CN112702993A - 适用于关节递送的药物组合物及其在治疗关节疼痛中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于治疗关节疼痛的药物组合物。所述组合物包含含有一种或多种磷脂的脂质混合物；以及有效量的治疗剂或其药学上可接受的盐，其中在所述组合物中的磷脂总量是大约20mM至大约150mM，任选地70mM至110mM。本发明还提供所述药物组合物在通过关节注射来治疗关节疼痛中的用途。

Description

适用于关节递送的药物组合物及其在治疗关节疼痛中的用途

技术领域

本公开涉及适用于关节递送的药物组合物以及在治疗剂的增强的疗效与最小化的副作用之间取得平衡的治疗关节疼痛的方法。

相关领域描述

已经发展出通过局部递送治疗剂(特别是抗炎剂)至关节组织来减少关节的发炎以及疼痛的控制关节疼痛的疗法。它已被证实在暂时地减轻与骨关节炎以及其他发炎性疾病相关的关节疼痛上是有效的。

虽然递送治疗剂至关节组织的一般方法已经有充分的文献记载，这些大多疗效有限。各种因素都可能会影响治疗剂在关节内的药代动力学以及药效学，所述因素包括但不限于，所选择的治疗剂的化学物理学性质、巨噬细胞对微粒载体的清除作用，以及递送平台的特性。

鉴于上文所列缺陷，需要用于治疗关节疼痛且具有持续的疗效(3-6个月)、增强的疗效、优选地同时具有减轻的副作用特性(特别是软骨损伤、软骨细胞损伤和/或异常的血浆皮质醇值的降低)的改良疗法。本公开解决该需求和其他需求。

发明概述

根据本公开的一个实施方案，提供适用于关节递送治疗剂的药物组合物，其包含：

(a)脂质混合物，其包含一种或多种磷脂；以及

(b)有效量的治疗剂或其药学上可接受的盐；

其中，所述一种或多种磷脂的总量是每1mL(毫升)的所述药物组合物大约20μmol至大约150μmol。

还提供治疗关节疼痛的方法，其包括：向需要这样的治疗的个体关节内给药有效量的根据本公开的药物组合物。

还提供药物组合物在制备用于治疗关节疼痛的关节注射剂中的用途，其中所述药物组合物包含：

(a)脂质混合物，其包含一种或多种磷脂；以及

(b)有效量的治疗剂或其药学上可接受的盐；

其中，所述一种或多种磷脂的总量是每个关节注射剂大约20μmol至等于或小于大约150μmol，并且其中相对于每个关节注射剂中具有大于大约150μmol的磷脂的药物组合物的疗效，所述药物组合物的疗效得到增强。

该概述既不欲确认所要求保护的主题的关键或基本特征，亦不欲独立用于确定所要求保护的主题的范围。所述主题应通过参考整个说明书的适当部分、任何或所有附图及每一项权利要求来理解。

附图简要说明

图1是显示根据本申请的具有不同量的磷脂的药物组合物的释放特性的线图。

图2示意说明研究设计。

图3示意说明研究处置。

图4A和图4B显示接受本公开的药物组合物中的6mg和12mg的DSP的个体中个体相关疼痛VAS评分以及平均变化。

图5A至图5D为显示接受本公开的药物组合物中的6mg和12mg的DSP的个体中WOMAC评分的平均变化的线图。

图6显示接受本公开的药物组合物中的6mg、12mg和18mg的DSP的个体直到第12周以及第16、20以及24周的WOMAC评分的平均变化。

图7为在动物模型中接受本公开的药物组合物的个体(测试品在第16天给药)的临床目测关节炎评分(VAS)的图表；并且实心箭头表明治疗日期。

实施方案的详细描述

定义

如上文以及在整个公开内容中所使用，除非另外有所指明，以下术语应被理解为具有以下含义。

除非上下文另外清楚地指明，如本文所用，单数形式“一(a/an)”及“所述”包括复数的引述。

本文中的所有数值可以被理解为由“大约(about)”所修饰。如本文中所使用的，术语“大约”意指特定值的±10％的范围。

如本文中所使用，术语“关节注射”包括在关节疼痛位置处或附近局部注射、关节内注射或关节周围注射。

如本文所使用，“有效量”意指药物组合物的剂量，其足以减轻造成关节疼痛的疾病的症状以及病征(诸如，关节的疼痛、僵直以及肿胀)，以及减轻与治疗剂的注射相关的副作用。所述减轻可以是大约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％，或之间任意的减轻量。

如本文中所使用，术语“治疗(treating、treated或treatment)”包括预防性(preventative)(例如预防性(prophylactic))、减缓、停止或逆转造成关节疼痛的进行性结构组织损伤。在本申请全文中，治疗是意指减轻、缓解、抑制或延迟由本领域已知技术所检测到的关节疼痛或者完全改善关节疼痛的方法。举例而言，这些包括，但不限于：临床检查、造影检查或者血清或关节抽出物(例如，类风湿因子、红细胞沉降率)的分析。例如，当与治疗前的个体或对照个体相比，如果个体中的关节疼痛有大约1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的减轻，则认为所公开的方法是治疗。所述治疗包括单次关节注射或在期望的期间内的多次关节注射。

术语“个体”可指患有关节疼痛的脊椎动物或被认为需要关节疼痛治疗的脊椎动物。个体包括温血动物，诸如哺乳动物，诸如灵长类动物，且更优选为人类。非人类灵长类动物也为个体。术语个体包括家养动物(诸如猫、狗等)、家畜(例如牛、马、猪、绵羊、山羊等)及实验动物(例如小鼠、兔、大鼠、沙鼠、天竺鼠等)。因此，本文中涵盖兽医学用途及医药制剂。

术语“关节疼痛”是指涉及一个或多个关节的炎症和/或疼痛的关节病症或病状。如本文中所使用，术语“关节疼痛”涵盖多种类型及亚型的各种已知或未知病源及病因的关节炎，包括，但不限于：类风湿性关节炎、骨关节炎、感染性关节炎、银屑病关节炎、痛风性关节炎及狼疮相关的关节炎，或者由滑囊炎、腱鞘炎、上髁炎、滑膜炎和/或其他病症所引起的局部组织疼痛。

本公开的治疗剂的“药学上可接受的盐”是酸性治疗剂与碱所形成的盐，即，碱加成盐，诸如碱金属和碱土金属盐(诸如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐)以及4种铵盐(诸如铵盐、三甲基-铵盐、二乙基铵盐和三-(羟甲基)-甲基-铵盐)。类似地，酸加成盐，诸如无机酸、有机羧酸以及有机磺酸(例如盐酸、甲磺酸、马来酸)也可能被提供给碱性治疗剂。

药物组合物

在一方面，本公开提供药物组合物，其包含：含有一种或多种磷脂的脂质混合物；以及有效量的治疗剂或其药学上可接受的盐，其中磷脂的总量是每1ml的所述药物组合物大约20μmol至150μmol。

在一个实施方案中，如本文中所述的药物组合物使所述治疗剂的释放持续多达3个月、4个月、5个月或6个月，两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、十二周、十三周、十四周、十五周、十六周、十七周、十八周、十九周、二十周、二十一周、二十二周和二十三周。

在另一个实施方案中，相对于每1mL的药物组合物中具有大于150μmol的磷脂的药物组合物的疗效，本文中所公开的药物组合物的疗效得到增强。在又一个实施方案中，本文中所公开的药物组合物使所述治疗剂的治疗疗效持续并且减轻与所述治疗剂相关的副作用。

在一个实施方案中，磷脂的总量是每1mL的药物组合物大约50μmol至少于大约140μmol。在另一个实施方案中，磷脂的总量是每1mL的药物组合物大约45μmol至少于大约135μmol。在另一个实施方案中，磷脂的总量是每1mL的药物组合物大约50μmol至少于大约120μmol。在另一个实施方案中，磷脂的总量是每1mL的药物组合物大约60μmol至少于大约110μmol。

在一个实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种用于活性成分的药学上可接受的赋形剂、稀释剂、媒介物、载体、介质、防腐剂、冷冻保护剂，或者它们的组合。

在一个实施方案中，本公开的药物组合物通过以下来制备：在胆固醇存在或不存在下，将一种或多种磷脂与一种或多种缓冲液混合以形成脂质体，将所述脂质体与一种或多种填充剂进行冷冻干燥以形成呈饼状物形式的脂质混合物，并用含有所述治疗剂的溶液来将所述脂质体混合物饼状物复溶以形成水性悬浮液。

在另一个实施方案中，本公开的药物组合物通过以下来制备：在胆固醇存在或不存在下，将一种或多种磷脂在溶剂中混合，然后移除溶剂以形成粉末或膜形式的脂质混合物，并用含有所述治疗剂的溶液来将所述脂质混合物粉末或膜复溶以形成水性悬浮液。在另一个实施方案中，本公开的药物组合物通过以下来制备：在胆固醇存在或不存在下，将一种或多种磷脂在溶剂中混合，然后将溶解的脂质溶液注射入水溶液以形成脂质体。然后将脂质体通过透过径迹-蚀刻的聚碳酸酯膜过滤来缩小尺寸。通过使用半自动式切向-流过滤(TFF)系统来相对缓冲液进行渗滤而移除溶剂。然后将渗滤的脂质体溶液冷冻干燥为粉末的形式，并用含有所述治疗剂的溶液将所述脂质混合物粉末或膜复溶以形成水性悬浮液。

在一些实施方案中，本公开的药物组合物包含大约10％至大约50％的脂质缔合的治疗剂，或者大约50％至大约90％的非缔合的治疗剂。术语“非缔合形式”意指可通过凝胶过滤而从所述药物组合物的磷脂/胆固醇部分中分离并提供速释组分的治疗剂分子。在其他的实施方案中，所述磷脂和胆固醇的组合与所述治疗剂的重量比是大约5-80∶1。在又另一个实施方案中，所述磷脂和胆固醇的组合与所述治疗剂的重量比是大约5-40∶1。例如，所述磷脂和胆固醇的组合与所述治疗剂的重量比可以是大约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80∶1。

在一些实施方案中，本公开的药物组合物的治疗剂是呈下列的浓度：至少或大约10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM、20mM、21mM、22mM、23mM、24mM、25mM、26mM、27mM、28mM、29mM、30mM、31mM、32mM、33mM、34mM或35mM；以及任选地在以下的范围：大约10mM至大约40mM、大约15mM至大约40mM、20mM至大约40mM、大约15mM至大约35mM、大约15mM至大约30mM、15mM至大约25mM，或大约20mM至大约25mM。

在一些实施方案中，对于每次给药而言，所述药物组合物的总量的范围是大约0.5mL至大约1.5mL，并且任选地大约1.0mL。

脂质混合物

本文中所提供的药物组合物的脂质混合物意指一种磷脂或多种磷脂的混合物。在添加至所述药物组合物之前，所述脂质混合物可以是，但不限于：呈膜、饼状物、颗粒或粉末的形式。

在一个实施方案中，在进一步加工成脂质混合物之前，将所述一种磷脂或多种磷脂的混合物(在胆固醇存在或不存在下)预先形成脂质体。

在另一个实施方案中，在进一步加工成脂质混合物之前，没有将所述一种磷脂或多种磷脂的混合物(在胆固醇存在或不存在下)预先形成脂质体。

所述脂质体是纳米大小并且包含脂质单层或脂质双层，其围绕着内部水性药剂携带组分。脂质体的非限制性实例包括小单层囊泡(SUV)、大单层囊泡(LUV)、多囊脂质体(MVL)以及多层囊泡(MLV)。

所述脂质混合物可由多种能够形成或掺入单层或双层结构中的脂质制备而得。本公开中使用的脂质包括一或多种磷脂，其包括，但不限于：磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酸(PA)、磷脂酰肌醇(PI)，或它们的组合。在一些实施方案中，所述脂质混合物包含卵磷脂酰胆碱(EPC)、卵磷脂酰甘油(EPG)、卵磷脂酰乙醇胺(EPE)、卵磷脂酰丝氨酸(EPS)、卵磷脂酸(EPA)、卵磷脂酰肌醇(EPI)、大豆磷脂酰胆碱(SPC)、大豆磷脂酰甘油(SPG)、大豆磷脂酰乙醇胺(SPE)、大豆磷脂酰丝氨酸(SPS)、大豆磷脂酸(SPA)、大豆磷脂酰肌醇(SPI)，或它们的组合。在一些实施方案中，所述脂质混合物包含二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(DOPC)、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)、二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)、二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油(DMPG)、十六烷基磷酸胆碱(HEPC)、氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、棕榈酰基硬脂酰基磷脂酰胆碱(PSPC)、棕榈酰基硬脂酰基磷脂酰甘油(PSPG)、单油酰基磷脂酰乙醇胺(MOPE)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(POPC)、聚乙二醇二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸(DPPS)、1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰丝氨酸(DOPS)、二肉豆蔻酰基磷脂酰丝氨酸(DMPS)、二硬脂酰基磷脂酰丝氨酸(DSPS)、二棕榈酰基磷脂酸(DPPA)、1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酸(DOPA)、二肉豆蔻酰基磷脂酸(DMPA)、二硬脂酰基磷脂酸(DSPA)、二棕榈酰基磷脂酰肌醇(DPPI)、1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰肌醇(DOPI)、二肉豆蔻酰基磷脂酰肌醇(DMPI)、二硬脂酰基磷脂酰肌醇(DSPI)，或它们的组合。

在一些实施方案中，所述脂质混合物包含第一磷脂以及第二磷脂。在一些实施方案中，所述第一磷脂选自：EPC、EPE、SPC、SPE、DPPC、DOPC、DMPC、HEPC、HSPC、DSPC、DOPE、PSPC、MOPE、POPC；并且所述第二磷脂选自：PG、PS、PA、PI、EPG、EPS、EPA、EPI、SPG、SPE、SPS、SPA、SPI、DPPG、DOPG、DMPG、DSPG、PSPG、DPPS、DOPS、DMPS、DSPS、DPPA、DOPA、DMPA、DSPA、DPPI、DOPI、DMPI、DSPI、以及具有附接于磷脂分子的高度水合的柔性中性聚合物的长链的亲水性聚合物。所述亲水性聚合物的实例包括，但不限于：分子量为约2,000至约5,000道尔顿的聚乙二醇(PEG)、甲氧基PEG(mPEG)、神经节苷脂GM₁、聚唾液酸(polysialic acid)、聚乳酸(也称为聚丙交酯(polylactide))、聚乙醇酸(也称为聚乙醇酸交酯)、聚乳酸聚乙醇酸(polylacticpolyglycolic acid)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲噁唑啉(polymethoxazoline)、聚乙基噁唑啉、聚羟乙基噁唑啉、聚羟丙基噁唑啉、聚天冬酰胺、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、聚乙烯基甲基醚、聚丙烯酸羟乙酯、衍生化纤维素(derivatized celluloses)(诸如羟甲基纤维素或羟乙基纤维素)及合成聚合物。

在一个实施方案中，所述脂质混合物还包含固醇。在本公开中所使用的固醇没有特别限制，但其实例包括胆固醇、植物固醇(谷固醇、豆固醇、岩藻固醇、菠菜固醇、菜籽固醇等)、麦角固醇、胆甾烷酮、胆甾烯酮、氯前列醇、胆固醇基-2’-羟乙基醚，以及胆固醇基-4’-羟丁基醚。当所述脂质混合物中的固醇组分存在时，其可以是任何在脂质体、脂质囊泡或脂质颗粒制备的领域中常规使用的那些固醇。在另一个实施方案中，所述脂质混合物包含大约10％到大约33％的胆固醇、大约15至少于大约30摩尔％的胆固醇、大约18到大约28摩尔％的胆固醇，或大约20到大约25摩尔％的胆固醇。

在一示例性实施方案中，所述脂质混合物包含摩尔百分比为29.5％至90％∶3％至37.5％∶10％至33％的所述第一磷脂、第二磷脂和固醇。

在进一步的实施方案中，所述第一磷脂是DOPC、POPC、SPC或EPC，并且所述第二磷脂是PEG-DSPE或DOPG。

在一个实施方案中，所述脂质混合物不含有脂肪酸或阳离子脂质(即，在生理pH下带有净正电荷的脂质)。

在一些实施方案中，所述脂质混合物还可包含抗体或肽的脂质缀合物，所述抗体或肽作为靶部分以使其脂质体能够特定地结合至带有目标分子的目标细胞。所述目标分子的非限制性实例包括，但不限于：TNF-a以及B细胞表面抗原，诸如CD20。还可使用其他抗原，诸如CD19、HER-3、GD2、Gp75、CS1蛋白质、间皮素、cMyc、CD22、CD4、CD44、CD45、CD28、CD3、CD123、CD138、CD52、CD56、CD74、CD30、Gp75、CD38、CD33、GD2、VEGF，或者TGF。

本公开中所制备的脂质体可通过用于制备囊泡的常规技术产生。这些技术包括：醚注射法(Deamer等人，Acad.Sci.(1978)308：250)、表面活性剂法(Brunner等人，Biochim.Biophys.Acta(1976)455：322)、冻融法(Pick等人，Arch.Biochim.Biophys.(1981)212：186)、反相蒸发法(Szoka等人，Biochim.Biophys.Acta.(1980)601：55971)、超声波处理法(Huang等人，Biochemistry(1969)8：344)、乙醇注射法(Kremer等人，Biochemistry(1977)16：3932)、挤出法(Hope等人，Biochim.Biophys.Acta(1985)812：5565)、法式压碎机法(French press method)(Barenholz等人，FEBS Lett.(1979)99：210)及Szoka，F.，Jr.等人，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9：467(1980)中所详述的方法。上述方法全部是用于形成囊泡的基本技术，且这些方法援引加入本文中。在灭菌之后，将预先形成的脂质体无菌地放至容器中，然后冷冻干燥以形成粉末或饼状物。在包含预先形成的脂质体的脂质混合物的实施方案中，所述脂质体是通过溶剂注射法来获得，然后通过冷冻干燥以形成脂质混合物。所述脂质混合物包含一种或多种填充剂。在一个实施方案中，所述脂质混合物还包含一种或多种缓冲剂。

所述填充剂包括，但不限于：多元醇或糖醇类，诸如甘露醇、甘油、山梨醇、右旋糖、蔗糖，和/或海藻糖；氨基酸，诸如组氨酸、甘氨酸。一个优选的填充剂是甘露醇。

所述缓冲剂包括，但不限于：磷酸二氢钠二水合物和无水磷酸二氢钠。

在其中包含没有预先形成脂质体的脂质的脂质混合物的实施方案中，所述脂质混合物可通过溶解于适合的有机溶剂(包括，但不限于：乙醇、甲醇、叔丁醇、乙醚及氯仿)中且通过加热、真空蒸发、氮气蒸发、冷冻干燥或其他溶剂移除的常规方法而干燥来制备。

支持本公开的脂质混合物制备的特定实施例会在下文描述。

治疗剂

治疗剂可为类固醇、非甾体消炎药(NSAID)(诸如吲哚美辛)、改善病情的抗风湿药(DMARD)或上述中两种或更多种的组合，以及上述中一或多种与本文件中未特定列出的其他成分或化合物的组合。DMARD包括小分子药剂，诸如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢菌素A、d-青霉胺、抗疟药(例如羟氯喹)。DMARD还包括生物物质，诸如肿瘤坏死因子a(TNF-a)拮抗剂(例如依那西普，商品名称Enbrel，可商购自WyethPharmaceuticals，Inc.，Collegeville，USA；阿达木单抗，商品名称HUMIRA，可商购自Abbott Laboratories，Abbott Park，Illinois，USA)、白介素-1受体拮抗剂、白介素-6受体拮抗剂、抗CD20单克隆抗体、CTLA-4-Ig、RGD肽等。

在一个示例性实施方案中，所述治疗剂为基本上水溶性类固醇，诸如地塞米松磷酸钠(DSP)。在另一个示例性实施方案中，所述治疗剂为基本上水溶性NSAID，诸如吲哚美辛的可接受的盐。在又一个示例性实施方案中，所述治疗剂为基本上水溶性DMARD，诸如甲氨蝶呤的可接受的盐或TNF-a拮抗剂。在又一个示例性实施方案中，所述治疗剂不共价结合于磷脂或脂肪酸，诸如棕榈酸酯。

本公开的治疗剂可以在ddH2O或合适的缓冲液中进行混合而呈含有所述治疗剂的溶液，以用于悬浮所述脂质混合物来获得根据本公开的药物组合物。在一些实施方案中，所述治疗剂未共价键合至脂质(诸如磷脂)或脂肪酸(诸如棕榈酸酯)。

一或多种治疗剂可与药学上可接受的赋形剂和适合于药物制剂(其包括用于人类及动物用途的制剂以及用于研究、实验及相关用途的制剂)的其他成分组合。在一些实施方案中，使用柠檬酸盐缓冲液，优选为柠檬酸钠。在其他实施方案中，使用螯合剂，优选为EDTA。

本文中所描述的药物组合物中的治疗剂包括适用于关节注射的治疗剂或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述治疗剂适用于关节内(IA)注射。关节内注射涉及下列步骤：1)辨识并标记出待治疗的关节的适合的注射位置；2)使用无菌技术来对该注射位置进行灭菌并任选地提供局部麻醉剂；3)于注射位置将针头插入至关节间隙内；以及4)将药物注射入所述关节间隙内。在一些实施方案中，针头插入可以任选地在超声波引导下进行。吸出少量的滑液以确认针尖位于关节间隙中。

在本公开中可使用的类固醇包括任何天然存在的类固醇激素、合成类固醇以及它们的衍生物。所述类固醇的实例包括，但不限于：可的松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、新戊酸替可的松(tixocortol pivalate)、氟轻松、泼尼松龙、甲泼尼龙、泼尼松、曲安奈德、曲安西龙、莫米松、安西奈德、布地奈德、地奈德、醋酸氟轻松、氟西奈德、哈西奈德、倍他米松、倍他米松磷酸钠、地塞米松、地塞米松磷酸钠(DSP)、氟可龙、17-氢化可的松丁酸酯(hydrocortisone-17-butyrate)、17-氢化可的松戊酸酯(hydrocortisone-17-valerate)、二丙酸阿氯米松、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、泼尼卡酯、17-氯倍他松丁酸酯(clobetasone-17-butyrate)、17-氯倍他索丙酸酯(clobetasol-17-propionate)、己酸氟可龙、三甲基乙酸氟可龙(fluocortolone pivalate)、醋酸氟泼尼定(fluprednideneacetate)、二氟泼尼酯、氯替泼诺、氟米龙、甲羟松、利美索龙、倍氯米松、氯泼尼醇、可的伐唑、脱氧皮质酮、二氟可龙(difluorocortolone)、氟氯缩松、氟可的松、氟米松、氟尼缩松、氟可龙(fluorocortolone)、氟氢缩松、甲泼尼松、甲泼尼龙、帕拉米松，或它们的混合物。在示例性实施方案中，所述类固醇是水溶性类固醇。水溶性类固醇包括任何天然存在的类固醇激素、合成类固醇以及它们的衍生物。水溶性类固醇包括，但不限于：可的松、氢化可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙、泼尼松、DSP、17-氢化可的松戊酸酯、氟可的松、氟氢可的松、甲泼尼龙、帕拉米松及依普利酮。在一个实例中，大约2至大约100mg/mL、大约4至大约80mg/mL、大约5至大约60mg/mL、大约6至大约40mg/mL、大约8至大约20mg/mL、大约10至大约16mg/mL的DSP溶液可被用来作为如上所述的含有治疗剂的溶液，以将饼状物形式的脂质混合物复溶来获得本公开的药物组合物。在另一示例性实施方案中，所述类固醇是选自依据CoopmanClassification中的组B以及组C的类固醇(S.Coopman等人，“Identification of cross-reaction patterns in allergic contact dermatitis from topicalcorticosteroids”Br J Dermatol.1989 Jul；121(1)：27-34)。

治疗剂的药学上可接受的盐包括由无毒的无机或有机碱形成的无毒盐。例如，无毒盐可用诸如碱金属或碱土金属(例如钾、钠、锂、钙或镁)氢氧化物的无机碱以及用诸如胺等的有机碱来形成。

治疗剂的药学上可接受的盐还包括由无毒的无机或有机酸形成的无毒盐。有机及无机酸的实例为例如盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、丁二酸、柠檬酸、乳酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、棕榈酸、胆酸、双羟萘酸、粘酸、D-谷氨酸、戊二酸、乙醇酸、邻苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水杨酸、山梨酸、苯甲酸等。

可以通过关节注射来给药有效量的所述治疗剂，以减轻关节炎的症状或病征。在一个实施方案中，所述治疗剂意指类固醇，特别是关节内的皮质类固醇(诸如皮质类固醇类，包括，但不限于：醋酸氢化可的松、醋酸甲泼尼龙、地塞米松醋酸钠、醋酸倍他米松、泼尼松龙、曲安奈德、己曲安奈德)，可将其以以下范围的剂量给药：每mL的药物组合物大约0.1mg至大约300mg、大约0.1mg至大约100mg、大约0.1mg至大约20mg、大约0.1mg至大约18mg、大约1mg至大约300mg、大约1mg至大约100mg、大约1mg至大约20mg、大约1mg至大约18mg、大约4mg至大约300mg、大约4mg至大约100mg、大约4mg至大约20mg、大约4mg至大约18mg、大约6mg至大约18mg、大约6mg至大约16mg、大约8mg至大约16mg、大约6mg至大约12mg、大约6mg至大约16mg。

所述治疗剂在人体上的有效剂量可高于本领域中已知的推荐剂量或标准剂量；例如参见The Orthopaedic Journal of Sports Medicine，3(5)，2325967115581163(DOI：10.1177/2325967115581163)，其援引加入本文。例如，当己曲安奈德作为治疗剂的推荐剂量以及可耐受剂量是20mg时，在本文的组合物和方法中的治疗剂的剂量可以是至少20mg或更高。

所述治疗剂的剂量也会取决于所治疗的病况的严重性、具体的制剂以及其他临床因素(诸如体重以及接受者的一般状况以及副作用的严重性)。

药物组合物的用途

所述药物组合物可以在适合于治疗中的病况的期间内以单剂量治疗或多剂量治疗的形式来给药。所述药物组合物可方便地以适当的间隔来给药，例如，在一周、两周、六周、一个月、两个月、至少三个月、至少六个月的期间内一次，或者直到病况(即关节疼痛)的症状以及病征缓解。

在一组实施方案中，通过至少两次关节注射来进行的多剂量治疗以选自以下的给药间隔来给药：两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、十二周、十三周、十四周、十五周、十六周、十七周、十八周、十九周、二十周、二十一周、二十二周以及二十三周。

在一些实施方案中，所述药物组合物以以下范围的量给药：每个关节注射剂大约0.5mL至大约1.5mL、大约0.6mL至大约1.2mL、大约0.8mL至大约1.2mL，或大约1.0mL。

治疗关节疼痛的方法

本公开的一个方面涉及治疗个体中的关节疼痛的方法，其包括向需要其的个体给药有效量的如本文中所述的药物组合物，由此，与给药速释或标准治疗剂制剂后的个体中的副作用相比，由所述治疗剂诱发的副作用减轻，和/或与每mL药物组合物中具有大于大约150μmol的磷脂的药物组合物的疗效与释放速率相比，所述药物组合物的治疗剂的疗效与释放速率提高。在一个实施方案中，所述个体患有关节炎，诸如骨关节炎、类风湿性关节炎、急性痛风性关节炎、银屑病关节炎、反应性关节炎，下列所导致的关节炎：Ehlers-Danlos综合征、血色素沉着症、肝炎、莱姆病、斯耶格伦病、桥本甲状腺炎、乳糜泻、非腹腔谷蛋白敏感性、炎性肠病、亨诺-许兰氏紫癜、伴随有反复发热的高免疫球蛋白D血症、结节病、Whipple病、TNF受体相关的周期性综合征、肉芽肿性多血管炎、家族性地中海热，或系统性红斑狼疮。

所述疗效是指所述治疗剂在疾病中导致有利的临床反应的能力。所述疗效还意指临床病征的减轻，诸如导致不稳定性以及肢体障碍的关节疼痛、压痛、短暂的晨僵，以及关节运动时的擦音(crepitus)。在一个实施方案中，所述治疗剂的疗效是通过WOMAC OA指数、VAS评分等来测定。在一些实施方案中，来自本文中所述的药物组合物的治疗剂的持续、稳定状态的释放不会诱发副作用(包括，但不限于关节软骨损伤或破坏，诸如软骨细胞凋亡、蛋白聚糖流失、关节软骨囊肿、关节软骨降解或关节破坏)。当与注射未以如本文中所述的药物组合物来配制(例如，不具有脂质混合物)的治疗剂的个体相比，本文中所述的个体中的副作用的减轻范围可以是1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。这是预料不到的，因为已被熟知的是：暴露于治疗剂(诸如曲安奈德(TCA))会导致关节软骨损伤或破坏。

本文中所提供的药物组合物可与任何种类的额外化学物质来组合使用，包括但不限于：镇痛药(例如，布比卡因、罗哌卡因，或利多卡因)或透明质酸制剂(例如，Synvisc-One)。在一些实施方案中，所请求保护的药物组合物与额外化学物质配制成单一的治疗组合物，并且将所请求保护的药物组合物与额外化学物质同时给药。作为另外的选择，所请求保护的药物组合物与额外化学物质是彼此分隔开的，例如，各自被配制成独立的治疗组合物，并且将所请求保护的药物组合物与所述额外化学物质同时地或者在治疗方案期间的不同的时间点，通过相同途径或不同途径，以单剂量或多剂量形式给药。

下文的实施例进一步说明本公开。这些实施例仅意欲供用来例示说明本公开，而不被解释为作为限制性的。

实施例1：脂质混合物的制备

包含DOPC、DOPG和胆固醇的脂质以67.5∶7.5∶25的摩尔百分比组合并在烧瓶中在大约40℃下溶解于99.9％的乙醇中，以形成脂质溶液。使用桌上型超声波浴进行脂质溶解。

将溶解的脂质溶液通过蠕动泵以100mL/min添加至1.0mM磷酸钠溶液中以形成前-脂质体悬浮液。然后将所述前-脂质体悬浮液通过孔径为0.2μm的聚碳酸酯膜6至10次。获得脂质体混合物，并且所述脂质体具有大约120-140nm的平均囊泡直径(通过MalvernZetaSizer Nano ZS-90，Malvern Instruments Ltd，Worcestershire，UK所测量)。

将所述脂质体混合物通过具有Millipore Pellicon 2 Mini UltrafiltrationModule Biomax-100C(O.1m²)(Millipore Corporation，Billerica，MA，USA)的切向流过滤系统来进行透析与浓缩，然后使用0.2μm无菌过滤器来进行灭菌。

经过滤的脂质体混合物的脂质浓度是通过磷测定法来定量，并将经过滤的脂质体混合物以浓度为2％的甘露醇来进行配制，然后使用0.2μm无菌过滤器进行灭菌。然后将经灭菌的脂质体混合物进行冷冻干燥以获得呈饼状物形式的脂质混合物。

实施例2：药物组合物的制备

根据本公开的药物组合物是通过将如实施例1中所述的脂质混合物与DSP溶液(其包含13.2mg/mL地塞米松磷酸钠(DSP)(C₂₂H₂₈FNa₂O₈P，分子量：516.41g/L)和4mg/mL柠檬酸钠)进行混合来制备而得，以作为在下文所使用的DSP药物组合物，由此每mL的药物组合物包含大约12.0mg/mL的DSP以及90μmol的磷脂。

实施例3：药物组合物的控制释放

进行II期剂量范围临床环境下的体外释放研究，将含有不同剂量的DSP的实施例2的药物组合物注射至人类合成滑液(hsSF)中，并在不同时间点测量释放的DSP含量。

人类合成滑液(hsSF)

人类合成滑液的组成列于表1中。简言之，将牛血清白蛋白(BSA)溶于0.9％生理盐水中至浓度为30mg/mL。添加1％的透明质酸(HA，Mw＝1.35x10⁶Da)至BSA溶液中，并将混合物在室温下轻轻搅拌持续2小时，以确保HA完全溶解。所述溶液的pH为7.3。使所述人类合成滑液含有0.2％的叠氮化钠以抑制细菌生长。

表1人类合成滑液(hsSF)

材料	HA(1.35x10<sup>6</sup>Da)	BSA	0.9％生理盐水
				Qty(单位：g)	1	3	96

DSP药物组合物的体外释放

自所述DSP药物组合物的脂质体释放的DSP是通过监测包埋率在不同时间间隔下的变化来测量。简言之，将不同量的DSP药物组合物在给定的温度(37℃)下用合成滑液予以悬浮，并用搅拌棒在150rpm下进行搅拌(表2)。在适当的时间间隔下，收集悬浮液，并依照如下所述的操作程序通过将所述悬浮液通过SPE柱洗脱来收集游离的DSP，以测量包埋率。

表2

包埋率

使用SPE柱将游离的DSP从脂质体分离出来之后，测定所收集的样品的包埋率的吸光强度。通过用1mL甲醇随后用1mL蒸馏水润湿来准备供使用的SPE柱。然后在装载所收集的悬浮液之前，用1mL的生理盐水来平衡柱。装载所述悬浮液之后，将SPE柱用3mL的蒸馏水洗涤，并用2mL的洗脱缓冲液[其含有2M NH₄OAC/MeOH/ACN＝2/9/9(v/v)]洗脱出游离的DSP。含有游离的DSP的洗脱部分利用UV/vis分光光度计在240nm下进行监测。包埋率(％)以[1-(Ifree/12)]x100来计算，其中12是样品溶液中DSP的理论值(mg/mL)，并且Ifree是游离的DSP浓度。

数据显示，磷脂量的调整能够控制DSP的释放(表3和图1)。不希望受限于任何理论，认为在药物组合物中，相对高剂量的DSP与高含量的脂质(表3中的组合物5)会导致少量的DSP缓慢释放至关节环境中，然而较低剂量的DSP与较低含量的脂质则无法产生随着时间推移足够可持续水平的游离DSP。连同由下文II期剂量范围临床试验的观察，认为在药物组合物中具有适量的磷脂的药物组合物在供用于治疗关节疼痛的治疗剂的控制释放上是期望。基于滑液的体积一般范围是1mL至70mL，每mL药物组合物的实际磷脂浓度范围是20μmol至150μmol，以达到每7mL滑液大约90μmol的期望的有效脂质浓度。

表3根据本申请的药物组合物的体外释放特性

实施例4：地塞米松磷酸钠(DSP)药物组合物在具有膝盖骨关节炎的患者中的疗效与安全性的随机开放标签延后

方法

在台湾台北的3个研究地点进行12-周随机的、开放标签、平行和单剂量给药的I/II期试验。研究设计的示意图显示于图2。在试验地点招收任何个体之前，该试验已由各个地点的当地机构审查委员会所认可。该研究是依据在U.S.21 CFR Part 312.20中所定义的临床研究规范原则、赫尔辛基宣言以及人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)所协调的关于药品临床试验管理规范的三方规范来进行。该研究计划书已在ClinicalTrial.gov注册(NCT02803307)。书面的告知同意书已自所有参与该试验的患者取得。

本研究中所招募的患者为至少20岁且在筛选访视前书面诊断为患有膝盖骨关节炎(OA)至少6个月。OA的诊断是基于美国风湿病学院(American College ofRheumatology)的特发性膝盖OA的分类标准中的临床以及放射学标准(ArthritisRheum.1986；29：1039-49)。此外，适格的患者须具备基于Kellgren-Lawrence(KL)分级量表(Br.J.Ind.Med.1952；9：197-207)的研究中膝盖的严重程度为至少第2级、个体相关的目测模拟量表(VAS)于基线处的疼痛评分≥4，且具有理解研究计划书的能力并同意参与。如果患者在基线前的最后30天曾使用过全身性类固醇，或在基线前7天内使用过NSAID、止痛药或康复疗法；具有下列病史者：雷特氏综合征、系统性红斑狼疮、斯耶格伦病、系统性硬化病、发炎性肌炎、混合性结缔组织病、复发性风湿病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、贝赛特氏病(

disease)、与炎性肠病、结节病、血管炎、冷球蛋白血症或淀粉样变性相关的关节炎；或者在给药前另一膝盖具有急性感染或感染相关的发炎的临床病征或症状者，则将其排除。

一共筛选了46位具有膝盖OA的患者，其中40位患者符合纳入标准，并被随机分入2个组中。筛选访视在试验开始前的14天内进行。只有一个膝盖被选择作为研究膝盖来接受研究药物并进行后续评估。若另一膝盖发生潜在的急性发炎或感染，则研究药物的给药被中断。适格的个体被1∶1随机分配至以如下的剂量水平的单次给药的DSP药物组合物(其通过实施例2中所述的方法制备)：(1)6mg的DSP与大约45μmol的磷脂(组A)或(2)12mg的DSP与大约90μmol的磷脂(组B)。在本研究中所使用的DSP药物组合物通过前面的实施例中所述的方法来制备，并且被设计成在复溶之后提供短效(立即)以及长效形式的DSP。在单次关节内注射后，将各个体评估12周。

本研究的主要目的是评估所述DSP药物组合物的两种不同剂量水平的安全性以及耐受性。安全性评估通过下列衡量：不良事件(AE)、严重AE(SAE)、生命体征，以及在身体检查、心电图以及临床实验室测试上的变化。本研究的次要目的是通过测量在所研究膝盖的下述变化来评估所述DSP药物组合物的疗效：个体与医师报告的疼痛评分(VAS)、西安大略及麦克马斯特大学(WOMAC)关节炎指数评分以及研究者对治疗响应的全面性评估(IGART)。在第0、1、4、8以及12周时，评估VAS与WOMAC。在第1、4、8以及12周时，评估IGART。所研究膝盖的疼痛评分是使用VAS量表(范围自0(无疼痛/压痛)至10(最严重的疼痛/压痛))来评估。WOMAC指数包括3个分量表，每个分量表的评分范围为0至4：疼痛(5项)、僵直(2项)以及身体功能(17项)。患者对于研究药物给药的响应是在IGART评估中由研究者测定，其在每次安排的访视(除了基线以外)中从5种等级(无、差、中等、良好和优异)中择一。

统计学分析

本试验的样本量不是通过预先指定的检验力假设(powering assumptions)来确定。计划一共40位具有OA膝盖的患者招募至该试验中。所有的统计评估都是双边的并且是以0.05的显著水平来评估。缺失的数据(包括提早中断所导致的那些)未被归因。针对连续性终点(血浆皮质醇的安全性评估、WOMAC指数以及VAS)，对于原始数据以及自基线起的变化提供包括观察次数、平均值、中位数、标准偏差、最小与最大值的描述统计学。此外，通过威尔科克森秩和检验分析连续性变量，以比较治疗组之间的差异，并使用威尔科克森符号秩检验来比较自基线的变化。针对类别终点(IGART、WOMAC与VAS由基线的减少达至30％和50％或更多的患者数)，使用计数与百分比。进行卡方检验来比较组间差异，而费雪精确检验则是被应用在稀少的数据上。所有的统计学分析都是使用

软件(用于Windows 7的SAS系统版本9.3)来执行。在本研究中，安全性族群(safety population)被用于安全性分析，而治疗意向(ITT)族群以及依计划书(PP)族群则是被用于疗效分析。安全性族群是被定义为所有接受任意剂量的DSP药物组合物的个体。ITT族群是被定义为所有接受至少1次全剂量的DSP药物组合物并且有至少1次基线后疗效评估的个体。PP族群定义为在ITT族群中没有任何重大的计划书偏离/背离的所有个体。全部40位个体均被纳入安全性以及ITT族群。13位个体(包括组A的6位以及组B的7位)被纳入PP族群。主要结论是基于PP族群。

结果

在本研究中，一共筛选了46位个体，其中6位筛选为不符合。40位个体被招募于本试验中；其中39位符合适格性准则。招募了一名在筛选访视前被诊断患有膝盖OA历时少于6个月的个体。将个体随机地分配至组A和组B(每组20位个体)，分别接受每次关节内注射的药物组合物中6mg的DSP与45μmol的磷脂，以及每次关节内注射的药物组合物中12mg的DSP与90μmol的磷脂。个体处置的概要显示于图3中，并且所研究个体的人口统计信息呈现在表4中。

表4在基线时的人口统计结果概要

全部的40位个体均来自东亚。平均年龄为67.4岁，8位(20％)为男性。所述个体在KL分级量表上被评为第2级(n＝12)、第3级(n＝20)，和第4级(n＝8)。

在该研究中未发生SAE、重要AE，或导致退出或死亡的AE。由于皮质类固醇的长期使用可能会导致提升的血糖或甚至糖尿病，因此测量HbA1c的变化。在组A或组B中，自基线(第0周)起至第12周的HbA1c平均变化中均未观察到统计学上的显著差异。

在接受IA皮质类固醇注射的患者中，短暂的皮质醇减少是已被充分描述的生理反应。注射后1周，皮质醇的平均值显示自基线的减少，但仍维持在正常范围，并且没有个体报告肾上腺皮质功能不全的病征或症状。

在PP族群中，在每次安排的回访中直到第12周研究结束，组A或组B中个体和医师相关的疼痛评分(VAS)的平均值均显示自基线的持续减少(图4A以及图4B)。在组A中，个体相关的疼痛评分自基线起至第1、4、8以及12周的平均变化量分别为-2.45、-1.90、-1.80以及-1.95。在组B中，个体相关的疼痛评分自基线起至第1、4、8以及12周的平均变化量分别为-3.90、-3.23、-3.33以及-3.14。仅有组B的自基线起至每次安排的回访时的平均变化量均达到统计学显著性(p＜0.05)。在组A中，医师相关的疼痛评分自基线起至第1、4、8以及12周的平均变化量分别为-2.95、-4.33、-3.22以及-4.90。在组B中，医师相关的疼痛评分自基线起至第1、4、8以及12周的平均变化量分别为-3.41、-3.03、-3.80以及-4.33。除了组A自基线起至第8周的平均变化量(-3.22±1.78，p＝0.0625)以外，所有自基线起的平均变化量都具有统计学显著性。在ITT族群中也观察到类似的趋势。

与组A相比，在组B中观察到在WOMAC的疼痛、僵直以及身体功能的分量表上的评分自基线起至每次安排的访视有更大幅度的减少(图5A至图5D)。PP族群的组A与组B在基线(第0周)时的WOMAC总分的平均值分别为37.83±19.90与43.29±15.16(平均值±SD)。组A与组B在所述研究药物的单次给药之后，在每次访视时这些数值降低。在组A中，WOMAC总分自基线起至第1、4、8以及12周的平均变化量分别为-12.17、-8.33、-9.00以及-10.83，并且在组B中，分别为-19.00、-22.29、-20.71以及-20.14。在ITT族群中也观察到该趋势。

针对ITT与PP族群，在第1、4、8、12周时的IGART评级上，组A与组B之间未观察到统计学显著性。在PP族群(n＝13)中，自第1周至第12周，组A中有33-67％的患者反应并且组B中有43-100％的患者反应被研究者评为良好。在ITT族群(n＝20)中，自第1周至第12周，组A中有50-65％的患者反应并且组B中有45-60％的患者反应被研究者评为良好。

在目前的I/II期试验中，所有患有膝盖OA的个体对于DSP药物组合物的关节内注射的耐受性良好。在该研究中所报告的其他AE均与治疗无关，且这些AE中大多数的严重性为轻度。没有发生SAE、重要AE(与注射相关的局部反应)或者导致退出或死亡的AE。

所述DSP药物组合物在兔子和比格犬中未显示出诸如蛋白聚糖流失的任何微观发现。在动物研究中，所述DSP药物组合物的单次或重复的关节内剂量给药并未诱发任何软骨损伤或软骨毒性，而在游离的地塞米松、曲安西龙以及其他类固醇的重复的关节内注射中已报告关节损伤。

已表明地塞米松对于关节炎的疼痛减轻和改善与长效型皮质类固醇曲安西龙相当。这表明具有缓释特性的DSP药物组合物可能会增强地塞米松的治疗效益，持续比该类别中的其他药物更长的持续时间。

目前的I/II期研究是第一个将所述DSP药物组合物(具有每mL 20μmol至150μmol的磷脂或80μmol至110μmol的总量)作为关节内注射剂向具有膝盖OA的个体给药的试验。本研究证实6mg至12mg的DSP药物组合物持续至少12周的治疗效益，这表明它比其他皮质类固醇有更长的作用期间。观察到在接受单次给药的DSP药物组合物之后，通过VAS疼痛评分所测定的持续疼痛缓解，以及通过WOMAC OA指标所测定的症状缓解的趋势持续12周。

实施例5：DSP药物组合物在患有膝盖骨关节炎的患者中的疗效的比较分析

为了探讨本公开的药物组合物的两种不同剂量水平在患有膝盖OA的患者中的安全性以及治疗疗效，在2018年8月完成一多中心、双盲、安慰剂对照的II期临床试验。在该临床试验中，75位患者(平均年龄63.9岁，具有中度退化性膝盖OA，并且VAS评分为5-9)被随机分配至三个不同的试验组，各组接受(a)包含12mg的DSP和90μmol的磷脂的药物组合物(下文以TLC599 12mg来表示)，(b)包含18mg的DSP和135μmol的磷脂的药物组合物(下文以TLC599 18mg来表示)，或者(c)安慰剂对照(盐水)(下文以安慰剂来表示)的单次关节内给药。

主要终点是通过直到第12周的WOMAC疼痛评分来评估自基线起的平均变化量。其他的分析(诸如WOMAC疼痛、WOMAC身体功能以及VAS评分自基线起直到第24周以及其内多个时间点的变化量，以及临床上持久反应者的比例)被包含在次要终点中。安全性以及疗效在第3天、第1周以及每4周进行评估，直到24周。

使用WOMAC疼痛结果测量，从第3天直到第12周、达至主要终点，TLC599 12mg相较于安慰剂在疼痛缓解上显示出统计学显著的改善。此外，如图6以及表5中所示，从第3天直到第16周、20周以及24周，TLC599 12mg相较于安慰剂在疼痛缓解上显示出持续且统计学显著的改善，这反映出持续至少24周的疼痛控制的持续时间。在第12周、16周、20周以及24周时，TLC59912mg相较于安慰剂在疼痛缓解上也显示出统计学显著的改善。

表5 TLC599 12mg、TLC599 18mg以及安慰剂的WOMAC疼痛评分

使用WOMAC身体功能作为结果测量时，观察到类似的结果。从第3天起直到第12、16、20以及24周，以及在第12、16、20以及24周时，用TLC599 12mg治疗的患者相较于安慰剂在WOMAC身体功能上显示出显著更大的改善(p＜0.05)。

使用VAS疼痛评分作为结果测量时，观察到类似的结果。从第3天起直到第12周、16周、20周以及24周，TLC599 12mg相较于安慰剂在疼痛缓解上显示出统计学显著的改善，这再次反映持续至少6个月的疼痛控制的持续期间。在第12周、16周、20周以及24周时，TLC59912mg相较于安慰剂在疼痛缓解上也显示出统计学显著的改善。

在接受IA皮质类固醇注射的患者中，短暂性皮质醇减少是已被充分描述的生理反应。因此，在该研究中所见的皮质醇减少是已预料的对于IA皮质类固醇注射的药效学反应，其已被密切地监测。血中皮质醇水平的实验室异常被报告为轻微强度，其中有2者例外(1中度的皮质醇降低，1严重的糖皮质素缺乏)。这些皮质醇实验室事件中都没有被报告为有可能归因于低皮质醇症的相关病征或症状，并且均在无治疗或后遗症的情况下解除。这些事件中大多数是在第3天的时间点发生而被注意到，并且其中的大多数直到下一次安排的访视(第1周)时已经解除。

在TLC599 12mg中的游离地塞米松的量(大约40％)略微地高于用于IA注射的代表性的速释的DSP剂量(4mg)。

在本研究中所见TEAE在所研究的族群中是预料到的。通常而言，TLC599是安全的且良好耐受的。此外，相较于TLC599 18mg，TLC 12mg中整体的TEAE、药物相关的AE以及皮质醇相关的AE的发生率较低。

在目前的研究中，在每次访视时监测禁食血糖。在TLC599 12mg组中一位患者被评估为具有血糖增加的TEAE(2次独立事件，1次轻微并且1次中度)，以及TLC599 18mg组中有另一位患者具有受损的禁食血糖的AE(轻微)。血糖增加(这两起事件)被判断为与研究治疗无关。

值得注意的是，这些患者在试验期间并未显示HbA1c的异常。因此，任何血糖的增加都很可能是短暂且轻微的。

实施例6：在骨关节炎的动物模型中的DSP药物组合物中的脂质含量的影响的评估

为了评估脂质含量的变化以及药物与脂质之间的相互作用对于适用于关节递送的药物组合物在体内的效能的影响，制备具有高与低脂质量的DSP药物组合物，并且针对在如下所示的条件下出现的潜在影响进行评估。

II型胶原蛋白诱发的关节炎(CIA)大鼠模型被用来测定DSP药物组合物的脂质含量对于DSP治疗活性的影响。在第1天时，将一共30只的Lewis大鼠通过用弗氏不完全佐剂(FIA)乳化的II型胶原蛋白来进行诱发，然后在第8天再次通过皮内的尾部注射来增强。表明关节炎严重性的临床目测关节炎评分(临床评分)是使用0至4的关节指数进行分级(参见表6)。每只大鼠的总分是通过两只后爪的评分加和来计算，每只单独大鼠可能的最高评分为8。在第17天时，成功地诱发疾病，总临床目测关节炎评分为8，将测试品给药至所述大鼠的两只后爪。除了所得的各个DSP药物组合物的脂质含量如下面的表7中所示，依据实施例2中所述的方法制备具有不同脂质含量的DSP药物组合物。盐水以及不含有脂质的12mg/mL的地塞米松磷酸盐溶液[地塞米松磷酸盐(DP)注射剂](未经制剂化的药物)用作对照组。

表6临床目测关节炎评分的等级

表7具有不同脂质含量的DSP药物组合物的制剂以及所使用的对照

基于临床评分的评估，结果表明适用于关节递送的药物组合物中的脂质含量与抗-关节炎的有效性之间的相关性(图7)。

如体内疗效研究结果所报告，无论TLC599制剂的脂质含量低或高(每mL的DSP药物组合物中的磷脂多于67μmol)，疗效延长的期间相较于未经制剂化的药物都增加了至少2.5倍。然而，连同上文实施例3，推测较长的抗关节炎期间在依据本实施例的DSP药物组合物的脂质含量的范围内(每mL的DSP药物组合物大于67μmol，诸如每mL大约70μmol至大约120μmol)。因此，根据本公开的药物组合物在指明的脂质含量存在下确实提供了DSP的持续释放，以达到增强的治疗疗效与最小化的治疗剂的副作用之间的平衡，特别是在所指明的剂量范围内。

Claims (35)

1.用于关节递送治疗剂的药物组合物，所述药物组合物包含：

(a)脂质混合物，其包含一种或多种磷脂；以及

(b)有效量的治疗剂或其药学上可接受的盐；

其中，所述一种或多种磷脂的总量是每1mL的所述药物组合物大约20μmol至大约150μmol。

2.权利要求1的药物组合物，其中所述治疗剂是类固醇。

3.权利要求1的药物组合物，其中所述治疗剂是关节内的皮质类固醇。

4.权利要求1的药物组合物，其中所述治疗剂是地塞米松磷酸钠、地塞米松、倍他米松、倍他米松磷酸钠、醋酸倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、糠酸莫米松、曲安奈德、己曲安奈德、醋酸曲安西龙、甲泼尼龙琥珀酸钠、醋酸甲泼尼龙、丁乙酸泼尼松龙、醋酸氢化可的松、二丙酸阿氯米松、哈西奈德、氟可龙、氟西奈德，或者它们的组合。

5.权利要求2的药物组合物，其中所述类固醇是地塞米松磷酸钠。

6.权利要求5的药物组合物，其中地塞米松磷酸钠以每mL的所述药物组合物大约6mg至大约18mg的量存在。

7.权利要求5的药物组合物，其中地塞米松磷酸钠以每mL的所述药物组合物大约6mg至大约12mg的量存在。

8.权利要求5的药物组合物，其中地塞米松磷酸钠以每mL的所述药物组合物大约12mg的量存在。

9.权利要求1的药物组合物，其中所述脂质混合物还包含胆固醇。

10.权利要求1的药物组合物，其中所述脂质混合物包含二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)以及二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)。

11.权利要求1至10中任一项的药物组合物，其中所述一种或多种磷脂的量的范围是每mL的所述药物组合物大约30μmol至大约140μmol。

12.权利要求1至10中任一项的药物组合物，其中所述一种或多种磷脂的量的范围是每mL的所述药物组合物大约45μmol至大约135μmol。

13.权利要求1至10中任一项的药物组合物，其中所述一种或多种磷脂的量的范围是每mL的所述药物组合物大约50μmol至大约120μmol。

14.权利要求1至10中任一项的药物组合物，其中所述一种或多种磷脂的量的范围是每mL的所述药物组合物大约60μmol至大约110μmol。

15.权利要求1至10中任一项的药物组合物，其中所述一种或多种磷脂的量是每mL的所述药物组合物大约70μmol至大约100μmol。

16.药物组合物在制备用于治疗关节疼痛的关节注射剂中的用途，其中所述药物组合物包含：

(a)脂质混合物，其包含一种或多种磷脂；以及

(b)有效量的治疗剂或其药学上可接受的盐；

其中，所述一种或多种磷脂的总量是每个关节注射剂大约20μmol至大约150μmol，并且其中相对于每个关节注射剂中具有大于150μmol的所述一种或多种磷脂的药物组合物的疗效，所述药物组合物的疗效得到增强。

17.权利要求16的用途，其中所述治疗剂是类固醇。

18.权利要求16的用途，其中所述治疗剂是关节内的皮质类固醇。

19.权利要求16的用途，其中所述治疗剂是地塞米松磷酸钠、地塞米松、倍他米松、倍他米松磷酸钠、醋酸倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、糠酸莫米松、曲安奈德、己曲安奈德、醋酸曲安西龙、甲泼尼龙琥珀酸钠、醋酸甲泼尼龙、丁乙酸泼尼松龙、醋酸氢化可的松、二丙酸阿氯米松、哈西奈德、氟可龙、氟西奈德，或者它们的组合。

20.权利要求17的用途，其中所述类固醇是地塞米松磷酸钠。

21.权利要求20的用途，其中所述地塞米松磷酸钠是以每个关节注射剂大约6mg至大约18mg的量存在。

22.权利要求20的用途，其中所述地塞米松磷酸钠是以每个关节注射剂大约12mg的量存在。

23.权利要求16至22中任一项的用途，其中所述脂质混合物还包含胆固醇。

24.权利要求16至22中任一项的用途，其中所述脂质混合物包含DOPC以及DOPG。

25.权利要求16至22中任一项的用途，其中所述一种或多种磷脂的量的范围是每个关节注射剂大约30μmol至大约140μmol。

26.权利要求16至22中任一项的用途，其中所述一种或多种磷脂的量的范围是每个关节注射剂大约45μmol至大约135μmol。

27.权利要求16至22中任一项的用途，其中所述一种或多种磷脂的量的范围是每个关节注射剂大约50μmol至大约120μmol。

28.权利要求16至22中任一项的用途，其中所述一种或多种磷脂的量的范围是每个关节注射剂大约60μmol至大约110μmol。

29.权利要求16至22中任一项的用途，其中所述一种或多种磷脂的量是每个关节注射剂大约90μmol。

30.权利要求16至22中任一项的用途，其中所述疗效是指减轻选自下列中的至少一种临床症状：关节疼痛、压痛、短暂的晨僵或关节运动时的擦音。

31.权利要求16至22中任一项的用途，其中所述药物组合物在一周、两周、六周、一个月、两个月、至少三个月或至少六个月的期间内给药一次，直至关节疼痛缓解。

32.治疗关节疼痛的方法，其包括：

向需要这样的治疗的个体关节内给药有效量的权利要求1至15中任一项的药物组合物。

33.权利要求32的方法，其中所述关节疼痛是关节炎所引起的。

34.权利要求33的方法，其中所述关节炎是银屑病、反应性关节炎，或者下列所导致的关节炎：Ehlers-Danlos综合征、血色素沉着症、肝炎、莱姆病、斯耶格伦病、桥本甲状腺炎、乳糜泻、非腹腔谷蛋白敏感性、炎性肠病、亨诺-许兰氏紫癜、伴随有反复发热的高免疫球蛋白D血症、结节病、Whipple病、TNF受体相关的周期性综合征、肉芽肿性多血管炎、家族性地中海热，或系统性红斑狼疮。

35.权利要求32的方法，其中所述药物组合物在一周、两周、六周、一个月、两个月、至少三个月或至少六个月的期间内给药一次，直至关节疼痛缓解。

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