KR20150048710A - 관절염의 치료 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하나 이상의 인지질 및 콜레스테롤을 포함하는 리포좀, 및 치료제를 포함하는 지속 방출 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 관절염의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 지속 방출 조성물은 관절내로 투여될 수 있다.

Description

관절염의 치료 방법{METHODS OF TREATING ARTHRITIS}
본 발명은 하나 이상의 인지질 및 콜레스테롤을 포함하는 리포좀, 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 지속 방출 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 관절염의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 지속 방출 조성물은 관절내로 투여될 수 있다.
관련 출원에 대한 상호참고
본원은 2012년 7월 5일자로 출원된 미국 특허출원 제61/668,446호 및 2013년 3월 15일자로 출원된 미국 특허출원 제61/791,650호(이들의 전체 개시내용은 본원에 참고로 도입됨)를 우선권 주장한다.
골 관절염(OA)은 가장 흔한 형태의 관절염이고 장애의 주요 원인이다. 골 관절염은 관절 연골의 점진적인 손실, 연골하 골 경화증, 골증식체 형성, 활막의 변화, 및 감소된 점성 및 이에 따른 변화된 윤활 성질을 갖는 증가된 활액 부피를 특징으로 하는 비-염증 퇴행성 관절 질환이다.
류마티스성 관절염(RA)은 미공지된 원인의 만성 전신성 염증 질환이다. 유전적, 환경적, 호르몬적, 면역학적 및 감염성 인자가 중요한 역할을 수행할 수 있다. 이 질병의 특징은 활막에 의해 둘러싸인 임의의 관절이 관여될 수 있지만 손 및 발에 영향을 미치는 지속적인 대칭성 다발관절염이다. 이것은 활막 내벽 내의 염증 세포의 축적 및 증식(활막염으로서 공지됨)에 기인한다. 장기, 예컨대, 피부, 심장, 폐 및 눈의 관절외 관여가 중요할 수 있다.
관절내(IA) 약물 주사는 OA 및 RA를 비롯한 관절염의 치료를 위한 흥미로운 치료 방식이다. 시판되는 다양한 스테로이드 및 하이알루론산 제제가 효과적인 것으로 간주되지만, 빈번한 IA 주사를 필요로 하고 단기간 증상 경감만을 제공한다. IA 주사를 위해 보다 큰 구멍의 바늘을 요구하는 다른 결정 현탁액 제제는 작은 관절을 치료하는 데에 적합하지 않고 결정에 의해 유도된 활막염을 발생시킬 수 있다. 이용가능한 전신 치료도 단점, 특히 부작용을 갖는다.
상기 요약된 단점들을 고려할 때, 보다 덜 빈번한 IA 주사 및/또는 보다 더 긴 기간 통증 경감을 제공하는, 관절염의 치료 방법에 대한 필요성이 존재한다. 본원에 개시된 방법은 이 필요성뿐만 아니라 다른 중요한 필요성도 충족시킨다.
본원에서 사용된 용어 "발명", "상기 발명", "이 발명" 및 "본 발명"은 본 특허출원 및 하기 특허청구범위 보호대상 전부를 넓게 지칭하기 위한 것이다. 이들 용어들을 함유하는 문장은 본원에 기재된 보호대상을 한정하거나 하기 본 특허청구범위의 의미 또는 범위를 한정하기 위한 것으로 이해되어서는 안 된다. 이 요약은 본 발명의 다양한 양태의 고수준 개요이고 하기 상세한 설명 단락에 더 기재되어 있는 개념의 일부를 도입한다. 이 요약은 특허청구된 보호대상의 핵심 또는 본질적인 특징을 확인하기 위한 것이 아니고 특허청구된 보호대상의 범위를 별개로 결정하는 데에 사용되기 위한 것도 아니다. 보호대상은 전체 명세서, 임의의 또는 모든 도면 및 각각의 청구항의 적절한 부분을 참조함으로써 이해되어야 한다.
본 발명은 지속 방출 조성물을, 관절염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 관절내로 주사함으로써 상기 대상체에서 관절염 증상을 감소시키는 단계를 포함하는, 관절염의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 류마티스성 관절염의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 지속 방출 조성물은 (a) 인지질 또는 인지질의 혼합물, 및 콜레스테롤; 및 (b) 치료제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 리포좀을 포함하고, 이때 상기 리포좀은 수성 현탁액내에 존재한다. 상기 지속 방출 조성물은 지질 케이크를 치료제와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
도 1은 식염수, 자유 덱사메타손(dexamethasone) 나트륨 포스페이트(DSP) 또는 지속 방출 조성물의 1회 IA 주사를 각각의 군에게 각각 제공한 후 4개의 래트 군들에서 체중 변화를 보여주는 선도표이다.
도 2는 식염수, 자유 DSP 또는 지속 방출 조성물의 1회 IA 주사를 각각의 군에게 각각 제공한 후 4개의 래트 군들에서 임상 시각적 관절염 점수의 변화를 보여주는 선도표이다.
도 3은 식염수, 자유 DSP 또는 지속 방출 조성물의 1회 IA 주사를 각각의 군에게 각각 제공한 후 4개의 래트 군들에서 우측 발목 부피의 변화를 보여주는 선도표이다.
도 4는 식염수, 자유 DSP 또는 지속 방출 조성물의 1회 IA 주사를 각각의 군에게 각각 제공한 후 4개의 래트 군들에서 좌측 발목 부피의 변화를 보여주는 선도표이다.
도 5는 자유 DSP 또는 지속 방출 조성물의 4회 매일 IA 주사 후 3개의 래트 군들에서 체중의 변화를 보여주는 선도표이다.
도 6은 자유 DSP 또는 지속 방출 조성물의 4회 매일 IA 주사를 각각의 군에게 각각 제공한 후 3개의 래트 군들에서 임상 시각적 관절염 점수의 변화를 보여주는 선도표이다.
도 7은 자유 DSP 또는 지속 방출 조성물의 4회 매일 IA 주사를 각각의 군에게 각각 제공한 후 3개의 래트 군들에서 우측 발목 부피의 변화를 보여주는 선도표이다.
도 8은 자유 DSP 또는 지속 방출 조성물의 4회 매일 IA 주사를 각각의 군에게 각각 제공한 후 3개의 래트 군들에서 좌측 발목 부피의 변화를 보여주는 선도표이다.
도 9는 자유 인도메타신(indomethacin) 또는 인도메타신 지속 방출 조성물의 5회 매일 IA 주사 후 3개의 래트 군들의 체중 변화(패널 a) 및 임상 관절염 점수(패널 b)를 보여주는 선도표이다. 19일째 날 제1 화살표는 인도메타신의 제1 매일 IA 투여를 표시하고, 23일째 날 제2 화살표는 인도메타신의 마지막 매일 IA 투여를 표시한다.
도 10은 자유 에타너셉트(etanercept) 또는 에타너셉트 지속 방출 조성물의 2회 IA 주사 후 3개의 래트 군들의 체중 변화(패널 a) 및 임상 관절염 점수(패널 b)를 보여주는 선도표이다. 23일째 날 제1 화살표는 에타너셉트의 제1 IA 투여를 표시하고, 26일째 날 제2 화살표는 에타너셉트의 제2 IA 투여를 표시한다.
도 11은 자유 메토트렉세이트(methotrexate) 또는 메토트렉세이트 지속 방출 조성물의 2회 IA 주사 후 3개의 래트 군들의 체중 변화(패널 a) 및 임상 관절염 점수(패널 b)를 보여주는 선도표이다. 23일째 날 제1 화살표는 메토트렉세이트의 제1 IA 투여를 표시하고, 26일째 날 제2 화살표는 메토트렉세이트의 제2 IA 투여를 표시한다.
본원에 개시된 바와 같이, 본원에 기재된 지속 방출 조성물을 대상체에게 유효량으로 IA 투여하는 것이 대상체에서 관절염의 징후 및/또는 증상을 유리하게 감소시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 본원에 개시된 관절염 치료는 종래 공지된 치료보다 덜 빈번한 IA 주사를 필요로 할 수 있다는 것도 발견하였다. 또한, 본원에 개시된 관절염 치료는 종래 공지된 치료보다 더 긴 기간 통증 경감을 이끌어낸다는 것도 발견하였다. 이들 발견들은 본원에 기재된 관절염 치료 방법, 조성물 및 약제뿐만 아니라 관절염의 치료를 위한 상기 조성물의 용도로 구현된다.
정의
상기 내용 및 개시내용 전체에 걸쳐 사용된 바와 같이, 달리 표시되어 있지 않은 한, 하기 용어들은 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 문맥이 달리 표시하지 않은 한, 단수형 용어는 복수 지시대상을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "리포좀", "리포좀들" 및 관련 용어는 다중소포 리포좀(MVL), 다중층판 소포(MLV), 또는 작은 또는 큰 단일층판 소포(ULV)를 포함한다. 리포좀은 나노 크기를 갖고 입자 형성 구성요소 및 약제 보유 구성요소를 포함한다. 입자 형성 구성요소는 중성 지질, 예컨대, 트라이글리세라이드를 실질적으로 함유하지 않는 폐쇄된 지질 차단막을 형성한다. 특정 실시양태에서, 입자 형성 구성요소에는 약 0.1% 미만의 중성 지질이 존재한다. 약제 보유 구성요소는 중성 지질, 예컨대, 트라이글리세라이드, 비-수성상(오일상), 유중수 유화액 또는 비-수성상을 함유하는 다른 혼합물을 실질적으로 함유하지 않는 실질적 수성 매질을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은 관절염의 증상 및/또는 징후, 예컨대, 통증 및 관절 경직을 감소시키기에 충분한 지속 방출 조성물의 용량을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는", "치료된" 또는 "치료"는 방지적(예를 들면, 예방적), 완화적 및 치유적 방법, 용도 또는 결과를 포함한다. 용어 "치료" 또는 "치료들"은 조성물, 예컨대, 약학 조성물 또는 약제를 지칭할 수도 있다.
본원 전체에서 "치료"는 관절염의 하나 이상의 효과 또는 증상을 감소시키거나 지연시키는 방법을 의미한다. 치료는 단지 증상보다는 근원적인 병리를 감소시키는 방법을 지칭할 수도 있다. 치료는 임의의 감소일 수 있고 관절염, 또는 관절염의 징후 또는 증상의 완전한 제거일 수 있으나 이들로 한정되지 않는다. 치료는 당분야에서 공지된 기법에 의해 검출된 관절염의 완전한 호전을 포함할 수 있다. 당분야에서 인정된 방법이 관절염 및 이의 증상을 검출하는 데에 이용될 수 있다. 이들은 예를 들면, 방사선학적 검사, 관절 흡인, 혈액 검사(예를 들면, 류마티스 인자의 검출 또는 항-CCP 검사) 또는 MRI를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 예를 들면, 개시된 방법은 치료 전 대상체 또는 대조군 대상체와 비교될 때 대상체에서 관절염의 하나 이상의 증상의 약 10% 감소가 있는 경우 치료인 것으로 간주된다. 따라서, 감소는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 이들 사이의 임의의 감소량일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "예방한다", "예방하는" 또는 "예방"은 관절염의 발병, 발생률, 중증도 또는 재발을 불가능하게 하거나, 지연시키거나, 피하거나, 제거하거나, 방지하거나, 중단시키거나, 방해하는 방법을 의미한다. 예를 들면, 개시된 방법은 본원에 개시된 치료를 제공받지 않은 관절염 감수성 대조군 대상체와 비교될 때 관절염 감수성 대상체에서 관절염 또는 관절염의 하나 이상의 증상(예를 들면, 통증, 경직, 발열, 관절 염증 또는 관절 압통)의 발병, 발생률, 중증도 또는 재발이 감소되거나 지연되는 경우 예방인 것으로 간주된다. 개시된 방법은 치료를 제공받기 전 대상체의 진행과 비교될 때 본원에 개시된 치료를 제공받은 후 관절염 감수성 대상체에서 관절염 또는 관절염의 하나 이상의 증상의 발병, 발생률, 중증도 또는 재발이 감소되거나 지연되는 경우에도 예방인 것으로 간주된다. 따라서, 관절염의 발병, 발생률, 중증도 또는 재발의 감소 또는 지연은 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 이들 사이의 임의의 감소량일 수 있다.
용어 "대상체"는 관절염을 갖는 척추동물 또는 관절염 치료를 필요로 하는 것으로 간주된 척추동물을 지칭할 수 있다. 대상체는 온혈동물, 예컨대, 포유동물, 예컨대, 영장류, 보다 바람직하게는 인간을 포함한다. 비-인간 영장류도 대상체이다. 용어 "대상체"는 사육된 동물, 예컨대, 고양이, 개 등, 가축(예를 들면, 소, 말, 돼지, 양, 염소 등), 및 실험 동물(예를 들면, 마우스, 토끼, 래트, 게르빌루스쥐, 기니 피그 등)을 포함한다. 따라서, 수의학 용도 및 의학 제제가 본원에서 고려된다. 용어 "관절염"은 하나 이상의 관절의 염증을 수반하는 관절 장애 또는 질병을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "관절염"은 류마티스성 관절염, 골 관절염, 감염성 관절염, 건선 관절염, 통풍 관절염 및 루푸스 관련 관절염을 포함하나 이들로 한정되지 않는, 공지된 또는 미공지된 다양한 병인 및 원인을 갖는 다양한 종류 및 아류종의 관절염을 포괄한다.
지질 케이크
본원에 기재된 관절염 치료에 사용되는 지질 케이크는 케이크, 필름 또는 분말 형태로 고체 지질 혼합물을 함유한다.
특정 실시양태에서, 인지질 및 콜레스테롤, 또는 인지질과 콜레스테롤의 혼합물은 지질 케이크로 추가 가공되기 전에 리포좀으로 미리 형성된다.
특정 실시양태에서, 인지질 및 콜레스테롤, 또는 인지질과 콜레스테롤의 혼합물은 지질 케이크로 추가 가공되기 전에 리포좀으로 미리 형성되지 않는다.
지질 케이크는 일층 또는 이층 구조물을 형성할 수 있거나 일층 또는 이층 구조물 내로 도입될 수 있는 다양한 지질로부터 제조될 수 있다. 본원에서 제공된 지질 케이크는 중성 지질, 예컨대, 트라이글리세라이드를 실질적으로 함유하지 않는 하나 이상의 인지질 및 콜레스테롤을 포함한다. 인지질의 예에는 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜글리세롤(PG), 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티딜세린(PS), 포스파티드산(PA), 포스파티딜이노시톨(PI), 알(egg) 포스파티딜콜린(EPC), 알 포스파티딜글리세롤(EPG), 알 포스파티딜에탄올아민(EPE), 알 포스파티딜세린(EPS), 알 포스파티드산(EPA), 알 포스파티딜이노시톨(EPI), 콩 포스파티딜콜린(SPC), 콩 포스파티딜글리세롤(SPG), 콩 포스파티딜에탄올아민(SPE), 콩 포스파티딜세린(SPS), 콩 포스파티드산(SPA), 콩 포스파티딜이노시톨(SPI), 다이팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 1,2-다이올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린(DOPC), 다이미리스토일포스파티딜콜린(DMPC), 다이팔미토일포스파티딜글리세롤(DPPG), 다이올레오일포스파티딜글리세롤(DOPG), 다이미리스토일포스파티딜글리세롤(DMPG), 헥사데실포스포콜린(HEPC), 수소첨가된 콩 포스파티딜콜린(HSPC), 다이스테아로일포스파티딜콜린(DSPC), 다이스테아로일포스파티딜글리세롤(DSPG), 다이올레오일포스파티딜에탄올아민(DOPE), 팔미토일스테아로일포스파티딜콜린(PSPC), 팔미토일스테아로일포스파티딜글리세롤(PSPG), 모노올레오일포스파티딜에탄올아민(MOPE), 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린(POPC), 폴리에틸렌글리콜 다이스테아로일포스파티딜에탄올아민(PEG-DSPE), 다이팔미토일포스파티딜세린(DPPS), 1,2-다이올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜세린(DOPS), 다이미리스토일포스파티딜세린(DMPS), 다이스테아로일포스파티딜세린(DSPS), 다이팔미토일포스파티드산(DPPA), 1,2-다이올레오일-sn-글리세로-3-포스파티드산(DOPA), 다이미리스토일포스파티드산(DMPA), 다이스테아로일포스파티드산(DSPA), 다이팔미토일포스파티딜이노시톨(DPPI), 1,2-다이올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜이노시톨(DOPI), 다이미리스토일포스파티딜이노시톨(DMPI), 및 다이스테아로일포스파티딜이노시톨(DSPI)이 포함되나, 이들로 한정되지 않는다. 지질은 상기 지질들 중 하나 이상의 지질의 혼합물, 또는 상기 지질들 중 하나 이상의 지질과 상기 나열되지 않은 하나 이상의 다른 지질의 혼합물일 수 있다.
예시적인 실시양태에서, 지질 케이크는 2종의 인지질들, 예컨대, DOPC 또는 DOPG의 혼합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 지질 케이크는 DOPC, POPC, SPC, EPC, PEG-DSPE, DOPG 및 콜레스테롤로 구성된 군으로부터 선택된 인지질들의 혼합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 지질 케이크는 제1 인지질과 제2 인지질의 혼합물을 포함하고, 이때 제1 인지질은 DOPC, POPC, SPC 또는 EPC이고, 제2 인지질은 PEG-DSPE 또는 DOPG이다. 지질 케이크의 다양한 예시적인 조성물들이 미국 특허출원 제12/538,435호(이의 교시는 그대로 온전히 본원에 참고로 도입됨)에 개시되어 있다.
예시적인 실시양태에서, 지질 케이크 혼합물은 약 29.5% 내지 90% : 3% 내지 37.5% : 10% 내지 33%의 몰비로 DOPC, DOPG 및 콜레스테롤을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, DOPC : DOPG : 콜레스테롤의 비는 약 56.25 몰% 내지 72.5 몰% : 7.5 몰% 내지 18.75 몰% : 20 몰% 내지 25 몰%이다. 예를 들면, 한정되지 않지만, DOPC : DOPG : 콜레스테롤의 비는 약 67.5 : 7.5 : 25이다. 또 다른 실시양태에서, 지질 케이크 혼합물은 지질 케이크를 기준으로 약 12 몰% 내지 약 30 몰% 미만의 콜레스테롤을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 지질 케이크 혼합물은 지질 케이크를 기준으로 약 15 몰% 내지 약 29 몰%의 콜레스테롤을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 지질 케이크 혼합물은 지질 케이크를 기준으로 약 17.5 몰% 내지 약 28 몰%의 콜레스테롤을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 입자 형성 구성요소는 지방산 또는 양이온성 지질(즉, 생리학적 pH에서 순 양전하를 보유하는 지질)을 함유하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 입자 형성 구성요소는 인지질 분자에 부착된 고도로 수화된 유연성 중성 중합체의 장쇄를 갖는 친수성 중합체를 포함한다. 임의의 이론에 의해 구속받고자 하지 않지만, 상기 친수성 중합체는 리포좀을 안정화시키고 생체내에서 보다 긴 순환 시간을 발생시키는 것으로 생각된다. 상기 친수성 중합체의 예에는 약 2,000 달톤 내지 약 5,000 달톤의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 메톡시 PEG(mPEG), 강글리오사이드 GM1, 폴리시알산, 폴리락트산(폴리락타이드로서도 지칭됨), 폴리글리콜산(폴리글리콜라이드로서도 지칭됨), 아폴리락틱폴리글리콜산, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리메톡사졸린, 폴리에틸옥사졸린, 폴리하이드록시에틸옥사졸린, 폴리하이드록시프로필옥사졸린, 폴리아스파타마이드, 폴리하이드록시프로필 메타크릴아마이드, 폴리메타크릴아마이드, 폴리다이메틸아크릴아마이드, 폴리비닐메틸에테르, 폴리하이드록시에틸 아크릴레이트, 유도체화된 셀룰로스, 예컨대, 하이드록시메틸셀룰로스 또는 하이드록시에틸셀룰로스, 및 합성 중합체가 포함되나, 이들로 한정되지 않는다.
입자 형성 구성요소는 리포좀이 표적 분자를 보유하는 표적 세포에 특이적으로 결합할 수 있게 하는 표적화 모이어티(moiety)로서 작용하는 항체 또는 펩티드의 지질-접합체를 추가로 포함할 수 있다. 표적 분자의 예에는 표피 성장인자 수용체(EGFR), 혈관 내피 성장인자 수용체(VEGF), 암배아 항원(CEA) 및 erbB-2/neu(HER2)가 포함되나, 이들로 한정되지 않는다.
본원에 기재된 관절염 치료에 사용되는 리포좀은 소포를 제조하는 데에 사용되는 통상적인 기법들에 의해 발생될 수 있다. 이들 기법들은 에테르 주입 방법(Deamer et al., Acad. Sci. (1978) 308: 250), 계면활성제 방법(Brunner et al., Biochim. Biophys. Acta (1976) 455: 322), 동결-해동 방법(Pick et al., Arch. Biochim. Biophys. (1981) 212: 186), 역상 증발 방법(Szoka et al., Biochim. Biophys. Acta. (1980) 601: 559 71), 초음파 처리 방법(Huang et al., Biochemistry (1969) 8: 344), 에탄올 주입 방법(Kremer et al., Biochemistry (1977) 16: 3932), 압출 방법(Hope et al., Biochim. Biophys. Acta (1985) 812:55 65), 프렌치 프레스(French press) 방법(Barenholz et al., FEBS Lett. (1979) 99: 210) 및 문헌(Szoka, E, Jr., et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9:467 (1980))에 상세히 기재된 방법을 포함한다. 전술된 모든 참고문헌들에는 리포좀 소포의 형성을 위한 공정들 및 통상적인 기술들이 기재되어 있고, 이들 공정들의 설명은 본원에 참고로 도입된다.
예시적인 실시양태에서, 치료제는 리포좀의 약제 보유 구성요소 내에 캡슐화되어 있고, 이때 상기 약제 보유 구성요소는 중성 지질, 예컨대, 트라이글리세라이드, 비-수성상(오일상), 유중수 유화액 또는 비-수성상을 함유하는 다른 혼합물을 실질적으로 함유하지 않는 실질적 수성 매질을 포함한다. 실질적 수성 매질을 포함하는 약제 보유 구성요소는 관절에서 치료제의 보다 긴 치료 효능 및 연장된 방출 프로파일을 제공한다. 대조적으로, 실질적 비-수성 매질(예를 들면, 대두유 매질)을 포함하는 약제 보유 구성요소 내에 캡슐화된 치료제는 보다 빠른 방출 프로파일 및 보다 짧은 치료 효능을 갖는다(Bias et al., Sustained-Release Dexamethasone Palmitate - Pharmacokinetics and Efficacy in Patients with Activated Inflammatory Osteoarthritis of the Knee. Clin Drug Invest 2001; 21(6):429-436).
특정 실시양태에서, 지질 케이크는 리포좀으로 미리 형성되지 않은 하나 이상의 지질을 포함한다. 지질 케이크는 에탄올, 메탄올, t-부틸 알코올, 에테르 및 클로로포름을 포함하나 이들로 한정되지 않는 적합한 유기 용매에 상기 지질을 용해시키고 가열, 진공 증발, 질소 증발, 동결건조 또는 다른 통상적인 용매 제거 수단으로 건조함으로써 제조될 수 있다.
멸균 후, 지질 용액은 치료제와 혼합되고 동결건조되어 분말 또는 케이크를 형성한다. 일반적으로, 스테로이드-지질 혼합물을 효과적으로 동결건조시키기 위해 하나 이상의 냉동보호제 및 하나 이상의 완충제가 첨가된다.
냉동보호제는 만니톨, 글리세롤, 덱스트로스, 수크로스 및/또는 트레할로스를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 한 예시적인 냉동보호제는 만니톨이다.
완충제는 나트륨 포스페이트 일염기성 이수화물 및 나트륨 포스페이트 이염기성 무수물을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
지질 케이크 제조 공정이 본 발명과 관련되어 있기 때문에 지질 케이크 제조의 일부 예가 지질 케이크 제조 공정을 예시하기 위해 후술되어 있다.
치료제
치료제는 스테로이드 용액, 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID), 예컨대, 인도메타신, 질환 개선 항-류마티스성 약물(DMARD) 또는 이 약물들 중 2종 이상의 약물들의 조합물일 수 있을 뿐만 아니라 상기 약물들 중 1종 이상의 약물과 본원에 구체적으로 나열되어 있지 않은 다른 성분 또는 화합물의 조합물일 수도 있다. DMARD는 소분자 약제, 예컨대, 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 설파살라진, 사이클로포스프아마이드, 아자티오프린, 사이클로스포린 A, d-페니실아민, 항-말라리아 약물(예를 들면, 하이드록시클로로퀸)을 포함한다. DMARD는 생물학적 물질, 예컨대, 종양 괴사 인자 α(TNF-α) 길항제[예를 들면, 에타너셉트(상표명 엔브렐(Enbrel), 와이어쓰 파마슈티칼스 인코포레이티드(Wyeth Pharmaceuticals, Inc.)(미국 칼리지빌 소재)로부터 상업적으로 입수가능함), 및 아달리무맙(상표명 휴미라(HUMIRA), 애보트 라보라토리스(Abbott Laboratories)(미국 일리노이주 애보트 파크 소재)로부터 상업적으로 입수가능함)], 인터류킨-1 수용체 길항제, 인터류킨-6 수용체 길항제, 항-CD20 단일클론 항체, CTLA-4-Ig, RGD 펩티드 등도 포함한다.
예시적인 실시양태에서, 치료제는 실질적 수용성 스테로이드 용액, 예컨대, DSP이다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 치료제는 실질적 수용성 NSAID, 예컨대, 인도메타신의 약학적으로 허용가능한 염이다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 치료제는 실질적 수용성 DMARD, 예컨대, 메토트렉세이트의 약학적으로 허용가능한 염 또는 TNF-α 길항제이다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 치료제는 인지질 또는 지방산, 예컨대, 팔미테이트에 공유결합되어 있지 않다.
치료제 또는 치료제들은 약학적으로 허용가능한 부형제, 및 약학 제제(인간 및 동물 사용을 위한 제제, 및 연구, 실험 및 관련 용도를 위한 제제를 포함함)에 적합한 다른 성분과 조합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 시트레이트 완충제, 바람직하게는 나트륨 시트레이트가 사용된다. 다른 실시양태에서, 킬레이팅제, 바람직하게는 EDTA가 사용된다.
수용성 스테로이드는 임의의 천연 발생 스테로이드 호르몬, 합성 스테로이드 및 이들의 유도체를 포함한다. 수용성 스테로이드는 코르티손, 하이드로코르티손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트(DSP), 하이드로코르티손-17-발레레이트, 플루오로코르티손, 플루드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 파라메타손 및 에플레레논을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 일례로서(그러나, 한정하기 위한 것이 아님), 수용성 스테로이드는 DSP이다. 예를 들면, 약 2 mg/㎖ 내지 약 100 mg/㎖의 DSP 용액이 지질 케이크를 재구성하는 데에 사용될 수 있다.
수용성 스테로이드의 약학적으로 허용가능한 염은 무독성 무기 또는 유기 염기로부터 형성된 무독성 염을 포함한다. 예를 들면, 무독성 염은 무기 염기, 예컨대, 알칼리 또는 알칼리토 금속 하이드록사이드, 예를 들면, 칼륨, 나트륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘; 또는 유기 염기, 예컨대, 아민 등에 의해 형성될 수 있다.
수용성 스테로이드의 약학적으로 허용가능한 염은 무독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 무독성 염도 포함한다. 유기 산 및 무기 산의 예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 석신산, 시트르산, 젖산, 말레산, 푸마르산, 팔미트산, 콜산, 파모산, 점액산, D-글루탐산, 글루타르산, 글리콜산, 프탈산, 주석산, 라우르산, 스테아르산, 살리실산, 소르브산, 벤조산 등이다.
지속 방출 조성물
본원에 기재된 관절염 치료에 사용되는 지속 방출 조성물은 실질적으로 결정 현탁액을 함유하지 않는다. 예시적인 실시양태에서, 지속 방출 조성물에 약 0.1% 미만의 결정 현탁액이 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 지속 방출 조성물에 결정 현탁액이 존재하지 않는다. 본원에 기재된 지속 방출 조성물은 리포좀 및 하나 이상의 치료제를 포함하고, 이때 상기 리포좀은 인지질 또는 인지질의 혼합물 및 콜레스테롤을 포함하고, 상기 리포좀은 수성 현탁액내에 존재한다. 지속 방출 조성물은 하나 이상의 인지질 및 콜레스테롤을 포함하는 동결건조된 지질 케이크를, 하나 이상의 치료제를 포함하는 수용액으로 재구성하여 수성 현탁액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 지속 방출 조성물은 하나 이상의 치료제와, 하나 이상의 인지질 및 콜레스테롤을 포함하는 지질 케이크의 동결건조된 조합물을 수용액으로 재구성하여 수성 현탁액을 형성함으로써 제조될 수도 있다. 일부 예시적인 실시양태에서, 지질 케이크는 본질적으로 지질 성분으로서 하나 이상의 인지질 및 콜레스테롤로 구성된다. 재구성에 적합한 수용액 또는 매질은 완충제, 증류수, 식염수, 당 용액, 예를 들면, 덱스트로스 용액 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 다른 예시적인 실시양태에서, 지질 케이크는 본질적으로 포스파티딜콜린 지질, 포스파티딜글리세롤 지질 및 콜레스테롤로 구성된다. 다른 예시적인 실시양태에서, 지질 케이크는 (포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤 및 콜레스테롤 지질 이외에) 보존제, 냉동보호제 또는 이들의 조합물을 함유할 수 있다. 본원은 리포좀, 및 TNF-α 길항제, 예를 들면, 에타너셉트 또는 아달리무맙을 포함하는 지속 방출 조성물도 제공하고, 이때 상기 리포좀은 인지질 또는 인지질의 혼합물 및 콜레스테롤을 포함하고, 상기 리포좀은 수성 현탁액내에 존재한다. 이 조성물의 동결건조된 형태도 본원에서 고려된다.
일부 실시양태에서, 지속 방출 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 비히클, 담체, 활성 성분용 매질, 보존제, 냉동보호제 또는 이들의 조합물을 추가로 포함한다.
예시적인 실시양태에서, 본 발명의 지속 방출 조성물은 지질 케이크를 제조하고 이 케이크를 치료제로 재구성하여 수성 현탁액을 형성함으로써 제조된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 지속 방출 조성물은 지질 케이크의 제조 동안 치료제를 지질 혼합물에 첨가한 후, 지질 혼합물과 치료제의 조합물을 하나 이상의 냉동보호제로 동결건조하여 분말을 형성함으로써 제조된다.
예시적인 실시양태에서, 지속 방출 조성물은 약 2 mg 용량 내지 약 8 mg 용량의 덱사메타손과 동등한 효능을 갖는 수용성 스테로이드를 포함한다. 예를 들면, 지속 방출 조성물 중의 4 mg DSP의 효능은 3 mg 덱사메타손의 효능과 동등하다. 지속 방출 조성물 중의 10 mg DSP의 효능은 7.6 mg 덱사메타손의 효능과 동등하다. 유사하게, 40 mg 메틸프레드니솔론 아세테이트의 효능은 7.5 mg 덱사메타손의 효능과 동등하다.
본원에 기재된 지속 방출 조성물은 관절염, 예컨대, 류마티스성 관절염을 앓고 있는 대상체를 치료하는 데에 사용될 수 있다.
예시적인 실시양태에서, 지속 방출 조성물에서 약 50% 내지 약 95%의 치료제는 비-회합된 형태로 존재한다(즉, 약 5% 내지 약 50%의 치료제가 회합된 형태로 존재한다). 또 다른 실시양태에서, 지속 방출 조성물에서 약 60% 내지 90%의 치료제는 비-회합된 형태로 존재한다. 용어 "비-회합된 형태의 치료제"는 지속 방출 조성물의 인지질/콜레스테롤 분획으로부터 겔 여과를 통해 분리될 수 있는 치료 분자를 지칭한다.
또 다른 실시양태에서, 치료제에 대한 인지질 및 콜레스테롤의 중량비는 약 5 내지 80 : 약 1이다. 또 다른 실시양태에서, 치료제에 대한 인지질 및 콜레스테롤의 중량비는 5 내지 40 : 1이다. 예를 들면, 치료제에 대한 인지질 및 콜레스테롤의 중량비는 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 또는 80 : 약 1이다.
관절염의 치료 방법
본 발명은 본원에 기재된 지속 방출 조성물을, 관절염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량으로 투여하여 상기 대상체에서 관절염의 증상 및/또는 징후를 감소시키는 단계를 포함하는, 대상체에서 관절염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 지속 방출 조성물은 IA, 근육내 또는 피하 투여에 적합하도록 제제화된다. 관절내 주사는 하기 단계들을 포함한다: 1) 치료될 관절의 적절한 주사 부위를 확인하고 표시하는 단계; 2) 무균 기법을 이용하여 주사 부위를 멸균하고 임의적으로 국소 마취제를 제공하는 단계; 3) 상기 주사 부위에서 바늘을 관절 공간 내로 삽입하는 단계(바늘 삽입은 임의적으로 초음파 안내 하에서 수행될 수 있다. 바늘의 끝이 관절 공간 내에 있는 것을 확인하기 위해 소량의 활액을 흡입한다); 및 4) 약물을 관절 공간 내로 주사하는 단계.
본 발명의 지속 방출 조성물의 용량은 실시양태에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다. 특정 임상 셋팅에서 장점을 각각 제공하는 단위 용량 또는 다회 용량 제형이 고려된다. 본 발명에 따라, 투여되는 지속 방출 조성물의 실제량은 치료되는 대상체의 연령, 체중 및 상태, 및 관절 종류에 따라 달라질 수 있고, 의료 전문가의 재량에 의해 좌우된다.
IA 주사를 위한 DSP의 용량은 환자의 상태 및 관절의 크기에 의해 좌우된다. 예시적인 실시양태에서, DPS의 용량은 IA 주사 당 약 0.2 mg 내지 약 6 mg이다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, DPS의 용량은 큰 관절, 예컨대, 무릎 관절의 경우 IA 주사 당 약 2 mg 내지 약 4 mg이다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, DPS의 용량은 작은 관절, 예컨대, 지절간 관절의 경우 IA 주사 당 약 0.8 mg 내지 약 1 mg이다.
예시적인 실시양태에서, IA 주사 당 인도메타신의 용량은 약 5 mg 내지 약 30 mg이다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, IA 주사 당 인도메타신의 용량은 약 10 mg 내지 약 25 mg이다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, IA 주사 당 인도메타신의 용량은 약 15 mg 내지 약 20 mg이다.
예시적인 실시양태에서, IA 주사 당 메토트렉세이트의 용량은 약 1 mg 내지 약 15 mg이다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, IA 주사 당 메토트렉세이트의 용량은 약 5 mg 내지 약 12.5 mg이다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, IA 주사 당 메토트렉세이트의 용량은 약 7.5 mg 내지 약 10 mg이다.
IA 주사의 빈도는 매일, 3일 내지 5일마다 1회, 매주, 또는 2주 내지 3주마다 1회이다.
하기 실시예가 본 발명의 임의의 제한을 구성하지 않으면서 본 발명을 더 예시하기 위해 제공될 것이다. 대조적으로, 본원의 설명을 읽은 후 본 발명의 사상을 벗어나지 않으면서 당업자에게 저절로 암시될 수 있는 다양한 실시양태, 변경 및 이들의 균등물에 의존할 수 있다는 것을 명확히 이해해야 한다. 달리 언급되어 있지 않은 한, 하기 실시예에 기재된 연구 동안 통상적인 절차들을 따랐다. 이 절차들 중 일부는 예시 목적으로 후술되어 있다. 본원에서 인용된 공개문헌들 및 이들에서 인용된 자료는 온전히 그대로 본원에 참고로 구체적으로 도입된다. 다수의 실시양태들이 기재되어 있다. 그럼에도 불구하고, 다양하게 변경시킬 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 다른 실시양태가 하기 특허청구범위 내에 포함된다.
실시예
실시예 1: 지질 케이크의 제조
지질 케이크를 용매 주입 방법으로 제조하였다. DOPC, DOPG 및 콜레스테롤을 포함하는 지질을 67.5 : 7.5 : 25의 몰비로 조합하고 약 40℃에서 플라스크 내의 99.9% 에탄올에 용해시켰다. 지질 용해를 위해 탁상용 초음파 욕(bath)을 사용하였다.
용해된 지질 용액을 연동 펌프로 100 ㎖/분의 속도로 1.0 mM 나트륨 포스페이트 용액에 첨가하고, 2개의 용액들을 혼합하였다. 그 다음, 지질 혼합물을, 0.2 ㎛의 공극 크기를 갖는 폴리카보네이트 막에 6회 내지 10회 통과시켰다. 리포좀(또는 큰 다중층판 소포(MLV))을 형성하였고, 평균 소포 직경은 약 120 nm 내지 140 nm이었다(말버른 제타사이저 나노(Malvern ZetaSizer Nano) ZS-90에 의해 측정됨, 말버른 인스트루먼츠 리미티드(Malvern Instruments Ltd.), 영국 우스터셔 소재).
리포좀 혼합물을 투석하고 밀리포어 펠리콘 2 미니 한외여과 모듈 바이오맥스-100C(Millipore Pellicon 2 Mini Ultrafiltration Module Biomax-100C)(0.1 m2)(밀리포어 코포레이션(Millipore Corporation), 미국 매사추세츠주 빌러리카 소재)를 갖는 접선 유동 여과 시스템으로 농축한 후, 0.2 ㎛ 멸균 필터를 사용하여 멸균하였다.
여과된 리포좀 혼합물의 지질 농도를 인 분석으로 정량하고 리포좀 혼합물을 냉동보호제인 2% 만니톨로 제제화한 후, 0.2 ㎛ 멸균 필터를 사용하여 다시 멸균하였다. 그 다음, 멸균된 리포좀 혼합물을 동결건조용 바이알 내로 무균 충전하였다.
실시예 2: DSP 지속 방출 조성물의 제조
실시예 1에 기재된 리포좀 혼합물을, DSP(13.2 mg/㎖) 및 나트륨 시트레이트(4 mg/㎖)를 포함하는 DSP 용액과 혼합한 후 동결건조함으로써 지속 방출 조성물을 제조하였다.
동결건조된 DSP-리포좀 케이크를 300 ㎕의 식염수로 재구성하였는데, 이때 DSP의 농도는 6.6 mg/㎖이었다. 동결건조된 DSP-리포좀 케이크를 일반 식염수로 더 희석하여 표 1에 나타낸 지속 방출 조성물을 형성하였는데, 이때 DSP의 농도는 지속 방출 조성물 1에서 1 mg/㎖이었고 지속 방출 조성물 2에서 1.4 mg/㎖이었다.
Figure pct00001
실시예 3: 관절염을 치료하기 위한 지속 방출 조성물의 1회 주사
루이스(Lewis) 래트를 사용하여 관절염에 대한 지속 방출 조성물의 효과의 생체내 평가를 수행하였다. 본 연구에서 16마리의 8주령 암컷 래트들을 사용하였다. 래트들의 평균 체중은 약 180 g 내지 약 200 g이었다.
관절염을 유도하기 위해, 각각의 래트를 0일째 날에 프로인트 불완전 항원보강제(시그마 케미칼 컴파니(Sigma Chemical Co.)(미국 소재)로부터 상업적으로 입수가능함)에 유화된 200 ㎍의 소 II형 콜라겐(10 mM 아세트산에 저장된 4 mg/㎖, 엘라스틴 프로덕츠(Elastin Products)(미국 오웬스빌 소재)로부터 상업적으로 입수가능함)으로 면역화시킨 후 7일째 날에 다시 면역화시켰다. 16일째 날은 관절염 증상이 관찰되었고 유도된 관절염의 발병시점으로서 정의된 첫 번째 날이었다.
실험군에서 모든 래트들은 본 연구 동안 언제나 식수 및 음식물에 자유롭게 접근하였다.
래트들을 하기 4개의 연구군으로 무작위배정하였다:
1 군: 발 당 100 ㎕의 식염수를 각각 제공받은 4마리의 래트들(도 1 내지 8에서 "식염수 대조군"으로서 표지됨);
2 군: 발 당 100 ㎕의 자유 DSP를 각각 제공받은 4마리의 래트들(이때, DSP의 농도는 1 mg/㎖임)(도 1 내지 8에서 "자유 DSP_1 mg/㎖"로서 표지됨);
3 군: 발 당 100 ㎕의 지속 방출 조성물 1을 각각 제공받은 4마리의 래트들(이때, DSP의 농도는 1 mg/㎖임)(도 1 내지 4에서 "TLC399_1 mg/㎖"로서 표지되고, 도 5 내지 8에서 "TLC399_I 4 mg/㎖"로서 표지됨); 및
4 군: 발 당 100 ㎕의 지속 방출 조성물 2를 각각 제공받은 4마리의 래트들(이때, DSP의 농도는 1.4 mg/㎖임)(도 1 내지 4에서 "TLC399_1.4 mg/㎖"로서 표지되고, 도 5 내지 8에서 "TLC399_II 1.4 mg/㎖"로서 표지됨).
19일째 날에 대조군 또는 DSP 제제를 1회 IA 주사로서 래트의 양쪽 뒷발에 투여하였다. 각각의 발에 투여된 DSP 용량은 표 2에 요약되어 있다.
Figure pct00002
14일의 연구 기간 동안, 래트들을 하기 결과에 대해 주마다 3회 검사하였다:
Figure pct00003
관절염의 중증도를 평가하기 위한 파라미터들 중 하나인 체중 손실.
Figure pct00004
관절염의 중증도와 상관관계를 갖는 시각적 점수인 임상 시각적 관절염 점수. 각각의 발의 0 내지 4의 관절 지수를 사용하여 상기 점수를 등급화하였다(0 = 발등 상의 부종 또는 홍반 없음; 1 = 발등 상의 약한 부종 및 홍반; 2 = 발등 상의 경미한 부종 및 홍반; 3 = 전체 발등 및 발목 상의 중등도 부종 및 홍반; 4 = 발목, 발 및 발가락의 중증 부종 및 관절 경축). 각각의 래트에 대한 임상 시각적 관절염 점수는 양쪽 뒷발의 관절염 지수의 합계이었고, 이때 최대 점수는 8이었다.
Figure pct00005
뒷발 부피 및 종창. 뒷발 부피를 UGO 플레싸이스모미터(Plethysmometer) 7149 측정 시스템으로 측정하였다. 마지막 부피 데이터를 평균 체중으로 표준화하였고(㎖/kg), 부종을 0일째 날을 기준으로 측정일의 발 부피의 증가로서 정의하였다.
결과 :
도 1은 4개의 래트 군들에서 체중 변화를 보여준다. 16일째 날에 모든 4개의 래트 군들에서 체중 손실이 관찰되었는데, 이것은 관절염의 발병과 일치하였다. 체중 손실은 16일째 날부터 19일째 날까지 계속되었다.
19일째 날 IA 주사 후, 식염수 군 및 자유 DSP 군과 비교될 때 지속 방출 조성물 1 군 및 지속 방출 조성물 2 군에서 보다 현저한 체중 손실이 관찰되었다. 체중 손실은 스테로이드의 공지된 부작용인 식욕의 손실에 의해 야기될 수 있었다. DSP가 보다 느린 속도로 지속 방출 조성물로부터 방출되었을 때, 스테로이드의 부작용(식욕 손실)은 더 오래 지속되었다. 따라서, 지속 방출 조성물을 제공받은 군에서 보다 현저한 체중 손실이 관찰되었다.
도 2는 4개의 래트 군들에서 임상 시각적 관절염 점수의 변화를 보여준다. IA 주사 전, 평균 점수는 식염수 군의 경우 3.75이었고 자유 DSP 군 및 지속 방출 조성물 2 군의 경우 4.0이었고 지속 방출 조성물 1 군의 경우 4.25이었다.
IA 주사로부터 24시간 후, 식염수 군을 제외한 모든 군들에서 점수가 1 미만으로 떨어졌다.
자유 DSP 군의 경우, IA 주사로부터 48시간 후 점수가 서서히 증가하였다. 관절염 증상은 보다 더 심각해졌고, 점수는 26일째 날에 4.5에 도달하였다.
지속 방출 조성물 1 군 및 지속 방출 조성물 2 군에서 래트들은 다음 4일 동안 관절염 증상을 보이지 않았는데, 이때 23일째 날 및 24일째 날 점수는 0이었다. 26일째 날, 지속 방출 조성물 1 군에서 3마리의 래트들이 1.5의 평균 점수를 갖는 경미한 관절염 증상을 발생시킨 반면, 지속 방출 조성물 2 군에서는 어떠한 래트들도 0에서 유지되는 점수를 가지면서 임의의 재발 증상을 갖지 않았다. 26일째 날, 자유 DSP 군에서 래트들은 중증 관절염 증상 및 4.5의 점수를 가졌다. 30일째 날, 지속 방출 조성물 1 군에서 래트들은 4 초과의 점수를 갖는 중증 관절염을 발생시킨 반면, 지속 방출 조성물 2 군에서 래트들은 1.5의 점수를 갖는 경미한 관절염을 가졌다.
도 3 및 도 4를 참조하건대, 19일째 날 IA 주사 후, 발 종창 부피는 20일째 날에 모든 4개의 군들에서 감소되었다. 식염수 군에서 발 종창 부피의 일시적인 감소는 관절에서 식염수에 의한 염증 인자의 희석에 기인하였을 수 있다.
자유 DSP 군의 경우, IA 주사의 효과는 3일 동안 지속되었다. 23일째 날, 양발이 약 7.5 ㎖/kg의 두께를 가지면서 다시 부었다.
지속 방출 조성물 1 군의 경우, 발 종창은 다음 4일 동안 유의하게 감소되었다. 양발은 약 7.5 ㎖/kg의 추정된 두께를 가지면서 25일째 날에 다시 부었다.
지속 방출 조성물 2 군의 경우, 발 종창은 다음 10일 동안 유의하게 감소되었다. 양발은 약 34일째 날에 다시 부었고, 두께는 우측 발목의 경우 8 ㎖/kg 초과의 두께 및 좌측 발목의 경우 7.5 ㎖/kg 초과의 두께이었다.
전술된 연구는 지속 방출 조성물의 1회 IA 주사가 자유 DSP와 비교될 때 실험 동물에서 관절염을 치료하는 데에 더 효과적이었다는 결론을 뒷받침하였다.
실시예 4: 관절염을 치료하기 위한 지속 방출 조성물의 다회 주사
(a) 식염수 대조군이 없었다는 점; 및 (b) 연구 약물을 4일 동안(26일째 날부터 29일째 날까지) 매일 1회 IA 주사로 투여하였다는 점을 제외하고 본 연구의 디자인은 실시예 3에 기재된 연구의 디자인과 실질적으로 유사하다.
결과:
도 5는 3개 래트 군들(자유 DSP 군, 지속 방출 조성물 1 군 및 지속 방출 조성물 2 군)에서 체중의 변화를 보여준다. 체중 손실은 모든 3개의 래트 군들에서 24일째 날에 관찰되었는데, 이것은 관절염의 발병과 일치하였다.
26일째 날부터 29일째 날까지 IA를 주사한 후, 상기 3개의 군들에서 보다 더 현저한 체중 손실이 관찰되었다. 실시예 3에서 논의된 바와 같이, 체중 손실은 스테로이드의 공지된 부작용인 식욕 손실에 의해 야기될 수 있었다.
도 6은 상기 3개의 래트 군들에서 임상 시각적 관절염 점수의 변화를 보여준다. IA 주사 전, 평균 점수는 약 4.5 내지 4.7이었다.
자유 DSP 군의 경우, 점수는 30일째 날에 본 연구에서 기록된 최하 점수인 3까지 떨어졌다. 관절염 징후는 곧 재발되었고 33일째 날에 심각해졌다.
지속 방출 조성물 1 군 및 지속 방출 조성물 2 군의 경우, 관절염 점수는 29일째 날에 치료가 종결된 후 계속 감소되었고 37일째 날까지 영(0)에서 유지되었다. 지속 방출 조성물 1 군에서, 래트들은 40일째 날에 처음으로 재발의 증상을 보인 반면, 지속 방출 조성물 2 군에서 래트들은 42일째 날에 처음으로 재발의 증상을 보였다.
도 7 및 8을 참고하건대, 4회 매일 IA 주사 후 상기 3개의 군들 전체에서 발 종창 부피가 양발에서 감소되었다. 자유 DSP 군의 경우, IA 주사의 효과는 1일 또는 2일 동안 지속되었다. 31일째 날, 양발은 다시 부어 40일째 날에 정점에 도달하였다.
지속 방출 조성물 군들의 경우, 발 종창은 다음 14일 동안 유의하게 감소되었다. 지속 방출 조성물 1 군에서 발 종창의 제1 증상은 40일째 날에 인지된 반면, 지속 방출 조성물 2 군에서 발 종창의 제1 증상은 42일째 날에 인지되었다.
전술된 본 연구는 4회 매일 IA 지속 방출 DPS 주사가 실험 동물에서 관절염을 치료하는 데에 효과적이었다는 결론을 뒷받침하였다.
실시예 5: 인도메타신 지속 방출 조성물
인도메타신 나트륨(후베이 헹 루 얀 테크놀로지 컴파니 리미티드(Hubei Heng Lu Yuan Technology Co., Ltd, Hubei), 중국 후베이 소재)을 5 mg/㎖의 최종 농도까지 식염수로 용해하였다. 실시예 1에 기재된 동결건조된 리포좀 혼합물을 0.3 ㎖의 인도메타신 용액으로 재구성하여 바이알 당 0.3 ㎖의 재구성된 부피를 갖는 인도메타신 지속 방출 조성물을 발생시켰는데, 이때 INN의 최종 농도는 5 mg/㎖이었고 DOPC의 최종 농도는 71 mg/㎖이었고 DOPG의 최종 농도는 8 mg/㎖이었고 콜레스테롤의 최종 농도는 13 mg/㎖이었고 만니톨의 최종 농도는 50 mg/㎖이었다.
실시예 6: 인도메타신 지속 방출 조성물의 실험 연구에서 사용된 콜라겐-유도된 관절염 동물 모델
18마리의 암컷 루이스 래트들(바이오라스코 타이완 컴파니 리미티드(BioLASCO Taiwan Co, Ltd.), 타이완 소재)을 사용하여 관절염에 대한 인도메타신 지속 방출 조성물의 효과의 생체내 평가를 수행하였다. 래트에서의 관절염의 연구 디자인 및 유도는 실시예 3의 연구 디자인 및 유도와 실질적으로 유사하였다.
관절염 치료를 19일째 날에 발생된 임상 시각적 관절염 점수의 정점에서 시작하였다. 18마리의 래트들을 3개의 군으로 무작위적으로 나누었다(군 당 6마리의 래트): (1) 대조군(임의의 치료를 받지 않음, 도 9에서 "대조군"으로서 표지됨); (2) 자유 인도메타신 군(용량 당 2 mg/kg 인도메타신, 도 9에서 "인도메타신(2 mg/kg)"으로서 표지됨); 및 (3) 인도메타신 지속 방출 조성물 군(용량 당 2 mg/kg 인도메타신; 도 9에서 "인도메타신-바이오시이저(2 mg/kg)"로서 표지됨). 각각의 군에서 래트들은 치료를 제공받지 않았거나(대조군), 19일째 날부터 23일째 날까지 관절염 관절 주변에서 자유 인도메타신 또는 인도메타신 지속 방출 조성물의 매일 피하 주사를 제공받았다. 투여된 조성물에서 인도메타신의 용량은 표 3에 나열되어 있다.
Figure pct00006
본 연구에서 래트들은 연구 시작부터 체중을 획득하였고 12일째 날에 정점에 도달하였다. 관절염의 증상이 발생되었을 때, 모든 3개의 래트 군들에서 체중이 감소되었다. 도 9b에 나타낸 바와 같이, 관절염 점수는 18일째 날에 그의 최대치에 도달하였고, 이때 평균 관절염 점수는 7.2 내지 7.4이었다.
19일째 날부터 23일째 날까지, 관절염 증상은 2 군 및 3 군에서 감소되었다. 2 군(자유 인도메타신 군)에서, 평균 관절염 점수는 20일째 날에 7.4에서 5로 떨어졌고, 이때 운동 기능이 개선되었고 무릎 유연성이 증가하였다. 인도메타신 치료의 종결로부터 2일 후인 25일째 날, 관절염의 증상(예컨대, 경직, 종창 및 홍반 관절)이 재발되었고 관절염 점수는 8에 도달하였다.
3 군(인도메타신 지속 방출 조성물 군)에서, 평균 관절염 점수는 20일째 날에 7.6에서 5.8까지 감소되었다. 치료 종결 후 치료 효능이 연장되면서 관절염 점수가 29일째 날까지 7 미만에서 유지되었다. 3 군의 관절염 증상은 30일째 날에 심각해졌다.
요약하건대, 자유 인도메타신(2 군) 또는 인도메타신 지속 방출 조성물(3 군)의 5일 치료 동안 관절염 증상은 두 군들에서 유의하게 호전되었다. 2 군에서 관절염 증상은 자유 인도메타신의 중단으로부터 2일 후 재발된 반면, 3 군에서 관절염 증상의 호전은 치료 종결 후 6일 동안 계속되었다. 상기 요약된 연구의 결과는 인도메타신 지속 방출 조성물이 자유 인도메타신보다 더 긴 기간 동안 관절에서 인도메타신의 효능을 유지한다는 결론을 뒷받침한다.
실시예 7: 에타너셉트 지속 방출 조성물
실시예 1에 기재된 동결건조된 리포좀 혼합물을 0.3 ㎖의 엔브렐(50 mg/㎖의 에타너셉트, 와이어쓰 파마슈티칼스 인코포레이티드(미국 칼리지빌 소재)로부터 상업적으로 입수가능함)로 재구성하여 바이알 당 0.3 ㎖의 재구성된 부피를 갖는 에타너셉트 지속 방출 조성물을 발생시켰다. 에타너셉트 지속 방출 조성물에서 지질 및 에타너셉트의 최종 농도는 다음과 같다: 42.8 mg/㎖의 에타너셉트, 70.7 mg/㎖의 DOPC, 8 mg/㎖의 DOPG, 13 mg/㎖의 콜레스테롤 및 50 mg/㎖의 만니톨.
실시예 8: 에타너셉트 지속 방출 조성물의 실험 연구에서 사용된 콜라겐-유도된 관절염 동물 모델
18마리의 암컷 루이스 래트들(바이오라스코 타이완 컴파니 리미티드, 타이완 소재)을 사용하여 관절염에 대한 에타너셉트 지속 방출 조성물의 효능의 생체내 평가를 수행하였다. 소 II형 콜라겐을 0일째 날, 7일째 날 및 17일째 날에 투여하였다는 점을 제외하고 래트에서 관절염의 연구 디자인 및 유도는 실시예 3의 연구 디자인 및 유도와 실질적으로 유사하였다.
관절염 치료를 23일째 날에 발생하는 임상 시각적 관절염 점수의 정점에서 시작하였다. 18마리의 래트들을 3개의 군으로 무작위적으로 나누었다(군 당 6마리의 래트): (1) 대조군(임의의 치료를 받지 않음, 도 10에서 "대조군"으로서 표지됨); (2) 자유 에타너셉트 군(용량 당 50 mg/kg 에타너셉트, 도 10에서 "엔브렐(50 mg/kg)"로서 표지됨); 및 (3) 에타너셉트 지속 방출 조성물 군(용량 당 50 mg/kg 에타너셉트, 도 10에서 "엔브렐-바이오시이저(50 mg/kg)"로서 표지됨). 각각의 군에서 래트들은 치료를 제공받지 않았거나, 23일째 날 및 26일째 날에 관절염 관절 주변에서 자유 에타너셉트 또는 에타너셉트 지속 방출 조성물의 2회 피하 주사를 제공받았다. 투여된 조성물에서 에타너셉트의 용량은 표 4에 나열되어 있다.
Figure pct00007
도 10에 나타낸 바와 같이, 본 연구에서 래트들은 II형 콜라겐 면역화 직후에 관절염의 증상을 발생시켰고 23일째 날에 정점에 도달하였는데, 이때 평균 관절염 점수는 3.6 내지 3.8이었다.
치료 기간 동안(23일째 날부터 26일째 날까지), 관절염의 증상은 치료군(2 군 및 3 군)에서 감소되었다. 2 군(자유 에타너셉트 군)에서 평균 관절염 점수는 26일째 날에 2.4까지 떨어졌으나, 관절염은 자유 에타너셉트의 종결로부터 3일 후에 재발하였다. 30일째 날, 관절염 점수는 4에 도달하였고, 래트들은 관절 종창 및 경직으로 인해 움직일 수 없게 되었다.
3 군(에타너셉트 지속 방출 조성물 군)에서, 평균 관절염 점수는 26일째 날에 2.2까지 감소되었고 32일째 날까지 2.5 미만에서 유지되었다. 3 군에 대한 관절염 증상은 33일째 날에 다시 심각해졌다.
요약하건대, 자유 에타너셉트(2 군) 또는 에타너셉트 지속 방출 조성물(3 군)의 4일 치료 동안 두 군들에서 관절염 증상이 유의하게 호전되었다. 2 군에서 관절염 증상은 자유 에타너셉트의 중단으로부터 3일 후 재발된 반면, 3 군에서 관절염 증상의 호전은 치료의 종결 후 5일 동안 계속되었다. 상기 요약된 실험 연구의 결과는 에타너셉트 지속 방출 조성물이 자유 에타너셉트보다 더 긴 기간 동안 관절에서 에타너셉트의 효능을 유지한다는 결론을 뒷받침한다.
실시예 9: 메토트렉세이트 지속 방출 조성물
실시예 1에 기재된 동결건조된 리포좀 혼합물을 0.3 ㎖의 메토트렉세이트 나트륨(파마케미 비브이 인코포레이티드(Pharmachemie BV, Inc.))으로 재구성하여 바이알 당 0.3 ㎖의 재구성된 부피를 갖는 메토트렉세이트 지속 방출 조성물을 발생시켰다. 메토트렉세이트 지속 방출 조성물에서 지질 및 메토트렉세이트의 최종 농도는 다음과 같다: 2.5 mg/㎖의 메토트렉세이트, 70.7 mg/㎖의 DOPC, 8 mg/㎖의 DOPG, 13 mg/㎖의 콜레스테롤 및 50 mg/㎖의 만니톨.
실시예 10: 메토트렉세이트 지속 방출 조성물의 실험 연구에서 사용된 콜라겐-유도된 관절염 동물 모델
18마리의 암컷 루이스 래트들(바이오라스코 타이완 컴파니 리미티드, 타이완 소재)을 사용하여 관절염에 대한 메토트렉세이트 지속 방출 조성물의 효능의 생체내 평가를 수행하였다. 소 II형 콜라겐을 0일째 날, 7일째 날 및 17일째 날에 투여하였다는 점을 제외하고 래트에서 관절염의 연구 디자인 및 유도는 실시예 3의 연구 디자인 및 유도와 실질적으로 유사하였다.
관절염 치료를 23일째 날에 발생하는 임상 시각적 관절염 점수의 정점에서 시작하였다. 18마리의 래트들을 3개의 군으로 무작위적으로 나누었다(군 당 6마리의 래트): (1) 대조군(임의의 치료를 받지 않음, 도 11a에서 "대조군"으로서 표지됨); (2) 자유 메토트렉세이트 군(용량 당 1 mg/kg 메토트렉세이트, 도 11a에서 "메토트렉세이트(1 mg/kg)"로서 표지됨); 및 (3) 메토트렉세이트 지속 방출 조성물 군(용량 당 1 mg/kg 메토트렉세이트, 도 11a에서 "메토트렉세이트-바이오시이저(1 mg/kg)"로서 표지됨). 각각의 군에서 래트들은 치료를 제공받지 않았거나(대조군), 23일째 날 및 26일째 날에 관절염 관절 주변에서 자유 메토트렉세이트 또는 메토트렉세이트 지속 방출 조성물의 2회 피하 주사를 제공받았다. 투여된 조성물에서 메토트렉세이트의 용량은 표 5에 나열되어 있다.
Figure pct00008
도 11b에 나타낸 바와 같이, 본 연구에서 래트들은 II형 콜라겐 면역화 직후에 관절염의 증상을 발생시켰고 23일째 날에 정점에 도달하였는데, 이때 평균 관절염 점수는 3.4 내지 3.8이었다.
23일째 날부터 26일째 날까지, 관절염의 증상은 2 군 및 3 군에서 감소되었다. 2 군(자유 메토트렉세이트 군)에서 평균 관절염 점수는 26일째 날에 3.7에서 1.4까지 떨어졌다. 메토트렉세이트 치료의 종결로부터 4일 후인 30일째 날, 래트들은 활동성이 떨어졌고 관절염 점수는 3.5에 도달하였다.
3 군(메토트렉세이트 지속 방출 조성물 군)에서 평균 관절염 점수는 26일째 날에 3.4에서 1.6까지 감소되었다. 관절염 점수는 35일째 날까지 약 2에서 유지되었으나 그 후 증가하였다.
요약하건대, 메토트렉세이트 치료는 2 군 및 3 군에서 관절염 증상을 호전시켰다. 2 군에서 관절염 증상은 자유 메토트렉세이트의 중단으로부터 4일 후 재발된 반면, 3군에서 관절염 증상의 호전이 치료의 종결 후 9일 동안 계속되었다. 상기 요약된 실험 연구의 결과는 메토트렉세이트 지속 방출 조성물이 자유 메토트렉세이트보다 더 긴 기간 동안 관절에서 메토트렉세이트의 효능을 유지한다는 결론을 뒷받침한다.
본원에 기재된 요소들 및 특징들의 상이한 정렬 및 조합이 가능하다. 유사하게, 일부 특징 및 하위조합이 유용할 수 있고 다른 특징 및 하위조합과 관계없이 사용될 수 있다. 예를 들면, 방법이 개시되고 논의되어 있고 이 방법에 포함되는 조성물을 다양하게 변경시킬 수 있다는 것이 논의되어 있는 경우, 달리 구체적으로 표시되어 있지 않은 한, 상기 방법의 각각의 모든 조합 및 순열, 및 가능한 변경이 구체적으로 고려된다. 마찬가지로, 이들의 임의의 부분집합 또는 조합도 구체적으로 고려되고 개시된다. 본 발명의 다양한 실시양태들이 본 발명의 다양한 목적을 충족시키기 위해 기재되어 있다. 이들 실시양태들은 본 발명의 원리를 단지 예시한다는 것을 인식해야 한다. 이들의 다수의 변경 및 개조가 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 당업자에게 용이하게 자명할 것이다.

Claims (25)

  1. 하나 이상의 인지질 및 콜레스테롤을 포함하는 리포좀, 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 지속 방출 조성물을, 관절염의 치료를 필요로 하는 대상체의 관절내로 관절내 주사하는 단계를 포함하는, 관절염의 치료 방법으로서, 상기 리포좀이 수성 현탁액내에 존재하는, 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    지속 방출 조성물이 하나 이상의 인지질 및 콜레스테롤을 포함하는 동결건조된 지질 케이크를, 하나 이상의 치료제를 포함하는 수용액으로 재구성하여 수성 현탁액을 형성함으로써 제조되는, 치료 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    지속 방출 조성물이 하나 이상의 치료제와, 하나 이상의 인지질 및 콜레스테롤을 포함하는 지질 케이크의 동결건조된 조합물을 수용액으로 재구성하여 수성 현탁액을 형성함으로써 제조되는, 치료 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    하나 이상의 인지질이 1,2-다이올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린(DOPC), 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린(POPC), 콩 포스파티딜콜린(SPC), 알(egg) 포스파티딜콜린(EPC), 폴리에틸렌글리콜 다이스테아로일포스파티딜에탄올아민(PEG-DSPE) 및 다이올레오일포스파티딜글리세롤(DOPG)로 구성된 군으로부터 선택되는, 치료 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    DOPC : DOPG : 콜레스테롤의 % 몰비가 약 67.5 : 7.5 : 25인, 치료 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    치료제가 유효량의 수용성 스테로이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수용성 스테로이드 용액을 포함하는, 치료 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    수용성 스테로이드가 덱사메타손(dexamethasone) 나트륨 포스페이트인, 치료 방법.
  8. 제6항에 있어서,
    수용성 스테로이드 용액이 완충제를 추가로 포함하는, 치료 방법.
  9. 제6항에 있어서,
    수용성 스테로이드 용액이 킬레이팅제를 추가로 포함하는, 치료 방법.
  10. 제6항에 있어서,
    수용성 스테로이드 용액이 약 2 mg 용량 내지 약 8 mg 용량의 덱사메타손과 동등한 효능을 갖는, 치료 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    치료제가 비-스테로이드성 소염 약물을 포함하는, 치료 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    비-스테로이드성 소염 약물이 수용성 비-스테로이드성 소염 약물인, 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    수용성 비-스테로이드성 소염 약물이 인도메타신(indomethacin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    인도메타신의 약학적으로 허용가능한 염이 인도메타신 나트륨인, 치료 방법.
  15. 제12항에 있어서,
    수용성 비-스테로이드성 소염 약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용량이 4.65 mg/㎖ 내지 5 mg/㎖인, 치료 방법.
  16. 제1항에 있어서,
    치료제가 질환 개선 항-류마티스성 약물(DMARD)을 포함하는, 치료 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    DMARD가 TNF-α 길항제를 포함하는, 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    TNF-α 길항제가 에타너셉트(etanercept)인, 치료 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    에타너셉트의 용량이 42.8 mg/㎖ 내지 50 mg/㎖인, 치료 방법.
  20. 제17항에 있어서,
    TNF-α 길항제가 휴미라(Humira)인, 치료 방법.
  21. 제16항에 있어서,
    DMARD가 메토트렉세이트(methotrexate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 치료 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    메토트렉세이트의 약학적으로 허용가능한 염이 메토트렉세이트 나트륨인, 치료 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    메토트렉세이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용량이 2.3 mg/㎖ 내지 2.5 mg/㎖인, 치료 방법.
  24. 제1항에 있어서,
    치료제가 리포좀의 수성 매질내에 캡슐화되어 있는, 치료 방법.
  25. 제1항에 있어서,
    관절염이 류마티스성 관절염인, 치료 방법.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103260702B (zh) 2010-10-28 2018-07-27 帕西拉制药有限公司 非甾体类抗炎药的缓释制剂
CA3025208A1 (en) * 2016-05-24 2017-11-30 Bol Pharma Ltd. Compositions comprising cannabidiol and hyaluronic acid for treating inflammatory joint diseases
EP3490606B8 (en) * 2016-07-26 2024-04-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antagonist of mineralocorticoid receptor for the treatment of osteoarthritis
CN107670020B (zh) * 2016-08-02 2020-09-18 富比积生物科技股份有限公司 四胜肽gekg在治疗退化性关节炎中的用途
EP3541815A4 (en) 2016-11-18 2020-07-15 Pacira Pharmaceuticals, Inc. ZINC MELXICAM COMPLEX MICROPARTICLE MULTIVESICULAR LIPOSOME FORMULATIONS AND METHODS OF MAKING THE SAME
RU2667467C1 (ru) * 2017-05-17 2018-09-19 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва" Липосомальный препарат дексаметазона в гипертоническом растворе хлорида натрия и способ лечения острого повреждения легких на его основе
AU2017423053A1 (en) * 2017-07-10 2020-01-23 Immunovaccine Technologies Inc. Pharmaceutical compositions, methods for preparation using lipid vesicle particles of defined size, and uses thereof
WO2019038763A1 (en) * 2017-08-22 2019-02-28 Moebius Medical Ltd. LIPOSOMAL FORMULATION FOR JOINT LUBRICATION
CN111565706A (zh) * 2017-11-09 2020-08-21 免疫疫苗技术公司 药物组合物、包括脂质囊泡颗粒尺寸设定的制备方法及其用途
CN112469420A (zh) * 2018-07-09 2021-03-09 台湾微脂体股份有限公司 减少关节内类固醇的并发症的方法
SG11202102400PA (en) * 2018-09-16 2021-04-29 Tlc Biopharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions suitable for articular delivery and use thereof in treatment of joint pain
EP3880176A4 (en) * 2018-11-14 2022-08-03 Taiwan Liposome Company, Ltd. SUSTAINED-RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING A THERAPEUTIC AGENT FOR THE TREATMENT OF DISEASES DUE TO REDUCED BONE DENSITY OR CARTILAGE LOSS AND THEIR USES
US11896713B2 (en) * 2020-10-22 2024-02-13 Rutgers, The State University Of New Jersey Strategies to enhance lung cancer treatment
CN112791063A (zh) * 2021-01-19 2021-05-14 南通市中医院 一种用于清除关节腔积液中炎症因子及释放抗炎药物的载体
RU2762105C1 (ru) * 2021-05-25 2021-12-15 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ оценки эффективности лечения псориатического артрита с помощью параметров антиоксидантной системы
US20230098714A1 (en) * 2021-08-06 2023-03-30 New York R&D Center For Translational Medicine And Therapeutics, Inc. Microrna compositions and methods of use
WO2023172594A2 (en) * 2022-03-08 2023-09-14 Nova Southeastern University Method for treating rheumatoid arthritis (ra) using an enzyme-and substrate selective exosite inhibitor of a disintegrin and metalloprotease 10 (adam10)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090086397A (ko) * 2006-10-06 2009-08-12 에스씨아이엘 테크놀로지 게엠베하 약학적 응용을 위한 건조된 재구성 소포 형성

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ201010A (en) * 1981-06-19 1986-02-21 Ciba Geigy Ag The treatment of inflammation diseases using desferrioxamine
MX9203290A (es) * 1983-09-19 1992-08-01 Liposome Co Inc Suministro localizado usando conjugados de fibronectina.
US6759057B1 (en) 1986-06-12 2004-07-06 The Liposome Company, Inc. Methods and compositions using liposome-encapsulated non-steroidal anti-inflammatory drugs
US6270766B1 (en) * 1992-10-08 2001-08-07 The Kennedy Institute Of Rheumatology Anti-TNF antibodies and methotrexate in the treatment of arthritis and crohn's disease
US5846217A (en) * 1997-07-29 1998-12-08 Iomed, Inc. Iontophoretic bioelectrode and method of using same
JP2004535434A (ja) * 2001-06-25 2004-11-25 デピユイ 関節炎にかかった関節の処置のためのグリコサミノグリカン類のリポソームカプセル化
GB0118517D0 (en) 2001-07-30 2001-09-19 Mitsubishi Tokyo Pharm Inc Compound
EP1371362A1 (en) * 2002-06-12 2003-12-17 Universiteit Utrecht Holding B.V. Composition for treatment of inflammatory disorders
CA2523158C (en) * 2003-04-24 2010-11-16 Jagotec Ag Delayed release tablet with defined core geometry
EP3269394A1 (en) 2004-03-31 2018-01-17 University of Utah Research Foundation Macromolecular delivery systems for non-invasive imaging, evaluation and treatment of arthritis and other inflammatory diseases
US20050260260A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Edward Kisak Liposome compositions for the delivery of macromolecules
AU2005281351B2 (en) * 2004-09-09 2011-02-24 Hadasit Medical Research Services & Development Limited Use of liposomal glucocorticoids for treating inflammatory states
AU2006291429B2 (en) 2005-09-15 2013-04-04 Biontech Delivery Technologies Gmbh Improvements in or relating to amphoteric liposomes
PT3279663T (pt) * 2006-03-15 2021-09-24 Brigham & Womens Hospital Inc Utilização de gelsolina para o diagnóstico e tratamento de doenças inflamatórias
DE602007007618D1 (de) 2006-05-18 2010-08-19 Univ Muenchen L Maximilians Kationische liposomale zubereitungen zur behandlung von rheumatoider arthritis
WO2008004556A1 (fr) 2006-07-06 2008-01-10 Sharp Kabushiki Kaisha Module de cellule solaire sensible aux colorants et procédé de fabrication correspondant
WO2008030818A2 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Mebiopharm Co., Ltd. Novel liposome compositions
US8071127B2 (en) * 2006-10-24 2011-12-06 Aradigm Corporation Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile
US8956600B2 (en) * 2009-08-10 2015-02-17 Taiwan Liposome Co. Ltd. Ophthalmic drug delivery system containing phospholipid and cholesterol
US9770414B2 (en) 2010-05-13 2017-09-26 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulation of methotrexate as a disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) and an anti-cancer agent
WO2011150392A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Purdue Research Foundation Delivery of therapeutic agents to inflamed tissues using folate-targeted agents
CN103260702B (zh) 2010-10-28 2018-07-27 帕西拉制药有限公司 非甾体类抗炎药的缓释制剂

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090086397A (ko) * 2006-10-06 2009-08-12 에스씨아이엘 테크놀로지 게엠베하 약학적 응용을 위한 건조된 재구성 소포 형성

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