KR20160107343A - 하나 이상의 염료를 함유하는 직장 투여용 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물, 및 s상 결장 및/또는 직장의 내시경 진단 절차에서의 이의 용도 - Google Patents

하나 이상의 염료를 함유하는 직장 투여용 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물, 및 s상 결장 및/또는 직장의 내시경 진단 절차에서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하나 이상의 염료, 하나 이상의 유화제, 및 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 직장 투여용 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 신규한 액체 조성물, 및 S상 결장 및/또는 직장의 내시경 진단 절차에서의 이의 용도를 제공한다. 바람직하게는, 직장 및/또는 S상 결장의 내시경 진단 절차는 항문경 검사, 곧창자보개검사(proctoscopy), 직장경 검사(rectoscopy) 및/또는 S상 결장경 검사이다.

Description

하나 이상의 염료를 함유하는 직장 투여용 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물, 및 S상 결장 및/또는 직장의 내시경 진단 절차에서의 이의 용도 { LIQUID COMPOSITION IN THE FORM OF EMULSION OR MICROEMULSION FOR RECTAL ADMINISTRATION CONTAINING AT LEAST ONE DYE, AND ITS USE IN A DIAGNOSTIC ENDOSCOPIC PROCEDURE OF SIGMOID COLON AND/OR RECTUM }
내시경술은 침습(invasive) 수술을 사용하지 않고, 기관 또는 신체의 캐비티(cavity)의 내부를 검사하는 내시경이라는 의료 장치를 이용하여 진단 목적을 갖는 의학적 검사이다.
내시경술의 유형인 S상 결장경 검사(sigmoidoscopy)는 최종 장관(last intestinal tract), 특히, 직장((rectum)) 및 S상 결장(sigmoid colon)(또는 시그마)를 조사하기 위한 비-침습성 의료 절차이다.
유연한 프로브(flexible probe)가 구비된 S상 결장경 검사는 의사가 S상 결장(또는 시그마) 및 직장을 조사하여 설사, 염증, 복통, 또는 변비와 같은 다양한 기원의 장애의 원인을 진단하도록 한다. 또한, 용종 및 암, 예를 들면, 선종의 가능한 전구체를 검색하는데 사용되기도 한다. 유연한 S상 결장경 검사를 이용하여, 의사는, 예를 들면, S상 결장 및 직장 내 염증으로 인한 장 출혈, 비정상적인 성장, 궤양을 관찰할 수 있다. S상 결장경 검사가 상대적으로 작은 부분의 내장만을 검사할 수 있다고는 할지라도, 조사할 수 있는 결장 영역은 결장 및 직장의 암과 같은 질병의 더 높은 빈도를 가지는 것으로 이들은 다른 결장 영역의 거울일 수 있다. S상 결장경 검사는 직장 및 S상 결장 내강의 내부의 이미지를 전송하고, 이러한 방식으로 의사는 점막을 신중하게 검사할 수 있다. 또한, 프로브에 필요한 기기를 삽입함으로써 용종 또는 선종과 같은 의심스러운 영역의 생검(biopsies)을 수행하는 것이 가능하다.
내시경술의 다수의 형태, 예를 들면, 결장경 검사, S상 결장경 검사 및/또는 직장경 검사에서, 통상적인 진단 기술의 개선은 최근 염료(예를 들면, 메틸렌 블루(methylene blue), 콩고 레드(Congo red), 인디고 카민(indigo carmine) 및 톨루이딘 블루(toluidine blue))를 함유하는 약제학적 제형을 사용하는 것에 의지함으로써 달성되어왔으며, 이들 염료의 능력은 분별 흡수(differential absorptions), 이상(abnormalities), 및/또는 이와 관련된 가능한 병리학을 통해 강조된 점막의 상세한 구조를 증폭시킬 수 있는 염색을, 그 부분에서(in situ) 수행하는데 유용하다. 염료를 함유하는 제제를 사용하여 수행된 내시경술은 색소내시경(Chromoendoscopy)으로 불린다.
색소내시경은 병리학적 현상, 염증 과정 또는 다양한 기원의 병변에 의해 영향을 받는 조직 또는 점막은, 건강한 조직 또는 점막과 상이하게 염색된다는 원리에 기초한다. 조직 염색은, 식별된 병리학의 유형을 특성화하고 분류하여 점막의 병변을 검출하고 에지(edge)를 묘사(delineate)하는데 유용하다. 병변의 에지의 정확한 묘사는 절제술 또는 용발(ablation)을 진행할 필요가 있는 경우 특히 중요하다. 결장경 검사, S상 결장경 검사, 및 직장경 검사에서, 색소내시경은 용종, 가용종(pseudo-polyps), 선종(adenomas), 전-종양 병변(pre-neoplastic lesions) 및 종양(neoplasm)의 에지를 검출, 특성화 및 묘사하는데 주요한 목적을 두고 사용하며, 특히, 일반적인 내시경 기술로 검출하는데 어려운 소형 플랫 용종(flat polyp)의 경우, 색소내시경은 검출 능력(내시경 의학자는 조직학과 높은 상관관계를 갖는 지형적 특징을 식별할 수 있다)의 증가를 유도한다. 색소내시경과 연관된 내시경 배율 기술(거의 미세한 수준으로 점막 표면의 배율을 얻을 수 있음)은, 내시경 의학자가, 피트 패턴(pit pattern)에 따라, 즉, 점막 표면을 구성하는 딤플(dimple)의 모양에 기초하여, 결장 점막, 예를 들면, 용종, 선종 및 종양의 병변을 연구 및 분류하는 것을 가능하게 하였다. 내시경 검진만을 기반으로 하여 용종 및 선종의 조직학을 정확하게 예측할 가능성은, 색소내시경 및 배율 내시경과 같은 기술을 사용하는 덕분에, 결장암 스크리닝에 대한 비용을 감소시키고, 이들 기술에 의해 특성화된 병변에 대한 요구를 감소시키는데 유리한 장점을 가지게 되어, 어려운 분류 및 특성화의 병변에만 제한된 생검을 수행하게 된다. 색소내시경의 다른 사용은 궤양성 대장염과 같은 만성 염증성 질환에서의 결장 점막의 평가 및 특성이다.
현재, 색소내시경에서 가장 널리 채택된 방법은 내시경 프로브 내에 배치된 카테터(catheter)를 사용하여 점막에 소량의 염료 용액을 분무 적용하는 방법이다. 적용 1분 또는 2분 후에, 과량의 염료를 수세(rinsing)하고 흡인시키는 과정이 일반적으로 수행된다. 염료 확산 및 점막의 세포에 의한 이의 가능한 흡수는, 진행 단계의 복제, 암의 특성과 같이 비정상 세포로부터 정상 세포를 명확하게 구별한다.
색소내시경에 사용된 염료는 다음과 같이 분류된다: 바이탈(또는 "흡수성") 염료, 조영제(Contrast) 및 반응성(reactive) 염료. 톨루이딘 블루 및 메틸렌 블루와 같은 바이탈 염료(vital dye)는 세포막을 통한 우선적 흡착 또는 확산에 의해 특정 상피 세포 유형을 식별하고; 인디고 카민과 같은 비-바이탈 염료(non-vital dye)(또는 조영제)는, 점막 균열 및 하이라이트 표면 지형과 점막 이상을 통해 배어 나오며; 콩고 레드 및 페놀 레드와 같은 반응성 염료(reactive dyes)는, 특정 세포 성분과의 화학 반응을 거쳐 pH 지시약과 유사한 색상의 변화를 가져온다.
그러나, 표준 색소내시경 기술은 임상 기관에 중요한 문제를 제기한다: 내시경 검사가 수행되는 기관의 조제실(pharmacy)은, 일반적으로 0.1% 내지 1%의 농도를 갖는 염료 수용액을 제조하고, 안정화시키고, 멸균시킬 수 있어야 하며; 내시경은 염색 용액을 적용하는데 필요한 카테터의 삽입을 위한 채널과 제공되어야 하며, 염료는 점막 표면에 균일하게 분포되어야 한다. 또한, 수용액은 점막 벽에 부착되지 않아야 하며, 따라서, 특히, 항문경 검사(anoscopy), 곧창자보개검사(proctoscopy), S상 결장경 검사(sigmoidoscopy) 및/또는 직장경 검사(rectoscopy) (예를 들면, 직장으로부터의 검사)의 경우 캐비티로부터 흐를 수 있다. 또한, 수세하는 단계는, 염료가 표면을 충분히 염색하는데 충분한 시간을 두지 않고 상당히 빠르게 점막의 벽을 세척할 수 있는데, 이는 특히, 특성을 발휘하도록 점막에 의해 흡수되어야만 하는 바이탈 염료(예를 들면, 메틸렌 블루 또는 톨루이딘 블루)를 사용하는 경우 그러하다. 위에 기재된 이유들은, 현재 최고의 진단 센터에서 수행될 수 있는 색소내시경 절차를 수행하는데 어려움을 주고 있으며, 상당한 시간과 자원 투자를 요구한다. 표준적인 색소내시경 절차에서 예측된 바와 같이 용액 분무에 의한 염료의 사용에 대한 자원은, 관찰 하에 장 영역의 정상 상태에 대해 의심이 있는 경우에만 내시경 의학자에 의해 선택되는 것이 강조되어야 하며, 이에 따라, 이러한 절차에서, 각각의 내시경 의학자의 특정 지각능력과 경험, 개별 수준에서의 높은 다양성에 의존하는 임의 매개변수에 내재된다.
따라서, 보다 간단하고 안전한 방식으로 염료를 투여하고, 분석가의 주관적인 기준을 제거하고, 동시에 더 나은 염색 효과를 보장하여 병리학 및/또는 비-병리학 영역의 더 나은 식별을 가져오는, S상 결장 및/또는 직장의 진단 내시경, 특히, 항문경 검사(anoscopy), 곧창자보개검사(proctoscopy), 직장경 검사(rectoscopy) 및/또는 S상 결장경 검사의 진단 내시경에서 사용하기 위한 신규한 조성물을 제공할 필요성이 존재한다.
현재에는 놀랍게도, 하나 이상의 염료, 하나 이상의 유화제(emulsifier), 및 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 부형제(physiologically acceptable excipient)를 포함하는 직장 투여용 에멀젼(emulsion) 또는 마이크로에멀젼(microemulsion) 형태의 액체 조성물은, 염료를 목적하는 영역으로 도달하도록 하고, 오래 지속되도록 하여 바람직하게는 항문경 검사, 곧창자보개검사, S상 결장경 검사 및/또는 직장경 검사에서, S상 결장 및/또는 직장의 내시경 진단 검사시 요구되는 개선된 콘트라스트(contrast)를 수득하는 것으로 밝혀졌다.
또한, 놀랍게도, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 이러한 액체 조성물은 목적하는 영역을 효율적으로 세정하는 것을 보장하며, 내시경 진단 절차(diagnostic endoscopic procedure)와 동일한 개선된 시각에 기여하는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 하나 이상의 염료, 하나 이상의 유화제, 및 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 직장 투여용 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물, 및 S상 결장 및/또는 직장의 내시경 진단 절차에서의 이의 용도를 제공한다. 바람직하게는, 상기 S상 결장(또는 시그마로 지칭함) 및/또는 직장의 내시경 진단 절차는, 항문경 검사, 곧창자보개검사, 직장경 검사 및/또는 S상 결장경 검사이다.
놀랍게도, 간단한 용액의 염료(예를 들면, 수용액)를 제조하는 대신에, 본원에 기재된 발명에 따른 하나 이상의 유화제를 함유하는 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물에, 하나 이상의 염료를 포함시킴으로써, 향상된 특성을 갖는 제형을 수득할 수 있어서, 예를 들면, 신체 기관의 내부 캐비티의 점막, 바람직하게는, 직장 및/또는 S상 결장(또한, 시그마라 지칭함)의 점막의 염색을 최적화할 수 있음이 밝혀졌다.
구체적으로는, 본원에 기재된 발명에 따른 하나 이상의 유화제를 함유하는 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물에, 하나 이상의 염료를 포함시킴으로써, 다음과 같은 장점이 놀랍게도 밝혀졌다: 약제학적 기술의 관점에서, 상기 하나 이상의 유화제는 에멀젼 또는 마이크로에멀젼을 안정화시키는데 있어서 매우 중요한 역할을 수행하는데, 분산된 상과 분산중인 상 사이의 계면(interphase)에 위치함으로써, 분산된 시스템에 안정성을 제공하고, 일반적으로 에멀젼 또는 마이크로에멀젼의 파괴를 동반하는 크리밍(creaming), 병합(coalescence), 응집 또는 침전과 같은 불안정 현상을 방지한다. 생리학적 관점에서, 하나 이상의 유화제는, 바람직하게는 S상 결장(S자형) 및/또는 직장의 점막을 통해 염료의 흡수를 촉진시키는 침투 촉진제로서 작용한다. 또한, 상기 하나 이상의 유화제는 분뇨, 대변 및/또는 점액의, 용해 및/또는 분산 및/또는 제거(세정)를 유리하게 하고, 내시경 진단 조사(diagnostic endoscopic investigation)의 준비(preparation) 단계 중에 목적하는 영역의 효율적인 세정을 보장하는 세제 또는 세정화제로서 작용하여, 이에 따라, 내시경 진단 절차 동안 상기 영역의 향상된 시각화에 기여한다.
본원에 기재된 발명에 따르면, 추가의 생리학적으로 허용가능한 부형제는 상이한 메커니즘을 통해 S상 결장 및/또는 직장의 점막에 의한 염료 흡수를 증가시키는데 기여할 수 있다. 또한, 이러한 부형제는 이중 역할, 즉, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼의 안정화에 기여하는 약제학적 기술 역할; 및 S상 결장 및/또는 직장의 점막에 의한 염료 흡수의 증가를 돕고/돕거나 분뇨, 대변 및/또는 점액의 제거를 촉진하는 생리학적 역할을 발휘할 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 조성물에 유용한 상기 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 부형제는 다음으로부터 바람직하게 선택될 수 있다:
1) 친유성 화합물(lipophilic compound): 약제학적 기술 관점에서, 친유성 화합물은 본원에 기재된 발명에 따른 에멀젼 또는 마이크로에멀젼의 오일 상(oil phase)(또한 간략하게 "오일"로 지칭함)을 구성한다. 생리학적 관점에서, 다수의 친유성 화합물은 바람직하게는 S상 결장 및/또는 직장의 점막을 통해 염료의 흡수를 촉진시키는 침투 촉진제(permeation promoting agents)로서 작용할 수 있다. 친유성 화합물은 또한, 분뇨, 대변 및/또는 점액의 제거(세정)를 유리하게 함으로써 윤활제로서 작용할 수 있다.
2) 공-유화제(co-emulsifier): 약제학적 기술 관점에서, 공-유화제는 본원에 기재된 발명에 따른 에멀젼 또는 마이크로에멀젼의 선택적 구성 요소로서 사용될 수 있으며, 이들은 유화제와 함께 안정화에 기여한다. 생리학적 관점에서, 다수의 공-유화제는 바람직하게는 S상 결장 및/또는 직장의 점막을 통해 염료의 흡수를 촉진시키는 침투 촉진제로서 작용할 수 있다.
3) 점도 개질제(Viscosity modifying agents): 약제학적 기술 관점에서, 점도 개질제는 본원에 기재된 발명에 따른 에멀젼 또는 마이크로에멀젼의 안정화에 기여하는데, 그 이유는, 제형의 점도를 증가시킴으로써, 분산상 액적(dispersed phase droplet)의 병합(coalescence)의 현상을 보다 어렵게 만들기 때문이다; 생리학적 관점에서는, 다수의 점도 개질제는 생체 접착성을 가지며, 본 발명의 조성물을, 바람직하게는 S상 결장 및/또는 직장의 점막 벽에 부착시키는데 기여하며, 이에 따라, 바이탈 염료의 경우에 흡수의 큰 개연성을 결정하는, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼과 점막 벽 사이에 접촉 시간을 증가시키게 된다.
4) 역 열감응성 중합체(inverse thermosensitive polymer): 약제학적 기술 관점에서, 역 열감응성 중합체는 본원에 기재된 발명에 따른 에멀젼 또는 마이크로에멀젼의 안정화에 기여하는데, 그 이유는, 제형의 점도를 증가시킴으로써, 분산상 액적의 병합 현상을 보다 어렵게 만들기 때문이다; 생리학적 관점에서는, 역 열감응성 중합체는, 바람직하게는 S상 결장 및/또는 직장의 점막 벽에 본원에 기재된 발명에 따른 에멀젼 또는 마이크로에멀젼의 접착을 강화시키는데 기여하는데, 임계 겔화 농도(critical gelation concentration: CGC) 이상의 농도에서 본 발명의 상기 중합체 에멀젼 또는 마이크로에멀젼의 첨가는 온도, 바람직하게는 실온(즉, 약 20 내지 25℃) 내지 체온(즉, 약 37℃)에서의 증가에 반응하여 상기 에멀젼 또는 마이크로에멀젼의 점도의 증가를 보장한다. 이는 상기 에멀젼 또는 마이크로에멀젼과 점막 벽 사이의 접촉 시간을 증가시키는데 도움을 준다. 역 열감응성 중합체는 또한, 계면활성제로서 작용하여 그 부위에서(in-situ) 표면 장력을 감소시킴으로써 분뇨, 대변, 및/또는 점액의 제거에 기여할 수 있다.
또한, 놀랍게도, 상기 나열된 사례에 속해있는 생리학적으로 허용가능한 부형제를 사용하여 본 발명에 따른 하나 이상의 염료를 함유하는 에멀젼 또는 마이크로에멀젼에 독특한 특성을 부여할 수 있음이 밝혀졌다. 위에 언급된 생리학적으로 허용가능한 부형제의 임의의 혼합물(mixture)은 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
본원에 기재된 발명에 따른 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물의 덕분으로, 신체의 내부 캐비티 및 기관의 점막, 바람직하게는 직장 및/또는 S상 결장의 점막의 염색을 최적화시킬 수 있는 하나 이상의 염료를 함유하는 조성물을, 다음의 메커니즘 중의 하나 이상을 통하여 수득하는 것이 가능함이 밝혀졌다:
1) 본 발명에 따른 에멀젼 또는 마이크로에멀젼의 능력, 특성으로 인해 염료의 흡수를 증가시켜 S상 결장 및/또는 직장의 점막의 상피 세포의 세포막을 통한 염료 자체의 통과를 용이하게 한다. 이러한 염색은 S상 결장 및/또는 직장(색소) 점막의 표층(surface layer) 상에 수행되고;되거나;
2) 본 발명에 따른 에멀젼 또는 마이크로에멀젼과 S상 결장 및/또는 직장의 점막 벽 사이의 접촉 시간을 증가시킨다. 또한, 생체 접착성을 갖는 점도 개질제 및/또는 역 열감응성 중합체의 가능한 사용은, 당해 분야의 공지된 상태(예를 들면, 단순 수용액)의 용액과 비교하여, 이들 자체가 벽을 따라 흐르는 감소된 경향을 갖는 막을 형성하면서, 본 발명에 따른 에멀젼 또는 마이크로에멀젼의 점막 벽에 대한 접착(뮤코-접착 특성(muco-adhesive properties))을 증가시킬 수 있다.
결과적으로, 본 발명의 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 독특한 액체 조성물에 용해된 염료는, 용액의 형태(예를 들면, 간단한 수용액)로 제형화된 조성물에 용해된 염료와 비교하여, 더 많은 시간 동안 점막 상피 세포의 세포막과 접촉하며 머무른다. 놀랍게도, 이들 특성의 조합은, 본 기술 분야에 일반적으로 사용된 염료의 용액(예를 들면, 수용액)과 같은 당해 분야의 현재까지 공지된 조성물과 비교하여, 본원에 기재된 발명에 따른 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물에 특정 장점을 부여함이 밝혀졌다.
이들 특성은 본 발명의 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물이 메틸렌 블루, 톨루이딘 블루, 형광성 염료 또는 루골 용액(Lugol's solution)과 같은 바이탈 염료(또는 "흡수성")를 함유하는 경우 특히 유리하다. 실제로, 이러한 특성들에 의해, 상기 바이탈 염료는 염색 특성을 발휘하기 위하여 세포에 의해 흡수되어야 한다. 바이탈 염료가 세포막과 오래 접촉하여 머무를수록, 상피 세포에 의해 흡수될 수 있는 염료의 양은 많아지며, 내시경 진단 동안 수득되는 염색 효과 및 가시적인 콘트라스트가 커진다.
위에 나열된 특성 덕분에, 유리하게는 염료의 양을 감소시키면서 염색 효과를 극대화시키는 것이 가능하다. 하나 이상의 위에 기재된 메커니즘을 사용하여, 점막의 상피 세포의 세포막을 통한 침투를 촉진시키고, 뿐만 아니라, 바람직하게는 S상 결장 및/또는 직장의 이들 자체의 막의 벽에 대한 접착을 촉진시키고 증가시킬 수 있는 제형의 위에 언급된 염료를 포함할 수 있는 것이 큰 장점이다.
염료의 흡수를 수득하는데 이용가능한 시간은 일반적으로 몇 분이며, 이에 따라, 점막의 벽 내의 침투를 수득하여 세포내 공간과 세포 막 사이의 콘트라스트를 증가시키고, 이러한 방식으로 염색 및 이의 체류시간을 극대화시킬 필요성을 인지하였다.
본 발명의 에멀젼 또는 마이크로에멀젼은 당해 분야의 상태에 공지된 단순한 염료 용액(예를 들면, 수용액)을 사용하여 수득가능한 것과 비교하여 심지어 더욱 가시적이고 더욱 지속성이 있는 염색을 수득하도록 한다.
바람직하게는 S상 결장 및/또는 직장의 점막 상피 세포에 의한 염료의 증가된 흡수는 진단학적 관심 분야(바람직하게는, S상 결장 및/또는 직장)의 가시화에서 상당한 개선을 결정한다.
실제로, 위에 기재된 바와 같이, 병리학적 상태 또는 다양한 성질의 병변에 의해 영향을 받는 조직 및 점막은 건강한 점막 또는 조직과는 상이하게 염색된다. 건강한 조직과 병리학적 현상을 갖는 조직 사이의 상이한 염색의 수득은 병리학적 영역과의 콘트라스트를 증폭시키기 위해 중요하다.
예를 들자면, S상 결장 및/또는 직장의 이형성증(dysplasia), 용종, 병변, 및 암은 내시경 진단 시험 동안, 병리학적 조직과 주변 정상 점막 사이의 착색의 차이가 더 좋고 더 빠르게 가시화되며, 더 정확할 수 있다.
또한, 목적하는 영역의 효율적인 세정을 보장함에 따라 내시경 진단 절차 동안 향상된 가시화에 기여할 수 있음이 큰 장점이다. 최적의 관찰 기회를 달성하기 위해서는, 청결의 최적 정도는 실제로 중요하다.
위에 언급된 바와 같이, 독특한 제형 덕분으로, 본 발명의 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물은 청결의 최적 정도를 보장한다. 구체적으로는, 조성물 내 하나 이상의 유화제의 존재는, 조사(investigation)의 영역에 존재할 수 있는 분뇨, 대변, 및/또는 점액의, 용해 및/또는 분산 및/또는 제거를 촉진한다.
또한, 하나 이상의 친유성 화합물의 가능한 존재 및/또는 하나 이상의 역 열감응성 중합체의 가능한 존재는, 분뇨, 대변 및/또는 점막의, 용해 및/또는 분산 및/또는 제거에 기여할 수 있다.
효과적인 세정 및 최적 염색은 내시경 진단 절차를 수행하는 동안 점막, 특히 S상 결장 및/또는 직장의 점막의 향상된 가시화(visualization)를 유리하게 유도한다.
병리학적 상태 또는 다양한 성질의 병변에 의해 영향을 받는 조직 및 점막은, 이에 따라 더 잘 관찰될 수 있으며, 따라서, 병리학적 영역의 식별 가능성을 향상시킨다.
예를 들면, S상 결장 및/또는 직장의 이형성증, 용종, 강화 병변 및 암은, 내시경 진단 절차 동안에 상기 영향을 받는 영역이 더 많이 깨끗할수록 훨씬 더 좋고 더 빠르게 가시화될 수 있다.
따라서, 본원에 기재된 발명은 하나 이상의 염료, 하나 이상의 유화제, 및 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 직장 투여용 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물, 및 S상 결장 및/또는 직장의 내시경 진단 절차에서의 이의 용도를 제공한다. 바람직하게는, 상기 직장 및/또는 S상 결장의 내시경 진단 절차는 항문경 검사, 곧창자보개검사(proctoscopy), 직장경 검사 및/또는 S상 결장경 검사이다.
바람직하게는, 상기 내시경 진단 절차는 본 발명에 따른 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물을 인간에게 투여함을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 내시경 진단 조사의 준비 단계(preparatory phase)에서 투여된다.
본원에 기재된 발명은 또한 S상 결장 및/또는 직장의 내시경 진단 절차를 수행하는 방법을 제공하는 것으로, 이 방법은 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물을 직장 투여함을 포함하며, 여기서, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물은 하나 이상의 염료, 하나 이상의 유화제, 및 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 바람직하게는, 상기 직장 및/또는 S상 결장의 내시경 진단 절차는 항문경 검사, 곧창자보개검사(proctoscopy), 직장경 검사 및/또는 S상 결장경 검사이다. 바람직하게는, 상기 방법은 내시경 진단 조사의 준비 단계에서 상기 조성물의 투여를 포함한다. 바람직하게는, 상기 방법은 본 발명에 따른 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물을 인간에게 투여함을 포함한다.
본 발명에 따르면, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물은 바람직하게는 "수중유적형(water in oil)", "유중수적형(oil in water)", "유중 수중유적형(oil-in-water-in-oil)" 또는 "수중 유중수적형(water-in-oil-in-water)" 에멀젼 또는 마이크로에멀젼일 수 있다. 바람직한 실시 예에서, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 조성물은 "수중유적형" 에멀젼이다.
하나의 실시 예에 따르면, 직장 투여용 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물은 다음을 포함한다:
a) 수성 상(aqueous phase);
b) 유성 상(oily phase);
c) 하나 이상의 염료;
d) 하나 이상의 유화제; 및
e) 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 부형제.
바람직하게는, 상기 조성물은 S상 결장 및/또는 직장의 내시경 진단 절차에서 사용되며; S상 결장 및/또는 직장의 상기 내시경 진단 절차는 이후 항문경 검사, 곧창자보개검사(proctoscopy), 직장경 검사 및/또는 S상 결장경 검사가 보다 바람직하다.
하나의 실시 예에 따르면, 직장 투여용 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물은 본질적으로 다음으로 구성된다:
a) 수성 상(aqueous phase);
b) 유성 상(oily phase);
c) 하나 이상의 염료;
d) 하나 이상의 유화제; 및
e) 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 부형제.
바람직하게는, 상기 조성물은 S상 결장 및/또는 직장의 내시경 진단 절차에서 사용되며; S상 결장 및/또는 직장의 상기 내시경 진단 절차는 이후 항문경 검사, 곧창자보개검사(proctoscopy), 직장경 검사 및/또는 S상 결장경 검사가 보다 바람직하다.
하나의 실시 예에 따르면, 직장 투여용 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물은 다음을 포함한다:
a) 수성 상(aqueous phase);
b) 유성 상(oily phase);
c) 하나 이상의 염료;
d) 하나 이상의 유화제;
e) 선택적으로 하나 이상의 공-유화제; 및
f) 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 부형제.
바람직하게는, 상기 조성물은 S상 결장 및/또는 직장의 내시경 진단 절차에서 사용되며; S상 결장 및/또는 직장의 상기 내시경 진단 절차는 이후 항문경 검사, 곧창자보개검사(proctoscopy), 직장경 검사 및/또는 S상 결장경 검사가 보다 바람직하다.
하나의 실시 예에 따르면, 직장 투여용 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물은 본질적으로(essentially) 다음으로 구성된다:
a) 수성 상(aqueous phase);
b) 유성 상(oily phase);
c) 하나 이상의 염료;
d) 하나 이상의 유화제;
e) 선택적으로 하나 이상의 공-유화제; 및
f) 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 부형제.
바람직하게는, 상기 조성물은 S상 결장 및/또는 직장의 내시경 진단 절차에서 사용되며; S상 결장 및/또는 직장의 상기 내시경 진단 절차는 이후 항문경 검사, 곧창자보개검사(proctoscopy), 직장경 검사 및/또는 S상 결장경 검사가 보다 바람직하다.
하나의 실시 예에 따르면, 직장 투여용 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물은 다음을 포함한다:
a) 수성 상(aqueous phase);
b) 유성 상(oily phase);
c) 하나 이상의 염료;
d) 하나 이상의 유화제;
e) 선택적으로 하나 이상의 공-유화제;
f) 선택적으로 하나 이상의 점도 개질제; 및
g) 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 부형제.
바람직하게는, 상기 조성물은 S상 결장 및/또는 직장의 내시경 진단 절차에서 사용되며; S상 결장 및/또는 직장의 상기 내시경 진단 절차는 이후 항문경 검사, 곧창자보개검사(proctoscopy), 직장경 검사 및/또는 S상 결장경 검사가 보다 바람직하다.
하나의 실시 예에 따르면, 직장 투여용 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물은 본질적으로 다음으로 구성된다:
a) 수성 상(aqueous phase);
b) 유성 상(oily phase);
c) 하나 이상의 염료;
d) 하나 이상의 유화제;
e) 선택적으로 하나 이상의 공-유화제
f) 선택적으로 하나 이상의 점도 개질제; 및
g) 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 부형제.
바람직하게는, 상기 조성물은 S상 결장 및/또는 직장의 내시경 진단 절차에서 사용되며; S상 결장 및/또는 직장의 상기 내시경 진단 절차는 이후 항문경 검사, 곧창자보개검사(proctoscopy), 직장경 검사 및/또는 S상 결장경 검사가 보다 바람직하다.
하나의 실시 예에 따르면, 직장 투여용 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물은 다음을 포함한다:
a) 수성 상(aqueous phase);
b) 유성 상(oily phase);
c) 하나 이상의 염료;
d) 하나 이상의 유화제;
e) 선택적으로 하나 이상의 공-유화제;
f) 선택적으로 하나 이상의 역 열감응성 중합체(inverse thermosensitive polymer); 및
g) 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 부형제.
바람직하게는, 상기 조성물은 S상 결장 및/또는 직장의 내시경 진단 절차에서 사용되며; S상 결장 및/또는 직장의 상기 내시경 진단 절차는 이후 항문경 검사, 곧창자보개검사(proctoscopy), 직장경 검사 및/또는 S상 결장경 검사가 보다 바람직하다.
하나의 실시 예에 따르면, 직장 투여용 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물은 본질적으로 다음으로 구성된다:
a) 수성 상(aqueous phase);
b) 유성 상(oily phase);
c) 하나 이상의 염료;
d) 하나 이상의 유화제;
e) 선택적으로 하나 이상의 공-유화제;
f) 선택적으로 하나 이상의 역 열감응성 중합체(inverse thermosensitive polymer); 및
g) 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 부형제.
바람직하게는, 상기 조성물은 S상 결장 및/또는 직장의 내시경 진단 절차에서 사용되며; S상 결장 및/또는 직장의 상기 내시경 진단 절차는 이후 항문경 검사, 곧창자보개검사(proctoscopy), 직장경 검사 및/또는 S상 결장경 검사가 보다 바람직하다.
하나의 실시 예에 따르면, 직장 투여용 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물은 다음을 포함한다:
a) 수성 상(aqueous phase);
b) 유성 상(oily phase);
c) 하나 이상의 염료;
d) 하나 이상의 유화제;
e) 선택적으로 하나 이상의 공-유화제;
f) 선택적으로 하나 이상의 점도 개질제;
g) 선택적으로 하나 이상의 역 열감응성 중합체(inverse thermosensitive polymer); 및
h) 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 부형제.
바람직하게는, 상기 조성물은 S상 결장 및/또는 직장의 내시경 진단 절차에서 사용되며; S상 결장 및/또는 직장의 상기 내시경 진단 절차는 이후 항문경 검사, 곧창자보개검사(proctoscopy), 직장경 검사 및/또는 S상 결장경 검사가 보다 바람직하다.
하나의 실시 예에 따르면, 직장 투여용 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물은 본질적으로 다음으로 구성된다:
a) 수성 상(aqueous phase);
b) 유성 상(oily phase);
c) 하나 이상의 염료;
d) 하나 이상의 유화제;
e) 선택적으로 하나 이상의 공-유화제;
f) 선택적으로 하나 이상의 점도 개질제;
g) 선택적으로 하나 이상의 역 열감응성 중합체(inverse thermosensitive polymer); 및
h) 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 부형제.
바람직하게는, 상기 조성물은 S상 결장 및/또는 직장의 내시경 진단 절차에서 사용되며; S상 결장 및/또는 직장의 상기 내시경 진단 절차는 이후 항문경 검사, 곧창자보개검사(proctoscopy), 직장경 검사 및/또는 S상 결장경 검사가 보다 바람직하다.
용어 "수성 상(aqueous phase)"은 에멀젼 또는 마이크로에멀젼의 상들 중의 하나를 의미하는 것으로, 에멀젼의 분산 중인 상 또는 분산된 상을 구성할 수 있으며, 용해된 형태의 에멀젼의 수용성 성분을 포함하는 수용액으로 구성된다. 용어 "유기 상(organic phase)" 또는 "오일 상(oil phase)" 또는 "유성 상(oily phase)"은 하나 이상의 친유성 화합물을 포함하는 에멀젼 또는 마이크로에멀젼의 상들 중의 하나를 의미한다.
본원에 기재된 발명에 따른 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물의 제조에서, 상기 하나 이상의 염료는 바이탈(또는 흡수성) 염료, 비-바이탈 염료(또는 조영제) 및/또는 반응성 염료로부터 선택될 수 있다. 루골 용액, 형광성 염료, 및 메틸렌 블루와 같은 바이탈 염료(또는 흡수성)는, 세포막을 통한 우선적인 흡수, 또는 확산에 의한 특정 유형의 상피 세포를 식별하고; 인디고 카민과 같은 비-바이탈 염료(또는 조영제)는 점막균열(crevices of the mucous membranes)에 스미며, 표면 토폴로지(surface topography) 및 점막 이상(mucosal irregularities)을 하이라이트하며; 콩고 레드 및 페놀 레드와 같은 반응성 염료는, 특정 세포 성분과의 화학 반응을 거쳐 pH 지시약과 유사한 색상의 변화를 가져온다. 본원에 기재된 발명에 따르면, 상기 바이탈 염료(또는 흡수성)는 다음을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다: 루골 용액, 메틸렌 블루, 톨루이딘 블루, 크레실 바이올렛(cresyl violet), 형광성 염료(fluorescein) 등, 그리고/또는 이의 염. 본원에 기재된 발명에 따르면, 상기 비-바이탈 염료(또는 조영제)는 다음을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다: 인디고 카민 등. 본원에 기재된 발명에 따르면, 상기 반응성 염료는 다음을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다: 콩고 레드, 페놀 레드 등. 위에 기재된 염료의 임의의 혼합물을 사용하여 적절한 조성물을 형성할 수 있다. 바람직한 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 염료는 메틸렌 블루이다. 다른 바람직한 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 염료는 인디고 카민이다. 다른 바람직한 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 염료는 형광성 염료 또는 이의 염(나트륨 플루오레세인(sodium fluorescein))이다.
본원에 기재된 발명에 따르면, 상기 하나 이상의 염료는 약 0.0005 g/100 ml 내지 약 2.0 g/100 ml(약 0.0005 % w/v 내지 약 2.0 % w/v), 바람직하게는 약 0.001 g/100 ml 내지 약 1.0 g/100 ml(약 0.001 % w/v 내지 약 1.0 % w/v), 보다 바람직하게는 약 0.002 g/100 ml 내지 약 0.5 g/100 ml(약 0.002 % w/v 내지 약 0.5 % w/v) 범위의 양으로 함유된다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 염료는 약 0.002 g/100 ml(약 0.002 % w/v)의 양으로 조성물에 함유된다. 다른 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 염료는 약 0.004 g/100 ml(약 0.004 % w/v)의 양으로 조성물에 함유된다. 추가의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 염료는 약 0.006 g/100 ml(약 0.006 % w/v)의 양으로 조성물에 함유된다. 추가의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 염료는 약 0.008 g/100 ml(약 0.008 % w/v)의 양으로 조성물에 함유된다. 추가의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 염료는 약 0.01 g/100 ml(약 0.01 % w/v)의 양으로 조성물에 함유된다. 추가의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 염료는 약 0.02 g/100 ml(약 0.02 % w/v)의 양으로 조성물에 함유된다. 추가의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 염료는 약 0.04 g/100 ml(약 0.04 % w/v)의 양으로 조성물에 함유된다. 추가의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 염료는 약 0.05 g/100 ml(약 0.05 % w/v)의 양으로 조성물에 함유된다. 추가의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 염료는 약 0.1 g/100 ml(약 0.1 % w/v)의 양으로 조성물에 함유된다. 추가의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 염료는 약 0.2 g/100 ml(약 0.2 % w/v)의 양으로 조성물에 함유된다. 추가의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 염료는 약 0.5 g/100 ml(약 0.5 % w/v)의 양으로 조성물에 함유된다.
바람직한 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 염료는 약 0.01 g/100 ml(약 0.01 % w/v) 내지 약 0.02 g/100 ml(약 0.02 % w/v)의 양으로 본 발명의 조성물에 함유된다.
상기 양은 본 발명의 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물의 100 ml 당 그램, 또는 조성물의 중량 퍼센트/부피로 표현된다.
본원에 기재된 발명에 따르면 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물의 제조에서, 상기 하나 이상의 유화제는 비-이온성 유화제, 이온성 유화제, 천연 유화제, 또는 이의 혼합으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 액체 조성물 내 상기 하나 이상의 유화제의 존재는, 조성물 자체의 특성을 상당히 증가시킨다. 놀랍게도, 상기 하나 이상의 유화제는 점막 상피 세포의 세포막을 통한 염료의 흡수 및/또는 확산에서 침투 촉진제로서 작용함으로써 염료가 병변 가시성을 향상시키는 것으로 밝혀졌다.
상기 하나 이상의 유화제는 또한, 조사 영역 내 분뇨, 대변, 및/또는 점액의, 용해 및/또는 분산 및/또는 제거(세정)를 유리하게 하는 세제 또는 세정화제로서 작용할 수 있다.
본원에 기재된 발명에 따른 조성물 내 하나 이상의 유화제의 사용은, 간단한 용액(예를 들면, 수용액) 형태의 일반적인 제형의 염료 이상의 큰 장점을 가져온다.
다시 말하면, 본 발명에 따른 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물 내 상기 하나 이상의 유화제의 존재는 이중 역할을 가진다: 첫번째로는, 유화제는 약제학적 기술 기능을 수행하여서, 분산된 상과 분산중인 상 사이의 계면에서 자체 위치함으로써 분산상 액적(dispersed phase droplet)의 병합(coalescence)의 현상을 방지함으로써 에멀젼을 안정화시키고; 두번째로는, 조성물의 직장 투여 후, 점막 상피 세포의 세포막을 통한 염료의 흡수 또는 확산에서 침투 촉진제로서 작용하면서 놀라운 생리학적 기능을 발휘한다. 위에 기재된 바와 같이, 염색은 점막(색소)의 표면 층에서 주로 발생한다.
점막의 세포를 통한 염료의 흡수 및/또는 확산에 생리학적으로 작용하는 유화제의 위에 기재된 능력은, 본 발명의 조성물이 메틸렌 블루, 톨루이딘 블루, 루골 용액 또는 이의 혼합과 같은 바이탈 염료(또는 "흡수성")를 함유하는 경우 특히 유리하다.
본원에 기재된 발명에 따르면, 상기 하나 이상의 유화제는, 다음을 포함하는 그룹으로부터 바람직하게 선택되는 비-이온성 유화제일 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다: PEG-30 스테아레이트(stearate), PEG-40 라우레이트(laurate), PEG-40 올레이트(oleate), PEG-40 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트 등과 같은 폴리에틸렌 글리콜을 갖는 지방산의 모노에스테르류(monoesters); PEG-4 디라우레이트(dilaurate), PEG-32 디올레이트(dioleate), PEG-400 디올레이트 등과 같은 폴리에틸렌 글리콜을 갖는 지방산의 디에스테르류(diesters); 폴리글리세릴-6 디올레이트(polyglyceryl-6 dioleate), 폴리글리세릴-6 디스테아레이트(polyglyceryl-6 distearate), 폴리글리세릴-3-모노올레이트(polyglyceryl-3 monooleate) 등과 같은 폴리글리세린을 갖는 지방산 에스테르류; PEG-20 소르비탄 모노라우레이트(sorbitan monolaurate), PEG-20 소르비탄 모노팔미테이트(sorbitan monopalmitate), PEG-20 소르비탄 모노스테아레이트(sorbitan monostearate) 등과 같은 폴리에틸렌 글리콜-소르비탄을 갖는 지방산 에스테르류; PEG-2 올레일 에테르(oleyl ether), PEG-3 올레일 에테르, PEG-5 올레일 에테르, PEG-20 올레일 에테르, PEG-4 라우릴 에테르(lauryl ether), PEG-32 라우릴 에테르, PEG-20 세토스테아릴 에테르(cetostearyl ether), 세토마크로골(cetomacrogol) 1000 등과 같은 폴리에틸렌 글리콜을 갖는 알킬 에테르류; 수크로오스 디스테아레이트(sucrose distearate)와 같은 수크로오스를 갖는 지방산 에스테르류; 소르비탄, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노스테아레이트 등을 갖는 지방산 에스테르류; 폴리소르베이트(polysorbate) 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80 등과 같은 폴리옥시에틸렌-소르비탄을 갖는 지방산 에스테르류; 폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338, 폴록사머 407 등과 같은 폴록사머류; 프로필렌 글리콜을 갖는 지방산 에스테르류; 폴리옥실-5 피마자유(castor oil), 폴리옥실-15 피마자유, 폴리옥실-35 피마자유, 폴리옥실-40 수소화된 피마자유 등과 같은 폴리옥시에틸렌을 갖는 피마자유의 유도체; 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드(caprylocaproyl macrogol-8 glyceride)(일반적으로 상품명 Labrasol®로 공지되어 있음); 폴리옥시에틸렌(20) 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌(40) 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌(100) 스테아레이트, 폴리옥실-15-하이드록시스테아레이트(Solutol® HS15)와 같은 폴리옥시에틸렌을 갖는 스테아르산 에스테르류(또한, 폴리에틸렌 글리콜을 갖는 스테아르산 에스테르류로 지칭함); 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르(polyoxyethylene cetyl ether), 폴리옥시에틸렌 팔미틸 에테르(polyoxyethylene palmityl ether), 폴리옥시에틸렌 엑사데실 에테르(polyoxyethylene exadecyl ether)와 같은 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르류; brij®L23, brij®　C20, brij®　S2, brij®　S20과 같은 상품명 brij®의 이름으로 상업적으로 공지된 지방 알코올 에톡실레이트(ethoxylates); 모노글리세라이드; 디글리세라이드; 이소세테스-20(isoceteth-20); 스테아레스-2(steareth-2); 글리세릴 모노스테아레이트/PEG 100 스테아레이트; 스테아레스-21; 라우레스(laureth) 4; 세테아레스(ceteareth) 16; 세테아레스 20; 스테아레스 10; 스테아레스 20; 세테스(ceteth) 20; 마크로골 세토스테아릴 에테르(macrogol cetostearyl ether); 세테스 2; 세토마크로골 에테르(cetomacrogol ether); 스테아레스-2와 같은 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르류.
위에 언급된 비이온성 유화제의 임의의 혼합물을 사용하여 적절한 조성물을 형성할 수 있다. 바람직한 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 유화제는 PEG-40 스테아레이트(폴리에틸렌 글리콜-40 스테아레이트)이다. 바람직한 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 유화제는 PEG-20 소르비탄 모노라우레이트(폴리에틸렌 글리콜 20 소르비탄 모노라우레이트, 또한, Tween® 20으로 상업적으로 공지됨)이다. 바람직한 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 유화제는 폴록사머 407(poloxamer 407)(상품명 Kolliphor® P407으로 공지됨)이다. 다른 바람직한 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 유화제는 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드(caprylocaproyl macrogol-8 glycerides)(상품명 Labrasol®으로 공지됨)이다. 다른 바람직한 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 유화제는 폴리소르베이트 80(polysorbate 80)(상품명 Tween® 80으로 공지됨)이다. 다른 바람직한 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 유화제는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(propylene glycol monocaprylate)(상품명 Capryol® 90으로 공지됨)이다. 다른 바람직한 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 유화제는 라우로일 마크로골-32 글리세라이드(lauroyl macrogol-32 glycerides)(상품명 Gelucire® 44/14으로 공지됨)이다. 보다 바람직하게는, 상기 하나 이상의 유화제는 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드(Labrasol®), 폴리옥실-15-하이드록시스테아레이트(polyoxyl-15-hydroxystearate)(Solutol® HS15), 폴록사머 407 및/또는 이의 혼합물이다.
본원에 기재된 발명에 따르면, 상기 하나 이상의 유화제는, 이온성 유화제이며, 다음을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다: 나트륨 도데실 설페이트(sodium dodecyl sulfate), 나트륨 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate), 알킬 벤젠 설포네이트(alkyl benzene sulfonate) 등과 같은 알킬 설페이트 염과 같은 음이온성 계면 활성제(anionic surfactants); 이의 지방산 염 또는 혼합물; 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드(cetyl trimethylammonium bromide), 세틸피리디늄 클로라이드(cetylpyridinium chloride), 벤즈알코늄 클로라이드(benzalkonium chloride) 등과 같은 양이온성 계면 활성제(cationic surfactants); 도데실 베타인(dodecyl betaine), 코카미도프로필 베타인(cocamidopropyl betaine) 및 코코암포글리시네이트(cocoamphoglycinate) 등과 같은 양쪽이온성 계면 활성제(zwitterionic surfactants). 상기 이온성 유화제의 임의의 혼합물을 사용하여 적절한 조성물을 형성할 수 있다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 유화제는 나트륨 라우릴 설페이트이다.
본원에 기재된 발명에 따르면, 상기 하나 이상의 유화제는 천연 유화제이며, 다음을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다: 계란 레시틴(egg lecithin), 수소화된 포스파티딜콜린(hydrogenated phosphatidylcholine), 불포화 포스파티딜콜린(unsaturated phosphatidylcholine), 대두 레시틴(soy lecithin), 수소화된 대두 레시틴, 글리세로포스포콜린(glycerophosphocholine), 대두 리소레시틴, 인지질, 수소화된 인지질 등. 위에 언급된 천연 유화제의 임의의 혼합물을 사용하여 적절한 조성물을 형성할 수 있다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 유화제는 계란 레시틴이다. 다른 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 유화제는 대두 레시틴이다. 다른 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 유화제는 수소화된 포스파티딜콜린이다.
위에 언급된 유화제의 임의의 혼합물을 사용하여 적절한 조성물을 형성할 수 있다. 본원에 기재된 발명에 따르면, 상기 하나 이상의 유화제는 약 0.1 g/100 ml 내지 약 50.0 g/100 ml(약 0.1 % w/v 내지 약 50.0 % w/v)의 범위, 바람직하게는 약 0.2 g/100 ml 내지 약 30.0 g/100 ml(약 0.2 % w/v 내지 약 30.0 % w/v)의 범위, 보다 바람직하게는 약 0.5 g/100 ml 내지 약 25.0 g/100 ml(약 0.5 % w/v 내지 약 25.0 % w/v)의 범위, 훨씬 더 바람직하게는 약 1.0 g/100 ml 내지 약 10.0 g/100 ml(약 1.0 % w/v 내지 약 10.0 % w/v)의 범위의 양으로 함유된다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 유화제는 약 1.0 g/100 ml(약 1.0 % w/v)의 양으로 함유된다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 유화제는 약 1.5 g/100 ml(약 1.5 % w/v)의 양으로 함유된다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 유화제는 약 2.0 g/100 ml(약 2.0 % w/v)의 양으로 함유된다. 다른 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 유화제는 약 2.5 g/100 ml(약 2.5 % w/v)의 양으로 함유된다. 다른 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 유화제는 약 5.0 g/100 ml(약 5.0 % w/v)의 양으로 함유된다. 다른 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 유화제는 약 8.0 g/100 ml(약 8.0 % w/v)의 양으로 함유된다. 다른 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 유화제는 약 10.0 g/100 ml(약 10.0 % w/v)의 양으로 함유된다.
상기한 양은 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물 100 ml 당 그램, 또는 조성물의 중량 퍼센트/부피로 표현된다.
본원에 기재된 발명에 따르면, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 조성물은 하나 이상의 공-유화제를 함유할 수 있다. 상기 하나 이상의 공-유화제는 본 발명의 에멀젼 또는 마이크로에멀젼에서 이중 역할을 수행한다: 첫번째로는, 공-유화제는 유화제와 함께 약제학적 기술 기능을 발휘하여서, 크리밍(creaming), 응집, 침전(sedimentation) 또는 병합(coalescence)과 같은 현상을 방지함으로써 에멀젼을 안정화시키는데 일조하고; 두번째로는, 조성물의 직장 투여 후, 점막 상피 세포의 세포막을 통한 염료의 흡수 또는 확산에서 침투 촉진제로서 작용하면서 생리학적 기능을 발휘한다. 본원에 기재된 발명에 따른 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 조성물의 제조에 있어서, 상기 하나 이상의 공-유화제는 다음을 포함하는 그룹에서 선택될 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다: 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등과 같은 단쇄 및 중쇄 알코올; 프로필렌 글리콜 등과 같은 글리콜; 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르[상품명 트란스큐톨(Transcutol®)로 공지됨], PEG 200, PEG 300, PEG 400 등과 같은 폴리에틸렌 글리콜; DMSO(디메틸 술폭사이드); 세틸 알코올, 미리스틸 알코올(myristic alcohol), 올레인 알코올과 같은 장쇄 알코올; 글리세롤; 에틸 아세테이트, 에틸 락테이트(ethyl lactate) 등과 같은 단쇄 에스테르; 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트 등과 같은 지방산 에스테르류; 올레산, 미리스트산 등과 같은 지방산류; 나트륨 올레이트, 나트륨 팔미테이트, 나트륨 스테아레이트 등과 같은 지방산 염류. 위에 기재된 공-유화제의 임의의 혼합물을 사용하여 적절한 조성물을 형성할 수 있다. 하나의 실시 예에서, 공-유화제는 프로필렌 글리콜이다. 다른 실시 예에서, 공-유화제는 글리세롤이다. 다른 실시 예에서, 공-유화제는 나트륨 올레이트이다. 바람직한 실시 예에서, 공-유화제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르[상품명 트란스큐톨(Transcutol®)로 공지됨]이다.
본 발명에 따르면, 상기 하나 이상의 공-유화제는 0.001 g/100 ml 내지 약 50.0 g/100 ml(약 0.001 % w/v 내지 약 50.0 % w/v)의 범위, 바람직하게는 약 0.01 g/100 ml 내지 약 20.0 g/100 ml(약 0.01 % w/v 내지 약 20.0 % w/v)의 범위, 보다 바람직하게는 약 0.02 g/100 ml 내지 약 10.0 g/100 ml(약 0.02 % w/v 내지 약 10.0 % w/v)의 범위의 양으로 함유된다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 공-유화제는 약 0.02 g/100 ml(약 0.02 % w/v)의 양으로 함유된다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 공-유화제는 약 1.0 g/100 ml(약 1.0 % w/v)의 양으로 함유된다. 다른 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 공-유화제는 약 2.5 g/100 ml(약 2.5 % w/v)의 양으로 함유된다. 다른 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 공-유화제는 약 5.0 g/100 ml(약 5.0 % w/v)의 양으로 함유된다. 다른 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 공-유화제는 약 7.0 g/100 ml(약 7.0 % w/v)의 양으로 함유된다. 다른 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 공-유화제는 약 10.0 g/100 ml(약 10.0 % w/v)의 양으로 함유된다.
본원에 기재된 발명에 따르면, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 조성물은 하나 이상의 점도 개질제를 포함할 수 있다. 상기 점도 개질제는 에멀젼 또는 마이크로에멀젼을 안정화시키고, 목표 기관에서 염료의 영속성(permanence)을 조절하는데 유용하다. 이에 따라, 상기 점도 개질제는 점막 벽에 대한 본 발명의 조성물의 접착을 강화시키는 중요한 생리학적 역할을 수행함으로써 에멀젼 또는 마이크로에멀젼과 점막 자체의 접촉 시간을 증가시킨다.
본원에 기재된 발명에 따르면, 상기 하나 이상의 점도 개질제는, 다음을 포함하는 그룹으로부터 선택된 천연 화합물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다: 알긴산 나트륨(sodium alginate), 카제인 나트륨(sodium caseinate), 계란 알부민, 한천 젤라틴, 카라기난(carrageenan), 천연 고무, 예를 들면, 잔탄 검, 트라가 칸트 검(gum tragacanth), 구아 검, 하이드록시프로필 구아 검, 전분, 아미노기-함유 중합체, 예를 들면, 키토산, 알긴산, 히알루론산 및 이의 염과 같은 천연 공급원으로부터 수득가능한 산성 중합체, 등.
본원에 기재된 발명에 따르면, 상기 하나 이상의 점도 개질제는, 다음을 포함하는 그룹으로부터 선택된 합성 중합체, 반-합성 중합체(semi-synthetic polymer) 또는 합성 고무일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다:
- 카르복시비닐 중합체(carboxyvinyl polymer); 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone)(포비돈); 폴리비닐 알코올; 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴(polyvinylidenes) 등;
- 메타크릴산의 중합체 및 공중합체;
- 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose), 하이드록시에틸 셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸 하이드록시에틸 셀룰로오스, 메틸 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 하이드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 셀룰로오스 유도체;
- 카보폴(Carbopol®) 980, 카보폴(Carbopol®) 934, 카보폴(Carbopol®) 940, 카보폴(Carbopol®) 941, 카보폴(Carbopol®) 981과 같이 상품명 카보폴(Carbopol®) 로 상업적으로 알려진 카보머(가교결합된 아크릴산의 단독 중합체 또는 공중합체) 등;
- PEG 1000, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 10000과 같은 다양한 정도의 중합에서의 폴리에틸렌 글리콜 유도체.
위에 언급된 점도 개질제의 임의의 혼합물을 사용하여 적절한 조성물을 형성할 수 있다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 점도 개질제는 하이드록시프로필 셀룰로오스이다. 다른 실시 예에 따르면, 하나 이상의 점도 개질제는 PEG 6000(폴리에틸렌 글리콜 6000)이다. 바람직한 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 점도 개질제는 카보머, 바람직하게는 카보머(carbomer) 980(상품명 Carbopol® 980으로 상업적으로 공지됨)이다. 추가의 바람직한 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 점도 개질제는 하이드록시프로필 셀룰로오스이다.
다른 추가의 바람직한 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 점도 개질제는 폴리비닐피롤리돈(포비돈)이다.
본원에 기재된 발명에 따르면, 상기 하나 이상의 점도 개질제는 약 0.1 g/100 ml 내지 약 20.0 g/100 ml(약 0.1 % w/v 내지 약 20.0 % w/v)의 범위, 바람직하게는 약 0.5 g/100 ml 내지 약 10.0 g/100 ml(약 0.5 % w/v 내지 약 10.0 % w/v)의 범위, 보다 바람직하게는 약 1.0 g/100 ml 내지 약 5.0 g/100 ml(약 0.5 % w/v 내지 약 5.0 % w/v)의 범위의 양으로 함유된다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 점도 개질제는 약 1.0 g/100 ml(약 1.0 % w/v)의 양으로 함유된다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 점도 개질제는 약 1.5 g/100 ml(약 1.5 % w/v)의 양으로 함유된다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 점도 개질제는 약 2.0 g/100 ml(약 2.0 % w/v)의 양으로 함유된다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 점도 개질제는 약 3.0 g/100 ml(약 3.0 % w/v)의 양으로 함유된다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 점도 개질제는 약 5.0 g/100 ml(약 5.0 % w/v)의 양으로 함유된다.
본원에 기재된 발명에 따르면, 상기 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 유성 상(oily phase)은 하나 이상의 친유성 화합물을 포함한다. 상기 하나 이상의 친유성 화합물은 다음을 포함하는 그룹으로부터 바람직하게 선택되지만, 이에 제한되지는 않는다: 아몬드 오일, 수소화된 피마자 오일, 아몬드 오일, 올리브 오일, 면실유, 대두유, 아마씨 유, 땅콩 유, 참기름 등과 같은 천연 오일; 올레인 알코올, 미리스틸 알코올 등과 같은 지방 알코올류; 세틸 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 올레이트 등과 같은 지방산 에스테르류; 미리스트산, 올레산 등과 같은 지방산; 파라핀; 경 미네랄 오일(light mineral oil); 중 미네랄 오일(heavy mineral oil); 장쇄 및/또는 중쇄 트리글리세라이드 등과 같은 트리글리세리드; 중쇄 트리글리세라이드(상품명 Labrafac™ Lipophile WL1349으로 상업적으로 공지됨); 디글리세라이드; 모노글리세라이드; 실리콘 유도체, 시메티콘(simethicone), 30 % 시메티콘 에멀젼 등. 위에 언급된 친유성 화합물의 임의의 혼합물을 사용하여 적절한 조성물을 형성할 수 있다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 친유성 화합물은 대두유이다. 다른 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 친유성 화합물은 올레인 알코올이다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 친유성 화합물은 이소프로필 미리스테이트이다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 친유성 화합물은 피마자유이다. 바람직한 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 친유성 화합물은 중쇄 트리글리세라이드의 혼합물(상품명 Labrafac™ Lipophile WL1349으로 상업적으로 공지됨)이다. 다른 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 친유성 화합물은 30% 시메티콘 에멀젼이다.
본원에 기재된 발명에 따르면, 상기 하나 이상의 친유성 화합물은 약 0.05 g/100 ml 내지 약 10.0 g/100 ml(약 0.05 % w/v 내지 약 10.0 % w/v)의 범위, 바람직하게는 약 0.1 g/100 ml 내지 약 5.0 g/100 ml(약 0.1 % w/v 내지 약 5.0 % w/v)의 범위의 양으로 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 조성물에 함유된다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 친유성 화합물은 약 0.1 g/100 ml(약 0.1 % w/v)의 양으로 함유된다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 친유성 화합물은 약 0.5 g/100 ml(약 0.5 % w/v)의 양으로 함유된다. 다른 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 친유성 화합물은 약 1.0 g/100 ml(약 1.0 % w/v)의 양으로 함유된다. 다른 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 친유성 화합물은 약 2.0 g/100 ml(약 2.0 % w/v)의 양으로 함유된다. 다른 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 친유성 화합물은 약 3.0 g/100 ml(약 3.0 % w/v)의 양으로 함유된다. 다른 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 친유성 화합물은 약 5.0 g/100 ml(약 5.0 % w/v)의 양으로 함유된다. 상기한 바와 같이, 양은 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물 100 ml 당 그램, 또는 조성물의 중량 퍼센트/부피로 표현된다.
또한, 조성물은 하나 이상의 역 열감응성 중합체(inverse thermosensitive polymer)를 함유할 수 있다. 당해 분야에 잘 공지된 바와 같이, 역 열감응성 중합체는 임계 미셀 농도(critical micelle concentration, CMC) 이상의 농도로 용매(예를 들면, 물)에 용해한 후 미셀(micelle)을 형성하는 경향을 갖는 중합체이다. 임계 겔화 농도(critical gelation concentration, CGC) 이상의 농도에서, 이들 미셀은 격자(lattice) 내 정돈될(be ordered) 수 있으며; 역 점도(inverse viscosity)의 특성을 갖는 용액을 생성하는데, 이는 이러한 용액이 온도에 따른 점도의 증가를 나타내는 것을 의미한다. 결국, 온도가 임계 겔화 온도(critical gelation temperature, CGT) 이상으로 증가하면, 겔이 형성된다. 겔화(gelling)는 미셀 구조의 물리적 재배치 및 패킹(packing)으로 인한 것이며, 가역성이어서, 이에 따라, 겔은 온도가 임계 겔화 온도 미만으로 저하되면 액체 형태로 돌아간다. 이러한 유형의 중합체는 당해 분야에 잘 공지되어 있고, 예를 들면, 폴록사머(BASF의 상품명 Kolliphor™의 시판됨) 및 폴록사민(BASF의 상품명 Tetronic™으로 시판됨)을 포함한다.
하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 역 열감응성 중합체는 임계 겔화 농도(CGC)와 동등하거나 또는 초과하는 농도로 함유된다. 하나의 실시 예에 따르면, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 상기 액체 조성물은 임계 겔화 온도(CGT), 즉, 액체 상태에서 겔 상태로 전이가 발생하는 온도로 특징지어진다.
다른 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 역 열감응성 중합체는 임계 겔화 농도(CGC) 미만의 농도로 함유된다. 본 실시 예에 따르면, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 상기 액체 조성물은 겔화 능력(gelling capacity)을 갖지 않는다.
역 열감응성 중합체 용액의 겔화 능력은 상기 용액 내 상기 중합체의 농도가 임계 겔화 농도(CGC)와 동등하거나 또는 초과하는 것을 요구하는 것으로, 상기 중합체의 용액은 온도가 임계 겔화 온도(CGT) 이상으로 증가시 임계 겔화 농도(CGC) 이상으로 겔을 형성한다.
임계 겔화 온도(CGT)는 역 열감응성 중합체의 농도를 변화시킴으로써 조절할 수 있는데, 이는 상기 중합체의 농도가 높을수록 임계 겔화 온도(CGT)가 낮아지는 것을 의미한다. 이러한 조성물의 제조에 사용된 역 열감응성 중합체의 종류, 뿐만 아니라 이의 농도는 CGT에 영향을 준다. 본원에 기재된 발명에 따른 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물의 제조에서, 적절한 역 열감응성 중합체, 및 이의 농도의 선택은 체온 미만(즉, 약 37℃ 미만)의 액체 상태로 존재하다가 체온 이상(즉, 약 37℃ 이상)으로 가열시 겔로 되는 최종 조성물을 수득하도록 할 수 있다. 이러한 경우에, 본원에 기재된 발명에 따른 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 조성물은 표적 기관(target organs)에 투여 후, 조성물이 투여되는 장소(예를 들면, 진단 센터의 방 온도, 또는 기타 투여 적합 장소)와 체온(일반적으로, T = 약 37℃) 사이의 온도 차로 인하여 물리적 특성을 개질할 수 있다. 또한, CGC를 초과하는 농도로 상기 하나 이상의 역 열감응성 중합체를 포함하는 본 발명의 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물이 점막의 따뜻한 벽과 접촉한 후, 점도는 증가하며, 이에 따라 표적 기관 상의 조성물의 접착도 증가한다.
본원에 기재된 발명에 따르면, 상기 하나 이상의 역 열감응성 중합체는, 다음을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다: 폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338, 폴록사머 407 등과 같은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌의 블록 공중합체. 위에 언급된 역 열감응성 중합체의 임의의 혼합물을 사용하여 적절한 조성물을 형성할 수 있다. 하나의 실시 예에서, 상기 하나 이상의 역 열감응성 중합체는 폴록사머 188이다. 바람직한 실시 예에서, 상기 하나 이상의 역 열감응성 중합체는 폴록사머 407이다. 또 다른 바람직한 실시 예에서, 상기 하나 이상의 역 열감응성 중합체는 폴록사머 188 및 폴록사머 407의 혼합물을 포함한다.
하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 역 열감응성 중합체는 CGC(임계 겔화 농도)와 동등하거나 또는 초과하는 양으로 함유된다. 본 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 역 열감응성 중합체의 농도는, 실온을 초과하는(즉, 약 20 내지 25℃를 초과하는) 임계 겔화 온도(CGT), 바람직하게는 체온(즉, 약 37℃)에 가까운 온도를 수득하는데 선택된다. 상기 실시 예에 따르면, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 상기 약제학적 조성물의 바람직한 임계 겔화 온도(CGT)는 45℃ 미만, 바람직하게는 10℃ 내지 43℃, 보다 바람직하게는 20℃ 내지 40℃ 사이 이다.
다른 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 역 열감응성 중합체는 CGC(임계 겔화 농도) 미만의 양으로 함유된다. 본 실시 예에 따르면, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 약제학적 조성물은, 시험실 조건에서 약 40℃의 온도까지, 바람직하게는 시험실 조건에서 두 개의 온도, 실온(즉, 약 20℃ 내지 25℃) 및 체온(즉, 약 37℃)에서 액체 상으로 존재한다. 상기 실시 예에 따르면, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 상기 약제학적 조성물은, 40℃ 까지의 온도, 예를 들면, 실온(즉, 약 20℃ 내지 25℃) 내지 체온(즉, 약 37℃)의 온도의 증가에 반응하여 액체 상에서 겔 상으로 변화하는 것은 불가하다.
본원에 기재된 발명에 따르면, 상기 하나 이상의 역 열감응성 중합체는 약 1.0 g/100 ml 내지 약 40.0 g/100 ml(약 1.0 % w/v 내지 약 40.0 % w/v)의 범위, 바람직하게는 약 2.0 g/100 ml 내지 약 30.0 g/100 ml(약 2.0 % w/v 내지 약 30.0 % w/v)의 범위, 보다 바람직하게는 약 5.0 g/100 ml 내지 약 25.0 g/100 ml(약 5.0 % w/v 내지 약 25.0 % w/v)의 범위의 양으로 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물에 함유된다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 역 열감응성 중합체는 폴록사머 407이고, 약 5.0 g/100 ml(약 5.0 % w/v)의 양으로 함유된다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 역 열감응성 중합체는 폴록사머 338이고, 약 10.0 g/100 ml(약 10.0 % w/v)의 양으로 함유된다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 역 열감응성 중합체는 폴록사머 407이고, 약 10.0 g/100 ml(약 10.0 % w/v)의 양으로 함유된다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 역 열감응성 중합체는 폴록사머 407이고, 약 12.0 g/100 ml(약 12.0 % w/v)의 양으로 함유된다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 역 열감응성 중합체는 폴록사머 407이고, 약 13.0 g/100 ml(약 13.0 % w/v)의 양으로 함유된다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 역 열감응성 중합체는 폴록사머 407이고, 약 13.2 g/100 ml(약 13.2 % w/v)의 양으로 함유된다.
하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 역 열감응성 중합체는 폴록사머 407이고, 약 15.0 g/100 ml(약 15.0 % w/v)의 양으로 함유된다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 역 열감응성 중합체는 폴록사머 188이고, 약 15.0 g/100 ml(약 15.0 % w/v)의 양으로 함유된다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 역 열감응성 중합체는 폴록사머 188이고, 약 20.0 g/100 ml(약 20.0 % w/v)의 양으로 함유된다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 역 열감응성 중합체는 폴록사머 188이고, 약 25.0 g/100 ml(약 25.0 % w/v)의 양으로 함유된다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 역 열감응성 중합체는 폴록사머 188이고, 약 30.0 g/100 ml(약 30.0 % w/v)의 양으로 함유된다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 역 열감응성 중합체는 폴록사머 188이고, 약 35.0 g/100 ml(약 35.0 % w/v)의 양으로 함유된다.
하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 역 열감응성 중합체는 폴록사머 407 및 폴록사머 188의 혼합으로 구성되며, 상기 폴록사머 407 및 폴록사머 188은 약 12.4 g/100 ml(약 12.4 % w/v) 및 약 7.8 g/100 ml(약 7.8 % w/v)의 양으로 각각 함유된다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 역 열감응성 중합체는 폴록사머 407 및 폴록사머 188의 혼합으로 구성되며, 상기 폴록사머 407 및 폴록사머 188은 약 13.2 g/100 ml(약 13.2 % w/v) 및 약 7.8 g/100 ml(약 7.8 % w/v)의 양으로 각각 함유된다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 역 열감응성 중합체는 폴록사머 407 및 폴록사머 188의 혼합으로 구성되며, 상기 폴록사머 407 및 폴록사머 188은 약 14.0 g/100 ml(약 14.0 % w/v) 및 약 7.8 g/100 ml(약 7.8 % w/v)의 양으로 각각 함유된다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 역 열감응성 중합체는 폴록사머 407 및 폴록사머 188의 혼합으로 구성되며, 상기 폴록사머 407 및 폴록사머 188은 약 15.0 g/100 ml(약 15.0 % w/v) 및 약 10.0 g/100 ml(약 10.0 % w/v)의 양으로 각각 함유된다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 역 열감응성 중합체는 폴록사머 407 및 폴록사머 188의 혼합으로 구성되며, 상기 폴록사머 407 및 폴록사머 188은 약 16.0 g/100 ml(약 16.0 % w/v) 및 약 10.0 g/100 ml(약 10.0 % w/v)의 양으로 각각 함유된다. 하나의 실시 예에 따르면, 상기 하나 이상의 역 열감응성 중합체는 폴록사머 407 및 폴록사머 188의 혼합으로 구성되며, 상기 폴록사머 407 및 폴록사머 188은 약 17.0 g/100 ml(약 17.0 % w/v) 및 약 10.0 g/100 ml(약 10.0 % w/v)의 양으로 각각 함유된다.
본원에 기재된 발명에 따르면, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 상기 액체 조성물은 하나 이상의 무기염(inorganic salt), 하나 이상의 유기염(inorganic salt) 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 발명의 일부 실시 예에서, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 상기 액체 조성물은, 다음을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 무기염을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다: 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 포스페이트, 카보네이트, 비카보네이트(bicarbonates), 설페이트, 나이트레이트, 실리케이트 등. 일부 실시 예에서, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 상기 액체 조성물은 다음을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 유기염을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다: 시트레이트, 말레이트(maleates), 푸마레이트(fumarates), 아세테이트, 락테이트 등. 상기 무기염 및 유기염의 임의의 혼합물을 사용하여 적절한 조성물을 형성하여, 일반적으로 적절한 생체 적합한 범위 내 조성물의 pH를 완충시킬 수 있거나, 또는 상기 약제학적 조성물이 투여되는 생물학적 환경에 의해 요구된 삼투압에 도달할 수 있다.
바람직하게는, 사용된 무기 및/또는 유기염은 나트륨 디하이드로겐 포스페이트 무수물(sodium dihydrogen phosphate anhydrous), 이염기성 나트륨 포스페이트 무수물(dibasic sodium phosphate anhydrous), 나트륨 클로라이드(sodium chloride), 또는 이의 혼합물들이다.
상기 하나 이상의 무기염, 유기염, 또는 이의 혼합물은 약 0 g/100 ml 내지 약 20.0 g/100 ml(약 0 % w/v 내지 약 20.0 % w/v)의 범위, 바람직하게는 약 0.5 g/100 ml 내지 약 10.0 g/100 ml(약 0.5 % w/v 내지 약 10.0 % w/v)의 범위의 양으로 본 발명의 조성물 내 함유된다. 마지막으로, 본 발명의 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물은 또한, 하나 이상의 보존제(preservative), 바람직하게는 다음을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 보존제를 함유할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다: 벤조산, 나트륨 벤조에이트(sodium benzoate), 포타슘 벤조에이트, 칼슘 벤조에이트 p-하이드록시벤조산, 나트륨 p-하이드록시벤조에이트, 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 에틸 p-하이드록시벤조에이트, 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 부틸 p-하이드록시벤조에이트, 살리실산, 크레졸, 세트리마이드(cetrimide), 포타슘 소르베이트, 소르브산, 벤잘코늄 클로라이드, 벤질 알코올, 클로로부톨(chlorobutol), 페놀, 클로로크레솔(chlorocresol), 페닐수은 염(phenylmercuric salts), 브로노폴(bronopol), 세틸피리디늄 클로라이드(cetylpyridinium chloride), 클로록실레놀(chloroxylenol), 에틸 알코올, 글리세린, 헥세티딘(hexetidine), 이미드우레아(imidurea), 페녹시에탄올, 페닐에틸 알콜, 프로필렌 글리콜, 티메로살(thimerosal), 나트륨 프로피오네이트(sodium propionate), 벤젠토늄 클로라이드(benzethonium chloride). 위에 언급된 보존제의 임의의 혼합물을 사용하여 적절한 조성물을 형성할 수 있다. 바람직하게는, 사용된 보존제는 나트륨 벤조에이트, 메틸 p-하이드록시벤조에이트 또는 이의 혼합물이다.
상기 하나 이상의 보존제, 또는 보존제의 혼합물은 약 0.01 g/100 ml 내지 약 5.0 g/100 ml(약 0.01 % w/v 내지 약 5.0 % w/v)의 범위, 바람직하게는 약 0.02 g/100 ml 내지 약 2.0 g/100 ml(약 0.02 % w/v 내지 약 2.0 % w/v)의 범위, 보다 바람직하게는 약 0.05 g/100 ml 내지 약 1.0 g/100 ml(약 0.05 % w/v 내지 약 1.0 % w/v)의 범위의 양으로 본 발명의 조성물에 함유된다.
상기한 바와 같이, 양은 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물 100 ml 당 그램, 또는 조성물의 중량 퍼센트/부피로 표현된다.
또한, 기타 생리학적으로 허용되는 부형제는 본원에 기재된 발명에 따른 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 조성물에 가해져서 적절한 특성 및 안정성을 구비한, S상 결장 및/또는 직장의 내시경 진단 절차에 사용하기 위한 최종 조성물을 수득할 수 있다. 예를 들자면, 이들 생리학적으로 허용되는 부형제는 산화방지제(antioxidants), 킬레이트제(chelating agent), 용매 등과 같이, 당해 분야에 잘 공지된 부형제로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물은 관장약(clyster)(또는, 관장제(enema))의 형태 및/또는 세척 용액(에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태)의 형태로 바람직하게 제형화된다.
위에 논의된 염료의 증가된 흡수와 더불어, 본 발명의 에멀젼 또는 마이크로에멀젼의 특정 제형은 또한, 이러한 기술 분야에 일반적으로 사용되는 공지된 용액(예를 들면, 수용액)과 비교시, 점막 벽을 따라 흐르는 감소된 경향을 보장하고; 이러한 결과로서, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼에 용해된 염료가, 간단한 용액 내 용해된 염료보다 더 긴 시간 동안 점막의 상피 세포의 세포막과 접촉하며 머무른다. 이들 특성은 본 발명의 액체 조성물이 메틸렌 블루, 톨루이딘 블루 또는 루골 용액(Lugol's solution)과 같은 바이탈 염료(또는 "흡수성")를 함유하는 경우 특히 유리하다
실제로 이들 종류의 염료는 이들의 염색 특성을 발휘하도록 세포에 의해 흡수되어야 한다. 바이탈 염료가 세포막과 오래 접촉하여 머무를수록, 상피 세포에 의해 흡수될 수 있는 염료의 양은 많아지며, 내시경 진단 동안 수득되는 염색 효과 및 가시적인 콘트라스트가 커진다.
이러한 방식에서, 본 발명의 조성물은 또한, 빠르고 효과적인 방식으로 분석에 의해 커버되는 영역의 양성 또는 악성 조직 또는 장애의 병리학적 제형의 식별을 제공함으로써, 이에 따라 가시화가 어려운 질환의 바람직하지 않은 발전을 제한할 수 있다. 예를 들면, 심지어 최소한의 크기(mm)의 경우에도 조기 시각화(early visualization) 및 S상 결장 및/또는 직장의 종양 덩어리의 진단은, 치료 효과가 있으며, 적어도 치료 또는 가능한 수술의 평가에 중요할 수 있다. 동일한 이유가 용종, 플랫 용종, 가용종(pseudo-polyp), 이형성증, 및 심각한 손상의 경우에 자연스럽게 적용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물은 진단 용도, 바람직하게는 S상 결장 및/또는 직장의 내시경 진단 평가에서, 보다 바람직하게는, 항문경 검사, 곧창자보개검사(proctoscopy), S상 결장경 검사 및/또는 직장경 검사에 적합하다.
다음으로, 본 발명의 내시경 진단 평가는 장 점막, 바람직하게는 S상 결장 및/또는 직장의 수준의 장 점막의 여러가지 병리학적(pathological) 및/또는 비-병리학적(non-pathological) 형태의 식별에 관한 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 상기 병리학적 및/또는 비-병리학적 형태는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 염증성 병변(inflammatory lesions), 궤양(ulcers), 용종(polyp), 가용종(pseudo-polyp), 플랫 용종(flat polyp), 과형성 용종(hyperplastic polyp), 강화 병변(tightened lesion), 선종(adenoma), 전-종양 형성(preneoplastic formation), 종양 형성(neoplastic formation), 종양(tumor) 및/또는 암(carcinoma).
이후, 본 발명의 조성물은 직장으로, 바람직하게는 내시경 진단 조사의 준비 단계에서 투여된다. 당해 분야에 잘 공지된 바와 같이, 준비 단계는, 내시경 진단 조사, 특히 항문경 검사, 곧창자보개검사(proctoscopy), 직장경 검사 및/또는 S상 결장경 검사 전에 수행되는 중요한 단계로, 상기 준비 단계의 목적은 본질적으로 잔여 분뇨 또는 대변으로부터 하부 결장을 세정하여 의사가 S상 결장 및/또는 직장 점막 벽을 관찰하는 것을 가능하도록 한다. 이러한 준비 단계는 일반적으로 진단 절차 이전 대상자가 액체 기반의 식사를 시작해야만 하는 시점의 24 시간 전에 시작한다. 준비 키트는 약국에서 이용가능하다. 일반적으로는, 검사 약 20시간 전에, 대상자가 경구 정제 또는 액체 제형일 수 있는 완하제(laxatives)를 섭취하는 것으로 시작한다. 대상자는 검사 4시간 전에 임의의 유형의 액체를 섭취하는 것을 중단해야한다. 검사 1 내지 2시간 전에는, 대상자는 관장제 또는 완하제 좌약을 사용하여 소장을 완전히 세정한다.
하나의 실시 예에 따르면, 본 발명의 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물은 배설 잔류, 대변 및/또는 점액으로부터 S상 결장 및/또는 직장을 세정(배설 특성: evacuation property)하고, 점막 벽을 최적화되고 지속적인 방식으로 염색시킬 수 있다.
효과적인 세정 및 염색은 특히, S상 결장 및/또는 직장의 내시경 진단 절차 동안 점막의 최적 가시화를 보장하기 위하여 결합된 방식으로 작용한다.
이러한 실시 예에 따르면, 조성물은 바람직하게는 내시경 진단 검사 3시간 내지 30분 전까지는 직장으로 투여되어, 위에 언급된 이중 활성: 대변으로부터 하부 결장을 세정하는 배설 활성 및 분석 전 S상 결장 및/또는 직장 점막의 향상된 염색 활성; 둘 다를 제공한다. 다른 실시 예에 따르면, 본 발명의 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물은, 염색 특성을 가지지만 배설 특성을 갖지 않는다. 본 실시 예에 따르면, 본 발명의 조성물은 세정을 위한 제제로 작용하지 않고, S상 결장 및/또는 직장 점막의 염색을 위한 제제만으로 작용하도록, 내시경 진단 검사 3시간 전 내지 수분 전에 직장으로 투여된다. 본 실시 예에 따르면, 이에 따라, 본 발명의 조성물은 결장, 특히 하부 결장을 적절히 세정한 후 바람직하게 투여되며, 이는 예를 들면, 셀그 에세 1000(Selg Esse 1000®), 포스포-락스(Phospho-Lax®), 이스콜란(Iscolan®), 시스말락스(Ciismalax®), 클린-프렙(Klean-Prep®)과 같은 공지된 제제와 수행된다. 배설 잔류가 조성물 내 함유된 염료의 일부를 흡수할 수 있는데, 상기 경우에는 하부 결장에 잔여하는 배설 잔류가 없어, 조성물의 염색 작용을 더 잘 인식하는 것이 가능해진다. 이러한 실시 예에 따르면, 본원에 기재된 발명에 따른 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물은 하제 관장약(laxative clyster)(또는 관장제(enema))와 결합하여, S상 결장 및/또는 직장의 내시경 절차에 사용하기 위한 키트를 형성할 수 있으며, 여기서, S상 결장 및/또는 직장의 상기 내시경 절차는 바람직하게는 항문경 검사, 곧창자보개검사(proctoscopy), 직장경 검사 및/또는 S상 결장경 검사이다. 따라서, 본원에 기재된 발명의 추가의 국면은 다음을 포함하는 키트를 제공한다:
- 본원에 기재된 발명에 따른 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물;
- 하제 관장제(laxative enema); 및
- 이를 위한 지침서.
본 발명의 키트는 바람직하게는, S상 결장 및/또는 직장의 내시경 진단 절차, 보다 바람직하게는, 항문경 검사, 곧창자보개검사(proctoscopy), 직장경 검사 및/또는 S상 결장경 검사에 사용하는데 적합하다.
하나의 실시 예에서, 상기 키트의 준비에 있어서, 하제 관장제(laxative enema)는 당해 분야에 잘 공지된 질적-양적 조성(qualitative-quantitative composition)에 따라 제형화될 수 있다.
다른 실시 예에서, 상기 키트의 준비에서, 하제 관장제는 다음을 포함하는 인간 사용에 허가되고 시판 가능한 관장제 그룹으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다: 클리스플렉스(Clisflex®), 클리스마 플릿(Clisma Fleet®), 클리스마 락스(Clisma Lax®), 에네막스(Enemax®), 글리세롤락스(Glicerolax®), 마크롤락스(Macrolax®), 베롤락스(Verolax®) 등.
정의
본 명세서에서, "하나의 실시 예", "본 실시 예" 등에 대한 참조는 기재된 실시 예가 특정 국면, 특징, 구조 또는 특성을 포함 할 수 있다는 것을 의미한다. 또한, 이들 문구는 반드시 그런 것은 아니지만, 명세서의 다른 부분에서 참조된 바와 동일한 실시 예로 지칭될 수 있다. 또한, 특정 국면, 특징, 구조 또는 특성이 한 실시 예와 연결되어 기재되는 경우, 상기 국면(aspect), 특징, 구조 또는 특성은 명시적으로 기재되거나 기재되지 않건 간에 다른 실시 예와 수정 또는 연결하는 것은 당해 분야의 통상의 기술자의 지식 내에 속한다.
단수 형태의 "한(a)", "하나(an)" 및 "그(the)"는 문맥상 달리 명시적으로 요구되지 않는 한 복수의 의미를 포함한다. 따라서, 예를 들면, "화합물(a compound)"의 언급은 이러한 화합물의 다수를 포함한다. 또한, 청구항은 초안으로 작성되어 임의의 선택적 요소를 배제할 수 있음에 주목해야한다. 이와 같이, 이러한 서술은 청구항 요소의 설명과 관련된 "단독", "만" 등과 같은 배제 용어의 사용, 또는 "부정적" 제약을 사용하는 것에 대한 선행 근거를 제공하기 위한 것이다.
용어 "및/또는"은 임의의 항목, 항목의 임의의 조합, 또는 이러한 용어와 연관된 모든 항목을 의미한다.
용어 "포함하는", "갖는", "포함하는", 및 "함유하는"은 개방형 용어(open term)(즉, "포함하지만, 이에 제한되지 않는"을 의미함)로서 이해되며, 또한, "본질적으로 이루어진", "본질적으로 구성된", 또는 "이루어진" 또는 "구성된"과 같은 용어를 지지하는 것으로서 고려되어진다. 용어 "본질적으로 이루어진", 또는 "본질적으로 구성된"은 반-폐쇄형 용어로서, 본 발명의 기본 특성 및 신규성에 영향을 미치는 임의의 기타 성분이 포함되지 않은 것을 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "이루어진", "구성된"은 폐쇄형 용어로서 정의된다.
본 명세서에서 달리 지시되지 않는 한, 용어 "약"은 조성물 또는 구현의 각각의 구성 성분의 기능면에서 동등하게 나열된 범위에 근접하는 값, 예를 들면, 중량 백분율에 대한 값을 포함하는 것으로 이해된다.
당해 분야의 통상의 기술자는, 임의의 모든 목적을 위해 특히 기록의 설명을 제공하는 점에서, 본 명세서에서 언급된 모든 범위는 임의의 가능한 모든 하위 범위 및 하위 범위의 조합뿐만 아니라, 범위의 모든 개별 값, 특히 정수 값을 포함하는 것을 인식할 것이다. 나열된 범위는 범위 내에서 각각의 특정 값, 정수, 소수, 또는 아이덴티티(identity)를 포함한다.
당해 분야의 통상의 기술자는 마쿠쉬(Markush) 그룹과 같은 일반적인 방식으로 서로가 그룹화 된 멤버(member)가 존재하고, 본 발명이 일체로서 나열된 전체 그룹 뿐만 아니라, 개별적으로 그룹의 각 멤버 및 메인 그룹의 모든 가능한 하위 그룹까지도 포함함을 인식할 것이다. 또한, 모든 목적을 위해서, 본 발명은 메인 그룹 뿐만 아니라 하나 이상의 그룹 멤버의 부재 시에 메인 그룹을 포함한다. 따라서, 본 발명은 나열된 그룹의 하나 이상의 멤버를 명시적으로 배제함을 제공한다. 이에 따라, 조건을, 기재된 하나 이상의 카테고리 또는 실시 예에 적용시킬 수 있는데, 여기서, 하나 이상의 나열된 항목, 종, 또는 이행은 명백히 부정적인 제한에 사용된 이들 카테고리 또는 실시 예로부터 배제될 수 있다.
용어 "에멀젼"은 2개의 불혼합 액체(일반적으로 오일과 물로서 기재됨)로 이루어진 이종 제제를 지칭하는 것으로, 2개 중 하나의 액체는 다른 액체에 미세 액적(fine droplet)으로 균일하게 분산된다. 작은 액적으로 존재하는 상은 분산된 상, 분산 또는 내부 상으로 불리우며, 담체 액체(carrier liquid)는 연속 상 또는 외부 상으로 공지되어 있다. 에멀젼은 일반적으로 연속 상이 수성 또는 유성인지에 따라, 수중유적형(oil-in-water: o/w), 유중수적형(water-in-oil: w/o)으로 구분된다. 기-존재하는 에멀젼의 재유화를 사용하여 오일 및 물로부터 제조하여 2개의 분산된 상을 형성하는 다중 에멀젼(multiple emulsion)이 또한 약학적인 관심을 받고 있다. 유중 수중유적형(oil-in-water-in-oil: o/w/o) 유형의 다중 에멀젼은 동일한 물 액적이 분산된 오일 액적을 함유하는 w/o 에멀젼이며; 반면, 수중 유중수적형(water-in-oil-in-water: w/o/w)는 내부 및 외부 수상이 오일로부터 분리되는 에멀젼이다. "마이크로에멀젼"은 계면 활성제 분자의 계면 필름에 의해 안정화 될 수 있는, 열역학적으로 안정된 투명(또는 반투명) 오일 및 물의 분산이다. 계면활성제는 순수(pure)하거나, 혼합물, 또는 공-계면활성제(co-surfactant), 예를 들면, 중쇄 알코올과의 조합물일 수 있다. 마이크로에멀젼은 이들의 투명성, 낮은 점도, 및 보다 근본적으로는 열역학적 안정성 및 자발적으로 형성 할 수 있는 능력으로 인하여 정상 에멀젼과 쉽게 구별된다. "에멀젼" 및 "마이크로에멀젼"의 상기 정의는 문헌 [참조: "Emulsion and microemulsion", Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 3rd Edition, Informa Healthcare]를 참조하였다.
"점도"는 액체 또는 반고체의 흐름에 대한 저항으로 정의한다. 액체 또는 반고체 흐름은 점도, 보다 정확하게는, 전단 점도 η로 기재한다. 유체의 전단 점도는 인접하는 층들이 다른 속도로 서로 평행하게 이동하는 전단 흐름에 대한 저항을 나타낸다. 점도를 측정하는데 있어서 공통 단위는 파스칼-세컨드(Pascal-second: Pa s), 포이즈(poise: P) 및 센티포이즈(Centipoise: cP)이다.
"체온"은 신체 프로세스에 의해 생산되고 제공된 열 레벨을 지칭한다.
열은 영양소의 대사작용을 통해 신체 내에서 발생하고, 복사, 대류, 땀 증발에 의해 신체의 표면으로부터 분산된다. 생산 및 열 손실은 조절되며 시상 및 뇌간에 의해 제어된다. 경구로 측정된, 성인의 정상 체온은, 일반적으로 작은 변화가 하루 동안에 기록되겠지만, 37℃이다.
"실온"(room temperature: RT)은 일반적으로 소정의 절차를 사용하는 실내의 공기 환경의 온도로 정의된다. 보다 구체적으로는, 일부 주위 온도가 본질적으로 이 범위에 해당하지 않기 때문에, 20℃ 내지 25℃로 정의된다. 일반적으로, RT에서 수행될 수 있는 단계를 요구하는 프로토콜(protocol)은 18 ℃ 미만으로 떨어지지 않고, 27 ℃를 초과하지 않는 온도를 요구한다.
역 열감응성 중합체를 함유하는 조성물에 대해, "임계 겔화 농도(CGC)"는 상기 조성물이 온도 증가에 반응하여 액상에서 겔상으로 변화할 수 있는 상기 중합체의 농도 이상을 나타낸다.
"임계 겔화 온도(CGT)"는 임계 겔화 농도와 동일하거나 또는 초과하는 농도로, 역 열감응성 중합체를 함유하는 조성물이 액상에서 겔상으로 변화하는 온도 이상을 나타낸다.
"루골 용액(Lugol's solution)"은 물에 함유된 원소 요오드 및 요오드화 칼륨의 용액이다. 센티포이즈 "cP"는 점도의 측정 단위이다.
하기 실시 예는 본 발명의 특정 국면 및 실시 예를 설명하기 위한 목적으로 포함되며, 이들이 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다.
실시 예
실시 예 1
Figure pct00001
나트륨 디하이드로겐 포스페이트 무수물(7.0 g), 이염기성 나트륨 포스페이트 무수물(1.5 g), 나트륨 하이드록시드(0.6 g), 트란스큐톨(Transcutol®)(50.0 g), 나트륨 벤조에이트(1.0 g) 및 메틸 p-하이드록시벤조에이트(1.0 g)를, 기계적 교반기가 장착된 용해기(dissolutor) 내 정제수 850 ml에 가한다. 균질한 혼합물을 수득할 때까지 교반하면서 유지한다.
교반 속도는 800 rev/분으로 설정하고, 카보폴® 980(Carbopol® 980)(15.0 g), 라브라졸(Labrasol®)(50.0 g) 및 라브라팍® 리포파일 WL1349(Labrafac® Lipophile WL1349)(10.0 g)을 교반하면서 가한다. 수득된 혼합물을 높은 다공성 여과지로 여과하고, 정제수로 부피를 최종 값(1000 ml)으로 맞춘다. 메틸렌 블루(0.5 g, 무수 물질의 약 0.4 g과 동등함)를 가한다. 혼합물을 메틸렌 블루가 완전히 용해될 때까지 교반하면서 유지한다.
실시 예 2
Figure pct00002
용해기를 정제수(3.400 Kg)로 충전하고; 온도 T < 20℃에서 기계적 교반기로 교반하면서 배치시킨다. 30% 시메티콘(simethicone) 에멀젼(0.005 Kg) 및 콜리포르® P407(Kolliphor® P407)(0.750 Kg)을 가한다. 균질한 혼합물(혼합물 A)을 수득(약 90분)할 때까지 온도 T < 20℃에서 교반을 유지한다.
다른 용해기를 정제수(0.500 Kg)로 충전하고; 실온에서 기계적 교반기로 교반하면서 배치시킨다. 나트륨 벤조에이트(0.005 Kg)를 가한다. 균질한 혼합물(혼합물 B)을 수득(약 10분)할 때까지 교반을 유지한다.
혼합물 B를 실온에서 교반 하면서 혼합물 A에 가하고; 균질한 혼합물(혼합물 C)을 수득할 때까지 교반을 유지한다.
라브라졸(0.050 Kg)를 실온에서 교반하면서 혼합물 C에 가하고; 균질한 혼합물(혼합물 D)을 수득할 때까지 교반을 유지한다.
용해기를 트란스큐톨(0.250 Kg)로 충전하고; 실온에서 기계적 교반기로 교반하면서 배치시킨다. 메틸 p-하이드록시벤조에이트(0.005Kg)를 가한다. 균질한 혼합물(혼합물 E)을 수득(약 10분)할 때까지 교반을 유지한다.
혼합물 E를 실온에서 교반 하면서 용해기 내 혼합물 D에 가하고; 균질한 혼합물(혼합물 F)을 수득할 때까지 교반을 유지한다.
용해기를 정제수(0.500 Kg)로 충전하고; 실온에서 기계적 교반기로 교반하면서 배치시킨다. 메틸렌 블루(1.200 g, 디무수 물질(di anhydrous substance)의 약 1.000 g과 동등함)를 가한다. 균질한 혼합물(혼합물 G)을 수득(약 10분)할 때까지 교반을 유지한다.
혼합물 G를 실온에서 교반하면서 혼합물 F에 가한다. 정제수를 이용하여 최종 부피(V = 5.00 l)를 만든다.
이로써 수득한 조성물은 다음 특성을 갖는다:
- pH 6.9
- 밀도 1.007 g/ml
- T = 20.0℃ ± 0.1 ℃에서 점도 65.8 cP
- T = 37.0℃ ± 0.1 ℃에서 점도 24739 cP
실시 예 3
Figure pct00003
용해기를 정제수(6.000 Kg)로 충전하고; 실온에서 기계적 교반기로 교반하면서 배치시킨다. 교반을 유지하면서 온도를 최종 온도가 T = 80℃까지 점차적으로 증가시키면서 메틸 p-하이드록시벤조에이트(0.008 Kg)를 가한다. 투명한 용액을 수득할 때까지 온도 T = 80℃에서 교반을 유지한다. 교반을 유지하면서 온도 T = 40℃로 냉각시킨다. 나트륨 벤조에이트(0.008 Kg), 30% 시메티콘 에멀젼(0.080 Kg), 카프리올® 90(Capryol® 90)(0.120 Kg) 및 라브라졸(Labrasol ®)(0.800 Kg)을, T = 40℃에서 교반하면서 가한다. T = 40 ℃에서 약 20분 동안 교반을 유지한다(혼합물 A).
겔루시레® 44/14(Gelucire® 44/14)(0.640 Kg)을 적합한 용기에서 온도 T = 40℃로 가열한다. 이로써 수득된 용융된 물질을 T = 40℃에서 교반하면서 혼합물 A에 가한다. T = 40℃에서 약 20분 동안 교반을 유지하고 온도를 실온으로 돌린다(혼합물 B).
메틸렌 블루(1.92 g, 무수 물질의 약 1.60 g과 동등함)를 혼합물 B에 실온에서 교반하면서 가한다. 실온에서 약 20분 동안 교반을 유지한다. 정제수를 이용하여 최종 부피(V = 8.00 l)를 만든다.
이로써 수득한 조성물은 다음 특성을 갖는다:
- pH 5.8;
- 밀도 1.015 g/ml
실시 예 4
Figure pct00004
나트륨 디하이드로겐 포스페이트 무수물(139.0 g), 이염기성 나트륨 포스페이트 무수물(31.8 g), 나트륨 하이드록시드(1.2 g), 트란스큐톨(Transcutol®)(100.0 g), 나트륨 벤조에이트(1.0 g) 및 메틸 p-하이드록시벤조에이트(1.0 g)를, 기계적 교반기가 장착된 용해기(dissolutor) 내 정제수 700 ml에 가한다. 균질한 용액을 수득할 때까지 교반을 유지한다.
교반 속도를 800 rev/분으로 설정하고, 라브라졸(Labrasol®)(100.0 g)을 교반하면서 가한다. 수득된 혼합물을 높은 다공성 여과지로 여과하고, 정제수로 부피를 최종 값(1000 ml)으로 맞춘다. 인디고 카민(0.588 g, 무수 물질의 약 0.400 g과 동등함)을 가한다. 혼합물을 염료가 완전히 용해될 때까지 교반하면서 유지시킨다.
실시 예 5
Figure pct00005
트란스큐톨(100.0 g), Tween® 80(100.0 g), 에틸 올레이트(10.00 g), 나트륨 벤조에이트(1.0 g) 및 메틸 p-하이드록시벤조에이트(1.0 g)를 기계적 교반기가 장착된 용해기(dissolutor) 내 정제수 700 ml에 가한다. 균질한 용액을 수득할 때까지 교반을 유지한다.
교반 속도를 800 rev/분으로 설정하고, 콜리포르® P407(Kolliphor® P407)(50.0 g)를 교반하면서 가한다. 수득된 혼합물을 높은 다공성 여과지로 여과하고, 정제수로 부피를 최종 값(1000 ml)으로 맞춘다. 메틸렌 블루(0.5 g, 무수 물질의 약 0.4 g과 동등함)를 가한다. 혼합물을 메틸렌 블루가 완전히 용해될 때까지 교반하면서 유지시킨다.
실시 예 6
Figure pct00006
나트륨 시트레이트(50.0 g), 포타슘 타르트레이트(potassium tartrate)(50.0 g), 글리세롤(50.0 g), Myrj TM S40(100.0 g), Labrasol(100.0 g), 대두유(5.00 g), 나트륨 벤조에이트(1.0 g) 및 메틸 p-하이드록시벤조에이트(1.0 g)를, 기계적 교반기가 장착된 용해기(dissolutor) 내 정제수 850 ml에 가한다. 균질한 용액을 수득할 때까지 교반을 유지한다.
교반 속도를 800 rev/분으로 설정하고, 카보폴® 980(Carbopol® 980)(15.0 g)을 교반하면서 가한다. 수득된 혼합물을 높은 다공성 여과지로 여과하고, 정제수로 부피를 최종 값(1000 ml)으로 맞춘다. 인디고 카민(0.118 g, 무수 물질의 약 0.100 g과 동등함)을 가한다. 혼합물을 인디고 카민이 완전히 용해될 때까지 교반하면서 유지한다.
실시 예 7
Figure pct00007
레시틴(15.0 g), 나트륨 올레이트(0.20 g), 세틸피리디늄 클로라이드(cetylpyridinium chloride)(0.1 g) 및 올레인 알코올(30.0 g)을 기계적 교반기를 갖춘 용해기 내 정제수 700 ml에 가한다. 균질한 용액을 수득할 때까지 교반을 유지한다.
교반 속도를 800 rev/분으로 설정하고, 콜리포르® P338(Kolliphor® P338)(100.0 g)를 교반하면서 가한다. 수득된 혼합물을 높은 다공성 여과지로 여과하고, 정제수로 부피를 최종 값(1000 ml)으로 맞춘다. 메틸렌 블루(0.12 g, 무수 물질의 약 0.1 g과 동등함)를 가한다. 혼합물을 메틸렌 블루가 완전히 용해될 때까지 교반하면서 유지시킨다.
실시 예 8
Figure pct00008
나트륨 디하이드로겐 포스페이트 무수물(69.5 g), 이염기성 나트륨 포스페이트 무수물(15.9 g), 나트륨 하이드록시드(0.6 g), 트란스큐톨(Transcutol®)(50.0 g), 라브라졸(Labrasol®)(100.0 g), 라브라팍® 리포파일 WL1349(LabrafacTM Lipophile WL1349)(20.0 g), 나트륨 벤조에이트(1.0 g) 및 메틸 p-하이드록시벤조에이트(1.0 g)를, 기계적 교반기가 장착된 용해기(dissolutor) 내 정제수 750 ml에 가한다. 균질한 용액을 수득할 때까지 교반을 유지한다.
교반 속도를 800 rev/분으로 설정하고, 카보폴® 980(Carbopol® 980)(15.0 g)을 교반하면서 가한다. 수득된 혼합물을 높은 다공성 여과지로 여과하고, 정제수로 부피를 최종 값(1000 ml)으로 맞춘다. 메틸렌 블루(0.6 g, 무수 물질의 약 0.5 g과 동등함)를 가한다. 혼합물을 메틸렌 블루가 완전히 용해될 때까지 교반하면서 유지시킨다. 본 조성물은 배설 및 염색 특성을 가지며, S상 결장경 및 직장경 검사에 대한 준비에 있어서 S상 및 직장의 배설 및 세정에 사용될 수 있다.
실시 예 9
Figure pct00009
나트륨 라우릴 설페이트(Sodium lauryl sulfate, 50.0 g), 트란스큐톨®(Transcutol®)(50.0 g), 나트륨 설페이트(1 1.0 g), 포타슘 소르베이트(2.0 g), 메틸 p-하이드록시벤조에이트(1.0 g), 프로필 p-하이드록시벤조에이트(0.5 g) 및 이소프로필 미리스테이트(10.0 g)를 기계적 교반이 장착된 용해기 내 정제수 800 ml에 가한다. 균질한 용액을 수득할 때까지 교반을 유지한다.
교반 속도를 800 rev/분으로 설정하고, 하이드록시프로필 셀룰로오스(10.0 g)을 교반하면서 가한다. 정제수로 부피를 최종 값(1000 ml)으로 맞춘다. 인디고 카민(0.588 g, 무수 물질의 약 0.400 g과 동등함)을 가한다. 혼합물을 인디고 카민이 완전히 용해될 때까지 교반하면서 유지한다.
실시 예 10
Figure pct00010
트윈 20(Tween® 20)(50.0 g), 벤즈알코늄 클로라이드(benzalkonium chloride)(0.1 g), 및 피마자유(5.00 g)를, 기계적 교반기가 장착된 용해기(dissolutor) 내 정제수 850 ml에 가한다. 균질한 용액을 수득할 때까지 교반을 유지한다.
교반 속도를 800 rev/분으로 설정하고, PEG 6000(20.0 g)을 교반하면서 가한다. 정제수로 부피를 최종 값(1000 ml)으로 맞춘다. 메틸렌 블루(0.5 g, 무수 물질의 약 0.4 g과 동등함)를 가한다. 혼합물을 메틸렌 블루가 완전히 용해될 때까지 교반하면서 유지시킨다.
실시 예 11
Figure pct00011
중쇄 트리글리세라이드(10.0 g) 및 폴리옥실-15-하이드록시스테아레이트(50 g)을 적절한 용해기에 가열 혼합한 다음; 150 ml 정제수를 교반하면서 가한다(혼합물 A).
이후, 다른 용해기에 700 ml 정제수를 교반하면서 채우고, 여기에 30% 시메티콘 에멀젼(1.0 g), 콜리포르® P407(120 g), 하이드록시 셀룰로오스(30 g) 및 나트륨 벤조에이트(1.0 g)를 가하고, 균질한 혼합물(혼합물 B)을 수득할 때까지 교반을 유지한다. 혼합물 A를 혼합물 B에 교반하면서 가하고; 균질한 혼합물(혼합물 C)를 수득할 때까지 교반을 유지한다.
용해기를 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(50.0 g)로 채우고; 실온에서 교반하면서 배치시킨 다음, 투명 용액(혼합물 D)을 수득할 때까지 교반하에 유지하면서 메틸 p-하이드록시벤조에이트(1.0 g) 및 아스코빌 팔미테이트(0.5 g)를 가한다.
혼합물 D를, 투명 용액(혼합물 E)을 수득할 때까지 교반하에 유지하면서 용해기 내 혼합물 C에 가한다.
마지막으로, 다른 용해기를 정제수(100 ml)로 채우고, 교반하면서 배치시킨 다음; 메틸렌 블루(0.2 g)를 투명 용액(혼합물 F)을 수득할 때까지 교반하면서 가한다. 혼합물 F를 교반하면서 혼합물 E에 가한 다음, 정제수를 이용하여 최종 부피(1 L)를 만든다.

Claims (22)

  1. S상 결장(sigmoid colon) 및/또는 직장(rectum)의 내시경 진단 절차(diagnostic endoscopic procedure)에 사용하기 위한, 직장 투여용 에멀젼(emulsion) 또는 마이크로에멀젼(microemulsion) 형태의 액체 조성물에 있어서,
    하나 이상의 염료, 하나 이상의 유화제(emulsifier), 및 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 부형제(physiologically acceptable excipient)를 포함하는, 에멀젼 또는 마이크로 에멀젼 형태의 액체 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 S상 결장 및/또는 직장의 내시경 진단 절차는,
    항문경 검사(anoscopy), 곧창자보개검사(proctoscopy), 직장경 검사(rectoscopy) 및/또는 S상 결장경 검사(sigmoidoscopy)인, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 하나 이상의 염료는,
    바이탈 염료(vital dye), 비-바이탈 염료(non-vital dye), 반응성 염료(reactive dyes), 또는 이의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 염료는,
    메틸렌 블루(methylene blue), 톨루이딘 블루(toluidine blue), 루골 용액(Lugol's solution), 크레실 바이올렛(cresyl violet), 인디고 카민(indigo carmine), 콩고 레드(Congo red), 페놀 레드(phenol red), 형광성 염료(fluorescein), 또는 이의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 하나 이상의 염료는,
    메틸렌 블루, 인디고 카민, 또는 이의 혼합물인, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 유화제는,
    비-이온성 유화제, 이온성 유화제, 천연 유화제, 또는 이의 혼합물인, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 하나 이상의 유화제는,
    바람직하게는 폴록사머(poloxamer) 407, 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드(caprylocaproyl macrogol-8 glyceride), 폴리소르베이트(polysorbate) 80, PEG-40 스테아레이트(stearate), 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(propylene glycol monocaprylate), 라우로일 마크로골-32 글리세라이드(lauroyl macrogol-32 glyceride), 폴리옥실-15-하이드록시스테아레이트(polyoxyl-15-hydroxystearate), 또는 이의 혼합물인 비-이온성 유화제인, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 하나 이상의 유화제는,
    바람직하게는 나트륨 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate)인 이온성 유화제인, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 하나 이상의 유화제는,
    바람직하게는 계란 레시틴(egg lecithin), 대두 레시틴(soy lecithin), 수소화된 포스파티딜콜린(hydrogenated phosphatidylcholine), 불포화 포스파티딜콜린(unsaturated phosphatidylcholine), 또는 이의 혼합물인 천연 유화제인, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 에멀젼 또는 마이크로에멀젼은,
    하나 이상의 유성 상(oily phase)을 포함하는, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 유성 상은,
    대두유(soybean oil), 올레인 알코올(oleic alcohol), 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 피마자 기름(castor oil), 에틸 올레이트(ethyl oleate), 중쇄 트리글리세라이드(medium chain triglyceride), 시메티콘(simethicone), 30% 시메티콘 에멀젼, 또는 이의 혼합물로부터 바람직하게 선택되는, 하나 이상의 친유성 화합물(lipophilic compound)을 포함하는, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 에멀젼 또는 마이크로에멀젼은,
    하나 이상의 역 열감응성 중합체(inverse thermosensitive polymer)를 포함하는, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 하나 이상의 역 열감응성 중합체는,
    폴록사머(poloxamer) 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 또는 이의 혼합물로부터 바람직하게 선택되는 폴록사머인, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 하나 이상의 폴록사머는,
    폴록사머 188, 폴록사머 407, 또는 이의 혼합물인, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물.
  15. 제12항에 있어서,
    하나 이상의 역 열감응성 중합체를 포함하는 상기 에멀젼 또는 마이크로에멀젼은,
    45℃ 미만, 바람직하게는 10℃ 내지 43℃, 보다 바람직하게는 20℃ 내지 40℃의 임계 겔화 온도(critical gelation temperature)를 갖는, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 에멀젼 또는 마이크로에멀젼은,
    하나 이상의 점도 개질제(viscosity modifying agent)를 포함하는, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    하나 이상의 점도 개질제는,
    하이드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose), 하이드록시에틸 셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose), PEG 6000, 카보머(carbomer), 카르복시비닐 중합체(carboxyvinyl polymer), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone) 또는 이의 혼합으로부터 선택되는, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서,
    관장제(enema) 및/또는 세정 용액의 형태로 제형화된, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 에멀젼 또는 마이크로에멀젼은,
    수중유적형(oil-in-water), 유중수적형(water-in-oil), 유중 수중유적형(oil-in-water-in-oil) 또는 수중 유중수적형(water-in-oil-in-water), 바람직하게는 수중유적형 에멀젼 또는 마이크로에멀젼인, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 내시경 진단 절차는,
    바람직하게는 S상 결장 및/또는 직장의 수준에서 장 점막의 여러 가지 병리학적(pathological) 및/또는 비-병리학적(non-pathological) 형태의 식별에 관한 것인, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 장 점막의 병리학적 및/또는 비-병리학적 형태는,
    염증성 병변(inflammatory lesions), 궤양(ulcers), 용종(polyp), 가용종(pseudo-polyp), 플랫 용종(flat polyp), 과형성 용종(hyperplastic polyp), 강화 병변(tightened lesion), 선종(adenoma), 전-종양 형성(preneoplastic formation), 종양 형성(neoplastic formation), 종양(tumor) 및/또는 암(carcinoma)을 포함하는, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은,
    내시경 진단 조사(diagnostic endoscopic investigation)의 준비 단계(preparatory phase)에서 투여되는, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 액체 조성물.
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