JP2017506998A - 全血の受動的分離 - Google Patents

Abstract

記述されているのは、圧密沈降および全血分離のためのシステム、方法、およびキットである。例えば、圧密沈降システムは、液体混合物を含むように構成された可撓性リザーバを受け入れるように構成された圧縮ステージを含み得る。圧縮ステージは、液体混合物中に圧力を生じるのに効果的な力を可撓性リザーバに印加するように構成された底基板および圧縮基板を含み得る。全血分離のための装置は、多血小板血漿を含有する上澄部および赤血球を含有する下澄液に全血を分離する沈降システムを含み得る。少なくとも１つの血小板濃縮装置は、ＰＲＰを含有する上澄部を受け取るため、ならびに濃厚血小板および乏血小板血漿を上澄部から分離するために、含まれ得る。【選択図】図１−Ａ

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年１月２０日に出願された、米国仮特許出願第６１／９２９，３５７号に対する優先権を主張し、それは、参照により全体として本明細書に組み込まれる。

連邦政府資金による研究開発の記載
本発明は、合衆国国防総省によって授与された連邦ＳＴＴＲ契約第Ｗ８１ＸＷＨ−１１−Ｃ−０００８号の下に、合衆国政府支援を受けてなされたものである。合衆国政府は本発明に対して一定の権利を有し得る。

３つの主な血液成分−赤血球（ＲＢＣ）、濃厚血小板（ＰＣ）、および血漿−の３千万を超える個々の単位が、毎年米国で輸血されている。米国内で提供される全血（ＷＢ）全体のほぼ７０％が献血車で収集され、中央血液バンク施設から１００マイル以上離れている場合も多い。最適な保管条件（ＲＢＣに対しては１〜６℃、血小板に対しては２２±２℃、血漿に対しては−１８℃）が大幅に異なっているので、ＷＢは素早く分離すべきである。ＷＢを血液成分に処理するために現在使用されている遠心分離ベースの機器は、特に献血車にとっては、不必要に高額で、かさばり、面倒で、かつ大量にエネルギーを消費し得る。

さらに、ＷＢ分離のための高速遠心分離は、ダメージを与える物理的力を血球にかけ得、ＷＢを濃縮ＲＢＣと多血小板血漿（ＰＲＰ）に、その後ＰＲＰをＰＣと乏血小板血漿（ＰＰＰ）に分離するための２段階の遠心分離を必要とし得る。

本出願では、全血の分離は困難な試みであると理解する。

一実施形態では、圧密沈降システムが提供される。圧密沈降システムは、可撓性リザーバを受け入れるように構成された圧縮ステージを含み得る。可撓性リザーバは、液体混合物を含むように構成され得る。圧縮ステージは、可撓性リザーバの第１の表面に接触するように構成された第１の底表面を含む底基板を含み得る。圧縮ステージは、可撓性リザーバの第２の表面に接触するように構成された第１の圧縮表面を含む圧縮基板を含み得る。底基板および圧縮基板は一緒に、液体混合物中に圧力を生じるのに効果的な力を可撓性リザーバに印加するように構成され得る。

別の実施形態では、装置が提供される。装置は、全血（ＷＢ）を分離するように構成され得る。本装置は、ＷＢを、多血小板血漿（ＰＲＰ）を含有する上澄部および赤血球（ＲＢＣ）を含有する下澄液に分離するように構成された沈降システムを含み得る。本装置は、少なくとも１つの血小板濃縮装置を含み得る。血小板濃縮装置は、ＰＲＰを含有する上澄部を受け取るために、沈降システムに動作可能に連結され得る。血小板濃縮装置は、ＰＲＰを含有する上澄部から濃厚血小板（ＰＣ）および乏血小板血漿（ＰＰＰ）を分離するように構成され得る。

一実施形態では、圧密沈降のための方法が提供される。本方法は、液体混合物を含む可撓性リザーバを提供することを含み得る。液体混合物は、２つ以上の粒子分布を含み得る。２つ以上の粒子分布は、異なる有効平均粒子直径によって特徴付けられ得る。２つ以上の粒子分布は、異なる粒子密度によって特徴付けられ得る。本方法は、上澄部および下澄液を形成するために可撓性リザーバ内で液体混合物を沈降することを含み得る。上澄部は、少なくとも第１の粒子分布を含み得る。第１の粒子分布は、第１の有効平均粒子直径によって特徴付けられ得る。第１の粒子分布は、第１の粒子密度によって特徴付けられ得る。下澄液は、少なくとも第２の粒子分布を含み得る。第２の粒子分布は、第２の有効平均粒子直径によって特徴付けられ得る。第２の粒子分布は、第２の粒子密度によって特徴付けられ得る。

別の実施形態では、ＷＢの分離のための方法が提供される。本方法は、ＷＢを含む可撓性リザーバを提供することを含み得る。本方法は、多血小板血漿（ＰＲＰ）を含有する上澄部および赤血球（ＲＢＣ）を含有する下澄液を形成するために、可撓性リザーバ内のＷＢをある期間、沈降させることを含み得る。本方法は、ＰＲＰを含有する上澄部およびＲＢＣを含有する下澄液のうちの１つ以上を含む可撓性リザーバに圧力をかけて圧縮することを含み得る。本方法は、圧力を使用して、ＰＲＰを含有する上澄部およびＲＢＣを含有する下澄液のうちの１つ以上を二次分離プロセスに向かわせることを含み得る。

一実施形態では、圧密沈降のためのキットが提供される。本キットは、圧密沈降システムを含み得る。圧密沈降システムは、可撓性リザーバを受け入れるように構成された圧縮ステージを含み得る。可撓性リザーバは、液体混合物を含むように構成され得る。圧縮ステージは、可撓性リザーバの第１の表面に接触するように構成された底基板を含み得る。圧縮ステージは、可撓性リザーバの第２の表面に接触するように構成された圧縮基板を含み得る。本キットは、命令を含み得る。本命令は、液体混合物中に圧力を生じるのに効果的な力を可撓性リザーバに印加するために底基板および圧縮基板を一緒に圧縮するようにユーザーに指示することを含み得る。

別の実施形態では、ＷＢを分離するためのキットが提供される。本キットは、ＷＢを分離するように構成された装置を含み得る。本装置は、ＷＢを、多血小板血漿（ＰＲＰ）を含有する上澄部および赤血球（ＲＢＣ）を含有する下澄液に分離するように構成された沈降システムを含み得る。本装置は、ＰＲＰを含有する上澄部を受け取るために沈降システムに動作可能に連結された、少なくとも１つの血小板濃縮装置を含み得る。血小板濃縮装置は、ＰＲＰを含有する上澄部から濃厚血小板（ＰＣ）および乏血小板血漿（ＰＰＰ）を分離するように構成され得る。本キットは、命令を含み得る。本命令は、ＷＢを含む可撓性リザーバを沈降システム内に配置するようにユーザーに指示し得る。本命令は、ＷＢを含む可撓性リザーバに圧力をかけて圧縮するようにユーザーに指示し得る。本命令は、多血小板血漿（ＰＲＰ）を含有する上澄部および赤血球（ＲＢＣ）を含有する下澄液を形成するために、可撓性リザーバ内のＷＢを沈降させるようにユーザーに指示し得る。本命令は、濃厚血小板（ＰＣ）および乏血小板血漿（ＰＰＰ）を上澄部から分離するために、圧力を使用してＰＲＰを含有する上澄部を少なくとも１つの血小板濃縮装置に向かわせるようにユーザーに指示し得る。

本明細書に組み込まれてその一部を構成する、添付の図は、方法および装置の例を図示し、実施形態例を説明するためにだけ使用される。

図１−Ａ、図１−Ｂ、図１−Ｃ、図１−Ｄ、図１−Ｅ、図１−Ｆ、図１−Ｇ、図１−Ｈ、および図１−Ｉは、沈降を使用する例示的なシステムおよび方法の態様を示す。

図１−Ｊ、図１−Ｋ、図１−Ｌ、図１−Ｍ、図１−Ｎ、図１−Ｏ、図１−Ｐ、および図１−Ｑは、例示的ＣＩＦ装置の様々な図を示す。

図１０−Ａ〜図１０−Ｄは、装置長およびサイドチャネル幅の、所望の装置の深さｄおよび流れ分画ｆ_ｇａｐの度合いなどの入力パラメータへの依存を示す一連のグラフである。

図１２−Ａ〜図１２−Ｃは、血小板濃縮装置の効率的な作製のための２ステップのプロセスを示す。

図１３−Ａ〜図１３−Ｃは、ＣＩＦ装置を示す。ｆ_ｇａｐに対する値が、５．９μｍ〜８．３μｍの間の保持する粒子直径に対応して選択され、約９０％の総濾過率をもつ完全長装置をパターニングするために使用された。

例示的圧密沈降システムの態様を示すブロック図である。 例示的圧密沈降システムのさらなる態様を示す斜視図である。 例示的圧密沈降システムのさらなる態様を示す斜視図である。 ＷＢを分離するための例示的装置の態様を示すブロック図である。 ＷＢ分離、白血球除去などのための例示的装置のさらなる態様を示す斜視図である。 圧密沈降のための例示的方法を示す流れ図である。 ＷＢを分離するための例示的方法を示す流れ図である。 圧密沈降のためのキットを示すブロック図である。 ＷＢを分離するためのキットを示すブロック図である。 例示的ＣＩＦ装置を示す上面図である。 例示的ＣＩＦ装置の第１のサイドチャネル網部分を示す略図である。 例示的ＣＩＦ装置の第２のサイドチャネル網部分を示す略図である。 例示的ＣＩＦ装置の流路に沿ったクローズアップ上面図である。 例示的ＣＩＦ装置の流路に沿ったクローズアップ上面図である。 例示的ＣＩＦ装置のクローズアップ斜視図である。 例示的ＣＩＦ装置の流路に沿った上面図である。 例示的ＣＩＦ装置の流路に垂直な断面図である。 直列に流体連結された２つのＣＩＦモジュールを含むＣＩＦ装置のブロック図である。 並列に流体連結された２つのＣＩＦモジュールを含むＣＩＦ装置のブロック図である。 少なくとも１つの追加の分離装置を含むＣＩＦ装置のブロック図である。 制御漸次濾過のための例示的方法を示す流れ図である。 ＣＩＦ装置を設計するための例示的方法を示す流れ図である。 ＣＩＦ装置および制御漸次濾過のための例示的方法を実施するための命令を含む例示的キットを示すブロック図である。 ＷＢの等価体積（３ｍＬ）に対する様々な容器のアスペクト比に従うＷＢの沈降を示す。 ＷＢの等価体積（３ｍＬ）に対する容器のアスペクト比への沈降速度の依存を示すグラフである。 沈降の５５分後に、３ｍＬのシリンジ中に押し出された例示的ＰＲＰ層を示す。 １×ｇ沈降を使用して５００ｍＬ単位のＷＢをＲＢＣとＰＲＰに分離するための例示的ステージ１モジュールを示す。 粒子濾過／濃縮の所与の総度合いを達成するための間隙の総数とｆ_ｇａｐの値との間の逆相関を示すグラフであり、それは左から右に曲線内で５．７６×１０^−３から９．６×１０^−５まで直線的に減少する。 図１０−Ａにおけるのと同じｆ_ｇａｐの値に対して、サイドチャネル流対中央チャネル流の比率がユニット終点条件に向かって増加する間に、サイドチャネル幅ｗ_ｓ（ｉ）が各後続の間隙で増加し得ることを示すグラフである。 ｆ_ｇａｐが１．７６×１０^−４で一定に保たれる間に、様々な深さ（左から右に：１５０μｍ、１００μｍ、５０μｍ、２５μｍ、１０μｍ、５μｍ）について、ｗ_ｓ（ｉ）湾曲部の深さ依存を示すグラフである。 ｆ_ｇａｐが一定である場合に、図１０−Ｃの６事例が、装置の深さとは無関係に、同じ相対流れ分画曲線を生成することを示すグラフである。 中央チャネル幅の流れ分画ｆ_ｇａｐへの影響を示す棒グラフである。 ある範囲の流れ分画ｆ_ｇａｐ値および所与のｗ_ｃ値をもつ検査装置セグメントの平行配列において、中央チャネル内での血小板保持（左パネル）と血小板損失（右パネル）との間の遷移を示す顕微鏡写真である。 所与のパラメータをもつ長尺装置がフォトマスク作成のために容易にパターニングされることを示す概略図である。 血小板の８５％以上が中央チャネル内に保持され得ることを示す、操作中の代表的な装置の出力の顕微鏡写真であり、粒子濃度における約３倍の濃縮を表す。 中央チャネルの幅よりもずっと長い端部サイドチャネル幅をもつＣＩＦ装置を示す概略図である。 中央チャネル内の１．５〜４μｍ血小板および８．３μｍ粒子を示すＣＩＦ装置の入力の画像である。 血小板と比較して大きい８．３μｍ直径粒子の選択的保持および濃縮を示すＣＩＦ装置の出力の画像である。

図１−Ａは、例示的圧密システム１１００の態様を示すブロック図１１００Ａである。様々な実施形態では、圧密沈降システム１１００は、可撓性リザーバ１１０４、例えば、血液バッグ、を受け入れるように構成された圧縮ステージ１１０２を含み得る。可撓性リザーバ１１０４は、液体混合物１１０６、例えば、全血（ＷＢ）、を含むように構成され得る。圧縮ステージ１１０２は、可撓性リザーバ１１０４の第１の表面１１１０に接触するように構成された第１の底表面１１０８ａを含む底基板１１０８を含み得る。圧縮ステージ１１０２は、可撓性リザーバ１１０４の第２の表面１１１４に接触するように構成された第１の圧縮表面１１１２ａを含む圧縮基板１１１２を含み得る。底基板１１０８および圧縮基板１１１２は一緒に、液体混合物１１０６中に圧力を生じるのに効果的な力１１１６を可撓性リザーバ１１０４に印加するように構成され得る。

いくつかの実施形態では、圧密システム１１００は、可撓性リザーバ１１０４内の液体混合物１１０６の、上澄部１１１８および沈降物を含む下澄液１１２０への沈降を提供するために効果的に構成され得る。沈降を提供することは、受動的沈降の場合には、沈降を可能にすること、または、圧力印加の場合には、沈降を容易にすること、などを含み得る。例えば、受動的分離は比較的迅速であり得、０．２５〜５、０．５〜４、０．７５〜３、および１〜２のうちの約１つ以上の間の期間（時間）にわたり所望の完了状態まで沈降を継続して実施する。受動的分離は比較的迅速であり得る。例えば、重力下での受動的沈降において、可撓性リザーバ１１０４内の重力に対する沈降の高さ１１０９が約５〜１５ミリメートルの間の場合、全血の沈降は１〜３時間で生じ得る。さらに、理論に縛られることを望むものではないが、個々のＲＢＣは、「コインスタック（ｃｏｉｎｓｔａｃｋ）」または所謂連銭を形成し得、それはＲＢＣの有効直径を増大し、従ってＲＢＣ沈降速度を増大し得ると考えられる。

例えば、様々な実施形態では、底基板１１０８および圧縮基板１１１２は一緒に、第１の底表面１１０８ａと第１の圧縮表面１１２ｂとの間の分離１１０９によって特徴付けられ得る。底基板１１０８および圧縮基板１１１２は一緒に、液体混合物１１０６中に圧力を生じるのに効果的な力１１１６を分離１１０９にわたって可撓性リザーバ１１０４に印加するように構成され得る。分離１１０９は、５〜１５、５〜１４、６〜１３、および６〜１２のうちの約１つ以上のミリメートルでの範囲を含み得る。

液体中の圧力は、例えば、沈降が所望の程度の完了まで進展した後、かつ／または出力１１２２に連結された弁１１４８が開かれた後に、可撓性リザーバ１１０４の出力１１２２まで上澄部１１１８を向かわせるのに効果的であり得る。

図１−Ｂは、例示的圧密システム１１００のさらなる態様を示す斜視図１１００Ｂである。いくつかの実施形態では、圧縮ステージ１１０２は、シャーシ１１２４を含み得る。シャーシ１１２４は、可撓性リザーバ１１０４を底基板１１０８と圧縮基板１１１２との間で圧縮するために、底基板１１０８および圧縮基板１１１２を一緒に配置するように構成され得る。可撓性リザーバ１１０４は、可撓性リザーバ１１０４の出力１１２２に近位の第１の端部１１２６および可撓性リザーバ１１０４の出力１１２２に遠位の第２の端部１１２８を含み得る。シャーシ１１２４は、底基板１１０８および圧縮基板１１１２を、可撓性リザーバ１１０４の第２の端部１１２８において、可撓性リザーバ１１０４の第１の端部１１２６に比べて、より近接して配置するように構成され得る。シャーシ１１２４は、ガスをガススプリング１１３２に向かわせるように構成された１つ以上のガス導管１１３０を含み得る。ガス導管１１３０は各々：ガス弁１１３４、ガス圧源１１３６、および圧力計１１３８のうちの１つ以上に動作可能に連結され得る。シャーシ１１２４は、１つ以上の取付台１１４０を含み得る。取付台１１４０は、底基板１１０８、圧縮基板１１１２、および、１つ以上の力発生装置１１４２によって印加される力１１１６に従い底基板１１０８と圧縮基板１１１２との間で可撓性リザーバ１１０４の圧縮を可能にするのに効果的な１つ以上の力発生装置１１４２を受け入れるように構成され得る。シャーシ１１２４は、１つ以上の力発生装置１１４２によって印加される力１１１６を支持できる、任意の適切な材料から形成され得る。例えば、適切な材料は：金属、セラミック、ガラス、ポリマー、または繊維強化複合材料、のうちの１つ以上を含み得る。取付台１１４０は、１つ以上の環状取付台を含み得る。

いくつかの実施形態では、シャーシ１１２４は、１つ以上の取付台１１４０に対応する１つ以上の基部１１４４を含み得る。基部１１４４は、底基板１１０８の外側縁部１１０７ｂを重力に対して垂直な方向に配置するのに効果的な１つ以上の取付台１１４０を受け入れるように構成され得る。基部１１４４は、１つ以上の環状基部を含み得る。基部１１４４は、重力に対する角度１１１１ａでの向きで底基板１１０８の接線縁部１１０７ａを傾斜させるのに効果的な１つ以上の取付台１１４０を受け入れるように構成され得る。角度１１１１ａは、第１の端部１１２６が第２の端部１１２８と比較してわずかに引き上げられるように調整され得る。角度１１１１ａは、約０度〜約１０度の範囲で調整可能であり得る。レベル指示器１１１１ｂは、重力に対する底基板１１０８の外側縁部１１０７ｂおよび重力に対する底基板１１０８の接線縁部１１０７ａ、のうちの１つ以上の角度を示すために動作可能に連結され得る。第２のレベル指示器（図示せず）は、重力に対する底基板１１０８の接線縁部１１０７ａの角度１１１１ａを示すために動作可能に連結され得る。

様々な実施形態では、１つ以上の力発生装置１１４２は、可撓性リザーバ１１０４内に含まれる液体混合物１１０６に印加される力１１１６を制御するように構成され得る。例えば、力発生装置１１４２は、可撓性リザーバ１１０４内に含まれる液体混合物１１０６内で生じる圧力を、約：０．５〜４０、０．５〜２０、および１〜２０のうちの１つ以上のＰＳＩの範囲内で制御するように構成され得る。圧力計１１３８は、１つ以上の力発生装置１１４２により可撓性リザーバ１１０４に印加される圧力、または１つ以上の力発生装置１１４２内部の対応する圧力を示すために動作可能に連結され得る。例えば、１つ以上の力発生装置１１４２は、１つ以上のガススプリング１１３２を含み得る。圧力計１１３８は、１つ以上のガススプリング１１３２内部の圧力を示すために動作可能に連結され得る。

図１−Ｃは、例示的圧密システム１１００のさらなる態様を示す斜視図１１００Ｃである。力発生装置１１４２は、２つ以上の力発生装置１１４２、１１４２’を含み得る。力発生装置１１４２は：ガススプリング１１３２、機械ばね、クランプ、油圧アクチュエータ、磁気アクチュエータ、圧電アクチュエータ、または重り、のうちの１つ以上を含み得る。例えば、力発生装置１１４２は、１つ以上のガススプリング１１３２、１１３２’を含み得る。様々な実施形態では、力発生装置１１４２は、比較的一定であるか一貫性がある力の作動領域を有するように選択され得る。その結果、可撓性リザーバ１１０４の内容物が可撓性リザーバ１１０４から外に向かっている間、可撓性リザーバ１１０４内部で生じる圧力は、比較的一定に保たれる。一貫した圧力は一貫した流れおよび一貫したせん断速度をもたらし得、それは、粒子に対する損傷を回避するのに効果的であるように選択され得る。例えば、圧力は、所望の閾値、例えば、血小板活性化閾値、を下回るせん断速度を提供するように維持され得る。かかる一貫しているか一定の圧力を提供するのに適した力発生装置は、２つ以上のガススプリング１１３２、１１３２’を含み得る。

ガス圧源１１３６は、２つ以上のガススプリング１１３２、１１３２’に動作可能に連結され得る。ガス圧源１１３６は：手動式空気ポンプ、電池式空気ポンプ、ライン接続型（ｌｉｎｅ−ｐｏｗｅｒｅｄ）空気圧縮機、ガス発生装置、加圧ガス貯蔵器など、のうちの１つ以上を含み得る。

いくつかの実施形態では、コントローラ１１４６は、１つ以上の力発生装置１１４２に動作可能に連結され得る。コントローラ１１４６は、可撓性リザーバ１１０４内に含まれる液体混合物１１０６に印加される圧力を制御するのに効果的な１つ以上の力発生装置１１４２を制御するように構成され得る。コントローラ１１４６は、可撓性リザーバ１１０４内に含まれる液体混合物１１０６内に１つ以上の力発生装置１１４２によって生じる圧力を：±５、４、３、２、および１のうちの約１つ以上のＰＳＩの範囲内で制御するように構成され得る。弁１１４８は、可撓性リザーバ１１０４の出力１１２２に動作可能に連結され得る。弁１１４８は、手動であり得るか、またはコントローラ１１４６および可撓性リザーバ１１０４の出力１１２２に動作可能に連結され得る。コントローラ１１４６は、弁１１４８を作動させて、上澄部１１１８を可撓性リザーバ１１０４から弁１１４８まで向かわせるように構成され得る。

いくつかの実施形態では、レベル指示器１１１１ｂは、重力に対する底基板１１０８の向きを示すために底基板１１０８に動作可能に連結され得る。底基板１１０８および圧縮基板１１１２のうちの１つ以上は、少なくとも１つのビア１１５０を画定し得る。ビア１１５０は、底基板１１０８および圧縮基板１１１２のうちの１つ以上からの、可撓性リザーバ１１０４の出力１１２２および可撓性リザーバ１１０４の入力（図示せず）のうちの１つ以上へのアクセスを提供するように構成され得る。底基板１１０８および圧縮基板１１１２の各々は：金属、セラミック、ガラス、ポリマー、または繊維強化複合材料、のうちの１つ以上を独立して含み得る。底基板１１０８および圧縮基板１１１２のうちの少なくとも１つは、底基板１１０８と圧縮基板１１１２との間で可撓性リザーバ１１０４の目視検査を可能にするように構成された透き通った部分を含み得る。例えば、沈降の進展を監視するために、可撓性リザーバ１１０４内部の上澄部１１１８、下澄液１１２０、または沈渣成分もしくは他の成分を検査することは望ましいであろう。様々な実施形態では、圧力計１１３８は、力発生装置１１４２内部の圧力を示すために動作可能に連結され得る。底基板１１０８および圧縮基板１１１２は各々、可撓性リザーバ１１０４のそれぞれ第１および第２の表面に接触するように構成された実質的に平らな表面を含み得る。底基板１１０８および圧縮基板１１１２は一緒に、血液バッグの形態の可撓性リザーバ１１０４に接触するように構成され得る。

図１−Ｄは、ＷＢを分離するための例示的装置１２００の態様を示すブロック図１２００Ｄである。様々な実施形態では、装置１２００は、任意の適切な沈降システム１２０２、例えば、本明細書で説明するような沈降システム１１００、を含み得る。沈降システムは、ＷＢを、多血小板血漿（ＰＲＰ）を含有する上澄部１１１８および赤血球（ＲＢＣ）を含有する下澄液１１２０に分離するように構成され得る。装置１２００は、少なくとも１つの血小板濃縮装置１２０４を含み得る。血小板濃縮装置１２０４は、ＰＲＰを含有する上澄部１１１８から濃厚血小板（ＰＣ）１１１０および乏血小板血漿（ＰＰＰ）１１１２を分離するように構成され得る。血小板濃縮装置１２０４は：フィルタ、制御漸次濾過（ＣＩＦ）装置、遠心分離器、電気泳動装置、クロマトグラフィーカラム、流体蒸発器、沈殿装置、決定論的側方変位装置、血漿スキマー（ｐｌａｓｍａ ｓｋｉｍｍｅｒ）、マイクロ流体十字流濾過装置、ピンチドフロー分画（ｐｉｎｃｈｅｄ ｆｌｏｗ ｆｒａｃｔｉｏｎ）装置、流体力学的濾過装置、チューブラピンチ装置、ディーンフロー分画（Ｄｅａｎ ｆｌｏｗ ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ）装置、辺縁趨向（ｍａｒｇｉｎａｔｉｏｎ）装置、磁気分離器、超音波集束装置、密度勾配分離装置などのうちの１つ以上を含み得る。

例えば、血小板濃縮装置１２０４は、ＣＩＦ装置１００などの、本明細書で説明する任意のＣＩＦ装置を含み得る。例えば、装置１２００は、血小板濃縮ＣＩＦ装置１１５３を含み得る。図１−Ｅは、分離してＷＢの成分内の白血球濃度を低下するための例示的装置１２００のさらなる態様を示す斜視図１２００Ｅである。例えば、血小板濃縮ＣＩＦ装置１１５３は、ＰＲＰを含有する上澄部１１１８を受け取るために沈降システムに動作可能に連結され得る。ＣＩＦ装置１１５３は、ＰＲＰを含有する上澄部１１１８から濃厚血小板（ＰＣ）１１１０および乏血小板血漿（ＰＰＰ）１１１２を分離するように構成され得る。いくつかの実施形態では、装置１２００は、沈降システムと血小板濃縮ＣＩＦ装置との間で動作可能に連結された１つ以上のＣＩＦ装置白血球低減ステージ１１５４を含み得る。白血球低減ステージ１１５４は、上澄部１１１８に含まれる白血球の少なくとも一部を除去するように構成され得る。例えば、１つ以上の白血球低減ステージ１１５４は、血小板濃縮ＣＩＦ装置の出力１１２２からＰＣまたはＰＰＰのうちの１つ以上を受け取るために動作可能に連結され得る。１つ以上の白血球低減ステージ１１５４は、ＰＣまたはＰＰＰに含まれる白血球の少なくとも一部を除去するように構成され得る。１つ以上の白血球低減ステージ１１５４は、下澄液１１２０を受け取るために沈降システムに動作可能に連結され得る。１つ以上の白血球低減ステージ１１５４は、下澄液１１２０に含まれる白血球の少なくとも一部を除去するように構成され得る。１つ以上の白血球低減ステージ１１５４は、白血球を除去するための当技術分野で周知の任意の装置、例えば：白血球低減フィルタおよび白血球低減マイクロ流体十字流濾過装置、のうちの１つ以上を含み得る。任意選択で、標準的なフィルタ、例えば、織物メッシュインラインＲＢＣトラップフィルタ（図示せず）がＲＢＣを除去するために採用され得る。白血球低減マイクロ流体十字流濾過装置は、例えば、ＲＢＣまたは血小板と比べて大きなサイズに従い白血球の分離に対応するｆ_ｇａｐを選択することにより、本明細書でＣＩＦ装置に対して説明する原理に従って、設計、構築および運用され得る。

様々な実施形態では、沈降システムは：圧密沈降システム１１００、遠心分離器、および受動的重力沈降装置、のうちの１つ以上を含み得る。例えば、装置１２００の沈降システム１２０２は、本明細書で沈降システム１１００に対して説明する任意の実施形態または特徴を含み得る。

いくつかの実施形態では、装置１２００は、ＣＩＦ装置１００などの、本明細書で説明する任意のＣＩＦ装置、または本明細書で説明するＣＩＦ装置に従って設計、構築、もしくは運用される任意の他のＣＩＦ装置を含む、少なくとも１つの制御漸次濾過装置を含み得る。例えば、装置１２００は、血小板濃縮ＣＩＦ装置１１５３を含み得、それは、図１−Ｊ、図１−Ｋ、図１−Ｌ、図１−Ｍ、図１−Ｎ、図１−Ｏ、図１−Ｐ、および図１−Ｑに示すようなＣＩＦ装置１００の任意の態様を含み得る。

図１Ｆは、圧密沈降のための例示的方法１３００を示す流れ図である。様々な実施形態では、本方法は、液体混合物を含む可撓性リザーバを提供すること（１３０２）を含み得る。液体混合物は、２つ以上の粒子分布を含み得る。２つ以上の粒子分布は、異なる有効平均粒子直径および異なる粒子密度のうちの１つ以上によって特徴付けられ得る。方法１３００は、上澄部および下澄液を形成するために可撓性リザーバ内で液体混合物を沈降させること（１３０４）を含み得る。上澄部は、少なくとも第１の粒子分布を含み得る。第１の粒子分布は、第１の有効平均粒子直径によって特徴付けられ得る。第１の粒子分布は、第１の粒子密度によって特徴付けられ得る。下澄液は、少なくとも第２の粒子分布を含み得る。第２の粒子分布は、第２の有効平均粒子直径によって特徴付けられ得る。第２の粒子分布は、第２の粒子密度によって特徴付けられ得る。

例えば、液体はＷＢであり、それは、血小板、白血球、および赤血球などの、異なる有効平均粒子直径および密度によって特徴付けられるいくつかの粒子分布を含む。全血を沈降させることは、多血小板血漿（ＰＲＰ）を含有する上澄部を形成することを含み得る。全血を沈降させることは、赤血球（ＲＢＣ）を含有し得る下澄液を形成することを含み得る。沈降は、重力下で実行され得る。上澄部および下澄液を形成するために可撓性リザーバ内で液体混合物を沈降させることは：１８０、１２０、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２５、２０、１５、１０、５、および１、のうちの約１つ以上より少ない分数の間、実施され得る。本方法は：液体混合物、上澄部、および下澄液、のうちの１つ以上などの、可撓性リザーバの内容物を含み、可撓性リザーバを加圧することを含み得る。加圧は：ガス圧、ガススプリング、機械ばね、クランプ、油圧アクチュエータ、磁気アクチュエータ、圧電アクチュエータ、および重り、のうちの１つ以上を使用して、可撓性リザーバを２つの基板間で圧縮することを含み得る。加圧は：ガス圧およびガス圧によって駆動されるガススプリングのうちの１つ以上を使用して、可撓性リザーバを２つの基板間で圧縮することを含み得る。ガス圧源からガス圧を供給することは：手動式空気ポンプ、電池式空気ポンプ、ライン接続型空気圧縮機、ガス発生装置、および加圧ガス貯蔵器、のうちの１つ以上を使用することを含み得る。加圧は、約：０．５〜４０、０．５〜２０、および１〜２０、のうちの１つ以上のＰＳＩの範囲内で、可撓性リザーバ内部に圧力を生じさせることを含み得る。加圧は、可撓性リザーバ内に生じる圧力を：±５、４、３、２、および１のうちの約１つ以上のＰＳＩの範囲内で自動的に制御することを含み得る。

いくつかの実施形態では、本方法は、上澄部および下澄液のうちの１つ以上を可撓性リザーバの出力まで向かわせることを含み得る。向かわせることは、出力に近位の可撓性リザーバの第１の端部を、出力に遠位の可撓性リザーバの第２の端部と比較して、重力に関してより高い高さで配置することを含み得る。向かわせることは、上澄部および下澄液を可撓性リザーバの出力まで連続して向かわせること、例えば、下澄液の前に上澄部を向かわせること、または上澄部の前に下澄液を向かわせること、を含み得る。本方法は、上澄部を可撓性リザーバの出力を通じて貯蔵リザーバに向かわせることを含み得る。本方法は、下澄液を保存添加剤（ｓｔｏｒａｇｅ ａｄｄｉｔｉｖｅ）と接触させることを含み得る。本方法は、可撓性リザーバ内の下澄液に保存添加剤を接触させること、ならびに：可撓性リザーバの出力を通じてこの保存添加剤と下澄液を貯蔵リザーバに向かわせること、およびこの添加剤と下澄液を一緒に、可撓性リザーバ内にある期間、貯蔵すること、のうちの１つを含み得る。本方法は、平らな基板を使用して、上澄部および下澄液を形成するために可撓性リザーバ内で液体混合物を沈降させることを含み得る。平らな基板は、実質的に、重力に対して約±１０度の範囲内であり得る。本方法は、可撓性リザーバを血液バッグの形態で提供することを含み得る。

図１−Ｇは、ＷＢを分離するための例示的方法１４００を示す流れ図である。方法１４００は、ＷＢを含む可撓性リザーバを提供すること（１４０２）を含み得る。方法１４００は、可撓性リザーバを加圧すること（１４０４）を含み得る。可撓性リザーバは、圧縮のための：ＷＢ、ＰＲＰを含有する上澄部、およびＲＢＣを含有する下澄液、のうちの１つ以上を含み得る。方法１４００は、多血小板血漿（ＰＲＰ）を含有する上澄部および赤血球（ＲＢＣ）を含有する下澄液を形成するために、可撓性リザーバ内のＷＢをある期間、沈降させること（１４０６）を含み得る。方法１４００は、動作１４０４に続いて動作１４０６を実施すること、または動作１４０６に続いて動作１４０４を実施することを含み得る。方法１４００は、圧力を使用して、ＰＲＰを含有する上澄部およびＲＢＣを含有する下澄液のうちの１つ以上を二次分離プロセスに向かわせること（１４０８）を含み得る。

様々な実施形態では、ある期間は、上澄部および下澄液を形成するために、可撓性リザーバ内の液体混合物を：１８０、１２０、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２５、２０、１５、１０、５、および１、のうちの約１つ以上より少ないの分数の間、沈降させることを含み得る。

方法１４００のいくつかの実施形態では、ＷＢは、例えば、沈降前に、ＷＢ血小板活性化値によって特徴付けられ得る。ＰＲＰを含有する上澄部は、例えば、沈降後に、ＰＲＰ血小板活性化値によって特徴付けられ得る。ＰＲＰ血小板活性化値は、約：１５０、１４５、１４０、１３５、１３０、１２５、１２０、１１５、１１０、１０５、１０４、１０３、１０２、１０１、および１００、のうちの１つ以上より小さいＷＢ血小板活性化値の百分率であり得る。各血小板活性化値は、Ｐ−セレクチン発現に対するマーカーを発現する血小板の分画であり得る。

いくつかの実施形態では、上澄部について血小板濃縮プロセスを操作することは、濃厚血小板（ＰＣ）および乏血小板血漿（ＰＰＰ）を形成し得る。ＰＣは、ＰＣ血小板活性化値によって特徴付けられて形成され得る。ＰＣ血小板活性化値は、約：１５０、１４５、１４０、１３５、１３０、１２５、１２０、１１５、１１０、１０５、１０４、１０３、１０２、１０１、および１００、のうちの１つ以上より小さいＷＢ血小板活性化値の百分率であり得る。

様々な実施形態では、上澄部は、ＰＲＰおよび白血球を含み得る。本方法は、ＰＲＰを含有する白血球を除去した上澄部を形成するために、上澄部から白血球の少なくとも一部を除去することを含み得る。ＰＲＰを含有する白血球を除去した上澄部は、白血球除去ＰＲＰ血小板活性化値によって特徴付けられ得る。白血球除去ＰＲＰ血小板活性化値は、約：１５０、１４５、１４０、１３５、１３０、１２５、１２０、１１５、１１０、１０５、１０４、１０３、１０２、１０１、および１００、のうちの１つ以上より小さいＷＢ血小板活性化値の百分率であり得る。上澄部から白血球の少なくとも一部を除去することは、ＰＲＰおよび白血球を含有する上澄部を：白血球フィルタおよび白血球低減マイクロ流体十字流濾過装置、のうちの１つ以上に接触させることを含み得る。例えば、本方法は、白血球除去ＰＣおよび白血球除去ＰＰＰのうちの１つ以上を形成するために、ＰＲＰを含有する白血球除去上澄部を二次プロセスに供することを含み得る。下澄液はＲＢＣおよび白血球を含み得、本方法は、ＲＢＣを含有する白血球除去下澄液を形成するために、下澄液から白血球の少なくとも一部を除去することを含み得る。下澄液から白血球の少なくとも一部を除去することは、ＲＢＣおよび白血球を含有する下澄液を：白血球フィルタおよび白血球低減マイクロ流体十字流濾過装置、のうちの１つ以上に接触させることを含み得る。

様々な実施形態では、本方法は、上澄部および下澄液を重力下で形成するために、ＷＢを可撓性リザーバ内で沈降させることを含み得る。上澄部および下澄液を形成するためにＷＢを可撓性リザーバ内で沈降させることは：１８０、１２０、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２５、２０、１５、１０、５、および１、のうちの約１つ以上より少ない分数の間、実施され得る。本方法は：ＷＢ、上澄部、および下澄液、のうちの１つ以上を含む、可撓性リザーバを加圧することを含み得る。加圧は：ガス圧、ガススプリング、機械ばね、クランプ、油圧アクチュエータ、磁気アクチュエータ、圧電アクチュエータ、重りなど、のうちの１つ以上を使用して、可撓性リザーバを２つの基板間で圧縮することを含み得る。加圧は：ガス圧およびガス圧によって駆動されるガススプリング、のうちの１つ以上を使用して、可撓性リザーバを２つの基板間で圧縮することを含み得る。本方法は：手動式空気ポンプ、電池式空気ポンプ、ライン接続型空気圧縮機、ガス発生装置、および加圧ガス貯蔵器、のうちの１つ以上を含むガス圧源からガス圧を供給することを含み得る。加圧することは、ＷＢ、上澄部、および下澄液、のうちの１つ以上を含む可撓性リザーバ内に圧力を生じさせることを含み得る。本方法は、約：０．５〜４０、０．５〜２０、および１〜２０、のうちの１つ以上のＰＳＩの範囲内で、圧力を制御することを含み得る。本方法は、可撓性リザーバ内に生じる圧力を：±５、４、３、２、および１のうちの約１つ以上のＰＳＩの範囲内で自動的に制御することを含み得る。

いくつかの実施形態では、上澄部および下澄液のうちの１つ以上を可撓性リザーバの出力まで向かわせることは、出力に近位の可撓性リザーバの第１の端部を、出力に遠位の可撓性リザーバの第２の端部と比較して、重力に関してより高い高さで配置することを含み得る。本方法は、上澄部および下澄液を可撓性リザーバの出力まで連続して向かわせることを含み得る。さらに、例えば、下澄液を向かわせることは、ＲＢＣを、可撓性リザーバの出力を通じて貯蔵リザーバに向かわせることを含み得る。ＲＢＣを含有する下澄液は、ＲＢＣ保存添加剤と接触させられ得る。ＲＢＣ保存添加剤は、可撓性リザーバ内のＲＢＣを含有する下澄液に接触させられ得る。本方法は、ＲＢＣ保存添加剤およびＲＢＣ含有下澄液を可撓性リザーバの出力を通じて貯蔵リザーバに向かわせることを含み得る。本方法は、ＲＢＣ添加剤およびＲＢＣを含有する下澄液を一緒に、可撓性リザーバ内にある期間、貯蔵することを含み得る。

いくつかの実施形態では、上澄部および下澄液を形成するために可撓性リザーバ内で液体混合物を沈降させることは、平らな基板を使用して実行され得る。本方法は、平らな基板を、実質的に重力に対し垂直に位置付けることを含み得る。本方法は、可撓性リザーバを血液バッグの形態で使用することを含み得る。

いくつかの実施形態では、二次分離プロセスは： 濾過、制御漸次濾過（ＣＩＦ）、遠心分離、電気泳動、クロマトグラフィー、流体蒸発、沈降、決定論的側方変位、血漿スキミング、マイクロ流体十字流濾過、ピンチドフロー分画、流体力学的濾過、チューブラピンチ分画、ディーンフロー分画、辺縁趨向、磁気分離、超音波集束、および密度勾配分離、のうちの１つ以上を含み得る。

様々な実施形態では、ＷＢを分離するための例示的方法１４００は、制御漸次濾過を含み得る。制御漸次濾過は、制御漸次濾過に対して本明細書で説明する任意の操作または特徴を含み得る。例えば、制御漸次濾過は、以下および図４で説明する、方法４００を含み得る。

図１−Ｈは、圧密沈降のためのキット１５００を示すブロック図である。キット１５００は、本明細書で説明する圧密沈降システム、例えば、圧密沈降システム１１００、の任意の態様を含む、圧密沈降システム１５０２を含み得る。例えば、圧密沈降システム１１００は、可撓性リザーバ１１０４を受け入れるように構成された圧縮ステージ１１０２を含み得る。可撓性リザーバ１１０４は、液体混合物１１０６を含むように構成され得る。圧縮ステージ１１０２は、可撓性リザーバ１１０４の第１の表面１１１０に接触するように構成された底基板１１０８を含み得る。圧縮ステージ１１０２は、可撓性リザーバ１１０４の第２の表面１１１４に接触するように構成された圧縮基板１１１２を含み得る。キット１５００は、本明細書で説明する圧密沈降システム、例えば、圧密沈降システム１１００、を操作するための任意の命令を含み得る。命令１５０４は、液体混合物１１０６中に圧力を生じるのに効果的な力１１１６を可撓性リザーバ１１０４に印加するために、底基板１１０８および圧縮基板１１１２を一緒に圧縮するようにユーザーに指示することを含み得る。

図１−Ｉは、ＷＢを分離するためのキット１６００を示すブロック図である。キット１６００は、ＷＢを分離するように構成された装置１６０２、例えば、装置１２００、を含み得る。装置１２００は、ＷＢを、多血小板血漿（ＰＲＰ）を含有する上澄部１１１８および赤血球（ＲＢＣ）を含有する下澄液１１２０に分離するように構成された沈降システム１１００を含み得る。装置１２００は、本明細書で説明する任意の血小板濃縮装置、例えば、血小板濃縮装置１１５３、を含み得る。例えば、装置１２００は、ＰＲＰを含有する上澄部１１１８を受け取るために沈降システム１１００に動作可能に連結された、少なくとも１つの血小板濃縮装置１１５３を含み得る。血小板濃縮装置１１５３は、ＰＲＰを含有する上澄部１１１８から濃厚血小板（ＰＣ）１１１０および乏血小板血漿（ＰＰＰ）１１１２を分離するように構成され得る。キット１６００は、命令１６０４を含み得る。命令１６０４は、沈降装置、例えば、沈降装置１１００、を操作する任意の態様、ＷＢを分離するための装置、例えば、装置１２００を操作する任意の態様、または血小板濃縮装置１１５３を操作する任意の態様、を実行するためのユーザーに対する指示を含み得る。例えば、１組の命令１６０４は、ＷＢを含む可撓性リザーバ１１０４を沈降システム１１００内に配置するようにユーザーに指示し得る。命令１６０４は、ＰＲＰを含有する上澄部１１１８およびＲＢＣを含有する下澄液１１２０のうちの１つ以上を含む可撓性リザーバ１１０４に圧力をかけて圧縮するようにユーザーに指示し得る。命令１６０４は、多血小板血漿（ＰＲＰ）を含有する上澄部１１１８および赤血球（ＲＢＣ）を含有する下澄液１１２０を形成するために、可撓性リザーバ１１０４内でＷＢを沈降させるようにユーザーに指示し得る。命令１６０４は、濃厚血小板（ＰＣ）１１１０および乏血小板血漿（ＰＰＰ）１１１２を上澄部１１１８から分離するために、圧力を使用して、ＰＲＰを含有する上澄部１１１８を血小板濃縮装置１１５３に向かわせるようにユーザーに指示し得る。

図１−Ｊ、図１−Ｋ、図１−Ｌ、図１−Ｍ、図１−Ｎ、図１−Ｏ、図１−Ｐ、および図１−Ｑは、例示的なＣＩＦ装置１００またはその部分の様々な図を示す。図１−Ｊは、例示的なＣＩＦ装置１００の様々な態様を示すブロック図１０１Ａである。ＣＩＦ装置１００は、マイクロ流体流１０４中の所望サイズの粒子１０２の濃度を調節するために構成され得る。マイクロ流体流１０４は、例えば、かなりの量の所望サイズの粒子１０２が存在するかどうかを測定する試験のための流体を含み得ることを理解されたい。ＣＩＦ装置１００は、基板１０６を含み得る。基板１０６は、少なくとも１つのＣＩＦモジュール１０８を含み得る。基板１０６は、各ＣＩＦモジュール１０８内に中央チャネル１１０を画定し得る。中央チャネル１１０は、中央チャネル流入力１１４と中央チャネル流出力１１６との間で流路１１２に沿って延在し得る。基板１０６は、中央チャネル１１０に隣接した複数のマイクロ特徴１２２を画定し得る。複数のマイクロ特徴１２２は、複数の間隙１２４を画定し得る。複数のマイクロ特徴１２２は、中央チャネル１１０を少なくとも１つのサイドチャネル網１１７から分離し得る。複数の間隙１２４は、中央チャネル１１０をサイドチャネル網１１７に流体的に連結するように構成され得る。サイドチャネル網１１７は、少なくとも１つのサイドチャネル出力１２０まで中央チャネル１１０に沿って延在し得る。サイドチャネル網１１７は、第１のサイドチャネル網部分１１７ａおよび第２のサイドチャネル網部分１１７ｂのうちの１つ以上を含み得る。ＣＩＦ装置１００では、サイドチャネル網１１７は、マイクロ流体流１０４中の所望サイズの粒子１０２の濃度を調節するのに効果的な流路１１２の少なくとも一部に沿って減少する流れ抵抗によって特徴付けられ得る。様々な実施形態では、第１のサイドチャネル網部分１１７ａ内の複数の間隙１２４ａが：一貫した流れ分画ｆ_ｇａｐおよび複数の異なる間隙体積流量、のうちの１つ以上によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、サイドチャネル網１１７内の複数の間隙１２４が：一貫した流れ分画ｆ_ｇａｐおよび複数の異なる間隙体積流量、のうちの１つ以上によって特徴付けられる。

図１−Ｋは、マイクロ流体流１０４、基板１０６、ＣＩＦモジュール１０８、中央チャネル１１０、流路１１２、複数のマイクロ特徴１２２ａ、および複数の間隙１２４ａなどの、図１−Ａにブロック形式で例示された特徴を含む、第１のサイドチャネル網部分１１７ａの様々な態様を示す上面図の概略図１０１Ｂである。さらに、例えば、第１のサイドチャネル網部分１１７ａは、中央チャネル１１０に隣接した複数のサイドチャネル湾曲部１１９を含み得る。第１のサイドチャネル網部分１１７ａは、複数のマイクロ特徴１２２ａの少なくとも一部、および複数の間隙１２４ａの少なくとも一部を含み得る。複数のサイドチャネル湾曲部１１９は、流路１１２に沿って減少する、対応する複数の長さ１２１ａによって特徴付けられ得る。各サイドチャネル湾曲部１１９は、第１のサイドチャネル網部分１１７ａ内の複数の間隙１２４ａのうちの少なくとも１つの間隙を：複数の間隙１２４ａ内の隣接した間隙および複数の湾曲部１１９内の隣接した湾曲部、のうちの１つ以上に流体的に連結し得る。

図１−Ｌは、粒子１０２、マイクロ流体流１０４、基板１０６、ＣＩＦモジュール１０８、中央チャネル１１０、流路１１２、中央チャネル流入力１１４、中央チャネル流出力１１６、複数のマイクロ特徴１２２ａ、複数の間隙１２４ａ、およびサイドチャネル出力１２０などの、図１−Ａにブロック形式で例示された特徴を含む、第２のサイドチャネル網部分１１７ｂの様々な態様を示す上面図の概略図１０１Ｃである。さらに、例えば、第２のサイドチャネル網部分１１７ｂは、中央チャネル１１０に隣接した複数のサイドチャネル１１８を含み得る。第２のサイドチャネル網部分１１７ｂは、複数のマイクロ特徴１２２ｂの少なくとも一部を含み得る。第２のサイドチャネル網部分１１７ｂは、複数の間隙１２４ｂの少なくとも一部を含み得る。サイドチャネル１１８は、流れ断面１３９によって特徴付けられ得る（図１−Ｑを参照）。流れ断面１３９は流路１１２に沿って増大し得、それにより第２のサイドチャネル網部分１１７ｂ内の複数の間隙１２４ｂが：一貫した流れ分画ｆ_ｇａｐおよび複数の異なる間隙体積流量、のうちの１つ以上によって特徴付けられる。

図１−Ａを再度参照すると、いくつかの実施形態では、サイドチャネル網１１７は、流路１１２に沿って順に、第１のサイドチャネル網部分１１７ａ、その後に第２のサイドチャネル網部分１１７ｂを含み得る。いくつかの実施形態では、ＣＩＦ装置１００は、サイドチャネル網１１７、１１７’の２つを含み得る。サイドチャネル網１１７、１１７’は、中央チャネル１１０に隣接し得る。例えば、２つのサイドチャネル網１１７、１１７’は、中央チャネル１１０によって分離され得、かつ中央チャネル１１０の両側に配置され得る。

図１−Ｋを参照すると、例えば、２つのサイドチャネル網１１７、１１７’に対して、基板１０６は、中央チャネル１１０に隣接した少なくとも２つの複数のサイドチャネル湾曲部１１９、１１９’および少なくとも２つの複数のマイクロ特徴１２２ａ、１２２ａ’を含む、２つの第１のサイドチャネル網１１７ａ、１１７ａ’を画定し得る。少なくとも２つの複数のサイドチャネル湾曲部１１９、１１９’は、流路１１２に沿って減少する少なくとも２つの対応する複数の長さ１２１ａ、１２１ａ’によって特徴付けられ得る。中央チャネル１１０は、少なくとも２つの複数のサイドチャネル湾曲部１１９、１１９’の各々から各複数のマイクロ特徴１２２ａ、１２２ａ’によって分離され得る。少なくとも２つの複数のマイクロ特徴１２２ａ、１２２ａ’は、少なくとも２つの複数の間隙１２４ａ、１２４ａ’を画定し得る。少なくとも２つの複数の間隙１２４ａ、１２４ａ’は、複数のマイクロ特徴１２２ａ、１２２ａ’を通じて中央チャネル１１０および複数のサイドチャネル湾曲部１１９、１１９’を流体的に連結するように構成され得る。複数のサイドチャネル湾曲部１１９、１１９’の各々は、第１のサイドチャネル網部分１１７ａ内の複数の間隙１２４ａ、１２４ａ’の少なくとも１つの対応する間隙を：複数の間隙１２４ａ、１２４ａ’内の隣接した対応する間隙および複数のサイドチャネル湾曲部１１９、１１９’内の隣接した対応する湾曲部、のうちの１つ以上に流体的に連結し得る。

図１−Ｍを参照すると、例えば、サイドチャネル網１１７、１１７’に対して、基板１０６は、中央チャネル１１０に隣接した少なくとも２つのサイドチャネル１１８、１１８’および少なくとも２つの複数のマイクロ特徴１２２ｂ、１２２ｂ’を含む、２つの第２のサイドチャネル網部分１１７ｂ、１１７ｂ’を画定し得る。中央チャネル１１０は、サイドチャネル１１８、１１８’の各々から各複数のマイクロ特徴１２２ｂ、１２２ｂ’によって分離され得る。複数のマイクロ特徴１２２ｂ、１２２ｂ’は、少なくとも２つの複数の間隙１２４ｂ、１２４ｂ’を画定し得る。複数の間隙１２４ｂ、１２４ａ’は、複数のマイクロ特徴１２２ｂ、１２２ｂ’を通じて中央チャネル１１０およびサイドチャネル１１８、１１８’を’流体的に連結するように構成され得る。

様々な実施形態では、対応する関連付けられた特徴は、各図において同様の特徴番号および同様の記述例証によって示され得る（例えば、マイクロ特徴１２２および１２２’）が、ダッシュ記号によって区別される。例えば、基板１０６は、少なくとも２つのサイドチャネル１１８、１１８’を画定し得、本明細書で、少なくとも１つのサイドチャネル１１８、またはマイクロ特徴１２２’などの、少なくとも１つのサイドチャネル１１８と関連付けられた特徴を参照する任意の記述は、少なくとも１つのサイドチャネル１１８’、またはマイクロ特徴１２２’などの、その対応する特徴まで相応に及ぶ。さらに、例えば、基板１０６が少なくとも２つのサイドチャネル１１８、１１８’を画定し得るとき、各サイドチャネル１１８、１１８’および対応するその関連付けられた特徴は、同じであるか、または異なり得る。例えば、サイドチャネル１１８およびその関連付けられた特徴は、流路１１２の少なくとも一部に沿って中央チャネル１１０に渡り、サイドチャネル１１８’および対応するその関連付けられた特徴に関して鏡像であり得る。例えば、深さ１４２および１４２’は、同じであるか、または異なっていてよく、例えば、同じである。さらに、例えば、複数のマイクロ特徴１２２および複数の間隙１２４は、流路１１２の少なくとも一部に沿って複数のマイクロ特徴１２２’および複数の間隙１２４’と比較して、同じまたは異なる寸法を有し得、例えば、同じ寸法である。また、例えば、複数のマイクロ特徴１２２および複数の間隙１２４は、複数のマイクロ特徴１２２’および複数の間隙１２４’に関して、流路１１２の少なくとも一部に沿って、位置合わせまたはオフセットされ得、例えば、位置合わせされる。様々な実施形態では、中央チャネル１１０の対応する特徴は、サイドチャネル１１８および／または１１８’の対応する特徴と、同じであるか、または異なっていてよく、例えば、同じである。例えば、深さ１４０、１４２、および１４２’は、同じであるか、または異なっていてよく、例えば、同じである。本明細書で同様の特徴番号によって示され、かつダッシュ記号によって区別される全ての対応する関連付けられた特徴は、このような様式で同じであるか、または異なり得ると明確に考えられる。

図１−Ｎは、例示的ＣＩＦ装置１００の様々な態様を示す、流路１１２に沿った断面図１０１Ｄである。図１−Ｎは、例示的ＣＩＦ装置１００の様々な態様を詳細に示す、流路１１２に沿ったクローズアップ上面図１０１Ｅである。各ＣＩＦモジュール１０８内の複数の間隙１２４は、流路１１２に平行な平均間隙断面積１２６によって特徴付けられ得る。平均間隙断面積１２６は、粒子１０２による複数の間隙１２４の汚損を軽減または除外するのに効果的な所望サイズの粒子１０２と比較してサイズを調整され得る。例えば、所望サイズに相当するサイズの間隙は、粒子１０２によって汚損され得るか、または塞がれ得る。粒子１０２と比較して大きくなるように平均間隙断面積１２６を選択すると、かかる汚損を軽減または除外し得る。平均間隙断面積１２６は、複数の間隙１２４による粒子１０２の立体排除を軽減または除外するのに効果的な所望サイズの粒子１０２と比較してサイズを調整され得る。例えば、従来のサイズ排除フィルタは、排除されるべき粒子より小さい間隙を使用して、サイズに基づき物理的または立体的に粒子を排除することにより機能する。粒子１０２と比較して大きくなるように平均間隙断面積１２６を選択すると、かかる立体サイズ排除を軽減または除外し得、これにより間隙１２４は、たとえ平均間隙断面積１２６が粒子１０２と比較して大きくても、ＣＩＦ装置１００内でのマイクロ流体流挙動に基づき、粒子１０２を排除し得る。第１のサイドチャネル網１１７ａおよび第２のサイドチャネル網１１７ｂのうちの１つ以上の内の複数の間隙１２４内の各間隙は、流路１１２に平行な平面内の実質的に同じ断面の流量範囲１２６によって特徴付けられ得る。例えば、第１のサイドチャネル網１１７ａおよび第２のサイドチャネル網１１７ｂのうちの１つ以上の内の複数の間隙１２４は、流路１１２に沿って実質的に等間隔であり得る。各ＣＩＦモジュール１０８内の複数の間隙１２４は：５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、５００、７５０、１，０００、２，５００、５，０００、７，５００、１０，０００、５０，０００、１００，０００、５００，０００、および１，０００，０００、のうちの少なくとも約１つ以上、または前述値の任意の２つの間の範囲、の数の間隙１２４を含み得る。

様々な実施形態では、第１のサイドチャネル網１１７ａおよび第２のサイドチャネル網１１７ｂのうちの１つ以上の内の複数の間隙１２４は、流路１１２に平行な各間隙１２４の幅１４４対、基板１０６内の各間隙１２４の深さ１４２の平均アスペクト比によって特徴付けられ得る。幅１４４対深さ１４２のアスペクト比は、約：１６：１、１５：１、１０：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１５、１：２０、１：２５、および１：３０のうちの約１つ以上より小さくてよい。複数の間隙１２４は、基板１０６内の平均間隙深さ１４２によって特徴付けられ得る。チャネル１１０は、基板１０６内の深さ１４０によって特徴付けられ得る。平均間隙深さ１４２は：５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、および１００のうちの約１つ以上の深さ１４０の百分率であり得る。深さ１４０は約：５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、７５、１００、１２５、１５０、２００、２５０、３００、４００、および５００のうちの１つ以上より大きいμｍ値であり得る。

いくつかの実施形態では、中央チャネル１１０および複数の間隙１２４は、第１のサイドチャネル網１１７ａおよび第２のサイドチャネル網１１７ｂのうちの１つ以上の内で、流路１１２および中央チャネル１１０の深さ１４０の両方に垂直な中央チャネル幅１３６によってそれぞれ特徴付けられ得る。中央チャネル１１０および複数の間隙１２４は、流路１１２に並行な平均間隙深さ１４４によって特徴付けられ得る。平均間隙幅１４４は、約：１０、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、および５０のうちの１つ以上の幅１３６の百分率を上回り得る。

図１−Ｏは、例示的ＣＩＦ装置１００の様々な態様を示す、流路１１２に沿ったクローズアップ斜視図１０１Ｆである。様々な実施形態では、各ＣＩＦモジュール１０８内の中央チャネル１１０は、中央チャネル流入力１１４を通じて入力源１２８に流体的に連結され得る。さらに、例えば、サイドチャネル網１１７は、中央チャネル１１０への複数の間隙１２４を通じて入力源１２８に流体的に連結され得る。中央チャネル１１０は、残余分出力貯蔵器１３０に流体的に連結され得る。サイドチャネル網１１７は、濾液出力貯蔵器１３２に流体的に連結され得る。

図１−Ｐを参照すると、流路１１２は、基板１０６内に１つ以上の曲がり目１３４を含み得る。各ＣＩＦモジュール１０８は、約：０．１、０．５、０．７５、１、２、２．５、５、７．５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２５０、５００、および１０００、の少なくとも１つ以上、または前述値の任意の２値間の範囲、のｃｍで流路長を提供するように構成され得る。

図１−Ｑは、例示的ＣＩＦ装置１００内の第２のサイドチャネル網部分１１７ｂの様々な態様を示す、流路１１２に垂直な断面図１０１Ｈである。いくつかの実施形態では、第２のサイドチャネル網部分１１７ｂは、サイドチャネル１１８の断面積１３９対、中央チャネル１１０の断面積１３７の比率によって特徴付けられ得る。断面積１３７、１３９は、流路１１２に垂直であり得る。断面積１３７、１３９の比率は、流路１１２の少なくとも一部に沿って増加し得る。いくつかの実施形態では、断面積１３７、１３９の比率は、少なくとも１つのサイドチャネル１１８の幅１３８および中央チャネル１１０の幅１３６に従い、流路１１２の少なくとも一部に沿って増加し得る。各幅１３６、１３８は、流路１１２および基板１０６内の中央チャネル１１０の深さ１４０の両方に垂直であり得る。流れ断面積１３７は、流路１１２に沿って、例えば、第２のサイドチャネル網部分１１７ｂに沿って、一定であり得る。さらに、例えば、サイドチャネル１１８の流れ断面積１３９は、流路１１２に沿って増加し得る。各ＣＩＦモジュール１０８は、流路１１２に垂直な中央チャネル１１０の流れ断面積１３７により、第２のサイドチャネル網部分１１７ｂに沿って特徴付けられ得る。流れ断面積１３７は、例えば、流路１１２に沿って、一定であり得るか、増加し得るか、または減少し得る。さらに、例えば、サイドチャネル１１８の断面積１３９は、流路１１２に沿って、一定であり得るか、増加し得るか、または減少し得る。

いくつかの実施形態では、ＣＩＦ装置１００は：

および

に従うｆ_ｇａｐの関数として少なくとも一部が特徴付けられ得る：

記号Ｒ_ｃは、中央チャネル１１０の流れ抵抗を表し得る。記号Ｒ_ｓ（ｉ−１）は、複数の間隙１２４内の間隙ｉ−１と間隙ｉとの間の少なくとも１つのサイド網１１７の一部内の流れ抵抗を表し得る。増分記号ｉは、流路１１２に沿った複数の間隙１２４内の各間隙に対して１だけ増加され得る。記号Ｒ_ｓ（ｉ）は、複数の間隙１２４内の間隙ｉと間隙ｉ＋１との間の少なくとも１つのサイド網１１７の一部内の流れ抵抗を表し得る。記号Ｒ（ｗ，ｄ，μ，Ｌ）は、中央チャネル１１０または少なくとも１つのサイド網１１７の一部内のチャネルセグメントの抵抗を表し得る。記号ｗは、チャネルセグメントの矩形チャネルとしての近似に対応する幅を表し得る。記号ｄは、チャネルセグメントの矩形チャネルとしての近似に対応する深さを表し得る。記号Ｌは、チャネルセグメントの矩形チャネルとしての近似に対応する長さを表し得る。記号μは、流体の粘性を表し得る。各Ｌは、複数の間隙１２４内の対応する一対の間隙間の、サイドチャネル１１８に沿ったチャネルセグメントの長さに対応し得る。

様々な実施形態では、ＣＩＦ装置１００は、以下のように特徴付けられ得る。複数の間隙１２４の少なくとも一部は、間隙ｉにおいて中央チャネル１１０を通る体積流量Ｑ_ｃ（ｉ）と比較した流れ分画ｆ_ｇａｐによって特徴付けられ得る。流れ分画ｆ_ｇａｐは、約：０．０１、０．００７５、０．００５、０．００２５、０．００１、０．０００７５、０．０００５、０．０００２５、０．０００１、０．００００７５、０．００００５、０．００００２５、および０．００００１のうちの１つ以上より小さくてよい。２５℃の温度および各ＣＩＦモジュール１０８を通る２ＰＳＩの流れ圧力にて水中で１％ ｗ／ｗ ４μｍポリスチレンミクロビーズの混合物を使用してマイクロ流体流を操作すると、流れ分画ｆ_ｇａｐは、約±１、２．５、５、７．５、１０、１５、および２０未満の複数の間隙１２４の間での百分率標準偏差によって特徴付けられる平均であり得る。各ＣＩＦモジュール１０８は、２５℃の温度および２ＰＳＩの流れ圧力にて水中で１％ ｗ／ｗ ４μｍポリスチレンミクロビーズの混合物を使用してマイクロ流体流を操作する際に、マイクロ流体流１０４中の所望サイズの粒子１０２を濃縮するように構成され得る。中央チャネル流入力１１４における開始粒子濃度から、中央チャネル流出力１１６における最終濃度への濃縮は、約：１．５：１、２：１、２．５：１、３：１、３．５：１、４：１、５：１、７，５：１、１０：１、１５：１、２０：１、２５：１、５０：１、７５：１、１００：１、１２５：１、１５０：１、２００：１、および２５０：１のうちの１つ以上の濃縮係数を含み得る。各ＣＩＦモジュール１０８は、マイクロ流体流１０４中の粒子１０２の百分率を維持するように構成され得る。維持される粒子１０２の百分率は、約：５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９７．５、９９、および１００のうちの少なくとも１つ以上であり得る。

様々な実施形態では、粒子１０２の所望サイズは、約：０．５、１、１．２、１．４、１．６、１．８、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、７．５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１２５、および１５０のうちの１つ以上より大きいμｍの有効平均直径によって特徴付けられ得る。複数の間隙１２４は、流路１１２に並行な平均間隙断面積１２６を有して各ＣＩＦモジュール１０８内に構成され得る。平均間隙断面積１２６は、マイクロ流体流から分離される粒子１０２の所望サイズを上回り得る。平均間隙断面積１２６は、約：２：１、３：１、４：１、５：１、７．５：１、１０：１、１５：１、および２０：１のうちの１つ以上の係数によって、粒子１０２の所望サイズを上回り得る。

様々な実施形態では、粒子１０２は：赤血球、血小板、白血球、末梢循環腫瘍細胞、幹細胞、無効な保存赤血球（ｅｆｆｅｔｅ ｓｔｏｒｅｄ ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ）、自己Ｔ細胞増殖由来のＴ細胞、有機微粒子、無機微粒子、有機金属微粒子、金属微粒子、エアロゾル粒子、細菌、酵母、真菌、藻類、ウイルス、微小無脊椎動物またはその卵、花粉、細胞または組織片、細胞集団、細胞残屑（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ精製に関連した細胞残屑）、バイオリアクター生成細胞または微粒子、タンパク質、タンパク質集合体、プリオン、小胞、リポソーム、沈殿物（例えば、血液または血液分画物からの沈殿物、産業プロセス沈殿物、廃水沈殿物など）、発酵食品からの微粒子または細胞（例えば、発酵飲料からの微粒子または細胞）、巨大分子、巨大分子集合体、ＤＮＡ、細胞小器官、胞子、幹細胞、気泡、液滴、およびエキソソーム、のうちの１つ以上を含み得る。マイクロ流体流１０４は、流体中に粒子１０２を含み得る。流体は：全血またはその分画；羊水；臍帯血；胆汁；脳脊髄液；皮膚細胞；滲出液；糞便；胃液；リンパ；乳；粘液；腹水；血漿；胸水；膿；唾液；皮脂；精液；汗；滑液；涙；尿；水；緩衝液；地下水；海水；雨水；樹液；動物組織のホモジネート、抽出物、または圧搾物；植物組織のホモジネート、抽出物、または圧搾物；廃水；産業プロセス流体または液体製品；発酵ブロス；結晶化または沈殿物流体；食品または食品加工中間物（例えば、発酵飲料）；油；無機溶媒；有機溶媒；イオン性溶媒；蜂蜜；シロップ；リンパ液；血清；および溶解物；のうちの１つ以上を含み得る。

様々な実施形態では、ＣＩＦモジュール１０８は、マイクロ流体流を：重力指向流、真空指向流、電気浸透指向流、電気運動指向流、機械的ポンプ圧送流（例えば、シリンジポンプを使用する）など、のうちの１つ以上として操作できるように構成され得る。各ＣＩＦモジュール１０８は、中央チャネル流出力１１６の体積流量と、少なくとも１つのサイドチャネル出力１２０の体積流量とが実質的に等しくなるように、構成され得る。

いくつかの実施形態では、基板１０６は、ＣＩＦモジュール１０８、１０８’の２つ以上を含み得る。基板１０６は、直列または流体的に並列に連結された、２つ以上のＣＩＦモジュール１０８、１０８’の配列を含み得る。例えば、基板１０６は、図２Ａに示すように、流体的に直列に連結された、２つ以上のＣＩＦモジュール１０８、１０８’の配列２００Ａを含み得る。基板１０６は、図２−Ｂに示すように、流体的に並列に連結された、２つ以上のＣＩＦモジュール１０８、１０８’の配列２００Ｂを含み得る。図２−Ａおよび図２−Ｂに示す構成および流れは例示に過ぎず、他の構成および流れが考えられる。

ＣＩＦ装置１００は、図３に示すように、少なくとも１つの追加の分離装置３０２をさらに含み得る。分離装置３０２、３０２’、３０２”は：中央チャネル流入力１１４、中央チャネル流出力１１６、および少なくとも１つのサイドチャネル流出力１２０、のうちの１つ以上に流体的に連結され得る。追加の分離装置３０２、３０２’、３０２”は：フィルタ、遠心分離器、電気泳動装置、クロマトグラフィーカラム、流体蒸発器、沈殿装置、決定論的側方変位装置、血漿スキマー（ｐｌａｓｍａ ｓｋｉｍｍｅｒ）、辺縁趨向装置（ｍａｒｇｉｎａｔｉｏｎ ｄｅｖｉｃｅ）、磁気分離器、超音波集束装置、密度勾配分離装置など、のうちの１つ以上を含み得る。

基板１０６は：ガラス、ポリマー、金属、セラミック、および半導体、のうちの１つ以上を含み得る。基板１０６は、熱可塑性ポリマー（例えば、ポリカーボネート）またはエストラマーゴム（例えば、ポリジメチルシロキサン）を含み得る。ＣＩＦ装置１００は：使い捨て可能、無菌、および殺菌可能、の１つ以上であるように構成され得る。

図４は、制御漸次濾過のための方法４００を示す流れ図である。様々な実施形態では、方法４００は、流体中の所望サイズの粒子を濃縮し得る。方法４００は、所望サイズの粒子を含有する流体を供給すること（４０２）を含み得る。「所望サイズの粒子を含有する流体」は、例えば、かなりの量の所望サイズの粒子が存在するかどうかを測定する試験のための流体を含み得ることを理解されたい。方法４００は、中央チャネルを通じて流路に沿って所望サイズの粒子を含有する流体を流すこと（４０４）を含み得る。中央チャネルは、中央チャネルを少なくとも１つの隣接したサイドチャネル網に流体的に連結する複数の間隙を含み得る。方法４００は、所望サイズの粒子を含有する流体を複数の間隙に接触させることにより粒子の濃度を調節するのに効果的な、流路の少なくとも一部に沿って流れ抵抗を減少させること（４０６）を含み得る。方法４００は、所望サイズの粒子よりも大きい平均流れ断面を含む複数の間隙を選択すること（４０８、４０８Ａ）を含み得る。方法４００は、複数の間隙の少なくとも一部の間で異なる間隙体積流量を生じさせること（４０８、４０８Ｂ）を含み得る。方法４００は、中央チャネル内の一貫した流れ分画ｆ_ｇａｐを、複数の間隙内の各間隙を横切らせ、かつ流路に沿って少なくとも１つのサイドチャネル網を通って流すこと（４０８、４０８Ｃ）を含み得る。

方法４００は、少なくとも１つのサイドチャネル網を提供することを含み得る。少なくとも１つのサイドチャネル網は、第１のチャネル網部分を含み得る。第１のチャネル網部分は、中央チャネルに隣接した複数のサイドチャネル湾曲部を含み得る。複数のサイドチャネル湾曲部は、流れ抵抗を減少させるのに効果的な、流路に沿って長さを減少させることによって特徴付けられ得る。少なくとも１つのサイドチャネル網は、第２のサイドチャネル網部分を含み得る。第２のサイドチャネル網部分は、中央チャネルに隣接したサイドチャネルを含み得る。サイドチャネルは：一貫した流れ分画ｆ_ｇａｐおよび複数の異なる間隙体積流量、のうちの１つ以上を生じさせるのに効果的な流路に沿って増加する流れ断面によって特徴付けられ得る。本方法は、流体を、流路に沿って順に第１のサイドチャネル網部分を通り、次に第２のサイドチャネル網部分を通って流すことを含み得る。

いくつかの実施形態では、方法４００は、所望サイズの粒子と比較して大きい平均間隙断面積を含む複数の間隙を選択することを含み得る。粒子より小さい間隙に比べて、より大きい平均間隙断面積は、粒子による複数の間隙の汚損を軽減または除外するのに効果的であり得る。より大きい平均間隙断面積は、複数の間隙による粒子の立体排除を軽減または除外するのに効果的でもあり得る。

いくつかの実施形態では、方法４００は、約：１６：１、１５：１、１０：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１５、１：２０、１：２５、および１：３０のうちの約１つ以上より小さい、流路に沿った各間隙の幅対、各間隙の深さの平均アスペクト比を提供することを含み得る。中央チャネルは、約：５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、７５、１００、１２５、１５０、２００、２５０、３００、４００、および５００のうちの１つ以上より大きいμｍ値の深さを含み得る。複数の間隙の平均の深さは、中央チャネルの深さよりも、約：５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、および１００のうちの１つ以上の百分率だけ、大きい可能性がある。複数の間隙の流路に沿った平均間隙幅は、中央チャネルの幅よりも、約：２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、および１００のうちの１つ以上の百分率だけ、大きい可能性がある。平均間隙流れ断面は、所望サイズの粒子よりも、約：２：１、３：１、４：１、５：１、７．５：１、１０：１、１５：１、および２０：１のうちの１つ以上の係数だけ、大きい可能性がある。

様々な実施形態では、方法４００は、流路に沿って中央チャネルに隣接した２つのサイドチャネル網を提供することを含み得る。本方法は、約：０．１、０．５、０．７５、１、２、２．５、５、７．５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２５０、５００、および１０００、のうちの少なくとも１つ以上のｃｍで流路長を提供することを含み得る。本方法は、各少なくとも１つのサイドチャネル網に対して：５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、５００、７５０、１，０００、２，５００、５，０００、７，５００、１０，０００、５０，０００、１００，０００、５００，０００、および１，０００，０００、のうちの少なくとも約１つ以上の多数の間隙を含む、複数の間隙を提供することを含み得る。本方法は、少なくとも１つのサイドチャネルの断面積対、中央チャネルの断面積の比率を流路に沿って増加させることを含み得る。少なくとも１つのサイドチャネルの断面積対、中央チャネルの断面積の比率は、少なくとも１つのサイドチャネルの幅および中央チャネルの幅に従い、流路に沿って増加し得る。本方法は、中央チャネルの断面積を流路に沿って一定に保つこと、および少なくとも１つのサイドチャネルの断面積を流路に沿って増加させることを含む、比率を流路に沿って増加させることを含み得る。本方法は、一定な中央チャネルの断面積を流路に沿って減少させること、および少なくとも１つのサイドチャネルの断面積を流路に沿って維持するか、または増加させることを含む、比率を流路に沿って増加させることを含み得る。本方法は、中央チャネルの断面積を流路に沿って維持するか、増加させるか減少させることを含む、比率を流路に沿って増加させることを含み得る。本方法は、少なくとも１つのサイドチャネルの断面積を流路に沿って維持するか、増加させるか、または減少させることを含む、比率を流路に沿って増加させることを含み得る。

様々な実施形態では、本方法は、少なくとも１つのサイドチャネルの流体抵抗対、中央チャネルの流体抵抗の比率を流路に沿って増加させることを含み得る。

いくつかの実施形態では、方法４００は：

および

のうちの１つ以上に従うｆ_ｇａｐの関数として少なくとも一部が特徴付けられた流体を流すことを含み得る。

記号Ｒ_ｃは、中央チャネル１１０の流れ抵抗を表し得る。記号Ｒ_ｓ（ｉ−１）は、複数の間隙内の間隙ｉ−１と間隙ｉとの間の少なくとも１つのサイド網１１７の一部内の流れ抵抗を表し得る。増分記号ｉは、流路に沿った複数の間隙内の各間隙に対して１だけ増加され得る。記号Ｒ_ｓ（ｉ）は、複数の間隙内の間隙ｉと間隙ｉ＋１との間の少なくとも１つのサイド網の一部の内の流れ抵抗を表し得る。記号Ｒ（ｗ，ｄ，μ，Ｌ）は、中央チャネルまたは少なくとも１つのサイド網の一部の内のチャネルセグメントの抵抗を表し得る。記号ｗは、チャネルセグメントの矩形チャネルとしての近似に対応する幅を表し得る。記号ｄは、チャネルセグメントの矩形チャネルとしての近似に対応する深さを表し得る。記号Ｌは、チャネルセグメントの矩形チャネルとしての近似に対応する長さを表し得る。記号μは、流体の粘性を表し得る。

方法４００のいくつかの実施形態では、間隙ｉにおける流れ分画ｆ_ｇａｐは、約：０．０１、０．００７５、０．００５、０．００２５、０．００１、０．０００７５、０．０００５、０．０００２５、０．０００１、０．００００７５、０．００００５、０．００００２５、および０．００００１のうちの１つ以上より小さい間隙ｉにおいて中央チャネルを通る体積流量Ｑ_ｃ（ｉ）であり得る。本方法は、流れ分画ｆ_ｇａｐが、複数の間隙の間で、±１、２．５、５、７．５、１０、１５、および２０、のうちの約１つ以上より小さい百分率標準偏差を有するようにすることを含み得る。本方法は、複数の間隙内の各間隙に、実質的に同じ流れ断面を提供することを含み得る。本方法は、流路に沿って実質的に等間隔な複数の間隙を提供することを含み得る。

様々な実施形態では、方法４００は、少なくとも１つの追加の分離を実施することを含み得る。少なくとも１つの追加の分離は、中央チャネルを通じて所望サイズの粒子を含有する流体を流す前、または後に実施され得る。追加の分離は：濾過、遠心分離、電気泳動、クロマトグラフィー、流体蒸発、沈降、決定論的側方変位、血漿スキミング、辺縁趨向、磁気分離、超音波集束装置、密度勾配分離など、のうちの１つ以上を含み得る。

いくつかの実施形態では、方法４００は、中央チャネル内の流体中の所望サイズの粒子を、約：１．５：１、２：１、２．５：１、３：１、３．５：１、４：１、５：１、７，５：１、１０：１、１５：１、２０：１、２５：１、５０：１、７５：１、１００：１、１２５：１、１５０：１、２００：１、および２５０：１のうちの１つ以上の濃縮係数で、濃縮することを含み得る。本方法は、約：５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９７．５、９９、および１００のうちの少なくとも１つ以上の中央チャネル内の流体中の所望サイズの粒子の百分率を維持することを含み得る。

方法４００のいくつかの実施形態では、粒子の所望サイズは、約：０．５、１、１．２、１．４、１．６、１．８、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、７．５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１２５、および１５０のうちの１つ以上より大きいμｍの有効平均直径によって特徴付けられ得る。粒子は：赤血球、血小板、白血球、末梢循環腫瘍細胞、幹細胞、無効な保存赤血球、自己Ｔ細胞増殖由来のＴ細胞、有機微粒子、無機微粒子、有機金属微粒子、金属微粒子、エアロゾル粒子、細菌、酵母、真菌、藻類、ウイルス、微小無脊椎動物またはその卵、花粉、細胞または組織片、細胞集団、細胞残屑（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ精製に関連した細胞残屑）、バイオリアクター生成細胞または微粒子、タンパク質、タンパク質集合体、プリオン、小胞、リポソーム、沈殿物（例えば、血液または血液分画物からの沈殿物、産業プロセス沈殿物、廃水沈殿物など）、発酵食品からの微粒子または細胞（例えば、発酵飲料からの微粒子または細胞）、巨大分子、巨大分子集合体、ＤＮＡ、細胞小器官、胞子、幹細胞、気泡、液滴、エキソソームなど、のうちの１つ以上を含み得る。流体は：全血またはその分画；羊水；臍帯血；胆汁；脳脊髄液；皮膚細胞；滲出液；糞便；胃液；リンパ；乳；粘液；腹水；血漿；胸水；膿；唾液；皮脂；精液；汗；滑液；涙；尿；水；緩衝液；地下水；海水；雨水；樹液；動物組織のホモジネート、抽出物、または圧搾物；植物組織のホモジネート、抽出物、または圧搾物；廃水；産業プロセス流体または液体製品；発酵ブロス；結晶化または沈殿物流体；食品または食品加工中間物（例えば、発酵飲料）；油；無機溶媒；有機溶媒；イオン性溶媒；蜂蜜；シロップ；リンパ液；血清；溶解物など、のうちの１つ以上を含み得る。

様々な実施形態では、方法４００は、中央チャネルからの残余分画および少なくとも１つのサイド網からの濾液分画のうちの１つ以上を収集することを含み得る。本方法は、所望サイズの粒子の増加または減少した濃度を含む流体の分画を収集することを含み得る。本方法は：重力流、真空流、電気浸透流、電気運動流、機械的ポンプ圧送流（例えば、シリンジポンプを使用）など、のうちの１つ以上を実施することを含む、流体を流すことを含み得る。本方法は、中央チャネル流の出力および少なくとも１つのサイドチャネルの出力において、実質的に等しい流体の体積流量を提供することを含み得る。本方法は、本方法の２つ以上のインスタンスを：並列操作および順次操作のうちの１つ以上で操作することを含み得る。本方法は、所望サイズの粒子を含有する流体を、流路内の１つ以上の曲がり目に沿って流すことにより、流すことを含み得る。

図５は、ＣＩＦ装置を設計するための方法５００を示す流れ図である。ＣＩＦ装置は、流体中の所望サイズの粒子の濃度を調節し得る。方法５００は、ＣＩＦ装置のための設計を準備すること（５０２）を含み得る。ＣＩＦ装置設計は、中央チャネルを含み得る。中央チャネルは、中央チャネル流入力と中央チャネル流出力との間で流路に沿って延在し得る。ＣＩＦ装置設計は、中央チャネルに隣接した少なくとも１つのサイドチャネルを含み得る。少なくとも１つのサイドチャネルは、少なくとも１つのサイドチャネル出力まで流路に沿って延在し得る。中央チャネルは、複数のマイクロ特徴によって少なくとも１つのサイドチャネルから分離され得る。複数のマイクロ特徴は、複数の間隙ｉを画定し得る。複数の間隙は、複数のマイクロ特徴を通じて中央チャネルと少なくとも１つのサイドチャネルを流体的に連結するように構成され得る。方法５００は、ＣＩＦ装置に対して所望の流れ分画ｆ_ｇａｐを選択すること（５０４）を含み得る。方法５００は、流路に沿って複数の調整された寸法を決定すること（５０６）を含み得る。方法５００は、複数の調整寸法を組み込むようにＣＩＦ装置設計を適合させること（５０８）を含み得る。調整寸法を組み込むことは、ＣＩＦ装置のための設計に対して、流体中の所望サイズの粒子の濃度を調節するのに効果的な流路の少なくとも一部に沿って減少する流れ抵抗を提供するのに効果的であり得る。

方法５００の様々な実施形態では、流路に沿って調整された寸法は、第１のサイド網部分において、複数のサイドチャネル湾曲部の各々の減少する長さを含み得る。複数のサイドチャネル湾曲部は、第１のサイドチャネル網部分内で中央チャネルに隣接し得る。流路に沿って調整された寸法は、第２のサイド網部分において、少なくとも１つのサイドチャネルの断面積対、中央チャネルの断面積の増加する比率を含み得る。少なくとも１つのサイドチャネルは、第２のサイド網部分内で中央チャネルに隣接し得る。

いくつかの実施形態では、方法５００は、１つ以上の検査ＣＩＦ装置を提供することを含み得る。検査ＣＩＦ装置の各々は、対応する検査流れ分画ｆ_ｇａｐによって特徴付けられ得る。本方法は、１つ以上の検査ＣＩＦ装置を通じて流体中の所望サイズの粒子を流すことを含み得る。本方法は、１つ以上の検査ＣＩＦ装置における各対応する検査流れ分画ｆ_ｇａｐに基づき、ＣＩＦ装置のための設計に対する所望の流れ分画ｆ_ｇａｐを決定することを含み得る。

いくつかの実施形態では、方法５００は、中央チャネル流れ抵抗Ｒ_ｃを決定することにより複数の調整寸法を決定することを含み得る。本方法は、流路に沿った複数の間隙内の隣接した間隙の第１の対の間の第１のサイドチャネルセグメントに対応する第１のサイドチャネルセグメント流れ抵抗を決定することを含み得る。第１の流れ抵抗は：流体の粘性；第１のサイドチャネルセグメントにおける第１の断面積に対応する第１の有効サイドチャネル幅ｗおよび第１の有効チャネル深さｄ；ならびに第１のサイドチャネルセグメントの長さＬ；の間の第１の関数関係に従って決定され得る。本方法は、流路に沿った複数の間隙内の隣接した間隙の第２の対の間の第２のサイドチャネルセグメントに対応する第２のサイドチャネルセグメント流れ抵抗を決定することを含み得る。第２のサイドチャネルセグメントは、第１のサイドチャネルセグメントのすぐ下流に配置され得る。第２のサイドチャネルセグメント流れ抵抗は：中央チャネル流れ抵抗、第１のサイドチャネルセグメント流れ抵抗、およびＣＩＦ装置に対する所望の流れ分画ｆ_ｇａｐ、の間の第２の関数関係に従って決定され得る。本方法は：第２の有効サイドチャネル幅ｗ；第２の有効チャネル深さｄ；および第２のサイドチャネル長Ｌ；のうちの１つ以上を含む１つ以上の調整寸法を使用して、第１の関数関係を再計算することを含み得る。１つ以上の調整寸法は、第１の関数関係に従う第１のサイドチャネルセグメント流れ抵抗を、第２のサイドチャネルセグメント流れ抵抗と等しくするのに効果的であり得る。１つ以上の調整寸法は、第２の関数関係に従う第２のサイドチャネルセグメント流れ抵抗を、第１のサイドチャネルセグメント流れ抵抗より、所望の量だけ低くするのに効果的であり得る。本方法は、複数の調整寸法を計算するために、前述ステップの１つ以上を複数の反復に対して実施することを含み得る。

様々な実施形態では、方法５００は、比率が：第２の有効サイドチャネル幅ｗの増加；および第２のサイドチャネル長Ｌの減少、のうちの１つ以上に従って増加するように、中央チャネルの断面積を流路および各有効チャネル深さｄに沿って一定に維持することを含み得る。サイドチャネル網は、複数のサイドチャネル湾曲部長によって特徴付けられた複数のサイドチャネル湾曲部を含み得る。複数のサイドチャネル湾曲部は、中央チャネルに隣接し得る。本方法は、流路に沿って複数のサイドチャネル湾曲部長を徐々に減少させることを含み得る。サイドチャネル網は、中央チャネルに隣接したサイドチャネルを含み得る。本方法は、流路に沿ってサイドチャネルの幅を徐々に増加させることを含み得る。本方法は、各関数関係に対して、各チャネルセグメントを矩形チャネルとして近似することを含み得る。本方法は、１つ以上の調整寸法に対する第１の関数関係を数値的に解くことにより、第１の関数関係を再計算することを含み得る。

方法５００のいくつかの実施形態では、第１の関数関係は：

によって表され得る。

第２の関数関係は：

によって表され得る。

記号Ｒ_ｓ（ｉ−１）は、第１のサイドチャネルセグメント流れ抵抗を表し得る。記号Ｒ_ｓ（ｉ）は、第２のサイドチャネルセグメント流れ抵抗を表し得る。

いくつかの実施形態では、方法５００は、流路に沿って中央チャネルに平行な平均間隙断面積によって特徴付けられるＣＩＦ装置のための設計において、複数の間隙を選択することを含み得る。平均間隙断面積は、粒子による複数の間隙の汚損を軽減または除外するのに効果的である、所望サイズの粒子と比較して大きいものを選択し得る。平均間隙断面積は、複数の間隙による粒子の立体排除を軽減または除外するのに効果的である、所望サイズの粒子と比較して大きいものを選択し得る。

方法５００の様々な実施形態では、ＣＩＦ装置のための設計は、中央チャネルに隣接した少なくとも２つのサイドチャネル網および少なくとも２つの対応する複数のマイクロ特徴を含み得る。中央チャネルは、少なくとも２つのサイドチャネルの各々から各複数のマイクロ特徴によって分離され得る。少なくとも２つの複数のマイクロ特徴は、少なくとも２つの複数の間隙を画定し得る。少なくとも２つの複数の間隙は、少なくとも２つの複数のマイクロ特徴を通じて中央チャネルおよび少なくとも２つのサイドチャネルを流体的に連結するように構成され得る。ＣＩＦ装置のための設計は、流路内に１つ以上の曲がり目を含み得る。

方法５００のいくつかの実施形態では、ＣＩＦ装置のための設計における複数の間隙内の各間隙は、流路に平行な平面内の実質的に同じ断面の流量範囲によって特徴付けられ得る。例えば、ＣＩＦ装置のための設計における複数の間隙は、流路に沿って実質的に等間隔であり得る。ＣＩＦ装置のための設計は、約：０．１、０．５、０．７５、１、２、２．５、５、７．５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２５０、５００、および１０００、のうちの少なくとも１つ以上のｃｍで流路長を提供するように構成され得る。ＣＩＦ装置のための設計に対する複数の間隙は：５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、５００、７５０、１，０００、２，５００、５，０００、７，５００、１０，０００、５０，０００、１００，０００、５００，０００、および１，０００，０００、のうちの少なくとも約１つ以上の数の間隙を含み得る。ＣＩＦ装置のための設計は、流路に垂直な中央チャネルの断面積によって特徴付けられ得る。中央チャネルの断面積は、流路に沿って一定であり得るか、増加し得るか、または減少し得る。ＣＩＦ装置のための設計は、流路に垂直な少なくとも１つのサイドチャネルの断面積によって特徴付けられ得る。少なくとも１つのサイドチャネルの断面積は、流路に沿って一定であり得るか、増加し得るか、または減少し得る。ＣＩＦ装置のための設計における複数の間隙は、約：１６：１、１５：１、１０：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１５、１：２０、１：２５、および１：３０のうちの約１つ以上より小さい、流路に平行な各間隙の幅対、各間隙の深さの平均アスペクト比によって特徴付けられ得る。ＣＩＦ装置のための設計における複数の間隙は、平均間隙深さによって特徴付けられ得る。平均間隙深さは：５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、および１００のうちの約１つ以上の中央チャネルの深さの百分率より大きい可能性がある。中央チャネルは、約：５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、７５、１００、１２５、１５０、２００、２５０、３００、４００、および５００のうちの１つ以上より大きいμｍ値の深さによって特徴付けられ得る。

方法５００のいくつかの実施形態では、中央チャネルおよび複数の間隙は、それぞれ（１）流路および基板内の中央チャネルの深さの両方に垂直な中央チャネル幅、ならびに（２）流路に平行な平均間隙幅、によって特徴付けられ得る。平均間隙幅は、約：１０、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、および５０のうちの１つ以上の中央チャネルの幅の百分率を上回り得る。ＣＩＦ装置のための設計は、間隙ｉにおいて中央チャネルを通る体積流量Ｑ_ｃ（ｉ）と比較して、所望の流れ分画ｆ_ｇａｐが、約：０．０１、０．００７５、０．００５、０．００２５、０．００１、０．０００７５、０．０００５、０．０００２５、０．０００１、０．００００７５、０．００００５、０．００００２５、および０．００００１のうちの１つ以上より小さいように選択されるように構成され得る。ＣＩＦ装置のための設計は、約±１、２．５、５、７．５、１０、１５、および２０未満の百分率標準偏差によって特徴付けられる複数の間隙の間で実現される流れ分画ｆ_ｇａｐを提供するのに効果的であるように構成され得る。ＣＩＦ装置のための設計は、マイクロ流体流中の所望サイズの粒子を、中央チャネル流入力における開始粒子濃度から、中央チャネル流出力における最終濃度へ、約：１．５：１、２：１、２．５：１、３：１、３．５：１、４：１、５：１、７，５：１、１０：１、１５：１、２０：１、２５：１、５０：１、７５：１、１００：１、１２５：１、１５０：１、２００：１、および２５０：１、のうちの１つ以上の濃縮係数によって濃縮するのに効果的であるように構成され得る。ＣＩＦ装置のための設計は、マイクロ流体流中の粒子の百分率を維持するのに効果的であるように構成され得、維持される粒子の百分率は、約：５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９７．５、９９、および１００のうちの少なくとも１つ以上である。

方法５００の様々な実施形態では、複数の間隙は、流路に平行な平均間隙断面積で構成され得る。平均間隙断面積は、粒子の所望サイズを上回り得る。粒子の所望サイズは、約：０．５、１、１．２、１．４、１．６、１．８、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、７．５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１２５、および１５０のうちの１つ以上より大きいμｍの有効平均直径で選択され得る。平均間隙断面積は、約：２：１、３：１、４：１、５：１、７．５：１、１０：１、１５：１、および２０：１のうちの１つ以上の係数によって、粒子の所望サイズを上回り得る。粒子は：赤血球、血小板、白血球、末梢循環腫瘍細胞、幹細胞、無効な保存赤血球、自己Ｔ細胞増殖由来のＴ細胞、有機微粒子、無機微粒子、有機金属微粒子、金属微粒子、エアロゾル粒子、細菌、酵母、真菌、藻類、ウイルス、微小無脊椎動物またはその卵、花粉、細胞または組織片、細胞集団、細胞残屑（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ精製に関連した細胞残屑）、バイオリアクター生成細胞または微粒子、タンパク質、タンパク質集合体、プリオン、小胞、リポソーム、沈殿物（例えば、血液または血液分画物からの沈殿物、産業プロセス沈殿物、廃水沈殿物など）、発酵食品からの微粒子または細胞（例えば、発酵飲料からの微粒子または細胞）、巨大分子、巨大分子集合体、ＤＮＡ、細胞小器官、胞子、幹細胞、気泡、液滴、エキソソームなど、のうちの１つ以上を含み得る。流体は：全血またはその分画；羊水；臍帯血；胆汁；脳脊髄液；皮膚細胞；滲出液；糞便；胃液；リンパ；乳；粘液；腹水；血漿；胸水；膿；唾液；皮脂；精液；汗；滑液；涙；尿；水；緩衝液；地下水；海水；雨水；樹液；動物組織のホモジネート、抽出物、または圧搾物；植物組織のホモジネート、抽出物、または圧搾物；廃水；産業プロセス流体または液体製品；発酵ブロス；結晶化または沈殿物流体；食品または食品加工中間物（例えば、発酵飲料）；油；無機溶媒；有機溶媒；イオン性溶媒；蜂蜜；シロップ；リンパ液；血清；溶解物など；のうちの１つ以上を含み得る。

方法５００のいくつかの実施形態では、ＣＩＦ装置に対する設計は、マイクロ流体流を：重力流、真空流、電気浸透流、電気運動流、機械的ポンプ圧送流（例えば、シリンジポンプを使用）など、のうちの１つ以上として受動的に実施するのに効果的であるように構成され得る。ＣＩＦ装置に対する設計は、中央チャネル流出力の体積流量および少なくとも１つのサイドチャネル出力の体積流量が実質的に等しくなるように構成され得る。

図６は、キット６００を示すブロック図である。キット６００は、本明細書に記述するＣＩＦ装置の任意の態様、例えば、ＣＩＦ装置１００を含み得る。例えば、キット６００は、マイクロ流体流１０４中の所望サイズの粒子１０２の濃度を調節するために構成されたＣＩＦ装置１００を含み得る。ＣＩＦ装置１００は、基板１０６を含み得る。基板１０６は、少なくとも１つのＣＩＦモジュール１０８を含み得る。基板１０６は、各ＣＩＦモジュール１０８内に中央チャネル１１０を画定し得る。中央チャネル１１０は、中央チャネル流入力１１４と中央チャネル流出力１１６との間で流路１１２に沿って延在し得る。基板１０６は、中央チャネル１１０に隣接した複数のマイクロ特徴１２２を画定し得る。複数のマイクロ特徴１２２は、複数の間隙１２４を画定し得る。複数のマイクロ特徴１２２は、中央チャネル１１０を少なくとも１つのサイドチャネル網１１７から分離し得る。複数の間隙１２４は、中央チャネル１１０を少なくとも１つのサイドチャネル網１１７に流体的に連結するように構成され得る。サイドチャネル網１１７は、中央チャネル１１０に沿って少なくとも１つのサイドチャネル出力１２０まで延在し得る。サイドチャネル網１１７は、第１のサイドチャネル網部分１１７ａおよび第２のサイドチャネル網部分１１７ａのうちの１つ以上を含み得る。

ＣＩＦ装置１００では、第１のサイドチャネル網部分１１７ａは：中央チャネル１１０に隣接した複数のサイドチャネル湾曲部１１９、複数のマイクロ特徴１２２ａの少なくとも一部、および複数の間隙１２４ａの少なくとも一部を含み得る。複数のサイドチャネル湾曲部１１９は、流路１１２に沿って減少する、対応する複数の長さ１２１ａによって特徴付けられ得る。各サイドチャネル湾曲部１１９は、第１のサイドチャネル網部分１１７ａ内の複数の間隙１２４ａのうちの少なくとも１つの間隙を：複数の間隙１２４ａ内の隣接した間隙および複数の湾曲部１１９内の隣接した湾曲部、のうちの１つ以上に流体的に連結し得る。

ＣＩＦ装置１００では、第２のサイドチャネル網部分１１７ｂは：中央チャネル１１０に隣接したサイドチャネル１１８、複数のマイクロ特徴１２２ｂの少なくとも一部、および複数の間隙１２４ｂの少なくとも一部を含み得る。サイドチャネル１１８は、流れ断面１３９によって特徴付けられ得る。流れ断面１３９は流路１１２に沿って増大し得、それにより第２のサイドチャネル網部分１１７ｂ内の複数の間隙１２４ｂが：一貫した流れ分画ｆ_ｇａｐおよび複数の異なる間隙体積流量、のうちの１つ以上によって特徴付けられる。

ＣＩＦ装置１００では、少なくとも１つのサイドチャネル網１１７は、マイクロ流体流１０４中の所望サイズの粒子１０２の濃度を調節するのに効果的である、流路１１２の少なくとも一部に沿って減少する流れ抵抗によって特徴付けられ得る。

キット６００は、１組の命令６０２を含み得る。命令６０２は、本明細書に記述のように、ＣＩＦ装置を操作する任意の態様、例えば、方法４００の任意の態様を実施するためのユーザーに対する指示を含み得る。例えば、１組の命令６０２は、所望サイズの粒子１０２を含有する流体を供給するためのユーザーに対する指示を含み得る。命令６０２は、中央チャネルを通じて流路に沿って所望サイズの粒子を含有する流体を流すための、ユーザーに対する指示を含み得る。１組の命令６０２は、所望サイズの粒子を含有する流体を複数の間隙に接触させることによって粒子の濃度を調節するのに効果的である、流路の少なくとも一部に沿って流れ抵抗を減少させるための、ユーザーに対する指示を含み得る。１組の命令６０２は、所望サイズの粒子に関して、それより大きい平均流れ断面を含む複数の間隙を選択するための、ユーザーに対する指示を含み得る。１組の命令６０２は、複数の間隙の少なくとも一部の間で異なる間隙体積流量を生じさせるための、ユーザーに対する指示を含み得る。１組の命令６０２は、中央チャネル内の一貫した流れ分画ｆ_ｇａｐを、複数の間隙内の各間隙を横切らせ、流路に沿って少なくとも１つのサイドチャネル網を通って流すための、ユーザーに対する指示を含み得る。

様々な実施形態では、本明細書に記述するＣＩＦ装置は、例えば、少なくとも２つのサイドチャネルを含む実施形態において、中央チャネルから各サイドチャネル網によって等量の流体が取られることを可能にすることにより、中央チャネル内の粒子濃縮の効率性および予測可能性を促進し得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に記述するＣＩＦ装置設計の方法は、ソフトリソグラフィー、マイクロＣＮＣ機械加工、レーザー焼灼術、または他の周知の型取り技術を使用して、ＣＩＦ装置型を作製するために使用され得る。かかる技術は、設計プロセスを単純化し得、少数の、例えば、１つまたは２つのパラメータを変更することにより、装置の作製を可能にし得る。本明細書に記述するＣＩＦ装置設計の方法は、ラピッドプロトタイピングを促進し得る。本明細書に記述するＣＩＦ装置設計の方法は、より短い流路に比べて、より大きな粒子濃縮を可能にする、より長いＣＩＦ装置流路の作製を容易にし得る。本明細書に記述するＣＩＦ装置設計の方法は、数ダースの濾過ポイントまたは間隙に計算的に制限され得る複雑なＣＦＤモデリング技術よりも単純であり得る。比較すると、本明細書に記述するＣＩＦ装置設計の方法は、計算的に要求が少ない可能性があり、何千もの濾過ポイントを含む設計を迅速に生成するために使用され得る。本明細書に記述するＣＩＦ装置設計の方法は、かかる複雑なＣＦＤモデリング技術と比べて、設計パラメータ数を減少し所望のＣＩＦ装置に対するＣＡＤ製図を生成するための迅速で、再帰的な、数値的アプローチを容易にし得る。本明細書に記述するＣＩＦ装置設計の方法は、かかる複雑なＣＦＤモデリング技術よりも、特に、検討されたＣＩＦ設計の有効性の予測に関しても、効果的であり得る。本明細書に記述するＣＩＦ装置設計の方法は、中圧で受動的な方法によって、例えば、静水圧によって、駆動され得る、望ましい処理体積量の装置を可能にし得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に記述するＣＩＦ装置は、隣接したサイドチャネルと比較して、中央フローチャネル内の所望サイズを上回る粒子を濃縮し得る。中央チャネルおよびサイドチャネルは間隙によって分離され得、間隙は、主に単純なサイズ排除に依存し得る、既知の十字流濾過とは対照的に、対象の粒子よりも数倍大きい可能性がある。本明細書に記述するＣＩＦ装置は、所望サイズの粒子に対応する濾過サイズカットオフを提供するために、装置の流路に沿って次第に増大する幅を有するサイドチャネルを含み得る。本アーキテクチャは、各間隙における一貫したフィルタ分画ｆ_ｇａｐの提供に適した寸法の計算を容易にし得る。本明細書に記述するＣＩＦ装置設計の方法は、サイドチャネル幅を数値的に決定することにより、既知の設計技術と比較して、より大きな間隙を濾過ポイントとして可能にし得る。したがって、本明細書に記述するＣＩＦ装置設計の方法は、既知の設計技術と比較して、より深いチャネルをもつＣＩＦ装置の構築を可能にし得、それは、型から取り出す際に、特徴の崩壊または癒着を緩和または回避し得る。

様々な実施形態では、識別の後に実装が続く２ステップのプロセスでＣＡＤ製図を生成するために、分析的解法が使用され得る。流れ動態の予測は、例えば、既知のＣＦＤ技術においてしばしば失敗し、そのため、本明細書に記述する方法に従う検査ステップは、濾過／濃縮の所望の総度合いを有する完全設計の製造のためのｆ_ｇａｐ値の選択を容易にし得る。多数の濾過ポイントをもつＣＡＤ設計の迅速な生成は、単一装置でより高い程度までの濾過および／またはより小さい粒子の濃縮を可能にする。

各濾過ポイント（ｆ_ｇａｐ）を通って流れる中央チャネル流体の分画を制御することにより、本明細書に記述する方法および装置は、かなりの量の粒子を装置のサイドチャネルの方へ失うことなく、対象の粒子（複数可）よりもずっと大きい間隙の使用を可能にする。かかる大きな間隙は、より深い装置の製造を可能にし得、それは、処理量を増加させて、ＣＩＦ装置の利用可能な用途を拡張し得る。例えば、本明細書に記述するＣＩＦ装置設計の方法は、例えば、対象の関連粒子のサイズが、血小板などのように、ごく小さい可能性があるときでさえ、単なる「チップ上のラボ」用途以上を可能にする扱いやすい設置面積で効果的なＣＩＦ装置を提供し得る。本明細書に記述するＣＩＦ装置設計の方法は、巨視的な十字流濾過と比較して、より調節可能なＣＩＦ装置を提供し得る。本明細書に記述するＣＩＦ装置設計の方法は、高度に特殊化した濾過膜のない射出成形プラスチックなどの、安価な材料からＣＩＦ装置を作り上げることを可能にし得る。

［例］
装置設計および製造に対する実験的考察
本明細書に記述するＣＩＦ装置は、指定サイズの粒子を複雑な水性懸濁液またはスラリー中に維持するか、またはそれから除去し得る。図１−Ｎおよび図１−Ｏに示すように、中央フローチャネルは一定の幅（ｗ_ｃ）を有し得、かつｆ_ｇａｐの所望値に対応する間隙ｉのすぐ下流の幅ｗ_ｓ（ｉ）、およびその前の間隙のすぐ下流のサイドチャネル幅ｗ_ｓ（ｉ−１）を有するサイドチャネルが側面に置かれ得る。サイドチャネル幅を計算するためのこの再帰的アプローチは、少数の支配方程式および単純化した仮定を使用して、装置設計のＣＡＤ製図を迅速に作り上げることを可能にし得る。例えば、容易に実装可能なモデルを可能にする仮定は、間隙間の空間を、装置の幅にわたる均圧化を可能にし得るノードとして扱うことである。理論に縛られることを望むものではないが、比較的大きな口（約２０μｍ）の間隙が使用され得、それは、各間隙を通る流体の少量の流れに対して少しの抵抗のみを示し、例えば、約１００μｍの主チャネル幅で、圧力平衡を容易にすると考えられる。理論に縛られることを望むものではないが、各間隙（すなわち、ｆ_ｇａｐ約５×１０^−４）において流体の約０．０５％を中央チャネルから除去する装置が望ましいであろうと考えられる。したがって、間隙ｉにおけるサイドチャネルおよび中央チャネル内の体積流量に対する再帰方程式［それぞれ、Ｑ_ｓ（ｉ）およびＱ_ｃ（ｉ）］が使用され得る。一旦展開されると、再帰方程式は、サイドチャネル幅が、ある定数、例えば、定数ｆ_ｇａｐに対応する装置の長さに沿って増加するのを記述し得る：
Ｑ_ｓ（ｉ）＝Ｑ_ｓ（ｉ−１）＋ｆ_ｇａｐ・Ｑ_ｃ（ｉ−１）

前述の関係は、間隙Ｉと間隙ｉ＋１との間の圧力差ΔＰ（ｉ）、間隙ｉのすぐ下流のサイドチャネルセグメントの抵抗Ｒ_ｓ（ｉ）、および中央チャネルセグメント抵抗Ｒ_ｃの観点から：

と表現され得る。

圧縮できない流体と仮定すると、２つのサイドチャネルをもつＣＩＦ装置の３つのチャネルセグメントを通る体積流量の合計は、定数に等しい。したがって、ΔＰ（ｉ−１）対ΔＰ（ｉ）の比率は（１−２・ｆ_ｇａｐ）^−１に等しくてよい。前述の関係は：

と再公式化され得る。

例えば、サイドチャネルの幅を決定するための方法は、ｉ＝１において、例えば、ゼロに近いか、またはゼロに等しい、任意のサイドチャネル幅から始め得る。続いて、以下の式２に従いＲ_ｓ（ｉ）の値も式１を満たすまで、ｗ_ｓ（ｉ−１）の値に少量を加算することにより、式１を使用して後続のサイドチャネルの幅Ｗ_ｓ（ｉ）を決定し得る。このアプローチは、ＭＡＴＬＡＢ（ＭａｔｈＷｏｒｋｓ、米国マサチューセッツ州ナティック）などの、数値解法が可能な任意の数のソフトウェアパッケージ内にコード化され得る。

各チャネルセグメントの流体抵抗（Ｒ）は、矩形チャネルに対する解析的に導出された解法を用いて対応する幅（ｗ）および深さ（ｄ）から計算され得る：

ここでμは流体の粘性であり、Ｌはチャネル長であって、それは、一実施形態では、マイクロ特徴の、例えば、図１−Ｏに示すように、装置内のマイクロピラーの、流れの方向に沿った、長さに等しいと単純に仮定される。様々な例では、μおよびＬのいずれもサイドチャネル幅の計算に影響を及ぼさず、μおよびＬの値はチャネルセグメントにわたって一定であると考えられ得る。理論に縛られることを望むものではないが、μの値がチャネルセグメントにわたって一定であると考えられ得るという仮定は、中央チャネル内で高度に濃縮され、サイドチャネル内で除去される、微粒子溶液に対応しないことがある。様々な例では、ｄおよびｗは、式（２）の有効性に影響を及ぼすことなく式中で逆にでき、従って、Ｒ（ｗ）の他の処理と対照的に、解をアスペクト比に依存させない。

図１０−Ａ〜図１０−Ｄは、装置の深さの関数として計算された、装置の長さに沿ったサイドチャネル幅における漸次的増加とｆ_ｇａｐとの間の関係を示す一連のグラフである。図１０−Ａ〜図１０−Ｄにおける各曲線は、ゼロの初期サイドチャネル幅および１００μｍの中央チャネル幅を用い、上述の式１および式２のみを使用して生成された。

例１：ＣＩＦ装置製造
所望の装置パラメータが、特注されたＭＡＴＬＡＢソフトウェアに対して入力されて、得られた設計特徴座標が、各装置のＣＡＤを生成するためにエクスポートされた。ＣＡＤ装置設計のクロム・オン・グラス（ｃｈｒｏｍｅ−ｏｎ−ｇｌａｓｓ）フォトマスクが次いで使用され、標準的な４”シリコンウエハ上で回転されて、ＵＶ（ｉ線）暴露を受けた、フォトレジスト（ＳＵ８ ３０５０、約１００〜１５０μｍ深さ）に、マイクロチャネルパターンをパターニングした。ウエハ／フォトレジストマスターの反転したポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ；ＳｙｌＧａｒｄ １８４、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ、米国ミシガン州ミッドランド）型が作製されて、空気プラズマ酸化によりＰＤＭＳ被覆ガラススライドにシールされた。入力および出力流体ポートが、シールの前に生検パンチによって約５ｍｍの厚さのＰＤＭＳ内に作製された。ＰＤＭＳ装置は次いで、対象の粒子懸濁液を導入する前に、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）で処理された。流体が、入力ポートに適切な長さの直径１．５ｍｍのポリエチレンチューブを挿入することにより装置を通過して運ばれ、ポリエチレンチューブは１０ｍＬのプラスチック容器に取り付けられて、装置の上に１インチ〜５フィートの間の高さで吊るされた。チューブと容器の両方が、調査されている粒子タイプ（複数可）に適切な液体緩衝液で充填された。十分な量の流体が所与の装置を通過した後、サンプルが解析のために出力ポートの各々から収集された。

上述の方法は、ベンチスケールのマイクロ流体装置のラピッドプロトタイピングのための１つの標準的な方法を組み込むが、もっと大きくて、より耐久性のある金属種型も、例えば、電鋳法で作製され得る。ＰＤＭＳを硬化させることによる装置の製造は時間がかかり多くの用途で費用効率が良くないので、かかる金属種型は、例えば、射出成形または熱エンボス加工により、プラスチック装置を大量生産するのにより適し得る。ポリマー装置を大量生産するための当技術分野で周知の他の方法も使用され得る。

例２Ａ：ポリスチレンビーズ分離のためのＣＩＦの２ステップ設計プロセス
第１のステップでは、各々が異なるｆ_ｇａｐ値をもつ、いくつかの濾過チャネルが並行して検査された。中央チャネル内のどの粒子が保持されたか、または保持されなかったかをｆ_ｇａｐの関数として観察することにより、ステップ２で完全装置をパターニングする際に使用するための、適切なｆ_ｇａｐ値が選択された。

図１１は、異なる中央チャネル幅（１００μｍ、１２５μｍ、および１５０μｍ）をもつ３つのマイクロチャネル配列内で様々な直径のビーズに関してステップ１を実行した結果を示す。いずれの場合も、３３の検査装置の平行配列が、６．４×１０^−５（装置＃１）から５．７６×１０^−４（装置＃３３）まで直線的に変動する装置ｆ_ｇａｐ値を用いて、間隙ごとに広範囲の濾過度を調査するように設計された。所与のパラメータをもつ装置の配列が、式１および式２に従って設計され、検査のために作製された。様々な直径のポリスチレンビーズのためのｆ_ｇａｐカットオフ閾値（ｆ^＊ _ｇａｐ）に対する値が、それ未満でビーズが中央フローチャネル内に一貫して保持されたｆ_ｇａｐを観察することにより視覚的に決定された。中央チャネルの幅が増大するか、または粒子のサイズが減少するにつれて、粒子が、間隙を通って流れる流体と共に引きずられ始めるｆ_ｇａｐ限界が低下するのが観察された。対象の粒子に対する所望の値を決定するために、ｆ_ｇａｐ値の範囲も検査された。

例２Ｂ：ポリスチレンビーズおよび血小板分離に基づくＣＩＦの２ステップ設計の適用
例２Ａの結果により、生理食塩水中の単純なビーズよりも複雑な粒子濃縮／濾過用途を調査するために有用なおおよその指標値が与えられる。強い実用上の関心を引く１つのかかる用途は、ＰＲＰの懸濁液中の血小板をＰＣに対するＡＡＢＢ標準を上回るレベルまでさらに濃縮することである。血小板は、約１．５〜４μｍの有効直径を有し、ほぼ円板状であるが、大きなばらつきがあり、不均一で動的な形状を有する。図１１での記述のように、同じ３つの配列を通って流れるＰＲＰの挙動が、約１〜２×１０^−４のｆ_ｇａｐ値に対応する、＃２〜＃１０の範囲の装置に特に注目して調査された。それぞれ、１．９２×１０^−４、１．７６×１０^−４、および１．２８×１０^−４のｆ^＊ _ｇａｐ値に対応する、＃９（ｗ_ｃ＝１００μｍに対して）、＃８（１２５μｍ）、および＃５（１５０μｍ）を下回る装置に対して、調査した被験者の血小板は、中央フローチャネル内に一貫して保持された。図１２−Ａは、装置＃４および＃５を通って流れる血小板の間での差を示しており、濾過の無損失度合い（ｌｏｓｓｌｅｓｓ ｄｅｇｒｅｅ）と、濾過の過剰度合い（ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ ｄｅｇｒｅｅ）との間の遷移が装置＃５（ｗ_ｃ＝１５０μｍおよびｄ＝１５０μｍ）あたりで起こったことを示している。血小板は、左側のパネル（装置＃４）で障害物間の間隙内に存在しているとは観察されなかったが、右側のパネル（装置＃５）では観察され、それは、装置＃５でｆ_ｇａｐが望ましい値よりも大きくなったことを示す。

例３Ａ：ＲＢＣ沈降後のＰＲＰ懸濁液中の血小板濃縮
例２Ａ、２Ｂにおいてビーズおよび血小板濃縮に対して確立されたｗ_ｃおよびｆ_ｇａｐに対する指標値が、収集のために中央チャネル内にＰＣを保持しながら所望の量の血漿をＰＲＰのサンプルから濾過することを目的として、上述の式１および式２を用いて、さらに長いＣＩＦ装置を設計するために使用された。このようにして設計されたＣＩＦ装置は、ＷＢをＲＢＣと多血小板血漿（ＰＲＰ）に分離するための次の沈降プロセスと併せて使用された。沈降動態が、異なる内径（ＷＢのカラム高さ：４０、１７および８ｍｍに対応する）をもつ円筒形容器内の、３ｍＬ量の新鮮なヒトのＷＢ［ヘマトクリット（ＨＣＴ）＝０．４２；血小板カウント（ＰＬＴ）＝４０９×１０３／μＬ］について比較された。短い／幅広い８ｍｍカラム中のＲＢＣは約３５分後に沈降を達成し、１７ｍｍ高さのカラム中では６０分後に沈降をほぼ終え、他方、長い／狭い４０ｍｍカラム中では、図７Ａに示しかつ図７Ｂにグラフ化したように、沈降し続けた。全ての３つの容器内で、濃縮ＲＢＣは、約０．７のＨＣＴおよび８３〜１２３×１０３／μＬの範囲のＰＬＴ（ＷＢより低い）を有した。ＰＲＰの層は、１，０９３〜１，１７４×１０３／μＬの範囲内のＰＬＴを有し、それは、沈降中に血小板が濃縮ＲＢＣの層から能動的に押し出されていたことを意味する。図９は、幅９０２および深さ９０４を含む、幅広いアスペクト比の容器９００を示す概略図である。この例は、図９に示すように、約２５ｃｍの直径の容器内で、ＷＢが約１０ｍｍの高さの円筒形カラムに広がる場合、５００ｍＬのＷＢが、６０分足らずで、１×ｇにて濃縮ＲＢＣおよびＰＲＰに完全に分離できることを示す。

７人の異なる提供者（男性４人、女性３人）からの８ｍＬ量（約１０ｍｍカラム高さ）のＷＢについて、改変された１４０ｍＬシリンジを使用して追加の実験が実施された。被験者の間でＷＢのパラメータは、大きく異なった（ＨＣＴ＝０．４２±０．０２、ＰＬＴ＝２２０±９６×１０３／μＬ、血小板活性化３．８％）。各実験について、沈降の５５分後、図８に示すように、ＰＲＰ層が３ｍＬシリンジ中に押し出された。得られた濃縮ＲＢＣ分画の平均ＨＣＴは０．６７±０．０６であり、上澄みＰＲＰは約５％の血小板活性化および５５２±１７４Ｋ／μＬの平均ＰＬＴ値を有しており、２．５倍濃縮に対応する。溶血は観察されなかった。

例３Ｂ：ＲＢＣ沈降のための装置設計
沈降時間Ｔ_ｓおよびＨＣＴＲＢＣ（ＲＢＣ分画のＨＣＴ）のＷＢカラムの高さへの依存が測定された。検査ＷＢカラムの高さは、同意したボランティア（ｎ＝１０、ＲＢＣ沈降の性別間差を捕捉するために男性と女性）から収集された１０ｍＬ量の新鮮なＷＢを使用して、円筒形容器内で５ｍｍ〜１５ｍｍの間で変動した。３０°〜１８０°に及ぶ円錐の開口角度をもつ伝統的な円錐または逆円錐として成形された容器を使用して、Ｔ_ｓおよびＨＣＴＲＢＣの、５ｍｍ、１０ｍｍ、または１５ｍｍのいずれかの所与のＷＢカラム高さの沈降容器の形状への依存が定量化された。円錐形状容器は、３Ｄプロトタイププリンタを使用してシリコンエラストマー（Ｒｈｏｄｏｒｓｉｌ Ｖ−１０８２、スズベースの触媒を用いた凝縮・硬化ＰＤＭＳ、Ｂｌｕｅｓｔａｒ Ｓｉｌｉｃｏｎｅｓ、米国サウスカロライナ州ヨーク）で作製された適切な形状の型を成型することにより製造された。一例では、ステージ１装置モジュールが、標準的な射出成形技術を用いて製造されて、ガンマ線を使用して殺菌された。ステージ１モジュールは、提供されたＷＢを直接、または標準の採血バッグから受け入れることが可能であった。ステージ１モジュールは、充填されると直ちにＲＢＣ分離を開始した。

例３Ｃ：ＲＢＣ沈降の生成物
Ｔ_ｓ後約６０分間、標準重力で静止すると、全血が成分へと受動的に分離され、底にＲＢＣおよびオーバーレイヤー（ｏｖｅｒｌａｙｅｒ）にＰＲＰが濃縮される。沈降後に二相性溶液の混合を最小限にするために、ＲＢＣ沈降が完了した後、ＰＲＰが、わずかに先細にされた装置の最上部から押し出された。ＰＲＰは、例３Ｄで説明するように、さらなる処理のためにＣＩＦベースの装置に移動された。より重く、より粘性のあるＲＢＣ層は、低温保存のために標準血液バッグ中に押し出された。

例３Ｄ：ＣＩＦ装置を使用するＰＲＰ濃縮
血小板濃縮用途のためのＣＩＦ装置設計の第２のステップでは、上述の例２Ａ、２Ｂからのステップ１で見出されたｆ_ｇａｐの３つの閾値が、対応する中央チャネル幅の各々に対する完全装置をパターニングするために使用された。関連する最終サイドチャネル幅が、所与の装置を１回通過した後に所望レベルの粒子濃縮を生じるように選択された。入力ＰＲＰの全体積のほぼ７０％が除去の対象であり、最終サイドチャネル幅が上述の式２を使用して計算され、それによりサイドチャネル流れ抵抗対、中央チャネル流れ抵抗の比率が、装置の終端において各チャネル内で所望の相対体積流量を生じた。流体の全体積のほぼ７０％を入力サンプルから除去することで、除去された流体により粒子が失われなかった場合、主チャネル内の粒子カウントが約３．３３倍だけ増加すると予想された。図１２Ｂは、上述のモデリングアプローチに従って書かれたソフトウェアによって生成され、フォトリソグラフィーにより標準的な４”ウエハ上に適合するいくつかの曲がり目を各装置の流路に組み込む、スケーリングする３つの完全装置を示す。各曲がり目は、曲がり目の中心からより離れたチャネルよりも短い全流路長（および、従って、抵抗）をもつ曲がり目の内側チャネルによって回避するのに効果的である曲がり目を通じた、サイドチャネル幅の適切な修正を含み得る。

ｆ^＊ _ｇａｐの値が小さければ、装置は、所望総量の濾過を達成するためにより長い必要がある。この例では、一般により高い値のｗ_ｃを伴うさらなる処理量も検討した後、１．７６×１０^−４のｆ^＊ _ｇａｐ値をもつ１２５μｍ幅の中央チャネルが最適であるとして選択された。ずっと小さい有効サイズの所望粒子を有する用途では、間隙ごとにより保存的な濾過（ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｖｅ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）分画を使用することが予期されるであろう。図１２−Ｃは、これらのパラメータに基づき作製された装置の出力の代表的な画像を示す。入力血小板カウント（ＰＬＴ）は３５４Ｋ／μＬであり、サイドチャネルの結合された出力ＰＬＴ値は６８Ｋ／μＬであり、中央チャネル出力は９９９Ｋ／μＬであった。これらの結果は、サンプルのＰＬＴが、サイドチャネルへの血小板の損失がほとんどなく（１５％未満）、約３倍増加したことを示す。

例４：中央チャネル内の定義されたサイズのビーズの保持
全体として複雑な混合物内であるサイズを上回る粒子の濃度を示すために、４．５２×１０^−４のｆ_ｇａｐ値および１５０μｍのチャネル深さをもつ１２５μｍ幅の中央チャネルで装置が作製された。装置は、中央チャネルよりも約５倍高い流量に対応する、流路に沿って中央チャネルの２．５倍まで増加するサイドチャネル幅でパターニングされた。直径８．３μｍのビーズがＰＲＰ懸濁液に追加されて、装置を通過し、その結果、流体の元の体積の約９０％が除去された。

図１３は、装置の概略図および出力収集チャネルへの流れの代表的な画像を示す。この例は、直径が通常４μｍ未満である血小板が、サイド／濾過チャネルに引き入れられ、その一方より大きな８．３μｍのビーズが中央／濃縮チャネル内に保持されたことを示し、図１１に示すステップ１の検査結果と一致する。従って、より大きな粒子は、より小さい血小板と比較して、対応するより大きなｆ^＊ _ｇａｐ値に従い、同じ装置設置面積で、ＣＩＦアプローチを使用してより高度に濃縮された。この例は、サイズ固有の下位集団（ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）が、ＣＩＦベースの装置を使用して、様々なサイズの粒子の混合物から濃縮できることを示す。例えば、３μｍを上回りかつ１０μｍ未満の範囲の粒子を、例えば、分離するか濃縮するために、いくつかのかかる装置が直列に使用されて所望の範囲の粒子サイズのもっと複雑な選択的除去または濃縮を達成し得る。

例５：大規模製造を容易にするためのＣＩＦ装置の入力設計
ＣＩＦ装置の始まりにおけるサイドチャネル幅は、ほぼゼロに近いか、またはゼロから始まるように設計され得る。図１３−Ｂに示す装置は、約８μｍの初期サイドチャネル幅を有する。しかし、かかる初期幅は、濃縮のために望ましい粒子を、サイドチャネルへ望ましくなく迂回させ得る。実際のところ、フォトリソグラフィーまたは他の方法によるマイクロ装置構造は、設計の範囲内で最小の特徴サイズによって制限され得る。装置製造を容易にするために最小特徴サイズを可能な限り大きくすることは有用であり得る。一般に、最小特徴サイズが大きいほど、実行可能な方法で製造できるチャネルの深さが増す。これは、種型製作と、例えば、ＰＤＭＳ、熱可塑性物質などの基材の成形された部品を型から確実に抜き出す技量との両方の技術的制約による、マイクロ装置のアスペクト比に対する実用の上限に対応し得る。

ＣＩＦ装置の最小特徴サイズが増大する一例では、設計考慮事項が、その幅（前述例で説明した事例）ではなく、サイドチャネルの長さを調整することによって装置の入力部位で適合され得る。これは、ある特定のＣＡＤ設計に対する図１−Ｋに示されている。ここでは、各濾過ポイントにおけるサイドチャネル寸法を決定するために式１が使用された。サイドチャネル幅は当初は、設計された配列の間隙サイズと等しく設定された。サイドチャネル抵抗における漸次的減少は、装置アーキテクチャにおける１つおきの間隙での各濾過ポイントにおいてサイドチャネル全長を減少させることにより達成された。前の例で説明した幅依存の計算に類似して、サイドチャネル長の初期値から、少量が反復して減算され得る。初期長は、第１の開口部で最小限量の流体流をサイドチャネルへ供給するために、中央チャネル寸法に比べて、大きな値に設定された。式２で計算されたサイドチャネル抵抗の値が式１を満たすまで、少量がサイドチャネル長の初期値から反復して減算された。このプロセスは、各濾過ポイントで繰り返された。特注されたソフトウェアが、図ＸＹＺに示すように、その流体流を、装置の主フローからまず逸らし、次いで主フローに向かって戻す、サイドチャネルを描くことにより、計算された長さのサイドチャネルを構築した。式２のさらに高度な定式化により、サイドチャネル形状の非線形性を考慮して、サイドチャネル抵抗の正確な推定が容易になり得る。このアプローチは、計算されたサイドチャネルセグメント長が対応する中央チャネルセグメント長と同じくらいになるまで、装置の開始時に起こるように、ＣＩＦ装置設計ソフトウェア内にコード化され得る。ＣＩＦ装置プロセス中のその時点の後で、サイドチャネル幅を、上述の例で説明したように、徐々に増加させ得るであろう。

机上の実験例６：減少する中央チャネル幅をもつＣＩＦ装置の設計
いくつかの用途または実施形態では、サイドチャネル幅を増加させながら、中央チャネル幅を徐々に減少させることも望ましいであろう。これは、全装置長を保持しながら、または保持せずに、のいずれかで行われ得る。このタイプの修正アプローチおよび類似の定式化が、上述した一定幅の中央チャネル例に対して説明された同じ増分計算を採用することにより、後続のＣＡＤ製図および装置製造用のソフトウェア中にコード化できる。

机上の実験例７：全血の分離

全血は、標準的な放血技術を使用して、標準的な認可済み抗凝血剤（例えば、ＣＰＤ、ＣＰ２Ｄ）を含む、可撓性リザーバ、例えば、可撓性リザーバ１１０４中に提供者から直接取り出される。あるいは、全血は、標準サイズの血液バッグ中に抗凝血剤を加えて既に取り出された後、可撓性リザーバ中に導入される。全血の体積は４５０〜５００ｍＬであり得、標準的な抗凝血剤の体積は約７０ｍＬであり得る。可撓性リザーバの寸法は１つの側に大きい表面積をもたせて選択され、可撓性リザーバがＷＢ＋抗凝血剤で充填されるとリザーバの「高さ」が、大きい表面積の側を下にして置いた場合に５〜１５ｍｍの範囲内になるようにする。従来型の血液バッグは、可撓性リザーバ１１０４の適切な例である。可撓性リザーバの入力ラインは、例えば、標準的な血液バッグチューブ無菌封着装置を使用して、密封され得る。可撓性リザーバは、例えば、圧縮ステージ１１０２内部の底基板１１０８と圧縮基板１１１２との間に配置されて、加圧される。

適切な圧力は、任意の下流の装置を通じて後にＰＲＰを押し出す間に所望される流量、およびシステム、例えば、ＣＩＦ装置１００などの、血小板濃縮ＣＩＦ装置に付随する、対応するおおよその流体抵抗によって実験的に決定され得る。初期沈降期間の後、ＷＢはＰＲＰ上澄部および濃縮ＲＢＣ下澄液の二相性溶液に分離し始める。

従来型血液バッグ「スナップバルブ」などの、可撓性リザーバの出力弁が開かれて、ＰＲＰがシステム内の下流の装置を通って流れ始めることができるようにする。沈降時間は、血液／リザーバの高さおよび提供者の血液の連銭を形成する傾向などの、いくつかの要因によって決まり得る。ＷＢの二相への幾らかの目に見える分離は、ほとんどのＷＢサンプルで、約１〜２時間以内に予期され得る。ＰＲＰが可撓性リザーバの上端から押し出されるにつれて、ＲＢＣ層のさらなる沈降を生じさせ得る。可撓性リザーバからのＰＲＰの除去は、下流に取り付けられ得る任意の装置の流体抵抗に応じて、完了するのに約１時間以上かかり得る。

一例では、可撓性リザーバの第１の下流の装置は、標準的なＰＲＰ白血球除去フィルタであり得る。別の例では、可撓性リザーバの第１の下流の装置は、ＷＢＣをサテライトバッグへと迂回させるＣＩＦスタイルの白血球除去装置であり得、白血球除去ＰＲＰがさらに下流の血小板濃縮装置、例えば、血小板濃縮ＣＩＦスタイル装置、に進むのを可能にする。いくつかの例では、白血球除去ステージは省略され得、ＰＲＰは、可撓性リザーバを出た後、直接、血小板濃縮装置に進み得る。

血小板濃縮装置は、ＰＲＰ内の血小板を、例えば、約３５〜１００ｍＬの濃厚血小板に濃縮し得る。ＰＲＰ体積の残りは、ほとんど血小板を含まないであろう。結果として生じるＰＣおよびＰＰＰは、それぞれの貯蔵バッグに収集されて、収集が完了した後、密封され、次いで、各貯蔵バッグの内容物に従い適切な貯蔵環境に置かれ得る。必要に応じて、ＰＰＰから残余血小板を除去するために、標準的なフィルタが使用され得る。必要に応じて、ＰＣの健全な貯蔵を促進するための添加剤溶液が、ＰＣ貯蔵バッグに添加され得る。

ＰＲＰ層が可撓性リザーバから完全に押し出された後、弁またはクランプを使用して、リザーバをＲＢＣ貯蔵バッグに連結するチューブ分岐に濃縮ＲＢＣ下澄液層を迂回させる。これは、例えば、出力チューブに押し出されているずっと色が濃いＲＢＣ層を検出するためのフォトダイオードを使用して、手動でまたは自動的に達成され得る。

いくつかの例では、ＲＢＣ貯蔵バッグは、大容量リザーバに流入されて濃縮ＲＢＣ層の粘性を低下し得る、標準量のＦＤＡ認可済み添加剤溶液（例えば、約１１０ｍＬの「ＡＳ−１」）を含み得る。かかる例では、可撓性リザーバはまず、減圧され得る。ＲＢＣ＋ＡＳが、大容量リザーバからＬＲフィルタまたはＬＲ−ＣＩＦ装置（上記のような）を通って押し出され得、それは、リザーバの再加圧、または、ＬＲフィルタを通した標準的なＷＢ処理で現在行われているの同じように、例えば、リザーバを下流の装置の上に１〜５フィートの高さで吊るすことを必要とし得る。

望まれていたかもしれない任意の白血球除去に続いて、一旦、ＲＢＣ＋ＡＳ溶液が完全にその貯蔵バッグ内に収集されると、そのバッグは密封されて、適切なＲＢＣ貯蔵環境に置かれる。

用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」が明細書または特許請求の範囲で使用される範囲において、その用語は、用語「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」が請求項においてトランジショナルワード（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ ｗｏｒｄ）として使用される場合に解釈されるように、用語「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と同様に包含的であることが意図される。さらに、用語「または（ｏｒ）」が使用される（例えば、ＡまたはＢ）範囲において、それは、「ＡもしくＢまたは両方」を意味すると意図される。出願者が、「ＡまたはＢだけで、両方ではない」と示すことを意図する場合には、用語「ＡまたはＢだけで、両方ではない」が使用されるであろう。従って、本明細書での「または（ｏｒ）」の使用は包括的であって、排他的使用ではない。Ｂｒｙａｎ Ａ．Ｇａｒｎｅｒ，Ａ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｌｅｇａｌ Ｕｓａｇｅ ６２４（２ｄ．Ｅｄ．１９９５）を参照。また、用語「内（ｉｎ）」または「内へ（ｉｎｔｏ）」が明細書または特許請求の範囲で使用される範囲において、その用語は、追加として「上（ｏｎ）」または「上へ（ｏｎｔｏ）」を意味すると意図される。用語「選択的（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ）」が明細書または特許請求の範囲で使用される範囲において、その用語は、機器のユーザーが、その構成要素の特徴または機能を、その機器の使用における必要または要求に応じて、起動または動作停止し得る、構成要素の条件に言及することが意図される。用語「動作可能に連結された（ｏｐｅｒａｔｉｖｅｌｙ ｃｏｕｐｌｅｄ）」または「動作可能に接続された（ｏｐｅｒａｔｉｖｅｌｙ ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ）」が明細書または特許請求の範囲で使用される範囲において、その用語は、識別された構成要素が、指定された機能を実行する方法で接続されることを意味すると意図される。用語「実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）」が明細書または特許請求の範囲で使用される範囲において、その用語は、識別された構成要素が、対象業界で容認可能であるような誤りの程度で示される関係または品質を有することを意味すると意図される。

本明細書または特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、単数が明示的に指定されていない限り、複数を含む。例えば、「１つの化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、単一の化合物だけでなく、２つ以上の化合物の混合物を含み得る。

本明細書で使用される場合、数と併用された用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、その数の±１０％を含むことが意図される。言い換えれば、「約１０」は９〜１１を意味し得る。

本明細書で使用される場合、用語「任意選択（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」および「任意選択で（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、その後に記述される状況が起こることもあれば、起こらないこともあり、そのため、記述は、状況が起こる場合とそれが起こらない場合を含む。

上述のように、本出願は、その実施形態の記述によって説明され、また、実施形態はかなり詳細に説明されてきたが、添付の特許請求の範囲をかかる詳細に限定することも、いかなる方法で制限することも、本出願者の意図ではない。追加の利点および改変が、本出願の恩恵にあずかる当業者には容易にわかるであろう。従って、本出願は、そのより広い態様において、特定の詳細、示された図示例、または言及されたいかなる装置にも制限されない。一般的な発明概念の精神または範囲から逸脱することなく、かかる詳細、例、および装置から新しい試みが行われ得る。

本明細書で開示される様々な態様および実施形態は、説明のためであって、制限することを意図しておらず、真の範囲および精神は以下の特許請求の範囲によって示されている。

Claims (101)

1. 液体混合物１１０６を含むように構成された可撓性リザーバ１１０４を受け入れるように構成された圧縮ステージ１１０２であって、前記圧縮ステージ１１０２が、
   前記可撓性リザーバ１１０４の第１の表面１１１０に接触するように構成された第１の底表面１１０８ａを含む底基板１１０８と、
   前記可撓性リザーバ１１０４の第２の表面１１１４に接触するように構成された第１の圧縮表面１１１２ａを含む圧縮基板１１１２と
   を含む、圧縮ステージ１１０２を含み、
   前記底基板１１０８および前記圧縮基板１１１２が前記液体混合物１１０６中に圧力を生じるのに効果的な力１１１６を前記可撓性リザーバ１１０４に印加するように一緒に構成されている、
   圧密沈降システム１１００。
2. 上澄部１１１８および沈降物を含む下澄液１１２０への前記可撓性リザーバ１１０４内の前記液体混合物１１０６の沈降を提供するために効果的に構成されている、請求項１に記載の圧密沈降システム。
3. 沈降が所望の程度まで進んでおり前記可撓性リザーバ１１０４に動作可能に連結された弁１１４８が開かれた後に前記液体中の前記圧力が前記可撓性リザーバ１１０４の出力１１２２まで前記上澄部１１１８を向かわせるのに効果的である、請求項２に記載の圧密沈降システム。
4. 前記底基板１１０８および前記圧縮基板１１１２が一緒に：
   前記第１の表面１１１０と第２の表面１１１４との間の分離１１０９によって特徴付けられ、かつ、
   前記液体混合物１１０６中に前記圧力を生じるのに効果的な前記力１１１６を前記分離１１０９にわたって前記可撓性リザーバ１１０４に印加するように構成されていて、前記分離が：５〜１５、５〜１４、６〜１３、および６〜１２のうちの約１つ以上のミリメートルでの範囲を含む、
   請求項１に記載の圧密沈降システム。
5. 前記圧縮ステージ１１０２がシャーシ１１２４をさらに含み、前記シャーシ１１２４が前記底基板１１０８および前記圧縮基板１１１２を一緒に配置するように構成されて前記可撓性リザーバ１１０４を前記底基板１１０８と前記圧縮基板１１１２との間で圧縮する、請求項１に記載の圧密沈降システム。
6. 前記可撓性リザーバ１１０４が前記可撓性リザーバ１１０４の前記出力１１２２に近位の第１の端部１１２６および前記可撓性リザーバ１１０４の前記出力１１２２に遠位の第２の端部１１２８を含み、前記シャーシ１１２４が、前記底基板１１０８および前記圧縮基板１１１２を前記可撓性リザーバ１１０４の前記第１の端部１１２６に比べて前記可撓性リザーバ１１０４の前記第２の端部１１２８においてより近接して配置するように構成されている、請求項５に記載の圧密沈降システム。
7. 前記シャーシ１１２４が：金属、セラミック、ガラス、ポリマー、または繊維強化複合材料、のうちの１つ以上を含む材料から形成されている、請求項５に記載の圧密沈降システム。
8. 前記シャーシ１１２４がガススプリング１１３２にガスを向かわせるように構成された１つ以上のガス導管１１３０を含む、請求項５に記載の圧密沈降システム。
9. 前記１つ以上のガス導管１１３０が各々：ガス弁１１３４、ガス圧源１１３６、および圧力計１１３８のうちの１つ以上に動作可能に連結されている、請求項８に記載の圧密沈降システム。
10. 前記シャーシ１１２４が１つ以上の取付台１１４０を含み、前記１つ以上の取付台１１４０が前記底基板１１０８と、前記圧縮基板１１１２と、１つ以上の力発生装置１１４２であって、前記１つ以上の力発生装置１１４２によって印加される力１１１６に従い前記底基板１１０８と前記圧縮基板１１１２との間で前記可撓性リザーバ１１０４の圧縮を可能にするのに効果的な１つ以上の力発生装置１１４２とを受け入れるように構成されている、請求項５に記載の圧密沈降システム。
11. 前記１つ以上の取付台１１４０が１つ以上の環状取付台を含む、請求項１０に記載の圧密沈降システム。
12. 前記シャーシ１１２４が前記１つ以上の取付台１１４０に対応する１つ以上の基部１１４４を含み、前記１つ以上の基部１１４４が、前記底基板１１０８の外側縁部１１０７ｂを重力に対して垂直な方向に、かつ前記底基板１１０８の接線縁部１１０７ａを重力に対して角度１１１１ａをなす方向に配置し、それにより前記第１の端部１１２６が前記第２の端部１１２８と比較してわずかに引き上げられるようにするのに効果的な、前記１つ以上の取付台１１４０を受け入れるように構成されていて、前記角度が約０度〜約１０度の範囲である、請求項１０に記載の圧密沈降システム。
13. 前記１つ以上の基部１１４４が１つ以上の環状基部を含む、請求項１２に記載の圧密沈降システム。
14. 前記１つ以上の力発生装置１１４２が前記可撓性リザーバ１１０４内に含まれる前記液体混合物１１０６に印加される前記力１１１６を制御するように構成されている、請求項１０に記載の圧密沈降システム。
15. 前記１つ以上の力発生装置１１４２が前記可撓性リザーバ１１０４内に含まれる前記液体混合物１１０６内で生じる前記圧力を約：０．５〜４０、０．５〜２０、および１〜２０のうちの１つ以上のＰＳＩの範囲内で制御するように構成されている、請求項８に記載の圧密沈降システム。
16. 前記１つ以上の力発生装置１１４２が１つ以上のガススプリング１１３２を含み、前記１つ以上のガススプリング１１３２内部の前記圧力を示すために動作可能に連結された圧力計１１３８をさらに含む、請求項１０に記載の圧密沈降システム。
17. 前記１つ以上の力発生装置１１４２が２つ以上の力発生装置１１４２、１１４２’を含む、請求項１０に記載の圧密沈降システム。
18. 前記１つ以上の力発生装置１１４２が：ガススプリング１１３２、機械ばね、クランプ、油圧アクチュエータ、磁気アクチュエータ、圧電アクチュエータ、および重り、のうちの１つ以上を含む、請求項１０に記載の圧密沈降システム。
19. 前記１つ以上の力発生装置１１４２が１つ以上のガススプリング１１３２、１１３２’を含む、請求項１０に記載の圧密沈降システム。
20. 前記システムが前記１つ以上のガススプリング１１３２、１１３２’に動作可能に連結されたガス圧源１１３６をさらに含む、請求項１９に記載の圧密沈降システム。
21. 前記ガス圧源１１３６が：手動式空気ポンプ、電池式空気ポンプ、ライン接続型空気圧縮機、ガス発生装置、および加圧ガス貯蔵器、のうちの１つ以上を含む、請求項２０に記載の圧密沈降システム。
22. 前記１つ以上の力発生装置１１４２に動作可能に連結されたコントローラ１１４６をさらに含み、前記コントローラ１１４６が、前記可撓性リザーバ１１０４内に含まれる前記液体混合物１１０６に印加される前記力１１１６を制御するのに効果的な前記１つ以上の力発生装置１１４２を制御するように構成されている、請求項１０に記載の圧密沈降システム。
23. 前記コントローラ１１４６が、前記可撓性リザーバ１１０４内に含まれる前記液体混合物１１０６に対して前記１つ以上の力発生装置１１４２によって印加される前記力１１１６を：±５、４、３、２、および１のうちの約１つ以上のＰＳＩの範囲内で制御するように構成されている、請求項２２に記載の圧密沈降システム。
24. 前記可撓性リザーバ１１０４の前記出力１１２２に動作可能に連結された弁１１４８をさらに含む、請求項２２に記載の圧密沈降システム。
25. 前記コントローラ１１４６および前記可撓性リザーバ１１０４の前記出力１１２２に動作可能に連結された弁１１４８をさらに含み、前記コントローラ１１４６が前記弁１１４８を作動させて前記可撓性リザーバ１１０４から前記弁１１４８まで前記上澄部１１１８を向かわせるように構成されている、請求項２２に記載の圧密沈降システム。
26. 重力に対する前記底基板１１０８の前記外側縁部１１０７ｂおよび重力に対する前記底基板１１０８の前記接線縁部１１０７ａ、のうちの１つ以上の向きを示すために動作可能に連結されたレベル指示器１１１１ｂをさらに含む、請求項１に記載の圧密沈降システム。
27. 前記底基板１１０８および前記圧縮基板１１１２のうちの１つ以上が少なくとも１つのビア１１５０を画定し、前記少なくとも１つのビア１１５０が、前記底基板１１０８および前記圧縮基板１１１２のうちの１つ以上から前記可撓性リザーバ１１０４の前記出力１１２２および前記可撓性リザーバ１１０４の入力のうちの１つ以上へのアクセスを提供するように構成されている、請求項１に記載の圧密沈降システム。
28. 前記底基板１１０８および前記圧縮基板１１１２の各々が：金属、セラミック、ガラス、ポリマー、または繊維強化複合材料、のうちの１つ以上を独立して含む、請求項１に記載の圧密沈降システム。
29. 前記底基板１１０８および前記圧縮基板１１１２のうちの少なくとも１つが前記底基板１１０８と前記圧縮基板１１１２との間で前記可撓性リザーバ１１０４の目視検査を可能にするように構成された透き通った部分を含む、請求項１に記載の圧密沈降システム。
30. 前記可撓性リザーバ１１０４に印加された前記圧力を示すために動作可能に連結された圧力計１１３８をさらに含む、請求項１に記載の圧密沈降システム。
31. 前記底基板１１０８および前記圧縮基板１１１２が前記可撓性リザーバ１１０４の前記それぞれ第１および第２の表面に接触するように構成された実質的に平らな表面を各々含む、請求項１に記載の圧密沈降システム。
32. 前記底基板１１０８および前記圧縮基板１１１２が血液バッグの形態の前記可撓性リザーバ１１０４に接触するように一緒に構成されている、請求項１に記載の圧密沈降システム。
33. 全血（ＷＢ）を分離するように構成された装置１２００であって、
    多血小板血漿（ＰＲＰ）を含有する上澄部１１１８および赤血球（ＲＢＣ）を含有する下澄液１１２０に前記ＷＢを分離するように構成された沈降システム１２０２と、
    前記ＰＲＰを含有する前記上澄部１１１８を受け取るために前記沈降システム１１００に動作可能に連結された少なくとも１つの血小板濃縮装置１２０４であって、前記血小板濃縮装置１２０４が前記ＰＲＰを含有する前記上澄部１１１８から濃厚血小板（ＰＣ）１１１０および乏血小板血漿（ＰＰＰ）１１１２を分離するように構成されている、少なくとも１つの血小板濃縮装置１２０４と
    を備える、装置１２００。
34. 前記血小板濃縮装置１２０４が：フィルタ、遠心分離器、電気泳動装置、クロマトグラフィーカラム、流体蒸発器、沈殿装置、決定論的側方変位装置、血漿スキマー、マイクロ流体十字流濾過装置、ピンチドフロー分画装置、流体力学的濾過装置、チューブラピンチ装置、ディーンフロー分画装置、辺縁趨向装置、磁気分離器、超音波集束装置、および密度勾配分離装置、のうちの１つ以上を含む、請求項３３に記載の装置。
35. 前記沈降システムと前記血小板濃縮装置１１５３との間に動作可能に連結された１つ以上の白血球低減ステージ１１５４をさらに含み、前記１つ以上の白血球低減ステージ１１５４が前記上澄部１１１８に含まれる白血球の少なくとも一部を除去するように構成されている、請求項３３に記載の装置。
36. 前記血小板濃縮装置１１５３の出力１１２２から前記ＰＣまたは前記ＰＰＰのうちの１つ以上を受け取るために動作可能に連結された１つ以上の白血球低減ステージ１１５４をさらに含み、前記１つ以上の白血球低減ステージ１１５４が前記ＰＣまたは前記ＰＰＰに含まれる白血球の少なくとも一部を除去するように構成されている、請求項３３に記載の装置。
37. 前記下澄液１１２０を受け取るために前記沈降システムに動作可能に連結された１つ以上の白血球低減ステージ１１５４をさらに含み、前記１つ以上の白血球低減ステージ１１５４が前記下澄液１１２０に含まれる白血球の少なくとも一部を除去するように構成されている、請求項３３に記載の装置。
38. 白血球低減フィルタおよび白血球低減マイクロ流体十字流濾過装置、のうちの１つ以上を含む１つ以上の白血球低減ステージ１１５４をさらに含む、請求項３３に記載の装置、請求項１に記載の装置。
39. 前記沈降システム１１００が：圧密沈降システム１１００、遠心分離器、および受動的重力沈降装置、のうちの１つ以上を含む、請求項３３に記載の装置。
40. 前記沈降システム１２０２が圧密沈降システム１１００を含み、
    液体混合物１１０６を含むように構成された可撓性リザーバ１１０４を受け入れるように構成された圧縮ステージ１１０２であって、前記圧縮ステージ１１０２が、
    前記可撓性リザーバ１１０４の第１の表面１１１０に接触するように構成された底基板１１０８と、
    前記可撓性リザーバ１１０４の第２の表面１１１４に接触するように構成された圧縮基板１１１２と
    を含む、圧縮ステージ１１０２を含み、
    前記底基板１１０８および前記圧縮基板１１１２が前記液体混合物１１０６中に圧力を生じるのに効果的な力１１１６を前記可撓性リザーバ１１０４に印加するように一緒に構成されている、
    請求項３３に記載の装置。
41. 前記圧縮ステージ１１０２がシャーシ１１２４をさらに含み、前記シャーシ１１２４が前記底基板１１０８と前記圧縮基板１１１２との間で前記可撓性リザーバ１１０４を圧縮するために前記底基板１１０８および前記圧縮基板１１１２を一緒に配置するように構成されている、請求項４０に記載の装置。
42. 前記リザーバが前記可撓性リザーバ１１０４の前記出力１１２２に近位の第１の端部１１２６および前記可撓性リザーバ１１０４の前記出力１１２２に遠位の第２の端部１１２８を含み、前記シャーシ１１２４が、前記底基板１１０８および前記圧縮基板１１１２を前記可撓性リザーバ１１０４の前記第１の端部１１２６に比べて前記可撓性リザーバ１１０４の前記第２の端部１１２８においてより近接して配置するように構成されている、請求項４１に記載の装置。
43. 前記シャーシ１１２４がガススプリング１１３２にガスを向かわせるように構成された１つ以上のガス導管１１３０を含む、請求項４１に記載の装置。
44. 前記１つ以上のガス導管１１３０が各々：ガス弁１１３４、ガス圧源１１３６、および圧力計１１３８のうちの１つ以上に動作可能に連結されている、請求項４３に記載の装置。
45. 前記シャーシ１１２４が１つ以上の取付台１１４０を含み、前記１つ以上の取付台１１４０が前記底基板１１０８と、前記圧縮基板１１１２と、１つ以上の力発生装置１１４２であって、前記１つ以上の力発生装置１１４２によって印加される力１１１６に従い前記底基板１１０８と前記圧縮基板１１１２との間で前記可撓性リザーバ１１０４の圧縮を可能にするのに効果的な１つ以上の力発生装置１１４２とを受け入れるように構成されている、請求項４１に記載の装置。
46. 前記シャーシ１１２４が前記１つ以上の取付台１１４０に対応する１つ以上の基部１１４４を含み、前記１つ以上の基部１１４４が、前記底基板１１０８の外側縁部１１０７ｂａを重力に対して垂直な方向に、かつ前記底基板１１０８の接線縁部１１０７ａｂを重力に対して角度１１１１ａをなす方向に配置し、それにより前記第１の端部１１２６が前記第２の端部１１２８と比較してわずかに引き上げられるようにするのに効果的な、前記１つ以上の取付台１１４０を受け入れるように構成されていて、前記角度が約０度〜約１０度の範囲である、請求項４５に記載の装置。
47. 前記１つ以上の力発生装置１１４２が前記可撓性リザーバ１１０４内に含まれる前記液体混合物１１０６内で生じる前記圧力を約：０．５〜４０、０．５〜２０、および１〜２０のうちの１つ以上のＰＳＩの範囲内で制御するように構成されている、請求項４５に記載の装置。
48. 前記１つ以上の力発生装置１１４２が１つ以上のガススプリング１１３２を含み、前記１つ以上のガススプリング１１３２内部の前記圧力を示すために動作可能に連結された圧力計１１３８をさらに含む、請求項４５に記載の装置。
49. 前記１つ以上の力発生装置１１４２が：ガススプリング１１３２、機械ばね、クランプ、油圧アクチュエータ、磁気アクチュエータ、圧電アクチュエータ、および重り、のうちの１つ以上を含む、請求項４５に記載の装置。
50. 前記システムが前記１つ以上のガス１１３２、１１３２’に動作可能に連結されたガス圧源１１３６をさらに含む、請求項４９に記載の装置。
51. 前記ガス圧源１１３６が：手動式空気ポンプ、電池式空気ポンプ、ライン接続型空気圧縮機、ガス発生装置、および加圧ガス貯蔵器、のうちの１つ以上を含む、請求項５０に記載の装置。
52. 前記底基板１１０８および前記圧縮基板１１１２のうちの１つ以上が少なくとも１つのビア１１５０を画定し、前記少なくとも１つのビア１１５０が、前記底基板１１０８および前記圧縮基板１１１２のうちの１つ以上から前記可撓性リザーバ１１０４の前記出力１１２２および前記可撓性リザーバ１１０４の入力のうちの１つ以上へのアクセスを提供するように構成されている、請求項４０に記載の装置。
53. 前記１つ以上のガススプリング１１３２内部の前記圧力を示すために動作可能に連結された圧力計１１３８をさらに含む、請求項４０に記載の装置。
54. 圧密沈降のための方法１３００であって：
    液体混合物を含む可撓性リザーバを提供する１３０２であって、前記液体混合物が２つ以上の粒子分布を含み、前記２つ以上の粒子分布が異なる有効平均粒子直径および異なる密度のうちの１つ以上によって特徴付けられる、液体混合物を含む可撓性リザーバを提供する１３０２と、
    上澄部および下澄液を形成するために前記可撓性リザーバ内で前記液体混合物を沈降させる１３０４であって、前記上澄部が第１の有効平均粒子直径および第１の粒子密度のうちの１つ以上によって特徴付けられた少なくとも第１の粒子分布を含み、かつ前記下澄液が第２の有効平均粒子直径および第２の粒子密度のうちの１つ以上によって特徴付けられた少なくとも第２の粒子分布を含む、上澄部および下澄液を形成するために前記可撓性リザーバ内で前記液体混合物を沈降させる１３０４と
    を含む、方法。
55. 前記液体混合物が全血を含み、前記全血を沈降させることが多血小板血漿（ＰＲＰ）を含有する前記上澄部を形成することと赤血球（ＲＢＣ）を含有する前記下澄液を形成することとを含む、請求項５４に記載の方法。
56. 前記上澄部および前記下澄液を形成するために前記可撓性リザーバ内で前記液体混合物を沈降させることが重力下で実行される、請求項５４に記載の方法。
57. 前記上澄部および前記下澄液を形成するために前記可撓性リザーバ内で前記液体混合物を沈降させることが：１８０、１２０、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２５、２０、１５、１０、５、および１、のうちの約１つ以上より少ない分数の間実施される、請求項５４に記載の方法。
58. 前記液体混合物、前記上澄部、および前記下澄液、のうちの１つ以上を含む前記可撓性リザーバを加圧することをさらに含む、請求項５４に記載の方法。
59. 加圧することが：ガス圧、ガススプリング、機械ばね、クランプ、油圧アクチュエータ、磁気アクチュエータ、圧電アクチュエータ、および重り、のうちの１つ以上を使用して２つの基板間で前記可撓性リザーバを圧縮することを含む、請求項５８に記載の方法。
60. 加圧することが：ガス圧および前記ガス圧によって駆動されるガススプリングのうちの１つ以上を使用して２つの基板間で前記可撓性リザーバを圧縮することを含む、請求項５８に記載の方法。
61. 前記ガス圧を：手動式空気ポンプ、電池式空気ポンプ、ライン接続型空気圧縮機、ガス発生装置、および加圧ガス貯蔵器、のうちの１つ以上を含むガス圧源から供給することをさらに含む、請求項６０に記載の方法。
62. 加圧することが約：０．５〜４０、０．５〜２０、および１〜２０、のうちの１つ以上のＰＳＩの範囲内で前記可撓性リザーバ内部に圧力を生じさせることを含む、請求項５８に記載の方法。
63. 前記可撓性リザーバ内に生じる前記圧力を：±５、４、３、２、および１のうちの約１つ以上のＰＳＩの範囲内で自動的に制御することをさらに含む、請求項５８に記載の方法。
64. 前記上澄部および前記下澄液のうちの１つ以上を前記可撓性リザーバの前記出力まで向かわせることをさらに含み、前記向かわせることが、前記出力に遠位の前記可撓性リザーバの第２の端部と比較して前記出力に近位の前記可撓性リザーバの第１の端部を重力に関してより高い高さに配置することを含む、請求項５４に記載の方法。
65. 前記上澄部および前記下澄液を前記可撓性リザーバの前記出力まで連続して向かわせることをさらに含む、請求項５４に記載の方法。
66. 前記上澄部を前記可撓性リザーバの前記出力を通って貯蔵リザーバに向かわせることと、
    前記下澄液を保存添加剤と接触させることと
    をさらに含む、請求項５４に記載の方法。
67. 保存添加剤を前記可撓性リザーバ内の前記下澄液に接触させることと、
    前記保存添加剤と前記下澄液を前記可撓性リザーバの前記出力を通って貯蔵リザーバに向かわせること、および
    前記添加剤と前記下澄液をある期間前記可撓性リザーバ内に一緒に貯蔵すること、
    のうちの１つと
    をさらに含む、請求項５４に記載の方法。
68. 平らな基板を使用して前記上澄部および前記下澄液を形成するために前記可撓性リザーバ内で前記液体混合物を沈降させることを含み、前記平らな基板が約±１０度の範囲内で重力に対して垂直である、請求項５４に記載の方法。
69. 前記可撓性リザーバを血液バッグの形態で提供することを含む、請求項５４に記載の方法。
70. 全血（ＷＢ）の分離のための方法１４００であって、
    前記ＷＢを含む可撓性リザーバを提供する１４０２と、
    前記ＷＢ、前記ＰＲＰを含有する前記上澄部および前記ＲＢＣを含有する前記下澄液、のうちの１つ以上を含む前記可撓性リザーバを加圧して圧縮する１４０４ と、
    多血小板血漿（ＰＲＰ）を含有する上澄部および赤血球（ＲＢＣ）を含有する下澄液を形成するために前記可撓性リザーバ内の前記ＷＢをある期間沈降させる１４０６と、
    前記圧力を使用して前記ＰＲＰを含有する前記上澄部および前記ＲＢＣを含有する前記下澄液のうちの１つ以上を二次分離プロセスに向かわせ、それにより前記全血を分離する１４０８と
    を含む、方法。
71. 前記ＷＢがＷＢ血小板活性化値によって特徴付けられ、かつ前記ＰＲＰを含有する前記上澄部がＰＲＰ血小板活性化値によって特徴付けられて形成されていて、前記ＰＲＰ血小板活性化値が約：１５０、１４５、１４０、１３５、１３０、１２５、１２０、１１５、１１０、１０５、１０４、１０３、１０２、１０１、および１００、のうちの１つ以上より小さい前記ＷＢ血小板活性化値の百分率である、請求項７０に記載の方法。
72. 各血小板活性化値がＰ−セレクチン発現に対するマーカーを発現する血小板の分画である、請求項７１に記載の方法。
73. 濃厚血小板（ＰＣ）および乏血小板血漿（ＰＰＰ）を形成するために前記ＰＲＰを含有する前記上澄部について前記二次分離プロセスを操作する、請求項７０に記載の方法。
74. 前記ＷＢがＷＢ血小板活性化値によって特徴付けられ、かつ前記ＰＣがＰＣ血小板活性化値によって特徴付けられて形成されていて、前記ＰＣ血小板活性化値が約：１５０、１４５、１４０、１３５、１３０、１２５、１２０、１１５、１１０、１０５、１０４、１０３、１０２、１０１、および１００、のうちの１つ以上より小さいＷＢ血小板活性化値の百分率である、請求項７３に記載の方法。
75. 前記上澄部が前記ＰＲＰおよび白血球を含み、前記方法が前記ＰＲＰを含有する白血球除去上澄部を形成するために前記上澄部から前記白血球の少なくとも一部を除去することを含む、請求項７０に記載の方法。
76. 前記ＷＢがＷＢ血小板活性化値によって特徴付けられ、かつ前記ＰＲＰを含有する前記白血球除去上澄部が白血球除去ＰＲＰ血小板活性化値によって特徴付けられて形成されていて、前記白血球除去ＰＲＰ血小板活性化値が約：１５０、１４５、１４０、１３５、１３０、１２５、１２０、１１５、１１０、１０５、１０４、１０３、１０２、１０１、および１００、のうちの１つ以上より小さい前記ＷＢ血小板活性化値の百分率である、請求項７５に記載の方法。
77. 前記上澄部から前記白血球の少なくとも一部を前記除去することが、前記ＰＲＰおよび前記白血球を含有する前記上澄部を：白血球フィルタおよび白血球低減マイクロ流体十字流濾過装置、のうちの１つ以上に接触させることを含む、請求項７５に記載の方法。
78. 白血球除去ＰＣおよび白血球除去ＰＰＰのうちの１つ以上を形成するために前記ＰＲＰを含有する前記白血球除去上澄部を前記二次プロセスに供することをさらに含む、請求項７５に記載の方法。
79. 前記下澄液が前記ＲＢＣおよび白血球を含み、前記方法が前記ＲＢＣを含有する白血球除去下澄液を形成するために前記下澄液から前記白血球の少なくとも一部を除去することを含む、請求項７０に記載の方法。
80. 前記下澄液から前記白血球の少なくとも一部を除去することが、前記ＰＲＰおよび前記白血球を含有する前記下澄液を：白血球フィルタおよび白血球低減マイクロ流体十字流濾過装置、のうちの１つ以上に接触させることを含む、請求項７９に記載の方法。
81. 前記上澄部および前記下澄液を形成するために前記可撓性リザーバ内で前記ＷＢを前記沈降させることが重力下で実行される、請求項７０に記載の方法。
82. 前記上澄部および前記下澄液を形成するために前記可撓性リザーバ内で前記ＷＢを前記沈降させることが：１８０、１２０、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２５、２０、１５、１０、５、および１、のうちの約１つ以上より少ない分数の間実施される、請求項７０に記載の方法。
83. 前記ＷＢ、前記上澄部、および前記下澄液、のうちの１つ以上を含む前記可撓性リザーバを加圧することをさらに含む、請求項７０に記載の方法。
84. 前記加圧することが：ガス圧、ガススプリング、機械ばね、クランプ、油圧アクチュエータ、磁気アクチュエータ、圧電アクチュエータ、および重り［もっと？］、のうちの１つ以上を使用して前記可撓性リザーバを２つの基板の間で圧縮することを含む、請求項８３に記載の方法。
85. 前記加圧することが：ガス圧および前記ガス圧によって駆動されるガススプリングのうちの１つ以上を使用して前記可撓性リザーバを２つの基板の間で圧縮することを含む、請求項８３に記載の方法。
86. 前記ガス圧を：手動式空気ポンプ、電池式空気ポンプ、ライン接続型空気圧縮機、ガス発生装置、および加圧ガス貯蔵器、のうちの１つ以上を含むガス圧源から供給することをさらに含む、請求項８５に記載の方法。
87. 前記加圧することが前記ＷＢ、前記上澄部、および前記下澄液、のうちの１つ以上を含む前記可撓性リザーバ内で圧力を生じさせることを含み、前記圧力を約：０．５〜４０、０．５〜２０、および１〜２０、のうちの１つ以上のＰＳＩの範囲内で制御することをさらに含む、請求項８３に記載の方法。
88. 前記可撓性リザーバ内に生じる前記圧力を：±５、４、３、２、および１のうちの約１つ以上のＰＳＩの範囲内で自動的に制御することをさらに含む、請求項８７に記載の方法。
89. 前記上澄部および前記下澄液のうちの１つ以上を前記可撓性リザーバの前記出力まで向かわせることをさらに含み、前記向かわせることが前記出力に遠位の前記可撓性リザーバの第２の端部と比較して前記出力に近位の前記可撓性リザーバの第１の端部を重力に関してより高い高さに配置することを含む、請求項７０に記載の方法。
90. 前記上澄部および前記下澄液を前記可撓性リザーバの前記出力まで連続して向かわせることをさらに含む、請求項７０に記載の方法。
91. 前記ＲＢＣを含有する前記下澄液を前記可撓性リザーバの前記出力を通じて貯蔵リザーバに向かわせることと、
    前記ＲＢＣを含有する前記下澄液をＲＢＣ保存添加剤と接触させることと
    をさらに含む、請求項７０に記載の方法。
92. ＲＢＣ保存添加剤を前記可撓性リザーバ内の前記ＲＢＣを含有する前記下澄液に接触させることと、
    前記ＲＢＣ保存添加剤と前記ＲＢＣを含有する前記下澄液を前記可撓性リザーバの前記出力を通じて貯蔵リザーバに向かわせること、および
    前記ＲＢＣ添加剤と前記ＲＢＣを含有する前記下澄液をある期間前記可撓性リザーバ内に一緒に貯蔵すること、
    のうちの１つと
    をさらに含む、請求項７０に記載の方法。
93. 前記上澄部および前記下澄液を形成するために前記可撓性リザーバ内で前記液体混合物を前記沈降させることが平らな基板で実行され、前記平らな基板が約±１０度の範囲内で重力に対して垂直である、請求項７０に記載の方法。
94. 前記可撓性リザーバが血液バッグの形態である、請求項７０に記載の方法。
95. 前記二次分離プロセスが： 濾過、制御漸次濾過（ＣＩＦ）、遠心分離、電気泳動、クロマトグラフィー、流体蒸発、沈降、決定論的側方変位、血漿スキミング、マイクロ流体十字流濾過、ピンチドフロー分画、流体力学的濾過、チューブラピンチ分画、ディーンフロー分画、辺縁趨向、磁気分離、超音波集束、および密度勾配分離、のうちの１つ以上を含む、請求項７０に記載の方法。
96. 圧密沈降システム１５０２であって：
    液体混合物１１０６を含むように構成された可撓性リザーバ１１０４を受け入れるように構成された圧縮ステージ１１０２であって：
    前記可撓性リザーバ１１０４の第１の表面１１１０に接触するように構成された第１の底表面１１０８ａを含む底基板１１０８と、
    第１の圧縮表面１１１２ａを含む圧縮基板１１１２と
    を含む、圧縮ステージ１１０２を含む、圧密沈降システム１５０２と、
    命令１５０４であって、前記液体混合物１１０６中に圧力を生じるのに果的な力１１１６を前記可撓性リザーバ１１０４に印加するために前記底基板１１０８および前記圧縮基板１１１２を一緒に圧縮するようにユーザーに指示することを含む、命令１５０４と
    を含む、キット１５００。
97. 請求項１〜請求項３２のいずれかに記載の前記圧密沈降システムを含む、請求項９６に記載のキット。
98. 前記命令が請求項５４〜請求項６９のいずれかに記載の前記方法を実行するようにユーザーに指示することを含む、請求項９６に記載のキット。
99. 全血（ＷＢ）を分離するように構成された装置１６０２であって、
    多血小板血漿（ＰＲＰ）を含有する上澄部１１１８および赤血球（ＲＢＣ）を含有する下澄液１１２０に前記ＷＢを分離するように構成された沈降システム１１００と、
    前記ＰＲＰを含有する前記上澄部１１１８を受け取るために前記沈降システム１１００に動作可能に連結された少なくとも１つの血小板濃縮装置１１５３であって、前記ＰＲＰを含有する前記上澄部１１１８から濃厚血小板（ＰＣ）１１１０および乏血小板血漿（ＰＰＰ）１１１２を分離するように構成されている、少なくとも１つの血小板濃縮装置１１５３と
    を含む、装置１６０２と、
    命令１６０４であって、ユーザーに：
    前記ＷＢを含む可撓性リザーバを前記沈降システム１１００内に配置することと、
    前記ＷＢを含む可撓性リザーバに圧力をかけて圧縮することと、
    多血小板血漿（ＰＲＰ）を含有する上澄部１１１８および赤血球（ＲＢＣ）を含有する下澄液１１２０を形成するために前記可撓性リザーバ内の前記ＷＢの沈降を可能にすることと、
    前記ＰＲＰを含有する前記上澄部１１１８から濃厚血小板（ＰＣ）１１１０および乏血小板血漿（ＰＰＰ）１１１２を分離するために、前記圧力を使用して前記少なくとも１つの血小板濃縮装置に前記ＰＲＰを含有する前記上澄部１１１８を向かわせることと
    を行うように指示することを含む、命令１６０４と
    を含む、キット１６００。
100. 請求項３３〜請求項５３のいずれかに記載のＷＢを分離するように構成された前記装置を含む、請求項９９に記載のキット。
101. 前記命令が、請求項７０〜請求項９５のいずれかに記載の前記方法を実行するようにユーザーに指示することを含む、請求項９９に記載のキット。

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