KR20160106181A

KR20160106181A - 피부 투과 촉진 조성물, 경피 투여 제제 및 첩부 제제

Info

Publication number: KR20160106181A
Application number: KR1020167022997A
Authority: KR
Inventors: 교헤이 마츠시타; 요시키 마에다; 원징 리; 가츠유키 오쿠보; 미츠히코 호리
Original assignee: 닛토덴코 가부시키가이샤
Priority date: 2014-01-29
Filing date: 2015-01-28
Publication date: 2016-09-09
Also published as: CA2937534A1; JP2015163605A; BR112016016700A2; CN105992596A; EP3100743A4; WO2015115496A1; US20170007703A1; EP3100743A1; RU2016134903A

Abstract

본 발명은 약물을 입자 구조로 성형하는 것 등을 필요로 하지 않고, 피부 조직의 파괴를 수반하지 않고 약물의 피부 투과성을 비약적으로 향상시킬 수 있는 피부 투과 촉진 조성물을 제공한다. 또한, 해당 피부 투과 촉진 조성물을 포함하는 경피 투여 제제 및 첩부 제제를 제공한다. 또한, 플라보노이드 화합물과 계면활성제를 포함하고, 약물의 피부 투과를 촉진하게 하기 위해서 사용되는 피부 투과 촉진 조성물에 관한 것이다.

Description

피부 투과 촉진 조성물, 경피 투여 제제 및 첩부 제제{COMPOSITION FOR ACCELERATING PENETRATION THROUGH SKIN, PREPARATION FOR TRANSDERMAL ADMINISTRATION, AND SKIN PATCH PREPARATION}

본 발명은 약물의 피부 투과를 촉진하게 하기 위해서 사용되는 피부 투과 촉진 조성물에 관한 것이고, 특히 약물을 입자 구조로 성형하는 것 등을 필요로 하지 않고, 피부 조직의 파괴를 수반하지 않고 약물의 피부 투과성을 비약적으로 향상시킬 수 있는 피부 투과 촉진 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 해당 피부 투과 촉진 조성물을 포함하는 경피 투여 제제 및 첩부 제제에 관한 것이다.

경피 투여 제제는 비침습 투여의 실현, 간 초회 통과 효과의 회피, 소화관 부작용의 경감 등을 목적으로 하여, 주목을 모으고 있는 제형이다.

경피 투여에 있어서, 주약이 약효를 나타내기 위해서는, 가장 견고한 생체 배리어인 피부 조직을 투과할 필요가 있고, 그 때문에 약물의 투과 촉진제로서 다양한 것이 사용되고 있다. 경피 투여에 제공되는 제제로서는, 예를 들어 투과 촉진제로서 알칸올아민, 계면활성제, 알코올 또는 그의 에스테르류 또는 그의 에테르류, 지방산 또는 그의 에스테르류, 테르펜류 등을 함유하는 경피 흡수형 첩부제(특허문헌 1)나, 투과 촉진제로서 크로타미톤을 함유하는 경피 흡수 첩부제(특허문헌 2)가 알려져 있다.

그러나, 이들 투과 촉진제를 사용해도, 많은 생리 활성 약물의 피부 투과를 촉진하게 하기에는 충분하지 않거나, 또는, 충분한 촉진 효과를 발휘하는 투과 촉진제량을 배합하면 피부 조직의 파괴가 발생한다는 문제가 있고, 약물의 피부 투과성을 향상시키는 것은 매우 곤란하였다.

다른 방법으로서는, 예를 들어 마이크로니들 등을 사용하여 피부 구조를 일부 파괴하는 방법(특허문헌 3), 약물을 평균 입자 직경이 소정 값 이하의 미립자로 함으로써 각질의 간극을 통과하기 쉽게 하는 방법(특허문헌 4) 등도 제안되어 있다.

그러나, 종래의 강력한 투과 촉진제를 사용하는 방법 및 마이크로니들 등을 사용하여 피부 구조를 일부 파괴하는 방법은, 촉진 효과를 높이려고 하면 그에 수반하여 피부의 구조를 현저하게 변화시키기 때문에, 치료 효과를 얻기 위해서 피부의 정상적인 기능이 필요한 계에서는 바람직하지 않은 데다가, 피부 자극 등의 부반응을 일으킬 우려가 있었다. 또한, 약물을 입자화하는 방법은, 입자 구조로 성형할 수 있는 약물이 한정되는 데다가, 입자화의 과정에서 약물의 구조, 활성 등을 파괴할 우려가 있었다.

일본 특허 공개 제2013-79220호 공보 일본 특허 공개 평 10-279474호 공보 일본 특허 제5032121호 공보 일본 특허 공개 제2012-206979호 공보

상기 현 상황을 감안하여, 본 발명은, 약물을 입자 구조로 성형하는 것 등을 필요로 하지 않고, 피부 조직의 파괴를 수반하지 않고 약물의 피부 투과성을 비약적으로 향상시킬 수 있는 피부 투과 촉진 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 본 발명은 해당 피부 투과 촉진 조성물을 포함하는 경피 투여 제제 및 첩부 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 과제를 해결하기 위해서, 본 발명자들은, 약물의 투과 촉진제로서 플라보노이드 화합물을 사용하는 것에 착안하였다. 플라보노이드 화합물의 피부에의 작용에 대해서는, 예를 들어 콜라겐 산생 촉진에 의한 피부 보호 작용이 개시되어 있지만(일본 특허 공개 제2008-260747호 공보), 생리 활성 약물의 피부 투과성에 미치는 효과에 대해서는 알려져 있지 않다.

본 발명자들은, 예의 검토한 결과, 경피 투여 제제 중에 약물과 함께 플라보노이드 화합물과 계면 활성제를 동시에 배합함으로써, 상승적인 피부 투과 촉진 효과가 얻어지고, 피부에의 자극성 및 상해성을 거의 수반하지 않고 약물의 피부 투과성을 비약적으로 향상시킬 수 있음을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 플라보노이드 화합물과 계면 활성제를 포함하고, 약물의 피부 투과를 촉진하게 하기 위하여 사용되는 피부 투과 촉진 조성물이다.

상기 플라보노이드 화합물은, 플라본 골격을 갖는 화합물 및/또는 이소플라본 골격을 갖는 화합물인 것이 바람직하다.

상기 플라본 골격을 갖는 화합물은 퀘르세틴, 미리세틴 및 크리신으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인 것이 바람직하고, 상기 이소플라본 골격을 갖는 화합물은 게니스테인인 것이 바람직하다.

또한, 본 발명은 약물과 본 발명의 피부 투과 촉진 조성물을 포함하는 경피 투여 제제이다.

또한, 본 발명은 약물과 본 발명의 피부 투과 촉진 조성물을 포함하는 약물 함유층을 갖는 첩부 제제이다.

이하에, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명은 플라보노이드 화합물과 계면 활성제를 포함하고, 약물의 피부 투과를 촉진하게 하기 위하여 사용되는 피부 투과 촉진 조성물이다.

상기 플라보노이드 화합물과 상기 계면활성제를 동시에 포함함으로써, 본 발명의 피부 투과 촉진 조성물은, 피부 조직의 파괴를 수반하지 않고 약물의 피부 투과성을 비약적으로 향상시킬 수 있다.

상기 플라보노이드 화합물로서, 예를 들어 플라본 골격을 갖는 화합물, 이소플라본 골격을 갖는 화합물, 카테킨 화합물 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 플라본 골격을 갖는 화합물 및/또는 이소플라본 골격을 갖는 화합물이 바람직하다.

상기 플라본 골격을 갖는 화합물로서는 특별히 한정되지 않지만, 플라본, 플라보놀, 플라바논, 히드록시플라본, 메톡시플라본, 디히드록시플라본, 바이칼레인, 트리히드록시플라본, 히드록시플라보놀, 갈랑긴, 피세틴, 모린, 이소람네틴, 로비네틴, 케르세타게틴, 나린게닌, 나린긴, 에리오딕티올, 헤스페레틴, 포르모노네틴, 비오시아닌 A, 아피게닌, 크리신, 시아니딘, 헤스페리딘, 켄페롤, 미리세틴, 노빌레틴, 퀘르세틴, 루틴, 술푸레틴, 탄게레틴, 루테올린 및 그들의 약학적으로 허용되는 염이 적절하게 사용된다. 이들 플라본 골격을 갖는 화합물은, 단독으로 사용될 수도 있고, 2종 이상의 조합으로 사용되어도 된다. 그 중에서도, 퀘르세틴, 미리세틴 및 크리신으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이 바람직하고, 퀘르세틴이 보다 바람직하다.

상기 이소플라본 골격을 갖는 화합물로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 이소플라본, 게니스테인, 다이진, 게니스틴, 글리시틴, 다이제인, 글루시테인, 6"-O-아세틸다이진, 6"-O-아세틸게니스틴, 6"-O-아세틸글리시틴, 6"-O-말로닐다이진, 6"-O-말로닐게니스틴, 6"-O-말로닐글리시틴 등을 들 수 있다. 이 이소플라본 골격을 갖는 화합물은, 단독으로 사용될 수도 있고, 2종 이상의 조합으로 사용되어도 된다. 그 중에서도, 게니스테인이 바람직하다.

상기 카테킨 화합물로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 카테킨, 에피카테킨, 갈로카테킨, 에피갈로카테킨, 갈산카테킨, 갈산에피카테킨, 갈산갈로카테킨, 갈산에피갈로카테킨 등을 들 수 있다. 이들 카테킨 화합물은, 단독으로 사용될 수도 있고, 2종 이상의 조합으로 사용되어도 된다.

상기 계면 활성제로서는 특별히 한정되지 않지만, 알코올 또는 그의 에스테르류 또는 그의 에테르류; 모노라우르산소르비탄, 모노올레산소르비탄 등의 소르비탄에스테르류 또는 에테르류; 폴리옥시에틸렌노닐페닐에테르, 폴리옥시에틸렌옥틸페닐에테르 등의 페놀에테르류; 피마자유 또는 경화 피마자유; 올레오일사르코신, 라우릴디메틸아미노아세트산베타인, 라우릴황산나트륨 등의 이온성 계면활성제; 폴리옥시에틸렌알킬에테르류(예를 들어, 폴리옥시에틸렌올레일에테르, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르 등), 디메틸라우릴아민옥시드 등의 비이온성 계면활성제, 사이코사포닌 등의 사포닌류가 적절하게 사용된다. 이들 계면 활성제는, 단독으로 사용되어도 되고, 2종 이상의 조합으로 사용되어도 된다. 그 중에서도, 의약품으로서의 이용 실적의 관점에서 산 및 그의 에스테르류, 아민류, 테르펜류, 알코올 또는 그의 에스테르류 또는 그의 에테르류, 소르비탄에스테르류 또는 에테르류, 폴리옥시에틸렌알킬에테르류가 보다 바람직하고, 그 중에서도, 폴리옥시에틸렌알킬에테르류가 바람직하다.

상기 플라보노이드 화합물과 상기 계면 활성제와의 함유비로서는 특별히 한정되지 않지만, 상기 플라보노이드 화합물의 함유량이 상기 계면 활성제 100중량부에 대하여 0.1 내지 10000중량부인 것이 바람직하고, 1 내지 1000중량부인 것이 보다 바람직하다. 상기 플라보노이드 화합물의 함유량이 0.1중량부 미만이면 상기 플라보노이드 화합물이 피부에 도달하지 않고, 약물의 피부 투과 촉진 작용을 충분히 나타내지 않는 경우가 있다. 상기 플라보노이드 화합물의 함유량이 10000중량부를 초과하면, 본 발명의 피부 투과 촉진 조성물을 약물과 혼화하여 경피 투여에 제공하는 경우, 투여 조성물 중에 상기 플라보노이드 화합물을 유지할 수 없고, 예를 들어 부착성 등을 유지할 수 없는 경우가 있다.

본 발명의 피부 투과 촉진 조성물의 용도는, 약물의 피부 투과를 촉진하게 하기 위한 용도라면 특별히 한정되지 않지만, 본 발명의 피부 투과 촉진 조성물을 약물과 혼화하여 경피 투여에 제공하는 것이 바람직하다.

약물과 본 발명의 피부 투과 촉진 조성물을 포함하는 경피 투여 제제도 또한, 본 발명의 하나이다.

본 발명의 경피 투여 제제에 있어서의 상기 플라보노이드 화합물과 상기 계면활성제와의 합계 함유량은, 약물의 피부 투과 효과의 관점에서, 약물 100중량부에 대하여 0.1 내지 10000중량부인 것이 바람직하고, 1 내지 1000중량부인 것이 보다 바람직하다.

상기 약물은 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 진정제, 거담제, 하제, 항암제, 당뇨병약, 항파킨슨병약, 항울약, 정신 안정제, 치매증약, 강압제, 고지 혈장 약, 편두통약, 골다공증 치료약, 저혈압 치료약, 진해제, 소화성 궤양용제, 빈뇨 배뇨 장애약, 요실금약, 항궤양약, 알레르기약, 5-HT3 수용체 길항약(제토약), 항원 펩티드, 항원 단백질, 핵산 등을 들 수 있다. 상기 약물은, 피부 자극성이 없는 약물이 적합하지만, 피부 자극성이 있는 약물에서도, 항염증제를 동시에 함유시킴으로써 적절하게 사용할 수 있다. 그 중에서도, 산성 약물, 또는 수용성의 염을 형성하고 있는 약물이 보다 적합하게 사용된다. 이 약물은, 상기 플라보노이드 화합물에 풍부하게 포함되는 페놀성 수산기와 상호 작용하기 어렵고, 상기 플라보노이드 화합물의 효과를 저해하기 어렵기 때문이다.

본 발명의 경피 투여 제제의 제형으로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 연고제, 크림제, 액제, 로션제, 리니먼트제, 퍼프제, 경고제(플라스터제), 첩부제(예를 들어, 필름, 테이프 등) 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 첩부제가 바람직하다.

약물과 본 발명의 피부 투과 촉진 조성물을 포함하는 약물 함유층을 갖는 첩부 제제도 또한, 본 발명의 하나이다.

상기 약물 함유층에 있어서의 상기 플라보노이드 화합물과 상기 계면 활성제와의 합계 함유량은 특별히 한정되지 않지만, 상기 약물 함유층에 포함되는 고형분 중량 전체 중, 0.01 내지 80중량％인 것이 바람직하다. 상기 함유량이 0.01중량％ 미만이면 상기 플라보노이드 화합물 또는 상기 계면 활성제가 피부에 도달하지 않고, 약물의 피부 투과 촉진 작용을 충분히 나타내지 않는 경우가 있다. 상기 함유량이 80중량％를 초과하면, 상기 약물 함유층이 상기 플라보노이드 화합물 또는 상기 계면활성제를 유지할 수 없고, 첩부 제제의 피부 표면에의 부착이 곤란해지는 경우가 있다. 상기 함유량의 보다 바람직한 하한은 0.05중량％, 더욱 바람직한 상한은 30중량％이다.

상기 약물은, 상기 약물 함유층 중에 용해되어 있어도 되고, 분산되어 있어도 된다.

상기 약물 함유층에 있어서의 상기 약물의 함유량은 특별히 한정되지 않고 사용하는 약물의 성질 등에 따라서도 상이하지만, 상기 약물 함유층에 포함되는 고형분 중량 전체 중, 0.01 내지 60중량％인 것이 바람직하다. 상기 함유량이 0.01중량％ 미만이면 상기 약물이 피부에 도달하지 않고, 충분한 약효를 나타내지 않는 경우가 있다. 상기 함유량이 60중량％를 초과하면, 상기 약물 함유층이 상기 약물을 유지할 수 없고, 첩부 제제의 피부 표면에의 부착이 곤란해지는 경우가 있다.

상기 약물 함유층의 두께는 특별히 한정되지 않지만, 10 내지 1000㎛가 바람직하고, 20 내지 500㎛가 보다 바람직하고, 30 내지 200㎛가 더욱 바람직하다. 상기 약물 함유층의 두께가 10㎛ 미만이면 유효량의 상기 약물, 상기 플라보노이드 화합물, 상기 계면활성제 등을 함유시키는 것이 곤란해지거나, 상기 약물 함유층에 점착성이 필요하게 된 경우에 충분한 점착력을 얻는 것이 곤란해지거나 하는 경우가 있다. 상기 약물 함유층의 두께가 1000㎛를 초과하면, 상기 약물 함유층 형성에 지장(도포 시공 곤란)을 초래하는 경우가 있다.

본 발명의 첩부 제제는, 상기 약물 함유층이 약물 함유 점착층이고, 지지체의 편면에 해당 약물 함유 점착층을 갖는 첩부 제제(소위, 매트릭스형 첩부 제제)인 것이 바람직하다. 단, 본 발명의 첩부 제제는, 상기 약물 함유층이 약물 저장층이고, 지지체의 편면에 해당 약물 저장층과 점착층을 갖는 첩부 제제(소위, 리저버형 첩부 제제)이어도 된다. 리저버형 첩부 제제의 경우, 상기 약물 저장층과 상기 점착층과의 사이에 추가로 약물 투과 제어막이 설치되는 것이 바람직하다.

또한, 상기 약물 함유 점착층 또는 상기 점착층 상에는 보호, 보존성 등을 위해서 박리 라이너가 적층되어 있어도 된다.

도 1은, 본 발명의 첩부 제제(매트릭스형 첩부 제제)의 일례를 모식적으로 도시하는 단면도이다. 도 1에 도시한 바와 같이, 본 발명의 첩부 제제(매트릭스형 첩부 제제)(1)에 있어서는, 지지체(6)의 편면에, 약물과 본 발명의 피부 투과 촉진 조성물을 포함하는 약물 함유 점착층(7), 박리 라이너(2)가 적층되어 있다.

상기 약물 함유 점착층을 구성하는 수지로서는, 점착성 중합체가 바람직하다.

상기 점착성 중합체로서는 특별히 한정되지 않고, (메트)아크릴산에스테르계 중합체를 포함하는 아크릴계 중합체; 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔 등의 고무계 중합체; 실리콘 고무, 디메틸실록산 베이스, 디페닐실록산 베이스 등의 실리콘계 중합체; 폴리비닐메틸에테르, 폴리비닐에틸에테르, 폴리비닐이소부틸에테르 등의 비닐에테르계 중합체; 아세트산비닐-에틸렌 공중합체 등의 비닐에스테르계 중합체; 디메틸테레프탈레이트, 디메틸이소프탈레이트, 디메틸프탈레이트 등의 카르복실산 성분과 다가 알코올 성분(에틸렌글리콜 등)을 포함하는 에스테르계 중합체 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 상기 플라보노이드 화합물의 유지성이 우수한 점에서, 고무계 중합체가 바람직하다.

상기 아크릴계 중합체로서는, (메트)아크릴산알킬에스테르를 주성분으로 하고, 이것에 관능성 단량체를 공중합하여 얻어진 것이 바람직하다. 즉, 상기 (메트)아크릴산알킬에스테르를 포함하는 단량체 성분을 바람직하게는 50 내지 99중량％(보다 바람직하게는 60 내지 95중량％) 함유하고, 나머지 단량체 성분이 관능성 단량체를 포함하는 공중합체가 바람직하다. 여기에서 말하는 주성분이란, 공중합체를 구성하는 단량체 성분의 총 중량 중 50중량％ 이상 포함되는 단량체 성분을 의미한다.

상기 (메트)아크릴산알킬에스테르는 알킬기로서, 탄소수 4 내지 13의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기(예를 들어, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실 등)를 갖는 것이면 바람직하다. 이들 (메트)아크릴산알킬에스테르는 단독으로 사용되어도 되고, 2종 이상의 조합으로 사용되어도 된다.

상기 관능성 단량체는, 공중합 반응에 관여하는 불포화 이중 결합을 분자 내에 적어도 1개 가짐과 함께, 관능기를 측쇄에 갖는 것이고, 예를 들어 (메트)아크릴산, 이타콘산, 말레산, 무수 말레산 등의 카르복실기 함유 단량체, (메트)아크릴산히드록시에틸에스테르, (메트)아크릴산히드록시프로필에스테르 등의 히드록실기 함유 단량체; 스티렌술폰산, 알릴술폰산, 술포프로필(메트)아크릴레이트, (메트)아크릴로일옥시나프탈렌술폰산, 아크릴아미드메틸프로판산 등의 술폭실기 함유 단량체; (메트)아크릴산아미노에틸에스테르, (메트)아크릴산디메틸아미노에틸에스테르, (메트)아크릴산tert-부틸아미노에틸에스테르 등의 아미노기 함유 단량체; (메트)아크릴아미드, 디메틸(메트)아크릴아미드, N-메틸올(메트)아크릴아미드, N-메틸올프로판(메트)아크릴아미드, N-비닐아세트아미드 등의 아미드기 함유 단량체; (메트)아크릴산메톡시에틸에스테르, (메트)아크릴산에톡시에틸에스테르, (메트)아크릴산메톡시에틸렌글리콜에스테르, (메트)아크릴산메톡시디에틸렌글리콜에스테르, (메트)아크릴산메톡시폴리에틸렌글리콜에스테르, (메트)아크릴산메톡시폴리프렌글리콜에스테르, (메트)아크릴산테트라히드로푸릴에스테르 등의 알콕실기 함유 단량체를 들 수 있다. 이들 관능성 단량체는, 단독으로 사용되어도 되고, 2종 이상의 조합으로 사용되어도 된다. 그 중에서도, 상기 약물 함유 점착층의 감압 점착성, 응집성, 상기 약물 함유 점착층 중에 포함되는 약물의 방출성 등의 관점에서, 카르복실기 함유 단량체가 바람직하고, (메트)아크릴산이 특히 바람직하다.

상기 아크릴계 중합체로서, 상기 (메트)아크릴산알킬에스테르와 상기 관능성 단량체에, 추가로 다른 단량체를 공중합한 것을 사용해도 된다.

상기 다른 단량체로서는, 예를 들어 (메트)아크릴로니트릴, 아세트산비닐, 프로피온산비닐, N-비닐-2-피롤리돈, 메틸비닐피롤리돈, 비닐피리딘, 비닐피페리돈, 비닐피리미딘, 비닐피페라진, 비닐피롤, 비닐이미다졸, 비닐카프로락탐, 비닐옥사졸 등을 들 수 있다. 이들 다른 단량체는, 단독으로 사용되어도 되고, 2종 이상의 조합으로 사용되어도 된다.

상기 다른 단량체의 사용량은, 상기 (메트)아크릴산알킬에스테르와 상기 관능성 단량체와의 합계 중량에 대하여, 통상 0 내지 40중량％ 정도가 바람직하고, 10 내지 30중량％ 정도가 보다 바람직하다.

상기 아크릴계 중합체의 구체예로서는, 인간 피부에의 접착성이 좋고, 접착 및 박리의 반복이 용이하다는 관점에서, (메트)아크릴산알킬에스테르로서의 2-에틸헥실아크릴레이트와, 아크릴산과, N-비닐-2-피롤리돈과의 3원 공중합체가 바람직하고, 2-에틸헥실아크릴레이트와, 아크릴산과, N-비닐-2-피롤리돈을 40 내지 99.8:0.1 내지 10:0.1 내지 50의 중량비, 바람직하게는 50 내지 89:1 내지 8:10 내지 40의 중량비로 공중합시킨 공중합체가 보다 바람직하다.

상기 고무계 중합체는 폴리이소부틸렌, 폴리이소프렌 및 스티렌-디엔-스티렌 블록 공중합체(스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체(SBS), 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(SIS) 등)로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 주성분으로 하는 고무계 중합체가 바람직하다. 그 중에서도, 약물 안정성이 높고, 필요한 접착력 및 응집력을 양립할 수 있는 관점에서, 점도 평균 분자량이 바람직하게는 1,800,000 내지 5,500,000, 보다 바람직하게는 2,000,000 내지 5,000,000인 고분자량 폴리이소부틸렌과, 점도 평균 분자량이 바람직하게는 40,000 내지 85,000, 보다 바람직하게는 45,000 내지 65,000인 저분자량 폴리이소부틸렌이, 95:5 내지 5:95의 중량비로 배합된 혼합물이 특히 바람직하다.

상기 고무계 중합체를 함유하는 경우, 상기 약물 함유 점착층은, 점착 부여제를 추가로 함유하는 것이 바람직하다. 점착 부여제를 추가로 배합함으로써, 상온에서의 상기 약물 함유 점착층의 점착성을 향상시킬 수 있다.

상기 점착 부여제는 특별히 한정되지 않고, 당 기술분야에서 공지된 것을 적절히 선택하여 사용하면 되고, 예를 들어 석유계 수지(예를 들어, 방향족계 석유 수지, 지방족계 석유 수지 등), 테르펜계 수지, 로진계 수지, 쿠마론인덴 수지, 스티렌계 수지(예를 들어, 스티렌 수지, 폴리(α-메틸스티렌) 등), 수소 첨가 석유 수지(예를 들어, 지환족 포화 탄화수소 수지 등) 등을 들 수 있다. 이 점착 부여제는, 단독으로 사용되어도 되고, 2종 이상의 조합으로 사용되어도 된다. 그 중에서도, 약물의 안정성이 양호해지기 때문에, 지환족 포화 탄화수소 수지가 적합하다.

상기 점착 부여제의 함유량은, 상기 고무계 중합체의 총 중량에 대하여, 통상 33 내지 300중량％가 바람직하고, 50 내지 200중량％가 보다 바람직하다.

상기 약물 함유 점착층은, 가소제를 추가로 함유하는 것이 바람직하다.

상기 가소제는, 상기 점착성 중합체를 가소화시켜서 상기 약물 함유 점착층에 부드러운 촉감을 부여하고, 첩부 제제를 피부로부터 박리할 때의 피부 접착력에 기인하는 통증이나 피부 자극성을 저감시킬 수 있는 작용을 갖는 것이라면 특별히 한정되지 않는다.

상기 가소제로서는 올리브유, 피마자유, 스쿠알렌, 라놀린 등의 유지류, 데실메틸술폭시드, 메틸옥틸술폭시드, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 메틸피롤리돈, 도데실피롤리돈 등의 유기 용제류, 소르비탄 지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌지방산에스테르 등의 계면활성제류, 디부틸프탈레이트, 디헵틸프탈레이트, 디옥틸프탈레이트 등의 프탈산에스테르류, 디에틸세바케이트, 디부틸세바케이트, 디옥틸세바케이트 등의 세바스산에스테르류, 유동 파라핀 등의 탄화수소류, 올레산에틸, 아디프산디이소프로필, 팔미트산이소프로필, 팔미트산옥틸, 이소프로필미리스테이트, 미리스트산이소트리데실, 라우르산에틸 등의 지방산에스테르류, 글리세린지방산에스테르, 프로필렌글리콜지방산에스테르, 에톡시화 스테아릴알코올, 피롤리돈카르복실산 지방산에스테르 등을 들 수 있다. 이들 가소제는, 단독으로 사용되어도 되고, 2종 이상의 조합으로 사용되어도 된다.

상기 가소제는, 상기 약물 함유 점착층 100중량％ 중, 1 내지 70중량％ 포함되는 것이 바람직하고, 20 내지 60중량％ 포함되는 것이 보다 바람직하다.

상기 약물 함유 점착층에는, 가교 구조를 도입할 수 있다. 이 경우, 상기 약물 함유 점착층에 자외선 조사, 전자선 조사 등의 방사선 조사에 의한 물리적 가교 처리를 실시하거나, 또는 이소시아네이트계 화합물(예를 들어, 3관능성 이소시아네이트 등), 유기 과산화물, 유기 금속염, 금속 알코올레이트, 금속 킬레이트 화합물, 다관능성 화합물(예를 들어, 다관능성 외부 가교제, 디(메트)아크릴레이트 등의 다관능성 내부 가교용 단량체 등) 등의 가교제를 사용한 화학적 가교 처리를 실시할 수 있다.

화학적 가교 처리를 실시하는 경우, 약물과 본 발명의 피부 투과 촉진 조성물과 함께 상기 가교제를 약물 함유 점착제 용액 또는 분산액 중에 배합하고, 지지체의 편면에 약물 함유 점착제 용액 또는 분산액을 도포하고, 건조하여 약물 함유 점착층을 형성 후, 박리 라이너의 박리 처리면을 약물 함유 점착층 상에 접합하여, 바람직하게는 60 내지 90℃, 보다 바람직하게는 60 내지 70℃에서 24 내지 48시간 방치하고 가교 반응을 촉진시켜, 가교 구조가 도입된 약물 함유 점착층을 형성한다. 또한, 박리 라이너의 박리 처리면에 약물 함유 점착제 용액 또는 분산액을 도포하고, 형성된 약물 함유 점착층을 지지체에 전사해도 된다.

상기 지지체는 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 폴리에스테르(예를 들어, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET) 등), 나일론, 폴리염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-아세트산 비닐 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 아이오노머 수지 등의 단독 필름, 금속박 및 이들로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 필름을 적층한 라미네이트 필름 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 상기 지지체와 상기 약물 함유 점착층과의 접착성(투묘성)을 향상시키기 위해서는, 상기 지지체를, 상기 재질을 포함하는 무공성 필름과 후술하는 다공성 필름을 적층한 라미네이트 필름으로 하고, 다공성 필름측에 상기 약물 함유 점착층을 형성하는 것이 바람직하다. 상기 무공성 필름의 두께는 1 내지 100㎛가 바람직하고, 2 내지 50㎛가 보다 바람직하다.

상기 다공성 필름으로서는, 상기 약물 함유 점착층과의 투묘성이 향상되는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 종이, 직포, 부직포(예를 들어, 폴리에스테르(예를 들어, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET) 등) 부직포 등), 상기 재질을 포함하는 필름(예를 들어, 폴리에스테르, 나일론, 사란(상품명), 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-아세트산 비닐 공중합체, 폴리염화비닐, 에틸렌-아크릴산에틸 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 금속박, 폴리에틸렌테레프탈레이트 등의 단독 필름 및 이들로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 필름을 적층한 라미네이트 필름 등)에 기계적으로 천공 처리한 필름 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 유연성의 점에서 종이, 직포, 부직포(예를 들어, 폴리에스테르 부직포, 폴리에틸렌테레프탈레이트 부직포 등)가 바람직하다.

상기 다공성 필름은, 예를 들어 직포 또는 부직포의 경우, 이들의 단위 면적당 중량을 5 내지 30g/㎡로 하는 것이 투묘성의 향상의 점에서 바람직하다.

상기 지지체에 있어서의 라미네이트 필름은, 드라이 라미네이트법, 웨트 라미네이트법, 익스트루전(압출) 라미네이트법, 핫 멜트 라미네이트, 코익스트루전(공압출) 라미네이트법 등의 공지된 라미네이트 필름의 제조 방법에 의해 제조된다.

상기 지지체의 두께는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 1 내지 200㎛, 보다 바람직하게는 2 내지 100㎛이다. 상기 지지체의 두께가 1㎛ 미만이면 자기 지지성 등의 취급성이 저하되는 경향이 된다. 상기 지지체의 두께가 200㎛를 초과하면, 위화감(뻣뻣한 감)이 생기고, 추종성이 저하되는 경향이 된다.

상기 박리 라이너로서는, 박리 처리제를 포함하는 박리 처리제층이 박리 라이너용 기재의 표면에 형성된 것, 그 자체가 박리성이 높은 플라스틱 필름, 해당 박리성이 높은 플라스틱 필름을 포함하는 박리층이 박리 라이너용 기재의 표면에 형성된 것 등을 들 수 있다. 상기 박리 라이너의 박리면은, 박리 라이너용 기재의 편면만이어도 되고, 양면이어도 된다.

상기 박리 처리제로서는 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 장쇄 알킬기 함유 중합체, 실리콘 중합체(실리콘계 박리제), 불소계 중합체(불소계 박리제) 등을 들 수 있다.

상기 박리 라이너용 기재로서는, 예를 들어 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET) 필름, 폴리이미드 필름, 폴리프로필렌 필름, 폴리에틸렌 필름, 폴리카르보네이트 필름, 폴리에스테르(PET를 제외함) 필름 등의 플라스틱 필름 및 이들 필름에 금속을 증착한 금속 증착 플라스틱 필름; 화지, 양지, 크라프트지, 글라신지, 상질지 등의 종이류; 부직포, 천 등의 섬유질 재료에 의한 기재; 금속박 등을 들 수 있다.

상기 그 자체가 박리성이 높은 플라스틱 필름으로서는, 예를 들어 폴리에틸렌(저밀도 폴리에틸렌, 선상 저밀도 폴리에틸렌 등), 폴리프로필렌, 에틸렌-프로필렌 공중합체 등의 에틸렌-α-올레핀 공중합체(블록 공중합체 또는 랜덤 공중합체) 및 이들의 혼합물을 포함하는 폴리올레핀계 필름; 테플론(등록 상표)제 필름 등을 들 수 있다.

또한, 상기 박리 라이너용 기재의 표면에 형성되는 박리층은, 상기 박리 라이너용 기재 상에 상기 박리성이 높은 플라스틱 필름의 소재를 라미네이트 또는 코팅함으로써 형성할 수 있다.

상기 박리 라이너의 두께로서는 특별히 한정되지 않고, 통상 200㎛ 이하가 바람직하고, 25 내지 100㎛가 보다 바람직하다.

본 발명의 첩부 제제는, 예를 들어 다음의 방법에 의해 제조할 수 있다. 먼저, 소정량의 점착성 중합체를 용매(예를 들어, 아세트산에틸, 톨루엔, 헥산, 디메틸술폭시드, 에탄올, 프로판올, 아세톤 등)에 용해시킨다. 얻어진 용액에, 약물과 본 발명의 피부 투과 촉진 조성물을 분산 또는 용해시켜, 약물 함유 점착제 용액 또는 분산액을 제조한다. 그리고, 지지체의 편면에 약물 함유 점착제 용액 또는 분산액을 도포하고, 건조하여 약물 함유 점착층을 형성 후, 박리 라이너의 박리 처리면을 약물 함유 점착층 상에 접합한다. 또한, 박리 라이너의 박리 처리면에 약물 함유 점착제 용액 또는 분산액을 도포하여, 형성된 약물 함유 점착층을 지지체에 전사해도 된다.

상기 약물 함유 점착제 용액 또는 분산액의 제조 중에 기포가 발생한 경우에는, 하룻밤 방치 또는 진공 탈포를 행하는 것이 바람직하다. 지지체의 편면 또는 박리 라이너에의 약물 함유 점착제 용액 또는 분산액의 도포는, 예를 들어 캐스팅, 프린팅, 기타 당업자에게 공지된 기법에 의해 실시하면 된다.

본 발명에 따르면, 약물을 입자 구조로 성형하는 것 등을 필요로 하지 않고, 피부 조직의 파괴를 수반하지 않고 약물의 피부 투과성을 비약적으로 향상시킬 수 있는 피부 투과 촉진 조성물을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명에 따르면, 해당 피부 투과 촉진 조성물을 포함하는 경피 투여 제제 및 첩부 제제를 제공할 수 있다.

도 1은, 본 발명의 첩부 제제(매트릭스형 첩부 제제)의 일례를 모식적으로 도시하는 단면도이다.
도 2는, 실시예 및 비교예에서 얻어진 첩부 제제의 피부 투과성 시험의 결과를 도시하는 도면이다.
도 3은, 실시예 및 비교예에서 얻어진 첩부 제제의 피부 투과성 시험의 결과를 도시하는 도면이다.
도 4는, 실시예 및 비교예에서 얻어진 첩부 제제의 피부 투과성 시험의 결과를 도시하는 도면이다.
도 5는, 실시예 및 비교예에서 얻어진 첩부 제제의 피부 투과성 시험의 결과를 도시하는 도면이다.

이하의 실시예에 의해, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1)

톨루엔 중에 용해한 폴리이소부틸렌과 점착 부여제와의 혼합물(폴리이소부틸렌 B200(점도 평균 분자량 4,000,000), 폴리이소부틸렌 B12(점도 평균 분자량 55,000), 지환족 포화탄화수소 수지인 알콘 P-100을 각각 고형분으로서 24, 36, 40중량부씩 혼합한 것: 이하 PIB 블렌드)을, 조성물 중의 고형분으로부터 계산해서 62.0중량부가 되도록 칭량하였다. 계속해서, 가소제로서 이소프로필미리스테이트(이하 IPM) 26.5중량부, 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌(7)올레일에테르(이하 BO-7) 0.5중량부, 플라보노이드 화합물로서 퀘르세틴 1.0중량부, 약물로서 HER2/neu-A24 펩티드 10.0중량부를 각각 칭량하고, 퀘르세틴 및 HER2/neu-A24 펩티드에 대해서는 소량의 톨루엔 중에서 10분간 초음파 처리함으로써 입자 직경을 대략 정렬시켰다. 이들을 교반 혼합하고, 충분히 탈포하여 약물 함유 점착제 분산액을 제조하였다.

이 약물 함유 점착제 분산액을 폴리에스테르 박리 필름 상에 연신 건조하여 두께 약 60㎛의 약물 함유 점착층을 형성하고, 이것을 두께 6㎛ PET 필름-20g/㎡ 부직포의 접합형의 지지체에 전사하여, 필름을 얻었다. 얻어진 필름을 0.7㎠의 직사각형으로 재단하여, HER2/neu-A24 펩티드를 포함하는 첩부 제제를 얻었다.

(실시예 2, 비교예 1 내지 5)

다음의 표 1에 나타낸 조성으로 변경한 것 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여, HER2/neu-A24 펩티드를 포함하는 첩부 제제를 얻었다.

(실시예 3 내지 5, 비교예 6 내지 8)

플라보노이드 화합물의 종류를 변경하고, 다음의 표 2에 나타낸 조성으로 변경한 것 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여, HER2/neu-A24 펩티드를 포함하는 첩부 제제를 얻었다.

(비교예 9 내지 12)

플라보노이드 화합물 대신에, 비플라보노이드형 폴리페놀인 커큐민 또는 클로로겐산을 사용하고, 다음의 표 3에 나타낸 조성으로 변경한 것 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여, HER2/neu-A24 펩티드를 포함하는 첩부 제제를 얻었다.

(실시예 6, 7, 비교예 13 내지 18)

약물의 종류를 변경하고, 다음의 표 4에 나타낸 조성으로 변경한 것 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여, 아스피린(산성 약물) 또는 록소프로펜나트륨(수용성의 염을 형성하고 있는 약물)을 포함하는 첩부 제제를 얻었다.

<평가 1>

실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 18에서 얻어진 첩부 제제에 대해서, 이하의 평가를 행하였다.

피부 투과성 시험

이하의 마우스 피부 투과성 시험에 의해, 첩부 제제 중에 포함되는 약물의 피부 투과성을 평가하였다.

9주령의 C57/BL6♀로부터 채취한 배부 피부를, o-펜안트롤린을 용해시킨 인산 완충액(이하 리셉터액)에 2시간 침지하였다. 침지의 배부 피부를 프란츠형 투과 셀에 고정하고, 여분의 액적을 닦은 후, 배부 피부에, 실시예 및 비교예에서 얻어진 첩부 제제를 부착하여, 프란츠형 투과 셀에 리셉터 액을 채웠다. 24시간 후, 리셉터 액을 회수하고, PTFE 멤브레인 필터를 사용하여 리셉터 액을 여과한 후, UPLC/MS법으로 리셉터 액 중의 약물량(약물 투과량)을 정량하였다.

도 2, 3, 4, 5는, 실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 18에서 얻어진 첩부 제제의 피부 투과성 시험의 결과를 나타내는 도면이다.

도 2에 도시한 바와 같이, 비교예 1에서 얻어진 플라보노이드 화합물도 계면활성제도 포함하지 않는 첩부 제제와 비교하여, 비교예 2 내지 5에서 얻어진 플라보노이드 화합물 또는 계면 활성제를 단독으로 포함하는 첩부 제제는, 약물의 약간의 피부 투과성 향상이 보였다. 한편, 실시예 1 또는 2에서 얻어진 플라보노이드 화합물과 계면활성제를 포함하는 첩부 제제는, 플라보노이드 화합물과 계면 활성제가 상승적인 작용을 나타내고, 상기 비교예보다도 비약적으로 피부 투과성이 향상되었다.

도 3에 도시한 바와 같이, 비교예 1에서 얻어진 플라보노이드 화합물도 계면활성제도 포함하지 않는 첩부 제제와 비교하여, 비교예 6 내지 8에서 얻어진 플라보노이드 화합물을 단독으로 포함하는 첩부 제제는, 약물의 약간 피부 투과성 향상이 보였다. 한편, 실시예 3 내지 5에서 얻어진 플라보노이드 화합물과 계면활성제를 포함하는 첩부 제제는, 플라보노이드 화합물과 계면활성제가 상승적인 작용을 나타내고, 상기 비교예보다도 비약적으로 피부 투과성이 향상되었다.

또한, 도 4에 도시한 바와 같이, 플라보노이드 화합물 대신에 플라보노이드 화합물과 동일한 폴리페놀에 속하지만 비플라보노이드형인 커큐민 또는 클로로겐산을 사용한 비교예 10, 12에서는, 상승적인 피부 투과 촉진 효과는 관찰되지 않았다.

또한, 도 5에 도시한 바와 같이, 동일한 경향이 약물로서 아스피린(산성 약물) 또는 록소프로펜나트륨(수용성의 염을 형성하고 있는 약물)을 사용한 경우에서도 보였다(비교예 13 내지 18), 실시예 6, 7).

상기의 피부 투과성 시험의 결과에 의해, 플라보노이드 화합물과 계면활성제를 포함하는 첩부 제제는, 플라보노이드 화합물도 계면활성제도 포함하지 않는 첩부 제제나, 플라보노이드 화합물 이외의 폴리페놀속의 화합물과 계면활성제를 포함하는 첩부 제제와 비교하여, 높은 피부 투과 성능을 갖는 것을 알 수 있었다. 즉, 하기 표 5 및 표 6에 도시한 바와 같은 조성을 갖는 첩부 제제에 있어서도, 마찬가지로 높은 피부 투과 성능을 얻을 수 있다.

(처방예 1)

톨루엔 중에 용해한 폴리이소부틸렌과 점착 부여제와의 혼합물(폴리이소부틸렌 B200(점도 평균 분자량 4,000,000), 폴리이소부틸렌 B12(점도 평균 분자량 55,000), 지환족 포화탄화수소 수지인 알콘 P-100을 각각 고형분으로서 24, 36, 40중량부씩 혼합한 것: 이하 PIB 블렌드)을 조성물 중의 고형분으로부터 계산하여 62.0중량부가 되도록 칭량한다. 계속해서, 가소제로서 이소프로필미리스테이트(이하 IPM) 26.5중량부, 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌(7)올레일에테르(이하 BO-7) 0.5중량부, 플라보노이드 화합물로서 퀘르세틴 1.0중량부, 약물로서 HER2/neu-A24 펩티드 10.0중량부를 각각 칭량하고, 퀘르세틴 및 HER2/neu-A24 펩티드에 대해서는 소량의 톨루엔 중에서 10분간 초음파 처리함으로써 입자 직경을 대략 정렬시킨다. 이들을 교반 혼합하고, 충분히 탈포하여 약물 함유 점착제 분산액을 제조한다.

이 약물 함유 점착제 분산액을 폴리에스테르 박리 필름 상에 연신 건조하여 두께 약 60㎛의 약물 함유 점착층을 형성하고, 이것을 두께 6㎛ PET 필름-20g/㎡ 부직포의 접합형의 지지체에 전사하여, 필름을 얻는다. 얻어지는 필름을 0.7㎠의 직사각형으로 재단하여, HER2/neu-A24 펩티드를 포함하는 첩부 제제를 얻는다.

(처방예 2 내지 30)

다음의 표 5 및 6에 나타낸 조성으로 변경하는 것 이외에는 처방예 1과 동일하게 하여, HER2/neu-A24 펩티드를 포함하는 첩부 제제를 얻는다. 또한, 점착제로서 폴리아크릴산나트륨 점착제를, 가소제로서 팔미트산이소프로필(이하 IPP) 또는 유동 파라핀을, 계면 활성제로서 모노올레산바틸(이하 GM-18), 테트라올레산 POE(30)소르비트(이하 GO-430), POE(20)경화 피마자유(이하 HCO-20) 또는 모노올레산글리세릴(이하 MGO)을 처방예 1의 조성으로 변경하여 사용할 수 있다.

1 본 발명의 첩부 제제(매트릭스형 첩부 제제)
2 박리 라이너
6 지지체
7 약물 함유 점착층

Claims

플라보노이드 화합물과 계면활성제를 포함하고, 약물의 피부 투과를 촉진하게 하기 위해서 사용되는 것을 특징으로 하는 피부 투과 촉진 조성물.
제1항에 있어서, 플라보노이드 화합물은, 플라본 골격을 갖는 화합물 및/또는 이소플라본 골격을 갖는 화합물인 피부 투과 촉진 조성물.
제2항에 있어서, 플라본 골격을 갖는 화합물은 퀘르세틴, 미리세틴 및 크리신으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이고, 이소플라본 골격을 갖는 화합물은, 게니스테인인 피부 투과 촉진 조성물.
약물과 제1항, 제2항 또는 제3항에 기재된 피부 투과 촉진 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 투여 제제.
약물과 제1항, 제2항 또는 제3항에 기재된 피부 투과 촉진 조성물을 포함하는 약물 함유층을 갖는 것을 특징으로 하는 첩부 제제.
제5항에 있어서, 약물 함유층이 약물 함유 점착층이고, 지지체의 편면에 상기 약물 함유 점착층을 갖는 첩부 제제.