KR20160123307A - 입자의 분리 및 농축 - Google Patents

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KR20160123307A
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션 씨. 기퍼드
세르게이 에스. 셰브코플레이스
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핼시언 바이오메디컬, 인코퍼레이티드
더 어드미니스트레이터 오브 더 튜레인 에듀케이셔널 펀드
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Abstract

제어된 증분식 여과(CIF)를 위한 디바이스, 방법 및 키트뿐만 아니라 CIF 디바이스를 설계하는 방법이 기재되어 있다. 예를 들어, CIF를 위한 방법은 유체 중 목적으로 하는 크기의 입자의 농도를 조절할 수 있다. 입자를 포함하는 유체는 중앙 채널을 적어도 하나의 인접한 측면 채널 네트워크에 유체 연결하는 복수의 간극과 접촉하도록 유로를 따라서 중앙 채널을 통해서 유동될 수 있다. 흐름 저항은 입자의 농도를 조절하는데 유효한 유로의 적어도 일부를 따라서 저감될 수 있다. 상기 방법은 입자보다 더 큰 복수의 간극을 선택하는 것을 포함할 수 있다. 상기 방법은 중앙 채널 내 일정한 간극 흐름 분획 f간극이 복수의 간극 중 각각의 간극을 횡단하도록 하고 그리고 유로를 따라 적어도 하나의 채널을 통해서 유동하도록 하는 것을 포함할 수 있다.

Description

입자의 분리 및 농축{SEPARATION AND CONCENTRATION OF PARTICLES}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 가특허 출원 제61/929,357호(출원일: 2014년 1월 20일)에 대한 우선권을 주장하며, 이 기초출원은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
연방 지원 연구에 대한 진술
본 발명은 미국 국방부에 의해 수여된 연방 STTR 계약 번호 W81XWH-11-C-0008 하에 미국 정부 지원에 의해 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에서 소정의 권리를 가질 수 있다.
수성 현탁액 또는 슬러리 중에서 크기에 의한 입자의 조작은 광범위한 적용분야를 지닐 수 있다. 입자는 후속의 가공처리, 진단 시험 또는 보관, 예컨대, 해조류 포자 농축, 순환 종양 세포(circulating tumor cell: CTC) 풍부화, 전혈 가공처리 등을 위하여 농축되거나 보유될 수 있다. 바람직하지 못한 입자가 다른 성분으로부터 분리, 예컨대, 발효 브로스로부터 항생제의 추출, DNA 정제, 혈장 세정, 폐수 처리 등 될 수 있다.
거시적 방법, 예컨대, 전량 여과(dead-end filtration) 및 원심분리는 시간 소모적일 수 있고, 연속 가공처리에 적합하지 않을 수도 있으며, 입자가 대형 전단력 또는 이물 표면과의 연장된 접촉 등과 같은 바람직하지 못한 조건에 노출될 수 있고, 필터 오염을 초래할 수 있으며 그리고 대형의 값비싼 장비를 필요로 할 수 있다. 접선 흐름 또는 교차-흐름 여과는 많은 적용분야를 위하여, 특히 오염 또는 무균 우려, 예컨대, 혈구 분리로 인한 1회 사용 요건을 위하여 비용 효율적이지 않을 수 있다.
연속 미세유체 수법은 자성, 음향, 유전영동 또는 기타 힘을 이용하는 활성 디바이스를 포함할 수 있지만, 복잡한 장비 또는 바람직하지 못한 용액 제조 단계들을 필요로 할 수 있고, 또한 낮은 처리량일 수도 있다. 수동적 수법은 미세유체 현상, 예컨대, 결정론적 횡변위(deterministic lateral displacement: DLD), 쯔바이파흐-풍 효과(Zweifach-Fung effect), 핀치식 흐름 분류, 수력학적 여과 등, 또는 관형 핀치 효과 및 딘 흐름 분별(dean flow fractionation)에서와 같은 관성 집속을 이용할 수 있다. 그러나, 미세유체는 대략 5㎛ 미만의 작은 입자에 대해서 문제가 있을 수 있는데, 혈소판이나 세포와 같은 민감성 입자에 손상을 줄 수 있는 고압의 사용을 초래할 수 있다. 미세유체 디바이스는 특히 특정 크기의 입자를 조작하기 위하여 전산 유체 역학(computational fluid dynamics: CFD) 시뮬레이션을 필요로 할 수 있다. 이러한 CFD 수법은 복잡하고 시간 소모적일 수 있고, 그리고 입자 이질성에 의해 특별히 생물학적 적용분야뿐만 아니라 유한한 계산 능력의 규제에 대해서 제한될 수 있다.
개선된 입자 분리 수법이 요구되는 하나의 분야는 혈구 분리이다. 3천만명 이상의 개인에 대해서, 3가지 주된 혈액 성분 - 적혈구(red blood cell: RBC), 혈소판 농축액(platelet concentrate: PC) 및 혈장 - 의 단위가 미국에서 해마다 수혈된다. 미국에서 제공되는 거의 70%의 모든 전혈(whole blood: WB)이 흔히 중앙 혈액 은행 시설로부터 100마일 이상 떨어진 이동 혈액 구동기 상에 수집된다. 최적 보관 조건(RBC에 대해서 1 내지 6℃, 혈소판에 대해서는 22±2℃, 혈장에 대해서는 -18℃)의 상당한 차이 때문에, WB는 신속하게 분리되어야 한다. WB를 혈액 성분들로 가공처리하기 위하여 현재 이용되는 원심분리-기반 장비는 특별히 이동식 혈액 수집 버스에 대해서 바람직하지 않게 값비싸고 대형이며 힘들고 에너지 집중적일 수 있다.
나아가, WB 분리를 위한 고속 원심분리가 혈구에 손상을 주는 물리력을 받게 할 수 있어, WB를 패킹된 RBC와 혈소판-풍부 혈장(platelet-rich plasma: PRP)로 분리하고 나서 PRP를 PC와 혈소판-부족 혈장(platelet-poor plasma: PPP)으로 분리하는 2단계의 원심분리를 필요로 할 수 있다.
본 출원은 수성 현탁액 또는 슬러리 중 크기에 의한 입자의 조작이 도전해볼 만한 노력일 수 있는 것을 알고 있다.
일 실시형태에 있어서, 제어된 증분식 여과(controlled incremental filtration: CIF) 디바이스가 제공된다. CIF 디바이스는 미세유체 흐름에서 목적으로 하는 크기의 입자의 농축을 조절하기 위하여 구성될 수 있다. CIF 디바이스는 기판을 포함할 수 있다. 기판은 적어도 하나의 CIF 모듈을 포함할 수 있다. 기판은 각 CIF 모듈에 중앙 채널을 획정할 수 있다. 중앙 채널은 중앙 채널 흐름 입구와 중앙 채널 흐름 출구 사이의 유로를 따라서 연장될 수 있다. 기판은 중앙 채널에 인접한 복수의 마이크로-피처(micro-feature)를 획정할 수 있다. 복수의 마이크로-피처는 복수의 간극을 획정할 수 있다. 복수의 마이크로-피처는 적어도 하나의 측면 채널 네트워크로부터 중앙 채널을 분리할 수 있다. 복수의 간극은 중앙 채널을 적어도 하나의 측면 채널 네트워크에 유체 연결(fluidically couple)하도록 구성될 수 있다. 적어도 하나의 측면 채널 네트워크는 중앙 채널을 따라서 적어도 하나의 측면 채널 출구로 연장될 수 있다. 적어도 하나의 측면 채널 네트워크는 제1 측면 채널 네트워크부와 제2 측면 채널 네트워크부 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
CIF 디바이스에서, 제1 측면 채널 네트워크부는 중앙 채널에 인접한 복수의 측면 채널 만곡부, 복수의 마이크로-피처의 적어도 일부 및 복수의 간극의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 복수의 측면 채널 만곡부는 유로를 따라 감소하는 대응하는 복수의 길이를 특징으로 할 수 있다. 각각의 측면 채널 만곡부는 복수의 간극 중의 인접한 간극 및 복수의 만곡부 중의 인접한 만곡부 중 하나 이상에 제1 측면 채널 네트워크부 내의 복수의 간극 중 적어도 하나의 간극에 유체 연결될 수 있다.
CIF 디바이스에서, 제2 측면 채널 네트워크부는 중앙 채널에 인접한 측면 채널, 복수의 마이크로-피처의 적어도 일부, 및 복수의 간극의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 측면 채널은 흐름 단면(flow cross-section)을 특징으로 할 수 있다. 흐름 단면은 제2 측면 채널 네트워크부 내의 복수의 간극이 일정한 흐름 분획 f간극 및 복수의 상이한 간극 용적 유량 중 하나 이상을 특징으로 하도록 유로를 따라 증가할 수 있다.
CIF 디바이스에서, 적어도 하나의 측면 채널 네트워크는 미세유체 흐름 중 목적으로 하는 크기의 입자의 농도를 조절하는데 유효한 유로의 적어도 일부를 따라 흐름 저항을 감소시키는 것을 특징으로 할 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 제어된 증분식 여과(CIF) 방법이 제공된다. 해당 방법은 유체 중 목적으로 하는 크기의 입자의 농도를 조절할 수 있다. 상기 방법은 목적으로 하는 크기의 입자를 포함하는 유체를 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 목적으로 하는 크기의 입자를 포함하는 유체를 중앙 채널을 통해 유로를 따라 유동시키는 단계를 포함할 수 있다. 중앙 채널은 중앙 채널을 적어도 하나의 인접한 측면 채널 네트워크에 유체 연결하는 복수의 간극을 포함할 수 있다. 상기 방법은 목적으로 하는 크기의 입자를 포함하는 유체를 복수의 간극에 접촉시킴으로써 입자의 농도를 조절하는데 유효한 유로의 적어도 일부를 따라 흐름 저항을 감소시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 목적으로 하는 크기의 입자보다 큰 평균 흐름 단면을 포함하는 복수의 간극을 선택하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 복수의 간극 중 적어도 일부 간에 상이한 간극 용적 유량을 유발시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 중앙 채널 내 일정한 간극 흐름 분획 f간극이 복수의 간극 중 각각의 간극을 횡단하도록 하고 그리고 유로를 따라 적어도 하나의 채널을 통해서 유동하도록 하는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 제어된 증분식 여과(CIF) 디바이스를 설계하는 방법이 제공된다. CIF 디바이스는 유체 중 목적으로 하는 크기의 입자의 농도를 조절할 수 있다. 상기 방법은 CIF 디바이스에 대한 설계를 준비하는 단계를 포함할 수 있다. CIF 디바이스에 대한 설계는 중앙 채널을 포함할 수 있다. 중앙 채널은 중앙 채널 흐름 입구와 중앙 채널 흐름 출구 사이에 유로를 따라 연장될 수 있다. CIF 디바이스에 대한 설계는 중앙 채널에 인접한 적어도 하나의 측면 채널 네트워크를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 측면 채널 네트워크는 유로를 따라 적어도 하나의 측면 채널 출구로 연장될 수 있다. 중앙 채널은 복수의 마이크로-피처에 의해 적어도 하나의 측면 채널로부터 분리될 수 있다. 복수의 마이크로-피처는 복수의 간극 i를 획정할 수 있다. 복수의 간극은 복수의 마이크로-피처를 통해서 중앙 채널 및 적어도 하나의 측면 채널을 유체 연결하도록 구성될 수 있다. 상기 방법은 CIF 디바이스에 대한 목적으로 하는 흐름 분획 f간극을 선택하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 유로를 따라 복수의 조정된 치수를 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 유체 중 목적으로 하는 크기의 입자의 농도를 조절하는데 유효한 유로의 적어도 일부를 따라 흐름 저항의 감소를 제공하는데 유효한 복수의 조정된 치수를 내포시키도록 CIF 디바이스 설계를 적응시키는 단계를 포함할 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 키트가 제공된다. 키트는 미세유체 흐름 중 목적으로 하는 크기의 입자의 농도를 조절하기 위하여 구성된 제어된 증분식 여과(CIF) 디바이스를 포함할 수 있다. CIF 디바이스는 기판을 포함할 수 있다. 기판은 적어도 하나의 CIF 모듈을 포함할 수 있다. 기판은 각 CIF 모듈 내에 중앙 채널을 획정할 수 있다. 중앙 채널은 중앙 채널 흐름 입구와 중앙 채널 흐름 출구 사이에 유로를 따라서 연장될 수 있다. 기판은 중앙 채널에 인접한 복수의 마이크로-피처를 획정할 수 있다. 복수의 마이크로-피처는 복수의 간극을 획정할 수 있다. 복수의 마이크로-피처는 적어도 하나의 측면 채널 네트워크로부터 중앙 채널을 분리시킬 수 있다. 복수의 간극은 중앙 채널을 적어도 하나의 측면 채널 네트워크에 유체 연결하도록 구성될 수 있다. 적어도 하나의 측면 채널 네트워크는 중앙 채널을 따라 적어도 하나의 측면 채널 출구로 연장될 수 있다. 적어도 하나의 측면 채널 네트워크는 제1 측면 채널 네트워크부 및 제2 측면 채널 네트워크부 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
CIF 디바이스에서, 제1 측면 채널 네트워크부는 중앙 채널에 인접한 복수의 측면 채널 만곡부, 복수의 마이크로-피처의 적어도 일부, 및 복수의 간극의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 복수의 측면 채널 만곡부는 유로를 따라 감소하는 대응하는 복수의 길이를 특징으로 할 수 있다. 각각의 측면 채널 만곡부는 복수의 간극 중의 인접한 간극 및 복수의 만곡부 중의 인접한 만곡부 중 하나 이상에 제1 측면 채널 네트워크부 내의 복수의 간극 중 적어도 하나의 간극을 유체 연결할 수 있다.
CIF 디바이스에서, 제2 측면 채널 네트워크부는 중앙 채널에 인접한 측면 채널, 복수의 마이크로-피처의 적어도 일부, 및 복수의 간극의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 측면 채널은 흐름 단면을 특징으로 할 수 있다. 흐름 단면은 제2 측면 채널 네트워크부 내의 복수의 간극이 일정한 흐름 분획 f간극 및 복수의 상이한 간극 용적 유량 중 하나 이상을 특징으로 하도록 유로를 따라 증가할 수 있다.
CIF 디바이스에서, 적어도 하나의 측면 채널 네트워크는 미세유체 흐름 중 목적으로 하는 크기의 입자의 농도를 조절하는데 유효한 유로의 적어도 일부를 따라 흐름 저항을 감소시키는 것을 특징으로 할 수 있다.
키트는 설명서의 세트의 세트를 포함할 수 있다. 설명서의 세트는 사용자에게 목적으로 하는 크기의 입자를 포함하는 유체를 제공하도록 하는 지시를 포함할 수 있다. 설명서의 세트는 사용자에게 목적으로 하는 크기의 입자를 포함하는 유체를 유로를 따라 중앙 채널을 통해 유동시키도록 하는 지시를 포함할 수 있다. 설명서의 세트는 사용자에게 목적으로 하는 크기의 입자를 포함하는 유체를 복수의 간극에 접촉시킴으로써 입자의 농도를 조절하는데 유효한 유로의 적어도 일부를 따라 흐름 저항을 감소시키도록 하는 지시를 포함할 수 있다. 설명서의 세트는 사용자에게 목적으로 하는 크기의 입자에 관하여 더 큰 평균 흐름 단면을 포함하는 복수의 간극을 선택하도록 하는 지시를 포함할 수 있다. 설명서의 세트는 사용자에게 복수의 간극 중 적어도 일부 간에 상이한 간극 용적 유량을 유발시키도록 하는 지시를 포함할 수 있다. 설명서의 세트는 사용자에게 중앙 채널 내 일정한 흐름 분획 f간극이 복수의 간극 중 각각의 간극을 횡단하도록 하고 그리고 유로를 따라 적어도 하나의 측면 채널 네트워크를 통해서 유동하도록 하는 지시를 포함할 수 있다.
명세서의 일부에 내포되고 이를 구성하는 첨부 도면은 예시적인 방법 및 장치를 나타내지만, 이는 단지 예시적인 실시형태를 나타내는 데에만 이용된다.
도 1a, 도 1b, 도 1c, 도 1d, 도 1e, 도 1f, 도 1g 및 도 1h는 예시적인 CIF 디바이스의 각종 도면을 도시한다.
도 1a는 예시적인 CIF 디바이스를 예시하는 블록도.
도 1b는 예시적인 CIF 디바이스의 제1 측면 채널 네트워크부를 예시하는 다이어그램.
도 1c는 예시적인 CIF 디바이스의 제1 측면 채널 네트워크부를 예시하는 다이어그램.
도 1d는 예시적인 CIF 디바이스의 유로를 따른 측면도.
도 1e는 예시적인 CIF 디바이스의 유로를 따른 클로즈업 평면도.
도 1f는 예시적인 CIF 디바이스의 클로즈업 사시도.
도 1g는 예시적인 CIF 디바이스의 유로를 따른 평면도.
도 1h는 예시적인 CIF 디바이스의 유로에 수직인 단면도.
도 2a는 직렬로 유체 연결된 2개의 CIF 모듈을 포함하는 CIF 디바이스의 블록도.
도 2b는 병렬로 유체 연결된 2개의 CIF 모듈을 포함하는 CIF 디바이스의 블록도.
도 3은 적어도 하나의 추가의 분리 디바이스를 포함하는 CIF 디바이스의 블록도.
도 4는 제어된 증분식 여과를 위한 예시적인 방법을 도시한 순서도.
도 5는 CIF 디바이스를 설계하기 위한 예시적인 방법을 도시한 순서도.
도 6은 CIF 디바이스 및 제어된 증분식 여과를 위한 예시적인 방법을 행하기 위한 설명도를 포함하는 예시적인 키트를 도시한 블록도.
도 7a는 WB의 등가 용적(3㎖)용의 각종 용기의 애스펙트비에 따른 WB의 침강을 도시한 도면.
도 7b는 WB의 등가 용적(3㎖)용의 각종 용기의 애스펙트비에 대한 침강 속도의 의존도를 나타낸 그래프 WB의 침강을 도시한 도면.
도 8은 침강 55분 후 3㎖ 시린지 내에 나타낸 예시적인 PRP 층을 도시한 도면.
도 9는 1xg 침강을 이용해서 500㎖ 단위의 WB를 RBC 및 PRP로 분리하기 위한 예시적인 스테이지 1 모듈을 도시한 도면.
도 10a 내지 도 10d는 목적으로 하는 디바이스 깊이 d 및 흐름 분획 f간극의 정도 등과 같은 입력 파라미터에 대한 디바이스 길이 및 측면 채널 폭의 의존도를 예시한 일련의 그래프.
도 10a는 주어진 총 입자 여과/풍부화도를 달성하기 위한 간극의 총 개수와 f간극의 값 간의 역상관을 나타내는 그래프로, 이것은 곡선에서 좌측에서 우측으로 5.76x10-3 내지 9.6x10-5으로 선형으로 감소함.
도 10b는 측면 채널 흐름 대 중앙 채널 흐름의 비가 도 10a에서와 같은 동일한 값의 f간극에 대해서 단위 종점 조건을 향하여 증가할 수 있는 한편 측면 채널 폭 ws(i)이 각 후속 간극에서 증가할 수 있는 것을 나타내는 그래프.
도 10c는 f간극이 1.76x10-4에서 일정하게 유지되는 동안 각종 깊이(좌측에서 우측으로: 150㎛, 100㎛, 50㎛, 25㎛, 10㎛, 5㎛)에 대해서 ws(i) 곡선의 깊이-의존도를 나타내는 그래프.
도 10d는, f간극이 일정한 경우, 디바이스 깊이와는 독립적인 동일한 상대 흐름 분획 곡선을 나타내는 도 10c의 6개 사례를 나타낸 그래프.
도 11은 흐름 분획 f간극에 대한 중앙 채널 폭의 효과를 나타내는 막대 그래프.
도 12a 내지 도 12c는 혈소판 풍부 디바이스의 효율적인 작성을 위한 2-단계 공정을 나타낸 도면.
도 12a는 흐름 분획 f간극 값의 범위 및 wc의 주어진 값을 가진 시험 디바이스 세그먼트의 평행한 어레이에서 중앙 채널에서의 혈소판 유지(좌측 패널)와 혈소판 손실(우측 패널) 간의 전이를 나타낸 현미경 사진.
도 12b는 주어진 파라미터를 가진 긴 길이 디바이스가 포토마스크 작성을 위하여 용이하게 패턴화된 것을 나타낸 개략도.
도 12c는, 약 3배의 입자 농도 풍부화를 나타내는, 85% 초과의 혈소판이 중앙 채널에 유지될 수 있는 것을 나타낸 작업 동안 대표적인 디바이스의 출구의 현미경 사진.
도 13a 내지 도 13c는 CIF 디바이스를 예시한 도면. f간극에 대한 값은 5.9㎛ 내지 8.3㎛의 입자 직경을 유지하는 것에 대응하여 선택되었고 대략 90%의 총 여과 분획을 가진 전장 디바이스를 패턴화하는데 이용되었다.
도 13a는 중앙 채널의 폭보다 훨씬 큰 단부 측면 채널 폭을 가진 CIF 디바이스를 나타낸 개략도.
도 13b는 중앙 채널에서의 1.5 내지 4㎛ 혈소판과 8.3 ㎛ 입자를 도시하는 CIF 디바이스의 입구의 이미지.
도 13c는 혈소판에 비해서 큰 8.3㎛ 직경 입자의 농도와 선택적 유지를 도시하는 CIF 디바이스의 출구의 이미지.
도 1a, 도 1b, 도 1c, 도 1d, 도 1e, 도 1f, 도 1g 및 도 1h는 예시적인 CIF 디바이스(100) 또는 그의 부분들의 각종 도면을 도시한다. 도 1a는 예시적인 CIF 디바이스(100)의 각종 양상을 예시하는 블록도(101A)이다. CIF 디바이스(100)는 미세유체 흐름(104) 중 목적으로 하는 크기의 입자(102)의 농도를 조절하기 위하여 구성될 수 있다. 미세유체 흐름(104)은, 예컨대, 충분한 양의 목적으로 하는 크기의 입자(102)가 존재하는 지의 여부를 판정하기 위하여 시험용의 유체를 포함할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. CIF 디바이스(100)는 기판(106)를 포함할 수 있다. 기판(106)은 적어도 하나의 CIF 모듈(108)을 포함할 수 있다. 기판(106)은 각각의 CIF 모듈(108) 내에 중앙 채널(110)을 획정할 수 있다. 중앙 채널(110)은 중앙 채널 흐름 입구(114)와 중앙 채널 흐름 출구(116) 사이에 유로(112)를 따라서 연장될 수 있다. 기판(106)은 중앙 채널(110)에 인접한 복수의 마이크로-피처(122)를 획정할 수 있다. 복수의 마이크로-피처(122)는 복수의 간극(124)을 획정할 수 있다. 복수의 마이크로-피처(122)는 중앙 채널(110)을 적어도 하나의 측면 채널 네트워크(117)로부터 분리시킬 수 있다. 복수의 간극(124)은 중앙 채널(110)을 측면 채널 네트워크(117)에 유체 연결하도록 구성될 수 있다. 측면 채널 네트워크(117)는 중앙 채널(110)을 따라 적어도 하나의 측면 채널 출구(120)로 연장될 수 있다. 측면 채널 네트워크(117)는 제1 측면 채널 네트워크부(117a) 및 제2 측면 채널 네트워크부(117b) 중 하나 이상을 포함할 수 있다. CIF 디바이스(100)에서, 측면 채널 네트워크(117)는 미세유체 흐름(104) 중 목적으로 하는 크기의 입자(102)의 농도를 조절하는데 유효한 유로(112)의 적어도 일부를 따라서 흐름 저항을 저감시키는 것을 특징으로 할 수 있다. 각종 실시형태에 있어서, 제1 측면 채널 네트워크부(117a) 내의 복수의 간극(124a)은 일정한 흐름 분획 f간극 및 복수의 상이한 간극 용적 유량 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 측면 채널 네트워크(117) 내 복수의 간극(124)은 일정한 흐름 분획 f간극 및 복수의 상이한 간극 용적 유량 중 하나 이상을 특징으로 한다.
도 1b는, 도 1a에서 블록 형태로 예시된 피처들, 예컨대, 미세유체 흐름(104), 기판(106), CIF 모듈(108), 중앙 채널(110), 유로(112), 복수의 마이크로-피처(122a), 및 복수의 간극(124a)을 비롯하여 제1 측면 채널 네트워크부(117a)의 각종 양상을 예시한 평면 개략도(101B)이다. 또한, 예를 들어, 제1 측면 채널 네트워크부(117a)는 중앙 채널(110)에 인접한 복수의 측면 채널 만곡부(119)를 포함할 수 있다. 제1 측면 채널 네트워크부(117a)는 복수의 마이크로-피처(122a)의 적어도 일부 및 복수의 간극(124a)의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 복수의 측면 채널 만곡부(119)는 유로(112)를 따라 감소하는 대응하는 복수의 길이(121a)를 특징으로 할 수 있다. 각각의 측면 채널 만곡부(119)는 제1 측면 채널 네트워크부(117a) 내의 복수의 간극(124a) 중 적어도 하나의 간극을 복수의 간극(124a) 중 인접한 간극 및 복수의 만곡부(119) 중 인접한 만곡부 중 하나 이상에 유체 연결할 수 있다.
도 1c는 도 1a에서 블록 형태로 예시된 피처들, 예컨대, 입자(102), 미세유체 흐름(104), 기판(106), CIF 모듈(108), 중앙 채널(110), 유로(112), 중앙 채널 흐름 입구(114), 중앙 채널 흐름 출구(116), 복수의 마이크로-피처(122a), 복수의 간극(124a), 및 측면 채널 출구(120) 등을 비롯하여, 제2 측면 채널 네트워크부(117b)의 각종 양상을 도시한 평면 개략도(101C)이다. 또한, 예를 들어, 제2 측면 채널 네트워크부(117b)는 중앙 채널(110)에 인접한 측면 채널(118)을 포함할 수 있다. 제2 측면 채널 네트워크부(117b)는 복수의 마이크로-피처(122b)의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 제2 측면 채널 네트워크부(117b)는 복수의 간극(124b)의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 측면 채널(118)은 흐름 단면(139)(도 1h)을 특징으로 할 수 있다. 흐름 단면(139)은 제2 측면 채널 네트워크부(117b) 내의 복수의 간극(124b)이 일정한 흐름 분획 f간극 및 복수의 상이한 간극 용적 유량 중 하나 이상을 특징으로 하도록 유로(112)를 따라 증가될 수 있다.
도 1a를 재차 참조하면, 몇몇 실시형태에 있어서, 측면 채널 네트워크(117)는 제1 측면 채널 네트워크부(117a)에 이어서 제2 측면 채널 네트워크부(117b)를 유로(112)를 따라서 순차로 포함할 수 있다. 여러 실시형태에 있어서, CIF 디바이스(100)는 2개의 측면 채널 네트워크(117, 117')를 포함할 수 있다. 측면 채널 네트워크(117, 117')는 중앙 채널(110)에 인접할 수 있다. 예를 들어, 2개의 측면 채널 네트워크(117, 117')는 중앙 채널(110)에 의해 분리될 수 있고 중앙 채널(110)의 어느 한쪽 상에 위치될 수 있다.
도 1b를 참조하면, 예를 들어, 2개의 측면 채널 네트워크(117, 117')에 대해서, 기판(106)은 중앙 채널(110)에 인접한 적어도 2개의 복수의 측면 채널 만곡부(119, 119'), 및 적어도 2개의 복수의 마이크로-피처(122a, 122a')를 포함하는 2개의 제1 측면 채널 네트워크(117a, 117a')를 획정할 수 있다. 적어도 2개의 복수의 측면 채널 만곡부(119, 119')는 유로(112)를 따라 감소하는 적어도 2개의 대응하는 복수의 길이(121a, 121a')를 특징으로 할 수 있다. 중앙 채널(110)은 복수의 마이크로-피처(122a, 122a')의 각각에 의해 적어도 2개의 복수의 측면 채널 만곡부(119, 119')의 각각으로부터 분리될 수 있다. 적어도 2개의 복수의 마이크로-피처(122a, 122a')는 적어도 2개의 복수의 간극(124a, 124a')을 획정할 수 있다. 적어도 2개의 복수의 간극(124a, 124a')은 중앙 채널(110) 및 복수의 측면 채널 만곡부(119, 119')를 복수의 마이크로-피처(122a, 122a')를 통해서 유체 연결하도록 구성될 수 있다. 복수의 측면 채널 만곡부(119, 119')의 각각은 제1 측면 채널 네트워크부(117a) 내의 복수의 간극(124a, 124a')의 적어도 하나의 대응하는 간극을 복수의 간극(124a, 124a') 중 인접한 대응하는 간극 및 복수의 측면 채널 만곡부(119, 119') 중 인접한 대응하는 만곡부 중의 하나 이상에 유체 연결할 수 있다.
도 1c를 참조하면, 예를 들어, 측면 채널 네트워크(117, 117')에 대해서, 기판(106)은 중앙 채널(110)에 인접한 적어도 2개의 측면 채널(118, 118') 및 적어도 2개의 복수의 마이크로-피처(122b, 122b')를 포함하는 2개의 제2 측면 채널 네트워크부(117b, 117b')를 획정할 수 있다. 중앙 채널(110)은 복수의 마이크로-피처(122b, 122b')의 각각에 의해 측면 채널(118, 118')의 각각으로부터 분리될 수 있다. 복수의 마이크로-피처(122b, 122b')는 적어도 2개의 복수의 간극(124b, 124b')을 획정할 수 있다. 복수의 간극(124b, 124a')은 중앙 채널(110) 및 측면 채널(118, 118')을 복수의 마이크로-피처(122b, 122b')를 통해서 유체 연결하도록 구성될 수 있다.
각종 실시형태에 있어서, 대응하는 연관된 피처는 도면들에서 유사한 피처 참조부호 및 유사한 설명 예시, 예컨대, 마이크로-피처(122 및 122')로 표시될 수 있지만 프라임 기호로 구별될 수 있다. 예를 들어, 기판(106)은 적어도 2개의 측면 채널(118, 118')을 획정할 수 있고, 적어도 하나의 측면 채널(118) 또는 적어도 하나의 측면 채널(118)과 연관된 피처, 예컨대 마이크로-피처(122')라고 여기서 지칭되는 임의의 기재는, 적어도 하나의 측면 채널(118') 또는 그의 대응하는 피처, 예컨대, 마이크로-피처(122')로 대응하여 확장될 수 있다. 또한, 예를 들어, 기판(106)은 적어도 2개의 측면 채널(118, 118')을 획정할 수 있고, 각각의 측면 채널(118, 118') 및 그의 대응하는 연관된 피처는 동일 또는 상이할 수 있다. 예를 들어, 측면 채널(118) 및 그의 연관된 피처는 측면 채널(118') 및 그의 대응하는 연관된 피처에 관하여 유로(112)의 적어도 일부를 따라서 중앙 채널(110)을 가로질러 거울상일 수 있다. 예를 들어, 깊이(142 및 142')는, 동일 또는 상이할 수 있고, 예컨대, 동일할 수 있다. 또한, 예를 들어, 복수의 마이크로-피처(122)와 복수의 간극(124)은 유로(112)의 적어도 일부를 따라서 복수의 마이크로-피처(122') 및 복수의 간극(124')에 비해서 동일 또는 상이한 치수를 가질 수 있고, 예컨대, 동일한 치수를 가질 수 있다. 또한, 예를 들어, 복수의 마이크로-피처(122) 및 복수의 간극(124)은 복수의 마이크로-피처(122') 및 복수의 간극(124')에 관하여 유로(112)의 적어도 일부를 따라서 정렬 또는 오프셋될 수 있고, 예컨대, 정렬될 수 있다. 각종 실시형태에 있어서, 중앙 채널(110)의 대응하는 피처는, 측면 채널(118 및/또는 118')의 대응하는 피처와 동일 또는 상이할 수 있고, 예컨대, 동일할 수 있다. 예를 들어, 깊이(140, 142 및 142')는 동일 또는 상이할 수 있고, 예컨대, 동일할 수 있다. 유사한 피처 참조 부호로 본 명세서에서 표시되지만 프라임 기호로 구별되는 모든 대응하는 연관된 피처는 이러한 방식으로 동일 또는 상이할 수 있는 것이 명백히 상정된다.
도 1d는, 예시적인 CIF 디바이스(100)의 각종 양상을 예시하는, 유로(112)를 따른 단면도(101D)이다. 도 1e는 예시적인 CIF 디바이스(100)의 각종 양상을 상세히 예시하는, 유로(112)를 따른 클로즈업 평면도(101E)이다. 각각의 CIF 모듈(108) 내의 복수의 간극(124)은 유로(112)와 평행한 평균 간극 단면 영역(average gap cross-sectional area)(126)을 특징으로 할 수 있다. 평균 간극 단면 영역(126)은 입자(102)에 의한 복수의 간극(124)의 파울링(fouling)을 완화 또는 제거하는데 유효한 목적으로 하는 크기의 입자(102)에 필적하는 크기일 수 있다. 예를 들어, 목적으로 하는 크기에 필적하는 크기의 간극은 입자(102)에 의해 파울링되거나 방해받을 수 있다. 입자(102)에 비해서 크게 되도록 평균 간극 단면 영역(126)을 선택하는 것은 이러한 파울링을 완화 또는 제거할 수 있다. 평균 간극 단면 영역(126)은 복수의 간극(124)에 의한 입자(102)의 입체 배제를 완화 또는 제거하는데 유효한 목적으로 하는 크기의 입자(102)에 필적하는 크기일 수 있다. 예를 들어, 통상의 크기 배제 필터는 배제될 입자보다 작은 간극을 이용해서 크기에 기초하여 입자를 물리적으로 또는 입체적으로 배제함으로써 기능한다. 입자(102)에 비해서 크게 되도록 평균 간극 단면 영역(126)을 선택하는 것은, 이러한 입체 크기 배제를 완화 또는 제거할 수 있으므로, 평균 간극 단면 영역(126)이 입자(102)에 비해서 크더라도, 간극(124)은 CIF 디바이스(100)에서의 미세유체 흐름 거동에 기초하여 입자(102)를 배제할 수 있다. 제1 측면 채널 네트워크(117a) 및 제2 측면 채널 네트워크(117b) 중 하나 이상에서의 복수의 간극(124) 중 각각의 간극은 유로(112)와 평행한 평면 내에 실질적으로 동일한 단면 흐름 영역(126)을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 제1 측면 채널 네트워크(117a) 및 제2 측면 채널 네트워크(117b) 중 하나 이상에서의 복수의 간극(124)은 유로(112)를 따라 실질적으로 등간격으로 이격되어 있을 수 있다. 각 CIF 모듈(108) 내의 복수의 간극(124)은 50, 75, 100, 150, 200, 250, 500, 750, 1,000, 2,500, 5,000, 7,500, 10,000, 50,000, 100,000, 500,000 및 1,000,000개, 또는, 선행하는 값들 중 임의의 두 개 사이의 범위 중 약 하나 이상의 간극(124)의 수를 포함할 수 있다.
각종 실시형태에 있어서, 제1 측면 채널 네트워크(117a) 및 제2 측면 채널 네트워크(117b) 중 하나 이상에서의 복수의 간극(124)은, 유로(112)에 평행한 각각의 간극(124)의 폭(144) 대 기판(106) 내 각각의 간극(124)의 깊이(142)의 평균 애스펙트비를 특징으로 할 수 있다. 폭(144) 대 깊이(142)의 평균 애스펙트비는 약 16:1, 15:1, 10:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:15, 1:20, 1:25, 및 1:30 중 약 하나 이상보다 작을 수 있다. 복수의 간극(124)은 기판(106) 내 평균 간극 깊이(142)를 특징으로 할 수 있다. 채널(110)은 기판(106) 내 깊이(140)를 특징으로 할 수 있다. 평균 간극 깊이(142)는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 및 100 중 약 하나 이상의 깊이(140)의 퍼센트일 수 있다. 깊이(140)는 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 및 500 중 하나 이상보다 큰 값(㎛ 단위)일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 중앙 채널(110) 및 복수의 간극(124)은, 제1 측면 채널 네트워크(117a) 및 제2 측면 채널 네트워크(117b) 중 하나 이상에서, 각각 중앙 채널(110)의 유로(112) 및 깊이(140) 둘 다에 수직인 중앙 채널 폭(136)을 특징으로 할 수 있다. 중앙 채널(110) 및 복수의 간극(124)은 유로(112)에 평행한 평균 간극 폭(144)을 특징으로 할 수 있다. 평균 간극 폭(144)은 폭(136)의 퍼센트보다 약 10, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45 및 50 중 하나 이상 클 수 있다
도 1f는, 예시적인 CIF 디바이스(100)의 각종 양상을 예시한, 유로(112)를 따른 클로즈업 사시도(101F)이다. 각종 실시형태에 있어서, 각 CIF 모듈(108) 내의 중앙 채널(110)은 중앙 채널 흐름 입구(114)를 통해서 입구 소스(128)에 유체 연결될 수 있다. 또한, 예를 들어, 측면 채널 네트워크(117)는 중앙 채널(110)로의 복수의 간극(124)을 통해서 입구 소스(128)에 유체 연결될 수 있다. 중앙 채널(110)은 농축물 출구 저장소(130)에 유체 연결될 수 있다. 측면 채널 네트워크(117)는 여과액 출구 저장소(132)에 유체 연결될 수 있다.
도 1g를 참조하면, 유로(112)는 기판(106)에 하나 이상의 전환부(turn)(134)를 포함할 수 있다. 각 CIF 모듈(108)은 약 0.1, 0.5, 0.75, 1, 2, 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 1 00, 250, 500 및 1000, 또는 선행하는 값들 중 임의의 두 값 사이의 범위 중 적어도 하나 이상의 유로 길이(㎝ 단위)를 제공하도록 구성될 수 있다.
도 1h는, 예시적인 CIF 디바이스(100) 내의 제2 측면 채널 네트워크부(117b)의 각종 양상을 예시한, 유로(112)에 수직인 단면도(101H)이다. 여러 실시형태에 있어서, 제2 측면 채널 네트워크부(117b)는 측면 채널(118)의 단면 영역(139) 대 중앙 채널(110)의 단면 영역(137)의 비를 특징으로 할 수 있다. 단면 영역(137, 139)은 유로(112)에 수직일 수 있다. 단면 영역(137, 139)의 비는 유로(112)의 적어도 일부를 따라 증가될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 단면 영역(137, 139)의 비는 적어도 하나의 측면 채널(118)의 폭(138) 및 중앙 채널(110)의 폭(136)에 따라서 유로(112)의 적어도 일부를 따라 증가될 수 있다. 각각의 폭(136, 138)은 기판(106) 내 중앙 채널(110)의 깊이(140)와 유로(112) 둘 다에 수직일 수 있다. 흐름 단면 영역(137)은 유로(112)를 따라서, 예컨대, 제2 측면 채널 네트워크부(117b)를 따라서 일정할 수 있다. 또한, 예를 들어, 측면 채널(118)의 흐름 단면 영역(139)은 유로(112)를 따라 증가될 수 있다. 각 CIF 모듈(108)은 제2 측면 채널 네트워크부(117b)를 따라서 유로(112)에 수직인 중앙 채널(110)의 흐름 단면 영역(137)을 특징으로 할 수 있다. 흐름 단면 영역(137)은, 예를 들어, 유로(112)를 따라 일정하거나 증가되거나 감소될 수 있다. 또한, 예를 들어, 측면 채널(118)의 단면 영역(139)은 유로(112)를 따라 일정하거나 증가되거나 감소될 수 있다.
여러 실시형태에 있어서, CIF 디바이스(100)는 다음 방정식에 따라서 적어도 부분적으로 f간극의 함수로서 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00001
기호 Rc는 중앙 채널(110)의 흐름 저항을 나타낼 수 있다. 기호 Rs(i-1)은 복수의 간극(124) 중의 간극 i-1과 간극 i 간의 적어도 하나의 측면 네트워크(117)의 일부의 흐름 저항을 나타낼 수 있다. 증분 기호 i는 유로(112)를 따른 복수의 간극(124) 중 각각의 간극에 대해서 1만큼 증가될 수 있다. 기호 Rs(i)는 복수의 간극(124) 중의 간극 i와 간극 i+1 간의 적어도 하나의 측면 네트워크(117)의 일부의 흐름 저항을 나타낼 수 있다. 기호 R(w, d, μ, L)은 중앙 채널(110) 또는 적어도 하나의 측면 네트워크(117)의 일부 내의 채널 세그먼트의 저항을 나타낼 수 있다. 기호 w는 채널 세그먼트를 직사각형 채널로서 근사화하는 것에 대응하는 폭을 나타낼 수 있다. 기호 d는 채널 세그먼트를 직사각형 채널로서 근사화하는 것에 대응하는 깊이를 나타낼 수 있다. 기호 L은 채널 세그먼트를 직사각형 채널로서 근사화하는 것에 대응하는 길이를 나타낼 수 있다. 기호 μ는 유체의 점도를 나타낼 수 있다. 각각의 L은 복수의 측면 채널 만곡부(119)에 대응하는 복수의 길이(121a) 중 하나에 대응할 수 있다. 각각의 L은 복수의 간극(124) 중 대응하는 쌍의 간극 사이에서 측면 채널(118)을 따른 채널 세그먼트의 길이에 대응할 수 있다,
각종 실시형태에 있어서, CIF 디바이스(100)는 다음과 같은 사항을 특징으로 할 수 있다. 복수의 간극(124)의 적어도 일부는 간극 i에서 중앙 채널(110)을 통한 용적 흐름 Qc(i)에 비해서 흐름 분획 f간극을 특징으로 할 수 있다. 흐름 분획 f간극은 약 0.01, 0.0075, 0.005, 0.0025, 0.001, 0.00075, 0.0005, 0.00025, 0.0001, 0.000075, 0.00005, 0.000025 및 0.00001 중 하나 이상보다 작을 수 있다. 각 CIF 모듈(108)을 통해서 25℃의 온도 및 2 PSI의 유동 압력에서 수중 1 % w/w 4㎛ 폴리스타이렌 마이크로비드의 혼합물을 이용해서 미세유체 흐름을 수행할 때, 흐름 분획 f간극은 복수의 간극(124) 간의 퍼센트 표준 편차가 약 ± 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 15 및 20 미만인 것을 특징으로 할 수 있다. 각 CIF 모듈(108)은, 25℃의 온도 및 2 PSI의 유동 압력에서 수중 1 % w/w 4㎛ 폴리스타이렌 마이크로비드의 혼합물을 이용해서 미세유체 흐름을 수행할 때, 미세유체 흐름(104) 내의 목적으로 하는 크기의 입자(102)를 농축시키도록 구성될 수 있다. 중앙 채널 흐름 입구(114)에서의 출발 입자 농도에서부터 중앙 채널 흐름 출구(116)에서의 최종 농도까지의 농도는, 약 1.5:1, 2:1, 2.5:1, 3:1, 3.5:1, 4:1, 5:1, 7.5:1, 10:1, 15:1, 20:1, 25:1, 50:1, 75:1, 100:1, 125:1, 150:1, 200:1 및 250:1 중 하나 이상의 농축 계수를 포함할 수 있다. 각 CIF 모듈(108)은 미세유체 흐름(104) 내의 입자(102)의 퍼센트를 유지하도록 구성될 수 있다. 유지된 입자(102)의 퍼센트는 약 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97.5, 99 및 100 중 적어도 하나 이상일 수 있다.
각종 실시형태에 있어서, 입자(102)의 목적으로 하는 크기는 약 0.5, 1, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125 및 150 중 하나 이상보다 큰 유효 평균 직경(㎛ 단위)을 특징으로 할 수 있다. 복수의 간극(124)은 각 CIF 모듈(108)에서 유로(112)에 평행한 평균 간극 단면 영역(126)을 가지도록 구성될 수 있다. 평균 간극 단면 영역(126)은 미세유체 흐름으로부터 분리되도록 입자(102)의 목적으로 하는 크기보다 클 수 있다. 평균 간극 단면 영역(126)은 입자(102)의 목적으로 하는 크기보다 약 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 7.5:1, 10:1, 15:1 및 20:1 중 하나 이상의 배수만큼 클 수 있다.
각종 실시형태에 있어서, 입자(102)는 적혈구, 혈소판, 백혈구, 순환 종양 세포, 줄기 세포, 무력해진 보관된 적혈구(effete stored erythrocytes), 자가 T-세포 팽창으로부터 유래되는 T-세포, 유기 미세입자, 무기 미세입자, 유기 금속성 미세입자, 금속성 미세입자, 에어로졸 입자, 박테리아, 효모, 진균, 해조류, 바이러스, 미세 무척추 동물 또는 이의 알(egg), 꽃가루, 세포 또는 조직 단편, 세포괴, 세포 파편(예컨대, DNA 또는 RNA 정제와 연관된 세포 파편), 생물반응기-생산 세포 또는 입상체, 단백질, 단백질 응집물, 프리온, 소포, 리포솜, 석출물(예컨대, 혈액 또는 혈액 분획으로부터의 석출물, 산업용 공정 석출물, 폐수 석출물 등), 발효 식품으로부터의 입상체 또는 세포(예컨대, 발효 음료로부터의 입상체 또는 세포), 거대분자, 거대분자 응집물, DNA, 세포기관, 포자, 줄기 세포, 기포, 액적 및 엑소좀 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 미세유체 흐름(104)은 유체 중 입자(102)를 포함할 수 있다. 유체는 전혈 또는 그의 분획; 양수; 제대혈; 담즙; 뇌척수액; 피부 세포; 삼출물; 대변; 위액; 림프액; 우유; 점액; 복막액; 혈장; 흉수; 고름; 타액; 피지; 정액; 땀; 관절낭액; 눈물; 소변; 물; 완충액; 지하수; 해수; 빗물; 수액; 동물 조직 균질액, 추출물 또는 압착물(pressing); 식물 조직 균질액, 추출물 또는 압착물; 폐수; 산업용 공정 유체 또는 유체 생성물; 발효 브로스; 결정화 또는 석출 유체; 식품 또는 식품 가공 중간체(예컨대, 발효 음료); 오일; 무기 용매; 유기 용매; 이온 용매; 꿀; 시럽; 림프액; 혈청; 및 용해물 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
각종 실시형태에 있어서, CIF 모듈(108)은 미세유체 흐름을 중력-유도 흐름, 진공 유도 흐름, 전기삼투 유도 흐름, 동전기 유도 흐름, 예컨대, 시린지 펌프를 이용는 기계 펌프식 흐름 등 중 하나 이상으로서 수행 가능하게 구성될 수 있다. 각각의 CIF 모듈(108)은 중앙 채널 흐름 출구(116)의 용적 흐름과 적어도 하나의 측면 채널 출구(120)의 용적 흐름이 실질적으로 동등하도록 구성될 수 있다.
여러 실시형태에 있어서, 기판(106)은 2개 이상의 CIF 모듈(108, 108')을 포함할 수 있다. 기판(106)은 직렬로 또는 병렬로 유체 연결된 2개 이상의 CIF 모듈(108, 108')의 어레이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 기판(106)은 도 2a에 도시된 바와 같이 직렬로 유체 연결된 2개 이상의 CIF 모듈(108, 108')의 어레이(200A)를 포함할 수 있다. 기판(106)은 도 2b에 도시된 바와 같이 병렬로 유체 연결된 2개 이상의 CIF 모듈(108, 108')의 어레이(200B)를 포함할 수 있다. 도 2a 및 도 2b에 도시된 배열 및 흐름은 단지 예시적이며, 다른 배열 및 흐름이 상정된다.
CIF 디바이스(100)는 도 3에 도시된 바와 같은 적어도 하나의 추가의 분리 디바이스(302)를 더 포함할 수 있다. 분리 디바이스(302, 302', 302")는 중앙 채널 흐름 입구(114), 중앙 채널 흐름 출구(116) 및 적어도 하나의 측면 채널 흐름 출구(120) 중 하나 이상에 유체 연결될 수 있다. 추가의 분리 디바이스(302, 302', 302")는 필터, 원심분리기, 전기영동 디바이스, 크로마토그래피 칼럼, 유체 증발기, 침강 디바이스, 결정론적 횡변위 디바이스, 혈장 스키머(plasma skimmer), 변연화 디바이스(margination device), 자성 분리기, 초음파 포커싱 디바이스, 농도 구배, 분리기 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
기판(106)은 유리, 중합체, 금속, 세라믹 및 반도체 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 기판(106)은 열가소성 중합체, 예컨대, 폴리카보네이트 또는 엘라스토머 고무, 예컨대, 폴리다이메틸실록산을 포함할 수 있다. CIF 디바이스(100)는 일회용, 멸균성 및 멸균처리 가능 중 하나 이상이 되도록 구성될 수 있다.
도 4는 제어된 증분식 여과 방법(400)을 예시한 순서도이다. 각종 실시형태에 있어서, 방법(400)은 유체 중 목적으로 하는 크기의 입자를 농축시킬 수 있다. 방법(400)은 목적으로 하는 크기의 입자를 포함하는 유체를 제공하는 단계(402)를 포함할 수 있다. "목적으로 하는 크기의 입자를 포함하는 유체"는, 예를 들어, 유의한 양의 목적으로 하는 크기의 입자가 존재하는지의 여부를 결정하기 위하여, 시험용의 유체를 포함할 수 있는 것이 이해되어야 한다. 방법(400)은 중앙 채널을 통해서 유로를 따라 목적으로 하는 크기의 입자를 포함하는 유체를 유동시키는 단계(404)를 포함할 수 있다. 중앙 채널은 해당 중앙 채널을 적어도 하나의 인접한 측면 채널 네트워크에 유체 연결하는 복수의 간극을 포함할 수 있다. 방법(400)은 목적으로 하는 크기의 입자를 포함하는 유체를 복수의 간극에 접촉시킴으로써 입자의 농도를 조절하는데 유효한 유로의 적어도 일부를 따라 흐름 저항을 감소시키는 단계(406)를 포함할 수 있다. 방법(400)은 목적으로 하는 크기의 입자보다 큰 평균 흐름 단면을 포함하는 복수의 간극을 선택하는 단계(408, 408A)를 포함할 수 있다. 방법(400)은 복수의 간극 중 적어도 일부 간에 상이한 간극 용적 유량을 유발시키는 단계(408, 408B)를 포함할 수 있다. 방법(400)은 중앙 채널 내 일정한 흐름 분획 f간극이 복수의 간극 중 각각의 간극을 횡단하도록 하고 그리고 유로를 따라 적어도 하나의 측면 채널 네트워크를 통해서 유동하도록 하는 단계(408, 408C)를 포함할 수 있다.
방법(400)은 적어도 하나의 측면 채널 네트워크를 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 측면 채널 네트워크는 제1 채널 네트워크부를 포함할 수 있다. 제1 채널 네트워크부는 중앙 채널에 인접한 복수의 측면 채널 만곡부를 포함할 수 있다. 복수의 측면 채널 만곡부는 흐름 저항을 감소시키는데 유효한 유로를 따라 길이를 감소시키는 것을 특징으로 할 수 있다. 적어도 하나의 측면 채널 네트워크는 제2 측면 채널 네트워크부를 포함할 수 있다. 제2 측면 채널 네트워크부는 중앙 채널에 인접한 측면 채널을 포함할 수 있다. 측면 채널은 일정한 흐름 분획 f간극 및 복수의 상이한 간극 용적 유량 중 하나 이상을 유발시키는데 유효한 유로를 따라 흐름 단면을 증가시키는 것을 특징으로 할 수 있다. 상기 방법은 유체를 제1 측면 채널 네트워크부에 이어서 제2 측면 채널 네트워크부를 통해서 유로를 따라 순차로 유동시키는 단계를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 방법(400)은 목적으로 하는 크기의 입자에 비해서 더 큰 평균 간극 단면 영역을 포함하는 복수의 간극을 선택하는 단계를 포함할 수 있다. 입자보다 작은 간극에 비해서, 보다 큰 평균 간극 단면 영역은 또한 입자에 의한 복수의 간극의 파울링을 완화 또는 제거하는데 유효할 수 있다. 보다 큰 평균 간극 단면 영역은 또한 복수의 간극에 의한 입자의 입체 배제를 완화 또는 제거하는데 유효할 수 있다.
여러 실시형태에 있어서, 방법(400)은 16:1, 15:1, 10:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:15, 1:20, 1:25, 및 1:30 중 하나 이상보다 작은 유로를 따른 각각의 간극의 폭 대 각각의 간극의 깊이의 평균 애스펙트 비를 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 중앙 채널은 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 및 500 중 하나 이상보다 큰 깊이(㎛ 단위)를 포함할 수 있다. 복수의 간극의 평균 깊이는 중앙 채널의 깊이보다 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 및 100 중 하나 이상의 퍼센트만큼 더 클 수 있다. 복수의 간극의 유로를 따른 평균 간극 폭은 중앙 채널의 폭보다 약 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 및 100 중 하나 이상의 퍼센트만큼 더 클 수 있다. 평균 간극 흐름 단면은 목적으로 하는 크기의 입자보다 약 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 7.5:1, 10:1, 15:1 및 20:1 중 하나 이상의 배수만큼 더 클 수 있다.
각종 실시형태에 있어서, 방법(400)은 유로를 따라 중앙 채널에 인접한 2개의 측면 채널 네트워크를 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 약 0.1, 0.5, 0.75, 1, 2, 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 250, 500 및 1000 중 적어도 하나 이상의 유로 길이(㎝ 단위)를 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 50, 75, 100, 150, 200, 250, 500, 750, 1,000, 2,500, 5,000, 7,500, 10,000, 50,000, 100,000, 500,000 및 1,000,000개 중 적어도 약 하나 이상의 간극의 수를 포함하는 적어도 하나의 측면 채널 네트워크의 각각에 대해 복수의 간극을 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 적어도 하나의 측면 채널의 단면 영역 대 중앙 채널의 단면 영역의 유로를 따른 비를 증가시키는 단계를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 측면 채널의 단면 영역 대 중앙 채널의 단면 영역의 비는 적어도 하나의 측면 채널의 폭 및 중앙 채널의 폭에 따라서 유로를 따라 증가될 수 있다. 상기 방법은, 유로를 따른 비를 증가시키는 단계를 포함할 수 있되, 이는 중앙 채널의 단면 영역을 유로를 따라 일정하게 유지하고 적어도 하나의 측면 채널의 단면 영역을 유로를 따라 증가시키는 것을 포함한다. 상기 방법은 유로를 따라 일정한 중앙 채널의 단면 영역을 일정하게 감소시키는 것 및 유로를 따라 적어도 하나의 측면 채널의 단면 영역을 유지 또는 증가시키는 것을 포함하는 유로를 따른 비를 증가시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 유로를 따라 중앙 채널의 단면 영역을 유지, 증가 또는 감소시키는 것을 포함하는 유로를 따른 비를 증가시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 유로를 따라 적어도 하나의 측면 채널의 단면 영역을 유지, 증가 또는 감소시키는 것을 포함하는 유로를 따른 비를 증가시키는 단계를 포함할 수 있다.
각종 실시형태에 있어서, 상기 방법은 적어도 하나의 측면 채널의 유체 저항 대 중앙 채널의 유체 저항의 유로를 따른 비를 증가시키는 단계를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 방법(400)은 적어도 부분적으로 하기 방정식 중 하나 이상에 따라 f간극의 함수를 특징으로 하는 유체를 유동시키는 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00002
기호 Rc는 중앙 채널(110)의 흐름 저항을 나타낼 수 있다. 기호 Rs(i-1)은 복수의 간극 중의 간극 i-1과 간극 i 간의 적어도 하나의 측면 네트워크(117)의 일부의 흐름 저항을 나타낼 수 있다. 증분 기호 i는 유로를 따른 복수의 간극 중 각각의 간극에 대해서 1만큼 증가될 수 있다. 기호 Rs(i)는 복수의 간극 중의 간극 i와 간극 i+1 간의 적어도 하나의 측면 네트워크의 일부의 흐름 저항을 나타낼 수 있다. 기호 R(w, d, μ, L)은 중앙 채널 또는 적어도 하나의 측면 네트워크의 일부 내의 채널 세그먼트의 저항을 나타낼 수 있다. 기호 w는 채널 세그먼트를 직사각형 채널로서 근사화하는 것에 대응하는 폭을 나타낼 수 있다. 기호 d는 채널 세그먼트를 직사각형 채널로서 근사화하는 것에 대응하는 깊이를 나타낼 수 있다. 기호 L은 채널 세그먼트를 직사각형 채널로서 근사화하는 것에 대응하는 길이를 나타낼 수 있다. 기호 μ는 유체의 점도를 나타낼 수 있다.
방법(400)의 몇몇 실시형태에 있어서, 간극 i에서의 흐름 분획 f간극은 약 0.01, 0.0075, 0.005, 0.0025, 0.001, 0.00075, 0.0005, 0.00025, 0.0001, 0.000075, 0.00005, 0.000025 및 0.00001 중 하나 이상보다 작은 상기 간극 i에서 중앙 채널을 통한 용적 흐름 Qc(i)일 수 있다. 상기 방법은 흐름 분획 f간극이 ± 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 15 및 20 중 약 하나 이상보다 작은 복수의 간극 간 퍼센트 표준 편차를 지니게 하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 실질적으로 동일한 흐름 단면을 가진 복수의 간극 중 각각의 간극을 제공하는 것을 포함할 수 있다. 상기 방법은 유로를 따라 실질적으로 등간격으로 이격된 복수의 간극을 제공하는 것을 포함할 수 있다.
각종 실시형태에 있어서, 방법(400)은 적어도 하나의 추가의 분리를 수행하는 단계를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 추가의 분리는 중앙 채널을 통해 목적으로 하는 크기의 입자를 포함하는 유체를 유동시키기 전에 또는 후에 수행될 수 있다. 추가의 분리는 여과, 원심분리, 전기영동, 크로마토그래피, 유체 증발, 침강, 결정론적 횡변위, 혈장 스키밍, 변연화, 자성 분리, 초음파 포커싱 디바이스, 밀도 구배 분리 등 중 하나 이상의 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 방법(400)은 중앙 채널 내에 유체 중 목적으로 하는 크기의 입자를 약 1.5:1, 2:1, 2.5:1, 3:1, 3.5:1, 4:1, 5:1, 7.5:1, 10:1, 15:1, 20:1, 25:1, 50:1, 75:1, 100:1, 125:1, 150:1, 200:1 및 250:1 중 하나 이상의 농축 계수만큼 농축시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 약 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97.5, 99 및 100 중 적어도 하나 이상의 중앙 채널 내 유체의 목적으로 하는 크기의 입자의 퍼센트를 유지하는 단계를 포함할 수 있다.
방법(400)의 수개의 실시형태에 있어서, 입자의 목적으로 하는 크기는 약 0.5, 1, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125 및 150 중 하나 이상보다 큰 유효 평균 직경(㎛ 단위)을 특징으로 할 수 있다. 입자는 적혈구, 혈소판, 백혈구, 순환 종양 세포, 줄기 세포, 무력해진 보관된 적혈구, 자가 T-세포 팽창으로부터 유래되는 T-세포, 유기 미세입자, 무기 미세입자, 유기금속성 미세입자, 금속성 미세입자, 에어로졸 입자, 박테리아, 효모, 진균, 해조류, 바이러스, 미세 무척추 동물 또는 이의 알, 꽃가루, 세포 또는 조직 단편, 세포괴, 세포 파편(예컨대, DNA 또는 RNA 정제와 연관된 세포 파편), 생물반응기-생산 세포 또는 입상체, 단백질, 단백질 응집물, 프리온, 소포, 리포솜, 석출물(예컨대, 혈액 또는 혈액 분획으로부터의 석출물, 산업용 공정 석출물, 폐수 석출물 등), 발효 식품으로부터의 입상체 또는 세포(예컨대, 발효 음료로부터의 입상체 또는 세포), 거대분자, 거대분자 응집물, DNA, 세포기관, 포자, 줄기 세포, 기포, 액적, 엑소좀 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 유체는 전혈 또는 그의 분획; 양수; 제대혈; 담즙; 뇌척수액; 피부 세포; 삼출물; 대변; 위액; 림프액; 우유; 점액; 복막액; 혈장; 흉수; 고름; 타액; 피지; 정액; 땀; 관절낭액; 눈물; 소변; 물; 완충액; 지하수; 해수; 빗물; 수액; 동물 조직 균질액, 추출물, 압착물; 식물 조직 균질액, 추출물, 압착물; 폐수; 산업용 공정 유체 또는 유체 생성물; 발효 브로스; 결정화 또는 석출 유체; 식품 또는 식품 가공 중간체(예컨대, 발효 음료); 오일; 무기 용매; 유기 용매; 이온 용매; 꿀; 시럽; 림프액; 혈청; 용해물 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
각종 실시형태에 있어서, 방법(400)은 중앙 채널로부터의 농축물 분획 및 적어도 하나의 측면 네트워크로부터의 여과액 분획 중 하나 이상을 수집하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 목적으로 하는 크기의 입자의 증가된 또는 감소된 농도를 포함하는 유체의 분획을 수집하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 중력 흐름, 진공 흐름, 전기삼투 흐름, 동전기 흐름 및 기계 펌프식 흐름(예컨대, 시린지 펌프를 사용) 등 중 하나 이상을 수행하는 것을 포함하는 유체를 유동시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 중앙 채널 흐름의 출구 및 적어도 하나의 측면 채널의 출구에서 유체의 실질적으로 동등한 용적 흐름을 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 병렬 동작 및 직렬 동작 중 하나 이상에서 상기 방법의 둘 이상의 인스턴스(instance)를 동작시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 유로 내 하나 이상의 전환부를 따라 유동시킴으로써 목적으로 하는 크기의 입자를 포함하는 유체를 유동시키는 단계를 포함할 수 있다.
도 5는 CIF 디바이스를 설계하기 위한 방법(500)을 예시한 순서도이다. CIF 디바이스는 유체 중 목적으로 하는 크기의 입자의 농도를 조절할 수 있다. 방법(500)은 CIF 디바이스에 대한 설계를 준비하는 단계(502)를 포함할 수 있다. CIF 디바이스 설계는 중앙 채널을 포함할 수 있다. 중앙 채널은 중앙 채널 흐름 입구와 중앙 채널 흐름 출구 사이에 유로를 따라서 연장될 수 있다. CIF 디바이스 설계는 중앙 채널에 인접한 적어도 하나의 측면 채널을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 측면 채널은 적어도 하나의 측면 채널 출구로 유로를 따라 연장될 수 있다. 중앙 채널은 복수의 마이크로-피처에 의해 적어도 하나의 측면 채널로부터 분리될 수 있다. 복수의 마이크로-피처는 복수의 간극 i를 획정할 수 있다. 복수의 간극은 복수의 마이크로-피처를 통해서 중앙 채널 및 적어도 하나의 측면 채널을 유체 연결하도록 구성될 수 있다. 방법(500)은 CIF 디바이스에 대한 목적으로 하는 흐름 분획 f간극을 선택하는 단계(504)를 포함할 수 있다. 방법(500)은 유로를 따라 복수의 조정된 치수를 결정하는 단계(506)를 포함할 수 있다. 방법(500)은 복수의 조정된 치수를 내포시키도록 CIF 디바이스 설계를 적응시키는 단계(508)를 포함할 수 있다. 조정된 치수를 내포시키는 것은 CIF 디바이스에 대한 설계를 위하여 유체 중 목적으로 하는 크기의 입자의 농도를 조절하는데 유효한 유로의 적어도 일부를 따라서 흐름 저항의 감소를 제공하는데 유효할 수 있다.
방법(500)의 각종 실시형태에 있어서, 유로를 따른 조정된 치수는, 제1 측면 네트워크부에서, 복수의 측면 채널 만곡부의 각각의 감소된 길이를 포함할 수 있다. 복수의 측면 채널 만곡부는 제1 측면 채널 네트워크부 내의 중앙 채널에 인접할 수 있다. 유로를 따른 조정된 치수는, 제2 측면 네트워크부에서, 적어도 하나의 측면 채널의 단면 영역 대 중앙 채널의 단면 영역의 증가된 비를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 측면 채널은 제2 측면 네트워크부 내의 중앙 채널에 인접할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 방법(500)은 하나 이상의 시험 CIF 디바이스를 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 시험 CIF 디바이스의 각각은 대응하는 시험 흐름 분획 f간극을 특징으로 할 수 있다. 상기 방법은 하나 이상의 시험 CIF 디바이스를 통해서 유체 내에 목적으로 하는 크기의 입자를 유동시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 하나 이상의 시험 CIF 디바이스에서의 각각의 대응하는 시험 흐름 분획 f간극에 기초하여 CIF 디바이스에 대한 설계를 위하여 목적으로 하는 흐름 분획 f간극을 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
여러 실시형태에 있어서, 방법(500)은 중앙 채널 흐름 저항 Rc를 결정함으로써 복수의 조정된 치수를 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 유로를 따른 복수의 간극 중 제1의 인접한 간극 쌍 간의 제1 측면 채널 세그먼트에 대응하는 제1 측면 채널 세그먼트 흐름 저항을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 제1 흐름 저항은 유체의 점도; 제1 측면 채널 세그먼트에서의 제1 단면 영역에 대응하는 제1 유효 측면 채널 폭 w 및 제1 유효 채널 깊이 d; 및 제1 측면 채널 세그먼트의 길이 L 간의 제1 기능적인 관계(first functional relationship)에 따라서 결정될 수 있다. 상기 방법은 유로를 따른 복수의 간극 중 제2의 인접한 간극 쌍 간의 제2 측면 채널 세그먼트에 대응하는 제2 측면 채널 세그먼트 흐름 저항을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 제2 측면 채널 세그먼트는, 제1 측면 채널 세그먼트의 바로 하류에 위치될 수 있다. 제2 측면 채널 세그먼트 흐름 저항은 중앙 채널 흐름 저항과, 제1 측면 채널 세그먼트 흐름 저항과, CIF 디바이스에 대한 목적으로 하는 흐름 분획 f간극 간의 제2 기능적인 관계에 따라 결정될 수 있다. 상기 방법은 제2 유효 측면 채널 폭 w; 제2 유효 채널 깊이 d; 및 제2 측면 채널 길이 L 중 하나 이상을 포함하는 하나 이상의 조정된 치수를 이용해서 제1 기능적인 관계를 재계산하는 단계를 포함할 수 있다. 하나 이상의 조정된 치수는 제1 기능적인 관계에 따른 제1 측면 채널 세그먼트 흐름 저항을 제2 측면 채널 세그먼트 흐름 저항과 동등하게 하는데 유효할 수 있다. 하나 이상의 조정된 치수는 제2 기능적인 관계에 따른 제2 측면 채널 세그먼트 흐름 저항을 제1 측면 채널 세그먼트 흐름 저항보다 제2 기능적인 관계에 따라 결정된 양만큼 낮게 하는데 유효할 수 있다. 상기 방법은 복수의 조정된 치수를 계산하기 위하여 선행하는 단계들 중 하나 이상을 복수의 반복 동안 수행하는 단계를 포함할 수 있다.
각종 실시형태에 있어서, 방법(500)은, 상기 비가 제2 유효 측면 채널 폭 w를 증가시키는 것; 및 제2 측면 채널 길이 L을 감소시키는 것 중 하나 이상에 따라서 증가되도록 중앙 채널의 단면 영역을 각각의 유효 채널 깊이 d 및 유로를 따라 일정하게 유지하는 단계를 포함할 수 있다. 측면 채널 네트워크는 복수의 측면 채널 만곡부 길이를 특징으로 하는 복수의 측면 채널 만곡부를 포함할 수 있다. 복수의 측면 채널 만곡부는 중앙 채널에 인접할 수 있다. 상기 방법은 복수의 측면 채널 만곡부 길이를 유로를 따라 점차적으로 감소시키는 단계를 포함할 수 있다. 측면 채널 네트워크는 중앙 채널에 인접한 측면 채널을 포함할 수 있다. 상기 방법은 측면 채널의 폭을 유로를 따라 점차적으로 증가시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은, 각 기능적인 관계에 대해서, 각 채널 세그먼트를 직사각형 채널로서 근사화하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 하나 이상의 조정된 치수에 대해서 제1 기능적인 관계를 수치적으로 푸는 것에 의해서 제1 기능적인 관계를 재계산하는 단계를 포함할 수 있다.
방법(500)의 몇몇 실시형태에 있어서, 제1 기능적인 관계는 다음 식에 의해 표시될 수 있다:
Figure pct00003
.
제2 기능적인 관계는 다음 식으로 표시된다:
Figure pct00004
.
기호 Rs(i-1)은 제1 측면 채널 세그먼트 흐름 저항을 나타낼 수 있다. 기호 Rs(i)는 제2 측면 채널 세그먼트 흐름 저항을 나타낼 수 있다.
여러 실시형태에 있어서, 방법(500)은 CIF 디바이스에 대한 설계 내에서 유로를 따라 중앙 채널에 평행한 평균 간극 단면 영역을 특징으로 하는 복수의 간극을 선택하는 단계를 포함할 수 있다. 평균 간극 단면 영역은 입자에 의한 복수의 간극의 파울링을 완화 또는 제거시키는데 유효한 목적으로 하는 크기의 입자에 비해서 더 크게 선택될 수 있다. 평균 간극 단면 영역은 복수의 간극에 의한 입자의 입체 배제를 완화 또는 제거시키는데 유효한 목적으로 하는 크기의 입자에 비해서 더 크게 선택될 수 있다.
방법(500)의 각종 실시형태에 있어서, CIF 디바이스에 대한 설계는 중앙 채널에 인접한 적어도 2개의 측면 채널 네트워크 및 적어도 2개의 대응하는 복수의 마이크로-피처를 포함할 수 있다. 중앙 채널은 복수의 마이크로-피처 각각에 의해 적어도 2개의 측면 채널 각각으로부터 분리될 수 있다. 적어도 2개의 복수의 마이크로-피처는 적어도 2개의 복수의 간극을 획정할 수 있다. 적어도 2개의 복수의 간극은 중앙 채널 및 적어도 2개의 측면 채널을 적어도 2개의 복수의 마이크로-피처를 통해서 유체 연결하도록 구성될 수 있다. CIF 디바이스에 대한 설계는 유로 중의 하나 이상의 전환부를 포함할 수 있다.
방법(500)의 몇몇 실시형태에 있어서, CIF 디바이스에 대한 설계에서의 복수의 간극 중 각각의 간극은 유로와 평행한 평면 내에 실질적으로 동일한 단면 흐름 영역을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, CIF 디바이스에 대한 설계에서의 복수의 간극은 유로를 따라 실질적으로 등간격으로 이격되어 있다. CIF 디바이스에 대한 설계는 약 0.1, 0.5, 0.75, 1, 2, 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 250, 500 및 1000 중 적어도 하나 이상의 유로 길이(㎝ 단위)를 제공하도록 구성될 수 있다. CIF 디바이스에 대한 설계를 위한 복수의 간극은 50, 75, 100, 150, 200, 250, 500, 750, 1,000, 2,500, 5,000, 7,500, 10,000, 50,000, 100,000, 500,000 및 1,000,000개 중 적어도 약 하나 이상의 간극의 수를 포함할 수 있다. CIF 디바이스에 대한 설계는 유로에 수직인 중앙 채널의 단면 영을 특징으로 할 수 있다. 중앙 채널의 단면 영역은 유로를 따라 일정하거나 증가되거나 감소될 수 있다. CIF 디바이스에 대한 설계는 유로에 수직인 중앙 채널의 단면 영역을 특징으로 할 수 있다. 적어도 하나의 측면 채널의 단면 영역은 유로를 따라 일정하거나 증가되거나 감소될 수 있다. CIF 디바이스에 대한 설계에서 복수의 간극은, 유로에 평행한 각각의 간극의 폭 대 각각의 간극의 깊이의 평균 애스펙트비가 약 16:1, 15:1, 10:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:15, 1:20, 1:25, 및 1:30 중 약 하나 이상보다 작은 것을 특징으로 할 수 있다. CIF 디바이스에 대한 설계에서의 복수의 간극은 평균 간극 깊이를 특징으로 할 수 있다. 평균 간극 깊이는 중앙 채널의 깊이의 퍼센트보다 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 및 100 중 약 하나 이상 더 클 수 있다. 중앙 채널은 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 및 500 중 하나보다 큰 깊이(㎛ 단위)를 특징으로 할 수 있다.
방법(500)의 몇몇 실시형태에 있어서, 중앙 채널 및 복수의 간극은 각각 (1) 기판 내 중앙 채널의 깊이와 유로 둘 다에 수직인 중앙 채널 폭 및 (2) 유로에 평행한 평균 간극 폭을 특징으로 할 수 있다. 평균 간극 폭은 중앙 채널의 폭의 퍼센트보다 약 10, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45 및 50 중 하나 이상만큼 클 수 있다. CIF 디바이스에 대한 설계는 간극 i에서의 중앙 채널을 통한 용적 흐름 Qc(i)에 필적하도록 구성될 수 있고, 목적으로 하는 흐름 분획 f간극은 약 0.01, 0.0075, 0.005, 0.0025, 0.001, 0.00075, 0.0005, 0.00025, 0.0001, 0.000075, 0.00005, 0.000025 및 0.00001 중 하나 이상보다 작도록 선택된다. CIF 디바이스에 대한 설계는 약 ± 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 15 및 20 미만의 퍼센트 표준 편차를 특징으로 하는 복수의 간극 간에 실현된 흐름 분획 f간극을 제공하는데 유효하도록 구성될 수 있다. CIF 디바이스에 대한 설계는 중앙 채널 흐름 입구에서의 출발 입자 농도에서부터 중앙 채널 흐름 출구에서의 최종 농도까지 미세유체 흐름 중 목적으로 하는 크기의 입자를 약 1.5:1, 2:1, 2.5:1, 3:1, 3.5:1, 4:1, 5:1, 7.5:1, 10:1, 15:1, 20:1, 25:1, 50:1, 75:1, 100:1, 125:1, 150:1, 200:1 및 250:1 중 하나 이상의 농축 계수만큼 농축시키는데 유효하도록 구성될 수 있다. CIF 디바이스에 대한 설계는 미세유체 흐름 중의 입자의 퍼센트를 유지하는데 유효하도록 구성될 수 있고, 유지되는 입자의 퍼센트는 약 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97.5, 99 및 100 중 적어도 하나이다.
방법(500)의 각종 실시형태에 있어서, 복수의 간극은 유로와 평행한 평균 간극 단면 영역을 갖도록 구성될 수 있다. 평균 간극 단면 영역은 입자의 목적으로 하는 크기보다 클 수 있다. 입자의 목적으로 하는 크기는 약 0.5, 1, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125 및 150 중 하나 이상보다 큰 유효 평균 직경(㎛ 단위)으로 선택될 수 있다. 평균 간극 단면 영역은 입자의 목적으로 하는 크기보다 약 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 7.5:1, 10:1, 15:1 및 20:1 중 하나 이상의 배수만큼 더 클 수 있다. 입자는 적혈구, 혈소판, 백혈구, 순환 종양 세포, 줄기 세포, 무력해진 보관된 적혈구, 자가 T-세포 팽창으로부터 유래되는 T-세포, 유기 미세입자, 무기 미세입자, 유기금속성 미세입자, 금속성 미세입자, 에어로졸 입자, 박테리아, 효모, 진균, 해조류, 바이러스, 미세 무척추 동물 또는 이의 알, 꽃가루, 세포 또는 조직 단편, 세포괴, 세포 파편(예컨대, DNA 또는 RNA 정제와 연관된 세포 파편), 생물반응기-생산 세포 또는 입상체, 단백질, 단백질 응집물, 프리온, 소포, 리포솜, 석출물(예컨대, 혈액 또는 혈액 분획으로부터의 석출물, 산업용 공정 석출물, 폐수 석출물 등), 발효 식품으로부터의 입상체 또는 세포(예컨대, 발효 음료로부터의 입상체 또는 세포), 거대분자, 거대분자 응집물, DNA, 세포기관, 포자, 줄기 세포, 기포, 액적, 엑소좀 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 유체는 전혈 또는 그의 분획; 양수; 제대혈; 담즙; 뇌척수액; 피부 세포; 삼출물; 대변; 위액; 림프액; 우유; 점액; 복막액; 혈장; 흉수; 고름; 타액; 피지; 정액; 땀; 관절낭액; 눈물; 소변; 물; 완충액; 지하수; 해수; 빗물; 수액; 동물 조직 균질액, 추출물, 압착물; 식물 조직 균질액, 추출물, 압착물; 폐수; 산업용 공정 유체 또는 유체 생성물; 발효 브로스; 결정화 또는 석출 유체; 식품 또는 식품 가공 중간체(예컨대, 발효 음료); 오일; 무기 용매; 유기 용매; 이온 용매; 꿀; 시럽; 림프액; 혈청; 용해물 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
방법(500)의 몇몇 실시형태에 있어서, CIF 디바이스에 대한 설계는 중력 흐름, 진공 흐름, 전기삼투 흐름, 동전기 흐름, 기계 펌프식 흐름 (예컨대, 시린지 펌프를 사용) 등 중 하나 이상으로 미세유체 흐름을 수동적으로 수행하는데 유효하도록 구성될 수 있다. CIF 디바이스에 대한 설계는 중앙 채널 흐름 출구의 용적 흐름과 적어도 하나의 측면 채널 출구의 용적 흐름이 실질적으로 동등하도록 구성될 수 있다.
도 6은 키트(600)를 예시하는 블록도이다. 키트(600)는 본 명세서에 기재된 CIF 디바이스의 임의의 양상, 예컨대, CIF 디바이스(100)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트(600)는 미세유체 흐름(104) 중 목적으로 하는 크기의 입자(102)의 농도를 조절하기 위하여 구성된 CIF 디바이스(100)를 포함할 수 있다. CIF 디바이스(100)는 기판(106)을 포함할 수 있다. 기판(106)은 적어도 하나의 CIF 모듈(108)을 포함할 수 있다. 기판(106)은 각각의 CIF 모듈(108) 내에 중앙 채널(110)을 획정할 수 있다. 중앙 채널(110)은 중앙 채널 흐름 입구(114)와 중앙 채널 흐름 출구(116) 사이에 유로(112)를 통해서 연장될 수 있다. 기판(106)은 중앙 채널(110)에 인접한 복수의 마이크로-피처(122)를 획정할 수 있다. 복수의 마이크로-피처(122)는 복수의 간극(124)을 획정할 수 있다. 복수의 마이크로-피처(122)는 중앙 채널(110)을 적어도 하나의 측면 채널 네트워크(117)로부터 분리시킬 수 있다. 복수의 간극(124)은 중앙 채널(110)을 적어도 하나의 측면 채널 네트워크(117)에 유체 연결하도록 구성될 수 있다. 측면 채널 네트워크(117)는 중앙 채널(110)을 따라 적어도 하나의 측면 채널 출구(120)로 연장될 수 있다. 측면 채널 네트워크(117)는 제1 측면 채널 네트워크부(117a) 및 제2 측면 채널 네트워크부(117a) 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
CIF 디바이스(100)에서, 제1 측면 채널 네트워크부(117a)는 중앙 채널(110)에 인접한 복수의 측면 채널 만곡부(119), 복수의 마이크로-피처(122a)의 적어도 일부 및 복수의 간극(124a)의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 복수의 측면 채널 만곡부(119)는 유로(112)를 따라 감소하는 대응하는 복수의 길이(121a)를 특징으로 할 수 있다. 각각의 측면 채널 만곡부(119)는 제1 측면 채널 네트워크부(117a) 내의 복수의 간극(124a) 중 적어도 하나의 간극을 복수의 간극(124a) 중 인접한 간극 및 복수의 만곡부(119) 중 인접한 만곡부 중 하나 이상에 유체 연결할 수 있다.
CIF 디바이스(100)에서, 제2 측면 채널 네트워크부(117b)는 중앙 채널(110)에 인접한 측면 채널(118), 복수의 마이크로-피처(122b)의 적어도 일부 및 복수의 간극(124b)의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 측면 채널(118)은 흐름 단면(139)을 특징으로 할 수 있다. 흐름 단면(139)은 제2 측면 채널 네트워크부(117b) 내의 복수의 간극(124b)이 일정한 흐름 분획 f간극 및 복수의 상이한 간극 용적 유량 중 하나 이상을 특징으로 하도록 유로(112)를 따라 증가할 수 있다.
CIF 디바이스(100)에서, 적어도 하나의 측면 채널 네트워크(117)는 미세유체 흐름(104) 중 목적으로 하는 크기의 입자(102)의 농도를 조절하는데 유효한 유로(112)의 적어도 일부를 따라 흐름 저항을 감소시키는 것을 특징으로 할 수 있다.
키트(600)는 설명서의 세트(602)를 포함할 수 있다. 설명서(602)는 사용자에게 본 명세서에서 기재된 바와 같은 CIF 디바이스를 동작시키는 임의의 양상, 예를 들어, 방법(400)의 임의의 양상을 수행하도록 하는 지시를 포함할 수 있다. 예를 들어, 설명서의 세트(602)는 사용자에게 목적으로 하는 크기의 입자(102)를 포함하는 유체를 제공하도록 하는 지시를 포함할 수 있다. 설명서(602)는 사용자에게 목적으로 하는 크기의 입자를 포함하는 유체를 유로를 따라 중앙 채널을 통해 유동시키도록 하는 지시를 포함할 수 있다. 설명서의 세트(602)는 사용자에게 목적으로 하는 크기의 입자를 포함하는 유체를 복수의 간극에 접촉시킴으로써 입자의 농도를 조절하는데 유효한 유로의 적어도 일부를 따라 흐름 저항을 감소시키도록 하는 지시를 포함할 수 있다. 설명서의 세트(602)는 사용자에게 목적으로 하는 크기의 입자보다 큰 평균 간극 흐름 단면을 포함하도록 복수의 간극을 선택하도록 하는 지시를 포함할 수 있다. 설명서의 세트(602)는 사용자에게 복수의 간극 중 적어도 일부 간에 상이한 간극 용적 유량을 유발시키도록 하는 지시를 포함할 수 있다. 설명서의 세트(602)는 사용자에게 중앙 채널 내 일정한 흐름 분획 f간극이 복수의 간극 중 각각의 간극을 횡단하도록 하고 그리고 유로를 따라 적어도 하나의 측면 채널 네트워크를 통해서 유동하도록 하는 지시를 포함할 수 있다.
각종 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 CIF 디바이스는, 예를 들어, 적어도 2개의 측면 채널을 포함하는 실시형태에 있어서, 중앙 채널로부터 각각의 측면 채널 네트워크에 의해 동등량의 유체가 취해지게 허용함으로써 중앙 채널 내 입자 농도의 효율성 및 예측가능성을 촉진시킬 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 CIF 디바이스 설계 방법은 소프트 리소그래피, 마이크로CNC 기계가공, 레이저 삭마, 또는 기타 잘 알려진 몰드 제작 수법을 이용해서 CIF 디바이스 몰드를 작성하는데 이용될 수 있다. 이러한 수법은 설계 공정을 간략화할 수 있으며, 수개의, 예컨대, 1개 또는 2개의 파라미터를 변화시킴으로써 디바이스의 작성을 허용할 수 있다. 본 명세서에 기재된 CIF 디바이스 설계 방법은 신속한 프로토타이핑(prototyping)을 촉진시킬 수 있다. 본 명세서에 기재된 CIF 디바이스 설계 방법은 보다 짧은 유로에 비해서 보다 큰 입자 풍부화가 가능한 더 긴 CIF 디바이스 유로의 제작을 용이하게 할 수 있다. 본 명세서에 기재된 CIF 디바이스 설계 방법은 십여개의 여과 지점 또는 간극으로 컴퓨터 계산적으로 제한될 수 있는 복잡한 CFD 모델링 수법보다 더 간단할 수 있다. 비교로서, 본 명세서에 기재된 CIF 디바이스 설계 방법은 더 적은 컴퓨터 계산적 요구일 수 있고, 수천개의 여과 지점을 포함하는 설계를 신속하게 생성하는데 이용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 CIF 디바이스 설계 방법은, 이러한 복잡한 CFD 모델링 수법에 비해서 설계 파라미터의 수를 저감시킴으로써, 목적으로 하는 CIF 디바이스를 위한 CAD 드로잉을 생성하기 위하여 신속한 반복성 수치 접근성을 용이하게 할 수 있다. 본 명세서에 기재된 CIF 디바이스 설계 방법은 또한 특히 상정된 CIF 설계의 예측 효율에 관하여 이러한 복잡한 CFD 모델링 수법보다 더욱 효과적일 수 있다. 본 명세서에 기재된 CIF 디바이스 설계 방법은 적절한 압력, 수동식 방법에 의해, 예컨대, 중력 압력에 의해 구동될 수 있는 바람직한 용적 처리량의 디바이스를 허용할 수 있다.
여러 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 CIF 디바이스는 인접한 측면 채널에 비해서 중앙 흐름 채널에서 목적으로 하는 크기 이상의 입자를 농축시킬 수 있다. 중앙 채널과 측면 채널은, 간단한 크기 배제에 주로 의존할 수 있는 공지된 교차흐름 여과와 대조적으로 관심 대상 입자보다 수배 더 클 수 있는 간극에 의해 분리될 수 있다. 본 명세서에 기재된 CIF 디바이스는 목적으로 하는 크기의 입자에 대응하는 입자 크기 컷오프를 제공하기 위하여 디바이스의 유로를 따라서 점차적으로 증가하는 폭을 가진 측면 채널을 포함할 수 있다. 이 구성은 각각의 간극에서 일관된 여과 분획 f간극을 제공하는데 적합한 치수의 계산을 용이하게 할 수 있다. 본 명세서에 기재된 CIF 디바이스 설계 방법은, 측면 채널 폭을 수치적으로 결정함으로써, 공지된 설계 수법에 비해서 여과 지점으로서 보다 큰 간극을 허용할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 CIF 디바이스 설계 방법은 공지된 설계 수법에 비해서 더 깊은 채널을 가진 CIF 디바이스의 구축을 허용할 수 있고, 이는 탈형 시 피처 붕괴 혹은 접착을 완화 또는 회피할 수 있다.
각종 실시형태에 있어서, 분석적 해법이 확인에 이은 수행의 2-단계 공정에서 CAD 드로잉을 생성하는데 이용될 수 있다. 흐름 동력학의 예측은, 예를 들어, 공지된 CFD 수법에서 흔히 실패하므로, 본 명세서에 기재된 방법에 따른 시험 단계는 바람직한 전체적인 여과/풍부화도를 가진 완전한 설계를 제작하기 위하여 적절한 f간극 값을 채택하는 것을 용이하게 할 수 있다. 많은 여과 지점을 가진 CAD 설계의 신속한 생성은 단일의 디바이스에서 더 높은 정도로 여과시키는 것 및/또는 더 작은 입자를 풍부하게 하는 것을 가능하게 한다.
각 여과 지점(f간극)을 통해서 흐르는 중앙 채널 유체의 분획을 제어함으로써, 본 명세서에 기재된 방법 및 디바이스는, 디바이스의 측면 채널에 상당한 양의 입자를 손실시키는 일 없이, 관심 대상 입자(들)보다 훨씬 더 큰 간극의 사용을 허용한다. 이러한 큰 간극은 더 깊은 디바이스의 제작을 허용하고, 이는 처리량을 증가시킬 수 있고 그리고 CIF 디바이스의 이용 가능한 적용분야를 확대시킬 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 CIF 디바이스 설계 방법은, 예를 들어, 관심 대상인 관련 입자의 크기가 혈소판 등과 같이 훨씬 더 작을 수 있는 경우에도, 단지 '랩 온 어 칩'(lab on a chip) 적용분야에 그치지 않게 할 수 있는 관리 가능한 풋프린트에 유효한 CIF 디바이스를 제공할 수 있다. 본 명세서에 기재된 CIF 디바이스 설계 방법은 거시적 교차흐름 여과에 비해서 더욱 조정 가능한 CIF 디바이스를 제공할 수 있다. 본 명세서에 기재된 CIF 디바이스 설계 방법은 고도로-전문화된 여과 막 없이도 사출 성형된 플라스틱과 같은 값싼 재료로 CIF 디바이스를 제조하는 것을 허용할 수 있다.
실시예
디바이스 설계 및 제작을 위한 실험적 고려사항
본 명세서에 기재된 CIF 디바이스는 복합 수성 현탁액 또는 슬러리로부터 특정 크기의 입자를 유지 또는 결핍시킬 수 있다. 도 1e 및 도 1f에 나타낸 바와 같이 중앙 흐름 채널은 일정한 폭(wc)을 지닐 수 있고, 간극 i의 바로 하류에 폭인 f간극의 목적으로 하는 값에 대응하는 ws(i) 및 선행하는 간극 바로 하류의 측면 채널 폭 ws(i-1)을 가진 측면 채널들에 의해 측접될 수 있다. 측면 채널 폭을 계산하는 이 반복 접근법은 소수의 관리 방정식 및 간단한 가정을 이용해서 디바이스 설계의 CAD 드로잉을 신속하게 구축하도록 허용할 수 있다. 예를 들어, 용이하게-구현 가능한 모델을 허용하는 가정은 디바이스의 폭을 가로질러 압력의 균등화를 허용할 수 있는 노드들로서 간극들 사이의 공간을 처리하는 것이다. 이론에 의해 얽매이길 원치 않지만, 비교적 대형-개구(대략 20㎛) 간극이 사용될 수 있는 것으로 여겨지며 이는 각각의 간극을 통해서 소량의 유체 흐름에 단지 소량의 저항을 제공하여, 예를 들어 100㎛ 정도의 주된 채널 폭으로, 압력 균등화를 용이하게 할 수 있다. 이론에 의해 얽매이길 원치 않지만, 각각의 간극(즉, f간극 대략 5x10-4)에서 중앙 채널로부터 유체의 0.05% 정도로 제거되는 디바이스가 바람직할 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 간극 i에서 측면 채널 및 중앙 채널에서의 용적 흐름[각각 Qs(i) 및 Qc(i)]에 대한 반복 방정식이 이용될 수 있다. 일단 전개되면, 반복 방정식은 일관된, 예컨대, 일정한 f간극에 대응하는 디바이스의 길이를 따라서 측면 채널 폭의 성장을 기술할 수 있다:
Figure pct00005
선행하는 관계는 간극 I와 간극 i+1 간의 압력 차 ΔP(i), 간극 i의 바로 하류의 측면 채널 세그먼트의 저항 Rs(i), 및 중앙 채널 세그먼트 저항 Rc에 관하여 표현될 수 있다:
Figure pct00006
비압축성 유체를 가정하면, 2개의 측면 채널을 구비한 CIF 디바이스의 3개의 채널 세그먼트를 통한 용적 흐름의 합은 일정할 수 있다. 따라서, ΔP(i-1) 대 ΔP(i)의 비는 (1-2·f간극)-1과 동등할 수 있다. 선행하는 관계는 다음과 같이 재공식화될 수 있다:
Figure pct00007
예를 들어, 측면 채널의 폭을 결정하는 방법은, 예컨대, 영에 가깝거나 영인, i = 1에서의 임의의 측면 채널 폭에서 시작할 수 있다. 이어서, 방정식 1은 이하의 방정식 2에 따라서 Rs(i)의 값이 방정식 1을 충족시킬 때까지 ws(i-1)의 값에 소량을 가산함으로써 후속의 측면 채널의 폭 ws(i)를 결정하는데 이용될 수 있다. 이 접근법은 MATLAB(MathWorks, 매사추세츠주의 내틱에 소재) 등과 같은 수학적 해법을 가능하게 하는 다수의 소프트웨어 패키지에서 인코딩될 수 있다.
각 채널 세그먼트의 유체 저항(R)은 직사각형 채널에 대한 분석-유도 해법을 통해서 대응하는 폭(w)과 깊이(d)로부터 계산될 수 있다:
Figure pct00008
식 중, μ는 유체의 점도이고, L은 채널 길이이며, 이때 일 실시형태에서는 간단히 마이크로-피처, 예를 들어, 도 1f에 나타낸 바와 같이 디바이스 내의 마이크로-필러의 흐름 방향을 따라서 길이를 동등하게 하는 것으로 가정된다. 각종 예에서, μ 또는 L은 측면 채널 폭 계산에 영향을 미치므로, 여기서 μ 및 L의 값은 채널 세그먼트를 가로질러 일정한 것으로 간주될 수 있다. 이론에 의해 얽매이길 원치 않지만, μ의 값이 채널 세그먼트를 가로질러 일정하다고 간주될 수 있는 가정은 중앙 채널에서 고도로 농축되고 측면 채널에서 결핍되는 입상체 용액에 대응하지 않을 수 있다. 각종 예에서, d 및 w는 방정식 (2)의 유효성에 영향을 미치는 일 없이 방정식에서 역전될 수 있고, 따라서 R(w)의 기타 처리와 대조적으로 용액 애스펙트비를 독립적으로 만든다.
도 10a 내지 도 10d는 디바이스 깊이의 함수로서 계산된 디바이스의 길이를 따라 측면 채널 폭이 점차적인 증가와 f간극 간의 관계를 예시하는 일련의 그래프이다. 도 10a 내지 도 10d의 각 곡선은 초기 측면 채널 폭이 영이고 중앙 채널 폭이 100㎛인 상태에서, 상기 방정식 1 및 2만을 이용해서 생성되었다.
실시예 1: CIF 디바이스 제작
목적으로 하는 디바이스 파라미터가 커스텀-리튼(custom-written) MATLAB 소프트웨어에 입력되었고, 얻어진 설계 피처 좌표는 각 디바이스의 CAD를 생성하기 위하여 이출되었다. CAD 디바이스 설계의 크롬-온-유리 포토마스크가 이어서 표준 4인치 실리콘 웨이퍼 상에서 스피닝되고 나서 UV(i-선) 노광되는 포토레지스트(SU8 3050, 대략 100 내지 150㎛ 깊이) 내로 미세채널 패턴을 패턴화하는 데 이용되었다. 웨이퍼/포토레지스터 마스터의 역 폴리다이메틸실록산(PDMS; SylGard 184, 다우코닝사(Dow Corning), 미시건주의 미들랜드에 소재) 몰드를 작성하고 플라즈마 산화를 통해서 PDMS-코팅된 유리 슬라이드에 밀봉하였다. 입구 및 출구 유체 포트는 밀봉 전에 생검 펀치를 통해서 약 5㎜ 두께의 PDMS로 작성되었다. 이어서 PDMS 디바이스는 관심 대상 입상체 현탁액의 도입 전에 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로 처리하였다. 유체는, 10㎖ 플라스틱 용기에 부착되어 디바이스 위쪽의 1인치 내지 5피트 사이의 높이에 매달린 적절한 길이의 1.5㎜-직경 폴리에틸렌 튜브를 입구 포트에 삽입함으로써 디바이스를 통해서 구동되었다. 튜브와 용기 둘 다에 연구 중에 있는 입자 유형(들)에 적합한 액체 완충제를 채웠다. 충분한 용적의 유체가 부여된 디바이스를 통과한 후에, 샘플을 분석용의 출구 포트의 각각으로부터 수집하였다.
상기 방법이 벤치-규모의 미세유체 디바이스를 신속하게 프로토타이핑하기 위한 하나의 표준 방법을 편입하고 있지만, 보다 크고 더 많은 내구성 금속 마스터 몰드가 또한 예컨대 전기주조를 통해서 작성될 수 있다. 이러한 금속 마스터 몰드는, PDMS를 경화시킴으로써 디바이스를 제작하는 것이 시간 소모적이고 많은 적용분야에서 비용 효율적이지 않기 때문에, 예컨대 사출 성형 또는 고온 엠보싱을 통해서 플라스틱 디바이스를 양산하는데 더욱 적합할 수 있다. 중합체 디바이스를 양산하기 위하여 당업계에 공지된 기타 방법도 이용될 수 있다.
실시예 2A: 폴리스타이렌 비드 분리를 위한 CIF 2-단계 설계 공정
제1 단계에서, 각각 상이한 f간극 값을 가진 다수의 여과 채널이 병렬로 시험되었다. 어떤 입자가 f간극의 함수로서 중앙 채널에 유지되는지 혹은 유지되지 않는지를 관찰함으로써, 적절한 f간극 값이 2 단계에서 완성된 디바이스를 패터닝하는데 이용하기 위하여 선택되었다.
도 11은 상이한 중앙 채널 폭(100㎛, 125㎛ 및 150㎛)을 가진 3개의 마이크로채널 어레이에서의 각종 비드 중 단계 하나를 수행한 결과를 제시한다. 각 경우에, 33개의 시험 디바이스의 평행한 어레이가 간극 당 넓은 범위의 여과도를 제시하도록 설계되었고, 디바이스 f간극값은 6.4x10-5(디바이스 #1)에서 5.76x10-4(디바이스 #33)까지 선형 범위이다. 부여된 파라미터를 가진 디바이스들의 어레이가 방정식 1 및 2에 따라서 설계되었고 시험용으로 작성되었다. 각종 직경의 폴리스타이렌 비드에 대한 f간극 컷오프 임계치(f* 간극) 값은, 비드가 중앙 흐름 채널에 지속적으로 유지되는 것 이하의 f간극을 관찰함으로써 육안으로 결정되었다. 중앙 채널의 폭이 증가되거나 입자의 크기가 감소함에 따라서, 입자가 간극을 통해서 유체 흐름과 함께 흘러내리기 시작하는 f간극 한계는 감소하는 것으로 관찰되었다. f간극 값의 범위가 또한 관심 대상 입자에 대한 목적으로 하는 값을 결정하기 위하여 시험되었다.
실시예 2B: 폴리스타이렌 비드에 기반한 CIF 2-단계 설계 및 혈소판 분리의 적용
실시예 2A의 결과는 식염수 중 간단한 비드보다 더욱 복잡한 입자 풍부화/여과 적용을 연구하기 위하여 유용한 근사 유도 값을 부여한다. 매우 실제적인 관심 대상인 하나의 이러한 적용은 PC에 대한 AABB 표준 이상의 수준으로 PRP 현탁액 중 혈소판의 더 한층의 풍부화이다. 혈소판은 대략 원반형상을 갖지만 또한 고도로 다양한 불균일한 동적 형상도 가지며 유효 직경은 대략 1.5 내지 4㎛이다. 도 11에 기재된 바와 같은 동일한 3개의 어레이를 통해 흐르는 PRP의 거동은 f간극값 대략 1 내지 2x10-4에 대응하는 #2 내지 #10 범위의 디바이스에 특히 관심을 가지고 연구되었다. 연구 대상의 혈소판은 일관되게, 각각 1.92x10-4, 1.76xl0-4 및 1.28x10-4의 f* 간극값에 대응하는 #9(wc = 100㎛에 대해서), #8(125㎛), 및 #5(150㎛) 이하의 디바이스에 대한 중앙 흐름 채널에서 유지되었다. 도 12a는 디바이스 #4 및 #5를 통해 흐르는 혈소판들 간의 차이를 입증하며, 이는 무손실 여과도와 과잉의 여과도 사이의 과도기에 디바이스 #5(wc = 150㎛ 및 d = 150㎛를 지님) 부근에서 일어난 것을 나타내었다. 혈소판은 좌측 패널(디바이스 #4)에서 장애 내 간극에서 존재하는 것으로 관찰되지 않았지만 우측 패널(디바이스 #5)에서는 관찰되었으며, 이것은 f간극이 디바이스 #5에서 바람직한 것보다 크게 되었음을 나타낸다.
실시예 3A: RBC 의 침강 후의 PRP 현탁액 중 혈소판 풍부화
수집을 위하여 중앙 채널에서 PC를 유지하는 한편 PRP의 샘플로부터 소정량의 혈장을 여과하는 목표를 가지고, 실시예 2A, 2B에서의 혈소판 풍부화 및 비드에 대해서 확립된 wc 및 f간극에 대한 유도값들이 상기 방정식 1 및 2를 통해서 더 긴 CIF 디바이스를 설계하기 위하여 이용되었다. 이와 같이 설계된 CIF 디바이스는 WB를 RBC 및 혈소판-풍부 혈장(PRP)으로 분리하기 위한 이하의 침강 과정과 함께 이용되었다. 침강 역학 관계는 상이한 내부 직경(대응하는 WB 칼럼 높이: 40, 17 및 8㎜)을 가진 원통형 용기 내에서 3㎖ 용적의 신선한 인간 WB[헤마토크리트(Hematocrit)(HCT) = 0.42; 혈소판 계수치(PLT) = 409x103/㎕]에 대해서 비교되었으며, 짧은/폭 8㎜ 칼럼에서의 RBC는 약 35분에 침강을 달성하였고, 17㎜-높이 칼럼은 60분에 거의 완전히 침강된 반면, 큰/좁은 40㎜ 칼럼은 도 7a에 나타낸 바와 같이 그리고 도 7b에서 그래프화되어 있는 바와 같이, 계속 침강되었다. 3개의 모든 용기에서, 패킹된 RBC는 대략 0.7의 HCT 및 83 내지 123x103/㎕(WB보다 낮음) 범위의 PLT를 지녔다. PRP의 층은 1,093 내지 1,174x103/㎕ 내의 PLT를 지녔으며, 이것은 침강 동안 패킹된 RBC의 층으로부터 능동적으로 배출된 것을 의미한다. 도 9는 폭(902) 및 깊이(904)를 포함하는 넓은 애스펙트비 용기(900)를 나타낸 개략도이다. 이 예는, WB가 도 9에 나타낸 바와 같이 약 25㎝의 직경을 가진 용기 내로 약 10㎜-높이 원통형 칼럼 내로 확산된다면, 500㎖의 WB가 60분 미만에 1×g에서 패킹된 RBC 및 PRP로 완전히 분리될 수 있는 것을 입증한다.
추가의 실험은 7명의 상이한 공여체(4명의 여성, 3명의 남성)로부터 8㎖ 용적(대략 10㎜ 칼럼 높이)의 WB에 대해서 변형된 140㎖ 시린지를 이용해서 수행되었다. 대상체들 간의 WB의 파라미터는 유의하게 변하였다(HCT = 0.42±0.02, PLT = 220±96x103/㎕, 혈소판 활성화 3.8%). 각 실험에 대해서, 침강 55분 후에, PRP층은 도 8에 나타낸 바와 같이 3㎖ 시린지 내에 나타났다. 얻어진 패킹된 RBC 분획의 평균 HCT는 0.67±0.06이었고, 상청액 PRP는 2.5-배 풍부화에 대응하는 552±174K/㎕의 평균 PLT값 및 대략 5%의 혈소판 활성화를 지녔다. 용혈은 관찰되지 않았다.
실시예 3B: RBC 의 침강을 위한 디바이스의 설계
WB 칼럼의 높이에 대한 침강 시간 Ts 및 HCTRBC(RBC 분획의 HCT)의 의존도가 측정되었다. 시험 WB 칼럼의 높이는 동의한 지원자(n = 10, RBC 침강의 성별간 차이를 포획하기 위하여 남성 및 여성)로부터 수집된 10㎖ 용적의 신선한 WB를 이용해서 원통형 용기 내에서 5㎜ 내지 15㎜에서 변화되었다. 30° 내지 180° 범위의 원추의 개방각을 가진 전통적인 원추 또는 역전된 원추와 같이 정형화된 용기를 이용해서 5㎜, 10㎜ 또는 15㎜의 부여된 WB 칼럼 높이에 대해서 침강 용기의 형상에 대한 Ts 및 HCTRBC의 의존도가 정량화되었다. 원추-형상 용기는 실리콘 엘라스토머(Rhodorsil V-1082, 주석기반 촉매를 지닌 축합-경화 PDMS, 블루스타 실리콘즈사(Bluestar Silicones), 사우스캐롤라이나주의 뉴욕에 소재)의 3D 프로토타입 프린터를 이용해서 제조한 적절하게 정형화된 몰드를 주조함으로써 제작되었다. 일례에 있어서, 스테이지 1 디바이스 모듈이 표준 사출 성형 수법을 이용해서 제작되고 감마 방사선을 이용해서 멸균화되었다. 스테이지 1 모듈은 직접 또는 표준 혈액 수집백으로부터 공여된 WB를 입수할 수 있었다. 스테이지 1 모듈은 충전 직후 RBC 분리를 개시하였다.
실시예 3C: RBC 침강의 생성물
정상 중력에서의 휴지에서 Ts 대략 60분 후에, 전혈이 PRP 오버층과 바닥 상에 RBC가 패킹된 구성요소로 수동 분리되었다. PRP는 침강 후 2상 용액의 혼합을 최소화하기 위하여 RBC 침강이 완결된 후에 약간 테이퍼링된 디바이스의 상부로부터 나타났다. PRP는 실시예 3D에 기재된 바와 같은 추가의 처리를 위하여 CIF-기반 디바이스로 지향되었다. 더 무겁고 더 점성인 RBC층이 저체온 보관 동안 표준 혈액백(blood bag) 내에 나타났다.
실시예 3D: CIF 디바이스를 이용한 PRP 풍부화
혈소판 풍부화 적용을 위한 CIF 디바이스 설계의 제2 단계에서, 실시예 2A 및 2B로부터의 1 단계에서 발견된 f간극의 3개의 임계치는 대응하는 중앙 채널 폭의 각각에 대해서 패턴 완료 디바이스에 이용되었다. 관련된 최종 측면-채널 폭은 주어진 디바이스를 통한 단일 통과 후에 목적으로 하는 수준의 입자 풍부화를 얻도록 선택되었다. 투입 PRP의 대략 70%의 총 용적이 제거용으로 표적화되었고, 최종 측면-채널 폭은 측면-채널 흐름 저항 대 중앙 채널 흐름 저항의 비가 디바이스의 단부에서 각 채널 내 바람직한 상대 용적 유량을 생성하도록 상기 방정식 2를 이용해서 계산되었다. 투입 샘플로부터 총 유체 용적의 대략 70%를 제거하는 것은, 제거된 유체에서 입자를 손실하지 않는다면, 약 3.33배만큼 주 채널에서 입자 계수치를 증가시킬 것으로 예상되었다. 도 12b는 각 디바이스의 유로가 포토리소그래피를 통해서 표준 4인치 웨이퍼 상에 적합화되도록 수개의 전환부를 편입시킨 상태에서 위에 기재된 모델링 접근법에 따라서 기입된 소프트웨어에 의해 생성된 축적으로의 3개의 완성된 디바이스를 도시하고 있다. 각 전환부는 전환부의 집속점으로부터 더욱 떨어진 채널보다 더 짧은 전체적인 경로 길이(따라서 저항)를 가진 전환부의 내부 채널에 의해 회피하는데 유효한 전환부의 코스를 통한 측면 채널 폭의 적절한 변형을 포함할 수 있다.
f* 간극의 값이 작을수록, 목적으로 하는 총량의 여과를 달성하기 위하여 디바이스를 길게 해야 한다. 이 예를 위하여, 1.76x10-4의 f* 간극을 가진 125㎛ 폭의 중앙 채널이 일반적으로 보다 높은 wc의 값을 동반하는 증가된 처리량도 고려한 후에 최적인 것으로서 선택되었다. 더욱 작은 유효 크기의 바람직한 입자를 가진 적용분야는 간극 당 더 많은 보존적 여과 분획을 사용할 것으로 예상되었다. 도 12c는 이들 파라미터에 기초하여 작성된 디바이스의 출구의 대표적인 이미지를 나타낸다. 투입 혈소판 계수치(PLT)는 354K/㎕였고, 측면 채널의 조합된 출구 PLT 값은 68K/㎕였으며, 중앙 채널 출구는 999K/㎕였다. 이들 결과는, 샘플의 PLT가 대략 3배 증가되었으며 측면 채널에 대한 혈소판의 손실은 매우 작은 것(15% 미만)을 나타내었다.
실시예 4: 중앙 채널 내 정해진 크기의 비드 유지
디바이스에는 전체적인 복합 혼합물 내의 소정의 크기 이상의 입자의 농축을 입증하기 위하여 4.52x10-4의 f간극 값과 150㎛의 채널 깊이를 가진 125㎛ 폭의 중앙 채널이 작성되었다. 디바이스는 중앙 채널보다 대략 5배 높은 유량에 대응하는 유로를 따라 중앙 채널의 2.5배로 증가되는 측면 채널의 폭으로 패턴화되었다. 8.3㎛ 직경의 비드를 PRP 현탁액에 가하고 디바이스를 가동시켜, 원래의 유체 용적의 대략 90% 제거를 얻었다.
도 13은 출구 수집 채널 내로의 흐름의 대표적인 이미지 및 디바이스의 개략도를 나타낸다. 이 실시예는 전형적으로 직경 4㎛ 이하인 혈소판이 측면/여과 채널 내로 유입되는 한편, 보다 큰 8.3㎛ 비드는 도 11에 나타낸 단계 1 시험 결과와 일치하게 중앙/농축 채널에서 유지된 것을 나타낸다. 따라서, 보다 큰 입자는 보다 작은 혈소판에 비해서 대응하는 보다 큰 f* 간극 값에 따라서 동일 디바이스 풋프린트에서 CIF 접근법을 이용해서 더욱 고도로 농축되었다. 이 실시예는 크기-특정된 하위모집단이 CIF-기반 디바이스를 이용해서 각종 크기의 입자의 혼합물로부터 풍부화될 수 있다는 것을 입증하고 있다. 수개의 이러한 디바이스가, 예를 들어, 입자를 예컨대 3㎛ 이상 10㎛ 이하의 범위에서 분리 또는 농축시키기 위하여 소정 범위의 입자 크기의 더욱 복잡한 선택적 제거 또는 풍부화를 시행하기 위하여 직렬로 이용될 수 있다.
실시예 5: 대규모 제작을 용이하게 하는 CIF 디바이스의 입력 설계
CIF 디바이스의 시작 시 측면-채널 폭은 0에 매우 가깝게 또는 0에서 시작되도록 설계될 수 있다. 도 13b에 도시된 디바이스는 대략 8㎛의 초기 측면 채널 폭을 지닌다. 그러나, 이러한 초기 폭은 측면 채널 내로 농축을 위하여 요망되는 입자를 바람직하지 않게 방향전환시킬 수 있다. 실제로, 포토리소그래피 또는 기타 방법을 통한 마이크로-디바이스 구축은 설계 내에 가장 작은 피처 크기로 제한될 수 있다. 이것은 디바이스 제작을 용이하게 하는 것이 가능한 크기인 한 최소 피처 크기를 만드는데 유용할 수 있다. 일반적으로, 보다 최소 피처 크기는 실현 가능하게 제작될 수 있는 채널의 깊이를 증가시킨다. 이것은 몰드로부터 PDMS, 열가소성 수지 등과 같은 기판의 성형된 부품을 신뢰성 있게 추출하는 능력 및 마스터 몰드 제작 둘 다의 기술적 제약에 따라서, 마이크로 디바이스의 애스펙트비에 대한 상한 실제 한계에 대응할 수 있다.
CIF 디바이스의 최소 피처 크기를 증가시키는 일례에 있어서, 설계 고려사항은 그의 폭보다 오히려 측면-채널의 길이를 조정함으로써 디바이스의 입구에 적응시킬 수 있다(이것은 선행하는 실시예에 기재된 사례임). 그 결과는 하나의 특정 CAD 설계에 대해서 도 1b에 도시되어 있다. 여기서, 방정식 1은 각 여과 지점에서 측면 채널 치수를 결정하는데 이용될 수 있다. 측면 채널 폭은 설계된 어레이의 간극 크기와 동등하도록 초기에 설정되었다. 측면 채널 저항의 점차적인 감소는 디바이스 구성에서 하나 걸른 간극에서 각 여과 지점에서 전체 측면 채널 길이를 감소시킴으로써 달성되었다. 선행하는 실시예에 기재된 폭-의존적 계산과 유사하게, 작은 양이 측면 채널 길이의 초기값으로부터 반복해서 차감될 수 있다. 초기 길이는, 제1 개구에서 측면 채널 내로 최소량의 유체 흐름을 제공하도록 중앙 채널 치수에 대해서 큰 값으로 설정되었다. 작은 양은 방정식 2에서 계산된 측면 채널 저항의 값이 방정식 1을 충족시킬 때까지 측면 채널 길이의 초기값으로부터 반복해서 차감되었다. 이 공정은 각 여과 지점에서 반복되었다. 커스텀-리튼 소프트웨어는 그의 유체를 처음에 도 XYZ에 나타낸 바와 같이 디바이스의 주된 흐름으로부터 멀리 지향시키고 나서 도로 향하게 하는 측면 채널을 그림으로써 계산된 길이의 측면 채널을 구축하였다. 방정식 2의 더욱 발전된 공식은 채널 기하형태의 비선형성을 고려해서, 측면 채널 저항의 정확한 추정을 용이하게 할 수 있다. 이 접근법은 계산된 측면 채널 세그먼트 길이가 대응하는 중앙 채널 세그먼트 길이 이하로 될 때까지 디바이스의 시작을 개시하도록 CIF 디바이스 설계 소프트웨어에 인코딩될 수 있다. CIF 설계 공정에서의 그 지점 후, 측면 채널 폭은 상기 실시형태에 기재된 바와 같이 점차적으로 증가되도록 허용될 수 있다.
예언적 실시예 6 : 감소하는 중앙 채널 폭을 가진 CIF 디바이스의 설계.
몇몇 응용 또는 실시형태에 있어서, 측면 채널 폭을 증가시키면서 중앙 채널 폭을 점차적으로 감소시키는 것이 또한 바람직할 수도 있다. 이것은 전체 디바이스 폭을 유지하는 동안 또는 그렇지 않은 동안에 수행될 수도 있다. 이러한 유형의 변형된 접근법 및 유사한 공식은 위에서 기재된 일정한 폭 중앙 채널예에 대해서 기재된 동일한 증분식 계산을 이용함으로써 후속의 CAD 드로잉 및 디바이스 제작용의 소프트웨어에 인코딩될 수 있다.
용어 "포함하다(includes)" 또는 "포함하는(including)"이 명세서 또는 청구범위에서 사용될 경우에, 이것은 청구범위에서 과도적인 어휘로서 이용될 경우 그 용어가 해석되는 바와 같은 용어 "포함하는(comprising)"과 유사한 방식으로 일체가 포함되도록 의도된다. 또한, 용어 "또는"(예컨대, A 또는 B)이 사용될 경우, 이것은 "A 또는 B 또는 둘 다"를 의미하도록 의도된다. 본 출원인이 "둘 다가 아니라 단지 A 또는 B만"을 나타내고자 의도할 경우에는, 용어 "둘 다가 아니라 단지 A 또는 B만"이 이용될 것이다. 따라서, 본 명세서에서 용어 "또는"의 사용은 일체가 포함되는 것이며, 배제적 이용이 아니다. 문헌[Bryan A. Garner, A Dictionary of Modern Legal Usage 624 (2d. Ed. 1995)] 참조. 또한, 용어 "내" 또는 "내로"가 명세서 또는 청구범위에서 이용될 경우에, 이것은 "위" 또는 "위로"를 부가적으로 의미하도록 의도된다. 용어 "선택적으로"가 명세서 또는 청구범위에서 이용될 경우에, 이것은 장치의 사용자가 장치의 사용 시 필요하거나 요망되는 바와 같은 피처 또는 기능을 활성화시키거나 비활성화시킬 수 있는 구성요소의 상태를 지칭하도록 의도된다. 용어 "작동 가능하게 연결된" 또는 "작동 가능하게 접속된"이 명세서 또는 청구범위에서 이용될 경우에, 이것은 제시된 구성요소들이 지정된 기능을 수행하기 위한 방식으로 접속되는 것을 의미하도록 의도된다. 또한, 예를 들어, 용어 "유체 연결된" 또는 "유체 접속된"이 명세서 또는 청구범위에서 이용될 경우에, 이것은 제시된 구성요소들이 유체 또는 유체 특성의 교환 또는 이송을 허용하는, 예컨대, 유체 흐름을 제공하거나, 유체 압력을 전달하는 등의 방식으로 접속된 것을 의미하도록 의도된다. 용어 "실질적으로"가 명세서 또는 청구범위에서 이용될 경우에, 이것은 제시된 구성요소들이 대상 산업에서 허용 가능한 바와 같은 오차의 정도로 표시된 관계 또는 품질을 갖는 것을 의미하도록 의도된다.
명세서 및 청구범위에서 이용되는 바와 같이, 단수 형태는 그 단수 형태가 명백히 특정되지 않는 한 복수를 포함한다. 예를 들어, "화합물"은 단일의 화합물뿐만 아니라 2종 이상의 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 숫자와 연관된 용어 "약"은 그 숫자의 ± 10%를 포함하도록 의도된다. 즉, "약 10"은 9 내지 11을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "임의적" 및 "임의로"는 후속하여 기술되는 상황이 일어날 수도 있고 일어나지 않을 수 있으므로, 그 기술은 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
위에서 기술된 바와 같이, 본 출원은 그의 실시형태의 설명에 의해 예시되었지만 그리고 실시형태가 상당히 상세하게 기술되었지만, 본 출원인의 의도는 첨부된 청구범위의 범주를 어떤 식으로든 그러한 상세로 제한하거나 한정하려는 것은 아니다. 본 출원의 유익을 지니는 추가의 이점 및 변형은 당업자에게 용이하게 떠오를 것이다. 따라서, 본 출원은, 그의 더 넓은 양상에 있어서, 구체적인 상세, 표시된 예시적인 실시예 또는 이와 관련된 임의의 장치로 제한되지 않는다. 일반적인 발명적인 개념의 정신이나 범위로부터 벗어나는 일 없이 그러한 상세, 실시예 및 장치로부터 발전이 이루어질 수 있다.
본 명세서에 개시된 각종 양상 및 실시형태는 예시의 목적일 뿐 제한으로 의도되지 않으며 그 진정한 정신과 범위는 이하의 청구범위에 의해 나타나게 된다.

Claims (113)

  1. 미세유체 흐름(104) 중 목적으로 하는 크기의 입자(102)의 농도를 조절하기 위하여 구성된 제어된 증분식 여과(controlled incremental filtration: CIF) 디바이스(100)로서,
    적어도 하나의 CIF 모듈(108)을 포함하는 기판(106)을 포함하되, 상기 기판(106)은, 각 CIF 모듈(108) 내에,
    중앙 채널(110)로서, 중앙 채널 흐름 입구(114)와 중앙 채널 흐름 출구(116) 사이에 유로(112)를 따라 연장되는, 상기 중앙 채널(110);
    상기 중앙 채널(110)에 인접한 복수의 마이크로-피처(micro-feature)(122)를 획정하고, 상기 복수의 마이크로-피처(122)는 복수의 간극(124)을 획정하고, 상기 복수의 마이크로-피처(122)는 적어도 하나의 측면 채널 네트워크(117)로부터 상기 중앙 채널(110)을 분리하며, 상기 복수의 간극(124)은 상기 중앙 채널(110)을 상기 적어도 하나의 측면 채널 네트워크(117)에 유체 연결(fluidically couple)하도록 구성되고, 상기 적어도 하나의 측면 채널 네트워크(117)는 상기 중앙 채널(110)을 따라 적어도 하나의 측면 채널 출구(120)로 연장되며, 상기 적어도 하나의 측면 채널 네트워크(117)는,
    상기 중앙 채널(110)에 인접한 복수의 측면 채널 만곡부(119), 상기 복수의 마이크로-피처(122a)의 적어도 일부, 및 복수의 간극(124a)의 적어도 일부를 포함하는 제1 측면 채널 네트워크부(117a)로서, 상기 복수의 측면 채널 만곡부(119)는 상기 유로(112)를 따라 감소하는 복수의 길이(121a)를 특징으로 하고, 각각의 측면 채널 만곡부(119)는 상기 복수의 간극(124a) 중의 인접한 간극 및 상기 복수의 만곡부(119) 중의 인접한 만곡부 중 하나 이상에 상기 제1 측면 채널 네트워크부(117a) 내의 상기 복수의 간극(124a) 중 적어도 하나의 간극을 유체 연결하는, 상기 제1 측면 채널 네트워크부; 및
    상기 중앙 채널(110)에 인접한 측면 채널(118), 상기 복수의 마이크로-피처(122b)의 적어도 일부, 및 복수의 간극(124b)의 적어도 일부를 포함하는 제2 측면 채널 네트워크부(117b)로서, 상기 측면 채널(118)은 제2 측면 채널 네트워크부(117b) 내의 상기 복수의 간극(124b)이 일정한 흐름 분획 f간극 및 복수의 상이한 간극 용적 유량 중 하나 이상을 특징으로 하도록 상기 유로(112)를 따라 증가하는 흐름 단면(flow cross-section)(139)을 특징으로 하는, 상기 제2 측면 채널 네트워크부 중 하나 이상을 포함하고,
    상기 적어도 하나의 측면 채널 네트워크(117)는 상기 미세유체 흐름(104) 중 목적으로 하는 크기의 입자(102)의 농도를 조절하는데 유효한 상기 유로(112)의 적어도 일부를 따라 흐름 저항을 감소시키는 것을 특징으로 하는, CIF 디바이스.
  2. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 측면 채널 네트워크(117)는 상기 제1 측면 채널 네트워크부(117a)에 이어서 상기 제2 측면 채널 네트워크부(117b)를 상기 유로(112)를 따라 순차로 포함하는, CIF 디바이스.
  3. 제1항에 있어서, 2개의 측면 채널 네트워크(117, 117')를 포함하되, 상기 2개의 측면 채널 네트워크(117, 117')는 상기 중앙 채널(110)에 인접하고, 상기 2개의 측면 채널 네트워크(117, 117')는 상기 중앙 채널(110)에 의해 분리되어 있는, CIF 디바이스.
  4. 제1항에 있어서, 각 CIF 모듈(108) 내의 상기 복수의 간극(124)은 상기 유로(112)와 평행한 평균 간극 단면 영역(average gap cross-sectional area)(126)을 특징으로 하고, 상기 평균 간극 단면 영역(126)은,
    상기 입자(102)에 의한 상기 복수의 간극(124)의 파울링(fouling)을 완화 또는 제거하는 것; 그리고
    상기 복수의 간극(124)에 의한 상기 입자(102)의 입체 배제를 완화 또는 제거하는 것
    중 하나 이상을 위하여 유효한 목적으로 하는 크기의 상기 입자(102)에 필적하는 크기인, CIF 디바이스.
  5. 제1항에 있어서, 각 CIF 모듈(108) 내의 상기 중앙 채널(110)은 상기 중앙 채널 흐름 입구(114)를 통해서 입구 소스(input source)(128)에 유체 연결되는, CIF 디바이스.
  6. 제5항에 있어서, 상기 적어도 하나의 측면 채널 네트워크(117)는 상기 중앙 채널(110)에 대한 상기 복수의 간극(124)을 통해서 상기 입구 소스(128)에 유체 연결되는, CIF 디바이스.
  7. 제1항에 있어서, 각 CIF 모듈(108) 내의 상기 복수의 간극(124)은 50, 75, 100, 150, 200, 250, 500, 750, 1,000, 2,500, 5,000, 7,500, 10,000, 50,000, 100,000, 500,000 및 1,000,000개 중 적어도 약 하나 이상의 간극(124)의 수를 포함하는, CIF 디바이스.
  8. 제1항에 있어서, 상기 제1 측면 채널 네트워크(117a) 및 상기 제2 측면 채널 네트워크(117b) 중 하나 이상에서의 상기 복수의 간극(124) 중의 각각의 간극은 실질적으로 상기 유로(112)와 평행한 평면 내에 실질적으로 동일한 단면 흐름 영역(126)을 특징으로 하는, CIF 디바이스.
  9. 제1항에 있어서, 상기 제1 측면 채널 네트워크(117a) 및 상기 제2 측면 채널 네트워크(117b) 중 하나 이상에서의 상기 복수의 간극(124)은 상기 유로(112)를 따라 실질적으로 등간격으로 이격된 것 및 상기 유로(112)를 따라 증가하는 간격인 것 중 하나 이상인, CIF 디바이스.
  10. 제1항에 있어서, 상기 제1 측면 채널 네트워크(117a) 및 상기 제2 측면 채널 네트워크(117b) 중 하나 이상에서의 상기 복수의 간극(124)은, 상기 유로(112)에 평행한 각각의 간극(124)의 폭(144) 대 상기 기판(106) 내 각각의 간극(124)의 깊이(140)의 평균 애스펙트비가 약 16:1, 15:1, 10:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:15, 1:20, 1:25, 및 1:30 중 약 하나 이상보다 작은 것을 특징으로 하는, CIF 디바이스.
  11. 제1항에 있어서, 상기 제1 측면 채널 네트워크(117a) 및 상기 제2 측면 채널 네트워크(117b) 중 하나 이상에서의 상기 복수의 간극(124)은, 상기 기판(106) 내의 평균 간극 깊이(142)를 특징으로 하고, 상기 기판(106) 내의 상기 평균 간극 깊이(142)는 상기 기판(106) 내 상기 중앙 채널(110)의 깊이(140)의 퍼센트보다 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 및 100 중 약 하나 이상 큰, CIF 디바이스.
  12. 제1항에 있어서, 상기 제1 측면 채널 네트워크(117a) 및 상기 제2 측면 채널 네트워크(117b) 중 하나 이상에서의 상기 중앙 채널(110)은, 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 및 500 중 하나 이상보다 큰 상기 기판(106)의 깊이(140)(㎛ 단위)를 특징으로 하는, CIF 디바이스.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 제1 측면 채널 네트워크(117a) 및 상기 제2 측면 채널 네트워크(117b) 중 하나 이상에서의 상기 복수의 간극(124), 및 상기 중앙 채널(110)은 각각 (1) 상기 기판(106) 내 상기 중앙 채널(110)의 상기 유로(112)와 상기 깊이(140) 둘 다에 수직인 중앙 채널 폭(136) 및 (2) 상기 유로(112)에 평행한 평균 간극 폭(144)을 특징으로 하고; 그리고
    상기 평균 간극 폭(144)은 상기 중앙 채널(110)의 상기 폭(136)의 퍼센트보다 약 10, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45 및 50 중 하나 이상 큰, CIF 디바이스.
  14. 제1항에 있어서,
    각각의 CIF 모듈(108) 내의 상기 중앙 채널(110)이 농축물 출구 저장소(130)에 유체 연결되는 것; 및
    각각의 CIF 모듈(108) 내의 상기 적어도 하나의 측면 채널 네트워크(117)가 여과액 출구 저장소(132)에 유체 연결되는 것
    중 하나 이상인, CIF 디바이스.
  15. 제1항에 있어서, 각 CIF 모듈(108) 내의 상기 유로(112)는 상기 기판(106) 내에 하나 이상의 전환부(turn)(134)를 포함하는, CIF 디바이스.
  16. 제1항에 있어서, 각 CIF 모듈(108)은 약 0.1, 0.5, 0.75, 1, 2, 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 250, 500 및 1000 중 적어도 하나 이상의 유로 길이(㎝ 단위)를 제공하도록 구성되는, CIF 디바이스.
  17. 제1항에 있어서, 상기 제2 측면 채널 네트워크부(117b)는 상기 적어도 하나의 측면 채널(118)의 단면 영역(139) 대 상기 중앙 채널(110)의 단면 영역(137)의 비를 특징으로 하며, 상기 단면 영역(137, 139)은 유로(112)에 수직이고, 상기 비는 상기 유로(112)의 적어도 일부를 따라 증가하는, CIF 디바이스.
  18. 제17항에 있어서, 상기 적어도 하나의 측면 채널(118)의 상기 흐름 단면 영역(139) 대 상기 중앙 채널(110)의 상기 흐름 단면 영역(137)의 비가 상기 적어도 하나의 측면 채널(118)의 폭(138) 및 상기 중앙 채널(110)의 폭(136)에 따라서 상기 유로(112)를 따라 증가하고, 각 폭(136, 138)은 상기 기판(106) 내 상기 중앙 채널(110)의 깊이(140)와 상기 유로(112) 둘 다에 수직인, CIF 디바이스.
  19. 제17항에 있어서, 상기 중앙 채널(110)의 상기 흐름 단면 영역(137)은 상기 제2 측면 채널 네트워크부(117b)를 따르는 상기 유로(112)를 따라 일정하고, 상기 적어도 하나의 측면 채널(118)의 상기 흐름 단면 영역(139)은 상기 유로(112)를 따라 증가하는, CIF 디바이스.
  20. 제1항에 있어서, 각 CIF 모듈(108)은 상기 제2 측면 채널 네트워크부(117b)를 따라 상기 유로(112)에 수직인 상기 중앙 채널(110)의 흐름 단면 영역(137)을 특징으로 하고, 상기 중앙 채널(110)의 상기 흐름 단면 영역(137)은 상기 유로(112)를 따라 일정하거나, 증가하거나 감소하는, CIF 디바이스.
  21. 제1항에 있어서, 각 CIF 모듈(108)은 상기 제2 측면 채널 네트워크부(117b)를 따라 상기 유로(112)에 수직인 상기 적어도 하나의 측면 채널(118)의 흐름 단면 영역(139)을 특징으로 하고, 상기 적어도 하나의 측면 채널(118)의 상기 흐름 단면 영역(139)은 상기 유로(112)를 따라 일정하거나, 증가하거나 감소하는, CIF 디바이스.
  22. 제1항에 있어서, 적어도 부분적으로 하기 방정식들에 따른 f간극의 함수를 특징으로 하는, CIF 디바이스:
    Figure pct00009

    식 중:
    Rc는 상기 중앙 채널(110)의 흐름 저항을 나타내고;
    Rs(i-1)은 상기 복수의 간극(124) 중의 간극 i-1과 간극 i 간의 적어도 하나의 측면 네트워크(117)의 일부의 흐름 저항을 나타내고, i는 상기 유로(112)를 따른 상기 복수의 간극(124) 중 각각의 간극에 대해서 1만큼 증가되며;
    Rs(i)는 상기 복수의 간극(124) 중의 상기 간극 i와 간극 i+1 간의 상기 적어도 하나의 측면 네트워크(117)의 일부의 흐름 저항을 나타내고;
    R(w, d, μ, L)은 상기 중앙 채널(110) 또는 상기 적어도 하나의 측면 네트워크(117)의 일부 내의 채널 세그먼트의 저항을 나타내며;
    w는 상기 채널 세그먼트를 직사각형 채널로서 근사화하는 것에 대응하는 폭을 나타내고;
    d는 상기 채널 세그먼트를 직사각형 채널로서 근사화하는 것에 대응하는 깊이를 나타내며;
    L은 상기 채널 세그먼트를 직사각형 채널로서 근사화하는 것에 대응하는 길이를 나타내고; 그리고
    μ는 상기 유체의 점도를 나타낸다.
  23. 제22항에 있어서, 상기 제1 측면 채널 네트워크(117a) 및 상기 제2 측면 채널 네트워크(117b) 중 하나 이상 내의 상기 복수의 간극(124)은 상기 유로(112)에 평행한 복수의 평균 간극 단면 영역(126)을 특징으로 하고:
    각각의 간극 단면 영역(126)은 w * d에 따른 면적에 대응하며; 그리고
    각각의 L은 상기 복수의 측면 채널 만곡부(119)에 대응하는 상기 복수의 길이(121a), 및 상기 복수의 간극(124) 내의 대응하는 간극 쌍 간의 상기 측면 채널(118)을 따른 상기 채널 세그먼트의 길이 중 하나 이상에 대응하는, CIF 디바이스.
  24. 제1항에 있어서, 각 CIF 모듈(108)을 통해서 25℃의 온도 및 2 PSI의 유동 압력에서 수중 1 % w/w 4㎛ 폴리스타이렌 마이크로비드의 혼합물을 이용해서 미세유체 흐름을 수행할 때, 상기 복수의 간극(124)의 적어도 일부는 상기 간극 i에서 상기 중앙 채널(110)을 통한 용적 흐름 Qc(i)에 비해서 흐름 분획 f간극을 특징으로 하며, 상기 흐름 분획 f간극은 약 0.01, 0.0075, 0.005, 0.0025, 0.001, 0.00075, 0.0005, 0.00025, 0.0001, 0.000075, 0.00005, 0.000025 및 0.00001 중 하나 이상보다 작은, CIF 디바이스.
  25. 제1항에 있어서, 각 CIF 모듈(108)을 통해서 25℃의 온도 및 2 PSI의 유동 압력에서 수중 1 % w/w 4㎛ 폴리스타이렌 마이크로비드의 혼합물을 이용해서 미세유체 흐름을 수행할 때, 상기 복수의 간극(124)은 흐름 분획 f간극을 특징으로 하며, 상기 흐름 분획 f간극은 상기 복수의 간극(124) 간의 퍼센트 표준 편차가 약 ± 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 15 및 20 미만인 것을 특징으로 하는, CIF 디바이스.
  26. 제1항에 있어서, 각 CIF 모듈(108)은, 25℃의 온도 및 2 PSI의 유동 압력에서 수중 1 % w/w 4㎛ 폴리스타이렌 마이크로비드의 혼합물을 이용해서 상기 미세유체 흐름을 수행할 때, 상기 미세유체 흐름(104) 내의 상기 목적으로 하는 크기의 상기 입자(102)를 상기 중앙 채널 흐름 입구(114)에서의 출발 입자 농도에서부터 상기 중앙 채널 흐름 출구(116)에서의 최종 농도까지 약 1.5:1, 2:1, 2.5:1, 3:1, 3.5:1, 4:1, 5:1, 7.5:1, 10:1, 15:1, 20:1, 25:1, 50:1, 75:1, 100:1, 125:1, 150:1, 200:1 및 250:1 중 하나 이상의 농축 계수만큼 농축시키도록 구성된, CIF 디바이스.
  27. 제1항에 있어서, 각 CIF 모듈(108)은, 25℃의 온도 및 2 PSI의 유동 압력에서 수중 1 % w/w 4㎛ 폴리스타이렌 마이크로비드의 혼합물을 이용해서 미세유체 흐름을 수행할 때, 상기 미세유체 흐름(104) 내의 상기 입자(102)의 퍼센트를 유지하도록 구성되고, 유지된 상기 입자(102)의 퍼센트는 약 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97.5, 99 및 100 중 적어도 하나 이상인, CIF 디바이스.
  28. 제1항에 있어서, 상기 입자(102)의 상기 목적으로 하는 크기는 약 0.5, 1, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125 및 150 중 하나 이상보다 큰 유효 평균 직경(㎛ 단위)을 특징으로 하는, CIF 디바이스.
  29. 제1항에 있어서, 상기 평균 간극 단면 영역(126)은 상기 입자(102)의 상기 목적으로 하는 크기보다 약 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 7.5:1, 10:1, 15:1 및 20:1 중 하나 이상의 배수만큼 큰, CIF 디바이스.
  30. 제1항에 있어서, 상기 복수의 간극(124)은 각각의 CIF 모듈(108) 내에 상기 유로(112)에 평행한 평균 간극 단면 영역(126)을 가지도록 구성되고, 상기 평균 간극 단면 영역(126)은 상기 미세유체 흐름으로부터 분리되도록 상기 입자(102)의 상기 목적으로 하는 크기보다 큰, CIF 디바이스.
  31. 제1항에 있어서, 상기 입자(102)는 적혈구, 혈소판, 백혈구, 순환 종양 세포, 줄기 세포, 무력해진 보관된 적혈구(effete stored erythrocytes), 자가 T-세포 팽창으로부터 유래되는 T-세포, 유기 미세입자, 무기 미세입자, 유기금속성 미세입자, 금속성 미세입자, 에어로졸 입자, 박테리아, 효모, 진균, 해조류, 바이러스, 미세 무척추 동물 또는 이의 알(egg), 꽃가루, 세포 또는 조직 단편, 세포괴, 세포 파편, 생물반응기-생산 세포 또는 입상체, 단백질, 단백질 응집물, 프리온, 소포, 리포솜, 석출물, 발효 식품으로부터의 입상체 또는 세포, 거대분자, 거대분자 응집물, DNA, 세포기관, 포자, 줄기 세포, 기포, 액적 및 엑소좀 중 하나 이상을 포함하는, CIF 디바이스.
  32. 제1항에 있어서, 상기 미세유체 흐름(104)은 전혈 또는 그의 분획; 양수; 제대혈; 담즙; 뇌척수액; 피부 세포; 삼출물; 대변; 위액; 림프액; 우유; 점액; 복막액; 혈장; 흉수; 고름; 타액; 피지; 정액; 땀; 관절낭액; 눈물; 소변; 물; 완충액; 지하수; 해수; 빗물; 수액; 동물 조직 균질액, 추출물 또는 압착물(pressing); 식물 조직 균질액, 추출물 또는 압착물; 폐수; 산업용 공정 유체 또는 유체 생성물; 발효 브로스; 결정화 또는 석출 유체; 식품 또는 식품 가공 중간체; 오일; 무기 용매; 유기 용매; 이온 용매; 꿀; 시럽; 림프액; 혈청; 및 용해물 중 하나 이상을 포함하는 유체 중 입자(102)를 포함하는, CIF 디바이스.
  33. 제1항에 있어서, 각 CIF 모듈(108)은 상기 미세유체 흐름을 중력-유도 흐름, 진공 유도 흐름, 전기삼투 유도 흐름, 동전기 유도 흐름, 및 기계 펌프식 흐름 중 하나 이상으로서 수행 가능하게 구성된, CIF 디바이스.
  34. 제1항에 있어서, 상기 기판(106)은 2개 이상의 상기 CIF 모듈(108, 108')을 포함하고, 상기 2개 이상의 상기 CIF 모듈(108, 108')은 유체 독립적, 유체 직렬 연결 및 유체 병렬 연결 중 하나인, CIF 디바이스.
  35. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 추가의 분리 디바이스(302)를 더 포함하되, 상기 적어도 하나의 분리 디바이스는 상기 중앙 채널 흐름 입구(114), 상기 중앙 채널 흐름 출구(116) 및 상기 적어도 하나의 측면 채널 출구(120) 중 하나 이상에 유체 연결된, CIF 디바이스.
  36. 제35항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가의 분리 디바이스는 필터, 원심분리기, 전기영동 디바이스, 크로마토그래피 칼럼, 유체 증발기, 침강 디바이스, 결정론적 횡변위 디바이스(deterministic lateral displacement device), 혈장 스키머(plasma skimmer), 변연화 디바이스(margination device), 자성 분리기, 초음파 포커싱 디바이스 및 밀도 구배 분리기 중 하나 이상을 포함하는, CIF 디바이스.
  37. 제1항에 있어서, 상기 기판(106)은 유리, 중합체, 금속, 세라믹 및 반도체 중 하나 이상을 포함하는, CIF 디바이스.
  38. 제1항에 있어서, 상기 기판(106)은 열가소성 중합체 또는 엘라스토머 고무를 포함하는, CIF 디바이스.
  39. 제1항에 있어서, 일회용, 멸균성 및 멸균처리 가능 중 하나 이상이 되도록 구성된, CIF 디바이스.
  40. 유체 중 목적으로 하는 크기의 입자 농도를 조절하기 위한 제어된 증분식 여과(CIF) 방법(400)으로서,
    상기 목적으로 하는 크기의 상기 입자를 포함하는 상기 유체를 제공하는 단계(402);
    중앙 채널을 적어도 하나의 인접한 측면 채널 네트워크에 유체 연결하는 복수의 간극을 포함하는 상기 중앙 채널을 통해서 유로를 따라 상기 목적으로 하는 크기의 상기 입자를 포함하는 상기 유체를 유동시키는 단계(404);
    하기 단계들 중 하나 이상의 단계(408)를 포함하여, 상기 목적으로 하는 크기의 상기 입자를 포함하는 상기 유체를 상기 복수의 간극에 접촉시킴으로써 상기 입자의 농도를 조절하는데 유효한 상기 유로의 적어도 일부를 따라 흐름 저항을 감소시키는 단계(406)를 포함하는, 제어된 증분식 여과 방법:
    상기 목적으로 하는 크기의 상기 입자보다 큰 평균 흐름 단면을 포함하는 상기 복수의 간극을 선택하는 단계(408A);
    상기 복수의 간극 중 적어도 일부 간에 상이한 간극 용적 유량을 동시에 유발시키는 단계(408B); 및
    상기 중앙 채널 내 일정한 흐름 분획 f간극이 상기 복수의 간극 중 각각의 간극을 횡단하도록 하고 그리고 상기 유로를 따라 상기 적어도 하나의 측면 채널 네트워크를 통해서 유동하도록 하는 단계(408C).
  41. 제40항에 있어서, 상기 중앙 채널에 인접한 복수의 측면 채널 만곡부를 포함하는 제1 채널 네트워크부; 및 상기 중앙 채널에 인접한 측면 채널을 포함하는 제2 측면 채널 네트워크부 중 하나 이상을 포함하는 상기 적어도 하나의 측면 채널 네트워크를 제공하는 단계를 포함하되,
    상기 복수의 측면 채널 만곡부는 상기 흐름 저항을 감소시키는데 유효한 상기 유로를 따라 길이를 감소시키는 것을 특징으로 하며; 그리고
    상기 측면 채널은 상기 일정한 흐름 분획 f간극 및 상기 복수의 상이한 간극 용적 유량 중 하나 이상을 유발시키는데 유효한 상기 유로를 따라 흐름 단면을 증가시키는 것을 특징으로 하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 유체를 상기 제1 측면 채널 네트워크부에 이어서 상기 제2 측면 채널 네트워크부를 통해서 상기 유로를 따라 순차로 유동시키는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  43. 제40항에 있어서, 상기 목적으로 하는 크기의 입자에 비해서 더 큰 평균 간극 단면 영역을 포함하는 상기 복수의 간극을 선택하는 단계를 포함하되, 상기 평균 간극 단면 영역은,
    상기 입자에 의한 상기 복수의 간극의 파울링을 완화 또는 제거하는 것; 그리고
    상기 복수의 간극에 의한 상기 입자의 입체 배제를 완화 또는 제거하는 것
    중 하나 이상을 위하여 유효한, 제어된 증분식 여과 방법.
  44. 제40항에 있어서, 16:1, 15:1, 10:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:15, 1:20, 1:25, 및 1:30 중 하나 이상보다 작은 상기 유로를 따른 각각의 간극의 폭 대 각각의 간극의 깊이의 평균 애스펙트비를 제공하는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  45. 제40항에 있어서, 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 및 500 중 하나 이상보다 큰 깊이(㎛ 단위)의 상기 중앙 채널을 제공하는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  46. 제40항에 있어서, 상기 복수의 간극의 평균 깊이를 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 및 100 중 하나 이상의 퍼센트만큼 상기 중앙 채널의 깊이보다 크게 되도록 제공하는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  47. 제40항에 있어서, 상기 복수의 간극의 상기 유로를 따른 평균 간극 폭을 약 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 및 100 중 하나 이상의 퍼센트만큼 상기 중앙 채널의 폭보다 크게 되도록 제공하는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  48. 제40항에 있어서, 상기 평균 간극 흐름 단면을 약 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 7.5:1, 10:1, 15:1 및 20:1 중 하나 이상의 배수만큼 크게 되도록 제공하는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  49. 제40항에 있어서, 상기 유로를 따라 상기 중앙 채널에 인접한 2개의 측면 채널 네트워크를 제공하는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  50. 제40항에 있어서, 약 0.1, 0,5, 0,75, 1, 2, 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 250, 500 및 1000 중 적어도 하나 이상의 유로 길이(㎝ 단위)를 제공하는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  51. 제40항에 있어서, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 500, 750, 1,000, 2,500, 5,000, 7,500, 10,000, 50,000, 100,000, 500,000 및 1,000,000개 중 적어도 약 하나 이상의 간극의 수를 포함하는 적어도 하나의 측면 채널 네트워크의 각각에 대해서 상기 복수의 간극을 제공하는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  52. 제40항에 있어서, 상기 적어도 하나의 측면 채널의 단면 영역 대 상기 중앙 채널의 단면 영역의 상기 유로를 따른 비를 증가시키는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  53. 제40항에 있어서, 상기 적어도 하나의 측면 채널의 유체 저항 대 상기 중앙 채널의 유체 저항의 상기 유로를 따른 비를 증가시키는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 적어도 하나의 측면 채널의 상기 단면 영역 대 상기 중앙 채널의 상기 단면 영역의 상기 비가 상기 적어도 하나의 측면 채널의 폭 및 상기 중앙 채널의 폭에 따라서 상기 유로를 따라 증가되는, 제어된 증분식 여과 방법.
  55. 제53항에 있어서, 상기 유로를 따른 상기 비를 증가시키는 단계는, 상기 중앙 채널의 상기 단면 영역을 상기 유로를 따라 일정하게 유지하고 상기 적어도 하나의 측면 채널의 상기 단면 영역을 상기 유로를 따라 증가시키는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  56. 제53항에 있어서, 상기 유로를 따른 비를 증가시키는 단계는 상기 유로를 따라 상기 중앙 채널의 상기 단면 영역을 일정하게 감소시키는 단계 및 상기 유로를 따라 상기 적어도 하나의 측면 채널의 상기 단면 영역을 유지 또는 증가시키는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  57. 제53항에 있어서, 상기 유로를 따른 비를 증가시키는 단계는 상기 유로를 따라 상기 중앙 채널의 상기 단면 영역을 유지, 증가 또는 감소시키는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  58. 제53항에 있어서, 상기 유로를 따른 비를 증가시키는 단계는 상기 유로를 따라 상기 적어도 하나의 측면 채널의 상기 단면 영역을 유지, 증가 또는 감소시키는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  59. 제40항에 있어서, 상기 유체를 유동시키는 단계는, 적어도 부분적으로 하기 방정식 중 하나 이상에 따른 f간극의 함수를 특징으로 하는, 제어된 증분식 여과 방법:
    Figure pct00010

    식 중:
    Rc는 상기 중앙 채널의 흐름 저항을 나타내고;
    Rs(i-1)은 상기 복수의 간극 중의 간극 i-1과 간극 i 간의 적어도 하나의 측면 네트워크의 일부의 흐름 저항을 나타내고, i는 상기 유로를 따른 상기 복수의 간극 중의 각각의 간극에 대해서 1만큼 증가되며;
    Rs(i)는 상기 복수의 간극 중의 상기 간극 i와 간극 i+1 간의 상기 적어도 하나의 측면 네트워크의 일부의 흐름 저항을 나타내고;
    R(w, d, μ, L)은 상기 중앙 채널 또는 상기 적어도 하나의 측면 네트워크의 일부 내의 채널 세그먼트의 저항을 나타내며;
    w는 상기 채널 세그먼트를 직사각형 채널로서 근사화하는 것에 대응하는 폭을 나타내고;
    d는 상기 채널 세그먼트를 직사각형 채널로서 근사화하는 것에 대응하는 깊이를 나타내며;
    L은 상기 채널 세그먼트를 직사각형 채널로서 근사화하는 것에 대응하는 길이를 나타내고; 그리고
    μ는 상기 유체의 점도를 나타낸다.
  60. 제59항에 있어서, 간극 i에서의 상기 흐름 분획 f간극은 약 0.01, 0.0075, 0.005, 0.0025, 0.001, 0.00075, 0.0005, 0.00025, 0.0001, 0.000075, 0.00005, 0.000025 및 0.00001 중 하나 이상보다 작은 상기 간극 i에서 상기 중앙 채널을 통한 용적 흐름 Qc(i)의 분획인, 제어된 증분식 여과 방법.
  61. 제59항에 있어서, 상기 흐름 분획 f간극이 ± 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 15 및 20 중 약 하나 이상보다 작은 상기 복수의 간극 간 퍼센트 표준 편차를 지니게 하는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  62. 제40항에 있어서, 실질적으로 동일한 흐름 단면을 가진 상기 복수의 간극 중의 각각의 간극을 제공하는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  63. 제40항에 있어서, 상기 유로를 따라 실질적으로 등간격으로 이격되거나 증가하는 간격인 상기 복수의 간극을 제공하는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  64. 제40항에 있어서, 적어도 하나의 추가의 분리를 수행하는 단계를 더 포함하되, 상기 적어도 하나의 추가의 분리는 상기 중앙 채널을 통해 상기 목적으로 하는 크기의 상기 입자를 포함하는 상기 유체를 유동시키기 전에 또는 후에 수행되는, 제어된 증분식 여과 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가의 분리는 여과, 원심분리, 전기영동, 크로마토그래피, 유체 증발, 침강, 결정론적 횡변위, 혈장 스키밍, 변연화, 자성 분리, 초음파 포커싱 디바이스 및 밀도 구배 분리 중 하나 이상을 포함하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  66. 제40항에 있어서, 상기 중앙 채널 내에 상기 유체 중 상기 목적으로 하는 크기의 상기 입자를 약 1.5:1, 2:1, 2.5:1, 3:1, 3.5:1, 4:1, 5:1, 7.5:1, 10:1, 15:1, 20:1, 25:1, 50:1, 75:1, 100:1, 125:1, 150:1, 200:1 및 250:1 중 하나 이상의 농축 계수만큼 농축시키는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  67. 제40항에 있어서, 약 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97.5, 99 및 100 중 적어도 하나 이상의 상기 중앙 채널 내 상기 유체의 상기 목적으로 하는 크기의 상기 입자의 퍼센트를 유지하는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  68. 제40항에 있어서, 상기 입자의 상기 목적으로 하는 크기는 약 0.5, 1, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125 및 150 중 하나 이상보다 큰 유효 평균 직경(㎛ 단위)을 특징으로 하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  69. 제40항에 있어서, 상기 목적으로 하는 크기의 입자는 적혈구, 혈소판, 백혈구, 순환 종양 세포, 줄기 세포, 무력해진 보관된 적혈구, 자가 T-세포 팽창으로부터 유래되는 T-세포, 유기 미세입자, 무기 미세입자, 유기금속성 미세입자, 금속성 미세입자, 에어로졸 입자, 박테리아, 효모, 진균, 해조류, 바이러스, 미세 무척추 동물 또는 이의 알, 꽃가루, 세포 또는 조직 단편, 세포괴, 세포 파편, 생물반응기-생산 세포 또는 입상체, 단백질, 단백질 응집물, 프리온, 소포, 리포솜, 석출물, 발효 식품으로부터의 입상체 또는 세포, 거대분자, 거대분자 응집물, DNA, 세포기관, 포자, 줄기 세포, 기포, 액적 및 엑소좀 중 하나 이상을 포함하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  70. 제40항에 있어서, 상기 유체는 전혈 또는 그의 분획; 양수; 제대혈; 담즙; 뇌척수액; 피부 세포; 삼출물; 대변; 위액; 림프액; 우유; 점액; 복막액; 혈장; 흉수; 고름; 타액; 피지; 정액; 땀; 관절낭액; 눈물; 소변; 물; 완충액; 지하수; 해수; 빗물; 수액; 동물 조직 균질액, 추출물, 압착물; 식물 조직 균질액, 추출물, 압착물; 폐수; 산업용 공정 유체 또는 유체 생성물; 발효 브로스; 결정화 또는 석출 유체; 식품 또는 식품 가공 중간체; 오일; 무기 용매; 유기 용매; 이온 용매; 꿀; 시럽; 림프액; 혈청; 및 용해물 중 하나 이상을 포함하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  71. 제40항에 있어서, 상기 중앙 채널로부터의 농축물 분획 및 상기 적어도 하나의 측면 네트워크로부터의 여과액 분획 중 하나 이상을 수집하는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  72. 제40항에 있어서, 상기 목적으로 하는 크기의 상기 입자의 증가된 또는 감소된 농도를 포함하는 상기 유체의 분획을 수집하는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  73. 제40항에 있어서, 상기 유체를 유동시키는 단계는 중력 흐름, 진공 흐름, 전기삼투 흐름, 동전기 흐름 및 기계 펌프식 흐름 중 하나 이상을 수행하는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  74. 제40항에 있어서, 상기 중앙 채널 흐름의 출구 및 상기 적어도 하나의 측면 채널의 출구에서 상기 유체의 실질적으로 동등한 용적 흐름을 제공하는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  75. 제40항에 있어서, 병렬 동작 및 직렬 동작 중 하나 이상에서 상기 방법의 둘 이상의 인스턴스(instance)를 동작시키는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  76. 제40항에 있어서, 상기 목적으로 하는 크기의 상기 입자를 포함하는 상기 유체를 유동시키는 단계는 상기 유로 내 하나 이상의 전환부를 따라 유동시키는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 방법.
  77. 유체 중 목적으로 하는 크기의 입자의 농도를 조절하기 위한 제어된 증분식 여과(CIF) 디바이스의 설계 방법(500)으로서,
    CIF 디바이스에 대한 설계를 준비하는 단계(502);
    상기 CIF 디바이스에 대한 목적으로 하는 흐름 분획 f간극을 선택하는 단계(504);
    상기 유로를 따라 복수의 조정된 치수를 결정하는 단계(506);
    상기 유체 중 상기 목적으로 하는 크기의 상기 입자의 상기 농도를 조절하는데 유효한 상기 유로의 적어도 일부를 따라 흐름 저항 감소를 제공하는데 유효한 상기 복수의 조정된 치수를 내포시키도록 상기 CIF 디바이스 설계를 적응시키는 단계(508)를 포함함으로써,
    상기 CIF 디바이스에 대한 상기 설계를 제공하며,
    상기 CIF 디바이스는,
    중앙 채널 흐름 입구와 중앙 채널 흐름 출구 사이에 유로를 따라 연장되는 중앙 채널;
    상기 중앙 채널에 인접한 적어도 하나의 측면 채널 네트워크로서, 상기 적어도 하나의 측면 채널 네트워크는 상기 유로를 따라 적어도 하나의 측면 채널 출구로 연장되고, 상기 중앙 채널은 복수의 마이크로-피처에 의해 상기 적어도 하나의 측면 채널로부터 분리되는, 상기 적어도 하나의 측면 채널 네트워크를 포함하며;
    상기 복수의 마이크로-피처는 복수의 간극 i를 획정하고, 상기 복수의 간극은상기 복수의 마이크로-피처를 통해서 상기 중앙 채널 및 상기 적어도 하나의 측면 채널을 유체 연결하도록 구성되는, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  78. 제77항에 있어서, 상기 유로를 따른 상기 조정된 치수는,
    제1 측면 네트워크부에서, 상기 제1 측면 채널 네트워크부 내의 상기 중앙 채널에 인접한 복수의 측면 채널 만곡부의 각각의 감소된 길이; 및
    제2 측면 네트워크부에서, 상기 제2 측면 네트워크부 내의 상기 중앙 채널에 인접한 적어도 하나의 측면 채널의 단면 영역 대 상기 중앙 채널의 단면 영역의 증가된 비
    중 하나 이상을 포함하는, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  79. 제77항에 있어서,
    하나 이상의 시험 CIF 디바이스를 제공하는 단계로서, 하나 이상의 시험 CIF 디바이스의 각각이 대응하는 시험 흐름 분획 f간극을 특징으로 하는, 상기 제공하는 단계;
    상기 하나 이상의 시험 CIF 디바이스를 통해서 상기 유체 내에 상기 목적으로 하는 크기의 입자를 유동시키는 단계; 및
    상기 하나 이상의 시험 CIF 디바이스에서의 각각의 대응하는 시험 흐름 분획 f간극에 기초하여 상기 CIF 디바이스에 대한 상기 설계를 위하여 상기 목적으로 하는 흐름 분획 f간극을 결정하는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  80. 제77항에 있어서, 하기 단계들에 의해 상기 복수의 조정된 치수를 결정하는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법:
    (a) 중앙 채널 흐름 저항 Rc를 결정하는 단계;
    (b) 상기 유로를 따른 상기 복수의 간극 중 제1의 인접한 간극 쌍 간의 제1 측면 채널 세그먼트에 대응하는 제1 측면 채널 세그먼트 흐름 저항을 결정하는 단계로서, 상기 제1 흐름 저항은 상기 유체의 점도; 상기 제1 측면 채널 세그먼트에서의 제1 단면 영역에 대응하는 제1 유효 측면 채널 폭 w 및 제1 유효 채널 깊이 d; 및 상기 제1 측면 채널 세그먼트의 길이 L 간의 제1 기능적인 관계(first functional relationship)에 따라서 결정되는, 상기 제1 측면 채널 세그먼트 흐름 저항을 결정하는 단계;
    (c) 상기 유로를 따른 상기 복수의 간극 중 제2의 인접한 간극 쌍 간의 제2 측면 채널 세그먼트에 대응하는 제2 측면 채널 세그먼트 흐름 저항을 결정하는 단계로서, 상기 제2 측면 채널 세그먼트는 상기 제1 측면 채널 세그먼트의 바로 하류에 위치되고, 상기 제2 측면 채널 세그먼트 흐름 저항은 상기 중앙 채널 흐름 저항과, 상기 제1 측면 채널 세그먼트 흐름 저항과, 상기 CIF 디바이스에 대한 상기 목적으로 하는 흐름 분획 f간극 간의 제2 기능적인 관계에 따라 결정되는, 상기 제2 측면 채널 세그먼트 흐름 저항을 결정하는 단계;
    (d) 제2 유효 측면 채널 폭 w; 제2 유효 채널 깊이 d; 및 제2 측면 채널 길이 L 중 하나 이상을 포함하는 하나 이상의 조정된 치수를 이용해서 상기 제1 기능적인 관계를 재계산하는 단계로서, 상기 하나 이상의 조정된 치수는 상기 제2 기능적인 관계에 따른 상기 제2 측면 채널 세그먼트 흐름 저항을 상기 제1 측면 채널 세그먼트 흐름 저항보다 목적으로 하는 양만큼 낮게 하는데 유효한, 상기 제1 기능적인 관계를 재계산하는 단계; 및
    (e) 상기 복수의 조정된 치수를 계산하기 위하여 단계 (b), (c) 및 (d)를 복수의 반복 동안 수행하는 단계.
  81. 제80항에 있어서, 상기 증가된 비가 상기 제2 유효 측면 채널 폭 w를 증가시키는 것; 및 상기 제2 측면 채널 길이 L을 감소시키는 것 중 하나 이상에 따라서 증가되도록 상기 중앙 채널의 상기 단면 영역을 각각의 유효 채널 깊이 d 및 상기 유로를 따라 일정하게 유지하는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  82. 제80항에 있어서, 상기 측면 채널 네트워크는 복수의 측면 채널 만곡부 길이를 특징으로 하는 복수의 측면 채널 만곡부를 포함하고, 상기 복수의 측면 채널 만곡부는 상기 중앙 채널에 인접하며, 상기 방법은 상기 복수의 측면 채널 만곡부 길이를 상기 유로를 따라 점차적으로 감소시키는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  83. 제80항에 있어서, 상기 측면 채널 네트워크는 상기 중앙 채널에 인접한 측면 채널을 포함하며, 상기 방법은 상기 측면 채널의 폭을 상기 유로를 따라 점차적으로 증가시키는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  84. 제80항에 있어서, 각 기능적인 관계가 각 채널 세그먼트를 직사각형 채널로서 근사화하는, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  85. 제80항에 있어서, 상기 제1 기능적인 관계를 재계산하는 단계는 상기 하나 이상의 조정된 치수에 대해서 상기 제1 기능적인 관계를 수치적으로 푸는 단계를 포함하는, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  86. 제80항에 있어서, 상기 제1 및 제2 기능적인 관계는 각각 하기 식으로 표시되는, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법:
    Figure pct00011

    식 중:
    Rs(i-1)은 상기 제1 측면 채널 세그먼트 흐름 저항을 나타내고;
    Rs(i)는 상기 제2 측면 채널 세그먼트 흐름 저항을 나타낸다.
  87. 제77항에 있어서, 상기 CIF 디바이스에 대한 상기 설계 내에서 상기 유로를 따라 상기 중앙 채널에 평행한 평균 간극 단면 영역을 특징으로 하는 상기 복수의 간극을 선택하는 단계를 포함하되, 상기 평균 간극 단면 영역은,
    상기 입자에 의한 상기 복수의 간극의 파울링을 완화 또는 제거시키는 것; 및
    상기 복수의 간극에 의한 상기 입자의 입체 배제를 완화 또는 제거시키는 것
    중 하나 이상을 위하여 유효한 목적으로 하는 크기의 상기 입자에 비해서 더 크게 선택되는, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  88. 제77항에 있어서, 상기 CIF 디바이스에 대한 상기 설계는 상기 중앙 채널에 인접한 적어도 2개의 측면 채널 네트워크 및 적어도 2개의 대응하는 복수의 상기 마이크로-피처를 포함하고, 상기 중앙 채널은 복수의 마이크로-피처의 각각에 의해 상기 적어도 2개의 측면 채널의 각각으로부터 분리되어 있으며, 상기 적어도 2개의 복수의 마이크로-피처는 적어도 2개의 복수의 간극을 획정하고, 상기 적어도 2개의 복수의 간극은 상기 적어도 2개의 복수의 상기 마이크로-피처를 통해서 상기 적어도 2개의 측면 채널 및 상기 중앙 채널을 유체 결합하도록 구성되는, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  89. 제77항에 있어서, 상기 CIF 디바이스에 대한 상기 설계는 상기 유로에 하나 이상의 전환부를 포함하는, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  90. 제77항에 있어서, 상기 CIF 디바이스에 대한 상기 설계에서의 상기 복수의 간극 중 각각의 간극은 상기 유로와 평행한 평면 내에 실질적으로 동일한 단면 흐름 영역을 특징으로 하는, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  91. 제77항에 있어서, 상기 CIF 디바이스에 대한 상기 설계에서의 상기 복수의 간극은 상기 유로를 따라 실질적으로 등간격으로 이격된 것 및 상기 유로를 따라 증가하는 간격 중 하나인, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  92. 제77항에 있어서, 상기 CIF 디바이스에 대한 상기 설계는 약 0.1, 0.5, 0.75, 1, 2, 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 250, 500 및 1000 중 적어도 하나 이상의 유로 길이(㎝ 단위)를 제공하도록 구성되는, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  93. 제77항에 있어서, 상기 CIF 디바이스에 대한 상기 설계를 위한 상기 복수의 간극은 50, 75, 100, 150, 200, 250, 500, 750, 1,000, 2,500, 5,000, 7,500, 10,000, 50,000, 100,000, 500,000 및 1,000,000개 중 적어도 약 하나 이상의 간극의 개수를 포함하는, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  94. 제77항에 있어서, 상기 CIF 디바이스에 대한 상기 설계는 상기 유로에 수직인 상기 중앙 채널의 단면 영역을 특징으로 하며, 상기 중앙 채널의 상기 단면 영역은 상기 유로를 따라 일정하거나 증가하거나 감소하는, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  95. 제77항에 있어서, 상기 CIF 디바이스에 대한 상기 설계는 상기 유로에 수직인 상기 적어도 하나의 측면 채널의 단면 영역을 특징으로 하며, 상기 적어도 하나의 측면 채널의 상기 단면 영역은 상기 유로를 따라 일정하거나 증가하거나 감소하는, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  96. 제77항에 있어서, 상기 CIF 디바이스에 대한 상기 설계에서 상기 복수의 간극은, 상기 유로에 평행한 각각의 간극의 폭 대 각각의 간극의 깊이의 평균 애스펙트비가 약 16:1, 15:1, 10:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:15, 1:20, 1:25, 및 1:30 중 약 하나 이상보다 작은 것을 특징으로 하는, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  97. 제77항에 있어서, 상기 CIF 디바이스에 대한 상기 설계에서의 상기 복수의 간극은 평균 간극 깊이를 특징으로 하며, 상기 평균 간극 깊이는 상기 중앙 채널의 깊이의 퍼센트보다 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 및 100 중 약 하나 이상 더 큰, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  98. 제77항에 있어서, 상기 CIF 디바이스에 대한 상기 설계에서의 상기 중앙 채널은 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 및 500 중 하나보다 큰 깊이(㎛ 단위)를 특징으로 하는, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  99. 제77항에 있어서, 상기 CIF 디바이스에 대한 상기 설계는,
    (1) 상기 기판 내 상기 중앙 채널의 상기 깊이와 상기 유로 둘 다에 수직인 중앙 채널 폭 및 (2) 상기 유로에 평행한 평균 간극 폭을 각각 특징으로 하는 상기 중앙 채널 및 상기 복수의 간극; 및
    상기 중앙 채널의 상기 폭의 퍼센트보다 약 10, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45 및 50 중 하나 이상만큼 큰 상기 평균 간극 폭을 포함하는, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  100. 제77항에 있어서, 상기 CIF 디바이스에 대한 상기 설계는 간극 i에서의 상기 중앙 채널을 통한 용적 흐름 Qc(i)에 필적하도록 구성되되, 상기 목적으로 하는 흐름 분획 f간극은 약 0.01, 0.0075, 0.005, 0.0025, 0.001, 0.00075, 0.0005, 0.00025, 0.0001, 0.000075, 0.00005, 0.000025 및 0.00001 중 하나 이상보다 작도록 선택되는, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  101. 제77항에 있어서, 상기 CIF 디바이스에 대한 상기 설계는 약 ± 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 15 및 20 미만의 퍼센트 표준 편차를 특징으로 하는 상기 복수의 간극 간에 실현된 흐름 분획 f간극을 제공하는데 유효하도록 구성되는, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  102. 제77항에 있어서, 상기 CIF 디바이스에 대한 상기 설계는 상기 중앙 채널 흐름 입구에서의 출발 입자 농도에서부터 상기 중앙 채널 흐름 출구에서의 최종 농도까지 상기 미세유체 흐름 중 상기 목적으로 하는 크기의 상기 입자를 약 1.5:1, 2:1, 2.5:1, 3:1, 3.5:1, 4:1, 5:1, 7.5:1, 10:1, 15:1, 20:1, 25:1, 50:1, 75:1, 100:1, 125:1, 150:1, 200:1 및 250:1 중 하나 이상의 농축 계수만큼 농축시키는데 유효하도록 구성되는, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  103. 제77항에 있어서, 상기 CIF 디바이스에 대한 상기 설계는 상기 미세유체 흐름 중의 상기 입자의 퍼센트를 유지하는데 유효하도록 구성되고, 유지되는 상기 입자의 퍼센트는 약 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97.5, 99 및 100 중 적어도 하나인, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  104. 제77항에 있어서, 상기 복수의 간극은 상기 CIF 디바이스에 대한 상기 설계에서 상기 유로와 평행한 평균 간극 단면 영역을 갖도록 구성되고, 상기 평균 간극 단면 영역은 상기 입자의 상기 목적으로 하는 크기보다 큰, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  105. 제77항에 있어서, 상기 입자의 상기 목적으로 하는 크기는 약 0.5, 1, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125 및 150 중 하나 이상보다 큰 유효 평균 직경(㎛ 단위)으로 선택되는, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  106. 제105항에 있어서, 상기 평균 간극 단면 영역은 상기 입자의 상기 목적으로 하는 크기보다 약 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 7.5:1, 10:1, 15:1 및 20:1 중 하나 이상의 배수만큼 더 큰, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  107. 제77항에 있어서, 상기 입자는 적혈구, 혈소판, 백혈구, 순환 종양 세포, 줄기 세포, 무력해진 보관된 적혈구, 자가 T-세포 팽창으로부터 유래되는 T-세포, 유기 미세입자, 무기 미세입자, 유기금속성 미세입자, 금속성 미세입자, 에어로졸 입자, 박테리아, 효모, 진균, 해조류, 바이러스, 미세 무척추 동물 또는 이의 알, 꽃가루, 세포 또는 조직 단편, 세포괴, 세포 파편, 생물반응기-생산 세포 또는 입상체, 단백질, 단백질 응집물, 프리온, 소포, 리포솜, 석출물, 발효 식품으로부터의 입상체 또는 세포, 거대분자, 거대분자 응집물, DNA, 세포기관, 포자, 줄기 세포, 기포, 액적 및 엑소좀 중 하나 이상을 포함하는, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  108. 제77항에 있어서, 상기 유체는 전혈 또는 그의 분획; 양수; 제대혈; 담즙; 뇌척수액; 피부 세포; 삼출물; 대변; 위액; 림프액; 우유; 점액; 복막액; 혈장; 흉수; 고름; 타액; 피지; 정액; 땀; 관절낭액; 눈물; 소변; 물; 완충액; 지하수; 해수; 빗물; 수액; 동물 조직 균질액, 추출물, 압착물; 식물 조직 균질액, 추출물, 압착물; 폐수; 산업용 공정 유체 또는 유체 생성물; 발효 브로스; 결정화 또는 석출 유체; 식품 또는 식품 가공 중간체; 오일; 무기 용매; 유기 용매; 이온 용매; 꿀; 시럽; 림프액; 혈청; 및 용해물 중 하나 이상을 포함하는, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  109. 제77항에 있어서, 상기 CIF 디바이스에 대한 상기 설계는 중력 흐름, 진공 흐름, 전기삼투 흐름, 동전기 흐름 및 기계 펌프식 흐름 중 하나 이상으로 상기 미세유체 흐름을 수동적으로 수행하는데 유효하도록 구성되는, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  110. 제77항에 있어서, 상기 CIF 디바이스에 대한 상기 설계는 상기 중앙 채널 흐름 출구의 용적 흐름과 상기 적어도 하나의 측면 채널 출구의 용적 흐름이 실질적으로 동등하도록 구성되는, 제어된 증분식 여과 디바이스의 설계 방법.
  111. 키트(600)로서,
    미세유체 흐름(104) 중 목적으로 하는 크기의 입자(102)의 농도를 조절하기 위하여 구성된 제어된 증분식 여과(CIF) 디바이스(100); 및
    설명서의 세트(602)를 포함하되,
    상기 제어된 증분식 여과(CIF) 디바이스는 적어도 하나의 CIF 모듈(108)을 포함하는 기판(106)을 포함하며, 상기 기판(106)은, 각각의 CIF 모듈(108) 내에,
    중앙 채널(110)로서, 중앙 채널 흐름 입구(114)와 중앙 채널 흐름 출구(116) 사이에 유로(112)를 따라 연장되는, 상기 중앙 채널(110);
    상기 중앙 채널(110)에 인접한 복수의 마이크로-피처(122)를 획정하고,
    상기 복수의 마이크로-피처(122)는 복수의 간극(124)을 획정하고, 상기 복수의 마이크로-피처(122)는 적어도 하나의 측면 채널 네트워크(117)로부터 상기 중앙 채널(110)을 분리하며, 상기 복수의 간극(124)은 상기 중앙 채널(110)을 상기 적어도 하나의 측면 채널 네트워크(117)에 유체 연결하도록 구성되고, 상기 적어도 하나의 측면 채널 네트워크(117)는 상기 중앙 채널(110)을 따라 적어도 하나의 측면 채널 출구(120)로 연장되며, 상기 적어도 하나의 측면 채널 네트워크(117)는,
    상기 중앙 채널(110)에 인접한 복수의 측면 채널 만곡부(119), 상기 복수의 마이크로-피처(122a)의 적어도 일부, 및 복수의 간극(124a)의 적어도 일부를 포함하는 제1 측면 채널 네트워크부(117a)로서, 상기 복수의 측면 채널 만곡부(119)는 상기 유로(112)를 따라 감소하는 복수의 길이(121a)를 특징으로 하고, 각각의 측면 채널 만곡부(119)는 상기 복수의 간극(124a) 중의 인접한 간극 및 상기 복수의 만곡부(119) 중의 인접한 만곡부 중 하나 이상에 상기 제1 측면 채널 네트워크부(117a) 내의 상기 복수의 간극(124a) 중 적어도 하나의 간극을 유체 연결하는, 상기 제1 측면 채널 네트워크부; 및
    상기 중앙 채널(110)에 인접한 측면 채널(118), 상기 복수의 마이크로-피처(122b)의 적어도 일부, 및 복수의 간극(124b)의 적어도 일부를 포함하는 제2 측면 채널 네트워크부(117b)로서, 상기 측면 채널(118)은 상기 제2 측면 채널 네트워크부(117b) 내의 상기 복수의 간극(124b)이 일정한 흐름 분획 f간극 및 복수의 상이한 간극 용적 유량 중 하나 이상을 특징으로 하도록 상기 유로(112)를 따라 증가하는 흐름 단면(flow cross-section)(139)을 특징으로 하는, 상기 제2 측면 채널 네트워크부 중 하나 이상을 포함하고,
    상기 적어도 하나의 측면 채널 네트워크(117)는 상기 미세유체 흐름(104) 중 목적으로 하는 크기의 입자(102)의 농도를 조절하는데 유효한 상기 유로(112)의 적어도 일부를 따라 흐름 저항을 감소시키는 것을 특징으로 하며,
    상기 설명서의 세트(602)는, 사용자에게,
    상기 목적으로 하는 크기의 상기 입자를 포함하는 상기 유체를 제공하도록;
    상기 목적으로 하는 크기의 상기 입자를 포함하는 상기 유체를 상기 유로를 따라 상기 중앙 채널을 통해 유동시키도록;
    하기 단계들 중 하나 이상을 포함하여, 상기 목적으로 하는 크기의 상기 입자를 포함하는 상기 유체를 상기 복수의 간극에 접촉시킴으로써 상기 입자의 농도를 조절하는데 유효한 상기 유로의 적어도 일부를 따라 흐름 저항을 감소시키도록 하는 지시들을 포함하는, 키트:
    상기 목적으로 하는 크기의 상기 입자보다 큰 평균 간극 흐름 단면을 포함하도록 상기 복수의 간극을 선택하는 단계;
    상기 복수의 간극 중 적어도 일부 간에 상이한 간극 용적 유량을 동시에 유발시키는 단계; 및
    상기 중앙 채널 내 일정한 흐름 분획 f간극이 상기 복수의 간극 중 각각의 간극을 횡단하도록 하고 그리고 상기 유로를 따라 상기 적어도 하나의 측면 채널 네트워크를 통해서 유동하도록 하는 단계.
  112. 제111항에 있어서, 상기 CIF 디바이스는 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 CIF 디바이스인, 키트.
  113. 제111항에 있어서, 상기 설명서는 사용자에게 제40항 내지 제76항 중 어느 한 항의 방법을 수행하도록 하는 지시를 포함하는, 키트.
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