CN106132546A - 颗粒的分离和浓缩 - Google Patents

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Abstract

描述了用于受控增量过滤(CIF)的装置、方法和试剂盒以及设计CIF装置的方法。例如，用于CIF的方法可以调节流体中具有所希望的尺寸的颗粒的浓度。包括所述颗粒的所述流体可以沿流动路径流过中心通道以与多个间隙接触，所述多个间隙将所述中心通道流体联接到至少一个邻近的侧通道网络。为了有效调节所述颗粒的浓度，可以沿所述流动路径的至少一部分减小流动阻力。所述方法可以包括选择大于所述颗粒的所述多个间隙。所述方法可以包括使所述中心通道中的一致流动分数f间隙横穿所述多个间隙中的每个间隙并且沿所述流动路径流过所述至少一个侧通道网络。

Description

颗粒的分离和浓缩
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年1月20日提交的美国临时专利申请号61/929,357的优先权，所述申请以引用的方式整体并入本文。
关于联邦政府赞助研究的声明
本发明是在由国防部授予的联邦STTR合同号W81XWH-1l-C-0008下由美国政府支持来进行的。美国政府可以具有本发明中一定的权利。
发明背景
在水性悬浮液或浆料中根据尺寸操纵颗粒可以具有广泛的应用。可以将颗粒浓缩或保留以用于后续处理、诊断测试或存储，例如，藻类孢子浓缩、循环肿瘤细胞(CTC)富集、全血处理等等。不希望的颗粒可以与其他组分分离，例如，从发酵培养液提取抗生素、DNA纯化、血浆清洁、废水处理等等。
宏观法诸如终端过滤和离心可能比较耗时，可能不适于连续处理，可能会让颗粒暴露于不希望的条件诸如大的剪切力或长时间与外部表面接触，可能会引起过滤器结垢，并且可能需要体积庞大、价格昂贵的设备。切向流或交叉流过滤对于许多应用，特别是对于因污染或无菌性考虑所致的一次性使用要求(例如，血细胞分离)来说可能不是成本有效的。
连续微流体技术可以包括使用磁力、声场力、介电泳力或其他力的有源装置，但是可能要求复杂的设备或不希望的溶液制备步骤，并且还可能具有较低的生产量。无源技术可以使用微流体现象，诸如确定性横向位移(DLD)、Zweifach-Fung效应、收缩流分选、水动力过滤等；或惯性聚焦，诸如管状收缩效应和迪恩流分级。然而，微流体对于低于～5μm的小颗粒来说可能是有问题的，从而导致使用高压可能会损坏敏感颗粒，诸如血小板或细胞。微流体装置可能要求计算流体动力学(CFD)模拟，特别是在操纵具有特定尺寸的颗粒的情况下。这类CFD技术可能是复杂的、耗时的，并且可能受到颗粒异质性(尤其是对于生物学应用)的限制，以及有限计算能力的约束的限制。
需要改进的颗粒分离技术的一个领域是血细胞分离。在美国每年要输注超过3000万个独立单位的三种主要血液组分-红细胞(RBC)、血小板浓缩物(PC)和血浆。在美国国内接近捐献的所有全血(WB)的70％是在移动献血车上采集的，所述移动献血车往往距离集中血库设施超过100英里。由于最佳存储条件存在显著差异(RBC是1-6℃，血小板是22±2℃，血浆是-18℃)，应该快速分离WB。当前用于将WB处理成血液组分的基于离心的设备尤其是对于移动血液采集车辆来说可能具有以下特点：价格异常昂贵、体积庞大、耗费人工以及能耗较大。
另外，用于WB分离的高速离心可能会使血液细胞经受损坏性的物理力，可能要求两个离心阶段：将WB分离为浓缩的RBC和富血小板血浆(PRP)，之后将PRP分离为PC和贫血小板血浆(PPP)。
本申请认识到在水性悬浮液或浆料中根据尺寸操纵颗粒可能是一项有挑战性的任务。
发明内容
在一个实施方案中，提供受控增量过滤(CIF)装置。CIF装置可以被配置用于调节微流体流中具有所希望的尺寸的颗粒的浓度。CIF装置可以包括衬底。衬底可以包括至少一个CIF模块。衬底可以在每个CIF模块中限定中心通道。中心通道可以沿中心通道流输入与中心通道流输出之间的流动路径延伸。衬底可以限定邻近中心通道的多个微特征结构。多个微特征结构可以限定多个间隙。多个微特征结构可以将中心通道与至少一个侧通道网络隔开。多个间隙可以被配置来将中心通道流体联接到至少一个侧通道网络。至少一个侧通道网络可以沿中心通道延伸到至少一个侧通道输出。至少一个侧通道网络可以包括第一侧通道网络部分和第二侧通道网络部分中的一个或多个。
在CIF装置中，第一侧通道网络部分可以包括：邻近中心通道的多个侧通道弯曲部、多个微特征结构的至少一部分和多个间隙的至少一部分。多个侧通道弯曲部可以通过沿流动路径减小的多个对应的长度来表征。每个侧通道弯曲部可以将第一侧通道网络部分中的多个间隙中的至少一个间隙流体联接到以下各项中的一项或多项：多个间隙中的邻近间隙和多个弯曲部中的邻近弯曲部。
在CIF装置中，第二侧通道网络部分可以包括：邻近中心通道的侧通道、多个微特征结构的至少一部分和多个间隙的至少一部分。侧通道可以通过流动截面来表征。流动截面可以沿流动路径增加，以使得第二侧通道网络部分中的多个间隙通过以下各项中的一项或多项来表征：一致流动分数f间隙和多个不同间隙体积流速。
在CIF装置中，至少一个侧通道网络可以通过有效用于调节微流体流中具有所希望的尺寸的颗粒的浓度，沿流动路径的至少一部分减小的流动阻力来表征。
在另一个实施方案中，提供了用于受控增量过滤(CIF)的方法。所述方法可以调节流体中具有所希望的尺寸的颗粒的浓度。所述方法可以包括提供包含具有所希望的尺寸的颗粒的流体。所述方法可以包括使包括具有所希望的尺寸的颗粒的流体沿流动路径流过中心通道。中心通道可以包括将中心通道流体联接到至少一个邻近侧通道网络的多个间隙。所述方法可以包括为了有效调节颗粒的浓度而通过使包含具有所希望的尺寸的颗粒的流体与多个间隙接触来沿流动路径的至少一部分减小流动阻力。所述方法可以包括选择多个间隙，所述间隙包括大于具有所希望的尺寸的颗粒的平均流动截面。所述方法可以包括在多个间隙的至少一部分当中产生不同间隙体积流速。所述方法可以包括使中心通道中的一致流动分数f间隙横穿多个间隙中的每个间隙并且沿流动路径流过至少一个侧通道网络。
在一个实施方案中，提供了用于设计受控增量过滤(CIF)装置的方法。CIF装置可以调节流体中具有所希望的尺寸的颗粒的浓度。所述方法可以包括为CIF装置的设计做准备。CIF装置的设计可以包括中心通道。所述中心通道可以沿中心通道流输入与中心通道流输出之间的流动路径延伸。CIF装置的设计可以包括邻近中心通道的至少一个侧通道网络。至少一个侧通道网络可以沿流动路径延伸到至少一个侧通道输出。中心通道可以通过多个微特征结构而与至少一个侧通道隔开。多个微特征结构可以限定多个间隙i。多个间隙可以被配置来通过多个微特征结构来将中心通道和至少一个侧通道流体联接起来。所述方法可以包括为CIF装置选择所希望的流动分数f间隙。所述方法可以包括确定沿流动路径的多个调节的尺寸。所述方法可以包括使CIF装置设计适于结合多个调节的尺寸，所述多个调节的尺寸有效用于提供沿流动路径的至少一部分减小的流动阻力，从而有效调节流体中具有所希望的尺寸的颗粒的浓度。
在另一个实施方案中，提供试剂盒。所述试剂盒可以包括受控增量过滤(CIF)装置，所述CIF装置被配置用于调节微流体流中具有所希望的尺寸的颗粒的浓度。CIF装置可以包括衬底。衬底可以包括至少一个CIF模块。衬底可以在每个CIF模块中限定中心通道。中心通道可以沿中心通道流输入与中心通道流输出之间的流动路径延伸。衬底可以限定邻近中心通道的多个微特征结构。多个微特征结构可以限定多个间隙。多个微特征结构可以将中心通道与至少一个侧通道网络隔开。多个间隙可以被配置来将中心通道流体联接到至少一个侧通道网络。至少一个侧通道网络可以沿中心通道延伸到至少一个侧通道输出。至少一个侧通道网络可以包括第一侧通道网络部分和第二侧通道网络部分中的一个或多个。
在CIF装置中，第一侧通道网络部分可以包括：邻近中心通道的多个侧通道弯曲部、多个微特征结构的至少一部分和多个间隙的至少一部分。多个侧通道弯曲部可以通过沿流动路径减小的多个对应的长度来表征。每个侧通道弯曲部可以将第一侧通道网络部分中的多个间隙中的至少一个间隙流体联接到以下各项中的一项或多项：多个间隙中的邻近间隙和多个弯曲部中的邻近弯曲部。
在CIF装置中，第二侧通道网络部分可以包括：邻近中心通道的侧通道、多个微特征结构的至少一部分和多个间隙的至少一部分。侧通道可以通过流动截面来表征。流动截面可以沿流动路径增加，以使得第二侧通道网络部分中的多个间隙通过以下各项中的一项或多项来表征：一致流动分数f间隙和多个不同间隙体积流速。
在CIF装置中，至少一个侧通道网络可以通过有效用于调节微流体流中具有所希望的尺寸的颗粒的浓度，沿流动路径的至少一部分减小的流动阻力来表征。
试剂盒可以包括一套说明书。所述套说明书可以包括用于提供包含具有所希望的尺寸的颗粒的流体的用户指南。所述套说明书可以包括用于使包括具有所希望的尺寸的颗粒的流体沿流动路径流过中心通道的用户指南。所述套说明书可以包括用于为了有效调节颗粒的浓度而通过使包含具有所希望的尺寸的颗粒的流体与多个间隙接触来沿流动路径的至少一部分减小流动阻力的用户指南。所述套说明书可以包括用于选择包括相对于具有所希望的尺寸的颗粒而言更大的平均流动截面的多个间隙的用户指南。所述套说明书可以包括用于在多个间隙的至少一部分当中产生不同间隙体积流速的用户指南。所述套说明书可以包括用于使中心通道中的一致流动分数f间隙横穿多个间隙中的每个间隙并且沿流动路径流过至少一个侧通道网络的用户指南。
附图简述
结合到本说明书中并构成本说明书一部分的附图示出示例方法和设备，并且仅用于说明示例实施方案。
图1-A、1-B、1-C、1-D、1-E、1-F、1-G和1-H描画示例性CIF装置的各种视图。
图1-A是示出示例性CIF装置的方框图。
图1-B是示出示例性CIF装置的第一侧通道网络部分的图。
图1-C是示出示例性CIF装置的第一侧通道网络部分的图。
图1-D是沿示例性CIF装置的流动路径的侧视截面图。
图1-E是沿示例性CIF装置的流动路径的特写顶视图。
图1-F是示例性CIF装置的特写透视图。
图1-G是沿示例性CIF装置的流动路径的顶视图。
图1-H是垂直于示例性CIF装置的流动路径的截面图。
图2-A是包括以串联方式流体联接的两个CIF模块的CIF装置的方框图。
图2-B是包括以并联方式流体联接的两个CIF模块的CIF装置的方框图。
图3是包括至少一个附加分离装置的CIF装置的方框图。
图4是描画用于受控增量过滤的示例性方法的流程图。
图5是描画用于设计CIF装置的示例性方法的流程图。
图6是示出包括CIF装置以及用于实施用于受控增量过滤的示例性方法的说明书的示例性试剂盒的方框图。
图7A描画根据各种容器针对当量体积WB(3mL)的纵横比进行的WB的沉降。
图7B是示出沉降速度对容器针对当量体积WB(3mL)的纵横比的依赖性的曲线图。
图8描画在55分钟沉降之后挤入3mL注射器中的示例性PRP层。
图9示出用于使用1xg沉降来将500mL单位的WB分离为RBC和PRP的示例性第1阶段模块。
图10-A-10-D是示出装置长度和侧通道宽度对输入参数诸如所希望的装置深度d和流动分数f间隙程度的依赖性的一系列曲线图。
图10-A是展示用于实现给定总颗粒过滤/富集程度的间隙总数与f间隙值之间的逆相关的曲线图，所述f间隙在曲线中从左到右从5.76x10-3线性地下降至9.6x 10-5。
图10-B是展示针对如图10-A中的相同的f间隙值，侧通道宽度ws(i)可能在每个后续间隙处增加，而侧通道流与中心通道流之比可能朝向单元端点条件增加的曲线图。
图10-C是展示ws(i)曲线对各种深度(从左到右：150μm、100μm、50μm、25μm、10μm、5pm)的深度依赖性，而f间隙保持恒定在1.76xl0-4上的曲线图。
图10-D是展示当f间隙保持恒定时，图10-C中的六种情况产生相同的相对流动分数曲线，而与装置深度无关的曲线图。
图11是展示中心通道宽度对流动分数f间隙的影响的条形图。
图12-A-12-C展示用于有效创建血小板富集装置的两步骤方法。
图12-A是示出在一定范围流动分数f间隙值和给定wc值下，测试装置区段的平行阵列中的中心通道(左图)中的血小板保留部分与血小板损失部分(右图)之间的过渡的显微照片。
图12-B是示出具有给定参数的长度较长的装置对于光掩模制造来说更容易图案化的示意图。
图12-C是操作期间代表性装置的输出的显微图像，其示出超过85％的血小板可能被保留在中心通道中，从而表明颗粒浓缩物的大约三倍的富集。
图13-A-13-C示出CIF装置。选择f间隙值，所述值对应于介于5.9μm至8.3μm之间的保留的粒径，并且将所述值用于对全长装置的～90％的总过滤部分图案化。
图13-A是示出端部侧通道宽度远远大于中心通道的CIF装置的示意图。
图13-B是示出中心通道中的1.5-4μm血小板和8.3μm颗粒的CIF装置的输入的图像。
图13-C是示出比血小板大8.3μm直径的颗粒的选择性保留和浓缩的CIF装置的输出的图像。
发明详述
图1-A、1-B、1-C、1-D、1-E、1-F、1-G和1-H描画示例性CIF装置100或其部分的各种视图。图1-A是示出示例性CIF装置100的纵横比的方框图101A。CIF装置100可以被配置用于调节微流体流104中具有所希望的尺寸的颗粒102的浓度。应理解，微流体流104可以包括用于测试例如以确定是否存在大量具有所希望的尺寸的颗粒102的流体。CIF装置100可以包括衬底106。衬底106可以包括至少一个CIF模块108。衬底106可以在每个CIF模块108中限定中心通道110。中心通道110可以沿中心通道流输入114与中心通道流输出116之间的流动路径112延伸。衬底106可以限定邻近中心通道110的多个微特征结构122。多个微特征结构122可以限定多个间隙124。多个微特征结构122可以将中心通道110与至少一个侧通道网络117隔开。多个间隙124可以被配置来将中心通道110流体联接到侧通道网络117。侧通道网络117可以沿中心通道110延伸到至少一个侧通道输出120。侧通道网络117可以包括第一侧通道网络部分117a和第二侧通道网络部分117b中的一个或多个。在CIF装置100中，侧通道网络117可以通过有效用于调节微流体流104中具有所希望的尺寸的颗粒102的浓度，沿流动路径112的至少一部分减小的流动阻力来表征。在各种实施例中，第一侧通道网络部分117a中的多个间隙124a通过以下各项中的一项或多项来表征：一致流动分数f间隙和多个不同间隙体积流速。在一些实施例中，侧通道网络117中的多个间隙124通过以下各项中的一项或多项来表征：一致流动分数f间隙和多个不同间隙体积流速。
图1-B是示出第一侧通道网络部分117a的各个方面的示意性顶视图101B，包括图1-A中以方框形式示出的特征结构，诸如微流体流104、衬底106、CIF模块108、中心通道110、流动路径112、多个微特征结构122a以及多个间隙124a。另外，例如，第一侧通道网络部分117a可以包括邻近中心通道110的多个侧通道弯曲部119。第一侧通道网络部分117a可以包括多个微特征结构122a的至少一部分和多个间隙124a的至少一部分。多个侧通道弯曲部119可以通过沿流动路径112减小的多个对应的长度121a来表征。每个侧通道弯曲部119可以将第一侧通道网络部分117a中的多个间隙124a中的至少一个间隙流体联接到以下各项中的一项或多项：多个间隙124a中的邻近间隙和多个弯曲部119中的邻近弯曲部。
图1-C是示出第二侧通道网络部分117b的各个方面的示意性顶视图101C，包括图1-A中以方框形式示出的特征结构，诸如颗粒102、微流体流104、衬底106、CIF模块108、中心通道110、流动路径112、中心通道流输入114、中心通道流输出116、多个微特征结构122a、多个间隙124a以及侧通道输出120。另外，例如，第二侧通道网络部分117b可以包括邻近中心通道110的侧通道118。第二侧通道网络部分117b可以包括多个微特征结构122b的至少一部分。第二侧通道网络部分117b可以包括多个间隙124b的至少一部分。侧通道118可以通过流动截面139(参见图1-H)来表征。流动截面139可以沿流动路径112增加，以使得第二侧通道网络部分117b中的多个间隙124b通过以下各项中的一项或多项来表征：一致流动分数f间隙和多个不同间隙体积流速。
再次参考图1-A，在一些实施方案中，侧通道网络117可以包括沿流动路径112按顺序先后出现的第一侧通道网络部分117a和第二侧通道网络部分117b。在若干实施方案中，CIF装置100可以包括侧通道网络117、117'中的两个。侧通道网络117、117'可以邻近中心通道110。例如，两个侧通道网络117、117'可以被中心通道110隔开，并且可以位于中心通道110的任一侧。
参考图1-B，例如，对于两个侧通道网络117、117'，衬底106可以限定两个第一侧通道网络117a、117a'，包括邻近中心通道110的至少两组多个侧通道弯曲部119、119'以及至少两组多个微特征结构122a、122a'。至少两组多个侧通道弯曲部119、119'可以通过沿流动路径112减小的至少两组多个对应的长度121a、121a'来表征。中心通道110可以通过每组多个微特征结构122a、122a'而与至少两组多个侧通道弯曲部119、119'中的每一个隔开。至少两组多个微特征结构122a、122a'可以限定至少两组多个间隙124a、124a'。至少两组多个间隙124a、124a'可以被配置来通过多个微特征结构122a、122a'将中心通道110与多个侧通道弯曲部119、119'流体联接起来。多个侧通道弯曲部119、119中的每一个可以将第一侧通道网络部分117a中的多个间隙124a、124a'中的至少一个对应的间隙流体联接到以下各项中的一项或多项：多个间隙124a、124a'中的邻近对应的间隙和多个侧通道弯曲部119、119'中的邻近对应的弯曲部。
参考图1C，例如，对于侧通道网络117、117'，衬底106可以限定两个第二侧通道网络部分117b、117b'，包括邻近中心通道110的至少两个侧通道118、118'以及至少两组多个微特征结构122b、122b'。中心通道110可以通过每组多个微特征结构122b、122b'而与侧通道118、118'中的每一个隔开。多个微特征结构122b、122b'可以限定至少两组多个间隙124b、124b'。多个间隙124b、124a'可以被配置来通过多个微特征结构122b、122b'将中心通道110与侧通道118、118'流体联接起来。
在各种实施方案中，对应的相关联的特征结构在附图中可以通过相似的特征结构编号和相似的描述举例来指示，例如，微特征结构122和122'，但是主要符号要区分开来。例如，衬底106可以限定至少两个侧通道118、118'，本文中提及至少一个侧通道118或与至少一个侧通道118相关联的特征结构诸如微特征结构122'的任何描述都可以对应地扩展到至少一个侧通道118'或其对应的特征结构，诸如微特征结构122'。另外，例如，其中衬底106可以限定至少两个侧通道118、118'，每个侧通道118、118'及其对应的相关联的特征结构可以是相同的或不同的。例如，侧通道118及其相关联的特征结构可以相对于侧通道118'成镜像，并且其沿流动路径112的至少一部分穿过中心通道110的对应的相关联的特征结构(例如，深度142和142')可以是相同的或不同的，例如是相同的。另外，例如，多个微特征结构122和多个间隙124可以沿流动路径112的至少一部分与多个微特征结构122'和多个间隙124'相比较具有相同或不同的尺寸，例如是相同的。此外，例如，多个微特征结构122和多个间隙124沿流动路径112的至少一部分相对于多个微特征结构122'和多个间隙124'可以是对准的或偏移的，例如是对准的。在各种实施方案中，中心通道110的对应的特征结构与侧通道118和/或118'的对应的特征结构可以是相同的或不同的，例如是相同的。例如，深度140、142和142’可以是相同的或不同的，例如是相同的。明确涵盖的是，本文中由相似特征结构编号指出和由主要符号区分的所有对应的相关联的特征结构可以依据这种方式而为相同的或不同的。
图1-D是沿流动路径112的截面图101D，其示出示例性CIF装置100的各个方面。图1-E是沿流动路径112的特写顶视图101E，其详细示出示例性CIF装置100的各个方面。每个CIF模块108中的多个间隙124可以通过平行于流动路径112的平均间隙截面区域126来表征。与具有所希望的尺寸的颗粒102相比较，平均间隙截面区域126的尺寸可以被设定成有效用于减轻或消除多个间隙124因颗粒102所致的结垢。例如，具有与所希望的尺寸相当的尺寸的间隙可能会发生颗粒102结垢或被所述颗粒102阻塞。选择大于颗粒102的平均间隙截面区域126可以减轻或消除这种结垢。与具有所希望的尺寸的颗粒102相比较，平均间隙截面区域126的尺寸可以被设定成有效用于减轻或消除多个间隙124对颗粒102的空间排阻。例如，常规尺寸排阻过滤器通过通过基于尺寸使用小于有待排除的颗粒的间隙在物理上或在空间上排除颗粒来起作用。选择大于颗粒102的平均间隙截面区域126可以减轻或消除这种空间尺寸排阻，以使得间隙124可以基于CIF装置100中的微流体流行为而排除颗粒102，甚至是在平均间隙截面区域126大于颗粒102的情况下。第一侧通道网络117a和第二侧通道网络117b中的一个或多个中的多个间隙124中的每个间隙可以通过平行于流动路径112的平面中的基本上相同的截面流动区域126来表征。例如第一侧通道网络117a和第二侧通道网络117b中的一个或多个中的多个间隙124沿流动路径112可以是基本上等距间隔开的。每个CIF模块108中的多个间隙124可以包括至少约为以下各项中的一项或多项的间隙124数目：50、75、100、150、200、250、500、750、1,000、2,500、5,000、7,500、10,000、50,000、100,000、500,000以及1,000,000、或先前值中任两个之间的范围。
在各种实施方案中，第一侧通道网络117a和第二侧通道网络117b中的一个或多个中的多个间隙124可以通过每个间隙124平行于流动路径112的宽度144与衬底106中每个间隙124的深度142的平均纵横比来表征。宽度144与深度142的纵横比可以是小于约以下各项中的一项或多项：约16:1、15:1、10:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:15、1:20、1:25以及1:30。多个间隙124可以通过衬底106中的平均间隙深度142来表征。通道110可以通过衬底106中的深度140来表征。平均间隙深度142可以是深度140的约以下各项中的一项或多项的百分比：5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90以及100。深度140可以是以μm计的大于以下各项中的一项或多项的值：约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、200、250、300、400以及500。
在一些实施方案中，中心通道110和多个间隙124在第一侧通道网络117a和第二侧通道网络117b中的一个或多个中可以分别通过垂直于流动路径112和中心通道110的深度140两者的中心通道宽度136来表征。中心通道110和多个间隙124可以通过平行于流动路径112的平均间隙宽度144来表征。平均间隙宽度144可以大于以下各项中的一项或多项的百分比的深度136：约10、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45以及50。
图1-F是沿流动路径112的特写透视图101F，其示出示例性CIF装置100的各个方面。在各种实施方案中，每个CIF模块108中的中心通道110可以通过中心通道流输入114流体联接到输入源128。另外，例如，侧通道网络117可以通过中心通道110的多个间隙124流体联接到输入源128。中心通道110可以流体联接到保留物输出贮存器130。侧通道网络117可以流体联接到滤液输出贮存器132。
参考图1-G，流动路径112可以包括衬底106中的一个或多个曲折部134。每个CIF模块108可以被配置来提供以cm计的为以下各项中的至少一项或多项的流动路径长度：约0.1、0.5、0.75、1、2、2.5、5、7.5、10、15、20、25、50、75、100、250、500以及1000、或先前值中任两个之间的范围。
图1-H是垂直于流动路径112的截面图101H，其示出示例性CIF装置100中的第二侧通道网络部分117b的各个方面。在若干实施方案中，第二侧通道网络部分117b可以通过侧通道118的截面区域139与中心通道110的截面区域137之比来表征。截面区域137、139可以垂直于流动路径112。截面区域137、139之比可以沿流动路径112的至少一部分增加。在一些实施方案中，截面区域137、139之比可以沿流动路径112的至少一部分根据至少一个侧通道118的宽度138和中心通道110的宽度136来增加。每个宽度136、138可以垂直于流动路径112和衬底106中的中心通道110的深度140两者。流动截面区域137可以沿流动路径112，例如沿第二侧通道网络部分117b保持恒定。另外，例如，侧通道118的流动截面区域139可以沿流动路径112增加。每个CIF模块108可以沿第二侧通道网络部分117b通过中心通道110垂直于流动路径112的流动截面区域137来表征。流动截面区域137可以沿流动路径112例如保持恒定、增加或减少。另外，例如，侧通道118的截面区域139可以沿流动路径112保持恒定、增加或减少。
在若干实施方案中，CIF装置100可以至少部分表征为根据下式的f间隙的函数：
以及
符号Rc可以表示中心通道110的流动阻力。符号Rs(i-1)可以表示至少一个侧网络117在多个间隙124中的间隙i-l与间隙i之间的一部分中的流动阻力。增量符号i可以沿流动路径112针对多个间隙124中的每个间隙增加1。符号Rs(i)可以表示至少一个侧网络117在多个间隙124中的间隙i与间隙i+1之间的一部分中的流动阻力。符号R(w,d,μ,L)可以表示中心通道110或至少一个侧网络117的一部分中的通道区段的阻力。符号w可以表示对应于将通道区段近似地视为矩形通道的宽度。符号d可以表示对应于将通道区段近似地视为矩形通道的深度。符号L可以表示对应于将通道区段近似地视为矩形通道的长度。符号μ可以表示流体的粘度。每个L可以对应于与多个侧通道弯曲部119对应的多个长度121a中的一个。每个L可以对应于沿侧通道118在多个间隙124中的一对对应的间隙之间的通道区段的长度。
在各种实施方案中，CIF装置100可以表征如下。多个间隙124的至少一部分可以通过将在间隙i处流过中心通道110的流动分数f间隙与体积流量Qc(i)进行比较来表征。流动分数f间隙可以小于以下各项中的一项或多项：约0.01、0.0075、0.005、0.0025、0.001、0.00075、0.0005、0.00025、0.0001、0.000075、0.00005、0.000025以及0.00001。在使用1％w/w 4μm聚苯乙烯微珠在水中的混合物在25℃温度下以及在2PSI流动压力下引导微流体流通过每个CIF模块108之后，流动分数f间隙可以是通过多个间隙124当中小于约±1、2.5、5、7.5、10、15和20的百分比的标准偏差表征的平均值。每个CIF模块108可以在使用1％w/w 4μm聚苯乙烯微珠在水中的混合物在25℃温度下以及在2PSI流动压力下引导微流体流之后被配置来浓缩微流体流104中具有所希望的尺寸的颗粒102。从中心通道流输入114处的起始颗粒浓度到中心通道流输出116处的最终浓度的浓缩可以包括以下各项中的一项或多项的浓缩系数：约1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、5:1、7.5:1、10:1、15:1、20:1、25:1、50:1、75:1、100:1、125:1、150:1、200:1以及250:1。每个CIF模块108可以被配置来保留微流体流104中一定百分比的颗粒102。所保留的颗粒102的百分比可以是以下各项中的至少一项或多项：约50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、97.5、99以及100。
在各种实施方案中，颗粒102的所希望的尺寸可以通过以μm计的大于以下各项中的一项或多项的有效平均直径来表征：约0.5、1、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、7.5、10、15、20、25、50、75、100、125以及150。多个间隙124可以在每个CIF模块108中被配置成具有平行于流动路径112的平均间隙截面区域126。平均间隙截面区域126可以大于有待从微流体流中分离的颗粒102的所希望的尺寸。平均间隙截面区域126可以比颗粒102的所希望的尺寸大以下各项中的一项或多项的倍数：约2:1、3:1、4:1、5:1、7.5:1、10:1、15:1以及20:1。
在各种实施方案中，颗粒102可以包括以下各项中的一项或多项：红细胞、血小板、白细胞、循环肿瘤细胞、干细胞、衰竭存储红细胞、来自自体T细胞扩张的T细胞、有机微颗粒、无机微颗粒、有机金属微颗粒、金属微颗粒、气溶胶颗粒、细菌、酵母、真菌、藻类、病毒、微型无脊椎动物或其蛋类、花粉、细胞或组织片段、细胞团、细胞碎片(例如，与DNA或RNA纯化相关联的细胞碎片)、生物反应器产生的细胞或微粒、蛋白质、蛋白质聚集体、朊病毒、囊泡、脂质体、沉淀物(例如，来自血液或血液片段的沉淀物，工业过程沉淀物，废水沉淀物等等)、来自发酵食品的微粒或细胞(例如，来自发酵饮料的微粒或细胞)、大分子、大分子聚集体、DNA、细胞器、孢子、干细胞、气泡、液滴以及外来体。微流体流104可以包括流体中的颗粒102。流体可以包括以下各项中的一项或多项：全血或其部分；羊水；脐带血；胆汁；脑脊液；皮肤细胞；渗出物；粪便；胃液；淋巴液；乳液；粘液；腹膜液；血浆；胸膜液；脓；唾液；皮脂；精液；汗；滑液；泪液；尿液；水；缓冲液；地下水；海水；雨水；细胞液；动物组织匀浆、提取液或挤压液；植物组织匀浆、提取液或挤压液；废水；工业过程流体或流体产物；发酵液；结晶或沉淀流体；食品或食品加工中间体(例如，发酵饮料)；油；无机溶剂；有机溶剂；离子溶剂；蜂蜜；糖浆；淋巴液；血清；以及溶解产物。
在各种实施方案中，CIF模块108可以被配置成能够将所述微流体流实施为以下各项中的一项或多项：重力定向流、真空定向流、电渗定向流、电动定向流、例如使用注射器泵的机械泵运流；等等。每个CIF模块108可以被配置成使得中心通道流输出116的体积流量和至少一个侧通道输出120的体积流量是基本上相等的。
在若干实施方案中，衬底106可以包括CIF模块108、108'中的两个或更多个。衬底106可以包括以串联或并联形式流体联接的两个或更多个CIF模块108、108'的阵列。例如，衬底106可以包括如图2A中所描画以串联形式流体联接的两个或更多个CIF模块108、108'的阵列200A。衬底106可以包括如图2-B中所描画以并联形式流体联接的两个或更多个CIF模块108、108'的阵列200B。图2-A和图2-B中所描画的布置和流动仅是示例性的，并且也期望其他布置和流动。
CIF装置100还可以包括如图3中所描画的至少一个附加分离装置302。分离装置302、302’、302”可以流体联接到以下各项中的一项或多项：中心通道流输入114、中心通道流输出116和至少一个侧通道流输出120。附加分离装置302、302’、302”可以包括以下各项中的一项或多项：过滤器、离心机、电泳装置、色谱柱、流体蒸发器、沉降装置、确定性横向位移装置、血浆撇清器、边集装置、磁力分离器、超声波聚焦装置、密度梯度分离器等等。
衬底106可以包括以下各项中的一项或多项：玻璃、聚合物、金属、陶瓷以及半导体。衬底106可以包括热塑性聚合物，例如，聚碳酸酯、或弹性体橡胶，例如聚二甲基硅氧烷。CIF装置100可以被配置成是以下各项中的一项或多项：一次性的、无菌的和可灭菌的。
图4是示出用于受控增量过滤的方法400的流程图。在各种实施方案中，方法400可以浓缩流体中具有所希望的尺寸的颗粒。方法400可以包括402提供包括具有所希望的尺寸的颗粒的流体。应理解，“包括具有所希望的尺寸的颗粒的流体”可以包括用于测试例如以确定是否存在大量具有所希望的尺寸的颗粒的流体。方法400可以包括404使包含具有所希望的尺寸的颗粒的流体沿流动路径流过中心通道。中心通道可以包括将中心通道流体联接到至少一个邻近侧通道网络的多个间隙。方法400可以包括406为了有效调节颗粒的浓度而通过使包含具有所希望的尺寸的颗粒的流体与多个间隙接触来沿流动路径的至少一部分减小流动阻力。方法400可以包括408、408A选择多个间隙，所述间隙包括大于具有所希望的尺寸的颗粒的平均流动截面。方法400可以包括408、408B在多个间隙的至少一部分当中产生不同间隙体积流速。方法400可以包括408、408C使中心通道中的一致流动分数f间隙横穿多个间隙中的每个间隙并且沿流动路径流过至少一个侧通道网络。
方法400可以包括提供至少一个侧通道网络。至少一个侧通道网络可以包括第一通道网络部分。第一通道网络部分可以包括邻近中心通道的多个侧通道弯曲部。多个侧通道弯曲部可以通过为了有效减小流体阻力而沿流动路径减小长度来表征。至少一个侧通道网络可以包括第二侧通道网络部分。第二侧通道网络部分可以包括邻近中心通道的侧通道。侧通道可以通过为了有效引起以下各项中的一项或多项而沿流动路径增加流动截面来表征：一致流动分数f间隙和多个不同间隙体积流速。所述方法可以包括使流体沿流动路径按顺序先后流过第一侧通道网络部分和第二侧通道网络部分。
在一些实施方案中，方法400可以包括选择多个间隙，所述间隙包括大于具有所希望的尺寸的颗粒的平均间隙截面区域。与小于颗粒的间隙相比较，较大的平均间隙截面区域可以有效用于减轻或消除多个间隙因颗粒所致的结垢。较大的平均间隙截面区域还可以有效用于减轻或消除多个间隙对颗粒的空间排阻。
在若干实施方案中，方法400可以包括提供每个间隙沿流动路径的宽度与每个间隙的深度的小于以下各项中的一项或多项的平均纵横比：16:1、15:1、10:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:15、1:20、1:25以及1:30。中心通道可以包括以μm计的大于以下各项中的一项或多项的深度：约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、200、250、300、400以及500。多个间隙的平均深度可以比中心通道的深度大以下各项中的一项或多项的百分比：约5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90以及100。多个间隙沿流动路径的平均间隙宽度可以比中心通道的宽度大以下各项中的一项或多项的百分比：约20、21、22、23、24、25、30、40、50、60、70、80、90以及100。平均间隙流动截面可以比具有所希望的尺寸的颗粒大以下各项中的一项或多项的倍数：约2:1、3:1、4:1、5:1、7.5:1、10:1、15:1以及20:1。
在各种实施方案中，方法400可以包括沿流动路径提供邻近中心通道的两个侧通道网络。所述方法可以包括提供以cm计的为以下各项中的至少一项或多项的流动路径长度：约0.1、0.5、0.75、1、2、2.5、5、7.5、10、15、20、25、50、75、100、250、500以及1000。所述方法可以包括为至少一个侧通道网络中的每一个提供多个间隙，所述间隙包括为以下各项中的至少约一项或多项的间隙数目：50、75、100、150、200、250、500、750、1,000、2,500、5,000、7,500、10,000、50,000、100,000、500,000以及1,000,000。所述方法可以包括沿流动路径增加至少一个侧通道的截面区域与中心通道的截面区域之比。至少一个侧通道的截面区域与中心通道的截面区域之比可以沿流动路径根据至少一个侧通道的宽度和中心通道的宽度来增加。所述方法可以包括沿流动路径增加所述比率，这包括使中心通道的截面区域沿流动路径保持恒定，并且沿流动路径增加至少一个侧通道的截面区域。所述方法可以包括沿流动路径增加所述比率，这包括沿流动路径减小中心通道的截面区域，并且沿流动路径维持或增加至少一个侧通道的截面区域。所述方法可以包括沿流动路径增加所述比率，这包括沿流动路径维持、增加或减小中心通道的截面区域。所述方法可以包括沿流动路径增加所述比率，这包括沿流动路径维持、增加或减小至少一个侧通道的截面区域。
在各种实施方案中，所述方法可以包括沿流动路径增加至少一个侧通道的流体阻力与中心通道的流体阻力之比。
在一些实施方案中，方法400可以包括使流体流动至少部分表征为根据以下各项中的一项或多项的f间隙的函数：
以及
符号Rc可以表示中心通道110的流动阻力。符号Rs(i-1)可以表示至少一个侧网络117在多个间隙中的间隙i-1与间隙i之间的一部分中的流动阻力。增量符号i可以沿流动路径针对多个间隙中的每个间隙增加1。符号Rs(i)可以表示至少一个侧网络在多个间隙中的间隙i与间隙i+1之间的一部分中的流动阻力。符号R(w,d,u,L)可以表示中心通道或至少一个侧网络的一部分中的通道区段的阻力。符号w可以表示对应于将通道区段近似地视为矩形通道的宽度。符号d可以表示对应于将通道区段近似地视为矩形通道的深度。符号L可以表示对应于将通道区段近似地视为矩形通道的长度。符号μ可以表示流体的粘度。
在方法400的一些实施方案中，间隙i处的流动分数f间隙可以比间隙i处流过中心通道的体积流量Qc(i)少以下各项中的一项或多项：约0.01、0.0075、0.005、0.0025、0.001、0.00075、0.0005、0.00025、0.0001、0.000075、0.00005、0.000025以及0.00001。所述方法可以包括使流动分数f间隙在多个间隙当中具有小于约以下各项中的一项或多项的百分比的标准偏差：±1、2.5、5、7.5、10、15以及20。所述方法可以包括使多个间隙中的每个间隙具有基本上相同的流动截面。所述方法可以包括使多个间隙沿流动路径基本上等距地间隔开。
在各种实施方案中，方法400可以包括实施至少一次附加分离。可以在使包括具有所希望的尺寸的颗粒的流体流过中心通道之前或之后实施至少一次附加分离。附加分离可以包括以下各项中的一项或多项：过滤、离心、电泳、色谱、流体蒸发、沉降、确定性横向位移、血浆撇清、边集、磁力分离、超声波聚焦装置、密度梯度分离等等。
在一些实施方案中，方法400可以包括依据以下各项中的一项或多项的浓缩系数来浓缩中心通道中的流体中具有所希望的尺寸的颗粒：约1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、5:1、7.5:1、10:1、15:1、20:1、25:1、50:1、75:1、100:1、125:1、150:1、200:1以及250:1。所述方法可以包括保留中心通道中的流体中具有所希望的尺寸的为以下各项中的至少一项或多项的百分比的颗粒：约50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、97.5、99以及100。
在方法400的若干实施方案中，颗粒的所希望的尺寸可以通过以μm计的大于以下各项中的一项或多项的有效平均直径来表征：约0.5、1、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、7.5、10、15、20、25、50、75、100、125以及150。颗粒可以包括以下各项中的一项或多项：红细胞、血小板、白细胞、循环肿瘤细胞、干细胞、衰竭存储红细胞、来自自体T细胞扩张的T细胞、有机微颗粒、无机微颗粒、有机金属微颗粒、金属微颗粒、气溶胶颗粒、细菌、酵母、真菌、藻类、病毒、微型无脊椎动物或其蛋类、花粉、细胞或组织片段、细胞团、细胞碎片(例如，与DNA或RNA纯化相关联的细胞碎片)、生物反应器产生的细胞或微粒、蛋白质、蛋白质聚集体、朊病毒、囊泡、脂质体、沉淀物(例如，来自血液或血液片段的沉淀物，工业过程沉淀物，废水沉淀物等等)、来自发酵食品的微粒或细胞(例如，来自发酵饮料的微粒或细胞)、大分子、大分子聚集体、DNA、细胞器、孢子、干细胞、气泡、液滴、外来体等等。流体可以包括以下各项中的一项或多项：全血或其部分；羊水；脐带血；胆汁；脑脊液；皮肤细胞；渗出物；粪便；胃液；淋巴液；乳液；粘液；腹膜液；血浆；胸膜液；脓；唾液；皮脂；精液；汗；滑液；泪液；尿液；水；缓冲液；地下水；海水；雨水；树液；动物组织匀浆、提取液或挤压液；植物组织匀浆、提取液或挤压液；废水；工业过程流体或流体产物；发酵液；结晶或沉淀流体；食品或食品加工中间体(例如，发酵饮料)；油；无机溶剂；有机溶剂；离子溶剂；蜂蜜；糖浆；淋巴液；血清；溶解产物；等等。
在各种实施方案中，方法400可以包括收集来自中心通道的保留物部分以及来自至少一个侧网络的滤液部分中的一个或多个。所述方法可以包括收集包含浓度增加或减小的具有所希望的尺寸的颗粒的流体部分。所述方法可以包括使流体流动，这包括实施以下各项中的一项或多项：重力流、真空流、电渗流、电动流、(例如使用注射器泵的)机械泵运流等等。所述方法可以包括在中心通道流的输出处和在至少一个侧通道的输出处提供基本上体积相等的流体流。所述方法可以包括按以下各项中的一项或多项方式操作所述方法的两个或更多个步骤：并联操作和串联操作。所述方法可以包括通过沿流动路径中的一个或多个曲折部流动来使包括具有所希望的尺寸的颗粒的流体流动。
图5是示出用于设计CIF装置的方法500的流程图。CIF装置可以调节流体中具有所希望的尺寸的颗粒的浓度。方法500可以包括502为CIF装置的设计做准备。CIF装置设计可以包括中心通道。所述中心通道可以沿中心通道流输入与中心通道流输出之间的流动路径延伸。CIF装置设计可以包括邻近中心通道的至少一个侧通道。至少一个侧通道可以沿流动路径延伸到至少一个侧通道输出。中心通道可以通过多个微特征结构而与至少一个侧通道隔开。多个微特征结构可以限定多个间隙i。多个间隙可以被配置来通过多个微特征结构来将中心通道和至少一个侧通道流体联接起来。方法500可以包括504为CIF装置选择所希望的流动分数f间隙。方法500可以包括506确定沿流动路径的多个调节的尺寸。方法500可以包括508使CIF装置设计适于结合多个调节的尺寸。结合调节的尺寸可以有效用于为CIF装置的设计提供沿流动路径的至少一部分的减小的流动阻力，从而有效调节流体中具有所希望的尺寸的颗粒的浓度。
在方法500的各种实施方案中，沿流动路径的调节的尺寸可以包括第一侧网络部分中多个侧通道弯曲部中的每一个的减小的长度。多个侧通道弯曲部在第一侧通道网络部分中可以邻近中心通道。沿流动路径的调节的尺寸可以包括第二侧网络部分中至少一个侧通道的截面区域与中心通道的截面区域的增加的比率。至少一个侧通道在第二侧网络部分中可以邻近中心通道。
在一些实施方案中，方法500可以包括提供一个或多个测试用CIF装置。测试用CIF装置中的每一个可以通过对应的测试流动分数f间隙来表征。所述方法可以包括使流体中具有所希望的尺寸的颗粒流过一个或多个测试用CIF装置。所述方法可以包括基于一个或多个测试用CIF装置中的每一个对应的测试流动分数f间隙来为CIF装置的设计确定所希望的流动分数f间隙。
在若干实施方案中，方法500可以包括通过确定中心通道流动阻力Rc来确定多个调节的尺寸。所述方法可以包括在沿流动路径的多个间隙中的第一邻近间隙对之间确定对应于第一侧通道区段的第一侧通道区段流动阻力。第一流动阻力可以根据以下各项之间的第一函数关系来确定：流体的粘度；对应于第一侧通道区段处的第一截面区域的第一有效侧通道宽度w和第一有效通道深度d；以及第一侧通道区段的长度L。所述方法可以包括在沿流动路径的多个间隙中的第二邻近间隙对之间确定对应于第二侧通道区段的第二侧通道区段流动阻力。第二侧通道区段可以紧靠第一侧通道区段下游定位。第二侧通道区段流动阻力可以根据以下各项之间的第二函数关系来确定：中心通道流动阻力、第一侧通道区段流动阻力和CIF装置的所希望的流动分数f间隙。所述方法可以包括使用包括以下各项中的一项或多项的一个或多个的调节的尺寸来重新计算第一函数关系：第二有效侧通道宽度w；第二有效通道深度d；以及第二侧通道长度L。一个或多个调节的尺寸可以有效用于使第一侧通道区段流动阻力根据第一函数关系等于第二侧通道区段流动阻力。一个或多个调节的尺寸可以有效用于使第二侧通道区段流动阻力根据第二函数关系比第一侧通道区段流动阻力低根据第二函数关系确定的数量。所述方法可以包括将先前步骤中的一个或多个进行多次迭代以计算多个调节的尺寸。
在各种实施方案中，方法500可以包括使中心通道的截面区域沿流动路径和每个有效通道深度d保持恒定，以使得比率根据以下各项中的一项或多项来增加：增加第二有效侧通道宽度w；以及减小第二侧通道长度L。侧通道网络可以包括通过多个侧通道弯曲部长度表征的多个侧通道弯曲部。多个侧通道弯曲部可以邻近中心通道。所述方法可以包括沿流动路径逐步减小多个侧通道弯曲部长度。侧通道网络可以包括邻近中心通道的侧通道。所述方法可以包括沿流动路径逐步增加侧通道的宽度。所述方法可以包括针对每个函数关系将每个通道区段近似地视为矩形通道。所述方法可以包括通过对一个或多个调节的尺寸在数值上求解第一函数关系来重新计算第一函数关系。
在方法500的一些实施方案中，第一函数关系可以由下式表示
R ( w , d , μ , L ) = 12 μ L dw 3 [ 1 - 192 w d · Σ n = 1 , 3 , 5 , ... ∞ tanh ( n π d 2 w ) ( n π ) 5 ] - 1 .
第二函数关系由下式表示：
符号Rs(i-1)可以表示第一侧通道区段流动阻力。符号Rs(i)可以表示第二侧通道区段流动阻力。
在若干实施方案中，方法500可以包括为CIF装置的设计选择通过沿流动路径平行于中心通道的平均间隙截面区域表征的多个间隙。可以选择大于具有所希望的尺寸的颗粒的平均间隙截面区域，所述平均间隙截面区域有效用于减轻或消除多个间隙因颗粒所致的结垢。可以选择大于具有所希望的尺寸的颗粒的平均间隙截面区域，所述平均间隙截面区域有效用于减轻或消除多个间隙对颗粒的空间排阻。
在方法500的各种实施方案中，CIF装置的设计可以包括邻近中心通道的至少两个侧通道网络以及至少两组多个对应的微特征结构。中心通道可以通过每组多个微特征结构而与至少两个侧通道中的每一个隔开。至少两组多个微特征结构可以限定至少两组多个间隙。至少两组多个间隙可以被配置来通过至少两组多个微特征结构来将中心通道和至少两个侧通道流体联接起来。CIF装置的设计可以包括流动路径中的一个或多个曲折部。
在方法500的一些实施方案中，CIF装置的设计中的多个间隙中的每个间隙可以通过平行于流动路径的平面中的基本上相同的截面流动区域来表征。例如，CIF装置的设计中的多个间隙可以沿流动路径基本上等距地间隔开。CIF装置的设计可以被配置来提供以cm计的为以下各项中的至少一项或多项的流动路径长度：约0.1、0.5、0.75、1、2、2.5、5、7.5、10、15、20、25、50、75、100、250、500以及1000。CIF装置的设计的多个间隙可以包括至少约为以下各项中的一项或多项的间隙数目：50、75、100、150、200、250、500、750、1,000、2,500、5,000、7,500、10,000、50,000、100,000、500,000以及1,000,000。CIF装置的设计可以通过垂直于流动路径的中心通道的截面区域来表征。中心通道的截面区域可以沿流动路径保持恒定、增加或减小。CIF装置的设计可以通过垂直于流动路径的至少一个侧通道的截面区域来表征。至少一个侧通道的截面区域可以沿流动路径保持恒定、增加或减小。CIF装置的设计中的多个间隙可以通过每个间隙平行于流动路径的宽度与每个间隙的深度的小于约以下各项中的一项或多项的平均纵横比来表征：约16:1、15:1、10:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:15、1:20、1:25以及1:30。CIF装置的设计中的多个间隙可以通过平均间隙深度来表征。平均间隙深度可以大于约为以下各项中的一项或多项的百分比的中心通道的深度：5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90以及100。中心通道可以通过以μm计的大于以下各项中的一项或多项的深度来表征：约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、200、250、300、400以及500。
在方法500的若干实施方案中，中心通道和多个间隙可以分别通过以下各项来表征：(1)垂直于流动路径和衬底中的中心通道的深度两者的中心通道宽度，以及(2)平行于流动路径的平均间隙宽度。平均间隙宽度可以大于为以下各项中的一项或多项的百分比的中心通道的宽度：约10、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45以及50。CIF装置的设计可以被配置成使得与间隙i处流过中心通道的体积流量Qc(i)相比较，将所希望的流动分数f间隙选择为小于以下各项中的一项或多项：约0.01、0.0075、0.005、0.0025、0.001、0.00075、0.0005、0.00025、0.0001、0.000075、0.00005、0.000025以及0.00001。CIF装置的设计可以被有效配置来在多个间隙当中提供已实现的流动分数f间隙，所述流动分数通过小于约±1、2.5、5、7.5、10、15和20的百分比的标准偏差来表征。CIF装置的设计可以被有效配置来从中心通道流输入处开始颗粒浓缩到中心通道流输出处结束浓缩为止依据以下各项中的一项或多项的浓缩系数来浓缩微流体式流体流中具有所希望的尺寸的颗粒：约1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、5:1、7.5:1、10:1、15:1、20:1、25:1、50:1、75:1、100:1、125:1、150:1、200:1以及250:1。CIF装置的设计可以被有效配置来保留微流体式流体流中的一定百分比的颗粒，所保留的颗粒的百分比是以下各项中的至少一项或多项：约50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、97.5、99以及100。
在方法500的各种实施方案中，多个间隙可以被配置成具有平行于流动路径的平均间隙截面区域。平均间隙截面区域可以大于颗粒的所希望的尺寸。可以将颗粒的所希望的尺寸选择成具有以μm计的大于以下各项中的一项或多项的有效平均直径：约0.5、1、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、7.5、10、15、20、25、50、75、100、125以及150。平均间隙截面区域可以比颗粒的所希望的尺寸大以下各项中的一项或多项的倍数：约2:1、3:1、4:1、5:1、7.5:1、10:1、15:1以及20:1。所述颗粒可以包括以下各项中的一项或多项：红细胞、血小板、白细胞、循环肿瘤细胞、干细胞、衰竭存储红细胞、来自自体T细胞扩张的T细胞、有机微颗粒、无机微颗粒、有机金属微颗粒、金属微颗粒、气溶胶颗粒、细菌、酵母、真菌、藻类、病毒、微型无脊椎动物或其蛋类、花粉、细胞或组织片段、细胞团、细胞碎片(例如，与DNA或RNA纯化相关联的细胞碎片)、生物反应器产生的细胞或微粒、蛋白质、蛋白质聚集体、朊病毒、囊泡、脂质体、沉淀物(例如，来自血液或血液片段的沉淀物，工业过程沉淀物，废水沉淀物等等)、来自发酵食品的微粒或细胞(例如，来自发酵饮料的微粒或细胞)、大分子、大分子聚集体、DNA、细胞器、孢子、干细胞、气泡、液滴、外来体等等。流体可以包括以下各项中的一项或多项：全血或其部分；羊水；脐带血；胆汁；脑脊液；皮肤细胞；渗出物；粪便；胃液；淋巴液；乳液；粘液；腹膜液；血浆；胸膜液；脓；唾液；皮脂；精液；汗；滑液；泪液；尿液；水；缓冲液；地下水；海水；雨水；树液；动物组织匀浆、提取液或挤压液；植物组织匀浆、提取液或挤压液；废水；工业过程流体或流体产物；发酵液；结晶或沉淀流体；食品或食品加工中间体(例如，发酵饮料)；油；无机溶剂；有机溶剂；离子溶剂；蜂蜜；糖浆；淋巴液；血清；溶解产物；等等。
在方法500的一些实施方案中，CIF装置的设计可以被有效配置来无源地将微流体式流体流引导为以下各项中的一项或多项：重力流、真空流、电渗流、电动流、(例如使用注射器泵的)机械泵运流等等。CIF装置的设计可以被配置成使得中心通道流输出的体积流量和至少一个侧通道输出的体积流量是基本上相等的。
图6是示出试剂盒600的方框图。试剂盒600可以包括本文描述的CIF装置例如CIF装置100的任何方面。例如，试剂盒600可以包括CIF装置100，所述CIF装置100被配置用于调节微流体流104中具有所希望的尺寸的颗粒102的浓度。CIF装置100可以包括衬底106。衬底106可以包括至少一个CIF模块108。衬底106可以在每个CIF模块108中限定中心通道110。中心通道110可以沿中心通道流输入114与中心通道流输出116之间的流动路径112延伸。衬底106可以限定邻近中心通道110的多个微特征结构122。多个微特征结构122可以限定多个间隙124。P多个微特征结构122可以将中心通道110与至少一个侧通道网络117隔开。多个间隙124可以被配置来将中心通道110流体联接到至少一个侧通道网络117。侧通道网络117可以沿中心通道110延伸到至少一个侧通道输出120。侧通道网络117可以包括第一侧通道网络部分117a和第二侧通道网络部分117a中的一个或多个。
在CIF装置100中，第一侧通道网络部分117a可以包括：邻近中心通道110的多个侧通道弯曲部119、多个微特征结构122a中的至少一部分和多个间隙124a中的至少一部分。多个侧通道弯曲部119可以通过沿流动路径112减小的多个对应的长度121a来表征。每个侧通道弯曲部119可以将第一侧通道网络部分117a中的多个间隙124a中的至少一个间隙流体联接到以下各项中的一项或多项：多个间隙124a中的邻近间隙和多个弯曲部119中的邻近弯曲部。
在CIF装置100中，第二侧通道网络部分117b可以包括：邻近中心通道110的侧通道118、多个微特征结构122b中的至少一部分和多个间隙124b中的至少一部分。侧通道118可以通过流动截面139来表征。流动截面139可以沿流动路径112增加，以使得第二侧通道网络部分117b中的多个间隙124b通过以下各项中的一项或多项来表征：一致流动分数f间隙和多个不同间隙体积流速。
在CIF装置100中，至少一个侧通道网络117可以通过有效用于调节微流体流104中具有所希望的尺寸的颗粒102的浓度，沿流动路径112的至少一部分减小的流动阻力来表征。
试剂盒600可以包括一套说明书602。说明书602可以包括附有操作如本文所述的CIF装置的任何方面，例如方法400的任何方面的用户指南。例如，所述套说明书602可以包括用于提供包括具有所希望的尺寸的颗粒102的流体的用户指南。说明书602可以包括用于使包括具有所希望的尺寸的颗粒的流体沿流动路径流过中心通道的用户指南。所述套说明书602可以包括用于为了有效调节颗粒的浓度而通过使包含具有所希望的尺寸的颗粒的流体与多个间隙接触来沿流动路径的至少一部分减小流动阻力的用户指南。所述套说明书602可以包括用于选择包括相对于具有所希望的尺寸的颗粒而言更大的平均流动截面的多个间隙的用户指南。所述套说明书602可以包括用于在多个间隙的至少一部分当中产生不同间隙体积流速的用户指南。所述套说明书602可以包括用于使中心通道中的一致流动分数f间隙横穿多个间隙中的每个间隙并且沿流动路径流过至少一个侧通道网络的用户指南。
在各种实施方案中，本文描述的CIF装置可以通过允许每个侧通道网络从中心通道获取等量流体(例如，在包括至少两个侧通道的实施方案中)来提高中心通道中的颗粒浓缩的效率和可预测性。
在一些实施方案中，本文描述的CIF装置设计的方法可以用于使用软平版印刷术、微型CNC机器加工、激光烧蚀或其他熟知的模型制造技术来产生CIF装置模型。这类技术可以简化设计方法并且可以允许通过改变一些例如一个或多个参数来产生装置。本文描述的CIF装置设计的方法可以促进快速成型。本文描述的CIF装置设计的方法可以有助于产生与较短流动路径相比较能够进行更大颗粒富集的较长CIF装置流动路径。本文描述的CIF装置设计的方法可能比复杂的CFD模型技术更为简单，所述CFD模型技术在计算上可能受到几打过滤点或间隙的限制。通过比较，本文描述的CIF装置设计的方法可能需要较少计算并且可以用于快速产生包括数千个过滤点的设计。本文描述的CIF装置设计的方法与这类复杂的CFD模型技术相比较可以减少设计参数的数目，从而促成快速、递归、数值型方法，进而产生所希望的CIF装置的CAD图。本文描述的CIF装置设计的方法还可能比这类复杂的CFD模型技术更为有效，特别是在预测预期CIF设计的有效性方面。本文描述的CIF装置设计的方法可以实现具有所希望的体积吞吐量的装置，所述装置可以通过适度压力、无源方法，例如通过重力压力来驱动。
在若干实施方案中，本文描述的CIF装置可以在中心流动通道中浓缩所希望的尺寸高于邻近侧通道的颗粒。中心通道和侧通道可以通过间隙隔开，所述间隙与可能主要依赖于简单的尺寸排阻的已知的交叉流过滤相对比可以比所关注颗粒大几倍。本文描述的CIF装置可以包括宽度沿装置的流动路径逐步增加的侧通道，以提供对应于具有所希望的尺寸的颗粒的过滤尺寸截留值。这种架构可以有助于计算适于在每个间隙处提供一致过滤器部分f间隙的尺寸。本文描述的CIF装置设计的方法与已知的设计技术相比较可以通过在数值上确定侧通道宽度来允许较大间隙作为过滤点。因此，本文描述的CIF装置设计的方法可以允许构造与已知的设计技术相比较具有更深通道的CIF装置，所述更深的通道可以减轻或避免特征结构在脱模时发生塌缩或粘附。
在各种实施方案中，分析型求解方法可以用于在先鉴别后实现的两步骤方法中产生CAD图。例如在已知CFD技术中对流动动力学的预测往往是无效的，因此根据本文描述的方法的测试步骤可以有助于选择合适的f间隙值以用于产生具有所希望的总过滤/富集程度的完整设计。利用许多过滤点快速产生CAD设计使得人们能够在单一装置中更高程度地过滤和/或富集较小颗粒。
通过控制中心通道流体中流过每个过滤点(f间隙)的部分，本文描述的方法和装置允许使用远大于所关注颗粒的间隙，而不会在装置的侧通道中损失大量颗粒。这种大间隙可以允许制造更深的装置，所述更深的装置可以增加吞吐量并且扩展CIF装置的可行应用。例如，本文描述的CIF装置设计的方法可以在可管理的占用空间中提供有效的CIF装置，所述CIF装置不只是能够用于‘芯片上实验室’应用，例如，甚至是在所关注的相关颗粒的尺寸可能远远更小，诸如血小板的情况下应用。本文描述的CIF装置设计的方法可以提供与宏观交叉流过滤相比较更易于调节的CIF装置。本文描述的CIF装置设计的方法可以允许CIF装置由廉价材料诸如注塑塑料制成，而不用高度专业化的过滤膜。
实施例
对装置设计和制作的实验考虑
本文描述的CIF装置可以从复杂的水性悬浮液或浆料中保留或耗尽具有规定尺寸的颗粒。如图1-E和图1-F中所示，中心流动通道可以具有恒定宽度(wc)并且可以侧接宽度紧靠间隙i的下游的侧通道，ws(i)对应于所希望的f间隙值，并且侧通道宽度紧靠先前间隙ws(i-1)的下游。这种用于计算侧通道宽度的递归方法可以允许使用少量支配方程和简化假设来快速建立装置设计的CAD图。例如，允许易于实现的模型的假设是将间隙之间的空间视为节点，所述节点可以允许在装置的整个宽度上均衡压力。在不希望受到理论限制的情况下，应相信例如，在主要通道宽度大约为100μm的情况下，可以使用开口相对较大(～20μm)的间隙，所述间隙仅对流过每个间隙的少量流体流呈现少量阻力，从而促进压力均衡。在不希望受到理论限制的情况下，应相信在每个间隙处从中心通道去除大约0.05％流体(即，f间隙为～5x10-4)的装置可能是希望的。因此，可以使用用于侧通道和中心通道中在间隙i处的体积流量的递归方程式[分别为Qs(i)和Qc(i)]。一旦扩展开来，递归方程式可以描述沿装置的长度在对应于一致的例如恒定的f间隙的侧通道宽度中的生长：
Qs(i)＝Qs(i-1)+f间隙·Qc(i-1)
先前的关系可以就间隙i与间隙i+1之间的压力差异ΔP(i)、紧靠间隙i的下游的侧通道区段的阻力Rs(i)和中心通道区段阻力Rc来表达为：
假设是不可压缩流体，那么流过具有两个侧通道的CIF装置的三个通道区段的体积流量的总和可以等于常数。因此，ΔP(i-1)与ΔP(i)之比可以等于(1-2·f间隙)-1。先前的关系可以重新用公式表示为：
例如，用于确定侧通道的宽度的方法可以开始于i＝1处的任意侧通道宽度，例如接近或等于零。随后，方程式1可以用于通过以下方式确定后续侧通道的宽度ws(i)：在ws(i-1)的值上加上较小数量直到Rs(i)的值根据以下方程式2也满足方程式1为止。这种方法可以编码在任何数目的能够数值求解的软件包中，诸如MATLAB(MathWorks，Natick，MA)。
每个通道区段的流体阻力(R)可以通过经由针对矩形通道分析得到的求解方法来从对应的宽度(w)和深度(d)计算：
其中μ是流体的粘度，并且L是通道长度，所述通道长度在一个实施方案中被简单地假设成等于沿如图l-F中所示的微特征结构(例如，装置中的微型柱状物)的流动方向的长度。在各种实施方案中，μ或L两者都不影响侧通道宽度计算，其中μ和L的值在所有通道区段上可以被视作是恒定的。在不希望受到理论限制的情况下，μ的值在所有通道区段上可以被视作是恒定的假设可能不对应于在中心通道中高度浓缩且在侧通道中耗尽的微粒解决方案。在各种实例中，可以在方程式中颠倒d和w，而不会影响方程式(2)的有效性，从而使得与其他R(w)处理相对比能够独立于溶液纵横比。
图10-A-D是示出侧通道宽度沿装置的长度出现的逐步增加之间的关系的一系列曲线图，所述关系计算为装置深度和f间隙的函数。图10-A-D中的每条曲线仅使用以上方程式1和2来产生，其中初始侧通道宽度为零并且中心通道宽度为100μm。
实施例1：CIF装置制作
将所希望的装置参数输入到自定义编写的MATLAB软件中，并且导出所得的设计特征结构坐标以用于产生每个装置的CAD。之后将CAD装置设计的玻璃上铬光掩模用于使微通道图案在光致抗蚀剂(SU8 3050，约100-150μm深)中图案化，所述光致抗蚀剂旋涂到标准4”硅晶片上并且经受UV(i-line)暴露。创建晶片/光致抗蚀剂主模的反向聚二甲基硅氧烷(PDMS；SylGard 184，Dow Corning，Midland，MI)模型并且通过空气等离子体氧化而将所述模型密封至涂布PDMS的载玻片。在密封之前通过活检打孔器在约5mm厚的PDMS中产生输入和输出流体端口。然后在引入所关注的微粒悬浮液之前，利用聚乙二醇(PEG)处理PDMS装置。通过将长度适当、直径为1.5mm的聚乙烯管插入到输入端口中来驱使流体穿过装置，所述聚乙烯管附接至10mL塑料容器并且悬挂在比所述装置高1英寸到5英尺的高度处。管道和容器两者中都填充有对于正研究的颗粒类型来说适当的液体缓冲液。在足够体积的流体穿过给定装置之后，从输出端口中的每一个收集样品以供分析。
虽然以上方法结合了用于快速成型式实验室规模的微流体装置的一种标准方法，但是例如通过电成型也可以创建更大和更为耐用的金属主模。这类金属主模对于通过例如注塑或热压印大规模生产塑料装置而言可能是更为适当的，因为通过固化PDMS生产装置是耗时的并且在许多应用中不是成本有效的。也可以使用本领域中已知用于大规模生产聚合物装置的其他方法。
实施例2A：用于聚苯乙烯珠粒分离的CIF两步骤设计方法
在第一步骤中，同时测试多个过滤通道，每个过滤通道具有不同的f间隙值。通过观察随着f间隙的变化哪些颗粒被维持在或未被维持在中心通道中，选择适当的f间隙值以用于在第二步骤中对整个装置图案化。
图11呈现了在具有不同的中心通道宽度(100μm、125μm和150μm)的三个微通道阵列中对具有各种直径的珠粒执行第一步骤所获得的结果。在每种情况下，33个测试装置的平行阵列被设计来探索每个间隙的广泛范围程度的过滤，其中装置f间隙值的范围从6.4x10-5(装置#1)线性下降至5.76x 10-4(装置#33)。根据方程式1和2设计具有给定参数的装置阵列并且创建所述装置阵列来用于测试。在视觉上通过观察在它之下珠粒被一致地维持在中心流动通道中的f间隙来确定具有各种直径的聚苯乙烯珠粒的f间隙截留阈值(f* 间隙)的值。在中心通道的宽度增加或颗粒的尺寸减小时，观察到f间隙限值减小，在处于所述f间隙限值时，开始会连同流体流一起拖着颗粒穿过间隙。还可以测试f间隙值的范围以便于确定所关注的颗粒的所希望的值。
实施例2B：基于聚苯乙烯珠粒和血小板分离来应用CIF两步骤设计
实施例2A中的结果给出了可用于研究比盐水溶液中的简单珠粒更为复杂的颗粒富集/过滤应用的近似指导值。实际上广泛关注的一个这样的应用是在PRP的悬浮液中进一步富集血小板以使其水平高于PC中的AABB标准。血小板具有近似圆盘状的而且高度可变的、不均匀的和动态的形状，所述形状的有效直径为～1.5-4μm。研究流过如图11中所描述的相同的三个阵列的PRP的行为，其中特别关注范围在#2至#10内的装置，所述装置对应于～1-2x 10-4的f间隙值。所研究的受试者的血小板一致地保留在以下装置#9(wc＝100μm)、#8(125μm)和#5(150μm)的中心流动通道中，所述装置分别对应于1.92x 104、1.76x 10-4和1.28x 10-4的f* 间隙值。图12-A展示了流过装置#4与#5的血小板之间的差异，所述差异显示在无损过滤程度与装置#5(其中wc＝150μm并且d＝150μm)周围发生的过度过滤程度之间的过渡处。在左侧图(装置#4)的障碍物间间隙中未观察到存在血小板，但是在右侧图(装置#5)中观察到存在血小板，这表明在装置#5中f间隙不希望的部分正变得大于希望的部分。
实施例3A：在RBC沉降之后将血小板富集在PRP悬浮液中
针对实施例2A、2B中的珠粒和血小板富集确立的wc和f间隙的指导值用于通过以上方程式1和2来设计较长的CIF装置，其目标是将所希望数量的血浆从PRP样品中过滤出去，同时将PC保留在中心通道中以供收集。因此设计的CIF装置结合以下用于将WB分离为RBC和富集血小板血浆(PRP)的沉降过程一起使用。比较具有不同内径的圆柱形容器中的3mL体积的新鲜的人WB[血细胞比容(HCT)＝0.42；血小板计数(PLT)＝409x 103/μL](对应的WB柱高：40、17和8mm)的沉降动力学。RBC在短/宽8mm柱中在约35分钟内实现沉降，并且17mm高柱差不多在60分钟内结束沉降，而高/窄40mm柱持续沉降，如图7A中所描画和如图7B中所绘制。在所有三个容器中，浓缩的RBC具有的HCT为～0.7，并且PLT的范围为83-123xl03/μL(低于WB)。PRP层具有处在1,093-l,174x l03/μL内的PLT，这意味着血小板在沉降期间被主动挤出浓缩RBC的层。图9是示出宽纵横比容器900的示意图，这包括宽度902和深度904。这个实施例证明500mL WB在WB扩散到直径约为25cm的容器中的约10mm高的圆柱形柱中的情况下可以如图9中所示在小于60分钟内在1xg处完全分离为浓缩的RBC和PRP。
使用改良型140mL注射器对来自7名不同供体(4名女性、3名男性)的8mL体积(柱高为～10mm)WB执行附加实验。受试者当中的WB的参数发生显著变化(HCT＝0.42±0.02，PLT＝220±96x l03/μL，血小板活化3.8％)。针对每个实验，在55分钟沉降之后，如图8中所示将PRP层挤入到3mL注射器中。所得的浓缩的RBC部分的平均HCT是0.67±0.06，并且上层PRP具有～5％的血小板活化和552±174K/μL的平均PLT值，这对应于2.5倍富集。未观察到溶血。
实施例3B：用于RBC沉降的装置设计
测量沉降时间Ts和HCTRBC(RBC部分的HCT)对WB柱的高度的依赖性。测试用WB柱的高度在使用10mL体积从知情同意的志愿者(n＝10，存在男性和女性以捕获RBC沉降的性别间差异)采集的新鲜的WB的圆柱形容器中在5mm至15mm之间变化。量化Ts和HCTRBC在使用成型为传统锥形或倒锥形的容器时为5mm、10mm或15mm的给定WB柱高下对沉降容器的形状的依赖性，所述锥形的开口角度的范围是30°至180°。锥形形状的容器通过用硅酮弹性体(Rhodorsil V-1082，利用基于锡的催化剂浓缩-固化PDMS，BluestarSilicones，York，SC)对使用3D原型打印机产生的近似形状的模具浇铸来制作。在一个实例中，第1阶段装置模块通过标准的注塑技术来制作并且使用γ辐射来灭菌。第一阶段模块能够直接接受捐赠的WB或接受来自标准采血袋的捐赠的WB。第一阶段模块在填充之后不久起始RBC分离。
实施例3C：RBC沉降的产物
在正常重力下静置～60分钟Ts之后，全血被动地分离为以下组分：底部的浓缩的RBC和PRP覆盖层。在RBC沉降完成之后将PRP挤出略微成锥形的装置的顶部以使沉降之后的两相溶液的混合最小化。将PRP定向至基于CIF的装置中以用于如实施例3D中所描述进行进一步处理。将更重的、更粘稠的RBC层挤入到标准血袋中以用于低温存储。
实施例3D：使用CIF装置进行PRP富集
在用于血小板富集应用的CIF装置设计的第二步骤中，将从以上实施例2A、2B的第一步骤中发现的三个f间隙的阈值用于对所有装置中的对应的中心通道宽度中的每一个图案化。在单次穿过给定装置之后，选择相关联的最终的侧通道宽度以产生所希望的水平的颗粒富集。近似70％总体积的输入PRP用于去除目的并且最终的侧通道宽度使用以上方程式2来计算，以使得侧通道流动阻力与中心通道流动阻力之比在装置的端部处的每个通道中产生所希望的相对体积流速。如果颗粒没有与去除的流体一起流失的话，那么从输入样品去除近似70％总体积的流体有望将主要通道中的颗粒计数增加约3.33倍。图12-B示出根据上文描述的建模方法编写的软件产生的成比例的所有三个装置，其中每个装置的流动路径结合若干个曲折部以与光刻法中的标准4”晶片配合。每个曲折部可以包括侧通道宽度在整个曲折部线路上的适当变动，这可以通过使曲折部的内侧通道具有比进一步远离所述曲折部的焦点的通道更短的总路径长度(以及因此阻力)来有效避免。
为了实现所希望的过滤总量，f* 间隙值越小，装置就必须越长。对于这个实施例，在另外考虑了通常伴有更高wc值的增加的吞吐量之后，选择f*间隙值为1.76x 10-4的125μm宽的中心通道作为最佳中心通道。所希望的颗粒具有远远更小的有效尺寸的应用将有可能使用每个间隙的更为保守的过滤部分。图12-C示出基于这些参数创建的装置的输出的代表性图像。输入血小板计数(PLT)是354K/μL，侧通道的组合输出PLT值是68K/μL，并且中心通道输出是999K/μL。这些结果证明样品的PLT增加～3倍，其中侧通道中损失了非常少的血小板(<15％)。
实施例4：将具有限定尺寸的珠粒保留在中心通道中
将装置创建成具有125μm宽的中心通道，所述中心通道具有4.52x 10-4的f间隙值和150μm的通道深度，以展示总体复杂混合物内高于某一尺寸的颗粒的浓缩。对装置图案化，以使侧通道的宽度沿流动路径增加至中心通道的2.5倍，这对应于比中心通道高5倍的流率。将直径为8.3μm的珠粒添加至PRP悬浮液，并且使所述珠粒穿过装置，从而导致原始体积流体的～90％的去除。
图13示出装置的示意图和流入输出收集通道的代表性图像。这个实施例显示直径典型低于4μm的血小板被拉到侧向/过滤通道中，而更大的8.3μm的珠粒被维持在中心/浓缩通道中，这与图11中所示的第一步骤的测试结果相一致。因此，根据相对于较小血小板的对应的更大的f* 间隙值，在相同的装置占用空间中使用CIF方法将在更大程度上浓缩较大的颗粒。这个实施例证明使用基于CIF的装置可以将尺寸特定的亚群体从具有各种尺寸的颗粒的混合物中富集出来。可以按串联方式采用若干这种装置以对所希望范围的颗粒尺寸实现更为复杂的选择性的去除或富集，例如，以分离或浓缩范围例如高于3μm且低于10μm的颗粒。
实施例5：有助于大规模制造的CIF装置的输入设计
CIF装置开始的侧通道宽度可以被设计成开始非常接近或处于零。图13-B中所示的装置具有～8μm的初始侧通道宽度。然而，这种初始宽度可能会令人不希望地使希望用于浓缩的颗粒转向进入侧通道中。实际上，通过光刻法或其他方法进行的微型装置构造在设计中可能会受到最小特征结构尺寸的限制。可能有用的是，使最小特征结构尺寸尽可能大以促进装置制造。一般而言，较大的最小特征结构尺寸会增加通道的深度，所述深度可以是合理地制作。根据主模制作和可靠地从模具取出由衬底材料诸如PDMS、热塑材料等模制而成的部件的能力两者的技术约束，这可以对应于微型装置的纵横比的实际上限。
在增加CIF装置的最小特征结构尺寸的一个实例中，可以在装置的输入处通过调节侧通道的长度而非其宽度(这是先前实施例中描述的情况)来适应设计考虑。在图1-B中针对一个特定CAD设计示出了这种情况的结果。此处，方程式1用于确定每个过滤点处的侧通道尺寸。侧通道宽度初始被设定为等于设计的阵列的间隙尺寸。通过在装置架构中每隔一个间隙减小每个过滤点处的总侧通道长度来实现侧通道阻力的逐步减小。与先前实施例中描述的宽度依赖性计算相似，可以重复地从侧通道长度的初始值减去较小数量。相对于中心通道尺寸，将初始长度设定在较大值上，以在第一开口处使最少量的流体流进入到侧通道中。重复地从侧通道长度的初始值减去较小数量直到方程式2中计算的侧通道阻力的值满足方程式1为止。在每个过滤点处重复这个过程。自定义编写的软件通过绘制以下的侧通道来构造具有所计算长度的侧通道，所述侧通道引导其流体流首先远离装置的主流，并且之后朝向所述主流返回，如图XYZ中所示。方程式2的更为高级的公式表述在考虑了侧通道几何形状的非线性情况下可以促进侧通道阻力的准确估测。这种方法可以编码在CIF装置设计软件中以在开始使用装置时进行所述方法直到所计算的侧通道区段长度不大于对应的中心通道区段长度为止。在CIF设计过程经过那个点之后，将如以上实施例中所描述允许逐步增加侧通道宽度。
预示实施例6：具有减小的中心通道宽度的CIF装置的设计
在一些应用或实施方案中，可能希望同样逐步减小中心通道宽度，同时增加侧通道宽度。这可以在或没有维持总装置宽度的情况下完成。这种类型的改良方法和相似公式表述可以编码到软件中以用于通过采用针对上文描述的恒定宽度中心通道实施例描述的相同的增量计算来进行后续CAD绘图和装置制造。
对于说明书或权利要求书中使用术语“包括(includes)”或“包括(including)”，此类术语意图类似于当术语“包含”被用作权利要求书中的过渡词时解释的术语“包含”的方式是包含性的。另外，对于采用术语“或”(例如，A或B)，意图说明“A或B或两者”。当申请人意图指示“仅A或B但不是两者”时，那么将采用术语“仅A或B但不是两者”。因此，在本文中使用术语“或”是包含性的而不是排他性用途。参见Bryan A.Garner，A Dictionary ofModern Legal Usage 624(1995年第2版)。此外，对于说明书或权利要求书中使用术语“在……中”或“进入到……中”，意图另外说明“在……上”或“来到……上”。对于说明书或权利要求书中使用术语“选择性”，意图指代部件的状态，其中设备的用户可以在使用设备时根据需要或期望激活或禁止所述部件的特征或功能。对于说明书或权利要求书中使用术语“可操作地联接”或“可操作地连接”，意图说明鉴别的部件以执行指定功能的方式连接。另外，例如，对于说明书或权利要求书中使用术语“流体联接”或“流体连接”，意图说明鉴别的部件以允许交换或转移流体或流体特性，例如提供流体流、传输流体压力等等的方式连接。对于说明书或权利要求书中使用术语“基本上”，意图说明鉴别的部件以如将在主题行业中可接受的误差程度指示的相关性或品质。
如说明书和权利要求书中所使用，除非明确规定单数之外，否则单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述”包括复数。例如，对“化合物”的提及可以包括两种或更多种化合物的混合物、以及单一化合物。
如本文所使用，结合数字使用的术语“约”意图包括所述数字的±10％。换言之，“约10”可以意指9至11。
如本文所使用，术语“任选的”和“任选地”意指可能发生或未发生随后描述的情况，以使得所述描述包括发生所述情况的例子和未发生所述情况的例子。
如上所述，虽然已通过本申请的实施方案的描述说明了本申请，并且虽然已经用相当多的细节描述了实施方案，但是申请人并不意图将随附权利要求书的范围限制于或以任何方式限制于这类细节。只要从本申请有所获益，那么本领域技术人员将很容易想到附加优点和修改。因此，本申请在其更广泛的方面并不限于特定细节、所示的说明性实施例或提及的任何设备。在不脱离总的发明构思的精神或范围的情况下可以脱离这类细节、实施例和设备。
本文公开的各种方面和实施方案是出于说明目的，并且不意图具有限制性，其中真实的范围和精神由以下权利要求书来指明。

Claims (113)

1.一种受控增量过滤(CIF)装置100，其被配置用于调节微流体流104中具有所希望的尺寸的颗粒102的浓度，所述CIF装置100包括：
衬底106，所述衬底106包括至少一个CIF模块108，所述衬底106限定在每个CIF模块108中：
中心通道110，所述中心通道110沿流动路径112在中心通道流输入114与中心通道流输出116之间延伸，
邻近所述中心通道110的多个微特征结构122，所述多个微特征结构122限定多个间隙124，所述多个微特征结构122将所述中心通道110与至少一个侧通道网络117隔开，所述多个间隙124被配置来将所述中心通道110流体联接到所述至少一个侧通道网络117，所述至少一个侧通道网络117沿所述中心通道110延伸到至少一个侧通道输出120，所述至少一个侧通道网络117包括以下各项中的一项或多项：
第一侧通道网络部分117a，所述第一侧通道网络部分117a包括：邻近所述中心通道110的多个侧通道弯曲部119、所述多个微特征结构122a的至少一部分和所述多个间隙124a的至少一部分；所述多个侧通道弯曲部119通过沿所述流动路径112减小的多个长度121a来表征，每个侧通道弯曲部119将所述第一侧通道网络部分117a中的所述多个间隙124a中的至少一个间隙流体联接到以下各项中的一项或多项：所述多个间隙124a中的邻近的间隙和所述多个弯曲部119中的邻近的弯曲部；以及
第二侧通道网络部分117b，所述第二侧通道网络部分117b包括：邻近所述中心通道110的侧通道118、所述多个微特征结构122b的至少一部分和所述多个间隙124b的至少一部分；所述侧通道118通过流动截面139来表征，所述流动截面139沿所述流动路径112增加以使得第二侧通道网络部分117b中的所述多个间隙124b通过以下各项中的一项或多项来表征：一致流动分数f间隙和多个不同的间隙体积流速，
所述至少一个侧通道网络117通过有效用于调节所述微流体流104中具有所述所希望的尺寸的颗粒102的所述浓度，沿所述流动路径112的至少一部分减小的流动阻力来表征。
2.如权利要求1所述的CIF装置，所述至少一个侧通道网络117包括沿所述流动路径112按顺序先后出现的所述第一侧通道网络部分117a和所述第二侧通道网络部分117a。
3.如权利要求1所述的CIF装置，其包括两个所述侧通道网络117、117'，所述两个侧通道网络117、117'邻近所述中心通道110并且所述两个侧通道网络117、117'被所述中心通道110隔开。
4.如权利要求1所述的CIF装置，每个CIF模块108中的所述多个间隙124通过平行于所述流动路径112的平均间隙截面区域126来表征，所述平均间隙截面区域126的尺寸相较于具有所希望的尺寸的所述颗粒102被设定成有效用于以下各项中的一项或多项：
减轻或消除所述多个间隙124因所述颗粒102所致的结垢；以及
减轻或消除所述多个间隙124对所述颗粒102的空间排阻。
5.如权利要求1所述的CIF装置，每个CIF模块108中的所述中心通道110通过所述中心通道流输入114流体联接到输入源128。
6.如权利要求5所述的CIF装置，所述至少一个侧通道网络117通过到所述中心通道110的所述多个间隙124流体联接到所述输入源128。
7.如权利要求1所述的CIF装置，每个CIF模块108中的所述多个间隙124包括至少约为以下各项中的一项或多项的间隙124数目：50、75、100、150、200、250、500、750、1,000、2,500、5,000、7,500、10,000、50,000、100,000、500,000以及1,000,000。
8.如权利要求1所述的CIF装置，所述第一侧通道网络117a和所述第二侧通道网络117b的一个或多个中的所述多个间隙124中的每个间隙通过平行于所述流动路径112的平面中的基本上相同的截面流动区域126来表征。
9.如权利要求1所述的CIF装置，所述第一侧通道网络117a和所述第二侧通道网络117b的一个或多个中的所述多个间隙124为以下各项中的一项或多项：沿所述流动路径112基本上等距地间隔开以及沿所述流动路径112增加间距。
10.如权利要求1所述的CIF装置，所述第一侧通道网络117a和所述第二侧通道网络117b的一个或多个中的所述多个间隙124通过每个间隙124平行于所述流动路径112的宽度144与所述衬底106中的每个间隙124的深度142的小于约以下各项中的一项或多项的平均纵横比来表征：约16:1、15:1、10:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:15、1:20、1:25以及1:30。
11.如权利要求1所述的CIF装置，所述第一侧通道网络117a和所述第二侧通道网络117b的一个或多个中的所述多个间隙124通过所述衬底106中的平均间隙深度142来表征，所述衬底106中的所述平均间隙深度142大于约为以下各项中的一项或多项的百分比的所述衬底106中的所述中心通道110的深度140：5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90以及100。
12.如权利要求1所述的CIF装置，所述第一侧通道网络117a和所述第二侧通道网络117b的一个或多个中的所述中心通道110通过以μm计的大于以下各项中的一项或多项的所述衬底106中的深度140来表征：约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、200、250、300、400以及500。
13.如权利要求1所述的CIF装置，
所述中心通道110以及所述第一侧通道网络117a和所述第二侧通道网络117b的一个或多个中的所述多个间隙124分别通过以下各项来表征：(1)垂直于所述流动路径112和所述衬底106中的所述中心通道110的所述深度140两者的中心通道宽度136，以及(2)平行于所述流动路径112的平均间隙宽度144；并且
所述平均间隙宽度144大于为以下各项中的一项或多项的百分比的所述中心通道110的所述宽度136：约10、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45以及50。
14.如权利要求1所述的CIF装置，其为以下各项中的一项或多项：
每个CIF模块108中的所述中心通道110流体联接到保留物输出贮存器130；以及
每个CIF模块108中的所述至少一个侧通道网络117流体联接到滤液输出贮存器132。
15.如权利要求1所述的CIF装置，每个CIF模块108中的所述流动路径112包括所述衬底106中的一个或多个曲折部134。
16.如权利要求1所述的CIF装置，每个CIF模块108被配置来提供以cm计的为以下各项中的至少一项或多项的流动路径长度：约0.1、0.5、0.75、1、2、2.5、5、7.5、10、15、20、25、50、75、100、250、500以及1000。
17.如权利要求1所述的CIF装置，所述第二侧通道网络部分117b通过所述至少一个侧通道118的截面区域139与所述中心通道110的截面区域137的比率来表征，所述截面区域137、139垂直于所述流动路径112，所述比率沿所述流动路径112的至少一部分增加。
18.如权利要求17所述的CIF装置，所述至少一个侧通道118的所述流动截面区域139与所述中心通道110的所述流动截面区域137的所述比率沿所述流动路径112根据所述至少一个侧通道118的宽度138和所述中心通道110的宽度136来增加，每个宽度136、138垂直于所述流动路径112和所述衬底106中的所述中心通道110的深度140两者。
19.如权利要求17所述的CIF装置，所述中心通道110的所述流动截面区域137沿所述第二侧通道网络部分117b沿所述流动路径112保持恒定，并且所述至少一个侧通道118的所述流动截面区域139沿所述流动路径112增加。
20.如权利要求1所述的CIF装置，每个CIF模块108沿所述第二侧通道网络部分117b通过垂直于所述流动路径112的所述中心通道110的流动截面区域137来表征，所述中心通道110的所述流动截面区域137沿所述流动路径112保持恒定、增加或减小。
21.如权利要求1所述的CIF装置，每个CIF模块108沿所述第二侧通道网络部分117b通过所至少一个侧通道118垂直于所述流动路径112的流动截面区域139来表征，所述至少一个侧通道118的所述流动截面区域139沿所述流动路径112保持恒定、增加或减小。
22.如权利要求1所述的CIF装置，其至少部分表征为根据下式的f间隙函数：
以及
其中：
Rc表示所述中心通道110的流动阻力；
Rs(i-1)表示所述至少一个侧网络117在所述多个间隙124中的间隙i-1与间隙i之间的一部分中的流动阻力，i沿所述流动路径112针对所述多个间隙124中的每个间隙增加1；
Rs(i)表示所述至少一个侧网络117在所述多个间隙124中的所述间隙i与间隙i+1之间的一部分中的流动阻力；
R(w,d,μ,L)表示所述中心通道110或所述至少一个侧网络117的一部分中的通道区段的阻力；
w表示对应于将所述通道区段近似地视为矩形通道的宽度；
d对应于将所述通道区段近似地视为矩形通道的深度；
L对应于将所述通道区段近似地视为矩形通道的长度；以及
μ表示所述流体的粘度。
23.如权利要求22所述的CIF装置，所述第一侧通道网络117a和所述第二侧通道网络117b的一个或多个中的所述多个间隙124通过平行于所述流动路径112的多个平均间隙截面区域126来表征：
每个间隙截面区域126对应于根据w*d获得的面积；以及
每个L对应于以下各项中的一项：与所述多个侧通道弯曲部119对应的所述多个长度121a中的一个，以及沿所述侧通道118在所述多个间隙124中的一对对应的间隙之间的所述通道区段的长度。
24.如权利要求1所述的CIF装置，在使用1％w/w 4μm聚苯乙烯微珠在水中的混合物在25℃温度下以及在2PSI流动压力下引导微流体流通过每个CIF模块108之后，所述多个间隙124的至少一部分通过将所述间隙i处流过所述中心通道110的流动分数f间隙与体积流量Qc(i)进行比较来表征，所述流动分数f间隙小于以下各项中的一项或多项：约0.01、0.0075、0.005、0.0025、0.001、0.00075、0.0005、0.00025、0.0001、0.000075、0.00005、0.000025以及0.00001。
25.如权利要求1所述的CIF装置，在使用1％w/w 4μm聚苯乙烯微珠在水中的混合物在25℃温度下以及在2PSI流动压力下引导微流体流通过每个CIF模块108之后，所述多个间隙124通过流动分数f间隙来表征，所述流动分数f间隙是通过所述多个间隙124当中小于约±1、2.5、5、7.5、10、15和20的百分比的标准偏差表征的平均值。
26.如权利要求1所述的CIF装置，每个CIF模块108在使用1％w/w 4μm聚苯乙烯微珠在水中的混合物在25℃温度下以及在2PSI流动压力下引导所述微流体流之后被配置来将所述微流体流104中具有所述所希望的尺寸的所述颗粒102从所述中心通道流输入114处的起始颗粒浓度依据以下各项中的一项或多项的浓缩系数来浓缩到所述中心通道流输出116处的最终浓度：约1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、5:1、7.5:1、10:1、15:1、20:1、25:1、50:1、75:1、100:1、125:1、150:1、200:1以及250:1。
27.如权利要求1所述的CIF装置，每个CIF模块108在使用1％w/w 4μm聚苯乙烯微珠在水中的混合物在25℃温度下以及在2PSI流动压力下引导所述微流体流之后被配置来保留所述微流体流104中的一定百分比的所述颗粒102，所保留的颗粒102的所述百分比为以下各项中的至少一项或多项：约50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、97.5、99以及100。
28.如权利要求1所述的CIF装置，所述颗粒102的所述所希望的尺寸通过以μm计的大于以下各项中的一项或多项的有效平均直径来表征：约0.5、1、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、7.5、10、15、20、25、50、75、100、125以及150。
29.如权利要求1所述的CIF装置，所述平均间隙截面区域126比所述颗粒102的所述所希望的尺寸大以下各项中的一项或多项的倍数：约2:1、3:1、4:1、5:1、7.5:1、10:1、15:1以及20:1。
30.如权利要求1所述的CIF装置，所述多个间隙124在每个CIF模块108中被配置成具有平行于所述流动路径112的平均间隙截面区域126，所述平均间隙截面区域126大于有待从所述微流体流中分离的所述颗粒102的所述所希望的尺寸。
31.如权利要求1所述的CIF装置，所述颗粒102包括以下各项中的一项或多项：红细胞、血小板、白细胞、循环肿瘤细胞、干细胞、衰竭存储红细胞、来自自体T细胞扩张的T细胞、有机微颗粒、无机微颗粒、有机金属微颗粒、金属微颗粒、气溶胶颗粒、细菌、酵母、真菌、藻类、病毒、微型无脊椎动物或其蛋类、花粉、细胞或组织片段、细胞团、细胞碎片、生物反应器产生的细胞或微粒、蛋白质、蛋白质聚集体、朊病毒、囊泡、脂质体、沉淀物、来自发酵食品的微粒或细胞、大分子、大分子聚集体、DNA、细胞器、孢子、干细胞、气泡、液滴以及外来体。
32.如权利要求1所述的CIF装置，所述微流体流104包含流体中的颗粒102，所述流体包括以下各项中的一项或多项：全血或其部分；羊水；脐带血；胆汁；脑脊液；皮肤细胞；渗出物；粪便；胃液；淋巴液；乳液；粘液；腹膜液；血浆；胸膜液；脓；唾液；皮脂；精液；汗；滑液；泪液；尿液；水；缓冲液；地下水；海水；雨水；树液；动物组织匀浆、提取液或挤压液；植物组织匀浆、提取液或挤压液；废水；工业过程流体或流体产品；发酵液；结晶或沉淀流体；食品或食品加工中间体；油；无机溶剂；有机溶剂；离子溶剂；蜂蜜；糖浆；淋巴液；血清；以及溶解产物。
33.如权利要求1所述的CIF装置，每个CIF模块108被配置成能够将所述微流体流引导为以下各项中的一项或多项：重力定向流、真空定向流、电渗定向流、电动定向流以及机械泵运流。
34.如权利要求1所述的CIF装置，所述衬底106包括所述CIF模块108、108’中的两个或更多个，所述CIF模块108、108’中的所述两个或更多个为以下各项中的一项或多项：流体无关的、以串联的方式流体联接和以并联的方式流体联接的。
35.如权利要求1所述的CIF装置，其还包括至少一个附加分离装置302，所述至少一个分离装置流体联接到以下各项中的一项或多项：所述中心通道流输入114、所述中心通道流输出116和所述至少一个侧通道输出120。
36.如权利要求37所述的CIF装置，所述至少一个附加分离装置包括以下各项中的一项或多项：过滤器、离心机、电泳装置、色谱柱、流体蒸发器、沉降装置、确定性横向位移装置、血浆撇清器、边集装置、磁力分离器、超声波聚焦装置以及密度梯度分离器。
37.如权利要求1所述的CIF装置，所述衬底106包括以下各项中的一项或多项：玻璃、聚合物、金属、陶瓷以及半导体。
38.如权利要求1所述的CIF装置，所述衬底106包括热塑性聚合物或弹性体橡胶。
39.如权利要求1所述的CIF装置，其被配置成是以下各项中的一项或多项：一次性的、无菌的和可灭菌的。
40.一种用于调节流体中具有所希望的尺寸的颗粒的浓度的受控增量过滤(CIF)的方法400，所述方法400包括：
402提供包含具有所述所希望的尺寸的所述颗粒的所述流体；
404使包含具有所述所希望的尺寸的所述颗粒的所述流体沿流动路径流过中心通道，所述中心通道包括多个间隙，所述多个间隙将所述中心通道流体联接到至少一个邻近的侧通道网络；
406为了有效调节所述颗粒浓度而通过使包含具有所述所希望的尺寸的所述颗粒的所述流体与所述多个间隙接触来沿所述流动路径的至少一部分减小流动阻力，这包括：
408以下各项中的一项或多项:
408A选择所述多个间隙，所述多个间隙包括大于具有所述所希望的尺寸的所述颗粒的平均流动截面；
408B在所述多个间隙的至少一部分当中产生不同间隙体积流速；以及
408C使所述中心通道中的一致流动分数f间隙横穿所述多个间隙中的每个间隙并且沿所述流动路径流过所述至少一个侧通道网络。
41.如权利要求40所述的方法，其包括提供所述至少一个侧通道网络，所述至少一个侧通道网络包括以下各项中的一项或多项：
第一通道网络部分，所述第一通道网络部分包括邻近所述中心通道的多个侧通道弯曲部，所述多个侧通道弯曲部通过有效用于减小所述流动阻力的沿所述流动路径减小的长度来表征；以及
第二侧通道网络部分，所述第二侧通道网络部分包括邻近所述中心通道的侧通道，所述侧通道通过有效用于引起以下各项中的一项或多项的沿所述流动路径增加的流动截面来表征：所述一致流动分数f间隙和所述多个不同间隙体积流速。
42.如权利要求41所述的方法，其包括使所述流体沿所述流动路径按顺序先后流过所述第一侧通道网络部分和所述第二侧通道网络部分。
43.如权利要求40所述的方法，其包括选择所述多个间隙，所述多个间隙包括大于具有所希望的尺寸的所述颗粒的平均间隙截面区域，所述平均间隙截面区域有效用于以下各项中的一项或多项：
减轻或消除所述多个间隙因所述颗粒所致的结垢；以及
减轻或消除所述多个间隙对所述颗粒的空间排阻。
44.如权利要求40所述的方法，其包括提供每个间隙沿所述流动路径的宽度与每个间隙的深度的小于以下各项中的一项或多项的平均纵横比：16:1、15:1、10:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:15、1:20、1:25以及1:30。
45.如权利要求40所述的方法，其包括在以μm计的大于以下各项中的一项或多项的深度处提供所述中心通道：约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、200、250、300、400以及500。
46.如权利要求40所述的方法，其包括使所述多个间隙的平均深度比所述中心通道的深度大以下各项中的一项或多项的百分比：约5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90以及100。
47.如权利要求40所述的方法，其包括使所述多个间隙沿所述流动路径的平均间隙宽度比所述中心通道的宽度大以下各项中的一项或多项的百分比：约20、21、22、23、24、25、30、40、50、60、70、80、90以及100。
48.如权利要求40所述的方法，其包括使所述平均间隙流动截面比具有所述所希望的尺寸的所述颗粒大以下各项中的一项或多项的倍数：约2:1、3:1、4:1、5:1、7.5:1、10:1、15:1以及20:1。
49.如权利要求40所述的方法，其包括沿所述流动路径提供邻近所述中心通道的两个侧通道网络。
50.如权利要求40所述的方法，其包括提供以cm计的为以下各项中的至少一项或多项的流动路径长度：约0.1、0.5、0.75、1、2、2.5、5、7.5、10、15、20、25、50、75、100、250、500以及1000。
51.如权利要求40所述的方法，其包括为至少一个侧通道网络中的每一个提供所述多个间隙，所述多个间隙包括为以下各项中的至少约一项或多项的间隙数目：50、75、100、150、200、250、500、750、1,000、2,500、5,000、7,500、10,000、50,000、100,000、500,000以及1,000,000。
52.如权利要求40所述的方法，其包括沿所述流动路径增加所述至少一个侧通道的截面区域与所述中心通道的截面区域之比。
53.如权利要求40所述的方法，其包括沿所述流动路径增加所述至少一个侧通道的流体阻力与所述中心通道的流体阻力之比。
54.如权利要求53所述的方法，所述至少一个侧通道的所述截面区域与所述中心通道的所述截面区域的所述比率沿所述流动路径根据所述至少一个侧通道的宽度和所述中心通道的宽度来增加。
55.如权利要求53所述的方法，沿所述流动路径增加所述比率包括使所述中心通道的所述截面区域沿所述流动路径保持恒定，并且沿所述流动路径增加所述至少一个侧通道的所述截面区域。
56.如权利要求53所述的方法，沿所述流动路径增加所述比率包括使所述中心通道的所述截面区域沿所述流动路径减小，并且沿所述流动路径维持或增加所述至少一个侧通道的所述截面区域。
57.如权利要求53所述的方法，沿所述流动路径增加所述比率包括沿所述流动路径维持、增加或减小所述中心通道的所述截面区域。
58.如权利要求53所述的方法，沿所述流动路径增加所述比率包括沿所述流动路径维持、增加或减小所述至少一个侧通道的所述截面区域。
59.如权利要求40所述的方法，使所述流体流动至少部分表征为根据以下各项中的一项或多项的f间隙的函数：
以及
其中：
Rc表示所述中心通道的流动阻力；
Rs(i-1)表示所述至少一个侧网络在所述多个间隙中的间隙i-1与间隙i之间的一部分中的流动阻力，i沿所述流动路径针对所述多个间隙中的每个间隙增加1；
Rs(i)表示所述至少一个侧网络在所述多个间隙中的所述间隙i与间隙i+1之间的一部分中的流动阻力；以及
R(w,d,μ,L)表示所述中心通道或所述至少一个侧网络的一部分中的通道区段的阻力；
w表示对应于将所述通道区段近似地视为矩形通道的宽度；
d表示对应于将所述通道区段近似地视为矩形通道的深度；
L表示对应于将所述通道区段近似地视为矩形通道的长度；以及
μ表示所述流体的粘度。
60.如权利要求59所述的方法，间隙i处的所述流动分数f间隙是所述间隙i处流过所述中心通道的小于以下各项中的一项或多项的体积流量Qc(i)的分数：约0.01、0.0075、0.005、0.0025、0.001、0.00075、0.0005、0.00025、0.0001、0.000075、0.00005、0.000025以及0.00001。
61.如权利要求59所述的方法，其包括使所述流动分数f间隙在所述多个间隙当中具有小于约以下各项中的一项或多项的百分比标准偏差：±1、2.5、5、7.5、10、15以及20。
62.如权利要求40所述的方法，其包括使所述多个间隙中的每个间隙具有基本上相同的流动截面。
63.如权利要求40所述的方法，其包括使所述多个间隙沿所述流动路径基本上等距地间隔开或增加间距。
64.如权利要求40所述的方法，其还包括实施至少一次附加分离，所述至少一次附加分离是在使包含具有所述所希望的尺寸的所述颗粒的所述流体流过所述中心通道之前或之后实施。
65.如权利要求64所述的方法，所述至少一次附加分离包括以下各项中的一项或多项：过滤、离心、电泳、色谱、流体蒸发、沉降、确定性横向位移、血浆撇清、边集、磁力分离、超声波聚焦装置以及密度梯度分离。
66.如权利要求40所述的方法，其包括依据以下各项中的一项或多项的浓缩系数来浓缩所述中心通道中的所述流体中具有所述所希望的尺寸的所述颗粒：约1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、5:1、7.5:1、10:1、15:1、20:1、25:1、50:1、75:1、100:1、125:1、150:1、200:1以及250:1。
67.如权利要求40所述的方法，其包括保留所述中心通道中的所述流体中具有所述所希望的尺寸的为以下各项中的至少一项或多项的百分比的所述颗粒：约50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、97.5、99以及100。
68.如权利要求40所述的方法，所述颗粒的所述所希望的尺寸通过以μm计的大于以下各项中的一项或多项的有效平均直径来表征：约0.5、1、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、7.5、10、15、20、25、50、75、100、125以及150。
69.如权利要求40所述的方法，具有所希望的尺寸的所述颗粒包括以下各项中的一项或多项：红细胞、血小板、白细胞、循环肿瘤细胞、干细胞、衰竭存储红细胞、来自自体T细胞扩张的T细胞、有机微颗粒、无机微颗粒、有机金属微颗粒、金属微颗粒、气溶胶颗粒、细菌、酵母、真菌、藻类、病毒、微型无脊椎动物或其蛋类、花粉、细胞或组织片段、细胞团、细胞碎片、生物反应器产生的细胞或微粒、蛋白质、蛋白质聚集体、朊病毒、囊泡、脂质体、沉淀物、来自发酵食品的微粒或细胞、大分子、大分子聚集体、DNA、细胞器、孢子、干细胞、气泡、液滴以及外来体。
70.如权利要求40所述的方法，所述流体包括以下各项中的一项或多项：全血或其部分；羊水；脐带血；胆汁；脑脊液；皮肤细胞；渗出物；粪便；胃液；淋巴液；乳液；粘液；腹膜液；血浆；胸膜液；脓；唾液；皮脂；精液；汗；滑液；泪液；尿液；水；缓冲液；地下水；海水；雨水；树液；动物组织匀浆、提取液或挤压液；植物组织匀浆、提取液或挤压液；废水；工业过程流体或流体产物；发酵液；结晶或沉淀流体；食品或食品加工中间体；油；无机溶剂；有机溶剂；离子溶剂；蜂蜜；糖浆；淋巴液；血清；以及溶解产物。
71.如权利要求40所述的方法，其包括包括收集来自所述中心通道的保留物部分以及来自所述至少一个侧网络的滤液部分中的一个或多个。
72.如权利要求40所述的方法，其包括收集包含浓度增加或减小的具有所述所希望的尺寸的所述颗粒的所述流体的部分。
73.如权利要求40所述的方法，使所述流体流动包括实施以下各项中的一项或多项：重力流、真空流、电渗流、电动流以及机械泵运流。
74.如权利要求40所述的方法，其包括在所述中心通道流的输出处和在所述至少一个侧通道的输出处提供基本上体积相等的所述流体的流。
75.如权利要求40所述的方法，其包括按以下各项中的一项或多项方式操作所述方法的两个或更多个步骤：并联操作和串联操作。
76.如权利要求40所述的方法，使包含具有所述所希望的尺寸的所述颗粒的所述流体流动包括沿所述流动路径中的一个或多个曲折部流动。
77.一种用于设计受控增量过滤(CIF)装置的方法500，所述CIF装置用于调节流体中具有所希望的尺寸的颗粒的浓度，所述方法500包括：
502为CIF装置的设计做准备，包括：
中心通道，所述中心通道沿中心通道流输入与中心通道流输出之间的流动路径延伸；
邻近所述中心通道的至少一个侧通道网络，所述至少一个侧通道网络沿所述流动路径延伸到至少一个侧通道输出，所述中心通道通过多个微特征结构而与所述至少一个侧通道隔开；以及
所述多个微特征结构，所述多个微特征结构限定多个间隙i，所述多个间隙被配置来通过所述多个微特征结构来将所述中心通道和所述至少一个侧通道流体联接起来；
504为所述CIF装置选择所希望的流动分数f间隙；
506确定沿所述流动路径的多个调节的尺寸；
508使所述CIF装置设计适于结合所述多个所调节的尺寸，所述调节的尺寸有效用于提供沿所述流动路径的至少一部分减小的流动阻力，从而有效调节所述流体中具有所述所希望的尺寸的所述颗粒浓度，
从而提供所述CIF装置的所述设计。
78.如权利要求77所述的方法，沿所述流动路径的所述调节的尺寸包括以下各项中的一项或多项：
在第一侧网络部分中的多个侧通道弯曲部中的每一个的减小的长度，所述多个侧通道弯曲部在所述第一侧通道网络部分中邻近所述中心通道；以及
在第二侧网络部分中的至少一个侧通道的截面区域与所述中心通道的截面区域的增加的比率，所述至少一个侧通道在所述第二侧网络部分中邻近所述中心通道。
79.如权利要求77所述的方法，其包括：
提供一个或多个测试用CIF装置，所述一个或多个测试用CIF装置中的每一个通过对应的测试流动分数f间隙来表征；
使所述流体中具有所述所希望的尺寸的所述颗粒流过所述一个或多个测试用CIF装置；以及
基于所述一个或多个测试用CIF装置中的每一个对应的测试流动分数f间隙来为所述CIF装置的所述设计确定所述所希望的流动分数f间隙。
80.如权利要求77所述的方法，其包括通过以下方式确定所述多个调节的尺寸：
(a)确定中心通道流动阻力Rc；
(b)在沿所述流动路径的所述多个间隙中的第一邻近间隙对之间确定对应于第一侧通道区段的第一侧通道区段流动阻力，所述第一流动阻力根据以下各项之间的第一函数关系来确定：所述流体的粘度；对应于所述第一侧通道区段处的第一截面区域的第一有效侧通道宽度w和第一有效通道深度d；以及所述第一侧通道区段的长度L；
(c)在沿所述流动路径的所述多个间隙中的第二邻近间隙对之间确定对应于第二侧通道区段的第二侧通道区段流动阻力，所述第二侧通道区段紧靠所述第一侧通道区段的下游定位，所述第二侧通道区段流动阻力根据以下各项之间的第二函数关系来确定：所述中心通道流动阻力、所述第一侧通道区段流动阻力和所述CIF装置的所述所希望的流动分数f间隙；
(d)使用一个或多个调节的尺寸来重新计算所述第一函数关系，所述一个或多个调节的尺寸包括以下各项中的一项或多项：第二有效侧通道宽度w；第二有效通道深度d；以及第二侧通道长度L；所述一个或多个调节的尺寸有效用于使所述第二侧通道区段流动阻力根据所述第二函数关系比所述第一侧通道区段流动阻力低所希望的数量；以及
(e)将步骤(b)、(c)和(d)进行多次迭代以计算所述多个所调节的尺寸。
81.如权利要求80所述的方法，其包括使所述中心通道的所述截面区域沿所述流动路径和每个有效通道深度d保持恒定，以使得所述增加的比率根据以下各项中的一项或多项来增加：增加所述第二有效侧通道宽度w；以及减小所述第二侧通道长度L。
82.如权利要求80所述的方法，所述侧通道网络包括通过多个侧通道弯曲部长度表征的多个侧通道弯曲部，所述多个侧通道弯曲部邻近所述中心通道，所述方法包括沿所述流动路径逐步减小所述多个侧通道弯曲部长度。
83.如权利要求80所述的方法，所述侧通道网络包括邻近所述中心通道的侧通道，所述方法包括沿所述流动路径逐步增加所述侧通道的宽度。
84.如权利要求80所述的方法，每个函数关系将每个通道区段近似地视为矩形通道。
85.如权利要求80所述的方法，重新计算所述第一函数关系包括针对所述一个或多个调节的尺寸在数值上求解所述第一函数关系。
86.如权利要求80所述的方法，所述第一函数关系和所述第二函数关系分别由下式表示：
以及
其中：
Rs(i-1)表示所述第一侧通道区段流动阻力；
Rs(i)表示所述第二侧通道区段流动阻力。
87.如权利要求77所述的方法，其包括为所述CIF装置的所述设计选择通过沿所述流动路径平行于所述中心通道的平均间隙截面区域表征的所述多个间隙，所述平均间隙截面区域选择为大于具有所希望的尺寸的所述颗粒，所述平均间隙截面区域有效用于以下各项中的一项或多项：
减轻或消除所述多个间隙因所述颗粒所致的结垢；以及
减轻或消除所述多个间隙对所述颗粒的空间排阻。
88.如权利要求77所述的方法，所述CIF装置的所述设计包括邻近所述中心通道的至少两个侧通道网络以及至少两组多个对应的所述微特征结构，所述中心通道通过每组多个微特征结构而与所述至少两个侧通道中的每一个隔开，所述至少两组多个微特征结构限定至少两组多个间隙，所述至少两组多个间隙被配置来通过所述至少两组多个所述微特征结构将所述中心通道和所述至少两个侧通道流体联接起来。
89.如权利要求77所述的方法，所述CIF装置的所述设计包括所述流动路径中的一个或多个曲折部。
90.如权利要求77所述的方法，所述CIF装置的所述设计中的所述多个间隙中的每个间隙通过平行于所述流动路径的平面中的基本上相同的截面流动区域来表征。
91.如权利要求77所述的方法，所述CIF装置的所述设计中的所述多个间隙为以下各项中的一项：沿所述流动路径基本上等距地隔开以及沿所述流动路径增加间距。
92.如权利要求77所述的方法，所述CIF装置的所述设计被配置来提供以cm计的为以下各项中的至少一项或多项的流动路径长度：约0.1、0.5、0.75、1、2、2.5、5、7.5、10、15、20、25、50、75、100、250、500以及1000。
93.如权利要求77所述的方法，所述CIF装置的所述设计的所述多个间隙包括至少约为以下各项中的一项或多项的间隙数目：50、75、100、150、200、250、500、750、1,000、2,500、5,000、7,500、10,000、50,000、100,000、500,000以及1,000,000。
94.如权利要求77所述的方法，所述CIF装置的所述设计通过所述中心通道垂直于所述流动路径的截面区域来表征，所述中心通道的所述截面区域沿所述流动路径保持恒定、增加或减小。
95.如权利要求77所述的方法，所述CIF装置的所述设计通过所述至少一个侧通道垂直于所述流动路径的截面区域来表征，所述至少一个侧通道的所述截面区域沿所述流动路径保持恒定、增加或减小。
96.如权利要求77所述的方法，所述CIF装置的所述设计中的所述多个间隙通过每个间隙平行于所述流动路径的宽度与每个间隙的深度的小于约以下各项中的一项或多项的平均纵横比来表征：约16:1、15:1、10:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:15、1:20、1:25以及1:30。
97.如权利要求77所述的方法，所述CIF装置的所述设计中的所述多个间隙通过平均间隙深度来表征，所述平均间隙深度大于约为以下各项中的一项或多项的百分比的所述中心通道的深度：5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90以及100。
98.如权利要求77所述的方法，所述CIF装置的所述设计中的所述中心通道通过以μm计的大于以下各项中的一项或多项的深度来表征：约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、200、250、300、400以及500。
99.如权利要求77所述的方法，所述CIF装置的所述设计包括：
所述中心通道和所述多个间隙分别通过以下各项来表征：(1)垂直于所述流动路径和所述衬底中的所述中心通道的所述深度两者的中心通道宽度，以及(2)平行于所述流动路径的平均间隙宽度；以及
所述平均间隙宽度大于为以下各项中的一项或多项的百分比的所述中心通道的所述宽度：约10、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45以及50。
100.如权利要求77所述的方法，所述CIF装置的所述设计被配置成使得与间隙i处流过所述中心通道的体积流量Qc(i)相比较，将所述所希望的流动分数f间隙选择为小于以下各项中的一项或多项：约0.01、0.0075、0.005、0.0025、0.001、0.00075、0.0005、0.00025、0.0001、0.000075、0.00005、0.000025以及0.00001。
101.如权利要求77所述的方法，所述CIF装置的所述设计被有效配置来在所述多个间隙当中提供已实现的流动分数f间隙，所述流动分数通过小于约±1、2.5、5、7.5、10、15和20的百分比的标准偏差来表征。
102.如权利要求77所述的方法，所述CIF装置的所述设计被有效配置来将所述微流体式流体流中具有所述所希望的尺寸的所述颗粒从所述中心通道流输入处的起始颗粒浓度依据以下各项中的一项或多项的浓缩系数来浓缩到所述中心通道流输出处的最终浓度：约1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、5:1、7.5:1、10:1、15:1、20:1、25:1、50:1、75:1、100:1、125:1、150:1、200:1以及250:1。
103.如权利要求77所述的方法，所述CIF装置的所述设计被有效配置来保留所述微流体式流体流中的一定百分比的所述颗粒，所保留的颗粒的所述百分比是以下各项中的至少一项或多项：约50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、97.5、99以及100。
104.如权利要求77所述的方法，所述多个间隙在所述CIF装置的所述设计中被配置成具有平行于所述流动路径的平均间隙截面区域，所述平均间隙截面区域大于所述颗粒的所述所希望的尺寸。
105.如权利要求77所述的方法，选择所述颗粒的所述所希望的尺寸以使其具有以μm计的大于以下各项中的一项或多项的有效平均直径：约0.5、1、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、7.5、10、15、20、25、50、75、100、125以及150。
106.如权利要求105所述的方法，所述平均间隙截面区域比所述颗粒的所述所希望的尺寸大以下各项中的一项或多项的倍数：约2:1、3:1、4:1、5:1、7.5:1、10:1、15:1以及20:1。
107.如权利要求77所述的方法，所述颗粒包括以下各项中的一项或多项：红细胞、血小板、白细胞、循环肿瘤细胞、干细胞、衰竭存储红细胞、来自自体T细胞扩张的T细胞、有机微颗粒、无机微颗粒、有机金属微颗粒、金属微颗粒、气溶胶颗粒、细菌、酵母、真菌、藻类、病毒、微型无脊椎动物或其蛋类、花粉、细胞或组织片段、细胞团、细胞碎片、生物反应器产生的细胞或微粒、蛋白质、蛋白质聚集体、朊病毒、囊泡、脂质体、沉淀物、来自发酵食品的微粒或细胞、大分子、大分子聚集体、DNA、细胞器、孢子、干细胞、气泡、液滴以及外来体。
108.如权利要求77所述的方法，所述流体包括以下各项中的一项或多项：全血或其部分；羊水；脐带血；胆汁；脑脊液；皮肤细胞；渗出物；粪便；胃液；淋巴液；乳液；粘液；腹膜液；血浆；胸膜液；脓；唾液；皮脂；精液；汗；滑液；泪液；尿液；水；缓冲液；地下水；海水；雨水；树液；动物组织匀浆、提取液或挤压液；植物组织匀浆、提取液或挤压液；废水；工业过程流体或流体产物；发酵液；结晶或沉淀流体；食品或食品加工中间体；油；无机溶剂；有机溶剂；离子溶剂；蜂蜜；糖浆；淋巴液；血清；以及溶解产物。
109.如权利要求77所述的方法，所述CIF装置的所述设计被有效配置来无源地将微流体式流体流引导为以下各项中的一项或多项：重力流、真空流、电渗流、电动流以及机械泵运流。
110.如权利要求77所述的方法，所述CIF装置的所述设计被配置成使得所述中心通道流输出的体积流量和所述至少一个侧通道输出的体积流量是基本上相等的。
111.一种试剂盒600，其包括：
受控增量过滤(CIF)装置100，所述CIF装置100被配置用于调节微流体流104中具有所希望的尺寸的颗粒102的浓度，所述CIF装置100包括衬底106，所述衬底106包括至少一个CIF模块108，所述衬底106在每个CIF模块108中限定：
中心通道110，所述中心通道110沿中心通道流输入114与中心通道流输出116之间的流动路径112延伸，
邻近所述中心通道110的多个微特征结构122，所述多个微特征结构122限定多个间隙124，所述多个微特征结构122将所述中心通道110与至少一个侧通道网络117隔开，所述多个间隙124被配置来将所述中心通道110流体联接到所述至少一个侧通道网络117，所述至少一个侧通道网络117沿所述中心通道110延伸到至少一个侧通道输出120，所述至少一个侧通道网络117包括以下各项中的一项或多项：
第一侧通道网络部分117a，所述第一侧通道网络部分117a包括：邻近所述中心通道110的多个侧通道弯曲部119、所述多个微特征结构122a的至少一部分和所述多个间隙124a的至少一部分；所述多个侧通道弯曲部119通过沿所述流动路径112减小的多个长度121a来表征，每个侧通道弯曲部119将所述第一侧通道网络部分117a中的所述多个间隙124a中的至少一个间隙流体联接到以下各项中的一项或多项：所述多个间隙124a中的邻近间隙和所述多个弯曲部119中的邻近弯曲部；以及
第二侧通道网络部分117b，所述第二侧通道网络部分117b包括：邻近所述中心通道110的侧通道118、所述多个微特征结构122b的至少一部分和所述多个间隙124b的至少一部分；所述侧通道118通过流动截面139来表征，所述流动截面139沿流动路径112增加以使得第二侧通道网络部分117b中的所述多个间隙124b通过以下各项中的一项或多项来表征：一致流动分数f间隙和多个不同间隙体积流速，
所述至少一个侧通道网络117通过有效用于调节所述微流体流104中具有所述所希望的尺寸的颗粒102的所述浓度，沿所述流动路径112的至少一部分减小的流动阻力来表征；以及
一套说明书602，所述套说明书602包括用于以下各项的用户指南：
提供包含具有所述所希望的尺寸的所述颗粒的所述流体；
使包含具有所述所希望的尺寸的所述颗粒的所述流体沿所述流动路径流过所述中心通道；
为了有效调节所述颗粒浓度而通过使包含具有所述所希望的尺寸的所述颗粒的所述流体与所述多个间隙接触来沿所述流动路径的至少一部分减小流动阻力，这包括以下各项中的一项或多项：
选择所述多个间隙，所述多个间隙包括相对于具有所述所希望的尺寸的所述颗粒而言更大的平均流动截面；
在所述多个间隙的至少一部分当中产生不同间隙体积流速；以及
使所述中心通道中的一致流动分数f间隙横穿所述多个间隙中的每个间隙并且沿所述流动路径流过所述至少一个侧通道网络。
112.如权利要求111所述的试剂盒，所述CIF装置是如权利要求1-39中任一项所述的CIF装置。
113.如权利要求111所述的试剂盒，所述说明书包括用于执行如权利要求40-76中任一项所述的方法的用户指南。
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