ES2641570T3 - Sistemas de suministro macromoleculares para imagenología no invasiva, evaluación y tratamiento de artritis y otras enfermedades inflamatorias - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria que comprende: un copolímero de N-2(2-hidroxipropil)metacrilamida (HPMA) soluble en agua y una cantidad eficaz de un agente terapéutico antiinflamatorio unido a dicho copolímero de HPMA soluble en agua, en donde el copolímero de HPMA soluble en agua está unido al agente terapéutico antiinflamatorio a través de un espaciador que comprende un enlace hidrazona.
Description
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DESCRIPCION
Sistemas de suministro macromoleculares para imagenolog^a no invasiva, evaluacion y tratamiento de artritis y otras enfermedades inflamatorias
Campo tecnico de la invencion
Esta invencion se refiere a la biotecnologfa, mas particularmente, a sistemas de suministro polimericos solubles en agua para imagenologfa no invasiva, la evaluacion y el tratamiento de la artritis y otras enfermedades inflamatorias.
Antecedentes de la invencion
La artritis reumatoide (AR) es la artritis inflamatoria mas comun, que afecta aproximadamente al 1% de la poblacion general en todo el mundo. En Estados Unidos, alrededor del 4,5% de las personas mayores de 55 anos se han visto afectadas (1, 2).
Como enfermedad simetrica, la AR suele implicar las mismas articulaciones en ambos lados del cuerpo. La angiogenesis y las lesiones microvasculares son caractensticas comunes de la inflamacion de la AR, lo que conduce a una infiltracion anormal de la protema serica en la sinovia (3-5). Tambien se han observado celulas linfaticas danadas o en cantidad reducida en la sinovia de pacientes con AR (6, 7).
Aunque se desconoce la causa exacta de la artritis reumatoide, se han desarrollado muchos medicamentos para aliviar sus smtomas y retardar o detener su progresion. Los farmacos mas comunmente utilizados se basan en tres enfoques principales: tratamiento sintomatico con farmacos antiinflamatorios no esteroideos (FAINE), corticosteroides y farmacos antirreumaticos modificadores de la enfermedad (FARME) (3).
Se ha hecho un esfuerzo considerable para identificar y desarrollar nuevas estrategias terapeuticas para el tratamiento de la AR. Los medicamentos para la aR, tales como el inhibidor espedfico de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) (un FAINE) (8), los bloqueadores del factor de necrosis tumoral (FNT) y los antagonistas del receptor de la interleucina 1 (IL-1Ra) (FARME) han sido utilizados para aplicaciones clmicas (3). Aunque la nueva generacion de farmacos antirreumaticos tiene mayor especificidad por su objetivo molecular, la mayona de ellos no tienen especificidad por el tejido enfermo, lo que conduce a diversos efectos secundarios que limitan su aplicacion clmica. Los efectos secundarios bien conocidos de los FAINE incluyen indigestion, sangrado estomacal, dano hepatico y renal, zumbido en los ofdos (tinnitus), retencion de lfquidos y presion arterial alta (9). Los efectos secundarios bien conocidos de los corticosteroides incluyen moretones, adelgazamiento de los huesos, cataratas, aumento de peso, redistribucion de la grasa, diabetes y presion arterial alta (10). Algunos FARME son inmunosupresores y por lo general conllevan graves efectos secundarios, como una mayor susceptibilidad a la infeccion (3). El reciente retiro de Vioxx® (inhibidor de la COX-2, Merck) es un buen ejemplo del tremendo impacto que los efectos secundarios pueden tener en un farmaco de otra manera eficaz.
La distribucion omnipresente in vivo de receptores utilizados por la mayona de los farmacos antirreumaticos es una causa principal de sus efectos secundarios. Los sistemas de administracion terapeutica, que podnan proporcionar espedficamente farmacos contra la artritis al tejido enfermo de los pacientes con AR, pueden evitar muchos de los efectos secundarios que se manifiestan en otros tejidos mientras que logran una eficacia terapeutica clmica mucho mayor.
La aplicacion de polfmeros solubles en agua como un vehmulo para farmacos para la administracion eficaz del farmaco a los sitios deseados (terapia macromolecular) ha sido ampliamente estudiada durante las ultimas dos decadas en el tratamiento de tumores solidos (11). Debido a la vasculatura "permeable" y al sistema linfatico poco desarrollado, las macromoleculas extravasadas pueden acumularse eficientemente en el tumor solido. Este fenomeno se denomina "permeabilidad y retencion mejorada" (PRM) selectiva del tumor y se ha utilizado con exito para dirigir los farmacos contra el cancer a tumores solidos (12).
D. Wang et al. (Inhibition of cathepsin K with lysosomotropic macromolecular inhibitors, Biochemistry, vol. 41, no. 28, 16 de julio de 2002, paginas 8849-8859) divulga conjugados de un copolfmero de HPMA para un inhibidor de catepsina K para tratar la osteoporosis y la artritis reumatoide.
Los estudios que utilizan portadores en micropartmulas, tales como liposomas para el suministro de agentes antiartnticos a una articulacion con AR, indican algunos resultados prometedores en un modelo animal de artritis (13). Sin embargo, el hepatotropismo del liposoma puede ser problematico debido a la toxicidad secundaria para el tngado. Por lo tanto, existe una necesidad en la tecnica por un sistema eficaz de suministro de farmacos destinado a los tejidos apropiados.
Descripcion de la invencion
La presente invencion se define en las reivindicaciones adjuntas. Las materias que no estan abarcadas por el alcance de las reivindicaciones no forman parte de la invencion actualmente reivindicada. La invencion se refiere a sistemas de suministro polimericos solubles en agua. En una realizacion, el sistema de suministro se utiliza para la administracion de farmacos a los sitios enfermos para el tratamiento de la artritis reumatoide y otras enfermedades inflamatorias. En otra
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realizacion, el sistema de suministro se utiliza para la administracion de agentes de imagenologfa a los sitios enfermos para imagenologfa no invasiva y la evaluacion de los sitios enfermos de artritis y otras enfermedades inflamatorias.
En un ejemplo de realizacion, la invencion proporciona sistemas de suministro solubles en agua para el suministro de agentes terapeuticos antiinflamatorios seleccionados del grupo que consiste en protemas, peptidos, FAINE, FARME, glucocorticoides, metotrexato, sulfasalazina, cloriquina, oro, sal de oro, cobre, sal de cobre, penicilamina, D- penicilamina, ciclosporina, etc., y mezclas de los mismos, tales farmacos son bien conocidos por los expertos en la tecnica (37, 38). Tambien se divulga en la presente memoria un sistema de suministro polimerico soluble en agua para el suministro de agentes de imagenologfa, que son utiles para imagenologfa no invasiva y para la evaluacion de articulaciones artnticas y otros organos o tejidos enfermos inflamados. Los agentes de imagenologfa pueden seleccionarse entre cualquiera de los compuestos conocidos, por ejemplo, compuestos utiles para imagenologfa por RM, PET, CT o escintigraffa gamma, etc. y mezclas de los mismos, tales agentes son bien conocidos por los expertos en la tecnica.
En otro ejemplo de realizacion, la invencion proporciona un sistema de suministro polimerico soluble en agua para la administracion de una combinacion de agentes de imagenologfa y agentes terapeuticos antiinflamatorios. En otro ejemplo de realizacion, la invencion proporciona un sistema de suministro polimerico soluble en agua para uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad inflamatoria y monitoreo del progreso del tratamiento. En otra realizacion a modo de ejemplo, la invencion proporciona un metodo de cribado de agentes terapeuticos antiinflamatorios, en el que el agente antiinflamatorio esta unido a un sistema de suministro polimerico soluble en agua de la invencion y administrado a un sujeto, se monitorea el efecto del agente terapeutico, por ejemplo, utilizando un agente de imagenologfa, y se identifica un agente terapeutico eficaz. Opcionalmente, se puede coadministrar un agente de imagenologfa con el fin de monitorear y/o cribar la actividad del agente antiinflamatorio. Opcionalmente, se puede usar una fraccion o fracciones de direccionamiento en el metodo de cribado.
En otra realizacion a modo de ejemplo, la enfermedad inflamatoria es artritis reumatoide, osteoartritis, smdrome de articulacion temporomandibular, rafz nerviosa inflamada, enfermedad de Crohn, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, enfermedades psoriaticas, asma, colitis, esclerosis multiple, lupus eritematoso, aterosclerosis y/o similar. Tambien se divulgan en la presente memoria sistemas de administracion de farmacos que comprenden una cadena principal polimerica soluble en agua, opcionalmente, una fraccion o fracciones de direccionamiento, y un agente o agentes terapeuticos y/o un agente de imagenologfa. El enlace (o enlaces) entre la fraccion (o fracciones) de direccionamiento y la cadena principal del polfmero es no degradable o degradable en condiciones fisiologicas. El enlace (o enlaces) entre el agente (o agentes) terapeuticos y la cadena principal polimerica es no degradable o degradable bajo condiciones fisiologicas. Tambien se divulgan en la presente memoria sistemas de suministro para agentes de imagenologfa que comprenden una cadena principal polimerica soluble en agua, opcionalmente, una fraccion o fracciones de direccionamiento, y un agente o agentes de imagenologfa. El enlace (o enlaces) entre la fraccion (o fracciones) de direccionamiento y la cadena principal polimerica es no degradable o degradable bajo condiciones fisiologicas. El enlace (o enlaces) entre el agente (o agentes) de imagenologfa y la cadena principal polimerica es no degradable o degradable bajo condiciones fisiologicas. Tambien se divulga en la presente memoria un metodo para fabricar una composicion farmaceutica y/o un medicamento que comprende uno o mas sistemas de administracion de la invencion para el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, smdrome de articulacion temporomandibular, rafz nerviosa inflamada, enfermedad de Crohn, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, enfermedades psoriasicas, asma, colitis, esclerosis multiple, lupus eritematoso, aterosclerosis y/o similares.
Como sera evidente para una persona experta en la tecnica con base en la invencion descrita en el presente documento, la invencion proporciona la ventaja de incorporar multiples agentes terapeuticos, fracciones de direccionamiento, marcadores de bioensayos, espaciadores y/o agentes de imagenologfa que pueden incluir una pluralidad de diferentes especies qmmicas de uno o mas de estos grupos. Por lo tanto, en aun otra realizacion a modo de ejemplo, los agentes terapeuticos, fracciones de direccionamiento, marcadores de bioensayos, espaciadores y/o agentes de imagenologfa pueden consistir en cualquier numero o combinacion de especies diferentes, que tienen los mismos o diferentes efectos.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 ilustra la estructura qmmica de un sistema de suministro polimerico para un agente de contraste de IRM (DOTA-Gd3+), abreviado como P-DOTA-Gd3+, para la imagenologfa de articulaciones artnticas y evaluacion de la gravedad de la enfermedad.
La Figura 2 muestra la histologfa de las articulaciones del tobillo y rodilla de las ratas con artritis inducida por adyuvante (AIA) que tambien se visualizaron por IRM. La Figura 2A es una micrograffa de baja potencia de los huesos del tobillo y del pie. La hinchazon y la inflamacion extensas son evidentes en los tejidos blandos (*) que rodean los huesos del pie. T = tibia. La Figura 2B muestra la articulacion tarsal que ilustra la sinovia inflamada (sinovitis), infiltracion inflamatoria extensa (*) y destruccion de cartflagos y huesos. B = hueso, A = cartflagos articulares. La Figura 2C es una micrograffa de mayor potencia de la sinovia inflamada. A = cartflago articular. La Figura 2D muestra una destruccion osea extensa con infiltracion inflamatoria (*) en un hueso tarsal (tobillo). Las superficies oseas estan revestidas con grandes osteoclastos activos (flechas). La Figura 2E ilustra varios vasos sangumeos en una region inflamada de la articulacion del tobillo que ilustra la reaccion inflamatoria alrededor de los vasos. El revestimiento endotelial esta engrosado y
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vacuolado (flechas). La Figura 2F es una micrograffa de baja potencia de la articulacion de la rodilla de este mismo animal. La articulacion es bastante normal en apariencia, excepto por un pequeno bolsillo de inflamacion en el aspecto posterior de la articulacion (flecha). Esta misma zona fue contrastada cuando se observo por IRM. T = tibia; F = femur.
La Figura 3 muestra las imagenes de RM de los animales tomadas en diferentes puntos de tiempo. Las imagenes adquiridas fueron procesadas posteriormente utilizando el algoritmo de proyeccion de maxima intensidad (PMI). La Figura 3A muestra la lmea base de rata con AIA; la Figura 3B muestra una rata con AIA, 5 minutos despues de la inyeccion de P-DOTA-Gd3+; la Figura 3C muestra una rata con AIA, 1 hora despues de la inyeccion de P- DOTA-Gd3+; la Figura 3D muestra una rata con AIA, 2 horas despues de la inyeccion de P-DOTA-Gd3+; Figura 3E muestra una rata con AIA, 3 horas despues de la inyeccion de P - DOTA - Gd3+; Figura 3F muestra una rata con AIA, 8 horas despues de la inyeccion de P-DOTA-Gd3+; La Figura 3G muestra una rata con AIA, 32 horas despues de la inyeccion de P-DOTA- Gd3+; Figura 3H muestra una rata con AIA, 48 horas despues de la inyeccion de P-DOTA-Gd3+; La Figura 3I. Rata sana, lmea base; La Figura 3J muestra una rata sana, 5 minutos despues de la inyeccion de P-DOTA-Gd3+; Figura 3K. Rata sana, 1 hora despues de la inyeccion de P-DOTA-Gd3+; Figura 3L muestra una rata sana, 2 horas despues de la inyeccion de P-DOTA-Gd3+; Figura 3M. Rata sana, 8 horas despues de la inyeccion de P-DOTA-Gd3+; La Figura 3N muestra rata sana, 48 horas despues de la inyeccion de P-DOTA-Gd3+; La Figura 3O muestra una rata con AIA, 5 minutos despues de la inyeccion de OM-NISCAN; La Figura 3P muestra una rata con AIA, 2 horas despues de la inyeccion de OM-NISCAN; Figura 3Q muestra una rata con AIA, 8 horas despues de la inyeccion de OM-NISCAN; La Figura 3R muestra una rata con AIA, 32 horas despues de la inyeccion de OM-NISCAN; La Figura 3S muestra una rata con AIA, 48 horas despues de la inyeccion de OM-NISCAN; La Figura 3T muestra una rata sana, 5 minutos despues de la inyeccion de OM-NISCAN; La Figura 3U muestra una rata sana, 1 hora despues de la inyeccion de OM-NISCAN; La Figura 3V muestra una rata sana, 2 horas despues de la inyeccion de OM-NISCAN; La Figura 3W muestra una rata sana, 8 horas despues de la inyeccion de OM-NISCAN; La Figura 3X muestra una rata sana, 48 horas despues de la inyeccion de OM-NISCAN.
La Figura 4 ilustra una Imagenologfa de RM en un solo plano de las ratas con AIA inyectadas con P-DOTA-Gd3+. La Figura La Fig. 4A muestra una imagen de RM de lmea base de una rata con AIA; La Figura 4B muestra una imagen de RM del tobillo y la pata izquierda de una rata con AIA, 2 horas despues de la inyeccion; La Figura 4C muestra una imagen de RM del tobillo y la pata izquierdo de una rata con AIA, 8 horas despues de la inyeccion; La Figura 4D muestra una imagen de MR de la articulacion de la rodilla izquierda de una rata con AIA, 8 horas despues de la inyeccion.
La Figura 5 ilustra la estructura general del sistema de suministro polimerico soluble en agua. El porcentaje en moles promedio de las fracciones de direccionamiento (T) por cadena polimerica puede variar desde 0% hasta aproximadamente 50%, preferiblemente desde 0% hasta 30%; el porcentaje en moles promedio de los agentes terapeuticos o agentes de imagenologfa (D) o mezcla de ambos por cadena polimerica puede variar desde 1% hasta aproximadamente 90%; el porcentaje en moles promedio del marcador de bioensayo (L) por cadena polimerica puede variar entre 0% y aproximadamente 50%. El espaciador S1 comprende una union de hidrazona. El espaciador S2 puede ser de uniones o enlaces covalentes o rtsicos, tales como peptidos u otras estructuras qrnmicas complejas, que pueden o no pueden escindirse por esrtmulo, tales como cambio de pH, actividad enzimatica espedfica (por ejemplo, catepsina K, MMP, etc.), presencia o ausencia de oxfgeno, etc., bajo condiciones fisiologicas. El espaciador S3 ilustra una union o enlace covalente o ffsico no degradable, bajo condiciones fisiologicas. El entrecruzamiento biodegradable opcional (C) pueden ser uniones o enlaces covalentes o ffsicos, tales como peptidos u otras estructuras qrnmicas complejas, que pueden escindirse por esrtmulo, tales como un cambio de pH, actividad enzimatica espedfica (por ejemplo, catepsina K, MMP, etc.), presencia o ausencia de oxfgeno, etc., bajo condiciones fisiologicas.
La Figura 6 ilustra la estructura qrnmica de sistema de suministro de farmaco polimerico a modo de ejemplo, con dexametasona como ejemplo de un agente terapeutico, para el tratamiento de la artritis. El profarmaco polimerico se abrevia como P-Dex.
La Figura 7 muestra el efecto terapeutico superior de P-Dex sobre fosfato sodico de dexametasona (Dex) en la reduccion del tamano de las articulaciones artnticas inflamadas durante el tratamiento.
La Figura 8 muestra el efecto terapeutico superior de P-Dex sobre el fosfato sodico de dexametasona (Dex) en la densidad mineral osea (DMO) de las articulaciones artnticas inflamadas durante el tratamiento. Los resultados se obtuvieron por absorciometna dual de rayos X (DEXA).
La Figura 9 muestra el efecto terapeutico superior de P-Dex sobre el fosfato sodico de dexametasona (Dex) en la reduccion de la erosion de la superficie osea de las articulaciones artnticas inflamadas durante el tratamiento. Los resultados se obtuvieron mediante histomorfometna utilizando un sistema de analisis de imagenes Bioquant.
La Figura 10 muestra el efecto terapeutico superior de P-Dex sobre el fosfato sodico de dexametasona (Dex) por observacion histologica de las articulaciones artnticas inflamadas durante el tratamiento.
Mejor modo o modos para llevar a cabo la invencion
A lo largo de la descripcion de la invencion y las reivindicaciones, y siguiendo la convencion, el "singular" incluye al "plural"; por ejemplo, un agente terapeutico y/o una fraccion de direccionamiento, significa al menos un de tales agentes
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terapeuticos o fracciones de direccionamiento, a menos que se indique lo contrario.
Para demostrar el principio de la invencion, se usaron tecnicas convencionales de examen visual con colorante azul Evans (EB) e imagenologfa de resonancia magnetica (IMR) para seguir el destino in vivo de las macromoleculas en un modelo de rata establecido con AIA. Ademas, el examen histologico confirmo la presencia de la enfermedad en ubicaciones anatomicas espedficas donde el sistema de suministro macromolecular se identifica con la tecnica de IRM.
EB es un agente de uso comun para evaluar la permeabilidad e integridad vascular (23). Se trata de un colorante con cargas multiples y estructuras aromaticas, que forma un complejo fuerte con la albumina de plasma. La inyeccion del colorante se ha utilizado con exito para establecer el concepto de terapia macromolecular para el tratamiento de tumores solidos (24). En este experimento, se utilizo la tecnica del tinte EB en ratas con AIA para evaluar visualmente la acumulacion de albumina en plasma en las articulaciones inflamadas. La pata trasera de las ratas con AIA, donde era evidente la inflamacion mas grave, incorporaba facilmente el tinte comparado con el observado en las ratas sanas. Esta observacion confirmo que habfa realmente una concentracion mucho mayor de albumina en plasma en las articulaciones inflamadas del modelo de rata con AIA.
Aunque los resultados con EB son significativos, se observa que el colorante no se une covalentemente a la albumina y algunas transferencias de colorante no espedficamente a otros tejidos. Por ejemplo, una ligera mancha azul era evidente en algunos organos, incluyendo el Idgado y el corazon.
La imagenologfa de resonancia magnetica (IRM) es un metodo no invasivo de mapeo de la estructura interna del cuerpo. Emplea radiacion de radiofrecuencia (RF) en presencia de campos magneticos cuidadosamente controlados con el fin de producir imagenes transversales de alta calidad del cuerpo en cualquier plano. Representa la distribucion de nucleos de hidrogeno y parametros relacionados con su movimiento en agua y lfpidos. La introduccion de agentes de contraste paramagneticos acortana Ti (el tiempo de relajacion longitudinal) de los nucleos de hidrogeno en los tejidos, lo que a su vez aumentara la intensidad de la senal RM de la misma (14). Por lo tanto, para apoyar aun mas los resultados, se utilizo la resonancia magnetica (IRM) para rastrear las macromoleculas marcadas con DOTA-Gd3+ inyectadas en ratas con AIA.
Se entiende bien que la obtencion de una mayor intensidad de la senal de contraste de RM en las imagenes de RM representa la existencia de una mayor concentracion de agentes de contraste paramagneticos en el tejido. El analisis de las imagenes de RM mejoradas del agente de contraste macromolecular de las ratas proporciona informacion importante sobre el perfil farmacocinetico y biodistribucion de los sistemas de suministro polimericos solubles en agua descritos en esta invencion. Ademas, tales agentes de imagenologfa aumentaran tambien la sensibilidad y resolucion anatomica de las imagenes resultantes de un sujeto (preferiblemente un mairnfero, tal como un ser humano), un animal (incluyendo un modelo animal para una enfermedad particular, perro, gato, caballo o ganado), o parte (por ejemplo, un tejido o estructura) del sujeto o animal.
La conjugacion de un agente de contraste paramagnetico de bajo peso molecular, complejo DOTA-Gd3+ con el copolfmero de HPMA permitio el monitoreo no invasivo del destino del polfmero inyectado en ratas con un escaner de rM. Este enfoque de etiquetado del polfmero con un agente de contraste de IRM es similar a marcar los polfmeros con fluorocromos para permitir la localizacion en organos, tejidos y celulas. Alternativamente, este enfoque de imagenologfa tambien puede usarse con otros agentes de imagenologfa para PET, CT y escintigraffa gamma con fines de imagenologfa no invasiva, evaluacion de tejidos y organos enfermos y deteccion de objetivos moleculares en los tejidos u organos de interes, etc.
Por lo tanto, se ha sintetizado un agente de contraste de imagenologfa de resonancia magnetica macromolecular (IRM) con base en un copolfmero de N-(2-hidroxipropil)metacrilamida (HPMA) para ilustrar la invencion. Despues de la administracion sistematica del agente de contraste en un modelo de rata de artritis inducida por adyuvante (AIA), se tomaron imagenes de RM mejoradas de contraste, que muestran la distribucion del polfmero en diferentes puntos de tiempo. La correlacion de los resultados de RM con resultados visuales e histopatologicos adicionales de las ratas con AIA, demuestra la deposicion preferente y retencion de macromoleculas en las articulaciones inflamadas. Por lo tanto, se demuestra la eficacia del uso de la terapia macromolecular para el tratamiento de la artritis reumatoide. Ademas, estos resultados demuestran la viabilidad de utilizar agentes de imagenologfa macromoleculares para imagenologfa y evaluacion de articulaciones artnticas.
La invencion incluye sistemas de suministro polimericos para la administracion de farmacos antiinflamatorios.
Los sistemas de suministro polimericos pueden comprender ademas un agente de imagenologfa para el suministro de agentes de imagenologfa, tales como compuestos qmmicos usados como agentes potenciadores en IRM (por ejemplo, DOTA-Gd3+, DTPA-Gd, etc.), PET (por ejemplo, compuestos marcados o complejados con 11C, 13N, 15O, 18F, 64Cu, 68Ga, 82Rb, etc., tal como 18F-FDG), Ct (por ejemplo, un compuesto que contiene yodo o bario, tal como acido 2,3,5- triyodobenzoico) e imagenologfa de escintigraffa gamma (por ejemplo, compuestos complejados con 99Tc, 111In, 113 In y 153Sm, etc.).
Procedimiento de IRM
Las imagenes de RM de los animales se adquirieron en un sistema de obtencion de imagenes Signa LX de 1,5 T
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(General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI), usando una bobina de arreglo en fase. Las imagenes se adquirieron utilizando una secuencia de FSPGR preparada para IR tridimensional de una sola losa en el plano coronal. Los parametros de imagenologfa mas comunes fueron TR = 13,4 ms, TE = 2,2 ms, TI = 300 ms, angulo de giro de 25°, matriz de adquisicion en un plano 512 x 256, campo de vision (FOV) de 20 x 10 cm2, 64 porciones por losa, porciones de 1,0 mm de espesor con interpolacion de 2X a 0,5 mm.
Smtesis de poli(HPMA-co-APMA-co-MA-FITC).
Se disolvieron HPMA (1 g, 7 mmol), APMA (0,14 g, 0,78 mmol), MA-FITC (0,043 g, 7,8 mmol), AIBN (0,057 g, 0,35 mmol) y MPA (0,001 mL, 1 mmol) en metanol (10 mL), se colocaron en una ampolla y se purgo con N2 durante 5 minutos. La ampolla se sello a la llama y se mantuvo a 50°C durante 24 horas. El polfmero se aislo por precipitacion de la solucion resultante en acetona y se precipito nuevamente dos veces. Despues de secar el polfmero en un desecador (sobre NaOH), se determino el rendimiento final como 0,9 g. El contenido de grupos amino libres en el copolfmero se determino como 7,7 x 10"4 mol/g usando el ensayo de ninhidrina (18).
Smtesis de P-DOTA
Se mezclaron poli(HPMA-co-APMA-co-MA-FITC) (170 mg, [NH2] = 1,33 x 10-4 mol), ester DOTA-NHS (100 mg, 2 x 10-4 mol) y diisopropiletilamina (DIPEA, 160 mL, 9,33 x 104 mol, destilada a partir de ninhidrina) en DMF (1,5 mL, destilado a partir de P2O5) y se agito durante la noche. El conjugado se precipito en eter y se seco al vado. El producto se purifico adicionalmente en una columna LH-20, se dializo (el tamano de corte del peso molecular es de 6-8 kDa) y se liofilizo para obtener 190 mg de producto final. El grupo NH2 libre de residuos se determino con ensayo de ninhidrina y el contenido de DOTA en el producto se calculo como 7,5 x 10-4 mol/g.
Smtesis y purificacion del agente de contraste macromolecular IRM P-DOTA-Gd3+
Se disolvieron P-DOTA (100 mg, [DOTA] = 6,9 x 10-5 mol) y GdCh^^O (38 mg, 1,04 x 10-4 mol) en 2 mL de H2O desionizada. El pH de la solucion se mantuvo a 5,0-5,5 durante la noche por adicion gradual de solucion de NaOH (1 N). Se anadio entonces sal disodica de EDTA (38 mg, 1,04 x 10-4 mol) a la solucion para quelar el exceso de Gd3+. Despues de agitar durante 30 minutos, la solucion lechosa se purifico con una columna Sefadex G-25 para separar el Gd3+ quelado con EDTA y otros compuestos de bajo peso molecular que no reaccionaron del conjugado polimerico. El conjugado se liofilizo para producir 115 mg de P-DOTA-Gd3+. El contenido de gadolinio se determino mediante espectroscopfa de emision optica de plasma acoplado inductivamente (ICP-OES) como 0,52 mmol/g. El Pm del agente de contraste polimerico de IRM se determino mediante FPLC como 55 kDa con una polidispersidad de 1,43. La relaxividad T1 del conjugado se determino como 10,4 mM'1 s'1 por Gd3+ complejado usando una tecnica de Look-Locker corregida por homogeneidad B1 en el escaner GE NV/Cvi de 1,5T con el sistema operativo LX 8.4 a temperatura ambiente (19°C). La estructura qmmica del agente de contraste macromolecular de IRM se muestra en la Figura 1.
Smtesis de P-Dex
Se disolvieron HPMA (1 g, 0,00698 mol), MA-GG-OH (0,156 g, 0,00078 mol), MA-FITC (0,02 g, 0,00004 mol) y AIBN (0,007 mg, 0,000043 mol) en una mezcla DMSO (1 mL) y MeOH (8 mL). La solucion se transfirio a una ampolla y se purgo con N2 durante 5 minutos. Despues se polimerizo a 50°C durante 24 horas. El polfmero se volvio a precipitar dos veces para producir aproximadamente 1 g de copolfmero. Se activo adicionalmente con un gran exceso de hidroxi succinimida (HOSu) y despues se hizo reaccionar con hidracina. Despues de la nueva precipitacion, se conjugo dexametasona con el copolfmero en presencia de 1 gota de acido acetico en DMF. El conjugado se purifico con una columna LH-20 y se liofilizo para obtener el conjugado final (estructura mostrada en la Figura 6) con un contenido de dexametasona de 49 mg/g (de conjugado).
Modelo de rata de artritis inducida por adyuvante
Se obtuvieron ratas Lewis macho (175-200 g) de Charles River Laboratories (Portage, MI) y se dejaron aclimatar durante al menos una semana. Para inducir artritis, se mezclaron Mycobacterium tuberculosis H37Ra (1 mg) y LA (5 mg) en aceite de parafina (100 pL), se sonico y se inyecto s.c. en la base de la cola de la rata (20). Las ratas fueron luego asignadas al azar en 3 ratas/grupo. La progresion de la inflamacion de la articulacion fue seguida por la medicion del diametro de la articulacion del tobillo con un calibrador. Se dio especial cuidado a las ratas a medida que se desarrollaba la inflamacion para asegurar la disponibilidad y el acceso al agua y los alimentos. Los agentes de contraste de IRM utilizados para el estudio se inyectaron directamente en la vena yugular mientras el animal se anestesiaba con Ketamina y Xilazina.
Visualizacion de la acumulacion de albumina en plasma en articulaciones con AR
Se inyecto colorante azul Evans (EB, 10 mg/kg en solucion salina) en ratas sanas y con AIA a traves de la vena de la cola. La extravasacion y acumulacion de colorante en las areas de inflamacion de las articulaciones podna observarse visualmente como aspecto del pigmento azul. Se tomaron fotograffas del tobillo y las patas antes y 8 horas despues de la inyeccion.
Histologfa
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En la necropsia, se removieron y fijaron los organos principales y extremidades con formalina regulada con fosfato al 10% durante 24 horas. Los organos fueron entonces deshidratados y embebidos en parafina para analisis histopatologicos de rutina. Las extremidades se deshidrataron gradualmente en concentraciones ascendentes de etanol y se embebieron en poli(metacrilato de metilo). Se cortaron secciones de toda la articulacion, incluyendo el hueso no descalcificado, con una sierra de baja velocidad usando hojas de diamante. Las secciones se montaron sobre portaobjetos de plastico, se molieron hasta aproximadamente 50 pm de grosor y se tineron superficialmente usando tintura de Giemsa modificada para secciones plasticas (21). Las articulaciones (rodilla, tobillo, tarsos y metatarsos) de los mismos animales que fueron visualizados por RM fueron evaluadas para determinar la presencia de inflamacion y dano tisular usando las secciones histologicas. Se utilizo un sistema de histomorfometna Bio-quant para medir la superficie de erosion osea.
Densidad mineral del hueso
La densidad mineral osea (DMO) de los huesos en las articulaciones artnticas se midio mediante absorciometna de rayos X periferica dual (pDXA, Norland Medical Systems) adaptada para animales pequenos. Para esto se utilizaron los miembros posteriores intactos y la region de exploracion incluyo los huesos del tobillo y del pie. El coeficiente de variacion entre las mediciones fue inferior al 1%.
Examen visual e histologico de ratas con AIA
El desarrollo de artritis inducida por el adyuvante en las ratas esta bien descrito en la bibliograffa (20), y se resume brevemente aqm. Despues de la inyeccion del coadyuvante, los cambios comienzan a hacerse evidentes aproximadamente 9 dfas despues. Esto incluye una cierta inflamacion alrededor de los ojos y genitales externos agrandados y blandos. La inflamacion y la hinchazon de las articulaciones de los tobillos de las extremidades delantera y trasera se hacen evidentes unos 12 dfas despues de la inyeccion del adyuvante.
En la necropsia a los 15 dfas despues de la inyeccion del adyuvante, se puede observar la inflamacion del peritoneo (peritonitis). Ocasionalmente, la inflamacion del tracto gastrointestinal (GI) y la retencion de lfquidos en la cavidad peritoneal tambien son detectables. En forma general, la mayona de los organos vitales parecen ser normales, excepto que el bazo suele agrandarse con evidencia visual de inflamacion.
Sin embargo, en el examen histopatologico, todos los organos examinados mostraron signos de inflamacion cronica. El tejido testicular muestra inflamacion en las membranas alrededor del testmulo, con pequenos granulomas en el epidfdimo que son detectados. El tejido pericardico demuestra inflamacion cronica, que facilmente podna permitir la acumulacion de lfquido en el tejido pericardico. El tejido renal incluye areas multifocales de formacion de granulomas en el tejido cortical con cierta inflamacion sobre la capsula, particularmente a lo largo de posibles cambios en la superficie serosa. El tejido esplenico muestra areas multifocales de necrosis rodeadas de neutrofilos y celulas epitelioides. Las celulas plasmaticas y los linfocitos estan respondiendo alrededor de este proceso, lo que indica una respuesta inflamatoria bastante severa en todo el tejido esplenico.
Las imagenes histologicas de las patas traseras de las ratas con AIA se presentan en la Figura 2. A menor aumento, es evidente el hinchamiento de la region de la articulacion del tobillo y las patas de las ratas con AIA (Figura 2A). Es evidente una inflamacion extensa, sinovitis, destruccion de hueso y cartflago (Figuras 2B a 2D). Se observan celulas inflamatorias alrededor de los vasos mas grandes (Figura 2E). Por el contrario, las articulaciones de la rodilla de las ratas con AIA son tfpicamente menos afectadas por el proceso inflamatorio (Figura 2F).
Examen visual de las ratas con AIA despues de la inyeccion azul de Evans
Para este experimento, se inyecto EB a las ratas 15 dfas despues de la inyeccion del adyuvante. En este momento, hay una fuerte reaccion inflamatoria evidente en las articulaciones del tobillo. Despues de la inyeccion de EB, hubo una acumulacion gradual de color azul en la pata trasera inflamada y patas delanteras de las ratas con AIA con alta densidad del color situado alrededor del tarso y el carpo. Algunas manchas azules profundas tambien se observaron en algunos dfgitos de la pata. Las fotograffas tomadas antes y despues de la inyeccion del colorante EB confirman que las areas con acumulacion de colorante corresponden a aquellas con inflamacion marcada. En las ratas de control sanas que recibieron EB, el colorante no se localizo en las areas de las articulaciones como se observo en las ratas con AIA.
Imagenologfa de RM
La imagenologfa de ratas con AIA con P-DOTA-Gd3+ como agente de contraste. Inmediatamente antes de la inyeccion del agente de contraste P-DOTA-Gd3+, se realizo una IRM de lmea de base. A los animales se les inyecto entonces el agente de contraste y se realizaron exploraciones de IRM a diferentes intervalos de tiempo. Las imagenes adquiridas fueron procesadas posteriormente utilizando el algoritmo de proyeccion de maxima intensidad (PMI). Las imagenes de PMI resultantes de los animales se representan cronologicamente en la Figura 3.
Como se muestra en la imagen de lmea de base (Figura 3A) antes de la inyeccion de contraste, el intestino y el estomago del animal son claramente visibles probablemente debido a la retencion de lfquido. Tambien se observan varias manchas irregulares en el abdomen inferior, que se pueden atribuir sitio o sitios de inyeccion i.p. de agentes anestesicos. Un area en el escroto, adyacente a los testmulos en la region anatomica del epidfdimo y tejido asociado,
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tambien muestra una senal de RM difusa, tal vez debido a su contenido graso o acumulacion de Kquido. La mancha brillante en la region ciatica derecha puede representar la retencion de Kquidos en un ganglio linfatico inconsistente llamado 1c. El foramen Isquiatico, que tambien es evidente en algunas de las imagenes posteriores de este animal. No se observo senal significativa de Rm en las extremidades posteriores. Sin embargo, las articulaciones del tobillo se agrandaron claramente en la imagen latente cuando se compararon con imagenes similares de los controles.
A los cinco minutos despues de la inyeccion del agente de contraste macromolecular, habfa una senal de RM sustancial en los rinones (Figura 3B). Un examen detallado de las imagenes bidimensionales de un solo plano indica que en este momento la mayor parte del agente de contraste esta en la corteza renal con poco en la medula. Debido al aumento general del contraste de la imagen despues de la inyeccion, la vejiga se hizo evidente como una imagen negativa (oscura) como la estructura de forma ovalada en el area abdominal inferior izquierda. Tambien se observa un aumento del contraste en el hngado, el bazo y la medula osea. Los vasos sangumeos principales estan claramente definidos, mientras que los vasos menores no son tan evidentes, probablemente debido a la limitada resolucion de imagenes (aproximadamente 0,5 mm) con el escaner de IRM de 1,5 T. Sin embargo, los vasos parecen mas grandes, tal vez dilatados, que los observados en los controles sanos. A excepcion de cierta absorcion en la medula osea, poca senal de contraste significativa era evidente en este momento en la region inflamada del tobillo.
En las imagenes de RM (Figura 3C) de las ratas con AIA adquiridas 1 hora despues de la inyeccion, la senal en la corteza de los rinones se redujo considerablemente en comparacion con el tiempo anterior (5 minutos). Sin embargo, ahora la mayor parte del contraste parece concentrarse en la medula renal y la pelvis. Ambos ureteres contienen material de contraste y una senal sustancial es ahora evidente en la vejiga urinaria. Parece haber una ligera disminucion de la senal de contraste de RM en el tngado, el bazo y la vasculatura sangumea. Curiosamente, varios "puntos calientes" comienzan a aparecer alrededor del tarso, donde la inflamacion mas severa ocurre en este modelo animal.
A partir de las imagenes de RM adquiridas 2 horas (Figura 3D) y 3 horas (Figura 3E) despues de la inyeccion del agente de contraste macromolecular, se observo una reduccion gradual de la senal de contraste de RM en el rinon (corteza y medula), hngado, bazo y vasculatura. Hubo, sin embargo, una acumulacion del material de contraste en la vejiga urinaria. Los "puntos calientes" detectados alrededor del tarso en el escaneo de 1 hora continuan expandiendose y aumentando en contraste en las imagenes de 2 horas (Figura 4-B) y de 3 horas.
Cuando las ratas fueron escaneadas nuevamente 8 horas despues de la inyeccion, las imagenes de RM (Figura 3F) adquiridas muestran una senal de RM muy reducida en todos los organos vitales y vasos sangumeos con una vejiga esencialmente indetectable, a pesar de que la senal corporal general permanece ligeramente mayor que la de las imagenes de lmea de base. Sorprendentemente, sin embargo, la senal de contraste de MR se incrementa sustancialmente en la articulacion del tobillo y la region del metatarso (Figura 4C). Los "puntos calientes" iniciales desaparecen y la senal de contraste de RM se distribuye mas uniformemente alrededor del tejido de la articulacion. Tambien se observa alguna senal de contraste en las articulaciones posteriores de la rodilla, pero con una intensidad y tamano mucho menor (Figura 4D).
Posteriormente, se volvieron a escanear los animales a las 32 horas y 48 horas despues de la inyeccion, respectivamente (Figuras 3G y 3H). El aumento de contraste global de la senal de RM siguio disminuyendo respecto a lo observado en las imagenes de 8 horas. Sin embargo, la disminucion del contraste de la imagen en el tejido de la articulacion del tobillo parece ser mucho mas lenta que la observada en otros tejidos y organos. Incluso despues de 48 horas, el efecto potenciador de los agentes de contraste macromoleculares inyectados sigue siendo visible en el tobillo trasero y en el tejido de la pata.
Formacion de imagenes de ratas sanas con P-DOTA-Gd3+ como agente de contraste. En las imagenes de RM (Figura 3J) tomadas 5 minutos despues de la inyeccion del agente de contraste macromolecular, los rinones de los animales sanos mostraron una senal de contraste extremadamente fuerte. Las imagenes bidimensionales en un solo plano indican que el contraste de RM reside tanto en la corteza como en la medula. Los dos ureteres laterales son parcialmente visibles. La vejiga urinaria se llena con una cantidad significativa de medio de contraste. El hngado, el bazo y la medula osea fueron visibles en la imagen cuando se compararon con la imagen basal. Se destacaron tambien los vasos sangumeos principales, incluyendo la aorta abdominal y la vena cava inferior. La disposicion y apariencia de estos vasos parece ser normal. No se detecto senal de contraste fuera de los grandes vasos en las patas traseras.
En las imagenes de RM tomadas a 1 hora (Figura 3K) y a las 2 horas (Figura 3L) despues de la inyeccion, queda poco medio de contraste en la corteza del rinon y la medula, pero quedo alguna senal de contraste en la pelvis renal y la vejiga. La mejora del contraste de la vasculatura se redujo ligeramente en comparacion con la observada a los 5 minutos despues de la inyeccion. A las 8 horas (Figura 3M) despues de la inyeccion, el medio de contraste se elimino completamente del tracto urinario. En este momento, algunos de los grandes vasos eran todavfa evidentes, aunque menos que en instantes anteriores. Las imagenes tomadas a las 48 horas (Figura 3N) despues de la inyeccion replican las imagenes de la lmea base sin mejora de contraste detectable. Como era de esperar, todas las imagenes de RM tomadas en diferentes momentos despues de la inyeccion no mostraron aumento de contraste en las articulaciones de las extremidades posteriores del animal.
Imagenologfa de ratas sanas y con AIA con OMNISCAN como agente de contraste.
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Las imagenes adquiridas con la mejora de RM de un agente de contraste paramagnetico de bajo peso molecular OMNISCAN (complejo de gadolinio de bismetilamida del acido dietilentriamina pentaacetico) se obtuvieron de forma similar a las inyectadas con P-DOTA-Gd3+.
A partir de la secuencia de imagenes presentada en la Figura 3 (3O a 3X), se observo un aumento de contraste de tejido muy rapido a los 5 minutos despues de la inyeccion tanto en ratas sanas como con AIA (Figuras 3O y 3T). Sin embargo, la mejora del contraste disminuyo rapidamente, acompanada por una rapida depuracion renal del medio de contraste. A las 8 horas (Figuras 3Q y 3W), desaparecio basicamente la mejora. Curiosamente, las imagenes de 5 minutos (Figura 3O) de las ratas con AIA revelan una mejora significativa del contraste en las articulaciones inflamadas del tobillo, que se habfan eliminado en el escaneo de 2 horas (Figura 3P). Sin embargo, no se encontro tal observacion en las ratas sanas. Basicamente, no se observo ningun aumento del contraste de la vasculatura sangumea en todas las imagenes MR mejoradas con OMNISCAN.
Como se muestra en la Figura 3, todos los organos vitales en las ratas con AIA mostraron una mayor absorcion de P- DOTA-Gd3+ que las ratas sanas. Ademas, la eliminacion del agente de contraste en estos organos fue mas lento que en las ratas sanas, especialmente en los rinones. Estas observaciones son consistentes con los hallazgos histologicos que todos los organos en ratas con AIA, incluyendo corazon, hngado, pulmon, rinon y bazo teman alguna inflamacion cronica granulomatosa. La vasculatura de estos tejidos inflamados suele ser mas porosa, lo que permite un mayor extravasado de macromoleculas al tejido intersticial. Estos pueden conducir a disfuncion de organos, tal como la demora en la depuracion renal del agente de contraste polimerico en comparacion con las ratas sanas. Sin embargo, la mayor eliminacion de P-DOTA-Gd3+ de estos organos se completo en pocas horas (<8 h) en las ratas con AIA. En comparacion con las ratas normales, los vasos sangumeos principales parecen estar dilatados en las ratas con AIA. Esta observacion puede deberse al nivel de prostaglandinas sobrerregulado en este modelo de inflamacion sistematica (26). Tambien puede ayudar a explicar la extravasacion polimerica mas rapida observada.
Sin embargo, interesantemente, la extravasacion en las articulaciones inflamadas del tobillo se retraso durante un corto tiempo (1 ~ 2 h) en el modelo AIA (Figuras 3A-3H). Los "puntos calientes" de alta senal de contraste de RM aparecieron mas tarde alrededor del tarso indicando altas concentraciones locales de P-DOTA-Gd3+. Estos "puntos calientes" tambien revelan la ubicacion de posibles danos locales en y alrededor de la articulacion. El polfmero continua extravasandose, difundiendose, acumulandose en las articulaciones del tobillo y las mayores concentraciones se observaron en las imagenes 8 horas despues de la inyeccion (imagenes de RM ampliadas en un solo plano, Figura 4). Debido a que algunas concentraciones aumentadas de polfmero se observaron todavfa en la articulacion a las 32 horas despues de la inyeccion, parece que la eliminacion del polfmero desde la articulacion es relativamente lenta. Mediante la correlacion de la acumulacion de polfmeros, tal como se detecta por IRM, con la histologfa de los mismos tejidos (Figuras 2A, 2B y 2D), es evidente que la acumulacion del polfmero se correlaciona con el grado de inflamacion. Como se observo en las imagenes de RM de 8 horas, la acumulacion de P-DOTA-Gd3+ en las articulaciones de la rodilla fue mucho menor que la observada en las articulaciones del tobillo (Figura 4D). Este hallazgo coincide muy bien con las cantidades y el grado de severidad de la inflamacion observada histologicamente en las articulaciones (Figura 2F). En contraste con la observacion en ratas con AIA, no se observo extravasacion de P-DOTA-Gd3+ a las articulaciones de tobillo o rodilla en las ratas de control sanas.
Los datos sugieren un perfil farmacocinetico con un mecanismo de eliminacion renal y una redistribucion del copolfmero de HPMA (marcado con DOTA-Gd3+) de los organos principales y el compartimiento de circulacion sangumea en las articulaciones inflamatorias artnticas. Comparado con el animal normal, el resultado de las imagenes de RM del modelo AIA demuestra claramente un efecto muy selectivo de direccionamiento y acumulacion de polfmeros en las articulaciones artnticas con un intervalo de tiempo de aproximadamente 1 a 2 dfas despues de una sola inyeccion en bolo. Dado que la mayona de los farmacos antiartnticos actuales no se dirigen espedficamente a las articulaciones artnticas y a los tejidos danados, junto con una baja eficacia, el objetivo observado y la acumulacion de los sistemas de suministro polimericos a las articulaciones artnticas demuestran la gran eficacia y numerosas aplicaciones potenciales de esta invencion para la administracion y tratamiento de farmacos, por ejemplo, de artritis reumatoide.
Igualmente, la obtencion de imagenes y la evaluacion de los tejidos u organos inflamatorios, tales como las articulaciones artnticas, con un agente de contraste macromolecular de IRM, tambien proporciona resultados de imagenologfa mucho mejores, como se muestra en las Figuras 3F y 4C, cuando se compara con el agente de contraste de IRM de bajo peso molecular, tal como OMNISCAN (Figura 3O). La invencion permite un margen de tiempo mayor para un proceso de imagenologfa mas largo y/o mas detallado y/o sofisticado, que no puede ser realizado optimamente, con los agentes actuales de imagenologfa de bajo peso molecular, tales como OMNISCAN. Se pueden revelar mas detalles anatomicos con estos agentes de imagenologfa, que pueden tener muchas aplicaciones, tales como evaluacion preclmica de los efectos terapeuticos de los farmacos antiartnticos experimentales en un modelo animal y la evaluacion clmica de la respuesta del paciente al tratamiento. Pueden obtenerse beneficios similares cuando se usa la invencion con agentes de imagenologfa de PET, CT o escintigrarta gamma. Cuando se conjugan agentes de imagenologfa de RM, PET, CT o escintigrarta gamma con los sistemas de suministro polimericos descritos en esta invencion, seran capaces de proporcionar potentes herramientas de imagenologfa moleculares para la comprension de enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide.
Aunque la permeabilidad mejorada de la vasculatura en las articulaciones artnticas puede ser comparable a las encontradas en el tumor solido, la retencion del polfmero en el tejido articular puede variar de acuerdo con la etapa de la
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enfermedad. Se aplica un mecanismo rapido de escision de farmaco para asegurar la liberacion efectiva del farmaco desde el portador macromolecular. Una persona con conocimientos ordinarios en la tecnica reconocera que algunas caractensticas patologicas de las articulaciones artnticas pueden ser explotadas para esto. Por ejemplo, la liberacion del farmaco del polfmero puede ser facilitada por cosas tales como las muy altas actividades enzimaticas extracelulares (por ejemplo, catepsina K, MMP, etc.) (28), pH bajo, hipoxia o temperatura elevada (29). Igualmente, se pueden usar tambien medidas que aumenten la retencion de los polfmeros extravasados en las articulaciones de acuerdo con la invencion (por ejemplo, los conjugados de farmaco polimerico). La incorporacion de fracciones de direccionamiento, que se uninan al cartflago cargado negativamente (30), a la superficie del hueso recien erosionada (21) o a los factores reumaticos enriquecidos en las articulaciones con AR, tambien se pueden usar para aumentar la captacion y retencion del polfmero en el tejido de la articulacion. Tambien se cree que, aumentando el peso molecular del portador polimerico, se puede lograr una mayor retencion del polfmero en la articulacion con AR. Se pueden usar farmacos antiartnticos, tales como glucocorticoides, en el sistema de suministro de farmacos de la invencion.
Como se reconocera por un experto ordinario en la tecnica, los farmacos antiinflamatorios, farmacos antiartnticos, fracciones de direccionamiento y agentes de imagenologfa, tal como se usan en la presente memoria, incluyen sales aceptables, esteres o sales de tales esteres. Por ejemplo, los glucocorticoides incluyen sales farmaceuticamente aceptables y esteres de los mismos, por lo tanto, cuando se describe un farmaco, por ejemplo, dexametasona, tambien se describen sales farmaceuticamente aceptables de la misma, tales como palmitato de dexametasona.
El termino "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a sales fisiologica y farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la invencion: es decir, sales que retienen la actividad biologica deseada del compuesto original y no imparten efectos toxicologicos no deseados a la misma.
Las sales de adicion de bases y las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables son conocidas en la tecnica (vease, por ejemplo, Berge y col., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharma Sci., 1977, 66, 1-19) REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18a edicion (1990, Mack Publishing Co., Easton, Pa.) Y GOODMAN Y GILMAN'S,
THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS (10a edicion, (2001)).
El termino "profarmaco" indica un agente terapeutico que se prepara en una forma inactiva que se convierte en una forma activa (es decir, farmaco) dentro del cuerpo o celulas del mismo por la accion de enzimas endogenas u otros productos qmmicos y/o condiciones.
Ademas, los farmacos protemicos actualmente disponibles y el farmaco de bajo peso molecular disponible oralmente tambien pueden beneficiarse de los principios ilustrados en la invencion. Por ejemplo, la extravasacion del polfmero inyectado en las articulaciones con AR se retraso durante 1 a 2 horas. Por lo tanto, para los farmacos de protema o peptido, deben sobrevivir este penodo de tiempo contra la depuracion hepatica y renal. Los farmacos protemicos o peprtdicos pueden estabilizarse por metodos conocidos en la tecnica, por ejemplo, la PEGilacion de la protema y/o la modificacion de la estructura principal del polfmero puede proporcionar un medio beneficioso para resolver este problema (3).
Utilizando tecnicas modernas de imagenologfa de RM, se observo la acumulacion espedfica de macromoleculas en articulaciones artnticas en el modelo de rata de artritis inducida por adyuvante. Hubo una excelente correlacion entre la captacion y retencion del polfmero marcado con agente de contraste de RM con caractensticas histopatologicas de la inflamacion y dano de tejido local. La metodologfa utilizada en este estudio demostro que los agentes de imagenologfa macromolecular (sistemas de suministro polimericos conjugados con agentes de imagenologfa de RM, CT, PET, escintigrarta gamma) son herramientas poderosas de imagenologfa y evaluacion para enfermedades inflamatorias, como la artritis reumatoide. El uso de los agentes de imagenologfa macromoleculares tambien demuestra la utilidad del sistema de suministro con el fin de direccionar un farmaco, que es una mejora beneficiosa sobre los tratamientos actuales, por ejemplo, para el tratamiento de artritis reumatoide. La invencion proporciona la capacidad de aumentar el potencial terapeutico y la ventana de dosificacion de los farmacos reduciendo sus efectos secundarios. Ademas, la invencion puede tener una semivida mas larga en la circulacion sangumea cuando se compara con farmacos de bajo peso molecular, lo que puede aumentar la biodisponibilidad del farmaco. Ademas, la invencion puede usarse para volver hidrofobo un farmaco hidrofilo y, particularmente para farmacos a base de peptidos, reducir la inmunogenicidad.
Para demostrar los efectos terapeuticos superiores de la invencion, se sintetizo un copolfmero de HPMA que contiene una fraccion de direccionamiento con un farmaco antiartntico. La hidracina se uso como la fraccion de direccionamiento, ya que se puede unir a las fracciones cargadas negativamente en el cartflago. El farmaco antiartntico, dexametasona, se unio a la cadena principal del polimerico (P-Dex) a traves de un enlace hidrazona sensible al pH como se ilustra en la Figura 6. El polfmero con la hidracina y la dexametasona unidos se inyecto luego en ratas con AIA (4/grupo) al dfa 13 despues de la induccion de la artritis. Se administro una dosis unica de 10 mg (P-Dex)/kg. Como control, se dividio la misma dosis de fosfato sodico de dexametasona de bajo peso molecular (Dex) en 4 dosis iguales y se administro una dosis cada dfa a otro grupo de ratas con AIA (4/grupo) a partir del dfa 13-16 despues de la induccion de artritis. Como se muestra en la Figura 7, ambos grupos de animales mostraron una disminucion dramatica de la hinchazon de la articulacion del tobillo despues de las inyecciones el dfa 13. Sin embargo, con el cese de las inyecciones diarias del Dex de control, la inflamacion empeoro rapidamente mientras que la inflamacion en el grupo P-Dex tuvo una supresion prolongada. Estas ventajas significativas del tratamiento con P-Dex se pueden atribuir al direccionamiento especffico y a la retencion mejorada (debido a la fraccion de direccionamiento al cartflago) del sistema de suministro polimerico a las
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articulaciones artnticas de los animales.
Para reforzar las estadfsticas de los efectos terapeuticos superiores observados del sistema de suministro, se realizo un estudio con grupos de animales mas grandes (7/grupo). Uno de los impactos significativos de la inflamacion de la artritis reumatoide es el dano al hueso en las articulaciones, que es evidente en la Figura 8 de los animales sin tratamiento (solucion salina). Los glucocorticoides, tales como la dexametasona (Dex), pueden retardar la erosion osea reduciendo la inflamacion de las articulaciones, como es evidente en la Figura 8 de animales con tratamiento con Dex. Sin embargo, tal mejora puede ser fuertemente reforzada si Dex se conjuga con un copolfmero de HPMA. La inhibicion de la inflamacion se prolonga (Figura 7) y el hueso esta bien conservado en el grupo de animales tratados con P-Dex con una DMO similar al grupo sano. Un factor mas dinamico a considerar en el metabolismo oseo es el grado de erosion osea. La superficie erosionada del hueso se correlaciona directamente con el reclutamiento y la actividad de los osteoclastos, que son las celulas responsables de la resorcion osea y el desarrollo de dano oseo. En la Figura 9, se resumen los datos de la superficie de erosion osea para todos los grupos de tratamiento. De nuevo, el grupo con P-Dex mostro un menor porcentaje de superficie de erosion comparado con el grupo con Dex. El analisis histologico de las articulaciones artnticas con diferentes tratamientos tambien confirmo la superioridad del tratamiento con P-Dex (Fig. 10). La cadena principal polimerico soluble en agua de la invencion es un copolfmero de HPMA. La invencion puede incluir, opcionalmente, uno o mas fracciones de direccionamiento, que pueden usarse para dirigir el sistema de suministro a un tejido espedfico, tal como hueso, cartflago, etc. Ejemplos ilustrativos de fracciones de direccionamiento incluyen, pero no se limitan a bisfosfonatos, grupos amonio cuaternario, peptidos (por ejemplo, oligo-Asp u oligo-Glu), acido aminosalidlico y/o anticuerpos o fragmentos o derivados de los mismos (por ejemplo, Fab, anticuerpos humanizados y/o scFv). Una fraccion de direccionamiento puede enlazarse a la cadena principal polimerica a traves de enlaces covalentes o ffsicos (enlaces). Opcionalmente, los espaciadores entre una fraccion de direccionamiento y la cadena principal polimerica pueden ser escindida tras un esrtmulo que incluye, pero no se limita a, cambios en el pH, presencia de una actividad enzimatica espedfica (por ejemplo, catepsina K, MmP, etc.), cambios en niveles de oxfgeno, etc. Los espaciadores entre el agente terapeutico y la cadena principal polimerica pueden escindirse mediante un esrtmulo que incluye cambios en el pH. Opcionalmente, se puede unir una etiqueta (o etiquetas) de bioensayo a la cadena principal polimerica. Puede ser cualquier etiqueta conocida en la tecnica, incluyendo, pero no limitado a, un radioisotopo, biotina, oro, etc. Su porcentaje en moles promedio por cadena de polfmero puede variar de 0% hasta aproximadamente 50%.
El marcador de bioensayo y/o la fraccion de direccionamiento puede enlazarse a la cadena principal polimerica soluble en agua por medio de un espaciador. Los espaciadores son conocidos en la tecnica y la persona con conocimientos ordinarios en la tecnica puede seleccionar un espaciador basado en longitud, reactividad, flexibilidad y similares. Por ejemplo, un espaciador puede ser un alquilo o alquino que tiene de uno a 50, preferiblemente de uno a 15 carbonos. El espaciador puede ser una secuencia peprtdica (por ejemplo, seleccionada de todos los aminoacidos naturales) que tiene de uno a 20, preferiblemente de uno a 10 residuos. En aun otro ejemplo, un espaciador puede contener un enlace hidrazona que es escindible bajo un pH acido. Estos espaciadores pueden escindirse tras un esrtmulo que incluye, pero no se limita a, cambios en el pH, presencia de una actividad enzimatica espedfica (por ejemplo, catepsina K, MMP, etc.), cambios en los niveles de oxfgeno, etc.
Opcionalmente, el entrecruzamiento biodegradable mostrado en la Figura 5 puede entrecruzar, hasta cierto punto, la cadena principal polimerica lineal. El sistema de suministro resultante conserva todavfa su solubilidad en agua. El enlace en sf es preferiblemente escindible en condiciones fisiologicas.
Como apreciara un experto en la tecnica, cada clase (por ejemplo, agente terapeutico, fraccion de direccionamiento, marcador de bioensayos, separador y/o agente de imagenologfa) puede comprender cualquier numero de compuestos o composiciones diferentes. Por ejemplo, el agente terapeutico puede consistir en una mezcla de uno o mas FAINE y uno o mas glucocorticoides, tales como una combinacion de dexametasona e hidrocortisona. Por lo tanto, la invencion proporciona la ventaja de que se puede incorporar cualquier combinacion de diferentes agentes terapeuticos, fracciones de direccionamiento, marcadores de bioensayos, espaciadores y/o agentes de imagenologfa sobre la cadena principal polimerica soluble en agua. Como resultado, se puede crear un sistema de suministro de farmacos o de imagenologfa con dos o mas agentes terapeuticos diferentes y/o dos o mas fracciones de direccionamiento diferentes y/o dos o mas marcadores de bioensayos diferentes, y/o dos o mas espaciadores diferentes (uno o mas de los cuales puede ser escindible, en donde el esrtmulo de escision puede ser diferente para diferentes espaciadores) y/o dos o mas agentes de imagenologfa. Por ejemplo, se pueden combinar uno o mas agentes de imagenologfa con uno o mas agentes terapeuticos, para producir una combinacion de farmaco/agente de imagenologfa que, por ejemplo, se puede usar para tratar y/o monitorear al sujeto. Un ejemplo de realizacion de tal farmaco/agente de imagenologfa es un metodo para determinar los efectos de un farmaco o combinacion de farmacos particular. Por ejemplo, el farmaco/agente de imagenologfa puede contener un farmaco candidato en el que el agente de imagenologfa permite una supervision mejorada de los efectos de farmacos candidatos. En otra realizacion a modo de ejemplo, el farmaco/agente de imagenologfa puede usarse tambien para tratar un sujeto y para monitorear la respuesta de los sujetos al tratamiento.
Una cantidad eficaz de un farmaco es bien conocida en la tecnica y cambia debido a la edad, el peso, la gravedad del estado del sujeto, el compuesto particular en uso, la concentracion de la preparacion y el modo de administracion. La determinacion de una cantidad eficaz se deja preferiblemente a la prudencia de un medico tratante, pero puede determinarse usando metodos bien conocidos en la tecnica (37, 38). Las composiciones de la invencion se pueden preparar usando metodos conocidos en la tecnica, por ejemplo, la preparacion de una composicion farmaceutica es conocida en la tecnica (37, 38).
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Las composiciones se pueden administrar por cualquier medio deseable y apropiado. Para el suministro in vivo (es decir, a un sujeto que tiene artritis u otras enfermedades inflamatorias), se prefiere que el sistema de suministro sea biocompatible y preferiblemente biodegradable y no inmunogenico. Ademas, es deseable suministrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto en un vehmulo fisiologicamente aceptable. La inyeccion en un individuo puede ser de forma subcutanea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraarticular o, por ejemplo, directamente en un area localizada. Alternativamente, el suministro in vivo puede lograrse mediante el uso de un jarabe, un elixir, un lfquido, un comprimido, una pfldora, una capsula de liberacion en el tiempo, un aerosol, un parche transdermico, una inyeccion, un goteo, un unguento, etc.
Abreviaturas
AIA, artritis inducida por adyuvante; AIBN, 2,2'-azobisisobutironitrilo; APMA, clorhidrato de N-(3-aminopropil) metacrilamida; DMO, densidad mineral osea; COX-2, ciclooxigenasa-2; TC, tomograffa computarizada; Dex, fosfato sodico de dexametasona; FARME, farmacos antirreumaticos modificadores de la enfermedad; DIPEA, diisopropiletilamina; DOTA, 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetra(acido acetico); ester DOTA-NHS, mono(N- hidroxisuccinimidil ester)del acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-tris(acido acetico)-10-acetico; DTPA-Gd3+, complejo de gadolinio con acido dietilentriamina pentaacetico; DXA, absorciometffa dual de rayos X; EB, azul de Evans; PRM, permeabilidad y retencion mejorada; 18fDF-F, fluorodesoxiglucosa; FITC, isotiocianato de fluorescema; FPLC, cromatograffa lfquida rapida de protemas; HPMA, N-(2-hidroxipropil)metacrilamida; ICP-OES, espectroscopia de emision optica de plasma inductivamente acoplado; IL-IRa, antagonista del receptor de interleuquinal; LA, N,N- dioctadecil-N',N'-bis(2-hidroxietil)propanodiamina; MA-FITC, N-metacriloilaminopropil fluorescema tiourea; MA-GG- NHNH2, N-metacriloilglicilglicilhidrazina; Mn, peso molecular promedio en numero; MPA, acido mercaptopropionico; IRM imagenologfa de resonancia magnetica; Pm, peso molecular promedio ponderado; FAINE, tratamiento sintomatico con farmacos antiinflamatorios no esteroideos; OA, osteoartritis; OMNISCAN o gadodiamida es la formulacion inyectable del complejo de gadolinio de bismetilamida del acido dietilentriamina pentaacetico; P-Dex, conjugado de dexametasona con copolfmero de HPMA, MA-GG-NHNH2 y MA-FITC a traves de union de hidrazona (Figura 6); PET, tomograffa de emision positronica; PHPMA, poli[N-(2-hidroxipropil)metacrilamida]; poli(HPMA-co-APMA-co-MA-FITC), copoffmero de HPMA, APMA y MA-FITC; P-DoTa, producto de conjugacion de poli(HPMA-co-APMA-co-MA-FITC) y ester DOTA- NHS; P-DOTA-Gd3+, complejo purificado de P-DOTA y Gd3+; AR, artritis reumatoide; TA, temperatura ambiente; SEC, cromatograffa de exclusion por tamano; scFv, fragmento variable de cadena sencilla; ATM, smdrome de articulacion temporomandibular; FNT, factor de necrosis tumoral.
Referencias
1. G.S. Firestein. Etiology and Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. En S. Ruddy, E. D. Harris Jr. y C. B. Sledge (ed.) Kelley's Textbook of Rheumatology, 6th Ed. W.B. Saunders Company, St. Louis, 1997, pagina 921.
2. F. C. McDuffie. Morbidity impact of rheumatoid arthritis in society. Am. J. Med. 78: 1-5 (1985).
3. J. S. Smolen y G. Steiner. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis. Nature Review Drug Discovery 2: 473-488 (2003).
4. W. J. Wallis, P. A. Simkin y W. B. Nelp. Protein traffic in human synovial effusion. Arthritis and Rheumatism 30: 57-63 (1987).
5. J. R. Levick. Permeability of rheumatoid and normal human synovium to specific plasma proteins. Arthritis and Rheumatism 24: 1550-1560 (1981).
6. M. Albuquerque y J. P. de Lima. Articular lymphoscintigraphy in human knees using radiolabeled dextran. Lymphology 23: 215-218 (1990).
7. L. S. Wilkinson y J. C. W. Edwards. Demonstration of lymphatics in human synovial tissue. Rheumatol. Int. 11: 151155 (1991).
8. E. L. Matteson. Current treatment strategies for rheumatoid arthritis. Mayo Clin. Proc. 75: 69-74 (2000).
9. E. Santana-Sahagun y M. H. Weisman. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs. En S. Ruddy, E. D. Harris Jr. y C. B. Sledge (ed.) Kelley's Textbook of Rheumatology, 6th Ed. W.B. Saunders Company, St. Louis, 1997, paginas 799-822.
10. C. M. Stein y T. Pincus. Glucocorticoids. En S. Ruddy, E. D. Harris Jr. y C. B. Sledge (ed.) Kelley's Textbook of Rheumatology, 6th Ed. W.B. Saunders Company, St. Louis, 1997, paginas 823-840.
11. J. Kopecek, P. Kopeckova, T. Minko y Z. R. Lu. HPMA copolymer-anticancer drug conjugates: design, activity, and mechanism of action. Eur. J. Pharm. Biopharm. 50: 61-81 (2000).
12. L. W. Seymour. Passive tumor targeting of soluble macromoleculaes and drug conjugates. Critical Reviews In Therapeutic Drug Carrier Systems 9: 135-187 (1992).
13. J. M. Metselaar, M. H. Wauben, J. P. Wagenaar-Hilbers, O. C. Boerman y G. Storm. Complete remission of
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40
45
experimental arthritis by joint targeting of glucocorticoids with long-circulating liposomes. Arthritis Rheum. 48: 2059-2066 (2003).
14. M. N. J. Paley, I. D. Wilkinson, E. van Beek y P. D. Griffiths. Magnetic resonance imaging: basic principles. En R. G. Grainger, D. Allison, A. Adam y A. K. Dixon (ed.) Grainger & Allison's Diagnostic Radiology: A Textbook of Medical Imaging, 4th Ed. Churchill Livingstone, Inc. London, 2001, paginas 101-136.
15. J. Kopecek y H. Bazilova. Poly[N-(2-hydroxypropyl) methacrylamide]. I. Radical polymerization and copolymerization. Eur. Polym. J. 9: 7-14 (1973).
16. V. Omelyanenko, P. Kopekova, C. Gentry y J. Kopecek. Targetable HPMA copolymer-adriamycin conjugates. Recognition, internalization, and subcellular fate. J. Controlled Release 53: 25-37 (1998).
17. T. H. Cronin, H. Faubl, W. W. Hoffman y J. J. Korst. Xylene-diamines as antiviral agents. Patente estadounidense No. 4.034.040, 1977.
18. S. Moore y W. H. Stein. A modified ninhydrin reagent for the photometric determination of amino acids and related compounds. J. Biol. Chem. 211: 907-913 (1954).
19. Z. R. Lu, X. Wang, D. L. Parker, K. C. Goodrich, H. R. Buswell. Poly(1-glutamic acid) Gd(III)-DOTA conjugate with a degradable spacer for magnetic resonance imaging. Bioconjug Chem. 14: 715-719 (2003).
20. A. M. Bendele. Animal models of rheumatoid arthritis. J. Musculoskel. Neuron. Interact. 1: 377-385 (2001).
21. D. Wang, S. C. Miller, M. Sima, P. Kopeckova, y J. Kopecek. Synthesis and evaluation of watersoluble polymeric bone-targeted drug delivery systems. Bioconjug. Chem. 14: 853-859 (2003).
22. I. Kushner y J. A. Somerville. Permeability of human synovial membrane to plasma proteins. Relationship to molecular size and inflammation. Arthritis and Rheumatism 14: 560-570 (1971).
23. T. P. Jacobs, O. Kempski, D. McKinley, A. J. Dutka, J. M. Hallenbeck, G. Feuerstein. Blood flow and vascular permeability during motor dysfunction in a rabbit model of spinal cord ischemia. Stroke 23: 367-373 (1992).
24. Y. Matsumura, H. Maeda. A new concept for macromolecular therapeutics in cancer chemotherapy: mechanism of tumoritropic accumulation of proteins and the antitumor agent smancs. Cancer Res. 46: 6387-6392 (1986).
25. M. A. Brown y R. C. Semelka. Principles of Magnetic Resonance Imaging. En M. A. Brown y R. C. Semelka (ed.) MRI: Basic Principles and Applications, 3rd Ed. Wiley-Liss, New York, 2003, paginas 27-42.
26. D. Claveau, M. Sirinyan, J. Guay, R. Gordon, C. C. Chan, Y. Bureau, D. Riendeau y J. A. Mancini. Microsomal prostaglandin E synthase-1 is a major terminal synthase that is selectively up-regulated during cyclooxygenase-2- dependent prostaglandin E2 production in the rat adjuvant-induced arthritis model. J. Immunol. 170: 4738-4744 (2003).
27. M. I. V. Jayson y A. St. J. Dixon. Intra-articular pressure in the rheumatoid arthritis of knee. I. Pressure changes during passive joint distension. Ann. Rheum. Dis. 29: 261-265 (1970).
28. Y. Okada. Proteinases and Matrix Degradation. En S. Ruddy, E. D. Harris Jr. y C. B. Sledge (ed.) Kelley's Textbook of Rheumatology, 6th Ed. W.B. Saunders Company, St. Louis, 1997, paginas 55-72.
29. P. S. Treuhaft y D. J. McCarty. Synovial fluid pH, lactate, oxygen and carbon dioxide partial pressure in various joint diseases. Arthritis and Rheumatism 14: 475- 484 (1971).
30. I. Giraud, M. Rapp, J. C. Maurizis y J. C. Madelmont. Application to a cartilage targeting strategy: synthesis and in vivo biodistribution of 14 C-labeled quaternary ammonium-glucosamine conjugates. Bioconjug. Chem. 11: 212-218 (2000).
31. M. Rapp, Giraud I., Maurizis J.C., Galmier M.J., Madelmont J.C. Synthesis and in vivo biodisposition of [14C]- quaternary ammonium-melphalan conjugate, a potential cartilage-targeted alkylating drug. Bioconjug Chem. 14(2): 500-6 (2003).
32. A. Wunder, Muller-Ladner U., Stelzer E.H., Funk J., Neumann E., Stehle G., Pap T., Sinn H., Gay S., Fiehn C. Albumin-based drug delivery as novel therapeutic approach for rheumatoid arthritis. J. Immunol. 170(9): 4793-801 (2003).
33. S. L. Timofeevski, Panarin E.F., Vinogradov O.L., Nezhentsev M.V. Anti-inflammatory and antishock water-soluble polyesters of glucocorticoids with low level systemic toxicity. Pharm Res. 13(3): 476-80 (1996).
34. H. Kitamura, Kato A., Esaki T. AG-041R, a novel indoline-2-one derivative, induces systemic cartilage hyperplasia in rats. Eur J. Pharmacol. 418(3): 225-30 (2001).
35. F. Demsar, Van Dijke C.F., Kirk B.A., Kapila S., Peterfy C.G., Roberts T.P., Shames D.M., Tomazic S., Mann J., Brasch R.C. Mapping abnormal sinovial vascular permeability in temporomandibular joint arthritis in the rabbit using MRI. Br. J. Rheumatol. 35(Suppl 3): 23-25 (1996).
36. P. B. Jacobson, Morgan S.J., Wilcox D.M., Nguyen P., Ratajczak C.A., Carlson R.P., Harris R.R., Nuss M. A new 5 spin on an old model: in vivo evaluation of disease progression by magnetic resonance imaging with respect to standard
inflammatory parameters and histopathology in the adjuvant arthritic rat. Arthritis Rheum. 42(10): 2060-73 (1999).
37. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed, A. Gilman, J. Hardman y L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press (2001).
38. Remington's Pharmaceutical Science's, 18th ed. Easton: Mack Publishing Co. (1990).
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Claims (42)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Una composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria que comprende:un copoKmero de N-2(2-hidroxipropil)metacrilamida (HPMA) soluble en agua y una cantidad eficaz de un agente terapeutico antiinflamatorio unido a dicho copoUmero de HPMA soluble en agua, en donde el copolfmero de HPMA soluble en agua esta unido al agente terapeutico antiinflamatorio a traves de un espaciador que comprende un enlace hidrazona.
- 2. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende ademas una fraccion de direccionamiento unida al copolfmero de HPMA soluble en agua.
- 3. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde la enfermedad inflamatoria comprende artritis reumatoide.
- 4. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende ademas un marcador de bioensayo enlazado al copolfmero de HPMA soluble en agua.
- 5. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el agente terapeutico antiinflamatorio es un glucocorticoide.
- 6. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en la que la fraccion de direccionamiento dirige la composicion al hueso o cartflago.
- 7. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 2 o la reivindicacion 6, en la que la fraccion de direccionamiento se selecciona del grupo que consiste en bifosfonatos, grupos de amonio cuaternario, peptidos, oligo-Asp, oligo-Glu, acido aminosalidlico, anticuerpos y fragmentos o derivados en esto.
- 8. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 2, o 6-7, en la que la union entre la fraccion de direccionamiento y el polfmero soluble en agua es escindible.
- 9. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 2, o 6-7, en la que la union entre la fraccion de direccionamiento y el polfmero soluble en agua es no escindible.
- 10. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el agente terapeutico se selecciona del grupo que consiste en protemas, peptidos, FAINE, FARME, glucocorticoides, metotrexato, sulfasalazina, cloroquina, oro, sal de oro, cobre, sal de cobre, penicilamina, D-penicilamina, ciclosporina, y mezclas de los mismos.
- 11. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 1 en un disolvente acuoso o diluyentes para uso en el suministro de una composicion acuosa a un sujeto que se piensa que tiene artritis reumatoide; ypermitiendo la acumulacion y direccionamiento de la composicion farmaceutica en una articulacion artntica, mejorando asf el tratamiento de la artritis.
- 12. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 11, que comprende ademas reducir un efecto secundario del agente terapeutico en tejidos distinto de la articulacion artntica.
- 13. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en la que el agente terapeutico se selecciona del grupo que consiste en FAINE, FARME, inhibidor de ciclooxigenasa-2, un glucocorticoide, un bloqueador de factor de necrosis tumoral y un antagonista de receptor de interleuquina 1.
- 14. Una composicion para imaginar y evaluar una enfermedad inflamatoria que comprende:un copolfmero de N-(2-hidroxipropil)metacrilamida (HPMA) soluble en agua y una cantidad eficaz de un agente de imagenologfa medica unido a dicho copolfmero de HPMA soluble en agua, y en donde dicho copolfmero de HPMA soluble en agua comprende ademas un agente terapeutico antiinflamatorio unido a dicho copolfmero de HPMA soluble en agua, en donde el copolfmero de HPMA soluble en agua esta unido al agente terapeutico antiinflamatorio a traves de un espaciador que comprende un enlace hidrazona.
- 15. La composicion de la reivindicacion 14, en la que el agente de imagenologfa medico se selecciona del grupo que consiste en al menos uno de un agente de IRM, PET, CT y escintigraffa gamma.
- 16. La composicion de la reivindicacion 14, que comprende ademas una fraccion de direccionamiento unida al copolfmero de HPMA soluble en agua.
- 17. La composicion de la reivindicacion 14, en la que la enfermedad inflamatoria comprende artritis.
- 18. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 14-17, que comprende ademas un marcador de bioensayo enlazado al copolfmero de HPMA soluble en agua.51015202530354045
- 19. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 14-18, que comprende ademas un espaciador entre el agente formador de imagenes y el copoKmero de HPMA soluble en agua, en la que el espaciador es escindible.
- 20. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 14-18, que comprende ademas un espaciador entre el agente de imagenologfa y el copolfmero de HPMA soluble en agua, en donde el espaciador no es escindible.
- 21. La composicion de la reivindicacion 14, en la que la fraccion de direccionamiento dirige la composicion a un tejido espedfico.
- 22. La composicion de la reivindicacion 21, en la que la fraccion de direccionamiento dirige la composicion al hueso o cardlago.
- 23. La composicion de la reivindicacion 21, en la que la fraccion de direccionamiento se selecciona del grupo que consiste en bisfosfonatos, grupos de amonio cuaternario, peptidos, oligo-Asp, oligo-Glu, acido aminosalidlico, anticuerpos y fragmentos o derivados de los mismos.
- 24. La composicion de la reivindicacion 14, en la que el agente terapeutico se selecciona del grupo que consiste en protemas, peptidos, FAINE, glucocorticoides, metotrexato, sulfasalazina, cloroquina, oro, sal de oro, cobre, sal de cobre, penicilamina, D-penicilamina, ciclosporina, y sus mezclas.
- 25. Un metodo para formar la imagen de una enfermedad inflamatoria, comprendiendo el metodo:Formar la imagen de una enfermedad inflamatoria de un paciente o un modelo animal con un equipo de IRM, PET, CT o escintigraffa gamma antes de haberle administrado a dicho paciente o modelo animal la composicion de la reivindicacion 14 y formar la imagen despues de haberle administrado a dicho paciente o modelo animal la composicion de la reivindicacion 14.
- 26. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 25, que comprende ademas realizar un ensayo de biodistribucion.
- 27. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 25 o 26, que comprende ademas dirigir el copolfmero de HPMA soluble en agua a un tejido especifico.
- 28. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 27, en el que el direccionamiento del compuesto se dirige al hueso o al cardlago.
- 29. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 27 o 28, en el que el direccionamiento del compuesto a un tejido espedfico comprende utilizar una fraccion de direccionamiento seleccionado del grupo que consiste en bifosfonatos, grupos de amonio cuaternario, peptidos, oligo-Asp, oligo-Glu, acido aminosalidlico, anticuerpos y fragmentos o derivados de los mismos.
- 30. El metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 27-29, que comprende ademas escindir un enlace entre la fraccion de direccionamiento y el copolfmero de HPMA soluble en agua.
- 31. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 27, en el que la formacion de imagenes de una enfermedad inflamatoria de un paciente o modelo animal mejora con el compuesto que comprende imagenologfa de una articulacion artntica.
- 32. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 25, en el que el agente de imagenologfa medico se selecciona del grupo que consiste en al menos un agente de IRM, PET, CT, escintigraffa gamma y combinaciones de los mismos.
- 33. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el agente terapeutico comprende una pluralidad de agentes terapeuticos distintos.
- 34. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con las reivindicaciones 2, 6, o 7, en la que la fraccion de direccionamiento comprende una pluralidad de distintas fracciones de direccionamiento.
- 35. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 34, en la que la pluralidad de distintas fracciones de direccionamiento se dirige a una pluralidad de tejidos.
- 36. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 4, en la que el marcador de bioensayo comprende una pluralidad de distintos marcadores de bioensayo.
- 37. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el espaciador comprende una pluralidad de espaciadores qmmicamente distintos.
- 38. La composicion de la reivindicacion 14, en la que el agente de imagenologfa comprende una pluralidad de agentes de imagenologfa distintos.
- 39. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 32, en el que el agente de imagenologfa comprende al menos dos agentes de imagenologfa, en donde cada uno de los dos agentes de imagenologfa se utiliza en una tecnica de imagenologfa diferente.
- 40. Una composicion que comprende un copoKmero de N-(2-hidroxipropil)metacrilamida soluble en agua unido a una fraccion de direccionamiento y a un glucocorticoide a traves de un enlace de hidrazona sensible al pH.
- 41. La composicion de la reivindicacion 40, en la que el glucocorticoide es dexametasona.
- 42. La composicion de la reivindicacion 40, en la que la fraccion de direccionamiento es hidracina.5 43. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en la que la fraccion de direccionamientoes hidracina.
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