JP2017510450A - 粒子の分離および濃縮 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年1月20日に出願された、米国仮特許出願第61/929,357号に対する優先権を主張し、それは、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
本発明は、合衆国国防総省によって授与された連邦STTR契約第W81XWH−11−C−0008号の下に、合衆国政府支援を受けてなされたものである。合衆国政府は本発明に対して一定の権利を有し得る。
装置設計および製造に対する実験的考察
本明細書に記述するCIF装置は、指定サイズの粒子を複雑な水性懸濁液またはスラリー中に維持するか、またはそれから除去し得る。図1−Eおよび図1−Fに示すように、中央フローチャネルは一定の幅(wc)を有し得、かつfgapの所望値に対応する間隙iのすぐ下流の幅ws(i)、およびその前の間隙のすぐ下流のサイドチャネル幅ws(i−1)を有するサイドチャネルが側面に置かれ得る。サイドチャネル幅を計算するためのこの再帰的アプローチは、少数の支配方程式および単純化した仮定を使用して、装置設計のCAD製図を迅速に作り上げることを可能にし得る。例えば、容易に実装可能なモデルを可能にする仮定は、間隙間の空間を、装置の幅にわたる均圧化を可能にし得るノードとして扱うことである。理論に縛られることを望むものではないが、比較的大きな口(約20μm)の間隙が使用され得、それは、各間隙を通る流体の少量の流れに対して少しの抵抗のみを示し、例えば、約100μmの主チャネル幅で、圧力平衡を容易にすると考えられる。理論に縛られることを望むものではないが、各間隙(すなわち、fgap約5×10−4)において流体の約0.05%を中央チャネルから除去する装置が望ましいであろうと考えられる。したがって、間隙iにおけるサイドチャネルおよび中央チャネル内の体積流量に対する再帰方程式[それぞれ、Qs(i)およびQc(i)]が使用され得る。一旦展開されると、再帰方程式は、サイドチャネル幅が、ある定数、例えば、定数fgapに対応する装置の長さに沿って増加するのを記述し得る:
Qs(i)=Qs(i−1)+fgap・Qc(i−1)
所望の装置パラメータが、特注されたMATLABソフトウェアに対して入力されて、得られた設計特徴座標が、各装置のCADを生成するためにエクスポートされた。CAD装置設計のクロム・オン・グラス(chrome−on−glass)フォトマスクが次いで使用され、標準的な4”シリコンウエハ上で回転されUV(i線)暴露を受けた、フォトレジスト(SU8 3050、約100〜150μm深さ)に、マイクロチャネルパターンをパターニングした。ウエハ/フォトレジストマスターの反転したポリジメチルシロキサン(PDMS;SylGard 184、Dow Corning、米国ミシガン州ミッドランド)型が作製されて、空気プラズマ酸化によりPDMS被覆ガラススライドにシールされた。入力および出力流体ポートが、シールの前に生検パンチによって約5mmの厚さのPDMS内に作製された。PDMS装置は次いで、対象の粒子懸濁液を導入する前に、ポリエチレングリコール(PEG)で処理された。流体が、入力ポートに適切な長さの直径1.5mmのポリエチレンチューブを挿入することにより装置を通過して運ばれ、ポリエチレンチューブは10mLのプラスチック容器に取り付けられて、装置の上に1インチ〜5フィートの間の高さで吊るされた。チューブと容器の両方が、調査されている粒子タイプ(複数可)に適切な液体緩衝液で充填された。十分な量の流体が所与の装置を通過した後、サンプルが解析のために出力ポートの各々から収集された。
第1のステップでは、各々が異なるfgap値をもつ、いくつかの濾過チャネルが並行して検査された。中央チャネル内のどの粒子が保持されたか、または保持されなかったかをfgapの関数として観察することにより、ステップ2で完全装置をパターニングする際に使用するための、適切なfgap値が選択された。
例2Aの結果により、生理食塩水中の単純なビーズよりも複雑な粒子濃縮/濾過用途を調査するために有用なおおよその指標値が与えられる。強い実用上の関心を引く1つのかかる用途は、PRPの懸濁液中の血小板をPCに対するAABB標準を上回るレベルまでさらに濃縮することである。血小板は、約1.5〜4μmの有効直径を有し、ほぼ円板状であるが、大きなばらつきがあり、不均一で動的な形状を有する。図11での記述のように、同じ3つの配列を通って流れるPRPの挙動が、約1〜2×10−4のfgap値に対応する、#2〜#10の範囲の装置に特に注目して調査された。それぞれ、1.92×10−4、1.76×10−4、および1.28×10−4のf* gap値に対応する、#9(wc=100μmに対して)、#8(125μm)、および#5(150μm)を下回る装置に対して、調査した被験者の血小板は、中央フローチャネル内に一貫して保持された。図12−Aは、装置#4および#5を通って流れる血小板の間での差を示しており、濾過の無損失度合い(lossless degree)と、濾過の過剰度合い(excessive degree)との間の遷移が装置#5(wc=150μmおよびd=150μm)あたりで起こったことを示している。血小板は、左側のパネル(装置#4)で障害物間の間隙内に存在しているとは観察されなかったが、右側のパネル(装置#5)では観察され、それは、装置#5でfgapが望ましい値よりも大きくなったことを示す。
例2A、2Bにおいてビーズおよび血小板濃縮に対して確立されたwcおよびfgapに対する指標値が、収集のために中央チャネル内にPCを保持しながら所望の量の血漿をPRPのサンプルから濾過することを目的として、上述の式1および式2を用いて、さらに長いCIF装置を設計するために使用された。このようにして設計されたCIF装置は、WBをRBCと多血小板血漿(PRP)に分離するための次の沈降プロセスと併せて使用された。沈降動態が、異なる内径(WBのカラム高さ:40、17および8mmに対応する)をもつ円筒形容器内の、3mL量の新鮮なヒトのWB[ヘマトクリット(HCT)=0.42;血小板カウント(PLT)=409×103/μL]について比較された。短い/幅広い8mmカラム中のRBCは約35分後に沈降を達成し、17mm高さのカラム中では60分後に沈降をほぼ終え、他方、長い/狭い40mmカラム中では、図7Aに示しかつ図7Bにグラフ化したように、沈降し続けた。全ての3つの容器内で、濃縮RBCは、約0.7のHCTおよび83〜123×103/μLの範囲のPLT(WBより低い)を有した。PRPの層は、1,093〜1,174×103/μLの範囲内のPLTを有し、それは、沈降中に血小板が濃縮RBCの層から能動的に押し出されていたことを意味する。図9は、幅902および深さ904を含む、幅広いアスペクト比の容器900を示す概略図である。この例は、図9に示すように、約25cmの直径の容器内で、WBが約10mmの高さの円筒形カラムに広がる場合、500mLのWBが、60分足らずで、1×gにて濃縮RBCおよびPRPに完全に分離できることを示す。
沈降時間TsおよびHCTRBC(RBC分画のHCT)のWBカラムの高さへの依存が測定された。検査WBカラムの高さは、同意したボランティア(n=10、RBC沈降の性別間差を捕捉するために男性と女性)から収集された10mL量の新鮮なWBを使用して、円筒形容器内で5mm〜15mmの間で変動した。30°〜180°に及ぶ円錐の開口角度をもつ伝統的な円錐または逆円錐として成形された容器を使用して、TsおよびHCTRBCの、5mm、10mm、または15mmのいずれかの所与のWBカラム高さの沈降容器の形状への依存が定量化された。円錐形状容器は、3Dプロトタイププリンタを使用してシリコンエラストマー(Rhodorsil V−1082、スズベースの触媒を用いた凝縮・硬化PDMS、Bluestar Silicones、米国サウスカロライナ州ヨーク)で作製された適切な形状の型を成型することにより製造された。一例では、ステージ1装置モジュールが、標準的な射出成形技術を用いて製造されて、ガンマ線を使用して殺菌された。ステージ1モジュールは、提供されたWBを直接、または標準の採血バッグから受け入れることが可能であった。ステージ1モジュールは、充填されると直ちにRBC分離を開始した。
Ts後約60分間、標準重力で静止すると、全血が成分へと受動的に分離され、底にRBCおよびオーバーレイヤー(overlayer)にPRPが濃縮される。沈降後に二相性溶液の混合を最小限にするために、RBC沈降が完了した後、PRPが、わずかに先細にされた装置の最上部から押し出された。PRPは、例3Dで説明するように、さらなる処理のためにCIFベースの装置に移動された。より重く、より粘性のあるRBC層は、低温保存のために標準血液バッグ中に押し出された。
血小板濃縮用途のためのCIF装置設計の第2のステップでは、上述の例2A、2Bからのステップ1で見出されたfgapの3つの閾値が、対応する中央チャネル幅の各々に対する完全装置をパターニングするために使用された。関連する最終サイドチャネル幅が、所与の装置を1回通過した後に所望レベルの粒子濃縮を生じるように選択された。入力PRPの全体積のほぼ70%が除去の対象であり、最終サイドチャネル幅が上述の式2を使用して計算され、それによりサイドチャネル流れ抵抗対、中央チャネル流れ抵抗の比率が、装置の終端において各チャネル内で所望の相対体積流量を生じた。流体の全体積のほぼ70%を入力サンプルから除去することで、除去された流体により粒子が失われなかった場合、主チャネル内の粒子カウントが約3.33倍だけ増加すると予想された。図12Bは、上述のモデリングアプローチに従って書かれたソフトウェアによって生成され、フォトリソグラフィーにより標準的な4”ウエハ上に適合するいくつかの曲がり目を各装置の流路に組み込む、スケーリングする3つの完全装置を示す。各曲がり目は、曲がり目の中心からより離れたチャネルよりも短い全流路長(および、従って、抵抗)をもつ曲がり目の内側チャネルによって回避するのに効果的である曲がり目を通じた、サイドチャネル幅の適切な修正を含み得る。
全体として複雑な混合物内であるサイズを上回る粒子の濃度を示すために、4.52×10−4のfgap値および150μmのチャネル深さをもつ125μm幅の中央チャネルで装置が作製された。装置は、中央チャネルよりも約5倍高い流量に対応する、流路に沿って中央チャネルの2.5倍まで増加するサイドチャネル幅でパターニングされた。直径8.3μmのビーズがPRP懸濁液に追加されて、装置を通過し、その結果、流体の元の体積の約90%が除去された。
CIF装置の始まりにおけるサイドチャネル幅は、ほぼゼロに近いか、またはゼロから始まるように設計され得る。図13−Bに示す装置は、約8μmの初期サイドチャネル幅を有する。しかし、かかる初期幅は、濃縮のために望ましい粒子を、サイドチャネルへ望ましくなく迂回させ得る。実際のところ、フォトリソグラフィーまたは他の方法によるマイクロ装置構造は、設計の範囲内で最小の特徴サイズによって制限され得る。装置製造を容易にするために最小特徴サイズを可能な限り大きくすることは有用であり得る。一般に、最小特徴サイズが大きいほど、実行可能な方法で製造できるチャネルの深さが増す。これは、種型製作と、例えば、PDMS、熱可塑性物質などの基材の成形された部品を型から確実に抜き出す技量との両方の技術的制約による、マイクロ装置のアスペクト比に対する実用の上限に対応し得る。
いくつかの用途または実施形態では、サイドチャネル幅を増加させながら、中央チャネル幅を徐々に減少させることも望ましいであろう。これは、全装置長を保持しながら、または保持せずに、のいずれかで行われ得る。このタイプの修正アプローチおよび類似の定式化が、上述した一定幅の中央チャネル例に対して説明された同じ増分計算を採用することにより、後続のCAD製図および装置製造用のソフトウェア中にコード化できる。
Claims (113)
- マイクロ流体流104中の所望サイズの粒子102の濃度を調節するために構成された制御漸次濾過(CIF)装置100であって、前記CIF装置100が、
少なくとも1つのCIFモジュール108を含む基板106であって、前記基板106が各CIFモジュール108内に、
中央チャネル110であって、中央チャネル流入力114と中央チャネル流出力116との間で流路112に沿って延在する、中央チャネル110と、
前記中央チャネル110に隣接した複数のマイクロ特徴122であって、前記複数のマイクロ特徴122が複数の間隙124を画定し、前記複数のマイクロ特徴122が少なくとも1つのサイドチャネル網117から前記中央チャネル110を分離し、前記複数の間隙124が前記少なくとも1つのサイドチャネル網117に前記中央チャネル110を流体的に連結するように構成され、前記少なくとも1つのサイドチャネル網117が少なくとも1つのサイドチャネル出力120まで前記中央チャネル110に沿って延在し、前記少なくとも1つのサイドチャネル網117が:
第1のサイドチャネル網部分117aであって:前記中央チャネル110に隣接した複数のサイドチャネル湾曲部119と、前記複数のマイクロ特徴の少なくとも一部122aと、前記複数の間隙の少なくとも一部124aとを含み;前記複数のサイドチャネル湾曲部119が前記流路112に沿って減少する複数の長さ121aによって特徴付けられていて、各サイドチャネル湾曲部119が前記第1のサイドチャネル網部分117a内の前記複数の間隙124aのうちの少なくとも1つの間隙を:前記複数の間隙124a内の隣接した間隙および前記複数の湾曲部119内の隣接した湾曲部、のうちの1つ以上に流体的に連結する、第1のサイドチャネル網部分117a、ならびに
第2のサイドチャネル網部分117bであって:前記中央チャネル110に隣接したサイドチャネル118と、前記複数のマイクロ特徴の少なくとも一部122bと、前記複数の間隙の少なくとも一部124bとを含み;前記サイドチャネル118が流れ断面139によって特徴付けられていて、前記流れ断面139が前記流路112に沿って増大し、それにより第2のサイドチャネル網部分117b内の前記複数の間隙124bが:一貫した流れ分画fgapおよび複数の異なる間隙体積流量、のうちの1つ以上によって特徴付けられる、第2のサイドチャネル網部分117b
のうちの1つ以上を含む、複数のマイクロ特徴122と
前記マイクロ流体流104中の前記所望サイズの粒子102の前記濃度を調節するのに効果的な前記流路112の少なくとも一部に沿って減少する流れ抵抗によって特徴付けられている前記少なくとも1つのサイドチャネル網117と
を画定する、基板106
を備える、制御漸次濾過(CIF)装置100。 - 前記少なくとも1つのサイドチャネル網117が、前記流路112に沿って順に前記第1のサイドチャネル網部分117a続いて前記第2のサイドチャネル網部分117aを含む、請求項1に記載のCIF装置。
- 前記サイドチャネル網117、117’の2つを含み、前記2つのサイドチャネル網117、117’が前記中央チャネル110に隣接していてかつ前記2つのサイドチャネル網117、117’が前記中央チャネル110によって分離されている、請求項1に記載のCIF装置。
- 各CIFモジュール108内の前記複数の間隙124が前記流路112に平行な平均間隙断面積126によって特徴付けられていて、前記平均間隙断面積126が:
前記粒子102による前記複数の間隙124の汚損を軽減または除外すること;および
前記複数の間隙124による前記粒子102の立体排除を軽減または除外すること
のうちの1つ以上に効果的な所望サイズの前記粒子102と比較してサイズを調整される、
請求項1に記載のCIF装置。 - 各CIFモジュール108内の前記中央チャネル110が前記中央チャネル流入力114を通じて入力源128に流体的に連結されている、請求項1に記載のCIF装置。
- 前記少なくとも1つのサイドチャネル網117が前記中央チャネル110へ前記複数の間隙124を通じて前記入力源128に流体的に連結されている、請求項5に記載のCIF装置。
- 各CIFモジュール108内の前記複数の間隙124が:50、75、100、150、200、250、500、750、1,000、2,500、5,000、7,500、10,000、50,000、100,000、500,000、および1,000,000、のうちの少なくとも約1つ以上の多数の間隙124を含む、請求項1に記載のCIF装置。
- 前記第1のサイドチャネル網117aおよび前記第2のサイドチャネル網117bのうちの1つ以上の内の前記複数の間隙124内の各間隙が前記流路112に平行な平面内の実質的に同じ断面の流量範囲126によって特徴付けられている、請求項1に記載のCIF装置。
- 前記第1のサイドチャネル網117aおよび前記第2のサイドチャネル網117bのうちの1つ以上の内の前記複数の間隙124が:前記流路112に沿って実質的に等間隔である、および前記流路112に沿って間隔が増加している、のうちの1つ以上である、請求項1に記載のCIF装置。
- 前記第1のサイドチャネル網117aおよび前記第2のサイドチャネル網117bのうちの1つ以上の内の前記複数の間隙124が、約:16:1、15:1、10:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:15、1:20、1:25、および1:30のうちの約1つ以上より小さい、前記流路112に平行な各間隙124の幅144対、前記基板106内の各間隙124の深さ142の平均アスペクト比によって特徴付けられている、請求項1に記載のCIF装置。
- 前記第1のサイドチャネル網117aおよび前記第2のサイドチャネル網117bのうちの1つ以上の内の前記複数の間隙124が前記基板106内の平均間隙深さ142によって特徴付けられており、前記基板106内の前記平均間隙深さ142が:5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、および100のうちの約1つ以上の前記基板106内の前記中央チャネル110の深さ140の百分率を上回る、請求項1に記載のCIF装置。
- 前記第1のサイドチャネル網117aおよび前記第2のサイドチャネル網117bのうちの1つ以上の内の前記中央チャネル110が、約:5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、200、250、300、400、および500のうちの1つ以上を上回るμm値の前記基板106内の深さ140によって特徴付けられている、請求項1に記載のCIF装置。
- 前記中央チャネル110ならびに前記第1のサイドチャネル網117aおよび前記第2のサイドチャネル網117bのうちの1つ以上の内の前記複数の間隙124が、それぞれ(1)前記流路112および前記基板106内の前記中央チャネル110の前記深さ140の両方に垂直な中央チャネル幅136ならびに(2)前記流路112に平行な平均間隙幅144によって特徴付けられており、かつ
前記平均間隙幅144が、約:10、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、および50のうちの1つ以上の前記中央チャネル110の前記幅136の百分率を上回る、
請求項1に記載のCIF装置。 - 各CIFモジュール108内の前記中央チャネル110が残余分出力貯蔵器130に流体的に連結されている、および
各CIFモジュール108内の前記少なくとも1つのサイドチャネル網117が濾液出力貯蔵器132に流体的に連結されている、
のうちの1つ以上である、
請求項1に記載のCIF装置。 - 各CIFモジュール108内の前記流路112が前記基板106内に1つ以上の曲がり目134を含む、請求項1に記載のCIF装置。
- 各CIFモジュール108が、約:0.1、0.5、0.75、1、2、2.5、5、7.5、10、15、20、25、50、75、100、250、500、および1000のうちの少なくとも1つ以上のcmで流路長を提供するように構成されている、請求項1に記載のCIF装置。
- 前記第2のサイドチャネル網部分117bが前記少なくとも1つのサイドチャネル118の断面積139対、前記中央チャネル110の断面積137の比率によって特徴付けられていて、前記断面積137、139が前記流路112に垂直であり、前記比率が前記流路112の少なくとも一部に沿って増加する、請求項1に記載のCIF装置。
- 前記少なくとも1つのサイドチャネル118の前記流れ断面積139対、前記中央チャネル110の前記流れ断面積137の前記比率が前記少なくとも1つのサイドチャネル118の幅138および前記中央チャネル110の幅136に従い前記流路112に沿って増加し、各幅136、138が前記流路112および前記基板106内の前記中央チャネル110の深さ140の両方に垂直である、請求項17に記載のCIF装置。
- 前記中央チャネル110の前記流れ断面積137が前記第2のサイドチャネル網部分117bに沿って前記流路112に沿って一定であり、前記少なくとも1つのサイドチャネル118の前記流れ断面積139が前記流路112に沿って増加する、請求項17に記載のCIF装置。
- 各CIFモジュール108が前記流路112に垂直な前記中央チャネル110の流れ断面積137により前記第2のサイドチャネル網部分117bに沿って特徴付けられ、前記中央チャネル110の前記流れ断面積137が前記流路112に沿って一定であるか、増加するか、または減少する、請求項1に記載のCIF装置。
- 各CIFモジュール108が前記流路112に垂直な前記少なくとも1つのサイドチャネル118の流れ断面積139により前記第2のサイドチャネル網部分117bに沿って特徴付けられており、前記少なくとも1つのサイドチャネル118の前記流れ断面積139が前記流路112に沿って一定であるか、増加するか、または減少する、請求項1に記載のCIF装置。
-
式中、
Rcが前記中央チャネル110の流れ抵抗を表し、
Rs(i−1)が前記複数の間隙124内の間隙i−1と間隙iとの間の前記少なくとも1つのサイド網117の一部の内の流れ抵抗を表し、iが前記流路112に沿って前記複数の間隙124内の各間隙に対して1だけ増加され、
Rs(i)が前記複数の間隙124内の前記間隙iと間隙i+1との間の前記少なくとも1つのサイド網117の一部の内の流れ抵抗を表し、
R(w,d,μ,L)が前記中央チャネル110または前記少なくとも1つのサイド網117の一部の内のチャネルセグメントの抵抗を表し、
wが前記チャネルセグメントの矩形チャネルとしての近似に対応する幅を表し、
dが前記チャネルセグメントの矩形チャネルとしての近似に対応する深さを表し、
Lが前記チャネルセグメントの矩形チャネルとしての近似に対応する長さを表し、かつ、
μが前記流体の粘性を表す、
請求項1に記載のCIF装置。 - 前記第1のサイドチャネル網117aおよび前記第2のサイドチャネル網117bのうちの1つ以上の内の前記複数の間隙124が前記流路112に平行な複数の平均間隙断面積126によって特徴付けられており、
各間隙断面積126がw*dに従う面積に対応し、かつ
各Lが:前記複数のサイドチャネル湾曲部119に対応する前記複数の長さ121aの1つ、および前記複数の間隙124内の対応する一対の間隙の間の前記サイドチャネル118に沿う前記チャネルセグメントの長さ、のうちの1つに対応する、
請求項22に記載のCIF装置。 - 25℃の温度および各CIFモジュール108を通る2PSIの流れ圧力にて水中で1% w/w 4μmポリスチレンミクロビーズの混合物を使用してマイクロ流体流を操作すると、前記複数の間隙124の少なくとも一部が間隙iにおいて前記中央チャネル110を通る体積流量Qc(i)と比較した流れ分画fgapによって特徴付けられ、前記流れ分画fgapが、約:0.01、0.0075、0.005、0.0025、0.001、0.00075、0.0005、0.00025、0.0001、0.000075、0.00005、0.000025、および0.00001のうちの1つ以上より小さい、請求項1に記載のCIF装置。
- 25℃の温度および各CIFモジュール108を通る2PSIの流れ圧力にて水中で1% w/w 4μmポリスチレンミクロビーズの混合物を使用してマイクロ流体流を操作すると、前記複数の間隙124が流れ分画fgapによって特徴付けられ、前記流れ分画fgapが、約±1、2.5、5、7.5、10、15、および20未満の前記複数の間隙124の間での百分率標準偏差によって特徴付けられた平均である、請求項1に記載のCIF装置。
- 各CIFモジュール108が、25℃の温度および2PSIの流れ圧力にて水中で1% w/w 4μmポリスチレンミクロビーズの混合物を使用して前記マイクロ流体流を操作する際に、前記中央チャネル流入力114における開始粒子濃度から前記中央チャネル流出力116における最終濃度へと、約:1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、5:1、7,5:1、10:1、15:1、20:1、25:1、50:1、75:1、100:1、125:1、150:1、200:1、および250:1のうちの1つ以上の濃縮係数によって前記マイクロ流体流104中の前記所望サイズの前記粒子102を濃縮するように構成される、請求項1に記載のCIF装置。
- 各CIFモジュール108が、25℃の温度および2PSIの流れ圧力にて水中で1% w/w 4μmポリスチレンミクロビーズの混合物を使用して前記マイクロ流体流を操作する際に、前記マイクロ流体流104中の前記粒子102の百分率を維持するように構成され、維持される粒子102の前記百分率が、約:50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、97.5、99、および100のうちの少なくとも1つ以上である、請求項1に記載のCIF装置。
- 前記粒子102の前記所望サイズが、約:0.5、1、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、7.5、10、15、20、25、50、75、100、125、および150のうちの1つ以上より大きいμmの有効平均直径によって特徴付けられている、請求項1に記載のCIF装置。
- 前記平均間隙断面積126が、約:2:1、3:1、4:1、5:1、7.5:1、10:1、15:1、および20:1のうちの1つ以上の係数で前記粒子102の前記所望サイズを上回る、請求項1に記載のCIF装置。
- 前記複数の間隙124が前記流路112に平行な平均間隙断面積126で各CIFモジュール108内に構成され、前記平均間隙断面積126が前記マイクロ流体流から分離すべき前記粒子102の前記所望サイズより大きい、請求項1に記載のCIF装置。
- 前記粒子102が:赤血球、血小板、白血球、末梢循環腫瘍細胞、幹細胞、無効な保存赤血球、自己T細胞増殖由来のT細胞、有機微粒子、無機微粒子、有機金属微粒子、金属微粒子、エアロゾル粒子、細菌、酵母、真菌、藻類、ウイルス、微小無脊椎動物またはその卵、花粉、細胞または組織片、細胞集団、細胞残屑、バイオリアクター生成細胞または微粒子、タンパク質、タンパク質集合体、プリオン、小胞、リポソーム、沈殿物、発酵食品からの微粒子または細胞、巨大分子、巨大分子集合体、DNA、細胞小器官、胞子、幹細胞、気泡、液滴、およびエキソソーム、のうちの1つ以上を含む、請求項1に記載のCIF装置。
- 前記マイクロ流体流104が:全血またはその分画;羊水;臍帯血;胆汁;脳脊髄液;皮膚細胞;滲出液;糞便;胃液;リンパ;乳;粘液;腹水;血漿;胸水;膿;唾液;皮脂;精液;汗;滑液;涙;尿;水;緩衝液;地下水;海水;雨水;樹液;動物組織のホモジネート、抽出物、または圧搾物;植物組織のホモジネート、抽出物、または圧搾物;廃水;産業プロセス流体または液体製品;発酵ブロス;結晶化または沈殿物流体;食品または食品加工中間物;油;無機溶媒;有機溶媒;イオン性溶媒;蜂蜜;シロップ;リンパ液;血清;および溶解物;のうちの1つ以上を含む流体中に粒子102を含む、請求項1に記載のCIF装置。
- 各CIFモジュール108が:重力指向流、真空指向流、電気浸透指向流、電気運動指向流、および機械的ポンプ圧送流、のうちの1つ以上として前記マイクロ流体流を操作できるように構成される、請求項1に記載のCIF装置。
- 前記基板106が前記CIFモジュール108、108’の2つ以上を含み、前記CIFモジュール108、108’の前記2つ以上が:流体的に独立している、流体的に直列に連結されている、および、流体的に並列に連結されている、のうちの1つ以上である、請求項1に記載のCIF装置。
- 少なくとも1つの追加の分離装置302をさらに含み、前記少なくとも1つの分離装置302が:前記中央チャネル流入力114、前記中央チャネル流出力116、および前記少なくとも1つのサイドチャネル出力120、のうちの1つ以上に流体的に連結されている、請求項1に記載のCIF装置。
- 前記少なくとも1つの追加の分離装置が:フィルタ、遠心分離器、電気泳動装置、クロマトグラフィーカラム、流体蒸発器、沈殿装置、決定論的側方変位装置、血漿スキマー(plasma skimmer)、辺縁趨向装置(margination device)、磁気分離器、超音波集束装置、および密度勾配分離装置、のうちの1つ以上を含む、請求項37に記載のCIF装置。
- 前記基板106が:ガラス、ポリマー、金属、セラミック、および半導体、のうちの1つ以上を含む、請求項1に記載のCIF装置。
- 前記基板106が熱可塑性ポリマーまたはエストラマーゴムを含む、請求項1に記載のCIF装置。
- 使い捨て可能、無菌、および殺菌可能、のうちの1つ以上であるように構成された、請求項1に記載のCIF装置。
- 流体中の所望サイズの粒子の濃度を調節するための制御漸次濾過(CIF)のための方法400であって、
前記所望サイズの前記粒子を含有する前記流体を供給する402と、
前記所望サイズの前記粒子を含有する前記流体を少なくとも1つの隣接したサイドチャネル網に流体的に連結する複数の間隙を含む中央チャネルを通じて流路に沿って流す404と、
前記所望サイズの前記粒子を含有する前記流体を前記複数の間隙に接触させることにより粒子の前記濃度を調節するのに効果的な前記流路の少なくとも一部に沿って流れ抵抗を減少させる406であって:
前記所望サイズの前記粒子よりも大きい平均流れ断面を含む前記複数の間隙を選択する408A、
前記複数の間隙の少なくとも一部の間で異なる間隙体積流量を生じさせる408B、および
前記中央チャネル内の一貫した流れ分画fgapを、前記複数の間隙内の各間隙を横切らせかつ前記流路に沿って前記少なくとも1つのサイドチャネル網を通って流す408C
のうちの1つ以上の408を含む406と
を含む、方法400。 - 前記中央チャネルに隣接した複数のサイドチャネル湾曲部を含む第1のチャネル網部分であって、前記複数のサイドチャネル湾曲部が前記流れ抵抗を減少させるのに効果的な前記流路に沿って長さを減少させることによって特徴付けられる、第1のチャネル網部分、および
前記中央チャネルに隣接したサイドチャネルを含む第2のサイドチャネル網部分であって、前記サイドチャネルが:前記一貫した流れ分画fgapおよび前記複数の異なる間隙体積流量、のうちの1つ以上を生じさせる効果がある前記流路に沿って前記増加する流れ断面によって特徴付けられる、第2のサイドチャネル網部分、
のうちの1つ以上を含む、前記少なくとも1つのサイドチャネル網を提供することを含む、請求項40に記載の方法。 - 前記流路に沿って順に前記第1のサイドチャネル網部分その後に前記第2のサイドチャネル網部分を通じて前記流体を流すことを含む、請求項41に記載の方法。
- 前記粒子による前記複数の間隙の汚損を軽減または除外すること、および
前記複数の間隙による前記粒子の立体排除を軽減または除外すること、
のうちの1つ以上に対して効果的な前記所望サイズの前記粒子と比較して大きい平均間隙断面積を含む前記複数の間隙を選択することを含む、請求項40に記載の方法。 - 16:1、15:1、10:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:15、1:20、1:25、および1:30のうちの約1つ以上より小さい前記流路に沿った各間隙の幅対、各間隙の深さの平均アスペクト比を提供することを含む、請求項40に記載の方法。
- 約:5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、200、250、300、400、および500のうちの1つ以上を上回るμm値の深さで前記中央チャネルを提供することを含む、請求項40に記載の方法。
- 前記複数の間隙の平均の深さを、約:5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、および100のうちの1つ以上の百分率だけ前記中央チャネルの深さよりも大きくなるように提供することを含む、請求項40に記載の方法。
- 前記複数の間隙の前記流路に沿った平均間隙幅を、約:20、21、22、23、24、25、30、40、50、60、70、80、90、および100のうちの1つ以上の百分率だけ前記中央チャネルの幅よりも大きくなるように提供することを含む、請求項40に記載の方法。
- 前記平均間隙流れ断面を、約:2:1、3:1、4:1、5:1、7.5:1、10:1、15:1、および20:1のうちの1つ以上の係数だけ前記所望サイズの前記粒子よりも大きくなるように提供することを含む、請求項40に記載の方法。
- 前記流路に沿って前記中央チャネルに隣接した2つのサイドチャネル網を提供することを含む、請求項40に記載の方法。
- 約:0.1、0.5、0.75、1、2、2.5、5、7.5、10、15、20、25、50、75、100、250、500、および1000、のうちの少なくとも1つ以上のcmで流路長を提供することを含む、請求項40に記載の方法。
- 少なくとも1つのサイドチャネル網の各々に対して:50、75、100、150、200、250、500、750、1,000、2,500、5,000、7,500、10,000、50,000、100,000、500,000、および1,000,000、のうちの少なくとも約1つ以上の多数の間隙を含む前記複数の間隙を提供することを含む、請求項40に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのサイドチャネルの断面積対、前記中央チャネルの断面積の比率を前記流路に沿って増加させることを含む、請求項40に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのサイドチャネルの流体抵抗対、前記中央チャネルの流体抵抗の比率を前記流路に沿って増加させることを含む、請求項40に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのサイドチャネルの前記断面積対、前記中央チャネルの前記断面積の前記比率が前記少なくとも1つのサイドチャネルの幅および前記中央チャネルの幅に従い前記流路に沿って増加する、請求項53に記載の方法。
- 前記流路に沿って前記比率を増加させることが前記流路に沿って前記中央チャネルの前記断面積を一定に保つことと前記流路に沿って前記少なくとも1つのサイドチャネルの前記断面積を増加させることとを含む、請求項53に記載の方法。
- 前記流路に沿って前記比率を増加させることが前記流路に沿って一定な前記中央チャネルの前記断面積を減少させることと前記流路に沿って前記少なくとも1つのサイドチャネルの前記断面積を維持するか、または増加させることとを含む、請求項53に記載の方法。
- 前記流路に沿って前記比率を増加させることが前記流路に沿って前記中央チャネルの前記断面積を維持するか、増加させるか、または減少させることを含む、請求項53に記載の方法。
- 前記流路に沿って前記比率を増加させることが前記流路に沿って前記少なくとも1つのサイドチャネルの前記断面積を維持するか、増加させるか、または減少させることを含む、請求項53に記載の方法。
- 前記流体を流すことが:
式中、
Rcが前記中央チャネルの流れ抵抗を表し、
Rs(i−1)が前記複数の間隙内の間隙i−1と間隙iとの間の前記少なくとも1つのサイド網の一部の内の流れ抵抗を表し、iが前記流路に沿って前記複数の間隙内の各間隙に対して1だけ増加され、
Rs(i)が前記複数の間隙内の前記間隙iと間隙i+1との間の前記少なくとも1つのサイド網の一部の内の流れ抵抗を表し、かつ
R(w,d,μ,L)が前記中央チャネルまたは前記少なくとも1つのサイド網の一部の内のチャネルセグメントの抵抗を表し、
wが前記チャネルセグメントの矩形チャネルとしての近似に対応する幅を表し、
dが前記チャネルセグメントの矩形チャネルとしての近似に対応する深さを表し、
Lが前記チャネルセグメントの矩形チャネルとしての近似に対応する長さを表し、かつ、
μが前記流体の粘性を表す、
請求項40に記載の方法。 - 間隙iにおける前記流れ分画fgapが、約:0.01、0.0075、0.005、0.0025、0.001、0.00075、0.0005、0.00025、0.0001、0.000075、0.00005、0.000025、および0.00001のうちの1つ以上より小さい前記間隙iにおける前記中央チャネルを通る体積流量Qc(i)の分画である、請求項59に記載の方法。
- 前記流れ分画fgapが前記複数の間隙の間で、±1、2.5、5、7.5、10、15、および20、のうちの約1つ以上より小さい百分率標準偏差を有するようにさせることを含む、請求項59に記載の方法。
- 前記複数の間隙内の各間隙に実質的に同じ流れ断面を提供することを含む、請求項40に記載の方法。
- 前記流路に沿って実質的に等間隔であるか、または間隔が増加する前記複数の間隙を提供することを含む、請求項40に記載の方法。
- 少なくとも1つの追加の分離を実施することをさらに含み、前記少なくとも1つの追加の分離が前記中央チャネルを通じて前記所望サイズの前記粒子を含有する前記流体を流す前または後に実施される、請求項40に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの追加の分離が:濾過、遠心分離、電気泳動、クロマトグラフィー、流体蒸発、沈降、決定論的側方変位、血漿スキミング、辺縁趨向、磁気分離、超音波集束装置、および密度勾配分離、のうちの1つ以上を含む、請求項64に記載の方法。
- 前記中央チャネル内の前記流体中の前記所望サイズの前記粒子を、約:1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、5:1、7,5:1、10:1、15:1、20:1、25:1、50:1、75:1、100:1、125:1、150:1、200:1、および250:1、のうちの1つ以上の濃縮係数によって濃縮することを含む、請求項40に記載の方法。
- 約:50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、97.5、99、および100のうちの少なくとも1つ以上の前記中央チャネル内の前記流体中の前記所望サイズの前記粒子の百分率を維持することを含む、請求項40に記載の方法。
- 前記粒子の前記所望サイズが、約:0.5、1、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、7.5、10、15、20、25、50、75、100、125、および150のうちの1つ以上より大きいμmの有効平均直径によって特徴付けられている、請求項40に記載の方法。
- 所望サイズの前記粒子が:赤血球、血小板、白血球、末梢循環腫瘍細胞、幹細胞、無効な保存赤血球、自己T細胞増殖由来のT細胞、有機微粒子、無機微粒子、有機金属微粒子、金属微粒子、エアロゾル粒子、細菌、酵母、真菌、藻類、ウイルス、微小無脊椎動物またはその卵、花粉、細胞または組織片、細胞集団、細胞残屑、バイオリアクター生成細胞または微粒子、タンパク質、タンパク質集合体、プリオン、小胞、リポソーム、沈殿物、発酵食品からの微粒子または細胞、巨大分子、巨大分子集合体、DNA、細胞小器官、胞子、幹細胞、気泡、液滴、およびエキソソーム、のうちの1つ以上を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記流体が:全血またはその分画;羊水;臍帯血;胆汁;脳脊髄液;皮膚細胞;滲出液;糞便;胃液;リンパ;乳;粘液;腹水;血漿;胸水;膿;唾液;皮脂;精液;汗;滑液;涙;尿;水;緩衝液;地下水;海水;雨水;樹液;動物組織のホモジネート、抽出物、または圧搾物;植物組織のホモジネート、抽出物、または圧搾物;廃水;産業プロセス流体または液体製品;発酵ブロス;結晶化または沈殿物流体;食品または食品加工中間物;油;無機溶媒;有機溶媒;イオン性溶媒;蜂蜜;シロップ;リンパ液;血清;および溶解物、のうちの1つ以上を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記中央チャネルからの残余分画および前記少なくとも1つのサイド網からの濾液分画のうちの1つ以上を収集することを含む、請求項40に記載の方法。
- 前記所望サイズの前記粒子の増加または減少した濃度を含む前記流体の分画を収集することを含む、請求項40に記載の方法。
- 前記流体を流すことが:重力流、真空流、電気浸透流、電気運動流、および機械的ポンプ圧送流、のうちの1つ以上を実施することを含む、請求項40に記載の方法。
- 前記中央チャネル流の出力および前記少なくとも1つのサイドチャネルの出力において前記流体の実質的に等しい体積流量を提供することを含む。請求項40に記載の方法。
- 前記方法の2つ以上のインスタンスを:並列操作および順次操作のうちの1つ以上で操作することを含む、請求項40に記載の方法。
- 前記所望サイズの前記粒子を含有する前記流体を流すことが前記流路内の1つ以上の曲がり目に沿って流すことを含む、請求項40に記載の方法。
- 流体中の所望サイズの粒子の濃度を調節するための制御漸次濾過(CIF)装置を設計するための方法500であって、
CIF装置のための設計を準備する502であって:
中央チャネルであって、中央チャネル流入力と中央チャネル流出力との間で流路に沿って延在する前記中央チャネルと、
前記中央チャネルに隣接した少なくとも1つのサイドチャネル網であって、前記少なくとも1つのサイドチャネル網が少なくとも1つのサイドチャネル出力まで前記流路に沿って延在し、前記中央チャネルが複数のマイクロ特徴によって前記少なくとも1つのサイドチャネルから分離される、少なくとも1つのサイドチャネル網と、
前記複数のマイクロ特徴が複数の間隙iを画定し、前記複数の間隙が前記複数のマイクロ特徴を通じて前記中央チャネルと前記少なくとも1つのサイドチャネルを流体的に連結するように構成されている、前記複数のマイクロ特徴と
を含む、502と、
前記CIF装置に対して所望の流れ分画fgapを選択する504と、
前記流路に沿って複数の調整寸法を決定する506と、
前記流体中の前記所望サイズの粒子の前記濃度を調節するのに効果的な前記流路の少なくとも一部に沿って減少する流れ抵抗を提供するのに効果的な前記複数の前記調整寸法を組み込むように前記CIF装置設計を適合させる508と
を含み、
それにより前記CIF装置のための前記設計を提供する、
方法500。 - 前記流路に沿って前記調整された寸法が:
第1のサイド網部分内における、複数のサイドチャネル湾曲部の各々の減少する長さであって、前記複数のサイドチャネル湾曲部が前記第1のサイドチャネル網部分内で前記中央チャネルに隣接している、複数のサイドチャネル湾曲部の各々の減少する長さ、および
第2のサイド網部分内における、少なくとも1つのサイドチャネルの断面積対、前記中央チャネルの断面積の増加する比率であって、前記少なくとも1つのサイドチャネルが前記第2のサイド網部分内で前記中央チャネルに隣接している、少なくとも1つのサイドチャネルの断面積対前記中央チャネルの断面積の増加する比率、
のうちの1つ以上を含む、
請求項77に記載の方法。 - 1つ以上の検査CIF装置を提供することであって、前記1つ以上の検査CIF装置の各々が対応する検査流れ分画fgapによって特徴付けられる、1つ以上の検査CIF装置を提供することと、
前記1つ以上の検査CIF装置を通じて前記流体中の前記所望サイズの前記粒子を流すことと、
前記1つ以上の検査CIF装置における各対応する検査流れ分画fgapに基づき前記CIF装置のための前記設計に対する前記所望の流れ分画fgapを決定することと
を含む、請求項77に記載の方法。 - 前記複数の調整寸法を:
(a)中央チャネル流れ抵抗Rcを決定することと、
(b)前記流路に沿った前記複数の間隙内の隣接した間隙の第1の対の間の第1のサイドチャネルセグメントに対応する第1のサイドチャネルセグメント流れ抵抗を決定することであって、前記第1の流れ抵抗が:前記流体の粘性;前記第1のサイドチャネルセグメントにおける第1の断面積に対応する第1の有効サイドチャネル幅wおよび第1の有効チャネル深さd;ならびに前記第1のサイドチャネルセグメントの長さL;の間の第1の関数関係に従って決定される、第1のサイドチャネルセグメント流れ抵抗を決定することと、
(c)前記流路に沿った前記複数の間隙内の隣接した間隙の第2の対の間の第2のサイドチャネルセグメントに対応する第2のサイドチャネルセグメント流れ抵抗を決定することであって、前記第2のサイドチャネルセグメントが前記第1のサイドチャネルセグメントのすぐ下流に配置され、前記第2のサイドチャネルセグメント流れ抵抗が:前記中央チャネル流れ抵抗、前記第1のサイドチャネルセグメント流れ抵抗、および前記CIF装置に対する前記所望の流れ分画fgap、の間の第2の関数関係に従って決定される、第2のサイドチャネルセグメント流れ抵抗を決定することと、
(d)第2の有効サイドチャネル幅w;第2の有効チャネル深さd;および第2のサイドチャネル長L;のうちの1つ以上を含む1つ以上の調整寸法を使用して前記第1の関数関係を再計算することであって、前記1つ以上の調整寸法が前記第2の関数関係に従う前記第2のサイドチャネルセグメント流れ抵抗を所望の量だけ前記第1のサイドチャネルセグメント流れ抵抗より低くするのに効果的な、前記第1の関数関係を再計算することと、
(e)前記複数の前記調整寸法を計算するためにステップ(b)、(c)、および(d)を複数の反復に対して実施することと
によって決定することを含む、
請求項77に記載の方法。 - 前記増加した比率が:前記第2の有効サイドチャネル幅wの増加;および前記第2のサイドチャネル長Lの減少、のうちの1つ以上に従って増加するように前記流路および各有効チャネル深さdに沿って前記中央チャネルの前記断面積を一定に維持することを含む、請求項80に記載の方法。
- 前記サイドチャネル網が複数のサイドチャネル湾曲部長によって特徴付けられた複数のサイドチャネル湾曲部を含み、前記複数のサイドチャネル湾曲部が前記中央チャネルに隣接しており、前記方法が前記流路に沿って前記複数のサイドチャネル湾曲部長を徐々に減少させることを含む、請求項80に記載の方法。
- 前記サイドチャネル網が前記中央チャネルに隣接したサイドチャネルを含み、前記方法が前記流路に沿って前記サイドチャネルの幅を徐々に増加させることを含む、請求項80に記載の方法。
- 各関数関係が矩形チャネルとして各チャネルセグメントを近似する、請求項80に記載の方法。
- 前記第1の関数関係を再計算することが前記1つ以上の調整寸法について前記第1の関数関係を数値的に解くことを含む、請求項80に記載の方法。
- 前記第1および第2の関数関係がそれぞれ:
式中、
Rs(i−1)が前記第1のサイドチャネルセグメント流れ抵抗を表し、
Rs(i)が前記第2のサイドチャネルセグメント流れ抵抗を表す、
請求項80に記載の方法。 - 前記流路に沿った前記中央チャネルに平行な平均間隙断面積によって特徴付けられた前記CIF装置のための前記設計において前記複数の間隙を選択することを含み、前記平均間隙断面積が、
前記粒子による前記複数の間隙の汚損を軽減または除外すること、および
前記複数の間隙による前記粒子の立体排除を軽減または除外すること、
のうちの1つ以上に対して効果的な所望サイズの前記粒子と比較して大きくなるように選択される、
請求項77に記載の方法。 - 前記CIF装置のための前記設計が前記中央チャネルに隣接した少なくとも2つのサイドチャネル網および少なくとも2つの対応する複数の前記マイクロ特徴を含み、前記中央チャネルが各複数のマイクロ特徴によって前記少なくとも2つのサイドチャネルの各々から分離され、前記少なくとも2つの複数のマイクロ特徴が少なくとも2つの複数の間隙を画定し、前記少なくとも2つの複数の間隙が前記少なくとも2つの複数のマイクロ特徴を通じて前記中央チャネルおよび前記少なくとも2つのサイドチャネルを流体的に連結するように構成されている、請求項77に記載の方法。
- 前記CIF装置のための前記設計が前記流路内の1つ以上の曲がり目を含む、請求項77に記載の方法。
- 前記CIF装置のための前記設計における前記複数の間隙内の各間隙が前記流路に平行な平面内の実質的に前記同じ断面の流量範囲によって特徴付けられている、請求項77に記載の方法。
- 前記CIF装置のための前記設計における前記複数の間隙が:前記流路に沿って実質的に等間隔である、および前記流路に沿って間隔が増加している、のうちの1つである、請求項77に記載の方法。
- 前記CIF装置のための前記設計が、約:0.1、0.5、0.75、1、2、2.5、5、7.5、10、15、20、25、50、75、100、250、500、および1000、のうちの少なくとも1つ以上のcmで流路長を提供するように構成されている、請求項77に記載の方法。
- 前記CIF装置のための前記設計に対する前記複数の間隙が:50、75、100、150、200、250、500、750、1,000、2,500、5,000、7,500、10,000、50,000、100,000、500,000、および1,000,000、のうちの少なくとも約1つ以上の多数の間隙を含む、請求項77に記載の方法。
- 前記CIF装置のための前記設計が前記流路に垂直な前記中央チャネルの断面積によって特徴付けられており、前記中央チャネルの前記断面積が前記流路に沿って一定であるか、増加するか、または減少する、請求項77に記載の方法。
- 前記CIF装置のための前記設計が前記流路に垂直な前記少なくとも1つのサイドチャネルの断面積によって特徴付けられており、前記少なくとも1つのサイドチャネルの前記断面積が前記流路に沿って一定であるか、増加するか、または減少する、請求項77に記載の方法。
- 前記CIF装置のための前記設計における前記複数の間隙が、約:16:1、15:1、10:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:15、1:20、1:25、および1:30のうちの約1つ以上より小さい前記流路に平行な各間隙の幅対、各間隙の深さの平均アスペクト比によって特徴付けられている、請求項77に記載の方法。
- 前記CIF装置のための前記設計における前記複数の間隙が平均間隙深さによって特徴付けられており、前記平均間隙深さが:5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、および100のうちの約1つ以上の前記中央チャネルの深さの百分率より大きい、請求項77に記載の方法。
- 前記CIF装置のための前記設計における前記中央チャネルが、約:5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、200、250、300、400、および500のうちの1つ以上より大きいμm値の深さによって特徴付けられている、請求項77に記載の方法。
- 前記CIF装置のための前記設計が、
(1)前記流路および前記基板内の前記中央チャネルの前記深さの両方に垂直な中央チャネル幅、ならびに(2)前記流路に平行な平均間隙幅、によってそれぞれ特徴付けられた前記中央チャネルおよび前記複数の間隙と、
約:10、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、および50のうちの1つ以上の前記中央チャネルの前記幅の百分率を上回る前記平均間隙幅と
を含む、請求項77に記載の方法。 - 前記CIF装置のための前記設計が、間隙iにおいて前記中央チャネルを通る体積流量Qc(i)と比較して、前記所望の流れ分画fgapが、約:0.01、0.0075、0.005、0.0025、0.001、0.00075、0.0005、0.00025、0.0001、0.000075、0.00005、0.000025、および0.00001のうちの1つ以上より小さいように選択されるように構成される、請求項77に記載の方法。
- 前記CIF装置のための前記設計が、約±1、2.5、5、7.5、10、15、および20未満の百分率標準偏差によって特徴付けられた前記複数の間隙間で実現される流れ分画fgapを提供するのに効果的であるように構成される、請求項77に記載の方法。
- 前記CIF装置のための前記設計が、前記中央チャネル流入力における開始粒子濃度から前記中央チャネル流出力における最終濃度へと、約:1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、5:1、7,5:1、10:1、15:1、20:1、25:1、50:1、75:1、100:1、125:1、150:1、200:1、および250:1、のうちの1つ以上の濃縮係数によって前記マイクロ流体流中の前記所望サイズの前記粒子を濃縮するのに効果的であるように構成される、請求項77に記載の方法。
- 前記CIF装置のための前記設計が前記マイクロ流体流中の前記粒子の百分率を維持するのに効果的であるように構成され、維持される粒子の前記百分率が、約:50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、97.5、99、および100のうちの少なくとも1つ以上である、請求項77に記載の方法。
- 前記複数の間隙が前記流路に平行な平均間隙断面積を有して前記CIF装置のための前記設計において構成され、前記平均間隙断面積が前記粒子の前記所望サイズよりも大きい、請求項77に記載の方法。
- 前記粒子の前記所望サイズが、約:0.5、1、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、7.5、10、15、20、25、50、75、100、125、および150のうちの1つ以上より大きいμmの有効平均直径で選択される、請求項77に記載の方法。
- 前記平均間隙断面積が、約:2:1、3:1、4:1、5:1、7.5:1、10:1、15:1、および20:1のうちの1つ以上の係数によって前記粒子の前記所望サイズを上回る、請求項105に記載の方法。
- 前記粒子が:赤血球、血小板、白血球、末梢循環腫瘍細胞、幹細胞、無効な保存赤血球、自己T細胞増殖由来のT細胞、有機微粒子、無機微粒子、有機金属微粒子、金属微粒子、エアロゾル粒子、細菌、酵母、真菌、藻類、ウイルス、微小無脊椎動物またはその卵、花粉、細胞または組織片、細胞集団、細胞残屑、バイオリアクター生成細胞または微粒子、タンパク質、タンパク質集合体、プリオン、小胞、リポソーム、沈殿物、発酵食品からの微粒子または細胞、巨大分子、巨大分子集合体、DNA、細胞小器官、胞子、幹細胞、気泡、液滴、およびエキソソーム、のうちの1つ以上を含む、請求項77に記載の方法。
- 前記流体が:全血またはその分画;羊水;臍帯血;胆汁;脳脊髄液;皮膚細胞;滲出液;糞便;胃液;リンパ;乳;粘液;腹水;血漿;胸水;膿;唾液;皮脂;精液;汗;滑液;涙;尿;水;緩衝液;地下水;海水;雨水;樹液;動物組織のホモジネート、抽出物、または圧搾物;植物組織のホモジネート、抽出物、または圧搾物;廃水;産業プロセス流体または液体製品;発酵ブロス;結晶化または沈殿物流体;食品または食品加工中間物(例えば、発酵飲料);油;無機溶媒;有機溶媒;イオン性溶媒;蜂蜜;シロップ;リンパ液;血清;および溶解物;のうちの1つ以上を含む、請求項77に記載の方法。
- 前記CIF装置に対する前記設計が:重力流、真空流、電気浸透流、電気運動流、および機械的ポンプ圧送流、のうちの1つ以上としてマイクロ流体流を受動的に実施するのに効果的であるように構成される、請求項77に記載の方法。
- 前記CIF装置に対する前記設計が、前記中央チャネル流出力の体積流量および前記少なくとも1つのサイドチャネル出力の体積流量が実質的に等しくなるように構成される、請求項77に記載の方法。
- マイクロ流体流104中の所望サイズの粒子102の濃度を調節するために構成された制御漸次濾過(CIF)装置100であって、少なくとも1つのCIFモジュール108を含む基板106を含み、前記基板106が各CIFモジュール108内に、
中央チャネル110であって、中央チャネル流入力114と中央チャネル流出力116との間で流路112に沿って延在する、中央チャネル110と、
前記中央チャネル110に隣接した複数のマイクロ特徴122であって、前記複数のマイクロ特徴122が複数の間隙124を画定し、前記複数のマイクロ特徴122が少なくとも1つのサイドチャネル網117から前記中央チャネル110を分離し、前記複数の間隙124が前記少なくとも1つのサイドチャネル網117に前記中央チャネル110を流体的に連結するように構成され、前記少なくとも1つのサイドチャネル網117が少なくとも1つのサイドチャネル出力120まで前記中央チャネル110に沿って延在し、前記少なくとも1つのサイドチャネル網117が:
第1のサイドチャネル網部分117aであって:前記中央チャネル110に隣接した複数のサイドチャネル湾曲部119と、前記複数のマイクロ特徴の少なくとも一部122aと、前記複数の間隙の少なくとも一部124aとを含み;前記複数のサイドチャネル湾曲部119が前記流路112に沿って減少する複数の長さ121aによって特徴付けられていて、各サイドチャネル湾曲部119が:前記複数の間隙124a内の隣接した間隙および前記複数の湾曲部119内の隣接した湾曲部、のうちの1つ以上に前記第1のサイドチャネル網部分117a内の前記複数の間隙124aのうちの少なくとも1つの間隙を流体的に連結する、第1のサイドチャネル網部分117a、ならびに
第2のサイドチャネル網部分117bであって:前記中央チャネル110に隣接したサイドチャネル118と、前記複数のマイクロ特徴の少なくとも一部122bと、前記複数の間隙の少なくとも一部124bとを含み;前記サイドチャネル118が流路112に沿って増大する流れ断面139によって特徴付けられていて、それにより第2のサイドチャネル網部分117b内の前記複数の間隙124bが:一貫した流れ分画fgapおよび複数の異なる間隙体積流量、のうちの1つ以上によって特徴付けられる、第2のサイドチャネル網部分117b
のうちの1つ以上を含み、
前記少なくとも1つのサイドチャネル網117が前記マイクロ流体流104中の前記所望サイズの粒子102の前記濃度を調節するのに効果的な前記流路112の少なくとも一部に沿って減少する流れ抵抗によって特徴付けられている、複数のマイクロ特徴122と
を画定する、制御漸次濾過(CIF)装置100と、
1組の命令602であって、前記1組の命令602が
前記所望サイズの前記粒子を含有する前記流体を供給すること;
前記中央チャネルを通じて前記流路に沿って前記所望サイズの前記粒子を含有する前記流体を流すこと;
前記所望サイズの前記粒子を含有する前記流体を前記複数の間隙に接触させることによって粒子の前記濃度を調節するのに効果的な前記流路の少なくとも一部に沿って流れ抵抗を減少させることであって:
前記所望サイズの前記粒子に関してより大きい平均流れ断面を含む前記複数の間隙を選択すること;
前記複数の間隙の少なくとも一部の間で異なる間隙体積流量を生じさせること;および
前記中央チャネル内の一貫した流れ分画fgapを、前記複数の間隙内の各間隙を横切らせ、かつ前記流路に沿って前記少なくとも1つのサイドチャネル網を通って流すこと;
のうちの1つ以上を含む、流れ抵抗を減少させること
を行うためのユーザーに対する指示を含む、1組の命令602と
を含む、キット600。 - 前記CIF装置が請求項1〜請求項39のいずれかに記載の前記CIF装置である、請求項111に記載のキット。
- 前記命令が請求項40〜請求項76のいずれかに記載の前記方法を実行するためのユーザーに対する指示を含む、請求項111に記載のキット。
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