KR20160126066A - 소변 시료 분석 방법, 소변 시료 분석용 시약 및 소변 시료 분석용 시약 키트 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 소변 중 유형 성분으로서 적어도 원주 및 적혈구를 검출하기 위한 소변 시료 분석 방법, 소변 시료 분석용 시약 및 소변 시료 분석용 시약 키트에 관한 것이다.
Description
본 발명은 소변 중 유형 성분으로서 적어도 원주(圓柱) 및 적혈구를 검출하기 위한 소변 시료 분석 방법, 소변 시료 분석용 시약 및 소변 시료 분석용 시약 키트에 관한 것이다.
신장·요로계에서의 감염증, 염증성 병변, 변성 병변, 결석증, 종양 등의 질환에서는 각각의 질환에 따라 소변 중에 여러 가지 유형 성분이 출현한다. 유형 성분으로서는 적혈구, 원주, 백혈구, 상피 세포, 효모상 진균류, 정자 등을 들 수 있다. 소변 중의 이들 성분을 분석하는 것은 신장·요로계의 질환이나 이상 부위의 추정을 하는데 있어서 중요하다. 예를 들면, 적혈구는 신장의 사구체로부터 요도에 이르는 경로에서의 출혈의 유무를 판정하는데 유용한 소변 중 유형 성분이다.
원주는 Tamm-Horsfall 뮤코 단백질과 소변 중 혈장 단백질(주로 알부민)의 응고 침전물을 기질로 하는 고형 성분이며, 주로 원위 요세관 및 집합관에서 형성된다. 이 기질만으로 이루어지는 원주는 초자 원주로 불리지만, 신장이나 요세관의 상태에 따라서는 초자 원주에 세포 등의 여러 가지 성분이 봉입되어 추가로 변성된 원주가 생기는 경우가 있다. 그 때문에, 원주는 신장 및 요세관의 병의 용태나 장해의 정도를 파악하는데 유용한 소변 중 유형 성분이다.
원주 및 적혈구 등의 소변 중 유형 성분의 분석으로는 소변을 원심분리해 얻어지는 침전물(유형 성분)을 현미경으로 관찰하는 것에 의한 육안 검사가 널리 실시되고 있다. 또, 최근에는 플로우 사이토미터를 이용한 자동 분석법도 개발되고 있다. 예를 들면, 특허문헌 1~4에는 희석용 시약 및 소변 중 유형 성분의 염색을 위해서, 시아닌계 색소인 3,3'-디헥실-2,2'-옥사카보시아닌아이오다이드(DiOC6(3))를 포함하는 염색용 시약으로 처리한 소변 시료를 플로우 사이토미터로 측정함으로써, 소변 중 유형 성분을 분석하는 방법이 기재되어 있다.
한편, 소변 중에는 형상이 원주와 매우 유사한 성분인 점액사(粘液絲)나, 세균이나 염류 등 응집체도 존재한다. 소변 시료 중의 원주의 수는 임상적으로 중요한 정보이므로, 원주의 검출 시에는 원주와, 점액사 등의 원주와 유사한 성분을 변별하는 것이 중요해진다.
본 발명은 종래 기술에 비해, 적혈구를 용혈시키지 않고 정밀도 양호하게 검출할 수 있고, 추가로 원주를 점액사 등의 불순물과 구별해 정밀도 양호하게 검출할 수 있는 소변 시료 분석 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또, 본 발명은 그 방법에 적합하게 이용되는 소변 시료 분석용 시약 및 소변 시료 분석용 시약 키트를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 예의 검토한 결과, 소변 중 유형 성분을 염색하기 위한 색소로서 특정한 시아닌계 형광 색소를 이용함으로써, 적혈구를 실질적으로 손상시키지 않고 검출하고, 또한 원주와 점액사를 구별해 검출할 수 있는 것을 알아내어 본 발명을 완성했다.
따라서, 본 발명은 소변 시료와, 3,3'-디에틸옥사카보시아닌아이오다이드(DiOC2(3)), 3,3-디프로필옥사카보시아닌아이오다이드(DiOC3(3)), 3,3'-디부틸옥사시아닌아이오다이드(DiOC4(3)) 및 3,3-디펜틸옥사카보시아닌아이오다이드(DiOC5(3))로부터 선택되는 적어도 1개의 형광 색소를 포함하는 제1 시약을 혼합하여 측정 시료를 조제하는 공정과, 조제 공정에서 얻어진 측정 시료에 포함되는 소변 중 유형 성분으로서 적어도 원주 및 적혈구를 검출하는 공정을 포함하는 소변 시료 분석 방법을 제공한다.
또, 본 발명은 DiOC2(3), DiOC3(3), DiOC4(3) 및 DiOC5(3)로부터 선택되는 적어도 1개의 형광 색소를 포함하는 소변 중 유형 성분으로서 적어도 원주 및 적혈구를 검출하기 위한 소변 시료 분석용 시약을 제공한다.
추가로, 본 발명은 DiOC2(3), DiOC3(3), DiOC4(3) 및 DiOC5(3)로부터 선택되는 적어도 1개의 형광 색소를 포함하는 제1 시약과, 분산제로서의 계면활성제를 포함하는 제2 시약을 포함하는 소변 중 유형 성분으로서 적어도 원주 및 적혈구를 검출하기 위한 소변 시료 분석용 시약 키트를 제공한다.
본 발명에 의하면, 적혈구를 실질적으로 손상시키지 않고 검출하며, 또한 원주 및 적혈구를 정밀도 양호하게 검출하는 것을 가능하게 한다.
도 1은 소변 시료 분석용 시약의 일례를 나타내는 도이다.
도 2는 소변 시료 분석용 시약 키트의 일례를 나타내는 도이다.
도 2는 소변 시료 분석용 시약 키트의 일례를 나타내는 도이다.
[소변 시료 분석 방법]
본 실시 형태의 소변 시료 분석 방법(이하, 단순히 「방법」이라고도 함)은 소변 중 유형 성분 중 적혈구, 원주, 결정 성분 및 점액사를 분석 대상으로 하고, 특히 원주 및 적혈구의 분석에 적합하다.
원주에는 다양한 종류가 있고, 상기의 기질만으로 이루어지는 초자 원주, 요세관 상피 세포가 봉입된 상피 원주, 적혈구가 봉입된 적혈구 원주, 백혈구가 봉입된 백혈구 원주, 지방 과립이 봉입된 지방 원주, 과립 성분(주로 변성된 상피 세포)이 봉입된 과립 원주, 원주의 전체 또는 일부가 균질하고 왁스(蠟)와 같이 변성된 왁스 모양 원주가 알려져 있다. 본 실시 형태에서, 원주의 종류는 특별히 한정되지 않는다.
본 실시 형태에서, 적혈구의 종류는 특별히 한정되지 않고, 정상 적혈구 및 이상 적혈구의 어느 하나여도 된다.
본 실시 형태의 방법에서는 우선 소변 시료와, 3,3'-디에틸옥사카보시아닌아이오다이드(DiOC2(3)), 3,3-디프로필옥사카보시아닌아이오다이드(DiOC3(3)), 3,3'-디부틸옥사시아닌아이오다이드(DiOC4(3)) 및 3,3-디펜틸옥사카보시아닌아이오다이드(DiOC5(3))로부터 선택되는 적어도 1개의 형광 색소를 포함하는 제1 시약을 혼합하여 측정 시료를 조제하는 공정이 실시된다.
본 실시 형태에서, 소변 시료는 소변 중 유형 성분을 포함하는 액체 시료이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 피험자로부터 채취한 소변이다. 또한 피험자로부터 채취한 소변을 시료로서 이용하는 경우, 시간 경과에 의해 소변 중 유형 성분이 열화될 우려가 있으므로, 채취 후 24시간 이내, 특히 3~12시간 이내에 소변 시료를 본 실시 형태의 방법에 이용하는 것이 바람직하다.
본 실시 형태의 방법에 이용되는 제1 시약은 적어도 원주 및 적혈구를 포함하는 소변 중 유형 성분을 염색하기 위한 시약이다. 제1 시약에 이용할 수 있는 형광 색소인 DiOC2(3), DiOC3(3), DiOC4(3) 및 DioC5(3)은 각각 NK-85, NK-2605, NK-5587 및 NK-2453으로도 불리고, 모두 주식회사 하야시바라 생물화학 연구소로부터 입수 가능하다. 종래의 분석 방법에서는 소변 중 유형 성분의 염색을 위해서, 시아닌계 색소인 3,3'-디헥실-2,2'-옥사카보시아닌아이오다이드(DiOC6(3))를 포함하는 염색용 시약이 이용되고 있다. 본 발명자들은 이 DiOC6(3)를 포함하는 염색용 시약으로 소변 시료를 처리하는 것보다도, DiOC2(3), DiOC3(3), DiOC4(3) 및 DiOC5(3)로부터 선택되는 적어도 1개의 형광 색소를 포함하는 염색용 시약으로 소변 시료를 처리하는 것이, 시료 중의 적혈구의 형태를 보다 유지할 수 있고, 적혈구를 정확하게 검출할 수 있는 것을 알아냈다. 또, 본 실시 형태의 방법에서는 이들 색소에 의해, 적혈구의 막 성분 및 원주는 양호하게 염색되지만, 점액사는 거의 염색되지 않는다. 이들 색소의 구조식을 이하에 나타낸다.
[화 1]
제1 시약 중의 형광 색소는 1 종류여도 되고, 2 종류 이상이어도 된다. 제1 시약 중의 형광 색소의 농도는 조제한 측정 시료 중에서, 적어도 원주 및 적혈구를 적절히 염색할 수 있는 최종 농도로 상기 형광 색소가 포함되도록 설정하는 것이 바람직하다. 측정 시료 중의 최종 농도는 상기의 형광 색소의 종류에 따라 적절히 설정된다. 예를 들면, 형광 색소로서 DiOC3(3)를 이용하는 경우, 측정 시료 중의 최종 농도는 0.1μg/mL 이상 200μg/mL 이하, 바람직하게는 1μg/mL 이상 20μg/mL 이하이다.
제1 시약은 상기의 형광 색소를 적절한 용매에 용해시킴으로써 얻을 수 있다. 용매는 상기의 형광 색소를 용해시킬 수 있는 수성 용매이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 물, 수용성 유기 용매, 및 이들 혼합물을 들 수 있다. 이들 중에서도, 수용성 유기 용매가 특히 바람직하다. 수용성 유기 용매로서는, 예를 들면 탄소수 1~3의 저급 알코올, 에틸렌글리콜, 디메틸설폭사이드(DMSO) 등을 들 수 있다.
본 실시 형태에서는 필요에 따라 조제 공정에서, 소변 시료를 희석하기 위한 희석용 시약을 추가로 혼합해도 된다. 그와 같은 희석용 시약으로서는 물 또는 완충액이 바람직하다. 완충액은 pH를 5 이상 9 이하, 바람직하게는 6.5 이상 8.6 이하, 보다 바람직하게는 7.0 이상 7.8 이하의 범위에서 완충 작용을 가지는 완충제의 수용액이면 특별히 한정되지 않는다. 그와 같은 완충제로서는, 예를 들면 Tris, MES, Bis-Tris, ADA, PIPES, ACES, MOPS, MOPSO, BES, TES, HEPES, DIPSO, TAPSO, POPSO, HEPPSO, EPPS, Tricine, Bicine, TAPS 등의 굿스 완충제 등을 들 수 있다.
본 실시 형태에서는 조제 공정에서, 분산제로서의 계면활성제를 포함하는 제2 시약을 추가로 혼합하는 것이 바람직하다. 이와 같은 제2 시약을 추가로 혼합함으로써, 원주의 정확한 검출을 저해하는 세균이나 염류 등의 불순물의 응집체를 분산시켜 제거할 수 있다.
제2 시약은 계면활성제를 적절한 용매에 용해시킴으로써 얻을 수 있다. 용매는 계면활성제를 용해시킬 수 있으면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 물, 수용성 유기 용매, 및 이들 혼합물을 들 수 있다. 수용성 유기 용매로서는, 예를 들면 탄소수 1~3의 저급 알코올, 에틸렌글리콜, DMSO 등을 들 수 있다. 본 실시 형태에서는 물이 특히 바람직하다. 또한 제2 시약은 상기의 희석용 시약에 계면활성제를 용해시킴으로써 조제해도 된다.
제2 시약에 이용되는 계면활성제의 종류는 특별히 한정되지 않고, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제 및 양성 계면활성제로부터 적절히 선택할 수 있다. 제2 시약에 포함되는 계면활성제는 1 종류여도 되고, 2 종류 이상이어도 된다. 2 종류 이상의 계면활성제를 포함하는 경우, 그 조합은 임의로 선택할 수 있다.
본 실시 형태에서는 양이온성 계면활성제로서 제4급 암모늄염형 계면활성제 및 피리디늄염형 계면활성제로부터 선택되는 적어도 1종을 이용할 수 있다. 제4급 암모늄염형 계면활성제로서는, 예를 들면 이하의 식(I)으로 나타내는 전체 탄소수가 9~30인 계면활성제를 들 수 있다.
[화 2]
상기의 식(I) 중, R1은 탄소수 6~18의 알킬기 또는 알케닐기이며; R2 및 R3은 서로 동일 또는 상이하고, 탄소수 1~4의 알킬기 또는 알케닐기이며; R4는 탄소수 1~4의 알킬기 혹은 알케닐기, 또는 벤질기이며; X-는 할로겐 이온이다.
상기의 식(I) 중, R1로서는 탄소수가 6, 8, 10, 12 및 14인 알킬기 또는 알케닐기가 바람직하고, 특히 직쇄의 알킬기가 바람직하다. 보다 구체적인 R1로서는 옥틸기, 데실기 및 도데실기를 들 수 있다. R2 및 R3로서는 메틸기, 에틸기 및 프로필기가 바람직하다. R4로서는 메틸기, 에틸기 및 프로필기가 바람직하다.
피리디늄염형 계면활성제로서는, 예를 들면 이하의 식(Ⅱ)으로 나타내는 계면활성제를 들 수 있다.
[화 3]
상기의 식(Ⅱ) 중, R1은 탄소수 6~18의 알킬기 또는 알케닐기이며; X-는 할로겐 이온이다.
상기의 식(Ⅱ) 중, R1로서는 탄소수가 6, 8, 10, 12 및 14인 알킬기 또는 알케닐기가 바람직하고, 특히 직쇄의 알킬기가 바람직하다. 보다 구체적인 R1로서는 옥틸기, 데실기 및 도데실기를 들 수 있다.
상기의 양이온성 계면활성제의 구체예로서는 도데실트리메틸암모늄브로마이드, 데실트리메틸암모늄브로마이드, 도데실트리메틸암모늄클로라이드, 옥틸트리메틸암모늄브로마이드, 옥틸트리메틸암모늄클로라이드, 미리스틸트리메틸암모늄브로마이드, 미리스틸트리메틸암모늄클로라이드, 도데실피리디늄클로라이드 등을 들 수 있다. 이들 중에서도 도데실트리메틸암모늄브로마이드(DTAB)가 특히 바람직하다.
본 실시 형태에서는 비이온성 계면활성제로서 이하의 식(Ⅲ)으로 나타내는 폴리옥시에틸렌계 비이온 계면활성제가 적합하게 이용된다.
R1-R2-(CH2CH2O)n-H (Ⅲ)
상기의 식(Ⅲ) 중, R1은 탄소수 8~25의 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기이며; R2는 -O-, -COO- 또는
[화 4]
이며; n은 10~50의 정수이다.
상기의 비이온성 계면활성제의 구체예로서는 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌스테롤, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌소르비톨 지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌알킬아민, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌알킬에테르 등을 들 수 있다.
본 실시 형태에서는 음이온성 계면활성제로서 카르복시산염형 계면활성제, 설폰산염형 계면활성제 및 황산에스테르염형 계면활성제로부터 선택되는 적어도 1종을 이용할 수 있다. 카르복시산염형 계면활성제로서는, 예를 들면 이하의 식(IV)으로 나타내는 계면활성제를 들 수 있다.
R1-COO- Y+ (IV)
상기의 식(IV) 중, R1은 탄소수 8~25의 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기이며; Y+는 알칼리 금속 이온이다.
상기의 식(IV) 중, R1로서는 탄소수가 12~18인 직쇄의 알킬기가 바람직하다. 상기의 카르복시산염형 계면활성제는 당해 기술에서는 비누로서 알려지고, 예를 들면 라우르산나트륨, 스테아르산나트륨, 올레인산나트륨 등을 들 수 있다.
설폰산염형 계면활성제로서는, 예를 들면 이하의 식(V)으로 나타내는 계면활성제를 들 수 있다.
[화 5]
상기의 식(V) 중, m 및 n은 0 이상의 정수로서, m과 n의 합이 8~25이며; Y+는 알칼리 금속 이온이다.
상기의 식(V) 중, m과 n의 합이 9~18인 것이 바람직하다. 상기의 식(V)으로 나타내는 설폰산염형 계면활성제는 당해 기술에서는 알킬벤젠설폰산염으로서 알려지고, 예를 들면 직쇄 데실벤젠황산나트륨, 직쇄 운데실벤젠황산나트륨, 직쇄 도데실벤젠황산나트륨, 직쇄 트리데실벤젠황산나트륨 및 직쇄 테트라데실벤젠황산나트륨 등을 들 수 있다.
또, 설폰산염형 계면활성제로서 이하의 식(VI) 및 (VⅡ)의 각각으로 나타내는 계면활성제의 혼합물을 이용해도 된다.
CH3(CH2)j-CH=CH-(CH2)k-SO3 - Y+ (VI)
상기의 식(VI) 중, j 및 k는 0 이상의 정수로서, j와 k의 합이 10~25의 정수이며; Y+는 알칼리 금속 이온이다.
CH3(CH2)m-CH(-OH)-(CH2)n-SO3 - Y+ (VⅡ)
상기의 식(VⅡ) 중, m 및 n은 0 이상의 정수로서, m과 n의 합이 10~25의 정수이며; Y+는 알칼리 금속 이온이다.
상기의 식(VI) 중, j와 k의 합이 11~15의 정수로서, 상기의 식(VⅡ) 중, m과 n의 합이 12~16의 정수인 것이 바람직하다. 상기의 식(VI) 및 (VⅡ)으로 각각 나타내는 계면활성제는 상기 기술에서는 α-올레핀설폰산염으로서 알려지고, 예를 들면 1-테트라데센설폰산나트륨, 헥사데센설폰산나트륨, 3-히드록시헥사데실-1-설폰산나트륨, 옥타데센-1-설폰산나트륨 및 3-히드록시-1-옥타데칸설폰산나트륨 등을 들 수 있다.
황산에스테르염형 계면활성제로서는, 예를 들면 이하의 식(VⅢ)으로 나타내는 계면활성제를 들 수 있다.
R1-O-SO3 - Y+ (VⅢ)
상기의 식(VⅢ) 중, R1은 탄소수 10~25의 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기이며; Y+는 알칼리 금속 이온이다.
상기의 식(VⅢ) 중, R1로서는 탄소수가 10~18인 직쇄의 알킬기가 바람직하고, 특히 탄소수가 12인 직쇄의 알킬기가 바람직하다. 상기의 식(VⅢ)으로 나타내는 황산에스테르염형 계면활성제는 당해 기술에서는 고급 알코올 황산에스테르염으로서 알려지고, 예를 들면 데실황산나트륨, 운데실황산나트륨, 도데실황산나트륨, 트리데실황산나트륨 및 테트라데실황산나트륨 등을 들 수 있다.
또, 황산에스테르염형 계면활성제로서, 이하의 식(IX)으로 나타내는 계면활성제를 이용해도 된다.
R1-O-(CH2CH2O)n-SO3 - Y+ (IX)
상기의 식(IX) 중, R1은 탄소수 10~25의 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기이며; n은 1~8의 정수이며; Y+는 알칼리 금속 이온 또는 암모늄 이온이다.
상기의 식(IX) 중, R1로서는 탄소수가 12~18인 직쇄의 알킬기가 바람직하고, 특히 탄소수가 12인 직쇄의 알킬기가 바람직하다. 상기의 식(IX)으로 나타내는 황산에스테르염형 계면활성제는 상기 기술에서는 폴리옥시에틸렌알킬황산에스테르염으로서 알려지고, 예를 들면 도데실에테르황산에스테르나트륨 등을 들 수 있다.
또, 황산에스테르염형 계면활성제로서 이하의 식(X)으로 나타내는 계면활성제를 이용해도 된다.
R1-CH(-SO3 -)-COOCH3 Y+ (X)
상기의 식(X) 중, R1은 탄소수 8~25의 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기이며; Y+는 알칼리 금속 이온이다.
상기의 식(X) 중, R1로서는 탄소수가 10~18인 직쇄의 알킬기가 바람직하고, 특히 탄소수가 12인 직쇄의 알킬기가 바람직하다. 상기의 식(X)으로 나타내는 황산에스테르염형 계면활성제는 상기 기술에서는 α-설포지방산에스테르로서 알려지고, 예를 들면 2-설포테트라데칸산-1-메틸에스테르나트륨염 및 2-설포헥사데칸산-1-메틸에스테르나트륨염 등을 들 수 있다.
본 실시 형태에서, 양성 계면활성제로서 아미노산형 양성 계면활성제 및 베타인형 양성 계면활성제로부터 선택되는 적어도 1종을 이용할 수 있다. 아미노산형 양성 계면활성제로서는, 예를 들면 이하의 식(XI)으로 나타내는 계면활성제를 들 수 있다.
R1-N+H2-CH2CH2COO- (XI)
상기의 식(XI) 중, R1은 탄소수 8~25의 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기이다.
상기의 식(XI) 중, R1로서는 탄소수가 12~18인 직쇄의 알킬기가 바람직하다. 상기의 아미노산형 양성 계면활성제로서는, 예를 들면 3-(도데실아미노)프로판산 및 3-(테트라데카-1-일아미노)프로판산 등을 들 수 있다.
베타인형 양성 계면활성제로서는, 예를 들면 이하의 식(XⅡ)으로 나타내는 계면활성제를 들 수 있다.
[화 6]
상기의 식(XⅡ) 중, R1은 탄소수 6~18의 알킬기 또는 알케닐기이며; R2는 탄소수 1~4의 알킬기 또는 알케닐기이며; R3은 탄소수 1~4의 알킬기 혹은 알케닐기, 또는 벤질기이며; n은 1 또는 2이다.
베타인형 양성 계면활성제로서는, 예를 들면 도데실디메틸아미노아세트산베타인 및 스테아릴디메틸아미노아세트산베타인 등을 들 수 있다.
제2 시약 중의 계면활성제의 농도는 상기와 같이 하여 조제한 측정 시료 중에서, 적혈구를 용혈시키지 않고, 또한 불순물의 응집체를 분산시킬 수 있는 최종 농도로 상기 계면활성제가 포함되도록 설정하는 것이 바람직하다. 측정 시료 중의 계면활성제의 최종 농도는 적절히 설정할 수 있지만, 바람직하게는 3ppm 이상 30ppm 이하이다.
본 실시 형태에서는 pH 변화에 의한 적혈구의 용혈을 방지하기 위해서, 제2 시약의 pH를 5 이상 9 이하, 바람직하게는 6.5 이상 8.6 이하, 보다 바람직하게는 7.0 이상 7.8 이하의 범위로 할 수 있다. 따라서, 제2 시약은 pH를 일정하게 유지하기 위해서 완충제를 포함하고 있어도 된다. 그와 같은 완충제로서는 상기의 희석용 시약에 이용한 완충제와 동일하다.
소변 시료에는 인산암모늄, 인산마그네슘, 탄산칼슘 등의 무정성 염류가 포함되어 있는 경우가 있다. 본 실시 형태에서는 이들 무정성 염류의 영향을 저감시키기 위해서, 제2 시약은 킬레이트제를 포함하고 있어도 된다. 킬레이트제는 무정성 염류를 제거가능한 킬레이트제이면 특별히 한정되지 않고, 당해 기술에서 공지된 탈칼슘제, 탈마그네슘제 등으로부터 적절히 선택할 수 있다. 구체적으로는 에틸렌디아민4아세트산염(EDTA염), CyDTA, DHEG, DPTA-OH, EDDA, EDDP, GEDTA, HDTA, HIDA, Methyl-EDTA, NTA, NTP, NTPO, EDDPO 등을 들 수 있고, 이들 중에서도 EDTA염이 특히 바람직하다.
제2 시약 중의 킬레이트제의 농도는 상기와 같이 하여 조제한 측정 시료 중에서, 무정성 염류의 영향을 저감할 수 있는 최종 농도로 상기 킬레이트제가 포함되도록 설정하는 것이 바람직하다. 측정 시료 중의 최종 농도는 상기의 킬레이트제의 종류에 따라 적절히 설정된다. 예를 들면, 킬레이트제로서 EDTA2 칼륨(EDTA-2K)을 이용하는 경우, 측정 시료 중의 최종 농도는 0.1mM 이상 500mM 이하, 바람직하게는 1mM 이상 100mM 이하이다.
소변 중에 효모상 진균류 및 적혈구가 존재하는 경우, 플로우 사이토미터에 의한 분석에서는 효모상 진균류와 적혈구의 분획이 별로 양호하지 않은 경우가 있는 것이 알려져 있다. 따라서, 제2 시약은 효모상 진균류의 세포막을 손상시키는 물질을 포함하고 있어도 된다. 그와 같은 물질로서는 2-페녹시에탄올, 벤질알코올, 페네틸알콜, 1-페녹시-2-프로판올, 페놀, 아세트산페닐, 벤조티아졸 등을 들 수 있고, 이들 중에서도 2-페녹시에탄올이 특히 바람직하다. 이와 같은 물질을 포함하는 제2 시약을 이용함으로써, 효모상 진균류의 염색성이 변화하고, 적혈구와 효모상 진균류의 분획이 개선된다.
소변의 침투압은 50~1300mOsm/kg로 광범위하게 분포하고 있는 것이 알려져 있지만, 측정 시료에서 침투압이 너무 낮거나 또는 너무 높은 경우, 적혈구가 손상될 우려가 있다. 측정 시료에서의 적절한 침투압은 100mOsm/kg 이상 600mOsm/kg 이하, 바람직하게는 150mOsm/kg 이상 500mOsm/kg 이하이다. 소변의 침투압이 너무 높은 경우에는 희석용 시약 또는 제2 시약으로 희석함으로써 침투압을 적절히 조절할 수 있다. 반대로, 소변의 침투압이 너무 낮은 경우에는 제2 시약은 침투압 보상제를 포함하고 있어도 된다. 그와 같은 침투압 보상제로서는 무기 염류, 유기 염류, 당류 등을 들 수 있다. 무기 염류로서는 염화나트륨, 브롬화나트륨 등을 들 수 있다. 유기 염류로서는 프로피온산나트륨, 프로피온산칼륨, 프로피온산암모늄옥살산염 등을 들 수 있다. 당류로서는 소르비톨, 글루코오스, 만니톨 등을 들 수 있다.
본 실시 형태에서는 소변 시료와, 제1 시약과, 제2 시약을 혼합하는 순서는 특별히 한정되지 않고, 이들을 동시에 혼합할 수도 있다. 바람직하게는 소변 시료와 제2 시약을 먼저 혼합하고, 여기에 제1 시약을 추가로 혼합한다. 혹은 제1 시약과 제2 시약을 먼저 혼합하고, 여기에 소변 시료를 추가로 혼합해도 된다.
본 실시 형태에서, 소변 시료와, 제1 시약과, 제2 시약의 혼합 비율은 특별히 한정되지 않고, 각 시약에 포함되는 성분 농도에 따라 적절히 결정하면 된다. 예를 들면, 소변 시료와 제1 시약의 혼합 비율은 체적비로 1:0.01~1의 범위로부터 결정할 수 있다. 또, 소변 시료와 제2 시약의 혼합 비율은 체적비로 1:0.5~10의 범위로부터 결정할 수 있다. 또한 소변 시료의 양은 제1 시약과 제2 시약에 따라 적절히 결정하면 된다. 소변 시료의 양은 측정 시간이 너무 길어지지 않게 하는 관점에서 1000μL 이하가 바람직하다. 소변 시료의 양은 10~1000μL 정도로 측정에 충분하다.
조제 공정에서의 온도 조건은 10~60℃, 바람직하게는 35~45℃이다. 각 시약을 미리 이들 온도가 되도록 가온하고 있어도 된다. 또, 소변 시료와, 제1 시약 및/또는 제2 시약을 혼합한 후, 1초~5분간, 바람직하게는 5~60초간 인큐베이션해도 된다.
본 실시 형태의 방법에서는 상기의 조제 공정에서 얻어진 측정 시료에 포함되는 소변 중 유형 성분으로서 적어도 원주 및 적혈구를 검출하는 공정이 실시된다.
얻어진 측정 시료에서는 소변 중 유형 성분, 특히 원주 및 적혈구가 상기의 형광 색소에 의해 염색되어 있다. 따라서, 형광 현미경을 이용하고, 측정 시료 중의 각 유형 성분의 형상 및 염색의 정도 등을 관찰함으로써, 이들 유형 성분을 검출할 수 있다.
바람직한 실시 형태에서는 상기의 검출 공정의 전에, 측정 시료에 포함되는 소변 중 유형 성분에 광을 조사해 광학적 정보를 취득하는 공정을 추가로 실시한다. 이 광학적 정보의 취득 공정은 플로우 사이토미터에 의해 실시되는 것이 바람직하다. 플로우 사이토미터에 의한 측정에서는 염색된 소변 중 유형 성분이 플로우 셀을 통과할 때에 상기 유형 성분에 광을 조사함으로써, 상기 유형 성분으로부터 발생되는 시그널로서 광학적 정보를 얻을 수 있다. 그와 같은 광학적 정보로서는 산란광 정보 및 형광 정보가 바람직하다.
산란광 정보는 일반적으로 시판되는 플로우 사이토미터로 측정할 수 있는 산란광의 정보이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 전방 산란광(예를 들면, 수광 각도 0~20도 부근)이나 측방 산란광(수광 각도 90도 부근) 등의 산란광의 강도 및 파형 정보 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로는 산란광 정보로서 산란광 강도, 산란광 펄스 폭 및 산란광 적분값 등을 들 수 있다. 상기 기술에서는 측방 산란광은 세포의 핵이나 과립 등의 내부 정보를 반영하고, 전방 산란광은 세포의 크기의 정보를 반영하는 것이 알려져 있다. 실시 형태에서는 전방 산란광의 정보를 이용하는 것이 바람직하다.
형광 정보는 적당한 파장의 여기광(勵起光)을 염색된 소변 중 유형 성분에 조사하여, 여기된 형광을 측정해 얻어지는 정보이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 형광의 강도 및 파형 정보를 들 수 있다. 보다 구체적으로는 형광 정보로서 형광 강도, 형광 펄스 폭 및 형광 적분값 등을 들 수 있다. 또한 형광은 제1 시약에 포함되는 형광 색소에 의해서 염색된 유형 성분 내의 핵산 등에서 발생된다. 또, 수광 파장은 제1 시약에 포함되는 형광 색소에 따라 적절히 선택할 수 있다.
본 실시 형태에서는 플로우 사이토미터의 광원은 특별히 한정되지 않고, 형광 색소의 여기에 적합한 파장의 광원을 적절히 선택할 수 있다. 예를 들면, 적색 반도체 레이저, 청색 반도체 레이저, 아르곤 레이저, He-Ne 레이저, 수은 아크 램프 등이 사용된다. 특히 반도체 레이저는 기체 레이저에 비해 매우 염가이므로 적합하다.
본 실시 형태의 방법에서 상기의 취득 공정을 실시하는 경우, 검출 공정에서는 상기 취득 공정에서 얻어진 광학적 정보에 근거하여, 소변 중 유형 성분으로서 적어도 원주 및 적혈구를 검출한다. 또한 「검출」에는 측정 시료 중에 소변 중 유형 성분의 존재를 알아내는 것만이 아니라, 소변 중 유형 성분을 분류 및 계수하는 것도 포함된다.
본 실시 형태에서, 소변 중 유형 성분의 검출은 산란광 정보와 형광 정보를 2축으로 하는 스캐터그램을 작성하고, 얻어진 스캐터그램을 적당한 해석 소프트를 이용해 해석함으로써 실시되는 것이 바람직하다. 예를 들면, X축을 형광 강도로 하고, Y축을 전방 산란광 강도로 하여 스캐터그램을 그린 경우, 각 소변 중 유형 성분의 입자 사이즈 및 염색성(핵산 함유량)에 따라 각각의 집단(클러스터)이 스캐터그램 상에 출현한다. 본 실시 형태의 방법에서는 적어도 원주 및 적혈구를 각각 상이한 영역에 출현하는 2 종류의 집단으로서 검출할 수 있다. 또, 해석 소프트에 의해서, 스캐터그램 상에서 각 집단을 둘러싸는 윈도우를 마련해 각 윈도우 중의 입자 수를 계수할 수 있다.
[소변 시료 분석용 시약]
본 실시 형태의 소변 시료 분석용 시약(11)(이하, 단순히 「시약」이라고도 함)은 소변 시료 중의 유형 성분으로서 적어도 원주 및 적혈구를 검출하기 위한 시약이다. 본 실시 형태의 시약은 DiOC2(3), DiOC3(3), DiOC4(3) 및 DiOC5(3)로부터 선택되는 적어도 1개의 형광 색소를 포함한다. 또한 본 실시 형태의 시약에 대해서는 본 실시 형태의 소변 시료 분석 방법에 이용한 제1 시약에 대해 서술한 것과 동일하다.
본 발명의 범위에는 소변 시료 중의 유형 성분으로서 적어도 원주 및 적혈구를 검출하기 위한, DiOC2(3), DiOC3(3), DiOC4(3) 및 DiOC5(3)로부터 선택되는 적어도 1개의 형광 색소를 포함하는 시약의 사용도 포함된다. 도 1에 본 실시 형태의 시약(11)의 일례를 나타낸다.
[소변 시료 분석용 시약 키트]
본 실시 형태의 소변 시료 분석용 시약 키트(이하, 단순히 「시약 키트」이라고도 함)은 소변 시료 중의 유형 성분으로서 적어도 원주 및 적혈구를 검출하기 위한 시약 키트이다. 이 시약 키트는 DiOC2(3), DiOC3(3), DiOC4(3) 및 DiOC5(3)로부터 선택되는 적어도 1개의 형광 색소를 포함하는 제1 시약과, 분산제로서의 계면활성제를 포함하는 제2 시약을 포함한다.
시약 키트에 포함되는 제1 시약 및 제2 시약에 대해서는 본 실시 형태의 소변 시료 분석 방법에 이용한 제1 시약 및 제2 시약에 대해 서술한 것과 동일하다.
본 실시 형태에서는 제1 시약과 제2 시약을 다른 용기에 수용하고, 이들을 구비한 2 시약형의 시약 키트로 하는 것이 바람직하다. 도 2에, 용기에 수용된 제1 시약(22) 및 용기에 수용된 제2 시약(33)을 포함하는 본 실시 형태의 시약 키트의 일례를 나타낸다.
본 발명의 범위에는 소변 시료 중의 유형 성분으로서 적어도 원주 및 적혈구를 검출하기 위한, DiOC2(3), DiOC3(3), DiOC4(3) 및 DiOC5(3)로부터 선택되는 적어도 1개의 형광 색소를 포함하는 제1 시약과, 분산제로서의 계면활성제를 포함하는 제2 시약을 포함하는 시약 키트의 사용도 포함된다.
이하에, 본 발명을 실시예에 의해 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
실시예 1에서는 원주를 염색 가능하고, 또한 원주와 점액사를 염색의 차이에 의해 판별 가능한 색소를 탐색했다. 또한 원주와 점액사의 판별은 시료를 형광 현미경 하에서 관찰함으로써 실시했다. 또, 플로우 사이토미터에 의한 측정도 실시했다.
(1) 소변 시료
소변 시료로서 원주 및 점액사를 포함하는 소변을 이용했다.
(2) 시약
·염색용 시약
염색용 시약으로서 표 1에 나타내는 각 색소를 포함하는 염색액 1~29를 조제했다. 또한 이들 염색액은 모두 색소를 1mg/mL의 농도가 되도록 에틸렌글리콜(나카라이테스크 주식회사)에 용해하여 조제했다.
·희석용 시약
희석용 시약으로서 HEPES-OH(100mM, pH7)(주식회사 도진카가쿠 연구소)를 이용했다. 또한 용매로는 역침투막으로 여과한 물을 이용했다.
(3) 형광 현미경에 의한 관찰 및 결과
소변 시료(200μL)와, 희석용 시약(580μL)과, 각 염색액(20μL)을 혼합하여 40℃에서 1분간 반응시켜 측정 시료를 조제했다. 그리고, 얻어진 측정 시료 중의 원주 및 점액사를 형광 현미경 BX51(Olympus 주식회사 제)에 의해 관찰했다. 관찰의 결과, 상기의 29종의 색소 중, 원주를 염색 가능하고, 또한 원주와 점액사를 염색의 차이에 의해 판별 가능한 색소는 DioC2(3), DioC3(3), DioC4(3), DioC5(3), DioC6(3) 및 DioC7(3)의 6종뿐이었다. 이들 색소를 이용한 경우, 점액사보다도 원주가 양호하게 염색되고, 그 결과 원주와 점액사의 판별이 가능했다.
(4) 플로우 사이토미터에 의한 측정 및 결과
형광 현미경에 의한 관찰 결과를 받아, 염색액 1~6의 각각으로 염색한 시료에 대해서, 플로우 사이토미터에 의해서도 원주와 점액사를 변별 가능한가를 검토했다. 시료의 측정은 플로우 사이토미터 UF-1000i(시스멕스 주식회사 제)를 이용해서 실시했다. 이 플로우 사이토미터에 의한 측정의 구체적인 공정은 다음과 같다. 우선 소변 시료(200μL)와, 희석용 시약(580μL)과, 각 염색액(20μL)을 혼합하여 40℃에서 60초간 반응시켜 측정 시료를 조제했다. 그리고, 측정 시료에 광을 조사하고, 전방 산란광 강도, 측방 산란광 강도, 형광 강도 및 형광의 적분값을 취득했다. 또한 플로우 사이토미터의 광원으로서 여기 파장 488nm의 반도체 레이저를 이용했다. 형광 강도 및 형광의 적분값으로부터, 원주의 점액사에 대한 형광 강도 비율 및 형광 총계(總和) 비율을 산출했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
표 2로부터, 염색액 1~6의 어느 하나를 이용한 경우에도, 형광 강도 비율 및 형광 총계 비율은 모두 1.2 이상이었다. 특히, 염색액 1~4를 이용한 경우에, 형광 강도 비율 및 형광 총계 비율이 높은 것을 알았다. 이 결과로부터, DioC2(3), DioC3(3), DioC4(3) 및 DioC5(3)은 플로우 사이토미터에 의한 원주와 점액사의 변별에 적합한 것을 나타냈다.
실시예 2
실시예 2에서는 DioC2(3), DioC3(3), DioC4(3), DioC5(3), DioC6(3) 및 DioC7(3)에 의한 적혈구에 대한 영향(용혈)을 검토했다. 또한 적혈구에 대한 영향은 측정 시료 중의 적혈구 수에 근거해 평가했다.
(1) 적혈구 시료
정상 자원봉사자로부터 채취한 사람 혈액을 생리 식염수(오오츠카 제약공장)로 1000배로 희석하여 적혈구 시료를 조제했다.
(2) 시약
염색용 시약으로서 실시예 1과 동일한 염색액 1~6을 이용했다. 희석용 시약으로서 실시예 1과 동일한 완충액을 이용했다.
(3) 측정 및 결과
시료의 측정은 플로우 사이토미터 UF-1000i(시스멕스 주식회사 제)를 이용해서 실시했다. 또한 측정 시료는 실시예 1과 동일하게 하여 조제했다. 그리고, 측정 시료에 광을 조사하고, 형광 강도 및 전방 산란광 강도를 취득했다. 또한 플로우 사이토미터의 광원으로서 여기 파장 488nm의 반도체 레이저를 이용했다. 그리고, 이들 측정값에 근거하여 측정 시료 중의 적혈구 수를 카운트했다. 결과를 표 3에 나타낸다.
표 3으로부터 분명한 바와 같이, 염색액 5 및 6을 이용한 경우에는 염색액 1~4를 이용한 경우에 비해, 측정 시료 중의 적혈구의 수가 현저하게 감소되어 있었다. 이것은 염색용 시약 중의 DioC6(3) 및 DioC7(3)의 영향에 의해 적혈구가 용혈된 것을 나타낸다. 따라서, DioC6(3) 및 DioC7(3)를 소변 시료의 염색에 이용한 경우, 상기 시료 중의 적혈구를 정확하게 계수하는 것은 어렵다. 이것에 비해서, DioC2(3), DioC3(3), DioC4(3) 및 DioC5(3)은 DioC6(3) 및 DioC7(3)에 비해, 적혈구에 미치는 영향이 매우 작고, 소변 시료 중의 적혈구의 측정에 적합하다는 것을 알 수 있다.
실시예 3
실시예 3에서는 플로우 사이토미터를 이용하는 본 실시 형태의 소변 시료 분석 방법의 임상 성능을 육안 검사의 결과와 비교해 평가했다.
(1) 소변 시료
소변 시료로서 현미경 관찰에 의해 원주가 출현하고 있지 않다고 판단된 음성 소변 검체(42 검체)를 이용했다.
(2) 시약
·염색용 시약
염색용 시약으로서 실시예 1과 동일한 염색액 2(DioC3(3) 함유)를 이용했다.
·희석용 시약
희석용 시약으로서 하기의 조성의 희석액 1 및 2를 조제했다. 또한 희석액 1 및 2에는 역침투막으로 여과한 물을 용매로서 이용했다.
희석액 1: HEPES-OH(100mM, pH7) 및 EDTA-2K(25mM)(츄부키레스토 주식회사)
희석액 2: HEPES-OH(100mM, pH7), EDTA-2K(25mM) 및 DTAB(10ppm)(도쿄카세이 공업 주식회사)
(3) 측정 및 결과
시료의 측정은 플로우 사이토미터 UF-1000i(시스멕스 주식회사 제)를 이용해서 실시했다. 이 플로우 사이토미터에 의한 측정의 구체적인 공정은 다음과 같다. 우선 소변 시료(200μL)와, 희석용 시약(580μL)과, 각 염색액(20μL)을 혼합하여 40℃에서 10초간 반응시켜 측정 시료를 조제했다. 그리고, 얻어진 측정 시료에 광을 조사하고, 전방 산란광 강도, 측방 산란광 강도 및 형광 강도를 취득했다. 또한 플로우 사이토미터의 광원으로서 여기 파장 488nm의 반도체 레이저를 이용했다. 이들 측정값에 근거해 측정 시료 중의 원주의 수를 산출하여 플로우 사이토미터(FCM)에 의해 음성이라고 판단된 검체 수를 구했다. 또, 육안(현미경 관찰)에 의한 음성 검체 수를 레퍼런스로서 FCM에 의한 원주의 분석의 특이도를 구했다. 결과를 표 4에 나타낸다.
표 4로부터, DioC3(3)를 포함하는 염색용 시약과, 희석액을 이용해 소변 시료를 처리하고, 얻어진 측정 시료를 FCM으로 측정함으로써, 70% 이상의 특이도로 소변 시료를 분석할 수 있는 것으로 나타났다. 또, 분산제로서 양이온성 계면활성제의 DTAB를 포함하는 희석액으로 소변 시료를 처리함으로써, 특이도가 향상되었다. 이것은 DTAB의 작용에 의해, 원주와 유사한 불순물이 저감된 것에 의한 것으로 생각된다.
본 출원은 2014년 2월 28일에 출원된 일본 특허 출원 특원 2014-39281호에 관한 것이며, 이들 특허 청구의 범위, 명세서, 도면 및 요약서의 모두는 본 명세서 중에 참조로서 포함된다.
11 소변 시료 분석용 시약
22 제1 시약
33 제2 시약
22 제1 시약
33 제2 시약
Claims (14)
- 소변 시료와, 3,3'-디에틸옥사카보시아닌아이오다이드, 3,3-디프로필옥사카보시아닌아이오다이드, 3,3'-디부틸옥사시아닌아이오다이드 및 3,3-디펜틸옥사카보시아닌아이오다이드로부터 선택되는 적어도 1개의 형광 색소를 포함하는 제1 시약을 혼합하여 측정 시료를 조제하는 공정과,
조제 공정에서 얻어진 측정 시료에 포함되는 소변 중 유형 성분으로서 적어도 원주(圓柱) 및 적혈구를 검출하는 공정
을 포함하는 소변 시료 분석 방법. - 청구항 1에 있어서,
조제 공정에서, 분산제로서의 계면활성제를 포함하는 제2 시약을 추가로 혼합하는 소변 시료 분석 방법. - 청구항 2에 있어서,
계면활성제가 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양성(兩性) 계면활성제 및 비이온성 계면활성제로부터 선택되는 적어도 1개인 소변 시료 분석 방법. - 청구항 2에 있어서,
계면활성제가 도데실트리메틸암모늄브로마이드인 소변 시료 분석 방법. - 청구항 2에 있어서,
제2 시약이 킬레이트제를 추가로 포함하는 소변 시료 분석 방법. - 청구항 5에 있어서,
킬레이트제가 에틸렌디아민4아세트산염(EDTA염)인 소변 시료 분석 방법. - 청구항 1에 있어서,
조제 공정에서 얻어진 측정 시료에 포함되는 소변 중 유형 성분에 광을 조사해 광학적 정보를 취득하는 공정을 추가로 포함하고,
검출 공정이, 취득한 광학적 정보에 근거하여 소변 중 유형 성분으로서 적어도 원주 및 적혈구를 검출하는 공정인 소변 시료 분석 방법. - 청구항 7에 있어서,
광학적 정보가 산란광 정보 및 형광 정보인 소변 시료 분석 방법. - 3,3'-디에틸옥사카보시아닌아이오다이드, 3,3-디프로필옥사카보시아닌아이오다이드, 3,3'-디부틸옥사시아닌아이오다이드 및 3,3-디펜틸옥사카보시아닌아이오다이드로부터 선택되는 적어도 1개의 형광 색소를 포함하는 소변 중 유형 성분으로서 적어도 원주 및 적혈구를 검출하기 위한 소변 시료 분석용 시약.
- 3,3'-디에틸옥사카보시아닌아이오다이드, 3,3-디프로필옥사카보시아닌아이오다이드, 3,3'-디부틸옥사시아닌아이오다이드 및 3,3-디펜틸옥사카보시아닌아이오다이드로부터 선택되는 적어도 1개의 형광 색소를 포함하는 제1 시약과,
분산제로서의 계면활성제를 포함하는 제2 시약을 포함하는 소변 중 유형 성분으로서 적어도 원주 및 적혈구를 검출하기 위한 소변 시료 분석용 시약 키트. - 청구항 10에 있어서,
계면활성제가 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양성 계면활성제 및 비이온성 계면활성제로부터 선택되는 적어도 1개인 소변 시료 분석용 시약 키트. - 청구항 10에 있어서,
계면활성제가 도데실트리메틸암모늄브로마이드인 소변 시료 분석용 시약 키트. - 청구항 10에 있어서,
제2 시약이 킬레이트제를 추가로 포함하는 소변 시료 분석용 시약 키트. - 청구항 13에 있어서,
킬레이트제가 에틸렌디아민4아세트산염(EDTA염)인 소변 시료 분석용 시약 키트.
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