し、ＹがＳであり、ｍが１であり、ｎが２から５までの整数であり、かつｓが０または１である、請求項３記載の方法。５．Ｚが−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−である、請求項４記載の方法。６．ｓが０である、請求項５記載の方法。７．ｎが３である、請求項６記載の方法。８．ＸがＳである、請求項７記載の方法。９．Ｒ¹が水素原子であり、かつ、Ｒ²がメチルである、請求項８記載の方法。１０．Ｒ¹が水素原子であり、かつ、Ｒ²がフェニルである、請求項８記載の方法。１１．Ｒ¹が水素原子であり、かつ、Ｒ²がベンジルである、請求項８記載の方法。１２．Ｒ¹が水素原子であり、かつ、Ｒ²がフェニルエチルである、請求項８記載の方法。１３．Ｒ¹が水素原子であり、かつ、Ｒ²がシクロヘキシルである、請求項８記載の方法。１４．ｎが２である、請求項６記載の方法。１５．ＸがＮ−ＣＮである、請求項１０記載の方法。１６．Ｒ¹が水素原子であり、かつ、Ｒ²がメチルである、請求項１５記載の方法。１７．ＸがＳである、請求項１４記載の方法。１８．Ｒ¹が水素原子であり、かつ、Ｒ²がメチルである、請求項１７記載の方法。１９．ｎが５である、請求項６記載の方法。２０．ＸがＳである、請求項１９記載の方法。２１．Ｒ¹が水素原子であり、かつ、Ｒ²がメチルである、請求項２０記載の方法。２２．Ｒ¹が水素原子であり、かつ、Ｒ²がフェニルである、請求項２０記載の方法。２３．ｓが１である、請求項５記載の方法。２４．ｎが２である、請求項２３記載の方法。２５．ＸがＳである、請求項２４記載の方法。２６．Ｒ¹およびＲ²がそれぞれメチルである、請求項２５記載の方法。２７．Ｚが−Ｓ−ＣＲ⁶＝Ｎ−であり、かつ、Ｒ⁶が水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換アミン、非置換アミン、置換イミン、または非置換イミンである、請求項４記載の方法。２８．ｓが１であり、かつ、ｎが２である、請求項２７記載の方法。２９．ＸがＮ−ＣＮである、請求項２８記載の方法。３０．Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²がメチルであり、かつ、Ｒ⁶がＮ＝Ｃ（ＮＨ₂ ）₂である、請求項２９記載の方法。３１．Ｚが−ＣＨ＝ＣＲ⁶−Ｏ−であり、かつ、Ｒ⁶が水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換アミン、非置換アミン、置換イミン、または非置換イミンである、請求項４記載の方法。３２．ｓが１であり、かつ、ｎが２である、請求項３１記載の方法。３３．ＸがＣＨＮＯ₂である、請求項３２記載の方法。３４．Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²がメチルであり、かつ、Ｒ⁶がＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃ ）₂である、請求項３３記載の方法。３５．Ｄが１−ピペリド−４−イル部分である、請求項１記載の方法。３６．Ａ¹およびＡ²が一緒になってＡ¹およびＡ²を担っている炭素原子の間の第２の結合を形成し、かつ、Ｚが−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−である、請求項３５記載の方法。３７．ＸがＳである、請求項３６記載の方法。３８．Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²がメチルである、請求項３７記載の方法。３９．Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²がフェニルである、請求項３７記載の方法。４０．該化合物が脳浸透性である、請求項１記載の方法。４１．Ｒ¹およびＲ²の少なくとも一つが親油性である、請求項４０記載の方法。４２．化合物の該投与が化合物の経口投与を含むものである、請求項１記載の方法。４３．その量が主体の体重のｋｇ当たり約３ｍｇから約２５ｍｇである、請求項４２記載の方法。４４．化合物の該投与が化合物の非経口的投与を含むものである、請求項１記載の方法。４５．その量が主体の体重のｋｇ当たり約１ｍｇから約８ｍｇである、請求項４４記載の方法。４６．化合物の該投与が化合物の脳室内注射を含むものである、請求項１記載の方法。４７．その量が約５ｍｇから約４０ｍｇである、請求項４６記載の方法。４８．化合物の該投与が化合物の脳内注射を含むものである、請求項１記載の方法。４９．その量が約３０μｇから約１００μｇである、請求項４８記載の方法。５０．化合物がその化合物と制御放出用媒体とを含む処方(formulation)で投与され、そして該投与が主体の脳の中へその処方を埋め込むことを含むものである、請求項１記載の方法。５１．その化合物の脳浸透性を増強する物質を主体に投与することをさらに含むものである、請求項１記載の方法。５２．この物質がその化合物とこの物質とを含む処方中で共−投与されるものである、請求項５１記載の方法。５３．この物質がリポソームでありそして処方がリポソーム中にカプセル化された化合物を含むものである、請求項５２記載の方法。５４．この物質がその化合物とは別に投与されるものである、請求項５１記載の方法。５５．この物質が高浸透圧糖溶液である、請求項５４記載の方法。５６．主体の苦痛を抑制する方法であって、次の式を有する化合物または薬学的に許容され得るその塩を提供する工程、この化合物を脳浸透性とするためこの化合物を改変する工程、および苦痛を抑制するのに有効な量の改変された化合物を主体に投与する工程を含んで成る方法、上式中、Ｚは５員または６員の複素環を完成するために必要な原子を表し、Ｄは１−ピペリド−４−イル部分、−Ｑ−ＮＨ−部分、または−Ｑ−Ｓ−部分であり、Ｑは架橋基であり、Ｒ¹は水素原子、Ｒ³またはＲ⁴であり、Ｒ²はＲ³であり、Ａ¹およびＡ²はそれぞれ水素原子であり、あるいはＡ¹およびＡ²が一緒になってＡ¹およびＡ²を担っている炭素原子の間の第２の結合を形成しており、ＸはＳ、Ｎ−ＣＮ、またはＣＨＮＯ₂、Ｏ、またはＮＨであり、ただし、Ｄが −Ｑ−Ｓ−部分であるときはＸはＮＨであることを条件とし、Ｒ³は置換または非置換のアルキル、置換または非置換の４〜８員の同素環、置換または非置換の４〜８員の複素環、置換または非置換の縮合多環より成る群から選択されるものであり、Ｒ⁴は次式を有する部分であり −Ｗ−Ｔ −Ｗ−は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ− 、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）−、または−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ｔは置換または非置換のアルキル、置換または非置換の４〜８員の同素環、置換または非置換の４〜８員の複素環、置換または非置換の縮合多環、およびタンパク性の輸送ベクターより成る群から選択されるものであり、そしてＲ⁵は水素原子、置換アルキル、または非置換アルキルであり、ただしＡ¹およびＡ²が一緒になってＡ¹およびＡ²を担っている炭素原子の間の第２の結合を形成するときは、ＸはＮ−ＣＮであり、そしてＺは−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ｑは−ＣＨ₂ＳＣＨ₂ＣＨ₂−でないことを条件とする。５７．次の式を有する化合物または薬学的に許容され得るその塩、上式中、Ｚは５員または６員の複素環を完成するために必要な原子を表し、Ｑは架橋基であり、Ｒ¹は水素原子、Ｒ³またはＲ⁴であり、Ｒ²はＲ³であり、Ａ¹およびＡ²はそれぞれ水素原子であり、あるいはＡ¹およびＡ²が一緒になってＡ¹およびＡ²を担っている炭素原子の間の第２の結合を形成しており、ＸはＳ、Ｎ−ＣＮ、またはＣＨＮＯ₂であり、Ｒ³は置換または非置換のアルキル、置換または非置換の４〜８員の同素環、置換または非置換の４〜８員の複素環、置換または非置換の縮合多環より成る群から選択されるものであり、Ｒ⁴は次式を有する部分であり −Ｗ−Ｔ −Ｗ−は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ− 、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）−、または−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ｔは置換または非置換のアルキル、置換または非置換の４〜８員の同素環、置換または非置換の４〜８員の複素環、置換または非置換の縮合多環、およびタンパク性の輸送ベクターより成る群から選択されるものであり、そしてＲ⁵は水素原子、置換アルキル、または非置換アルキルであり、ただしＡ¹およびＡ²が一緒になってＡ¹およびＡ²を担っている炭素原子の間の第２の結合を形成するときは、ＸはＮ−ＣＮであり、そしてＺは−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ｑは−ＣＨ₂ＳＣＨ₂ＣＨ₂−でないことを条件とし、そしてさらにＲ¹およびＲ²の少なくとも一つが親油性であることを条件とする。５８．Ｑが次の式を持つものである、請求項５７記載の化合物、 −（ＣＨ₂）_m−（Ｙ）_s−（ＣＨ₂）_n− 上式中、ＹはＯ、Ｓ、Ｓｅ、またはＮＨであり、ｍは０から５までの整数であり、ｎは０から５までの整数であり、そしてｓは０または１である。５９．Ａ¹およびＡ²が一緒になってＡ¹およびＡ²を担っている炭素原子の間の第２の結合を形成し、ＹがＳであり、ｍが１であり、ｎが２から５までの整数であり、そしてｓが０または１である、請求項５８記載の化合物。６０．Ｚが−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−である、請求項５９記載の化合物。６１．ｓが０である、請求項６０記載の化合物。６２．ｎが３である、請求項６１記載の化合物。６３．ＸがＳである、請求項６２記載の化合物。６４．Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²が親油性である、請求項６３記載の化合物。６５．Ｒ²がフェニルである、請求項６４記載の化合物。６６．Ｒ²がベンジルである、請求項６４記載の化合物。６７．Ｒ²がフェニルエチルである、請求項６４記載の化合物。６８．Ｒ²がシクロヘキシルである、請求項６４記載の化合物。６９．ｎが２である、請求項６１記載の化合物。７０．ＸがＮ−ＣＮである、請求項６９記載の化合物。７１．Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²が親油性である、請求項７０記載の化合物。７２．ＸがＳである、請求項６９記載の化合物。７３．Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²が親油性である、請求項７２記載の化合物。７４．ｎが５である、請求項６１記載の化合物。７５．ＸがＳである、請求項７４記載の化合物。７６．Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²が親油性である、請求項７５記載の化合物。７７．Ｒ²がフェニルである、請求項７６記載の化合物。７８．ｓが１である、請求項６０記載の化合物。７９．ｎが２である、請求項７８記載の化合物。８０．ＸがＳである、請求項７９記載の化合物。８１．Ｒ¹がメチルであり、Ｒ²が親油性である、請求項８０記載の化合物。８２．Ｚが−Ｓ−ＣＲ⁶＝Ｎ−およびＲ⁶が水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換アミン、非置換アミン、置換イミン、または非置換イミンである、請求項５９記載の化合物。８３．ｓが１であり、ｎが２である、請求項８２記載の化合物。８４．ＸがＮ−ＣＮである、請求項８３記載の化合物。８５．Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ⁶がＮ＝Ｃ（ＮＨ₂）₂であり、そしてＲ²が親油性である、請求項８４記載の化合物。８６．Ｚが−ＣＨ＝ＣＲ⁶−Ｏ−でありそしてＲ⁶が水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換アミン、非置換アミン、置換イミン、または非置換イミンである、請求項５９記載の化合物。８７．ｓが１であり、ｎが２である、請求項８６記載の化合物。８８．ＸがＣＨＮＯ₂である、請求項８７記載の化合物。８９．Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ⁶がＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂であり、そしてＲ²が親油性である、請求項８８記載の化合物。９０．次の式を有する化合物または薬学的に許容され得るその塩および該化合物の脳浸透性を増強させる物質を含んで成る苦痛抑制に有用な組成物、上式中、Ｚは５員または６員の複素環を完成するために必要な原子を表し、Ｄは１−ピペリド−４−イル部分、−Ｑ−ＮＨ−部分、または−Ｑ−Ｓ−部分であり、Ｑは架橋基であり、Ｒ¹は水素原子、Ｒ³またはＲ⁴であり、Ｒ²はＲ³であり、Ａ¹およびＡ²はそれぞれ水素原子であり、あるいはＡ¹およびＡ²が一緒になってＡ¹およびＡ²を担っている炭素原子の間の第２の結合を形成しており、ＸはＳ、Ｎ−ＣＮ、またはＣＨＮＯ₂、Ｏ、またはＮＨであり、ただし、Ｄが −Ｑ−Ｓ−部分であるときはＸはＮＨであることを条件とし、Ｒ³は置換または非置換のアルキル、置換または非置換の４〜８員の同素環、置換または非置換の４〜８員の複素環、置換または非置換の縮合多環より成る群から選択されるものであり、Ｒ⁴は次式を有する部分であり −Ｗ−Ｔ −Ｗ−は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ− 、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）−、または−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ｔは置換または非置換のアルキル、置換または非置換の４〜８員の同素環、置換または非置換の４〜８員の複素環、置換または非置換の縮合多環、およびタンパク性の輸送ベクターより成る群から選択されるものであり、そしてＲ⁵は水素原子、置換アルキル、または非置換アルキルであり、ただしＡ¹およびＡ²が一緒になってＡ¹およびＡ²を担っている炭素原子の間の第２の結合を形成するときは、ＸはＮ−ＣＮであり、そしてＺは−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ｑは−ＣＨ₂ＳＣＨ₂ＣＨ₂−でないことを条件とする。９１．Ｄが−Ｑ−ＮＨ−部分でありそしてＱが次の式を有するものである、請求項９０記載の組成物、 −（ＣＨ₂）_m−（Ｙ）_s−（ＣＨ₂）_n− 上式中、ＹはＯ、Ｓ、Ｓｅ、またはＮＨであり、ｍは０から５までの整数であり、ｎは０から５までの整数であり、そしてｓは０または１である。９２．Ａ¹およびＡ²が一緒になってＡ¹およびＡ²を担っている炭素原子の間の第２の結合を形成し、ＹがＳであり、ｍが１であり、ｎが２から５までの整数であり、そしてＳが０または１である、請求項９１記載の組成物。９３．Ｚが−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−である、請求項９２記載の組成物。９４．ｓが０である、請求項９３記載の組成物。９５．ｎが３である、請求項９４記載の組成物。９６．ＸがＳである、請求項９５記載の組成物。９７．Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²がメチルである、請求項９６記載の組成物。９８．Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²がフェニルである、請求項９６記載の組成物。９９．Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²がベンジルである、請求項９６記載の組成物。１００．Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²がフェニルエチルである、請求項９６記載の組成物。１０１．Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²がシクロヘキシルである、請求項９６記載の組成物。１０２．ｎが２である、請求項９４記載の組成物。１０３．ＸがＮ−ＣＮである、請求項１０２記載の組成物。１０４．Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²がメチルである、請求項１０３記載の組成物。１０５．ＸがＳである、請求項１０２記載の組成物。１０６．Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²がメチルである、請求項１０５記載の組成物。１０７．ｎが５である、請求項９４記載の組成物。１０８．ＸがＳである、請求項１０７記載の組成物。１０９．Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²がメチルである、請求項１０８記載の組成物。１１０．Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²がフェニルである、請求項１０８記載の組成物。１１１．ｓが１である、請求項９３記載の組成物。１１２．ｎが２である、請求項１１１記載の組成物。１１３．ＸがＳである、請求項１１２記載の組成物。１１４．Ｒ¹およびＲ²がそれぞれメチルである、請求項１１３記載の組成物。１１５．Ｚが−Ｓ−ＣＲ⁶＝Ｎ−であり、そしてＲ⁶が水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換アミン、非置換アミン、置換イミン、または非置換イミンである、請求項９２記載の組成物。１１６．ｓが１であり、ｎが２である、請求項１１５記載の組成物。１１７．ＸがＮ−ＣＮである、請求項１１６記載の組成物。１１８．Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²がメチルであり、そしてＲ⁶がＮ＝Ｃ（ＮＨ₂）₂である、請求項１１７記載の組成物。１１９．Ｚが−ＣＨ＝ＣＲ⁶−Ｏ−であり、そしてＲ⁶が水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換アミン、非置換アミン、またはイミンである、請求項９２記載の組成物。１２０．ｓが１であり、ｎが２である、請求項１１９記載の組成物。１２１．ＸがＣＨＮＯ₂である、請求項１２０記載の組成物。１２２．Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²がメチルであり、そしてＲ⁶がＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂である、請求項１２１記載の組成物。１２３．Ｄが１−ピペリド−４−イル部分である、請求項９０記載の組成物。、１２４．Ａ¹およびＡ²が一緒になってＡ¹およびＡ²を担っている炭素原子の間の第２の結合を形成し、Ｚが−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−である、請求項１２３記載の組成物。１２５．ＸがＳである、請求項１２４記載の組成物。１２６．Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²がメチルである、請求項１２５記載の組成物。１２７．Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²がフェニルである、請求項１２５記載の組成物。１２８．該物質がリポソームである、請求項９０記載の組成物。