KR20160137040A - 아토피 피부염증 치료용 식물추출 조성물 - Google Patents

Abstract

아토피성 피부염에 영향을 주는 효소인 Transglutaminase의 활성을 억제시켜 아토피성 피부염을 완화 및 예방할 수 있는 식물추출물에서 얻은 화장료 조성물에 관한 것이다.

Description

아토피 피부염증 치료용 식물추출 조성물 {A composition of plants extract for treating atopic dermatitis}

본 발명은 Transgluataminase 활성제를 활용한 아토피염증 완화제의 식물추출 조성물에 관한 것이다.

아토피 피부염은 현재 다양한 화학제품의 사용때문에 일반화 된 질병으로 출생하여 11살까지의 환자의 증가가 뚜렷하고, 성장하면서 증상이 누그러지기도 한다. 하지만 이 질병은 성인이 되어서도 발병하기도 하여 심각한 핸디캡으로 작용하며 삶의 질에 지대한 영향을 주기도 한다. 일반적으로 병원에서 하는 처치방법으로 자극되는 물질은 피하고 수시로 보습제를 사용해야하며, 국부적으로는 Corticosteroid를 사용하도록 한다. 증상이 극도로 심한 경우 자외선B(UVB)의 조사나 경구 투여하는 psorlen 의 투여로 광화학치료를 시행한다. 이러한 처치에도 효과가 없으면, 입원하여 체계적인 코티코스테로이드나 사이클로스포린을 투여하는 치료가 수행된다.

아토피성 피부염증에는 가려움증이 가장 환자에게 고통스럽다. 실제로 가려움증 치료제로는 코티코스테로이드제, 항히스타민제. 면역억제제, 캡사이신 등이 사용되나 이 치료제들은 나름대로 부작용을 가지고 있다. 바르는 스테로이드제에 의해서는 피부가 얇아지거나 피부 색깔이 변하거나 발진이 생기고, 장기간 많은 양을 사용했을 때 전신 부작용으로 부신 기능이 억제될 수 있다. 또한 아토피성 피부염에 국소 항히스타민제의 사용은 권장되지 않는다. 이것은 피부 과민반응의 위험이 있기 때문이다. 진정작용이 없는 2 세대 항히스타민제 에바스틴과 터페나딘은 사이토크롬(cytochrome) P450 활성을 저해하는 약물 (ketoconazole, erythromycin)과 함께 복용하면 부정맥을 일으킬 수 있다(Hey et al., Arzneimittelforschung, 46, pp159-163, 1996).

면역억제제인 사이클로스포린(cyclosporine)은 전신투여 시 고혈압, 신독성, 약물 상호 작용 등의 심각한 부작용을 초래할 수 있고 분자량이 커서 장기를 통과하여 피부에 이르기가 어려워 효능이 약하다. 최근 국소 제제로 개발된 칼시뉴린 억제제인 프로토픽(타크로리무스, FK506)과 엘리델(피메크로리무스)은 소아환자에서 백혈병 발병률을 증가시키는 것으로 밝혀지고 있고, 더 나아가 사용 초기에 피부자극, 가려움 홍반 등의 부작용이 보고되고 있다(Gupta et al., JEADV, 16, pp.100-114, 2002; Gupta and Chow, JEADV, 17, pp.493-503, 2003). 이렇게 현재 임상적으로 사용되는 약물은 상당히 큰 부작용을 가지고 있으므로 부작용이 거의 없고 증상을 완화하는 치료제의 개발이 시급한 상태이다.

아토피 피부염치료는 최근에야 그 근본적인 원인이 밝혀지게 되면서 치료를 더욱 효과적으로 할 수 있는 여러 방법의 접근이 가능하게 되었다. 아토피 피부염은 각질층의 투과장벽의 비정상성(Permeability barrier abnormality)은 단순한 현상보다 병의 활성을 유발하는 원인으로 밝혀지고 있다. 연구자들은 비정상적인 침투장벽의 정도의 세기에 따라 아토피 피부염 병적인 심각한 증상과 평행으로 깊은 관계를 가지게 됨을 알아냈다.

또 환자의 선천적인 피부 표피의 단백질인 필라그린(Filaggrin), 인볼류신(Involucin), Cysteine A and Tad-H-1 항체 등의 단백질이 정략적으로 상실 생성되어 얻어지는 질병이다. 특히 Filaggrin은 환자의 1/3이 선천적으로 유전자의 돌연변이를 갖고 있음이 밝혀졌다. 그리고 이들 대사물질은 삼투물질로 기능하여 물이 각질층으로 유입되면서 각질층 표면의 수분공급의 감소로 나타난다. 대신 기질층을 따라 경사진 물 농도차이를 형성 물 손실이 증가한 표피가 건조하게 된다. 각질층 물 공급의 감소는 증가된 물손실로 Filamet Aggregating Protein, FLG 결핍 아토피 피부염의 가장 첫째로 분명한 장벽의 장애의 원인이 된다.

또 단백질 가수분해효소로 제안된 filaggrin이 profilaggrin으로부터 얻어지는 진행과정의 효소가 각질층 카이모트립신 효소이다(SSCE). 세포 내에서 이 과정은 Serine peptidase inhibitor, Kazal-type 5 유전자(SPINK5)에 의해서 또 Serine protease inhibitor lympoepithelial Kazal-type inhibitor(LEKT1)에 의해서 억제 조절되고 있다. 흥미 있는 것은 SCCE를 코드하는 kallikrein-related peptidase 7 유전자의 비전사부분의 3쪽의 삽입이 습진 증상과 깊이 관련되고 있다. FLG는 습진에 관여하는 주된 유전자로 잘 알려지고 있다. 유전적으로 손상된 Filaggrin은 이 아토피 피부염과 밀접한 관계를 가짐으로 프로필라그린으로부터 필라글린을 만드는 과정에 관여하는 효소의 방해제는 아토피 피부염의 진행과정을 근본적으로 억제하는 중요한 효소가 된다.

이렇게 활성화된 Serine protease의 영향으로 심각한 투과장벽의 손상을 초래하게 되며, 각질이 극적으로 엷어지는 현상이 발생하다. 이 때 각질세포의 세포벽의 붕괴는 필라그린의 감소 생성과 세포막 사이의 연결고리 역할을 하여 이들 단백질 분해물질로부터 얻어지는 그물망을 구성하는 필수효소인 Transglutaminase의 활성 저하를 수반한다. 따라서 효소의 활성에 관여하는 자연물 유래의 추출물은 증상 완화(transglutaminase의 활성)에 도움을 줄 것으로 예상하였다.

또한 지질 processing 효소의 붕괴는 아토피성 피부염에서, 특수한 지질인 ceramide 생성에 실패를 가져왔다. 본 발명에서는 보통 치료 시 사용하는 보습제와 함께 앞에서 언급한 증상에 관여하는 효소들을 억제시키는 방법으로 증상의 완화는 물론 근본적인 치유를 하게 될 것이다.

본 발명에서 부작용이 거의 없으며 약효가 특별히 우수한 약물을 찾아내기 위하여 병인의 증상에 직접 관여하는 여러 효소들의 활성물질들을 얻어내는 연구를 수행하고 있다. 세포벽 구성에 필수적인 Transglutaminase와 지질대사에 관여하는 효소들의 활성을 통하여 수분감소를 억제하는 방향으로, 자연물에서 여러 효소들의 기능 활성제들을 탐색하여 화장료 첨가물질인 치료제로 사용하고자 한다. 이러한 효소 활성제는 검팽나무 줄기, 보리장나무 잎, 까마귀밥나무 열매, 굴거리 잎, 노랑하늘타리 과육에서 추출하여 발명을 완성하였다.

본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 아토피성피부염 완화용 식물추출 조성물을 제공하는 것이다.

Transglutaminases는 Guinea pig의 간에서 손쉽게 정제 될 수 있어 정제된 효소를 사용하고 있으며 CBZ-L-glutaminylglycine을 기질로 사용하는 발색측정법이 사용되고 있다. 효소의 억제제는 여러 식물의 추출물에서 얻은 혼합물을 효소 활성 측정 시 사용하여 효소의 활성을 증가시키는 물질을 탐색하였다.

본 발명은 검팽나무 줄기, 보리장나무 잎, 까마귀밥나무 열매, 굴거리 잎, 노랑하늘타리 과육의 추출물에서 유효성분을 포함하는 아토피피부염 완화용 식물추출 조성물을 제공한다.

모든 자연물은 건조한 상태로부터 알코올 혹은 물을 이용하여 그 유효성분을 추출한다.

검팽나무 줄기, 보리장나무 잎은 각각 공지의 방법 즉, 물과 에탄올을 혼합한 용매 등을 이용하여, 식물로부터 유효성분을 추출하는 공지의 수증기증류법 등으로 추출한 것을 사용할 수 있다.

굴거리 잎은 공지의 방법 즉 굴거리 잎으로부터 수증기증류법등으로 추출한 추출물에서 공지의 유수분분리법 등으로 획득한 오일상의 물질을 의미한다.

까마귀밥나무 열매와 노랑하늘타리 과육은 속시렛추출법 즉, 속시렛(soxhlet) 추출기를 이용하여 에탄올로 추출한 유상의 비휘발성 성분을 추출 후 회전증발농축기를 이용하여 그 농축액을 사용한다.

본 발명의 아토피성피부염 완화용 식물추출 조성물은 총중량에 대하여 검팽나무 줄기 추출물 5~15%, 보리장나무 잎 추출물 5~10%, 까마귀 밥 나무 열매 추출물 5~10%, 굴거리 잎 추출물 5~10%, 노랑하늘타리 과육 추출물 5~10% 일 수 있다. 상기 중량범위에서 아토피성피부염증 완화에 효과가 탁월하며 사용자의 만족도가 증가한다.

위 추출물 오일이 포함된 것은 혼합하기 위해 에탄올 등의 용매를 사용할 수 있다.

아토피 피부염 완화에 사용하기 위한 발명의 추출물의 약학적 투여 형태는 외용제에 한정된다. 즉, 주사제나 경구 투여형 제제는 제외된다. 바람직하게는 스프레이제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제의 피부 외용제 등을 들 수 있다.

본 발명의 식물추출 조성물은 아토피 피부염 증상 완화효과가 뛰어나며, 사용자의 만족도가 크다는 장점을 갖는다.

이하, 본 발명에 대해서 제제예, 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

<제제예 1>

비교제제예 1~7에서 준비된 검팽나무 줄기, 보리장나무 잎, 까마귀밥나무 열매, 굴거리 잎, 노랑하늘타리 과육의 추출물을 표 1에 기재된 조성으로, 비교제제예 1~7의 연고제 제조 방식으로 연고제를 제조하였다.

구분	검팽나무 줄기	보라장나무 잎	까마귀밥나무 열매	굴거리 잎	노랑하늘타리 과육	바세린
비교제제예 1	0	0	0	0	0	100
비교제제예 2	0	10	10	10	10	60
비교제제예 3	5	8.75	8.75	8.75	8.75	60
비교제제예 4	10	7.5	7.5	7.5	7.5	60
비교제제예 5	15	6.25	6.25	6.25	6.25	60
비교제제예 6	20	5	5	5	5	60
비교제제예 7	20	10	10	10	10	40
제제예 1	15	5	5	5	5	70

<실시예 1> 아토피 피부염증 완화 효과 확인

아토피 피부염증 완화 효과 확인시험을 이하의 방법으로 하였다.

새로 지은 아파트에 입주한 거주자 중에서 아토피 피부염증 환자를 모집하여, 심한 가려움증을 지각하여 1분에 1회 이상 긁는 상태에 있는 총 70명의 사람을 시험대상으로 선정하였으며, 한 군당 10명씩 총 7개 군으로 나누었다. 각각의 군에 대하여, 비교제제예 1 내지 7과 제제예 1의 연고제를 시료로 사용하였다. 피검자 각자에게 긁는 부위 중 한 곳에는 비교제제예 1 내지 7의 연고제를 도포하도록 하였고, 다른 한 곳에는 제제예 1의 연고제를 도포하도록 하였다. 사용량은 각각 0.1~0.3ml의 양을 도포하도록 하였다. 피검자에게 1분 후, 10분 후, 1시간 후의 가려움이 있는지를 질문하여 답을 구하였으며, 가려움을 느낀 사람의 수를 표 2에 나타내었다. 가려움의 정의는 가려운 부위에 손이 2번 이상 간 상태로 정의하였다.

구분	1분 후 가려움증인원/피검인원 (비율%)	10분 후 가려움증인원/피검인원 (비율%)	1시간 후 가려움증인원/피검인원 (비율%)
비교제제예 1	9/10(90%)	9/10(90%)	8/10(80%)
비교제제예 2	9/10(90%)	8/10(80%)	8/10(80%)
비교제제예 3	8/10(80%)	7/10(70%)	7/10(70%)
비교제제예 4	7/10(70%)	7/10(70%)	6/10(60%)
비교제제예 5	6/10(60%)	5/10(50%)	4/10(40%)
비교제제예 6	7/10(70%)	6/10(60%)	5/10(50%)
비교제제예 7	8/10(80%)	7/10(70%)	7/10(70%)
제제예 1	23/70(33%)	17/70(24%)	12/70(17%)

상기 표 2에 나타난 시험의 결과는 다음과 같은 사실을 나타낸다. 첫째, 검팽나무 줄기 추출물을 적게 포함하거나 포함하지 않는 비교제제예 1, 2, 3은 아토피 피부염증 완화에 효과가 크지 않음을 나타낸다. 둘째, 시간의 경과는 아토피 피부염에 기인하는 소양증완화의 깊은 관련이 있음을 알 수 있다. 마지막으로 검팽나무 줄기, 보리장나무 잎, 까마귀밥나무 열매, 굴거리 잎, 노랑하늘타리 과육의 추추출물의 혼합제제가 아토피 피부염 증상 완화에 50% 이상 효과가 있음을 나타내고 있다.

따라서, 본 발명의 조성물의 아토피 피부염 완화 효과가 뛰어남을 알 수 있다.

<시험예 1> 피부자극성 확인 인체피부첩포시험

아토피 피부염증 완화용 식물추출 조성물의 피부자극성의 정도를 확인하기 위해 인체 피부첩포 시험을 하였다. 과거력상 피부자극에 과민반응을 보인 적이 없으며, 현재 피부병 내지 피부 알러지 증상이 없는 피검자 30명을 대상으로 하였다. 피검자의 연령 분포는 20-35세이며, 평균 연령은 30세였다.

시험방법은 아래와 같다. 우선 시험부위를 70% 에틸알코올로 닦아낸 뒤 건조시켰다. 실시예 2의 조성물 3종 각각을 종이 디스크에 40씩 묻혀서, 이를 스켄포어 테잎(scanpore tape)으로 등 부위의 피부에 고정시키고, 24시간 후 첩포를 떼어낸 표시펜으로 시험부위를 표시하였다. 그 뒤 4시간 후 결과를 육안으로 판정하였다. 결과는 홍반과 부종의 정도에 따라 수치로 나타내며, 판정기준은 국제접촉피부염 연구위원회 (International Contact Dermatitis Research Group;ICDRG)의 기준에 따랐다.(Wooding et al. 1967; Rietschell, 1982; Fischer & Maibach, 1984; Aberer et al, 1993). (피부반응평가기준: 0점(무반응), 0.5점(희미한 또는 가벼운 홍반), 1점(경계가 뚜력하나 약한 홍반, 부종 및 구진), 2점(뚜렷한 홍반, 구진 및 소수포), 3점(심한 홍반 및 대수포, 가피형성))

하기 수학식에 의하여 평균 피부 반응도를 계산하고 그 결과를 표에 나타내었다.

수학식 1

평균 피부 반응도(mean score)=(0점무반응 인원수 + 0.5점해당반응인원수 + 1점해당반응인원수 + 2점해당반응인원수 + 3점해당반응인원수)/최대점수(3)총피검자수(30))100

	평균피부반응도(n=30)
비교제제예 1	32
비교제제예 5	0
제제예 1	0

표 3에서 보는 바와 같이 조성물에 검팽나무 줄기 추출물을 포함하는 제제예1과 비교제제예 4은 피부자극성이 거의 없는 것으로 나타난 반면, 검팽나무 줄기 추출물을 포함하지 않은 비교제제예 1의 경우 도포부위의 경계가 확연하게 나타나고 약한 홍반이 관찰되었다. 결과적으로, 본 발명의 조성물에 의한 피부자극을 피하기 위해선 검팽나무 줄기 추출물이 포함되어야한다는 사실을 확인하였다.

Claims (2)

1. 검팽나무 줄기, 보리장나무 잎, 까마귀밥나무 열매, 굴거리 잎, 노랑하늘타리 과육의 추출물에서 얻은 효소활성제의 제재로 아토피성 피부염증 완화에 효과를 갖는 추출조성물
2. 제1항에 있어서 상기 조성물의 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 클렌징, 파운데이션 중에서 선택된 제형을 갖는 식물추출조성물