JP6535281B2 - 関節炎の処置方法 - Google Patents
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Description
本願は、2012年7月5日に出願した米国出願第61/668,446号および2013年3月15日に出願した米国出願第61/791,650号の利益を主張する。これらの開示全体は、本明細書に参考として援用される。
変形性関節症(OA)は、関節炎のうちで最も一般的なタイプであり、障害の主要な原因である。これは、関節軟骨の進行性の喪失、軟骨下骨硬化、骨棘形成、滑膜の変化、ならびに粘度が低下し、従って潤滑特性が変化した、増大した体積の滑液によって特徴付けられる、非炎症性の変性関節疾患である。
本明細書で使用される用語「本発明」(「invention」、「the invention」、「this invention」および「the present invention」)は、本特許出願の主題および以下の特許請求の範囲の全てを広くいうことが意図される。これら用語を含む記載は、本明細書に記載される主題も限定せず、以下の特許請求の範囲の意味もしくは範囲も限定しないと理解されるべきである。この要旨は、本発明の種々の局面の高レベルの全体像であり、以下の詳細な説明の節にさらに記載される概念のうちのいくつかを前置きする。この要旨は、特許請求される主題の重要なもしくは本質的な特徴を同定する意図もなく、特許請求される主題の範囲を決定するために別個に使用する意図もない。その主題は、明細書全体、いずれかのもしくは全ての図面および各請求項の適切な部分を参照することによって理解されるべきである。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
関節炎を処置する方法であって、該方法は、
徐放性組成物を関節炎の処置が必要な被験体の関節に関節内注射する工程であって、該組成物は、
1種以上のリン脂質、コレステロール;および1種以上の治療剤を含むリポソームを含み、ここで該リポソームは、水性懸濁物中にある、
方法。
(項目2)
前記徐放性組成物は、前記1種以上のリン脂質および前記コレステロールを含む凍結乾燥した脂質ケーキを、前記1種以上の治療剤を含む水性溶液で再構成して、前記水性懸濁物を形成することによって調製される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記徐放性組成物は、前記1種以上の治療剤と前記1種以上のリン脂質および前記コレステロールを含む脂質ケーキとの凍結乾燥した組み合わせ物を、水性溶液で再構成して、前記水性懸濁物を形成することによって調製される、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記1種以上のリン脂質は、DOPC、POPC、SPC、EPC、PEG−DSPEおよびDOPGからなる群より選択される、項目1に記載の方法。
(項目5)
DOPC:DOPG:コレステロールのモル%比は、約67.5:7.5:25である、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記治療剤は、有効量の水溶性ステロイドもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む水溶性ステロイド溶液を構成する、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記水溶性ステロイドは、リン酸デキサメタゾンナトリウムである、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記水溶性ステロイド溶液は、バッファーをさらに含む、項目6に記載の方法。
(項目9)
前記水溶性ステロイド溶液は、キレート化剤をさらに含む、項目6に記載の方法。
(項目10)
前記水溶性ステロイド溶液は、約2mg用量〜約8mg用量のデキサメタゾンに等しい有効性を有する、項目6に記載の方法。
(項目11)
前記治療剤は、非ステロイド系抗炎症薬を含む、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記非ステロイド系抗炎症薬は、水溶性非ステロイド系抗炎症薬である、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記水溶性非ステロイド系抗炎症薬は、インドメタシンもしくはその薬学的に受容可能な塩である、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記インドメタシンの薬学的に受容可能な塩は、インドメタシンナトリウムである、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記水溶性非ステロイド系抗炎症薬もしくはその薬学的に受容可能な塩の用量は、4.65〜5mg/mlである、項目12に記載の方法。
(項目16)
前記治療剤は、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)を含む、項目1に記載の方法。
(項目17)
前記DMARDは、TNF−αアンタゴニストを含む、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記TNF−αアンタゴニストは、エタネルセプトである、項目17に記載の方法。
(項目19)
エタネルセプトの用量は、42.8mg/ml〜50mg/mlである、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記TNF−αアンタゴニストは、ヒュミラである、項目17に記載の方法。
(項目21)
前記DMARDは、メトトレキサートもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む、項目16に記載の方法。
(項目22)
前記メトトレキサートの薬学的に受容可能な塩は、メトトレキサートナトリウムである、項目21に記載の方法。
(項目23)
メトトレキサートもしくはその薬学的に受容可能な塩の用量は、2.3〜2.5mg/mlである、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記治療剤は、前記リポソームの水性媒体中に被包される、項目1に記載の方法。
(項目25)
前記関節炎は、関節リウマチである、項目1に記載の方法。
本明細書で開示されるように、有効量の本明細書で記載される徐放性組成物の被験体へのIA投与は、有利なことには、上記被験体における関節炎の徴候および/もしくは症状を低減し得ることが発見された。本明細書で開示される関節炎処置は、以前の公知の処置より頻度が少ないIA注射を要し得ることもまた発見された。本明細書で開示される関節炎処置が以前に公知の処置より長期の疼痛緩和をもたらすこともまた、発見された。これら発見は、本明細書で記載される関節炎を処置するための方法、組成物および医薬、ならびに関節炎を処置するための組成物の使用において具現化される。
上記でおよび本開示全体を通して使用されるように、以下の用語は、別段示されなければ、以下の意味を有することが理解されるものとする。
本明細書で記載される関節炎処置で使用される脂質ケーキは、ケーキ、フィルムもしくは粉末の状態にある固体脂質混合物を含む。
治療剤は、ステロイド溶液、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)(例えば、インドメタシン、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)または前述のうちの2以上の組み合わせ)、ならびに前述のうちの1種以上と本明細書で具体的に列挙されていない他の成分もしくは化合物との組み合わせであり得る。DMARDとしては、低分子薬剤(例えば、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、シクロホスファミド、アザチオプリン、シクロスポリンA、d−ペニシラミン、抗マラリア薬(例えば、ヒドロキシクロロキン)が挙げられる。DMARDはまた、生物学的物質、例えば、腫瘍壊死因子α(TNF−α)アンタゴニスト(例えば、エタネルセプト、商品名エンブレル(Wyeth Pharmaceuticals, Inc., Collegeville, USAから市販))、アダリムマブ、商品名ヒュミラ(Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois, USAから市販)、インターロイキン−1レセプターアンタゴニスト、インターロイキン−6レセプターアンタゴニスト、抗CD20モノクローナル抗体、CTLA−4−Ig、RGDペプチドなどを含む。
本明細書で記載される関節炎処置において使用される徐放性組成物は、結晶懸濁物を実質的に含まない。例示的実施形態において、上記徐放性組成物中の結晶懸濁物は約0.1%未満である。別の実施形態において、上記徐放性組成物中に結晶懸濁物はない。本明細書で示される徐放性組成物は、リポソームを含み、ここで上記リポソームは、リン脂質もしくはリン脂質の混合物、コレステロール、および1種以上の治療剤を含み、そして上記リポソームは、水性懸濁物中にある。上記徐放性組成物は、1種以上のリン脂質およびコレステロールを含む凍結乾燥した脂質ケーキを、1種以上の治療剤を含む水性溶液で再構成して、水性懸濁物を形成することによって調製され得る。上記徐放性組成物はまた、1種以上の治療剤と、1種以上のリン脂質およびコレステロールを含む脂質ケーキとの凍結乾燥した組み合わせ物を、水性溶液で再構成して、水性懸濁物を形成することによって調製され得る。いくつかの例示的実施形態において、上記脂質ケーキは、脂質成分としての1種以上のリン脂質およびコレステロールから本質的になる。再構成するために適切な水性溶液もしくは媒体としては、バッファー、蒸留水、食塩水、糖溶液、例えば、デキストロース溶液などが挙げられるが、これらに限定されない。他の例示的実施形態において、上記脂質ケーキは、ホスファチジルコリン脂質、ホスファチジルグリセロール脂質およびコレステロールから本質的になる。さらに他の例示的実施形態において、上記脂質ケーキは、(上記ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、およびコレステロール脂質に加えて)保存剤、凍結防止剤もしくはこれらの組み合わせを含み得る。リポソームを含む徐放性組成物が本明細書でさらに提供され、ここで上記リポソームは、リン脂質もしくはリン脂質の混合物、コレステロール、およびTNF−αアンタゴニスト、例えば、エタネルセプトもしくはアダリムマブを含み、そして上記リポソームは、水性懸濁物中にある。この組成物の凍結乾燥した形態もまた、本明細書で企図される。
本発明は、被験体における関節炎を処置する方法であって、有効量の本明細書で記載されるとおりの徐放性組成物を処置の必要な被験体に投与し、それによって、上記被験体における関節炎の症状および徴候が低減されることを包含する方法に関する。
脂質ケーキを、溶媒注射法によって調製した。上記脂質(DOPC、DOPGおよびコレステロールを含む)を、モル比 67.5:7.5:25において合わせ、フラスコの中で99.9% エタノール中、約40℃において溶解させた。卓上型超音波処理バスを脂質溶解に使用した。
徐放性組成物を、実施例1で記載されるリポソーム混合物と、DSP(13.2mg/ml)およびクエン酸ナトリウム(4mg/ml)を含むDSP溶液とを混合することによって調製し、続いて、凍結乾燥した。
関節炎に対する上記徐放性組成物の効果のインビボ評価を、Lewisラットを使用して行った。16匹の雌性ラット(8週齢)を、この研究に使用した。上記ラットの平均体重は、約180〜約200グラムであった。
群1:1つの足につき100μlの食塩水を各々受容した4匹のラット(図1〜8において「食塩水コントロール」と表示)。
群2:1つの足につき100μlの遊離DSPを各々受容した4匹のラット(ここでDSPの濃度は、1mg/mlである(図1〜8において「遊離DSP_1mg/ml」と表示))。
群3:1つの足につき100μlの上記徐放性組成物1を各々受容した4匹のラット(ここでDSPの濃度は、1mg/mlである(図1〜4において「TLC399_1mg/mg」および図5〜8において「TLC399_I 4mg/ml」と表示))。
群4:1つの足につき100μlの上記徐放性組成物2を各々受容した4匹のラット(ここでDSPの濃度は、1.4mg/mlである(図1〜4において「TLC399_1.4mg/mg」、および図5〜8において「TLC399_II 1.4mg/ml」と表示)。
・体重減少(これは、関節炎の重篤度を評価するためのパラメーターのうちの1つである)。
・臨床的視覚的関節炎スコア(これは、関節炎の重篤度と相関する視覚的スコアである)。各足の関節指数(0〜4の範囲)を使用して等級付けした(0=足底に浮腫も紅斑もなし;1=足底に僅かな浮腫および紅斑;2=足底に軽度の浮腫および紅斑;3=足底全体および足関節に中程度の浮腫および紅斑;4=足関節、足および足趾の重篤な浮腫および関節強直)。各ラットの臨床的視覚的関節炎スコアは、両後ろ足の関節指数の合計であった(最大スコアは8)。
・後ろ足体積および腫脹。後ろ足体積を、UGO Plethysmometer 7149測定系によって測定した。最終体積データを平均体重で正規化し(ml/kg)、浮腫を、0日目に対する測定日の足体積の増大として定義した。
(結果:)
この研究の設計は、(a)食塩水コントロール群がなかったこと;および(b)研究薬が1日に1回4日間(26日目〜29日目)にわたってIA注射によって投与されたことを除いて、実施例3に記載される研究のものに実質的に類似である。
図5は、3群のラット(遊離DSP群、徐放性組成物1群および徐放性組成物2群)における体重変化を示す。全3群のラットにおいて、24日目に体重減少が認められた。これは、関節炎の発症と同時に起こった。
インドメタシンナトリウム(Hubei Heng Lu Yuan Technology Co., Ltd, Hubei, China)を、食塩水で終濃度5mg/mlへと溶解した。実施例1に記載される凍結乾燥したリポソーム混合物を0.3mlのインドメタシン溶液で再構成したところ、終濃度5mg/ml INN、71mg/ml DOPC、8mg/ml DOPG、13mg/ml コレステロールおよび50mg/ml マンニトールを有する0.3ml/バイアルの再構成体積のインドメタシン徐放性組成物を生じた。
関節炎に対する上記インドメタシン徐放性組成物の効果のインビボ評価を、18匹の雌性Lewisラット(BioLASCO Taiwan Co, Ltd., Taiwan)を使用して行った。研究設計およびラットにおける関節炎の誘発は、実施例3の研究のものに実質的に類似であった。
実施例1に記載される凍結乾燥したリポソーム混合物を、0.3mlのエンブレル(50mg/mlのエタネルセプト;Wyeth Pharmaceuticals, Inc., Collegeville, USAから市販されている)で再構成したところ、0.3ml/バイアルの再構成体積を有するエタネルセプト徐放性組成物を生じた。上記エタネルセプト徐放性組成物中の脂質およびエタネルセプトの終濃度は、以下である:42.8mg/ml エタネルセプト、70.7mg/ml DOPC、8mg/ml DOPG、13mg/ml コレステロールおよび50mg/ml マンニトール。
関節炎に対する上記エタネルセプト徐放性組成物の効果のインビボ評価を、18匹の雌性Lewisラット(BioLASCO Taiwan Co, Ltd., Taiwan)を使用して行った。研究設計およびラットにおける関節炎の誘発は、ウシタイプIIコラーゲンを0日目、7日目および17日目に投与したことを除いて、実施例3の研究のものと実質的に類似であった。
実施例1に記載される凍結乾燥したリポソーム混合物を、0.3mlのメトトレキサートナトリウム(Pharmachemie BV, Inc.)で再構成したところ、0.3ml/バイアルの再構成体積を有するメトトレキサート徐放性組成物を生じた。上記メトトレキサート徐放性組成物中の脂質およびメトトレキサートの終濃度は、以下である:2.5mg/ml メトトレキサート、70.7mg/ml DOPC、8mg/ml DOPG、13mg/ml コレステロールおよび50mg/ml マンニトール。
関節炎に対する上記メトトレキサート徐放性組成物の効果のインビボ評価を、18匹の雌性Lewisラット(BioLASCO Taiwan Co, Ltd., Taiwan)を使用して行った。研究設計およびラットにおける関節炎の誘発は、ウシタイプIIコラーゲンを0日目、7日目および17日目に投与したことを除いて、実施例3における研究のものに実質的に類似であった。
Claims (18)
- 関節炎を治療するための医薬の製造において使用するための徐放性組成物であって、該徐放性組成物は、リン脂質、コレステロール;および1種以上の治療剤を含むリポソームを含み、ここで、該リン脂質は、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン(DOPC)およびジオレオイルホスファチジルグリセロール(DOPG)であり、かつ該リポソームのDOPC:DOPG:コレステロールのモルパーセントは、56.25〜72.5:7.5〜18.75:20〜25であり、ここで該治療剤はリン脂質と共有結合しておらず、そして該徐放性組成物は、関節炎の治療が必要な被験体の関節に関節内注射されるものである、徐放性組成物。
- 前記徐放性組成物は、前記リン脂質および前記コレステロールを含む凍結乾燥した脂質ケーキを、前記1種以上の治療剤を含む水性溶液で再構成して、前記リポソームを含む水性懸濁物を形成することによって調製される、請求項1に記載の徐放性組成物。
- 前記徐放性組成物は、前記1種以上の治療剤と前記リン脂質および前記コレステロールを含む脂質ケーキとの凍結乾燥した組み合わせ物を、水性溶液で再構成して、前記リポソームを含む水性懸濁物を形成することによって調製される、請求項1に記載の徐放性組成物。
- 前記治療剤は、有効量の水溶性ステロイドもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む水溶性ステロイド溶液を構成する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の徐放性組成物。
- 前記水溶性ステロイドは、リン酸デキサメタゾンナトリウムである、請求項4に記載の徐放性組成物。
- 前記水溶性ステロイド溶液は、2mg用量〜8mg用量のデキサメタゾンに等しい有効性を有する、請求項4または5に記載の徐放性組成物。
- 前記治療剤は、非ステロイド系抗炎症薬もしくはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の徐放性組成物。
- 前記非ステロイド系抗炎症薬は、インドメタシンである、請求項7に記載の徐放性組成物。
- 前記インドメタシンの薬学的に受容可能な塩は、インドメタシンナトリウムである、請求項8に記載の徐放性組成物。
- 前記インドメタシンもしくはその薬学的に受容可能な塩の用量は、4.65〜5mg/mlである、請求項8または9に記載の徐放性組成物。
- 前記治療剤は、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の徐放性組成物。
- 前記DMARDは、TNF−αアンタゴニストを含む、請求項11に記載の徐放性組成物。
- 前記TNF−αアンタゴニストは、エタネルセプトである、請求項12に記載の徐放性組成物。
- エタネルセプトの用量は、42.8mg/ml〜50mg/mlである、請求項13に記載の徐放性組成物。
- 前記TNF−αアンタゴニストは、アダリムマブである、請求項12に記載の徐放性組成物。
- 前記DMARDは、メトトレキサートもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項11に記載の徐放性組成物。
- 前記メトトレキサートの薬学的に受容可能な塩は、メトトレキサートナトリウムである、請求項16に記載の徐放性組成物。
- メトトレキサートもしくはその薬学的に受容可能な塩の用量は、2.3〜2.5mg/mlである、請求項16または17に記載の徐放性組成物。
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