TW202023569A - 適用於關節遞送的藥學組成物及其在治療關節疼痛上的用途 - Google Patents

Abstract

本發明是有關於用於治療關節疼痛的藥學組成物。該組成物包含有一脂質混合物，其包含有一或多種磷脂質；以及一有效量的治療劑或其藥學上可接受的鹽類，其中在該組成物中的磷脂質總量是大約20 mM至大約150 mM，選擇性地70 mM至110 mM。本發明亦提供該藥學組成物在藉由關節注射來治療關節疼痛上的用途。

Description

適用於關節遞送的藥學組成物及其在治療關節疼痛上的用途

本發明是有關於適用於關節遞送的藥學組成物以及治療關節疼痛且在治療劑之增強的療效與最小化的副作用之間取得平衡的方法。

已經發展出藉由局部遞送(local delivery)一治療劑(therapeutic agent)[特別是一抗-發炎劑(anti-inflammatory agent)]至關節組織來減少關節的發炎以及疼痛之控制關節疼痛的療法。它已被證實在暫時地減輕與骨關節炎(osteoarthritis)以及其他發炎性疾病(inflammatory disorders)相關的關節疼痛上是有效的。

雖然遞送治療劑至關節組織的一般方法已經有充分的文獻記載，這些方法大多療效有限。各種因素都可能會影響在關節內的治療劑的藥物動力學(pharmacokinetics)以及藥效學(pharmacodynamics)，包括但不限於，所選擇的治療劑的化學物理學性質、巨噬細胞對於微粒載體(particulate vehicle)的清除作用(clearance action)，以及遞送平台(delivery platform)的特性。

有鑑於上面所概述的缺陷，目前需要一種供用於治療關節疼痛且具有一持續的療效(3-6個月)、增強的療效、較佳地是同時具有減低的副作用特性(特別是軟骨損傷、軟骨細胞損傷和/或異常的血漿皮質醇數值的減低)的改良療法。本揭露內容是針對此一需求以及其他需求。

發明概要

依據本揭露內容的一具體例，提供一適用於關節遞送(articular delivery)一治療劑(therapeutic agent)的藥學組成物，包含有： (a)    一脂質混合物，其包含有一或多種磷脂質(phospholipids)；以及 (b)   一有效量的治療劑或其藥學上可接受的鹽類； 其中，該一或多種磷脂質的總量是每1 mL的該藥學組成物大約20 μmol至大約150 μmol。

本揭露內容亦提供治療關節疼痛的方法，包含有：對一需要上述治療的個體進行關節內投藥(intra-articularly administering)以一有效量之依據本揭露內容的藥學組成物。

本揭露內容亦提供一種藥學組成物供用於製備一用於治療關節疼痛的關節注射品的用途，其中該藥學組成物包含有： (a)    一脂質混合物，其包含有一或多種磷脂質；以及 (b)   一有效量的治療劑或其藥學上可接受的鹽類； 其中，該一或多種磷脂質的總量是每一個關節注射品大約20 μmol至等於或小於大約150 μmol，以及其中相對於每一個關節注射品中具有大於大約150 μmol的磷脂質的藥學組成物之療效，該藥學組成物的療效較為提升。

此概要並非意欲指出所請標的之關鍵或必要特徵，亦非意欲被獨立地用來決定所請標的之範疇。標的應該透過參考整份說明書的適當部分、任何或所有圖式以及每一個請求項而被理解。

發明的詳細說明 定義

除非另外有所指明，如同上面以及在整個揭露內容中所使用的，下列術語應被理解為具有下列的意義。

除非上下文另外有清楚地指明，如本文所使用的單數的型式“一(a)”、“一(an)”以及“該(the)”包含複數的指稱(plural reference)。

除非另外指明，本文的所有數值可以被理解為由“大約(about)”所修飾。如本文所使用的，術語“大約”意指一特定數值之±10%的範圍。

如本文所使用的，術語“關節注射(articular injection)”包含在關節疼痛或鄰近關節疼痛的位置上之局部注射(local injection)、關節內注射(intra-articular injection)或關節周圍注射(periarticular injection)。

如本文所使用的“有效量”，意指藥學組成物的劑量，其足以減低造成關節疼痛的疾病之症狀(symptoms)以及徵兆(signs)[諸如，關節的疼痛、僵直(stiffness)以及腫脹(swelling)]，以及減低與注射治療劑相關的副作用。該減低可以是大約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%，或其間任何的減低量。

如此處所使用的，術語“治療(treating)”、“治療(treated)”或“治療(treatment)”包括預防性(preventative)[例如，預防性(prophylactic)]減緩(slowing)、停止(arresting)或逆轉(reversing)造成關節疼痛的進行性結構組織損傷。在此申請案通篇中，治療是意指一種減低(reducing)、緩解(alleviating)、抑制(inhibiting)或延遲(delaying)由本技藝所熟知的技術所偵測到的關節疼痛或者完全改善(complete amelioration)關節疼痛的方法。僅舉數例，這些方法包括，但不限於：臨床檢查、造影檢查或血清或關節抽出物(joint aspirate)的分析[舉例來說，類風濕因子(rheumatoid factors)、紅血球沉降速率(erythrocyte sedimentation rate)]。舉例來說，當相較於治療前的個體或對照組的個體，如果揭示的方法於個體中的關節疼痛的減低有大約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%，則被視為是治療。該治療包括單一關節注射或在一所欲的期間內的多次關節注射。

術語“個體(subject)”可意指一具有關節疼痛的脊椎動物或一被認為需要關節疼痛的治療的脊椎動物。個體包括溫血動物，諸如哺乳動物(諸如靈長類)，並且較佳地是人類。非-人類靈長類亦是個體。術語個體包括馴養動物(domesticated animals)(諸如貓、狗等)、家畜(livestock)(舉例來說，牛、馬、豬、綿羊、山羊等)以及實驗動物(laboratory animals)[舉例來說，小鼠、兔子、大鼠、沙鼠、天竺鼠等)。因此，獸醫用途以及醫學配方亦是本文所預期的。

術語“關節疼痛(joint pain)”意指一種涉及一或多種關節的發炎和/或疼痛之關節的疾病或病況(joint disorder or condition)。如本文所使用的，術語“關節疼痛”包含已知或未知的各種病因(etiologies)與原因(causes)之關節炎的各種類型與亞型，包括，但不限於：類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、骨關節炎(osteoarthritis)、傳染性關節炎(infectious arthritis)、乾癬性關節炎(psoriatic arthritis)、痛風性關節炎(gouty arthritis)，以及狼瘡-相關的關節炎(lupus-related arthritis)，或者由黏液囊炎(bursitis)、腱鞘炎(tenosynovitis)、上髁炎(epicondylitis)、滑膜炎(synovitis)和/或其他疾病(disorders)所引起的局部組織疼痛。

本揭露內容的治療劑之“藥學上可接受的鹽類(pharmaceutically acceptable salts)”是一酸性治療劑與鹼所形成的鹽類，亦即，鹼加成鹽(base addition salts)，諸如鹼金屬以及鹼土金屬鹽(alkali and alkaline earth metal salts)(諸如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽)以及4種銨鹽(ammonium salts)[諸如銨鹽、三甲基-銨鹽、二乙基銨鹽，以及三-(羥甲基)-甲基-銨鹽]。類似地，酸加成鹽(acid addition salts)，諸如礦酸(mineral acids)、有機羧酸(organic carboxylic acids)以及有機磺酸(organic sulfonic acids)[例如氫氯酸(hydrochloric acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、馬來酸(maleic acid)]亦可能被提供給一鹼性治療劑。藥學組成物

在一方面，本揭露內容提供一種藥學組成物，其包含有：一包含一或多種磷脂質(phospholipids)的脂質混合物(lipid mixture)；以及一有效量的治療劑或其藥學上可接受的鹽類，其中該磷脂質的總量是每1 ml的該藥學組成物大約20 μmol至大約150 μmol。

在一個具體例中，如本文所述的藥學組成物使該治療劑的釋放持續多達3個月、4個月、5個月或6個月，兩週、三週、四週、五週、六週、七週、八週、九週、十週、十一週、十二週、十三週、十四週、十五週、十六週、十七週、十八週、十九週、二十週、二十一週、二十二週，以及二十三週。

在另一具體例中，相較於每1 mL藥學組成物中具有大於150 μmol的磷脂質的藥學組成物之療效，本文所揭露的藥學組成物的療效較為提升。在又一具體例中，本文所揭露的藥學組成物使該治療劑的治療療效持續並且減低與該治療劑相關的副作用。

在一具體例中，磷脂質的總量是每1 mL的藥學組成物大約50 μmol到少於大約140 μmol。在另一具體例中，磷脂質的總量是每1 mL的藥學組成物大約45 μmol到少於大約135 μmol。在另一具體例中，磷脂質的總量是每1 mL的藥學組成物大約50 μmol到少於大約120 μmol。在另一具體例中，磷脂質的總量是每1 mL的藥學組成物大約60 μmol到少於大約110 μmol。

在一具體例中，該藥學組成物進一步包含有至少一種用於活性成分之藥學上可接受的賦形劑(excipient)、稀釋劑(diluent)、載體(vehicle)、載劑(carrier)、介質(medium)、防腐劑(preservative)、抗凍劑(cryoprotectant)，或者它們的組合。

在一具體例中，本揭露內容的藥學組成物是藉由下列步驟而被製備：將其中含有或不含有膽固醇(cholesterol)的一或多種磷脂質以及一或多種緩衝液(buffers)混合以形成脂質體(liposome)，將該脂質體與一或多種增積劑(bulking agents)進行冷凍乾燥以形成一呈餅狀物(cake)形式的脂質混合物，以及以一含有該治療劑的溶液來將該脂質體混合物餅狀物復水(reconstituting)以形成一水性懸浮液(aqueous suspension)。

在另一具體例中，本揭露內容的藥學組成物是藉由下列步驟而被製備：將其中含有或不含有膽固醇的一或多種磷脂質在一溶劑中混合，接著將該溶劑移除以形成一呈粉末(powder)或薄膜(film)型式的脂質混合物，以及以一含有該治療劑的溶液來將該脂質混合物粉末或薄膜復水以形成一水性懸浮液。在另一具體例中，本揭露內容的藥學組成物是藉由下列步驟而被製備：將其中含有或不含有膽固醇的一或多種磷脂質在一溶劑中混合，接著將該經溶解的脂質溶液注射入一水溶液以形成脂質體。脂質體接著藉由透過徑跡-蝕刻的聚碳酸酯膜(track-etched polycarbonate membranes)來過濾而被縮小尺寸。溶劑則是藉由使用一半-自動式切向-流過濾(TFF)系統[semi-automated tangential-flow filtration (TFF) system]來對緩衝液進行滲濾(diafiltration)而被移除。該經滲濾的脂質體溶液接著被冷凍乾燥成一呈粉末的型式，以及以一含有該治療劑的溶液來將該脂質混合物粉末復水以形成一水性懸浮液。

在一些具體例中，本揭露內容的藥學組成物包含有大約10%至大約50%的脂質-締合的(lipid-associated)治療劑，或是大約50%至大約90%的非-締合的(non-associated)治療劑。術語“非-締合型式(non-associated form)”意指可藉由膠體過濾(gel filtration)而從該藥學組成物的磷脂質/膽固醇部分中分離出來並且提供立即釋放組分的治療劑分子。在其他的具體例中，該磷脂質以及膽固醇的組合與該治療劑的重量比(weight ratio)是大約5-80比1。在又另一具體例中，該磷脂質以及膽固醇的組合與該治療劑的重量比是大約5-40比1。舉例來說，該磷脂質以及膽固醇的組合與該治療劑的重量比可以是大約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80比1。

在某些具體例中，本揭露內容的藥學組成物的治療劑是呈下列的濃度：至少或大約10 mM、11 mM、12 mM、13 mM、14 mM、15 mM、16 mM、17 mM、18 mM、19 mM、20 mM、21 mM、22 mM、23 mM、24 mM、25 mM、26 mM、27 mM、28 mM、29 mM、30 mM、31 mM、32 mM、33 mM、34 mM，或35 mM；以及選擇性地落在下列範圍內的濃度：自大約10 mM至大約40 mM、自大約15 mM至大約40 mM、自大約20 mM至大約40 mM、自大約15 mM至大約35 mM、自大約15 mM至大約30 mM、自大約15 mM至大約25 mM，或自大約20 mM至大約25 mM。

在某些具體例中，對於每次投藥而言該藥學組成物的總量是落在大約0.5 mL至大約1.5 mL的範圍內，以及選擇性地大約1.0 mL。脂質混合物

本文所提供的藥學組成物的脂質混合物意指一種磷脂質，或多種磷脂質的混合物。在被添加至該藥學組成物之前，該脂質混合物可以是，但不限於：呈一薄膜、餅狀物、顆粒(granules)或粉末的形式。

在一具體例中，在進一步加工成脂質混合物之前，具有或不具有膽固醇之一種磷脂質或多種磷脂質的混合物被預先形成脂質體。

在另一具體例中，在進一步加工成脂質混合物之前，具有或不具有膽固醇之一種磷脂質或多種磷脂質的混合物沒有預先形成脂質體。

該脂質體是奈米大小並且包含有一脂質單層(lipid unilayer)或一脂質雙層(lipid bilayer)，其圍繞著內部水性試劑-攜帶組分(internal aqueous agent-carrying component)。脂質體的非限制性實例包括小單層囊泡(small unilamellar vesicles, SUV)、大單層囊泡(large unilamellar vesicles, LUV)、多囊脂質體(multivesicular liposome, MVL)以及多層囊泡(multi-lamellar vesicles, MLV)。

該脂質混合物可由各種不同之能夠形成或被併入一單層或雙層結構的脂質來製備。本揭露內容中所使用的脂質包括一或多種磷脂質，這包括，但不限於：磷脂醯膽鹼(phosphatidylcholine, PC)、磷脂醯甘油(phosphatidylglycerol, PG)、磷脂醯乙醇胺(phosphatidylethanolamine, PE)、磷脂醯絲胺酸(phosphatidylserine, PS)、磷脂酸(phosphatidic acid, PA)、磷脂醯肌醇(phosphatidylinositol, PI)，或者它們的組合。在某些具體例中，該脂質混合物包含有蛋黃磷脂醯膽鹼(egg phosphatidylcholine, EPC)、蛋黃磷脂醯甘油(egg phosphatidylglycerol, EPG)、蛋黃磷脂醯乙醇胺(egg phosphatidylethanolamine, EPE)、蛋黃磷脂醯絲胺酸(egg phosphatidylserine, EPS)、蛋黃磷脂酸(egg phosphatidic acid, EPA)、蛋黃磷脂醯肌醇(egg phosphatidylinositol, EPI)、大豆磷脂醯膽鹼(soy phosphatidylcholine, SPC)、大豆磷脂醯甘油(soy phosphatidylglycerol, SPG)、大豆磷脂醯乙醇胺(soy phosphatidylethanolamine, SPE)、大豆磷脂醯絲胺酸(soy phosphatidylserine, SPS)、大豆磷脂酸(soy phosphatidic acid, SPA)、大豆磷脂醯肌醇(soy phosphatidylinositol, SPI)，或者它們的組合。在另一具體例中，該脂質混合物包含有二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(dipalmitoylphosphatidylcholine, DPPC)、1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷脂醯膽鹼(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholine, DOPC)、二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼(dimyristoylphosphatidylcholine, DMPC)、二棕櫚醯基磷脂醯甘油(dipalmitoylphosphatidylglycerol, DPPG)、二油醯基磷脂醯甘油(dioleoylphosphatidylglycerol, DOPG)、二肉豆蔻醯基磷脂醯甘油(dimyristoylphosphatidylglycerol, DMPG)、十六基磷膽鹼(hexadecylphosphocholine, HEPC)、氫化大豆磷脂醯膽鹼(hydrogenated soy phosphatidylcholine, HSPC)、二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(distearoylphosphatidylcholine, DSPC)、二硬脂醯基磷脂醯甘油(distearoylphosphatidylglycerol, DSPG)、二油醯基磷脂醯乙醇胺(dioleoylphosphatidylethanolamine, DOPE)、棕櫚醯基硬脂醯基磷脂醯膽鹼(palmitoylstearoylphosphatidylcholine, PSPC)、棕櫚醯基硬脂醯基磷脂醯甘油(palmitoylstearoylphosphatidylglycerol, PSPG)、單油醯基磷脂醯乙醇胺(monooleoylphosphatidylethanolamine, MOPE)、1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷脂醯膽鹼(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholine, POPC)、聚乙二醇二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺(polyethyleneglycol distearoylphosphatidylethanolamine, PEG-DSPE)、二棕櫚醯基磷脂醯絲胺酸(dipalmitoylphosphatidylserine, DPPS)、1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷脂醯絲胺酸(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphatidylserine, DOPS)、二肉豆蔻醯基磷脂醯絲胺酸(dimyristoylphosphatidylserine, DMPS)、二硬脂醯基磷脂醯絲胺酸(distearoylphosphatidylserine, DSPS)、二棕櫚醯基磷脂酸(dipalmitoylphosphatidic acid, DPPA)、1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷脂酸(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphatidic acid, DOPA)、二肉豆蔻醯基磷脂酸(dimyristoylphosphatidic acid, DMPA)、二硬脂醯基磷脂酸(distearoylphosphatidic acid, DSPA)、二棕櫚醯基磷脂醯肌醇(dipalmitoylphosphatidylinositol, DPPI)、1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷脂醯肌醇(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3- phosphatidylinositol, DOPI)、二肉豆蔻醯基磷脂醯肌醇(dimyristoylphosphatidylinositol, DMPI)、二硬脂醯基磷脂醯肌醇(distearoylphosphatidylinositol, DSPI)，或者它們的組合。

在一些具體例中，該脂質混合物包含有一第一磷脂質以及一第二磷脂質。在某些具體例中，該第一磷脂質是選自於由下列所構成的群組：EPC、EPE、SPC、SPE、DPPC、DOPC、DMPC、HEPC、HSPC、DSPC、DOPE、PSPC、MOPE、POPC；以及該第二磷脂質是選自於由下列所構成的群組：PG、PS、PA、PI、EPG、EPS、EPA、EPI、SPG、SPE、SPS、SPA、SPI、DPPG、DOPG、DMPG、DSPG、PSPG、DPPS、DOPS、DMPS、DSPS、DPPA、DOPA、DMPA、DSPA、DPPI、DOPI、DMPI、DSPI，以及一親水性聚合物(hydrophilic polymer)，其具有一接附至一磷脂質分子之高度水合的撓性中性聚合物(flexible neutral polymer)的長鏈。該親水性聚合物的實例包括，但不限於：具有一為大約2,000至大約5,000道爾頓的分子量的聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)、甲氧基PEG (methoxy PEG, mPEG)、神經節苷脂GM₁ (ganglioside GM₁ )、聚唾液酸(polysialic acid)、聚乳酸(polylactic acid)[亦被稱為聚乳酸(polylactide)]、聚乙醇酸(polyglycolic acid)[亦被稱為聚乙醇酸(polyglycolide)]、聚乳酸聚乙醇酸(polylacticpolyglycolic acid)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、聚甲基噁唑啉(polymethoxazoline)、聚乙基噁唑啉(polyethyloxazoline)、聚羥乙基噁唑啉(polyhydroxyethyloxazoline)、聚羥丙基噁唑啉(polyhydroxypropyloxazoline)、聚天冬醯胺(polyaspartamide)、聚羥丙基甲基丙烯醯胺(polyhydroxypropyl methacrylamide)、聚甲基丙烯醯胺(polymethacrylamide)、聚二甲基丙烯醯胺(polydimethylacrylamide)、聚乙烯甲基醚(polyvinylmethylether)、聚丙烯酸羥乙酯(polyhydroxyethyl acrylate)、經衍生的纖維素(derivatized celluloses)[諸如羥甲基纖維素(hydroxymethylcellulose)或羥乙基纖維素(hydroxyethylcellulose)]以及合成聚合物(synthetic polymers)。

在一具體例中，該脂質混合物進一步包含有一固醇(sterol)。在本揭露內容中所使用的固醇沒有特別限制，而其實例包括膽固醇、植物固醇(phytosterol)[穀固醇(sitosterol)、豆固醇(stigmasterol)、海藻固醇(fucosterol)、菠菜固醇(spinasterol)、菜籽固醇(brassicasterol)，以及類似之物]、麥角固醇(ergosterol)、膽甾烷酮(cholestanone)、膽甾烯酮(cholestenone)、氯前列醇(cloprostenol)、膽固醇基-2’-羥乙基醚(cholesteryl-2’-hydroxyethyl ether)，以及膽固醇基-4’-羥丁基醚(cholesteryl-4’-hydroxybutyl ether)。當該脂質混合物中的固醇組分存在時可以是任何在脂質體、脂質囊泡或脂質粒子的製備之領域中所慣用的那些固醇。在另一具體例中，該脂質混合物包含有大約10%到大約33%的類固醇、大約15到少於大約30莫耳%的類固醇、大約18到大約28莫耳%的類固醇，或大約20到大約25莫耳%的類固醇。

在一例示性具體例中，該脂質混合物包含有莫耳百分比為29.5%至90%：3%至37.5%：10%至33%的該第一磷脂質、該第二磷脂質以及該固醇。

在進一步的例示性具體例中，該第一磷脂質是DOPC、POPC、SPC或EPC，以及該第二磷脂質是PEG-DSPE或DOPG。

在一具體例中，該脂質混合物是不含有脂肪酸或陽離子脂質(cationic lipid)(亦即，在生理pH值下帶有淨正電荷的脂質)。

在一些具體例中，該脂質混合物可以進一步包含有一抗體或一胜肽的脂質-綴合物(lipid-conjugate)，其作為一標靶部分(targeting moiety)以使其脂質體能夠專一性地結合至一帶有一標的分子的標的細胞。該標的分子的非限制性實例包括，但不限於：TNF-α以及B細胞表面抗原(B cell surface antigen)，諸如CD20。亦可使用其他抗原，諸如CD19、HER-3、GD2、Gp75、CS1蛋白質、間皮素(mesothelin)、cMyc、CD22、CD4、CD44、CD45、CD28、CD3、CD123、CD138、CD52、CD56、CD74、CD30、Gp75、CD38、CD33、GD2、VEGF，或者TGF。

本揭露內容中所製備的脂質體可藉由用來製備囊泡的習知技術而被生成。這些技術包括：醚注射法(ether injection method)(Deameret al. ,Acad. Sci . (1978) 308: 250)、介面活性劑法(surfactant method)(Brunneret al. ,Biochim. Biophys. Acta (1976) 455: 322)、冷凍-解凍法(freeze-thaw method)(Picket al. ,Arch. Biochim. Biophys. (1981) 212: 186)、反向蒸發法(reverse-phase evaporation method)(Szokaet al. ,Biochim. Biophys. Acta. (1980) 601: 559 71)、超音波處理法(ultrasonic treatment method)(Huanget al. ,Biochemistry (1969) 8: 344)、乙醇注射法(ethanol injection method)(Kremeret al. ,Biochemistry (1977) 16: 3932)、擠製法(extrusion method)(Hopeet al. ,Biochim. Biophys. Acta (1985) 812:55 65)、法式壓碎機法(French press method)(Barenholzet al. ,FEBS Lett . (1979) 99: 210)以及在Szoka, F., Jr.,et al. ,Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9:467 (1980)中所詳述的方法。上面的所有方法是用於形成囊泡的基本技術，而這些方法被併入本文中以作為參考資料。在滅菌之後，該預先形成的脂質體被無菌地充填至容器中，並接著冷凍乾燥以形成粉末或餅狀物。在包含有預先形成的脂質體的脂質混合物之一具體例中，所述脂質體是藉由溶劑注射法而被製得，繼而藉由冷凍乾燥法以形成該脂質混合物。該脂質混合物包含有一或多種增積劑(bulking agents)。在一具體例中，該脂質混合物進一步包含有一或多種緩衝劑(buffering agents)。

該增積劑包括，但不限於：多元醇(polyols)或糖醇類(sugar alcohols)，諸如甘露醇(mannitol)、甘油(glycerol)、山梨醇(sorbitol)、右旋糖(dextrose)、蔗糖(sucrose)，和/或海藻糖(trehalose)；胺基酸，諸如組胺酸(histidine)、甘胺酸(glycine)。一較佳的增積劑是甘露醇。

該緩衝劑(buffering agents)包括，但不限於：磷酸二氫鈉二水合物(sodium phosphate monobasic dihydrate)以及無水磷酸二氫鈉(sodium phosphate dibasic anhydrous)。

在包含沒有預先形成脂質體的脂質之脂質混合物的具體例中，該脂質混合物可以藉由溶解於一合適的有機溶液[包括，但不限於：乙醇、甲醇、第三丁醇(t-butyl alcohol)、乙醚以及氯仿]中並且藉由加熱(heating)、真空蒸發(vacuum evaporation)、氮氣蒸發(nitrogen evaporation)、冷凍乾燥(lyophilization)或其他去除溶劑的習知方法來進行乾燥而被製備。

支持本揭露內容的脂質混合物製備的特定實施例將於下面被描述。治療劑

治療劑可以是一類固醇(steroid)、一非類固醇抗發炎藥物(nonsteroidal anti-infalmmatory drug, NSAID)[諸如吲哚美辛(indomethacin)]、一調節疾病的抗風濕藥物(disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD)或是上述二或多個的組合，以及上述一或多個與其他未在本文中具體列出的成分或化合物的組合。DMARDs包括小分子藥物，諸如胺甲喋呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、硫唑嘌呤(azathioprine)、環孢素A (cyclosporin A)、D-青黴胺(d-penicillamine)、抗瘧疾藥物(antimalarial  drugs)[例如，羥氯喹(hydroxychloroquine)]。DMARDs亦包括生物物質(biological  substances)，諸如腫瘤壞死因子(TNF-α)拮抗劑[tumor necrosis factor α (TNF-α) ntagonist][例如，依那西普(etanercept)，商品名為恩博(Enbrel)，可商購自惠氏製藥有限公司(Wyeth Pharmaceuticals,  Inc., Collegeville, USA)；阿達木單抗(Adalimumab)，商品名為復邁(HUMIRA)，可商購自亞培藥廠(Abbott  Laboratories, Abbott  Park, Illinois, USA)]、介白素-1受體拮抗劑(interleukin-1 receptor antagonist)、介白素-6受體拮抗劑(interleukin-6  receptor  antagonist)、抗-CD20單株抗體(anti-CD20 monoclonal antibody)、CTLA-4-Ig、RGD胜肽以及類似之物。

在一例示性具體例中，該治療劑是一實質上水溶性的類固醇[諸如地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate, DSP)]，其是呈一溶液的型式。在另一例示性具體例中，該治療劑是一實質上水溶性的NSAID，諸如吲哚美辛之可接受的鹽類。在又另一例示性具體例中，該治療劑是一實質上水溶性的DMARD，諸如胺甲喋呤或一TNF-α拮抗劑之可接受的鹽類。在又另一例示性具體例中，該治療劑並未共價鍵結至一磷脂質或一脂肪酸[諸如棕櫚酸(palmitate)]。

本揭露內容的該治療劑可以在ddH₂ O或一合適的緩衝液中進行混合而呈一含有該治療劑的溶液，以用於懸浮該脂質混合物來獲得依據本揭露內容的該藥學組成物。在某些具體例中，該治療劑並未共價鍵結至一脂質(諸如磷脂質)或一脂肪酸(諸如棕櫚酸)。

一或多個治療劑可以與藥學上可接受的賦形劑以及其他適用於藥學配方的成分(其包括供人類和動物用途的配方，以及供試驗、實驗與相關用途的配方)組合。在某些具體例中，一檸檬酸緩衝液(citrate buffer)被使用，較佳地是檸檬酸鈉(sodium citrate)。在其他具體例中，一螯合劑(chelating agent)被使用，較佳地是EDTA。

本文中所描述的該藥學組成物中的治療劑包括一適用於關節注射的治療劑或其藥學上可接受的鹽類。在一具體例中，該治療劑適用於關節內(IA)注射。關節內注射涉及下列步驟：1)辨識並標記出待治療的關節之一恰當的注射位置；2)使用無菌技術來對該注射位置進行滅菌並且選擇性地提供局部麻醉劑(anesthetic)；3)於注射位置將針頭插入至關節間隙內；以及4)將藥物注射入該關節間隙內。在某些具體例中，針頭插入可以選擇性地在超音波引導下進行。吸出少量的滑液(synovial fluid)以確認針尖位於關節間隙中。

在本揭露內容中所使用的類固醇包括任何天然存在的類固醇激素(steroid hormones)、合成類固醇(synthetic steroids)以及它們的衍生物。該類固醇的實例包括，但不限於：可體松(cortisone)、氫化可體松(hydrocortisone)、乙酸氫化可體松(hydrocortisone acetate)、巰基氫化可體松叔戌酸鹽(tixocortol pivalate)、氟欣諾隆(fluocinolone)、去氫皮質醇(prednisolone)、甲基去氫皮質醇(methylprednisolone)、強體松(prednisone)、丙酮特安皮質醇(triamcinolone acetonide)、特安皮質醇(triamcinolone)、莫米松(mometasone)、安西奈德(amcinonide)、布地奈德(budesonide)、地索奈德(desonide)、氟洛奈皮質醇(fluocinonide)、丙酮氟洛皮質醇(fluocinolone acetonide)、哈西奈德(halcinonide)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松磷酸鈉(betamethasone sodium phosphate)、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate, DSP)、氟可龍(fluocortolone)、17-丁酸氫化可體松酯(hydrocortisone-17-butyrate)、17-戊酸氫化可體松酯(hydrocortisone-17-valerate)、二丙酸安氯皮質醇(alclometasone dipropionate)、戊酸倍他米松(betamethasone valerate)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、潑尼卡酯(prednicarbate)、17-丁酸可洛貝他松酯(clobetasone-17-butyrate)、17-丙酸可洛貝他索酯(clobetasol-17-propionate)、己酸氟可龍(fluocortolone caproate)、三甲基乙酸氟可龍(fluocortolone pivalate)、醋酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)、二氟潑尼松龍酯(difluprednate)、氯替潑諾(loteprednol)、氟美皮質醇(fluorometholone)、甲羥松(medrysone)、利美索龍(rimexolone)、貝可皮質醇(beclomethasone)、氯潑尼醇(cloprednol)、可的伐唑(cortivazol)、去氧皮質酮(deoxycortone)、二氟可龍(difluorocortolone)、氟克諾隆(fluclorolone)、氟化羥基可體酮(fluorocortisone)、氟皮質醇(flumethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、氟氫縮松(flurandrenolone)、甲潑尼松(meprednisone)、帕拉米松(paramethasone)，或它們的混合物。在一例示性具體例中，該類固醇是水溶性類固醇。水溶性類固醇包括任何天然存在的類固醇激素、合成類固醇以及它們的衍生物。水溶性類固醇包括，但不限於：可體松、氫化可體松、去氫皮質醇、甲基去氫皮質醇、強體松、DSP、17-戊酸氫化可體松酯、氟化羥基可體酮、氟氫可體松(fludrocortisones)、帕拉米松以及依普利酮(plerenone)。在一實例中，大約2至大約100 mg/mL、大約4至大約80 mg/mL、大約5至大約60 mg/mL、大約6至大約40 mg/mL、大約8至大約20 mg/mL、大約10至大約16 mg/mL的DSP溶液可以被用來作為如上所述之含有該治療劑的溶液，用以將呈餅狀物的脂質混合物復水來獲得本揭露內容的藥學組成物。在另一例示性具體例中，該類固醇是選自於依據Coopman Classification中的群組B以及群組C的類固醇(S. Coopmanet al. , “Identification of cross-reaction patterns in allergic contact dermatitis from topical corticosteroids”Br J Dermatol. 1989 Jul; 121(1):27-34)。

該治療劑的藥學上可接受的鹽類包括由無毒性無機鹼或有機鹼所形成的無毒性鹽類。舉例來說，無毒性鹽類可使用無機鹼[諸如鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物(alkali or alkaline earth metal hydroxide)(例如，鉀、鈉、鋰、鈣或鎂)]來形成；以及使用有機鹼[諸如胺(amine)以及類似之物]來形成。

該治療劑的藥學上可接受的鹽類亦包括由無毒性無機酸或有機酸所形成的無毒性鹽類。有機酸以及無機酸的實例有，舉例來說，氫氯酸、硫酸、磷酸、醋酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸(maleic acid)、延胡索酸(fumaric acid)、棕櫚酸(palmitic acid)、膽酸(cholic acid)、撲酸(pamoic acid)、黏液酸(mucic acid)、D-麩胺酸(D-glutamic acid)、戊二酸(glutaric acid)、乙醇酸(glycolic acid)、酞酸(phthalic acid)、酒石酸(tartaric acid)、月桂酸(lauric acid)、硬脂酸(stearic acid)、水楊酸(salicylic acid)、山梨酸(sorbic acid)、苯甲酸(benzoic acid)，以及類似之物。

該治療劑可以藉由關節注射而被投予一有效量，以減低關節炎的症狀或徵兆。在一具體例中，該治療劑意指一類固醇，特別是一關節內的皮質類固醇(corticosteroid)[諸如皮質類固醇，包括，但不限於：乙酸氫化可體松、乙酸甲基去氫皮質醇(methylprednisolone acetate)、地塞米松醋酸鈉(dexamethasone sodium acetate)、乙酸倍他米松(betamethasone acetate)、去氫皮質醇、丙酮特安皮質醇、己丙酮特安皮質醇(triamcinolone hexacetonide)]，它們可以落在下列範圍內的劑量而被投藥：每mL的藥學組成物自大約0.1 mg至大約300 mg、自大約0.1 mg至大約100 mg、自大約0.1 mg至大約20 mg、自大約0.1 mg至大約18 mg、自大約1 mg至大約300 mg、自大約1 mg至大約100 mg、自大約1 mg至大約20 mg、自大約1 mg至大約18 mg、自大約4 mg至大約300 mg、自大約4 mg至大約100 mg、自大約4 mg至大約20 mg、自大約4 mg至大約18 mg、自大約6 mg至大約18 mg、自大約6 mg至大約16 mg、自大約8 mg至大約16 mg、自大約6 mg至大約12 mg、自大約6 mg至大約16 mg。

該治療劑在人體上的有效劑量可以高於本技藝中所熟知的建議劑量或標準劑量；舉例來說，參見The Orthopaedic Journal of Sports Medicine , 3(5), 2325967115581163 (DOI: 10.1177/2325967115581163)，其被併入本文中以作為參考資料。舉例來說，當己丙酮特安皮質醇作為治療劑之建議劑量以及可耐受劑量(tolerable dosage)是20 mg時，在本文的組成物以及方法中的治療劑的劑量可以是至少20 mg或更高。

該治療劑的劑量也將取決於治療中的病況的嚴重性、具體的配方以及其他臨床因素(諸如體重以及接受者的一般狀況以及副作用的嚴重性)。該藥學組成物的用途

該藥學組成物可以在適合於治療中的病況的期間內以單劑量或多劑量治療的方式而被投藥。該藥學組成物可便利地以適當的間隔來投藥，舉例來說，一週一次、兩週一次、六週一次、一個月一次、兩個月一次、至少3個月一次、至少6個月一次，或者直到該病況的症狀以及徵兆被消除。

在一組具體例中，藉由至少兩次關節注射來進行的多劑量治療是以一選自於由下列所構成之群組中的投藥間隔(dosing interval)而被投藥：兩週、三週、四週、五週、六週、七週、八週、九週、十週、十一週、十二週、十三週、十四週、十五週、十六週、十七週、十八週、十九週、二十週、二十一週、二十二週，以及二十三週。

在某些具體例中，該藥學組成物是以落在下列範圍內的含量而被投藥：每個關節注射品自大約0.5 mL至大約1.5 mL、0.6 mL至大約1.2 mL、0.8 mL至大約1.2 mL，或大約1.0 mL。治療關節疼痛的方法

本揭露內容的一方面是針對在一個體中治療關節疼痛的方法，其包含有對一有此需要的個體投藥以一有效量之如本文所述的藥學組成物，藉此，由該治療劑所誘發的副作用相較於投藥立即釋放或標準治療劑配方後的個體中的副作用被減低，和/或相較於一每mL藥學組成物中具有大於150 μmol的磷脂質的藥學組成物之療效與釋放速率，該藥學組成物的治療劑之療效與釋放速率較為提升。在一具體例中，該個體具有關節炎，諸如骨關節炎、類風濕性關節炎、急性痛風性關節炎、乾癬性關節炎、反應性關節炎(reactive arthiritis)，下列所導致的關節炎：艾登二氏症候群(Ehlers-Danlos Syndrome)、血色素沉積症(haemochromatosis)、肝炎(hepatitis)、萊姆病(Lyme disease)、修葛蘭氏症候群(Sjogren’s disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、乳糜瀉(celiac disease)、非乳糜瀉麩質敏感(non-celiac gluten sensitivity)、發炎性腸病(inflammatory bowel disease)、Henoch-Schönlein二氏紫癜病(Henoch-Schönlein purpura)、伴隨有反覆發燒的高免疫球蛋白D血症(Hyperimmunoglobulinemia D with recurrent fever)、類肉瘤病(sarcoidosis)、惠氏病(Whipple's disease)、TNF受體相關的週期性症候群(TNF receptor associated periodic syndrome)、肉芽腫併多發性血管炎(Granulomatosis with polyangiitis)、家族性地中海型發熱病(familial Mediterranean fever)，或全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus)。

該療效意指該治療劑在一疾病中導致一有利的臨床反應的能力。該療效亦意指臨床徵兆的減少，諸如會導致不穩定性以及肢體障礙的關節疼痛、壓痛(tenderness)、短暫的晨間僵直(transient morning stiffness)，以及關節活動時的咿軋聲(crepitus on joint motion)。在一具體例中，該治療劑的療效是藉由WOMAC OA指數、VAS評分或類似之物而被測定。在某些具體例中，來自本文中所述的藥學組成物的治療劑之持續、穩定狀態的釋放不會誘發副作用，包括，但不限於關節軟骨損傷或破壞(articular cartilage damage or destruction)，諸如軟骨細胞凋亡(chondrocyte apoptosis)、蛋白多醣流失(proteoglycan loss)、關節軟骨囊腫(cyst in articular cartilage)、關節軟骨降解(articular cartilage degradation)或關節破壞(joint destruction)。當相較於一被注射以非如本文所述的藥學組成物來配製的治療劑(例如，不具有一脂質混合物)之個體，本文中所述的在一個體中的副作用的減低可落在1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%的範圍內。此效果是意想不到的，因為已被熟知的是：暴露於治療劑[諸如乙酸特安皮質醇(triamcinolone acetate, TCA)]會導致關節軟骨損傷或破壞。

本文中所提供的藥學組成物可與任何種類的額外化學物質(chemical entities)來組合使用，包括但不限於：止痛劑(analgesics)[例如，布比卡因(bupivacaine)、羅哌卡因(ropivacaine)，或利多卡因(lidocaine)]或玻尿酸製劑(hyaluronic acid preparations)(例如，Synvisc–One)。在某些具體例中，所請求的藥學組成物與額外化學物質是被配製成單一的治療組成物，並且所請求的藥學組成物與該額外化學物質是被同時地投藥。另擇地，所請求的藥學組成物與額外化學物質是彼此分隔開的，例如，各自被配製成獨立的治療組成物，並且所請求的藥學組成物與該額外化學物質是同時地或者在治療方案(treatment regimen)期間的不同的時間點、藉由相同途徑或不同途徑、以單劑量或多劑量來投藥。

下面的實施例進一步說明本揭露內容。這些實施例僅是意欲供用來例示說明本揭露內容，而不被解釋為作為限制。實施例 實施例 1. 脂質混合物的製備

包括DOPC、DOPG以及膽固醇的脂質在大約40℃下於一燒瓶內以一為67.5：7.5：25的莫耳百分比來混合並且溶解於99.9%乙醇中以形成一脂質溶液。使用桌上型超音波清洗槽(tabletop ultrasonic bath)進行脂質溶解(lipid dissolution)。

經溶解的脂質溶液是藉由蠕動泵(peristaltic pump)以100 mL/min添加至1.0 mM磷酸鈉溶液中以形成一前-脂質體懸浮液(pro-liposome suspension)。該前-脂質體懸浮液接著通過孔徑為0.2 μm的聚碳酸酯膜(polycarbonate membrane) 6至10次。製得一脂質體混合物，而該脂質體具有大約為120-140 nm的平均囊泡直徑(藉由Malvern ZetaSizer Nano ZS-90, Malvern Instruments Ltd, Worcestershire, UK所測量)。

該脂質體混合物是藉由具有Millipore Pellicon 2 Mini Ultrafiltration Module Biomax-100C (0.1m² )(Millipore Corporation, Billerica, MA, USA)的切向流過濾系統(tangential flow filtration system)來進行透析與濃縮，並且接著使用0.2 μm無菌過濾器來進行滅菌。

經過濾的脂質體混合物的脂質濃度是藉由磷測定法(phosphorus assay)而被定量，並且將經過濾的脂質體混合物以濃度為2%的甘露醇(mannitol)來進行配製，接著再次使用0.2μm無菌過濾器進行滅菌。經滅菌的脂質體混合物接著進行冷凍乾燥(lyophilization)以獲得一呈餅狀物(cake)形式的脂質混合物。實施例 2. 藥學組成物的製備

依據本揭露內容的藥學組成物是藉由將實施例1中所述的脂質混合物與DSP溶液[其包含有13.2 mg/mL地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate, DSP)(C₂₂ H₂₈ FNa₂ O₈ P，分子量：516.41 g/L)以及4 mg/mL檸檬酸鈉]進行混合製備而得，以作為在下面所使用的DSP藥學組成物，藉此每mL的藥學組成物包括大約12.0 mg/mL的DSP以及90 μmol的磷脂質。實施例 3. 該藥學組成物的控制釋放 (controlled release)

執行在第II期劑量範圍(dose-ranging)臨床環境下的一活體外(in vitro )釋放試驗，將含有不同劑量的DSP之實施例2的藥學組成物注射至人類合成滑液(human synthetic synovial fluid, hsSF)中，並且在不同時間點量測經釋放的DSP含量。 人類合成滑液

人類合成滑液的組成列於表1中。簡言之，將牛血清白蛋白(bovine serum albumin, BSA)溶於0.9%生理鹽水中至濃度為30 mg/mL。添加1%的玻尿酸(HA, Mw=1.35x10⁶ Da)至前述BSA溶液中，並且前述混合物在室溫下被輕輕攪拌歷時2小時，以確保HA完全溶解。前述溶液的pH為7.3。令前述人類合成滑液內含有0.2%的疊氮化鈉(sodium azide)以抑制細菌生長。 表1.   人類合成滑液

材料	HA (1.35x106 Da)	BSA	0.9%生理鹽水
Qty (單位：g)	1	3	96

DSP 藥學組成物的活體外釋放 (in vitro release)

自前述DSP藥學組成物的脂質體釋放的DSP是藉由偵測包埋率(entrapment efficiency)在不同時間間隔下的變化所量測而得。簡言之，不同含量的DSP藥學組成物是在給定的溫度(37℃)下以合成滑液予以懸浮，並以一攪拌子(stirring bar)在150 rpm下予以攪拌(表2)。在適當的時間間隔下，收集懸浮液，而游離態DSP是依照如下所述的操作程序藉由將該懸浮液洗提通過SPE管柱收集而得，以供量測包埋率。 表2.

組別編號	DSP藥學組成物 (12 mg/mL的DSP)	合成滑液(mL)
mL	DSP量(mg)
1	2	24	7
2	1.5	18
3	1	12
4	0.67	8
5	0.5	6

包埋率

使用SPE管柱(cartridge)來將游離態DSP從脂質體分離出來之後，測定所收集的樣品的包埋率的吸光強度。依序以1 mL甲醇以及1mL蒸餾水潤濕所述的SPE管柱作備用。接著在裝載所收集的懸浮液之前，使用1 mL的生理鹽水來平衡該管柱。裝載該懸浮液之後，該SPE管柱以3 mL的蒸餾水予以清洗，而游離態DSP是以2 mL的洗提緩衝液[其含有2M NH₄ OAC/MeOH/CAN=2/9/9(v/v)]予以洗提出。該含有游離態DSP的洗提部分是利用一UV/vis分光光度計在240nm下予以監測。包埋率(%)是以[1-(Ifree/12)] x100來計算，其中12是樣品溶液中DSP的理論值(mg/mL)，而Ifree是游離態DSP濃度。

數據顯示，磷脂質含量的調整能夠控制DSP的釋放(表3以及圖1)。不希冀受限於任何理論，可以據以相信的是：在藥學組成物中，相對地高劑量的DSP與高含量的脂質(表3中的組成物5)會導致少量的DSP緩慢釋放至關節環境中，然而一較低劑量的DSP與較低含量的脂質則無法隨著時間推移而產生足夠可持續的游離DSP含量。綜合下面第II期劑量範圍臨床試驗的觀察，一在藥學組成物中具有適當含量的磷脂質的藥學組成物在供用於治療關節疼痛的治療劑的控制釋放上被認為是所期望的。基於滑液的體積一般落在1 mL至70 mL的範圍內，每mL藥學組成物的實際磷脂質濃度落在20 μmol至150 μmol的範圍內，以達到一為每7 mL滑液大約90 μmol之所欲的有效脂質濃度。 表3.  依據本申請的藥學組成物的活體外釋放模式(release profile)

編號	總磷脂質(μmol)	總DSP (mg)	在人類合成滑液中的磷脂質濃度(mM)	自脂質體釋放的DSP (百分比)	自脂質體釋放的DSP (mg/mL)
	第0天	第1天	第3天	第0天	第1天	第3天
5	180.62	24	20.07	0.0%	0.0%	-0.7%	0.000	0.000	-0.019
4	135.47	18	15.94	0.0%	-0.4%	1.1%	0.000	-0.008	0.023
3	90.31	12	11.29	0.0%	3.0%	4.4%	0.000	0.045	0.067
2	60.51	8	7.89	0.0%	4.1%	6.9%	0.000	0.043	0.073
1	45.16	6	6.02	0.0%	7.1%	13.5%	0.000	0.057	0.108

實施例 4. 地塞米松磷酸鈉 (DSP) 藥學組成物在具有膝蓋骨關節炎之病患中的療效與安全性之隨機開放標籤試驗 (randomized, open-label study) 方法

一12-週隨機的、開放標籤、平行以及單劑量投藥的第I/II期試驗在台灣台北的3個試驗地點執行。試驗設計的示意圖被顯示於圖2。在試驗地點招收任何受試者之前，本試驗已由各個地點當地的人體試驗委員會所認可。本試驗是依據在U.S. 21 CFR Part 312.20中所定義的臨床研究規範原則(the principles of clinical research guidelines)、赫辛基宣言(Declaration of Helsinki)以及國際醫藥法規協和會議(International Conference on Harmonization  of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH)所協調的關於優良臨床操作(Good Clinical Practice)的三方規範來進行。本試驗計劃書(protocol)已被登錄在ClinicalTrial.gov (NCT02803307)。書面的告知同意書(written informed consent)已自所有參與本試驗的病患取得。

本試驗中所招募的病患為至少年滿20歲且在篩選訪視(screening visit)前書面診斷為具有膝蓋骨關節炎(osteoarthritis, OA)至少6個月者。OA的診斷是基於美國風濕病學院(American College of Rheumatology)之原發性膝蓋OA的分類標準中的臨床以及放射學標準(Arthritis Rheum. 1986;29:1039-49)。此外，適格的病患須具備試驗膝蓋的嚴重程度基於Kellgren-Lawrence (KL)分級量表(Br. J. Ind. Med. 1952;9:197-207)為至少第2級、受試者-相關的目視類比量表(subject-related visual analog scale, VAS)於基期(baseline)的疼痛評分≥4，且具有理解試驗計畫書的能力並同意參與。病患若有下列條件則被排除：在基期前的最後30天曾使用過全身性類固醇，或在基期前7天內接受NSAIDs、止痛藥或復健治療者；具有下列病史者：雷特氏症候群(Reiter’s syndrome)、全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus)、修葛蘭氏症候群(Sjȍgren’s disease)、全身性硬化症(systemic sclerosis)、發炎性肌炎(inflammatory myositis)、混合型結締組織疾病(mixed connective tissue disease)、陣發性風濕症(palindromic rheumatism)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、乾癬性關節炎(psoriatic arthritis)、僵直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)、貝賽特氏症(Behçet’s disease)、與發炎性腸病(inflammatory bowel disease)、類肉瘤病(sarcoidosis)、血管炎(vasculitis)、冷凝球蛋白血症(cryoglobulinemia)或澱粉樣變性病(amyloidosis)有關之關節炎；或者在投藥前另一膝蓋具有急性感染或感染相關的發炎之臨床徵兆或症狀者。

一共篩選了46位具有膝蓋OA病患，其中40位病患符合納入標準並且被隨機分為2組。篩選訪視是在試驗開始前的14天內進行。只有一個膝蓋被選擇作為試驗膝蓋來接受試驗藥物並進行後續評估。若另一膝蓋發生潛在的急性發炎或感染，試驗藥物的投藥則被中斷。適格的受試者被1:1隨機分配至呈如下所述的劑量水平(dose level)的單一劑量的DSP藥學組成物(其是藉由實施例2中所述的方法而被製備)：(1) 6mg的DSP與大約45 μmol的磷脂質(組別A)或(2) 12 mg的DSP與大約90μmol的磷脂質(組別B)。在本試驗中所使用的DSP藥學組成物是藉由前面的實施例中所述的方法而被製備，並且被設計成在復水之後可同時提供短效(立即)以及長效型的DSP。各受試者在一次單一關節內注射後被評估歷時12週。

本試驗的主要目的是評估該DSP藥學組成物的兩種不同劑量水平的安全性以及耐受性。安全性評估是藉由下列衡量：不良事件(adverse events, AEs)、嚴重不良事件(serious AEs, SAEs)、生命徵象(vital signs)，以及在身體檢查、心電圖(electrocardiography)以及臨床實驗室測試上的變化。本試驗的次要目的是藉由量測在試驗膝蓋的下述變化來評估該DSP藥學組成物的療效：受試者與醫師報告的疼痛評分(subject- and physician-reported pain scores)(VAS)、西安大略及麥克馬斯特大學(WOMAC)關節炎指數評分[Western Ontario and McMaster Universities (WOMAC) arthritis index score]以及研究者對治療反應的全面性評估(Investigator Global Assessment of Response to Therapy, IGART)。在第0、1、4、8以及12週時，VAS與WOMAC被評估。在第1、4、8以及12週時，IGART被評估。試驗膝蓋的疼痛評分是使用VAS量表[範圍自0 (無疼痛/壓痛)至10 (最嚴重的疼痛/壓痛)而被評估。WOMAC指數包括3個分量表，每個分量表的評分範圍自0至4：疼痛(5項)、僵直(2項)以及身體功能(17項)。病患對於試驗藥物投藥的反應是在IGART評估中由研究者予以判定，其在每次安排的訪視(除了基期以外)中會從5種評等(無、差、中等、良好、優異)中擇一。 統計學分析

本試驗的樣本數並非通過預先指定的檢定力假設(pre-specified powering assumptions)而被決定。一共40位具有OA膝蓋的病患被計畫招募至此試驗中。所有的統計都是雙邊的(two-sided)並且是以一為0.05的顯著水準而被評估。遺失的數據(包括提早中斷所導致者)並未被估算。針對連續性終點(continuous endpoints)[血漿皮質醇(plasma cortisol)、WOMAC指數以及VAS的安全性評估]，包括觀察次數、平均值、中位數、標準差、最小與最大值的描述統計學是針對原始數據以及自基期起的變化，來呈現。此外，連續性變數是藉由威爾卡森秩和檢定(Wilcoxon Rank Sum Test)進行分析，俾以比較治療組別之間的差異，以及使用威爾卡森符號-秩檢定(Wilcoxon signed-rank test)來比較自基期起的變化。針對類別終點(IGART、自基期起WOMAC與VAS的減少量達至30%以及50%或更多的病患數)，使用計數與百分比。卡方檢定(Chi-square test)被運用來比較組間差異，而費雪精確檢定(Fisher’s exact test)則是被應用在稀少的數據上。所有的統計學分析皆是使用SAS^® 軟體(用於Windows 7的SYS系統版本9.3)來執行。在本試驗中，安全性族群(safety population)被用於安全性分析，而治療意向(intent-to-treat, ITT)族群以及依試驗計畫書(per-protocol, PP)族群則是被用於療效分析。安全性族群是被定義為所有接受任何劑量的DSP藥學組成物的受試者。ITT族群是被定義為所有接受至少1次全劑量的DSP藥學組成物並且有至少1次基期後療效分析(post-baseline efficacy assessment)的受試者。PP族群是被定義為所有在ITT族群中沒有任何重大的試驗計畫書偏離/背離(protocol deviation/violation)的受試者。全部40位受試者皆被納入安全性以及ITT族群。13位受試者(包括組別A的6位以及組別B的7位)被納入PP族群。主要結論是以PP族群為基礎。結果

在本試驗中，一共篩選了46位受試者，其中6位篩選為不符合。40位受試者被招募於本試驗中；其中39位符合適格性準則。一受試者在篩選訪視前被診斷具有膝蓋OA歷時少於6個月而被招募。該等受試者被隨機地指派至組別A以及組別B(每組20位受試者)，分別接受每一關節內注射品的藥學組成物中6 mg的DSP與45 μmol的磷脂質，以及每一關節內注射品的藥學組成物中12 mg的DSP與90 μmol的磷脂質。受試者處理的概要被顯示於圖3中，以及本試驗受試者的人口統計資訊被呈現在表4中。 表4.   在基期時的人口統計結果概要

變數	狀態/ 統計	安全性族群
組別A (6 mg)(N=20)	組別B (12 mg)(N=20)	總計(N=40)
種族
	東亞	20 (100%)	20 (100%)	40 (100%)
年齡
	n	20	20	40
	平均值(SD)	66.7 (10.04)	68.10 (8.03)	67.40 (9)
	中位數(min, max)	67.5 (49,89)	69.5 (52,84)	68.50 (49,89)
性別
	男性	2 (10%)	6 (30%)	8 (20%)
	女性	18 (90%)	14 (70%)	32 (80%)
在篩選訪視時是否獲得骨關節炎的確認？
	是	20 (100%)	20 (100%)	40 (100%)
	否	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)
在篩選訪視時是否已評估Kellgren-Lawrence (KL)評分？
	是	20 (100%)	20 (100%)	40 (100%)
	否	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)
KL評分
	第0級：不存在骨關節炎的放試射學特徵	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)
	第1級：疑似關節間隙狹窄(joint space narrowing, JSN)以及可能的骨贅性唇形變(osteophytic lipping)	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)
	第2級：前後負重放射線攝影中(anteroposterior weight-bearing radiograph)有明確的骨贅(osteophyte)以及可能的JSN	7 (35%)	5 (25%)	12 (30%)
	第3級：多個骨贅、明確的JSN、硬化、可能的骨畸形(bony deformity)	10 (50%)	10 (50%)	20 (50%)
	第4級：大型骨贅、明顯的JSN、嚴重硬化以及明確的骨畸形	3 (15%)	5 (25%)	8 (20%)

全部的40位受試者皆來自東亞。平均年齡為67.4歲，8位(20%)為男性。該等受試者在KL分級量表上被評等為第2級(n=12)、第3級(n=20)，以及第4級(n=8)。

本試驗中未發生SAEs、重要AEs，或導致退出或死亡的AEs。由於皮質類固醇(corticosteroid)的長期使用可能會導致提升的血糖或甚至糖尿病，因此HbA1c的變化被量測。組別A或組別B中，自基期(第0週)起至第12週的平均HbA1c變化中皆無觀察到統計學上的顯著差異。

在接受IA皮質類固醇注射的病患中，會發生短暫的皮質醇減少是一種已被充分描述的生理反應。注射後1週，皮質醇的平均值顯示比起基期減少，但仍維持在正常範圍，並且無受試者被回報有腎上腺功能不全(adrenal insufficiency)的徵兆或症狀。

在PP族群中，在每次安排的回訪中直到第12週試驗結束，組別A或組別B之受試者與醫師-相關的疼痛評分(VAS)的平均值皆顯示比起基期持續的減少(圖4A以及圖4B)。在組別A中，受試者-相關的疼痛評分自基期起至第1、4、8以及12週的平均變化量分別為-2.45、-1.90、-1.80以及-1.95。在組別B中，受試者-相關的疼痛評分自基期起至第1、4、8以及12週的平均變化量分別為-3.90、-3.23、-3.33以及-3.14。僅有組別B之自基期起至每次安排的回訪時的平均變化量皆達到統計學顯著性(p>0.05)。在組別A中，醫師-相關的疼痛評分自基期起至第1、4、8以及12週的平均變化量分別為-2.95、-4.33、-3.22以及-4.90。在組別B中，醫師-相關自基期起至第1、4、8以及12週的疼痛評分的平均變化量分別為-3.41、-3.03、-3.80以及-4.33。除了組別A自基期起至第8週的平均變化量(-3.22±1.78, p=0.0625)以外，所有自基期起的平均變化量皆具統計學顯著性。在ITT族群中亦觀察到類似的趨勢。

相較於組別A，組別B在WOMAC的疼痛、僵直以及身體功能的分量表上的評分自基期起至每次安排的訪視有較大幅度的減少(圖5A至圖5D)。PP族群的組別A與組別B在基期(第0週)時的WOMAC總分的平均值分別為37.83±19.90與43.29±15.16 (平均值±SD)。組別A與組別B在該試驗藥物的單一投藥之後，每次訪視時這些數值皆有降低。在組別A中，WOMAC總分自基期起至第1、4、8以及12週的平均變化量為-12.17、-8.33、-9.00以及-10.83，以及在組別B中，分別為-19.00、-22.29、-20.71以及-20.14。在ITT族群中亦有觀察到此趨勢。

針對ITT與PP族群，在第1、4、8、12週時的IGART評比上，組別A與組別B之間無觀察到統計學顯著性。在PP族群(n=13)中，自第1週至第12週，組別A中有33-67%的病患反應以及組別B中有43-100%的病患反應被研究者評比為良好。在ITT族群(n=20)中，自第1週至第12週，組別A中有50-65%的病患反應以及組別B中有45-60%的病患反應被研究者評比為良好。

在目前的第I/II期試驗中，所有具有膝蓋OA的受試者對於該DSP藥學組成物的關節內注射的耐受性良好。在本試驗中所回報的其他AEs皆與治療無關，且這些AEs中大多數的嚴重性為輕度。沒有發生SAEs、重要AEs (與注射相關的局部反應)或者導致退出或死亡的AEs。

該DSP藥學組成物在兔子和米格魯犬(beagle dogs)中並未顯示出諸如蛋白多醣流失(proteoglycan loss)的任何微觀發現。在已有報告指出游離的地塞米松(dexamethasone)、特安皮質醇(triamcinolone)以及其他類固醇之反覆的關節內注射會伴隨關節損傷之際，於動物試驗中，該DSP藥學組成物之單一或反覆的關節內劑量給藥並未誘發任何軟骨損傷或軟骨毒性(chondrotoxicity)。

地塞米松過去已顯示對於關節炎的疼痛減輕及改善，與一長效型皮質類固醇特安皮質醇相當。這暗示：所述的具有一持續-釋放模式的DSP藥學組成物很可能會增強地塞米松的治療效益，而比該類別中的其他藥物歷時更長的持續時間。

此第I/II期試驗是第一個將該DSP藥學組成物作為關節內注射品來投藥給具有膝蓋OA的受試者的試驗，其中該DSP藥學組成物投藥具有每mL介於20 μmol 至150 μmol之間的磷脂質或總量呈80 μmol 至110 μmol的磷脂質。本試驗證實了6 mg至12 mg的DSP藥學組成物歷時至少12週內具有治療效益，這表示它比其他皮質類固醇有較長的作用期間。已觀察到的趨勢是在接受一單一劑量的DSP藥學組成物之後歷時12週，藉由VAS疼痛評分所測定的持續疼痛緩解，以及藉由WOMAC OA量表所測定的症狀緩解。實施例 5. 該 DSP 藥學組成物在具有膝蓋骨關節炎的病患中之療效的比較分析

為了探討本揭露內容的藥學組成物的兩種不同劑量水平在具有膝蓋OA的病患中的安全性以及治療療效，一多中心(multi-center)、雙盲(double-blind)、安慰劑-對照的(placebo-controlled)第II期臨床試驗已在2018年8月完成。在本臨床試驗中，75位病患(平均年齡63.9歲，具有中度退化性膝蓋OA，以及VAS評分5-9)被隨機分配至三個不同的試驗組，各組接受一單一的關節內投藥如下：(a)一包含有12 mg的DSP以及90 μmol的磷脂質的藥學組成物(下面以TLC599 12 mg來表示)，(b)一包含有18 mg的DSP以及135 μmol的磷脂質的藥學組成物(下面以TLC599 18 mg來表示)，或者(c)一安慰劑對照(鹽水)(下面以安慰劑來表示)。

主要終點是藉由直到第12週的WOMAC疼痛評分來評估自基期起的平均變化量。其他的分析[諸如WOMAC疼痛、WOMAC身體功能以及VAS評分自基期起直到第24週以及其內各個時間點的變化量，以及臨床上持久反應者(clinically durable responders)的比例]被包含在次要終點中。安全性以及療效是在第3天、第1週以及每4週一次(直到24週)予以評估。

使用WOMAC疼痛結果量測，從第3天直到第12週、達至主要終點，TLC599 12 mg相較於安慰劑在疼痛緩解上顯示出統計學顯著性的改善。此外，如圖6以及表5中所示，從第3天直到第16、20以及24週，TLC599 12 mg相較於安慰劑在疼痛緩解上顯示出持續且統計學顯著性的改善，這反映出歷時至少24週之持續期間的疼痛控制。在第12、16、20以及24週時，TLC599 12 mg相較於安慰劑在疼痛緩解上亦顯示出統計學顯著性的改善。 表5.  TLC599 12 mg、TLC599 18 mg以及安慰劑的WOMAC疼痛評分

週 組別	第12週	第16週	第20週	第24週
安慰劑	-0.47	-0.48	-0.49	-0.51
TLC599 12 mg (90 μmol的磷脂質)	-0.83* (p=0.0027)	-0.85* (p=0.0024)	-0.85* (p=0.0033)	-0.87* (p=0.0037)
TLC599 18 mg (135 μmol的磷脂質)	-0.64 (p=0.0971)	-0.62 (p=0.1498)	-0.63 (p=1558)	-0.62 (p=0.1985)
自MMRM的LS平均值 *p-值>0.05，由單邊檢定(one-sided test)所得到並且與安慰劑作比較

使用WOMAC身體功能作為結果量測時，類似的結果被觀察到。從第3天起直到第12、16、20以及24週，以及在第12、16、20以及24週時，予以TLC599 12 mg治療的病患相較於安慰劑在WOMAC身體功能上顯示出顯著較大的改善(p>0.05)。

使用VAS疼痛評分作為結果量測時，類似的結果被觀察到。從第3天起直到第12、16、20以及24週，TLC599 12 mg相較於安慰劑在疼痛緩解上顯示出統計學顯著性的改善，再次反映出歷時至少6個月之持續期間的疼痛控制。在第12、16、20以及24週時，TLC599 12 mg相較於安慰劑在疼痛緩解上亦顯示出統計學顯著性的改善。

在接受IA皮質類固醇注射的病患中，短暫性皮質醇減少是一種已被充分描述的生理反應。因此，在本試驗中所見的皮質醇減少是對於IA皮質類固醇注射的一預期的藥效學反應(pharmacodynamic response)，其已被密切地監測。血中皮質醇含量的實驗室檢測異常(laboratory abnormalities)已被報告為輕微強度，其中有2者例外[1中度的皮質醇降低，1嚴重的糖皮質素(glucocorticoid)缺乏]。這些皮質醇實驗室事件中皆沒有被報告為有可能歸因於皮質醇缺乏症(hypocortisolism)的相關徵兆或症狀，並且在無治療或後遺症的情況下皆已解除。這些事件中大多數是在第3天的時間點發生而被注意到，並且其中的大多數直到下一次安排的訪視(第1週)時已經解除。

在TLC599 12 mg中的游離地塞米松含量(大約40%)是些微地高於用於IA注射之典型的立即-釋放的DSP劑量(4 mg)。

在本試驗中所見試驗族群中的TEAEs是被預期的。TLC599一般是安全的且良好耐受的。此外，相較於TLC599 18 mg，TLC 12 mg中整體的TEAEs、藥物相關的AEs以及皮質醇相關的AEs之發生率較低。

在本試驗中，禁食血糖在每次訪視時被監測。在TLC599 12 mg組中有一位病患被評估具有血糖增加之TEAEs (2次獨立事件，1次輕微以及1次中度)，以及TLC599 18 mg組中有另一位病患具有異常的禁食血糖之AE (輕微)。血糖增加(這兩起事件)被判斷為與試驗治療無關。

值得注意的是，這些病患在試驗期間並未顯示HbA1c的異常。因此，任何血糖的增加都很可能是短暫且輕微的。實施例 6. 在骨關節炎的動物模型中之 DSP 藥學組成物中的脂質含量的影響之評估

為了評估脂質含量的變化以及藥物與脂質之間的相互作用對於一適用於關節遞送的藥學組成物在活體內的效能的影響，具有高與低脂質含量的DSP藥學組成物被製備，並且針對在如下所示的條件下出現的潛在影響進行評估。

第II型膠原蛋白誘發的關節炎(Collagen-type II induced arthritis, CIA)大鼠模型被用來測定DSP藥學組成物之脂質含量對於DSP之治療活性的影響。在第1天時，一共30隻的Lewis大鼠是藉由以弗倫氏不完全佐劑(Freund’s incomplete adjuvant, FIA)乳化的第II型膠原蛋白來進行誘發，並接著在第8天再次經由皮內的尾部注射而被增強(boosted)。顯示關節炎嚴重性的臨床視覺關節炎評分(臨床評分)是使用一由0至4的關節指數予以分級(參見表6)。每隻大鼠的總分是藉由加總兩隻後掌的評分予以計算出，每隻個別大鼠可能的最高評分為8。在第17天時，疾病成功地被誘發，總臨床視覺關節炎評分為8，試驗品被投藥至該等大鼠的兩隻後掌。除了所形成的各個DSP藥學組成物的脂質含量是如下面的表7中所示，具有不同脂質含量的DSP藥學組成物是依據實施例2中所述的方法所製備而得。鹽水以及不含有脂質的12 mg/mL的地塞米松磷酸鹽(dexamethasone phosphate)溶液[地塞米松磷酸鹽(DP)注射品](未經配方的藥物)被用來作為對照組。 表6.   臨床視覺關節炎評分的等級

嚴重性評分	描述
0	無紅斑(erythema)或腫脹之跡象
1	僅限於跗骨(tarsus)與踝關節的紅斑與輕微腫脹
2	自腳踝延伸至跗骨的紅斑與輕微腫脹
3	自腳踝延伸至蹠骨關節(metatarsal joints)的紅斑與中度腫脹
4	涵蓋腳踝、足部與腳趾的紅斑與嚴重腫脹，或四肢關節僵硬

表7.  具有不同脂質含量之DSP藥學組成物的配方以及所使用的對照

CIA大鼠模型的組別編號/測試品	磷脂質含量(μmol/mL)	DSP濃度(mg/mL)	劑量 (mg/腳掌)	注射體積(mL/腳掌)
1/鹽水	-	-	-	0.05
2/TLC599CQA_L01	119	11.5	0.6 mg/腳掌 1.2 mg/動物	0.05
3/TLC599CQA_L08	67	12.2	0.05
4/TLC599CQA_L09	90	11.9	0.05
6/DP注射	-	13.2	0.04

基於臨床評分的評估，結果顯示出之適用於關節遞送的藥學組成物中的脂質含量與抗-關節炎的有效性(anti-arthritic effectiveness)之間的相關性(圖7)。

如活體內療效試驗結果所報告，無論TLC599配方的脂質含量低或高(每mL藥學組成物中的磷脂質多於67 μmol)，療效延長的期間相較於未經配方的藥物都增加了至少2.5倍。然而，連同上面實施例3，較長的抗-關節炎期間被推測落在依據本實施例的DSP藥學組成物之脂質含量的範圍內(每mL的DSP藥學組成物大於67 μmol，諸如每mL大約70 μmol至大約120 μmol)。因此，依據本揭露內容的藥學組成物在給定的脂質含量存在下確實提供了DSP的持續釋放，以達到經增強的治療療效與最小化一治療劑的副作用之間的平衡，特別是在所給定的劑量範圍內。

圖1是一線圖，顯示依據本申請之具有不同磷脂質含量的藥學組成物的釋放圖譜(release profile)； 圖2示意說明本試驗設計； 圖3示意說明本試驗配置； 圖4A以及圖4B顯示接受含有6 mg以及12 mg的DSP之本揭露內容的藥學組成物之受試者的受試者-相關(subject-related)疼痛VAS評分以及平均變化量； 圖5A至圖5D為線圖，顯示接受含有6 mg以及12 mg的DSP之本揭露內容的藥學組成物之受試者的WOMAC評分的平均變化量； 圖6顯示接受含有6 mg、12 mg以及18 mg的DSP之本揭露內容的藥學組成物之受試者直到第12、16、20以及第24週的WOMAC評分的平均變化量；以及 圖7為在一動物模型中接受本揭露內容的藥學組成物之受試者的臨床視覺關節炎評分(visual arthritis score, VAS)的圖表，而測試物是在第16天投予；以及實心箭頭指示治療日期。

Claims (35)

1. 一種用於關節遞送一治療劑的藥學組成物，該藥學組成物包含有： (a)    一脂質混合物，其包含有一或多種磷脂質；以及 (b)   一有效量的治療劑或其藥學上可接受的鹽類； 其中，該一或多種磷脂質的總量是每1 mL的該藥學組成物大約20 μmol至大約150 μmol。
2. 如請求項1的藥學組成物，其中該治療劑是一類固醇。
3. 如請求項1的藥學組成物，其中該治療劑是一關節內的皮質類固醇。
4. 如請求項1的藥學組成物，其中該治療劑是地塞米松磷酸鈉、地塞米松、倍他米松、倍他米松磷酸鈉、乙酸倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、糠酸莫米松(mometasone furonate)、丙酮特安皮質醇、己丙酮特安皮質醇、二醋酸特安皮質醇(triamcinolone diacetate)、琥珀酸鈉甲基去氫皮質醇(methylprednisolone sodium succinate)、乙酸甲基去氫皮質醇、丁乙酸去氫皮質醇(prednisolone tebutate)、乙酸氫化可體松、二丙酸安氯皮質醇、哈西奈德、氟可龍、丙酮氟洛皮質醇，或者它們的組合。
5. 如請求項2的藥學組成物，其中該類固醇是地塞米松磷酸鈉。
6. 如請求項5的藥學組成物，其中該地塞米松磷酸鈉是以每mL的該藥學組成物自大約6 mg至大約18 mg的含量範圍而存在。
7. 如請求項5的藥學組成物，其中該地塞米松磷酸鈉是以每mL的該藥學組成物自大約6 mg至大約12 mg的含量範圍而存在。
8. 如請求項5的藥學組成物，其中該地塞米松磷酸鈉是以每mL的該藥學組成物大約12 mg的含量而存在。
9. 如請求項1的藥學組成物，其中該脂質混合物進一步包含有膽固醇。
10. 如請求項1的藥學組成物，其中該脂質混合物包含有1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷脂醯膽鹼(DOPC)以及二油醯基磷脂醯甘油(DOPG)。
11. 如請求項1至10中任一項的藥學組成物，其中該一或多種磷脂質的含量落在每mL的該藥學組成物自大約30 μmol至大約140 μmol的範圍內。
12. 如請求項1至10中任一項的藥學組成物，其中該一或多種磷脂質的含量落在每mL的該藥學組成物自大約45 μmol至大約135 μmol的範圍內。
13. 如請求項1至10中任一項的藥學組成物，其中該一或多種磷脂質的含量落在每mL的該藥學組成物自大約50 μmol至大約120 μmol的範圍內。
14. 如請求項1至10中任一項的藥學組成物，其中該一或多種磷脂質的含量落在每mL的該藥學組成物自大約60 μmol至大約110 μmol的範圍內。
15. 如請求項1至10中任一項的藥學組成物，其中該一或多種磷脂質的含量是每mL的該藥學組成物大約70 μmol至大約100 μmol。
16. 一種藥學組成物供用於製備一用於治療關節疼痛的關節注射品之用途，其中該藥學組成物包含有： (a)    一脂質混合物，其包含有一或多種磷脂質；以及 (b)   一有效量的治療劑或其藥學上可接受的鹽類； 其中，該一或多種磷脂質的總量是每一個關節注射品大約20 μmol至大約150 μmol，以及其中相對於每一個注射品中具有大於150 μmol的一或多種磷脂質的藥學組成物之療效，該藥學組成物的療效較為提升。
17. 如請求項16的用途，其中該治療劑是一類固醇。
18. 如請求項16的用途，其中該治療劑是一關節內的皮質類固醇。
19. 如請求項16的用途，其中該治療劑是地塞米松磷酸鈉、地塞米松、倍他米松、倍他米松磷酸鈉、乙酸倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、糠酸莫米松、丙酮特安皮質醇、己丙酮特安皮質醇、二醋酸特安皮質醇、琥珀酸鈉甲基去氫皮質醇、乙酸甲基去氫皮質醇、丁乙酸去氫皮質醇、乙酸氫化可體松、二丙酸安氯皮質醇、哈西奈德、氟可龍、丙酮氟洛皮質醇，或者它們的組合。
20. 如請求項17的用途，其中該類固醇是地塞米松磷酸鈉。
21. 如請求項20的用途，其中該地塞米松磷酸鈉是以每個關節注射品自大約6 mg至大約18 mg的含量範圍而存在。
22. 如請求項20的用途，其中該地塞米松磷酸鈉是以每個關節注射品大約12 mg的含量而存在。
23. 如請求項16至22中任一項的用途，其中該脂質混合物進一步包含有膽固醇。
24. 如請求項16至22中任一項的用途，其中該脂質混合物包含有DOPC以及DOPG。
25. 如請求項16至22中任一項的用途，其中該一或多種磷脂質的含量落在每個關節注射品自大約30 μmol至大約140 μmol的範圍內。
26. 如請求項16至22中任一項的用途，其中該一或多種磷脂質的含量落在每個關節注射品自大約45 μmol至大約135 μmol的範圍內。
27. 如請求項16至22中任一項的用途，其中該一或多種磷脂質的含量落在每個關節注射品自大約50 μmol至大約120 μmol的範圍內。
28. 如請求項16至22中任一項的用途，其中該一或多種磷脂質的含量落在每個關節注射品自大約60 μmol至大約110 μmol的範圍內。
29. 如請求項16至22中任一項的用途，其中該一或多種磷脂質的含量是每個關節注射品大約90 μmol。
30. 如請求項16至22中任一項的用途，其中該療效涉及減少選自於下列臨床症狀中的至少一者：關節疼痛、壓痛、短暫的晨間僵直或關節活動時的咿軋聲。
31. 如請求項16至22中任一項的用途，其中該藥學組成物是在一週、兩週、六週、一個月、兩個月、至少三個月或至少六個月的期間內被投藥一次，直到關節疼痛被緩解。
32. 一種治療關節疼痛的方法，包含有： 對一需要該治療的個體關節內投藥以一有效量之如請求項1至15中任一項的藥學組成物。
33. 如請求項32的方法，其中該關節疼痛是關節炎所引起的。
34. 如請求項33的方法，其中該關節炎是乾癬、反應性關節炎，或者下列所導致的關節炎：艾登二氏症候群、血色素沉積症、肝炎、萊姆病、修葛蘭氏症候群、橋本氏甲狀腺炎、乳糜瀉、非乳糜瀉麩質敏感、發炎性腸病、Henoch-Schönlein二氏紫癜病、伴隨有反覆發燒的高免疫球蛋白D血症、類肉瘤病、惠氏病、TNF受體相關的週期性症候群、肉芽腫併多發性血管炎、家族性地中海型發熱病，或全身性紅斑性狼瘡。
35. 如請求項32的方法，其中該藥學組成物是在一週、兩週、六週、一個月、兩個月、至少三個月或至少六個月的期間內被投藥一次，直到關節疼痛被緩解。

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