KR20160098224A - 혈관재생 이식 재료 - Google Patents

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Abstract

이식 부위에서 재생된 조직을 위한 충분한 공간을 확보하고, 이에 의해 혈관의 재생을 촉진시킬 수 있는 이식 재료가 제공된다. 상세하게, 본 발명은 생분해성 단사의 연사를 중공 튜브형 구조로 편직시킴으로써 각각 형성된 외부 튜브 및 내부 튜브를 포함하는 혈관재생 이식 재료를 제공하며, 여기서, 외부 튜브의 내강에, 외부 튜브의 내강 직경보다 작은 외경을 갖는 적어도 하나의 내부 튜브가 제공된다. 내부 튜브는 외부 튜브를 위한 코어 소재로서 기능하며, 이에 따라, 혈관재생 이식 재료는 내꼬임성(kinking resistance)이 우수하고, 내강 폐색(lumen occlusion)이 거의 일어나지 않는다.

Description

혈관재생 이식 재료{REVASCULARIZATION GRAFT MATERIAL}
본 발명은 혈관재생 이식 재료에 관한 것이다.
당뇨병의 합병증, 암, 또는 류머티즘 등으로 인한 혈관 질환을 치료하기 위해, 튜브형 구조(tubular structure)를 갖는 이식 재료(graft material)를 이용한 혈관재생(revascularization)이 시도되고 있다. 이식 재료가 손상된 부위에 매설되면, 생체에 내재된 세포 또는 이식 재료와 함께 이식된 세포는 이식 재료를 기초로 하여 조직을 재생하고, 신생혈관을 형성한다.
이식 재료는 생체흡수성 소재로 형성되고, 생체에서 분해되고 흡수된다. 그러나, 이식 후에 조직이 재생될 때까지, 이식 재료는 분해되지 않고 이식 부위에 잔류하고, 재생될 조직을 위한 기초 및 공간을 제공한다. 이식 재료를 튜브형 구조로 형성함으로써 내강(lumen)에서 이러한 재생된 조직을 위한 기초 및 공간을 확보할 수 있다.
튜브형 구조를 갖는 이식 재료로서, 특허 문헌 1에는 "생체흡수성 폴리머의 다중필라멘트로 제조된 제1 얀(yarn) 및 생체흡수성 폴리머의 모노필라멘트로 제조된 제2 얀을 교대로 또는 적절한 비율로 조합 및 배치하여 브레이드-유사(braid-like) 또는 튜브형 편직 유사(tubular knit like) 조직으로 실린더로 구성한 생체 조직 재생을 위한 튜브형 의료 재료"가 기재되어 있다(청구항 제1항 참조). 이러한 문헌에는 이러한 튜브형 의료 재료가 실린더의 내부에 공동을 형성할 수 있게 하고 이에 따라 생체 조직의 재생을 위한 액체의 흐름을 방해하지 않고 내강 내측의 액체의 누출을 방지할 수 있다고 기술되어 있다(상술된 문헌에서 단락 0008 참조). 특허 문헌 1에는 이식 재료를 멀티튜브형 구조로 만드는 것은 기재되어 있지 않다.
또한, 비특허문헌 1에는 "섬유상 인공 폴리머 소재로서 폴리락트산 및 폴리글리콜산과 같은 다수의 소재의 개발이 진행되었고, 또한 용도에 따라 선택될 수 있다. 조직-용해 타입 소재의 복수의 기본 얀(직경: 10 ㎛)을 직조하여 중공 튜브를 제조하였고, 다양한 접착 분자들이 결합되다. 편직기(knitting machine)의 설정이 다수의 상이한 크기 및 형상의 형상들을 갖는 기초를 구축할 수 있다(상술된 문헌에서, 46쪽, 왼쪽 컬럼, 아래로부터 6행 내지 2행)"가 기재되어 있다. 또한, 이러한 문헌에는 "본 방법이 뇌척수라는 제한된 공간에서 신경 회로 복원을 위해 효과적인 방법인 것으로 입증되었다(상술된 문헌에서, 47쪽, 왼쪽 컬럼, 15행 내지 17행)"는 것이 기재되어 있다. 그러나, 이러한 문헌에는 이러한 방법이 혈관에 적용될 수 있다는 것이 기재되어 있지 않다.
또한, 혈관재생을 위한 기초 소재와 관련하여, 특허 문헌 2에는 복수의 동심원 층으로 형성된 중공 실린더, 및 지방족 폴리에스테르 섬유로 형성된 실린더인 기초 소재가 개시되어 있다. 기초 소재는 전기방사 방법(electrospinning method)으로 지방족 폴리에스테르를 포함하는 도우프(dope)를 방사시킴으로써 얻어진 섬유들을 와인딩시킴으로써 제조된 복수의 층으로 형성된 실린더이고, 혈관의 구조와 유사한 구조 및 혈관의 기계적 강도와 유사한 기계적 강도를 갖는 소재로서 여겨진다(상술된 문헌에서 2쪽, 15행 내지 22행 참조). 기초 소재에서, 복수의 층은 실제 혈관 조직의 혈관 내막, 중막 및 외막을 모방하며(동일한 문헌에서 7쪽, 1행 내지 12행 참조), 층들은 서로 밀착된 것으로서 여겨진다.
일본특허공개 제2010-240200호 국제공개 WO 2006/054799호
Functional Materials (Kino Zairyo (in Japanese)) Vol.32, No.5, May 2012
튜브형 구조를 갖는 이식 재료가 생체에 매설되면, 이식 재료는 변형되어 내강이 폐색되는 경우가 있다. 특히, 당뇨병성 대혈관증(diabetic macroangiopathy)의 치료에서 허벅지 등의 근육에 이식 재료가 매설되는 경우 변형(꼬임(kinking))이 일어나는 경향이 있다. 내강이 이식 재료의 변형으로 인해 폐색되면, 조직 재생을 위한 공간을 확보할 수 없게 되어, 내강에서 세포의 이동, 및 산소, 혈액 및 세포외 유체의 흐름이 방해 받고, 혈관재생이 이루어지기 어렵게 될 우려가 있다.
상술된 특허 문헌 1에 기술된 튜브형 의료 재료는 두꺼운 모노필라멘트로 형성된 제2 얀의 사용에 의해 실린더의 내꼬임성(kinking resistance)을 개선시킨다(전술된 문헌에서, 단락 0008 참조). 특허 문헌 2에 기술된 기초 소재는 복수의 층으로 형성된 라미네이트 구조를 기반으로 하여 실린더의 기계적 강도를 향상시키는 것으로 여겨진다.
본 발명의 목적은 이식 부위에서 재생된 조직을 위한 충분한 공간을 확보하여 혈관의 재생을 촉진시킬 수 있는 이식 재료를 제공하는 것이다.
전술된 과제들을 해결하기 위하여, 본 발명은, 각각이 생분해성 단사(biodegradable single yarn)의 연사(twisted yarn)들을 중공 튜브형 구조로 편직시킴으로써 형성된 외부 튜브 및 내부 튜브를 포함하고, 외부 튜브의 내강에, 외부 튜브의 내강 직경보다 작은 외경을 갖는 적어도 하나의 내부 튜브가 제공되는 혈관재생 이식 재료를 제공한다. 이러한 혈관재생 이식 재료는, 내부 튜브가 외부 튜브를 위한 코어 소재로서 기능하기 때문에, 내꼬임성이 우수하며, 내강의 폐색은 거의 일어나지 않는다.
또한, 본 발명에 따른 혈관재생 이식 재료에는 외부 튜브의 내강에, 외부 튜브의 내강 내면 및 내부 튜브의 외면으로 형성된 공간이 제공된다. 공간은 조직 재생을 위한 공간으로서 제공되고, 또한, 외부 튜브가 외력을 받아 변형된 경우 외부 튜브의 변형을 완화시키고 내부 튜브의 변형을 방지하여, 내부 튜브의 내강을 유지시키는 기능을 한다.
또한, 본 발명에 따른 혈관재생 이식 재료에는 외부 튜브 및 내부 튜브에, 편직된 연사(knitted twisted yarn)들 간에 형성되고 내강의 외부 및 내부를 서로 소통하게 하는 간극이 제공된다. 혈관재생 이식 재료는 세포, 산소, 혈액 및 세포외 유체가 재생 이식 재료의 벽의 간극을 통해 외부 튜브 및 내부 튜브의 내강의 내측 및 외측으로 이동하게 한다.
본 발명에 따른 혈관재생 이식 재료는 외부 튜브 및/또는 내부 튜브에 결합되는 것으로서, 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 섬유모세포 성장 인자(FGF) 및/또는 간세포 성장 인자(HGF)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 인자를 포함할 수 있다. 이러한 경우에, 이러한 군으로부터 선택된 하나 이상의 인자는 외부 튜브에 결합될 수 있으며, 이러한 군으로부터 선택된 하나 이상의 다른 인자는 내부 튜브에 결합될 수 있다.
본 발명에 따른 혈관재생 이식 재료에서, 혈관 세포, 및/또는 혈관 세포로 분화하는 세포가 내부 튜브의 내강 및/또는 공간에 충진될 수 있다.
본 발명은 이식 부위에서의 내꼬임성이 우수하고 이식 부위에서 재생된 조직을 위한 충분한 공간을 확보하여 혈관의 재생을 촉진시킬 수 있는 이식 재료를 제공한다.
도 1은 본 발명의 제1 구현예에 따른 혈관재생 이식 재료를 예시한 개략도(schematic diagram)이며, 도 1(A) 및 도 1(B)는 각각 관련된 이식 재료의 측면도 및 단면도를 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 제2 구현예에 따른 혈관재생 이식 재료를 예시한 개략도이며, 도 2(A) 및 도 2(B)는 각각 관련된 이식 재료의 측면도 및 단면도를 도시한 것이다.
도 3은 본 발명의 제3 구현예에 따른 혈관재생 이식 재료를 예시한 개략도이며, 도 3(A) 및 도 3(B)는 각각 관련된 이식 재료의 측면도 및 단면도를 도시한 것이다.
도 4는 본 발명에 따른 혈관재생 이식 재료를 설치하기 위해 사용 가능한 가이드 와이어(guide wire)를 예시한 개략도이다.
도 5a는 유전자 전달 벡터가 결합된 중공 튜브형 구조를 사용함으로써 유전자를 배양된 세포로 전달한 결과를 도시한 사진이다.
도 5b는 도 5a에 도시된 사진의 개략도이다.
도 6a는 근육에 혈관재생 이식 재료를 이식한 결과(이식 후 3일)를 도시한 사진이다.
도 6b는 도 6a에 도시된 사진의 개략도이다.
도 7은 하지 허혈 모델 마우스(누드 마우스)에 VEGF-코팅된 혈관재생 이식 재료를 이식한 결과(이식 후 3주)를 도시한 사진이며, 도 7(A)는 단일-튜브 구조를 갖는 중공 튜브형 구조의 이식 영역을 도시한 것이며, 도 7(B)는 이중-튜브 구조를 갖는 혈관재생 이식 재료의 이식 영역을 도시한 것이다.
도 8은 하지 허혈 모델 마우스(C57BL/6J)에 VEGF-코팅된 혈관재생 이식 재료를 이식한 결과(이식 후 3주)를 도시한 사진이며, 도 8(A)는 단일-튜브 구조를 갖는 중공 튜브형 구조의 이식 영역을 도시한 것이며, 도 8(B)는 이중-튜브 구조를 갖는 혈관재생 이식 재료의 이식 영역을 도시한 것이다.
도 9는 하지 허혈 모델 마우스(C57BL/6J)에서 혈관재생 이식 재료의 이식 영역의 CD31 염색상(chromatic figure)을 도시한 사진이다.
도 10은 하지 허혈 모델 마우스(C57BL/6J)에서 혈관재생 이식 재료의 이식 영역에서 토마토 랙틴(tomato lectin)의 결합을 도시한 사진이다.
하기에는, 본 발명을 실행하기 위한 바람직한 구현예에 대해 첨부 도면을 참조하여 설명한다. 하기에 기술되는 구현예가 각각 본 발명의 대표적인 구현예의 일 예이며, 본 발명의 범위가 이에 의해 좁게 해석되지 않는 것이 주지되어야 한다. 또한, 하기에 설명되는 구현예에 기술된 동물 종들의 예는 인간을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
1. 제1 구현예에 따른 혈관재생 이식 재료
도 1은 본 발명의 제1 구현예에 따른 혈관재생 이식 재료를 예시한 개략도이다. 혈관재생 이식 재료(A)는 외부 튜브(1) 및 내부 튜브(2)를 포함한다. 외부 튜브(1) 및 내부 튜브(2) 각각은 생분해성 단사(3)의 연사(twisted yarn; 4)을 중공 튜브형 구조로 편직시킴으로써 형성된다.
[생분해성 단사의 연사]
생분해성 단사(3)는 생체에서 효소의 작용에 의해 가수분해될 수 있는 천연 폴리머 또는 합성 폴리머(생분해성 폴리머)로 형성된다. 생분해성 폴리머는 생체에서 용해되고 흡수되므로, 이물질 반응(foreign body reaction)의 위험을 최소로 억제시킬 수 있고 안전성에 있어 우수하다.
생분해성 폴리머의 예는 폴리글리콜산, 폴리락트산, 글리콜산/락트산 코폴리머, 폴리-ε-카프롤락톤, 락트산/ε-카프롤락톤 코폴리머, 폴리히드록시부티르산, 젤라틴, 가교된 젤라틴, 콜라겐, 알긴산, 키틴, 키토산, 히알루론산, 셀룰로오스, 전분, 폴리아스파르트산, 폴리글루탐산, 및 폴리라이신을 포함할 수 있다. 생분해성 폴리머는 특히 바람직하게, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 및 글리콜산/락트산 코폴리머이다.
생분해성 단사(3)의 직경은 이식 재료가 삽입되는 조직의 성질 및 손상 정도에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 단사의 직경은 예를 들어, 200 ㎛ 이하, 100 ㎛ 이하, 또는 10 ㎛ 이하일 수 있다. 단사의 직경은 바람직하게 1 내지 100 ㎛, 더욱 바람직하게 5 내지 50 ㎛, 및 더욱더 바람직하게 약 10 내지 약 20 ㎛인 것으로 여겨진다.
생분해성 단사(3)의 단면 형상은 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 원형 또는 다각형일 수 있다. 생분해성 단사(3)는 돌출부 또는 미세 요철을 가질 수 있다.
연사(4)는 복수의 생분해성 단사(3)를 꼬음(twisting)으로써 형성된다. 연사(4)로는, 예를 들어, 소재, 직경, 및 단면 형상에 있어서 서로 상이한 복수의 타입의 생분해성 단사(3)를 조합하여 사용할 수 있다. 연사(4)로서 다발화된 생분해성 단사(3)의 수는 특별히 제한되지 않고, 2 내지 1000개, 바람직하게 약 4 내지 약 500개, 특히 바람직하게 약 4 내지 약 100개로서 여겨진다. 외부 튜브(1)에서 사용되는 생분해성 단사(3) 및 연사(4) 및 내부 튜브(2)에서 사용되는 생분해성 단사(3) 및 연사(4)는 각각 동일한 기호로 표시될 수 있지만, 예를 들어, 얀의 소재, 직경, 단면 형상 및 개수에 있어서 서로 상이할 수 있다.
또한, 생분해성 단사(3)는 그 자체가 중공 구조(튜브형 구조)를 갖는 중공사(hollow yarn)일 수 있다. 또한, 생분해성 단사(3)에는, 형상 기억 소재가 또한 사용될 수 있다.
외부 튜브(1) 및 내부 튜브(2)는 각각 연사(4)를 중공 튜브형 구조로 편직시킴으로써 형성된다. 상세하게, 각각 중공 구조를 갖는 외부 튜브(1) 및 내부 튜브(2)는 연사(4)를 코어, 예를 들어, 금속 와이어, 수지 와이어 또는 섬유 둘레에 편직시키고 최종적으로 코어를 빼냄으로써 얻어질 수 있다. 코어의 소재가 상술된 금속, 수지 및 섬유로 제한되지 않는다는 것이 주지되어야 한다.
또한, 얻어진 외부 튜브(1) 및 내부 튜브(2)에는, 연사(4)의 편직된 루프 구조로 인해 연사들(4) 사이에 간극(5)이 형성된다. 간극(5)은 외부 튜브(1)(또는 내부 튜브(2))의 내강의 외부와 내부를 서로 소통시킬 수 있고, 세포, 산소, 혈액 및 세포외 유체를 내강의 내측 및 외측으로 이동시키기 위한 이동 경로로서의 역할을 한다.
외부 튜브(1) 및 내부 튜브(2) 각각의 강성, 및 간극(5)의 형상 및 크기는 생분해성 단사(3)의 사용되는 얀의 소재, 직경, 단면 형상 및 개수를 조절함으로써, 및 예를 들어, 연사(4)의 편직 패턴, 및 편직 동안 연사(4)에 가해지는 힘을 조절함으로써 달라질 수 있다.
간극(5)은 세포, 산소, 혈액 및 세포외 유체가 통과할 수 있는 크기를 갖도록 디자인되며, 이에 따라, 크기는 예를 들어, 약 5 ㎛ 내지 약 2000 ㎛이다. 간극(5)의 크기는 바람직하게, 약 10 ㎛ 내지 약 1000 ㎛, 및 더욱 바람직하게 약 100 ㎛ 내지 약 500 ㎛이다. 외부 튜브(1)의 간극(5) 및 내부 튜브(2)의 간극(5)은 동일한 기호로 표시되지만, 형상 및 크기에 있어서 서로 상이할 수 있다.
[멀티튜브형 구조]
본 발명에 따른 혈관재생 이식 재료는 외부 튜브(1)의 내강에 적어도 하나의 내부 튜브(2)가 제공된 멀티튜브형 구조를 갖는다. 본 구현예의 혈관재생 이식 재료(A)는 외부 튜브(1)의 내강에 하나의 내부 튜브(2)가 제공된 이중-튜브 구조를 갖도록 디자인된다.
내부 튜브(2)는 외부 튜브(1)의 내강 직경(d1)보다 작은 외경(D2)을 갖는다. 내부 튜브(2)의 외경(D2)은 예를 들어, 외부 튜브(1)의 내강 직경(d1)의 약 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% 또는 10%로 디자인된다.
이중-튜브 구조는 하기 절차에 의해 제조될 수 있다. 먼저, 코어 둘레에 연사(4)를 편직시켜 외부 튜브(1)를 제조한다. 다음으로, 외부 튜브(1)의 제조에 사용된 코어의 직경보다 작은 직경을 갖는 코어 둘레에 연사(4)를 편직시킴으로써 내부 튜브(2)를 제조한다. 이후에, 코어를 빼낸 후의 외부 튜브(1)의 내강에, 내부 튜브(2)를 코어와 함께 삽입한다. 마지막으로, 내부 튜브(2)의 코어를 빼냄으로써 이중-튜브 구조를 갖는 혈관재생 이식 재료(A)가 얻어진다. 사용되는 코어의 직경은 외부 튜브(1)의 내강 직경(d1) 및 내부 튜브(2)의 내강 직경(d2)에 따라 적절하게 설정될 수 있다.
외부 튜브(1)의 외경(D1)은 이식 재료가 삽입되는 조직의 성질 및 손상 정도에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 외경(D1)은 최대 10000 ㎛까지 가능하다. 이식 재료가 운동성이 부족한 척수 또는 피하 조직과 같은 장기에 이식되는 경우에, 심지어 약 100 ㎛의 외부 튜브(1)의 내강 직경(d1)이라도 이식 후 내강의 폐색을 야기시키지 못한다. 한편, 이식 재료가 근육과 같은 활발한 수축 운동을 일으키는 장기에 이식되는 경우에, 약 100 ㎛의 내강 직경(d1)은 내강의 폐색을 야기시키기 쉬우며, 이에 따라, 내강 직경(d1)은 약 500 ㎛로 디자인하는 것이 바람직하다. 인간에 대한 적응성(adaptability)을 고려해 볼 때, 비교적 크게 디자인된 내강 직경(d1)은 순환 동력학 개선 효과 및 내강 폐색의 방지를 위해 유용하다.
외부 튜브(1)의 직경의 일례 및 내부 튜브(2)의 직경의 일례로서 하기의 수치를 들 수 있다.
외부 튜브(1): 외경 D1: 600 ㎛, 내강 직경 d1: 500 ㎛
내부 튜브(2): 외경 D2: 300 ㎛, 내강 직경 d2: 200 ㎛
혈관재생 이식 재료(A)의 길이는 약 2 mm 내지 약 100 cm, 바람직하게 약 1 cm 내지 약 30 cm로 디자인된다.
혈관재생 이식 재료(A)에는 외부 튜브(1)의 내강에, 외부 튜브(1)의 내강 내면 및 내부 튜브(2)의 외면으로 형성된 공간(11)이 제공된다. 공간(11)은 생체에 내재된 세포 또는 이식 재료와 함께 이식된 세포로 인해 조직 재생을 위한 공간이 된다. 공간(11)의 크기는 조직 재생을 위한 공간을 확보할 수 있으면 충분하고, 달리 특별히 제한되지 않으며, 공간(11)의 크기는 이식 재료가 삽입되는 조직의 성질 및 손상 정도에 따라 적절하게 디자인된다.
혈관재생 이식 재료(A)는 이중-튜브 구조(또는 멀티튜브형 구조)를 가지며, 내부 튜브(2)는 외부 튜브(1)를 위한 코어 소재로서 기능한다. 이에 따라, 혈관재생 이식 재료(A)는 내꼬임성에 있어 우수하며, 심지어, 이식 재료가 근육과 같은 활발한 수축 운동을 일으키는 장기에 삽입되는 경우에도, 외부 튜브(1)의 내강 및 내부 튜브(2)의 내강은 거의 폐색되지 않는다. 또한, 외부 튜브(1)가 외력을 받아 변형되더라도, 공간(11)은 외부 튜브(1)의 변형을 완화시키고, 내부 튜브(2)의 변형을 방지하며, 이에 따라, 내부 튜브(2)의 내강(도 1(B)에서 참조 부호 22 참조)이 유지될 수 있다. 이에 따라, 혈관재생 이식 재료(A)에서, 재생된 조직을 위한 충분한 공간이 이식 부위에 확보되며, 관련된 공간에서 세포의 이동 및 산소, 혈액 및 세포외 유체의 흐름이 촉진되며, 이에 따라, 혈관의 재생이 효과적으로 유도될 수 있다. 더욱 상세하게, 조직에서 외부 튜브(1)의 내강 및 내부 튜브(2)의 내강으로 진입하는 이동 세포, 및 내강에 충진된 이식된 세포는 숙주의 세포에 방해받지 않으면서, 내부 튜브(2)의 내강(22) 및 공간(11)을 따라 성장할 수 있으며, 이에 따라, 신생혈관(neovascular vessel)의 확대가 촉진된다.
또한, 혈관재생 이식 재료(A)에서, 외부 튜브(1) 및 내부 튜브(2)가 간극(5)을 갖기 때문에, 외부 튜브(1)의 내강 및 내부 튜브(2)의 내강 내측 및 외측으로 세포, 산소, 혈액 및 세포외 유체의 이동이 가능하다. 이에 따라, 혈관재생 이식 재료(A)에서, 조직에서의 이동 세포 및 조직 유체가 간극(5)을 통과하여 내강에 진입할 수 있으며, 내강에 충진된 이식된 세포가 간극(5)을 통과하여 내강을 떠나고 조직으로 진입할 수 있다. 혈관재생 이식 재료(A)의 내강을 떠나고 조직으로 진입하는 이식된 세포는 이식 부위 및 이의 주변부로 이동하여 혈관 복원(vascular reconstruction)에 기여한다.
[접착 분자]
세포 접착 분자가 혈관재생 이식 재료(A)에 결합될 수 있다. 세포 접착 분자는 세포의 접착을 촉진시키기 위한 분자를 의미하며, 세포 접착 분자의 예는 라미닌, 피브로넥틴, 콜라겐, 폴리라이신 및 폴리오르니틴을 포함한다.
혈관재생 이식 재료(A)에, 두 가지 타입 이상의 세포 접착 분자를 조합하여 결합할 수 있다. 또한, 상이한 타입의 세포 접착 분자를 혈관재생 이식 재료(A)의 개개 부위에 결합할 수 있다. 예를 들어, 외부 튜브(1) 및 내부 튜브(2) 각각에 상이한 타입의 세포 접착 분자를 결합시킴으로써, 또는 혈관재생 이식 재료(A)의 단부 및 중심 부분에 각각 상이한 타입의 세포 접착 분자를 결합시킴으로써, 이식 재료가 삽입되는 조직에 존재하는 세포 또는 혈관재생 이식 재료(A)와 함께 이식되는 세포에 따라 의도된 세포 접착 성질을 갖는 혈관재생 이식 재료(A)를 제조하는 것이 가능하다.
혈관재생 이식 재료(A)에 대한 세포 접착 분자의 결합은 화학적 결합 또는 물리적 결합(예를 들어, 흡착) 중 어느 하나를 기반으로 할 수 있다. 예를 들어, 라미닌이 결합된 혈관재생 이식 재료(A)는 혈관재생 이식 재료(A)를 라미닌 수용액(1 내지 1000 ㎍/ml)에 실온에서 2 내지 16시간 동안 함침시키고, 혈관재생 이식 재료(A)를 증류수로 세척하고, 혈관재생 이식 재료(A)를 건조시킴으로써 얻어진다.
[성장 인자]
혈관재생 이식 재료(A)에, 헤파린 및/또는 헤파란 설페이트가 결합될 수 있다. 헤파린 및 헤파란 설페이트는 아데노-결합 바이러스와 같은 유전자 전달 벡터로서 사용되는 바이러스에 대한 결합 친화력을 갖는다. 이에 따라, 헤파린 등을 혈관재생 이식 재료(A)에 결합시킴으로써, 바이러스 벡터는 헤파린 등을 통해 혈관재생 이식 재료(A)에 결합될 수 있다. 바이러스 벡터로서, 센다이바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 및 아데노바이러스 벡터 등이 또한 사용될 수 있다.
바이러스 벡터의 예는 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 섬유모세포 성장 인자(FGF/bFGF) 및 간세포 성장 인자(HGF)와 같은 신생혈관(neovascular vessel)의 성장/성숙을 촉진시키는 작용을 갖는 인자를 발현시키는 바이러스 벡터를 포함한다.
또한, 헤파린 및 헤파란 설페이트는 또한, VEGF, HGF, FGF/bFGF, 표피 성장 인자(EGF), 케모카인 및 미드카인과 같은 다수의 영양 인자에 대한 결합 친화력을 갖는다. 이에 따라, 헤파린 등을 혈관재생 이식 재료(A)에 결합시킴으로써, 헤파린 결합 성질을 갖는 영양 인자를 혈관재생 이식 재료(A)에 결합할 수도 있다. 또한, 이러한 인자의 단백질을 헤파린을 통하지 않고 혈관재생 이식 재료(A)에 직접적으로 결합할 수도 있다.
VEGF와 같은 신생혈관의 성장/성숙을 촉진시키는 작용을 갖는 인자를 도입하고 발현시키기 위한 수단에는, 상술된 바이러스 벡터로 제한되지 않고, 지금까지 공지된 유전자 벡터, 예를 들어 플라스미드가 또한 채택될 수 있다. 혈관 형성과 관련된 인자를 발현시키기 위한 수단으로서, 또한, DNA(센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함) 및 RNA(센스 가닥, 안티센스 가닥, siRNA 및 miRNA를 포함)를 사용하는 것이 가능하다. 예를 들어, 센스 가닥이 사용될 때, 혈관 형성에 관련된 인자의 발현을 유도하는 것이 가능하다. 안티센스 사닥이 사용될 때 또는 RNAi가 사용될 때, 혈관 형성에 관련된 인자의 발현의 억제에 기능하는 전사 인자의 발현을 억제함으로써 혈관 형성에 관련된 인자의 발현을 유도하는 것이 고려된다. 폴리라이신이 혈관재생 이식 재료(A)에 대한 세포 접착 분자로서 결합될 때, 아미노 기-함유 화합물, 예를 들어, 상술된 폴리라이신이 핵산, 예를 들어, DNA 및 RNA와 이온 결합을 형성하기 때문에, 또한, 폴리라이신을 통해 혈관 형성에 관련된 유전자의 발현을 조절하기 위한 핵산을 혈관재생 이식 재료(A)에 결합시키는 것이 가능하다. 본 발명에서, 혈관재생 이식 재료에 결합하는 성장 인자의 모드 및 결합 형태는 성장 인자가 이의 기능을 나타낼 수 있는 임의 모드 및 임의 결합 형태일 수 있으며, 상술된 바와 같이, 핵산의 모드 또는 단백질의 모드가 채택될 수 있으며, 이러한 것들의 결합은 헤파린 및/또는 헤파란 설페이트를 통하는 형태일 수 있으며, 또한, 인자가 핵산일 때, 핵산 자체의 모드 또는 유전자 벡터 상에 탑재된 모드가 채택될 수 있다.
상술된 인자들 중 하나 이상은 외부 튜브(1) 및 내부 튜브(2) 각각에 결합될 수 있거나, 대안적으로, 상이한 인자들이 외부 튜브(1) 및 내부 튜브(2)에 각각 결합될 수 있다. 외부 튜브(1) 및 내부 튜브(2)에 각각 결합된 인자들의 조합은 이식 재료가 삽입되는 조직의 성질 및 손상 정도에 따라 적절하게 설정될 수 있다.
일 예로서, 혈관 내피 세포를 유도하고 증식시키는 VEGF를 내부 튜브(2)에 결합시키고, 외부 튜브(1)에 다른 혈관 형성-관련 인자(예를 들어, HGF, FGF2 및 PDGF)를 결합시킴으로써 생체에서의 혈관에 가까운 환경을 재현할 수 있다. 대안적으로, 다른 가능한 경우에, VEGF를 외부 튜브(1)에 결합시키고, 다른 혈관 형성-관련 인자(예를 들어, HGF, FGF2 및 PDGF)를 내부 튜브(2)에 결합시킨다. 혈관재생 이식 재료(A)에 의해 생체에서의 혈관에 가까운 환경을 이식 부위에 구성함으로써, 조직에 예를 들어 VEGF를 단지 주입하는 통상적인 방법과 비교하여, 혈관의 재생을 효과적으로 촉진시킬 수 있다.
[세포]
내부 튜브(2)의 내강(22) 및 공간(11)에서, 혈관 세포 및/또는 혈관 세포로 분화되는 세포가 또한 충진될 수 있다. 본원에서 지칭되는 "혈관 세포"는 적어도 혈관 내피 세포 및 혈관 주위 세포(혈관주세포(pericyte))를 포함한다. "혈관 세포로 분화하는 세포"는 예를 들어, 혈관 내피 세포 및 혈관주세포의 전구체 세포; 줄기 세포, 예를 들어, 유도 만능 줄기 세포(iPS 세포) 및 배아 줄기 세포(ES 세포); 및 간엽 줄기 세포를 포함한다.
또한, 심근 세포가 내부 튜브(2)의 내강(22) 및 공간(11)에 혈관 세포와 함께 충진되면, 심근 경색 및 심근증의 치료에 대한 적용이 가능하다. 또한, 이식된 세포를 내부 튜브(2)의 내강(22)에 충진하고, VEGF, PDGF, FGF/bFGF 및 HGF와 같은 신생혈관의 성장/성숙을 촉진시키는 인자를 공간(11)에 결합할 수도 있다. 이러한 방식으로, 예를 들어, 이식된 혈관 내피 세포에 의한 혈관 구조의 구축이 촉진될 수 있다.
세포를 대신하여, 또는 세포와 함께, 다양한 영양 인자 및 다양한 약물을 내부 튜브(2)의 내강(22) 및 공간(11)에 도입할 수 있다. 겔화된 영양 인자 및 겔화된 약물이 내부 튜브(2)의 내강(22) 및 공간(11)에 충진되면, 이러한 소재는 장기간에 걸쳐 이식 부위에서 방출될 수 있다.
[자성체]
자성체가 혈관재생 이식 재료(A)에 연결될 수 있다. 혈관재생 이식 재료(A)에 자성체를 연결함으로써, 혈관재생 이식 재료(A)는 자기장 발생기를 이용하여 조직에서의 타겟 부위에 내재하도록 유도되고 제조될 수 있다.
자성체를 위한 소재로서, 임의의 금속 소재, 예를 들어, 철, 니켈, 코발트, 및 이들의 합금(예를 들어, 철-크롬-코발트 합금 및 알루미늄-니켈-코발트 합금); 페라이트; 희토류 자석; 및 자성 스테인레스 스틸을 사용하는 것이 가능하다. 희토류 자석의 예는 사마륨-코발트(SmCo) 자석 및 네오디뮴(NdFeB) 자석을 포함한다. 자성체에는, 생체적합성을 갖고 종래의 주사 바늘 등의 코팅에 사용되는 소재로 코팅된 이러한 금속 소재가 사용될 수 있다. 생체적합성 소재의 예는 파라자일릴렌 폴리머인 파릴렌(Parylene)(등록 상표), 규소, 폴리프로필렌 및 테트라플루오로에틸렌을 포함한다. 철-크롬-코발트 합금(FeCrCo)이 금속 소재로서 사용될 때, 상업적으로 입수 가능한 FeCrCo 와이어를 열적으로 연장시킴으로써 제조된 나노와이어가 사용될 수 있다.
자성체는 혈관재생 이식 재료(A)의 단부에 연결될 수 있거나, 혈관재생 이식 재료(A)의 내강에 적어도 일부 삽입된 상태로 고정될 수 있다.
혈관재생 이식 재료(A)의 단부에 자성체를 연결시키기 위하여, 자성체의 한 단부 및 혈관재생 이식 재료(A)의 한 단부를 페이스트로 또는 열적 융합 결합에 의해 서로 결합시킨다. 자성체 및 혈관재생 이식 재료(A)의 원-스폿 결합에 의해, 자성체 및 혈관재생 이식 재료(A)는 외부 자기장에 의해 동시에 조절될 수 있다. 페이스트로서, 예를 들어, 폴리락트산(PLLA)을 0.5%의 농도로 클로로포름과 혼합시킴으로써 제조된 페이스트가 사용될 수 있다. 열적 융합 결합의 경우에, 융합 결합은 혈관재생 이식 재료(A)에 약 200℃에서의 땜납 철을 적용함으로써 수행될 수 있다. 혈관재생 이식 재료(A)의 한 단부에 자성체의 한 단부를 기계적으로 결합시키는 방법도 가능하다.
자성체를 혈관재생 이식 재료(A)의 내강에 적어도 일부 삽입된 상태로 고정시키기 위해, 자성체를 혈관재생 이식 재료(A)의 내강에 삽입하며, 혈관재생 이식 재료(A)를 약 200℃에서 수초 동안 가열하여 얀을 용융시키고, 자성체에 접착되게 한다. 대안적으로, 접착은 또한, 화학 소재로 수행될 수 있다.
자기장 발생기에 의한 자성체의 유도 및 조직으로의 삽입을 촉진시키기 위해, 얇은 니들 또는 로드(rod) 형상의 자성체를 형성시키는 것이 바람직하다. 니들-형상 또는 로드-형상 자성체(하기에서, "니들-형상 자성체"로서 지칭됨)는 바람직하게 초미세 자석이다. 자성체를 초미세하게 만듦으로써, 혈관재생 이식 재료(A)의 삽입 또는 내재에 의해 야기된 조직의 출혈 또는 손상을 최소로 억제할 수 있다.
니들-형상 자성체의 직경은 이식 재료가 삽입되는 조직의 성질 및 손상 정도에 따라 적절하게 선택될 수 있고, 예를 들어, 200 ㎛ 이하, 바람직하게, 100 ㎛ 이하, 더욱 바람직하게 10 ㎛ 이하로 설정된다. 니들-형상 자성체의 직경은 바람직하게, 혈관재생 이식 재료(A)의 외경보다 작다. 니들-형상 자성체의 길이는 또한, 이식 재료가 삽입되는 조직의 성질 및 손상 정도에 따라 적절하게 선택될 수 있다.
자기장 발생기로서, 예를 들어, 국제공개 WO 2001/061474호에 기재된 자기장 발생기가 사용될 수 있다. 자기장 발생기에는 전자석, 및 발생된 자기장을 제어하기 위한 제어기가 장착되며, 이는 첨단에 유도 니들을 갖는다. 유도 니들은 전자석으로부터 발생된 자기장의 자속 밀도를 향상시키기 위한 자성 금속 니들이다. 혈관재생 이식 재료(A)가 삽입되는 조직의 부근에 유도 니들을 밀착시켜 삽입한 후에, 제어기를 작동시킴으로써 자기장을 발생시킨다. 자기장 강도 및 유도 니들의 위치를 조절함으로써, 자성체를 유도하고, 이에 따라, 혈관재생 이식 재료(A)는 조직에서 의도된 위치에 삽입되고 내재될 수 있다.
이러한 경우에, 고감도 자기 센서를 이용함으로써, 자성체의 정확한 위치가 모니터링될 수 있다. 고감도 자기 센서를 이용한 수술 동안 모니터링 방법으로서, 예를 들어, 홀 소자(Hall element), MI(자기 임피던스(magnetic impedance)) 센서, 및 SQUID(초전도성 양자 간섭 디바이스(superconducting quantum interference device)) 센서를 이용한 방법이 가능하다.
2. 제2 구현예에 따른 혈관재생 이식 재료
도 2는 본 발명의 제2 구현예에 따른 혈관재생 이식 재료를 예시한 개략도이다. 혈관재생 이식 재료(B)는 복수의 내부 튜브가 외부 튜브(1)의 내강에 제공된다는 점에서 상술된 혈관재생 이식 재료(A)와 상이하다. 상세하게, 본 구현예의 혈관재생 이식 재료(B)는 3개의 내부 튜브(2a, 2b 및 2c)가 외부 튜브(1)의 내강에 제공되는 멀티튜브형 구조를 갖도록 디자인된다. 외부 튜브(1)의 내강에 제공된 내부 튜브의 수가 2개 또는 4개 이상일 수 있다는 것이 주지되어야 한다.
혈관재생 이식 재료(B)를 구성하는 연사(4)(및 생분해성 단사(3)), 외부 튜브(1) 및 내부 튜브(2a, 2b 및 2c)의 중공 튜브형 구조, 간극(5) 등은 혈관재생 이식 재료(A)와 동일하며, 이에 따라, 혈관재생 이식 재료(B)의 상세한 설명이 생략된다.
내부 튜브(2a)는 외부 튜브(1)의 내강 직경(d1)보다 작은 외경(D2a)을 갖는다. 내부 튜브(2a)의 외경(D2a)은 예를 들어, 외부 튜브(1)의 내강 직경(d1)의 약 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10% 또는 5%이도록 디자인된다. 내부 튜브(2b 및 2c)의 외경에 대해서도 마찬가지이지만, 내부 튜브(2a, 2b 및 2c)의 외경은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
멀티튜브형 구조는 하기 절차에 의해 제조될 수 있다. 먼저, 코어 둘레에 연사(4)를 편직시켜 외부 튜브(1)를 제조한다. 다음으로, 외부 튜브(1)의 제조에 사용된 코어의 직경보다 작은 직경을 갖는 코어 둘레에 연사(4)를 편직시킴으로써 내부 튜브(2a, 2b 및 2c)를 각각 제조한다. 이후에, 코어를 빼낸 후의 외부 튜브(1)의 내강에 내부 튜브(2a, 2b 및 2c) 각각을 코어와 함께 삽입한다. 마지막으로, 내부 튜브(2a, 2b 및 2c)의 코어를 차례로 빼냄으로써, 멀티튜브형 구조를 갖는 혈관재생 이식 재료(B)가 얻어진다. 사용되는 코어의 직경은 외부 튜브(1)의 내강 직경(d1) 및 내부 튜브(2a)의 내강 직경(d2a)(및 내부 튜브(2b 및 2c)의 내강 직경)에 따라 적절하게 설정될 수 있다. 유사하게, 2개 또는 4개 이상의 내부 튜브가 또한 제공될 수 있다.
외부 튜브(1)의 외경 및 내강 직경의 일례, 및 내부 튜브(2a)(및 내부 튜브(2b 및 2c))의 외경 및 내강 직경의 일례로서 하기 수치가 제시된다.
외부 튜브(1): 외경 D1: 600 ㎛, 내강 직경 d1: 500 ㎛
내부 튜브(2a): 외경 D2a: 200 ㎛, 내강 직경 d2a: 100 ㎛
혈관재생 이식 재료(B)에는 외부 튜브(1)의 내강에, 외부 튜브(1)의 내강 내면 및 내부 튜브(2a, 2b 및 2c)의 외면으로 형성된 공간(11)이 제공된다. 공간(11)은 생체에 내재하는 세포 또는 이식 재료와 함께 이식된 세포로 인한 조직 재생을 위한 공간이 된다.
혈관재생 이식 재료(B)는 멀티튜브형 구조를 가지며, 내부 튜브(2a, 2b 및 2c)는 외부 튜브(1)를 위한 코어 소재로서 기능하며, 이에 따라, 혈관재생 이식 재료(B)는 내꼬임성에 있어서 우수하고, 심지어, 이식 재료가 근육과 같은 활발한 수축 운동을 일으키는 장기에 이식되는 경우에도, 외부 튜브(1)의 내강, 및 내부 튜브(2a, 2b 및 2c)의 내강은 거의 폐색되지 않는다. 혈관재생 이식 재료(B)는 외부 튜브(1)의 내강에 제공된 복수의 내부 튜브를 가지고, 이에 따라, 상술된 혈관재생 이식 재료(A)의 내꼬임성과 비교하여 보다 높은 내꼬임성을 획득한다.
또한, 외부 튜브(1)가 외력을 받음으로써 변형된다 하더라도, 공간(11)은 외부 튜브(1)의 변형을 경감시키고, 내부 튜브(2a, 2b 및 2c)의 변형을 방지하고, 이에 따라, 내부 튜브(2a, 2b 및 2c)의 내강(도 2(B)에서 참조 부호 22a, 22b 및 22c 참조)이 유지될 수 있다. 이에 따라, 혈관재생 이식 재료(B)에서, 재생된 조직을 위한 충분한 공간이 이식 부위에서 확보되며, 관련된 공간에서 세포의 이동 및 산소, 혈액, 및 세포외 유체의 흐름이 촉진되며, 이에 따라, 혈관의 재생이 효과적으로 유도될 수 있다. 더욱 상세하게, 조직으로부터 외부 튜브(1)의 내강 및 내부 튜브(2a, 2b 및 2c)의 내강으로 진입하는 이동 세포 및 내강에 충진된 이식된 세포는 숙주의 세포에 의해 방해받지 않으면서, 공간(11) 및 내부 튜브(2a, 2b 및 2c)의 내강(22a, 22b 및 22c)을 따라 성장할 수 있으며, 이에 따라, 신생혈관의 연장이 촉진된다.
혈관재생 이식 재료(B)에, 상술된 세포 접착 분자, 헤파린 및/또는 헤파란 설페이트, 성장 인자, 바이러스 벡터 등이 결합될 수 있으며, 필요한 경우에, 자성체가 또한 결합될 수 있다. 이러한 경우에, 상이한 세포 접착 분자 등이 각각 내부 튜브(2a, 2b 및 2c)에 결합될 수 있다.
공간(11) 및 내부 튜브(2a, 2b 및 2c)의 내강(22a, 22b 및 22c)에는, 혈관 세포 및/또는 혈관 세포로 분화되는 세포가 충진될 수 있으며, 겔화된 영양 인자 및 겔화된 약물이 또한 충진될 수 있다. 내강 각각에서, 세포 및/또는 약물은 선택적 조합으로 충진될 수 있다. 본 구현예에 따른 혈관재생 이식 재료(B)에서는, 3개의 내부 튜브가 제공되며, 이에 따라, 공간(11) 및 내부 튜브(2a, 2b 및 2c)의 각각의 내강에 충진되는 세포 및 약물의 다양한 조합을 구현하는 것이 가능하다. 한편, 제1 구현예에 따른 상술된 혈관재생 이식 재료(A)는 비교적 큰 공간(11), 및 내부 튜브(2)의 비교적 큰 내강(22)을 갖도록 디자인될 수 있고, 이에 따라, 대량의 세포 및 약물을 충진하고 이식시키는 데 적합하다.
공간(11) 및 내부 튜브(2a, 2b 및 2c)의 내강(22a, 22b 및 22c)에 충진되는 세포 및 약물의 조합은 하기와 같이 실현될 수 있다. 2개 또는 4개 이상의 내부 튜브가 제공되는 경우에, 다양한 조합이 유사하게 가능하다.
Figure pct00001
3. 제3 구현예에 따른 혈관재생 이식 재료
도 3은 본 발명의 제3 구현예에 따른 혈관재생 이식 재료를 예시한 개략도이다. 혈관재생 이식 재료(C)는 제2 내부 튜브(2e)가 외부 튜브(1)의 내강에 제공된 제1 내부 튜브(2d)의 내강에 추가로 제공된다는 점에서 상술된 혈관재생 이식 재료(A)와 상이하다. 상세하게, 본 구현예의 혈관재생 이식 재료(C)에서, 제1 내부 튜브(2d)는 외부 튜브(1)에 대한 내부 튜브이며, 동시에, 제2 내부 튜브(2e)에 대한 외부 튜브이다. 혈관재생 이식 재료(C)는 "계층적(nested)" 구조를 형성하는 세 개의 튜브형 구조(외부 튜브(1), 제1 내부 튜브(2d) 및 제2 내부 튜브(2e))로 구성된 멀티튜브형 구조를 갖는다. "계층적" 구조는 첨부된 도면에 도시된 삼중 구조로 제한되지 않고, 사중 이상의 구조일 수 있다.
혈관재생 이식 재료(C)를 구성하는 연사(4)(및 생분해성 단사(3)), 외부 튜브(1) 및 제1 내부 튜브(2d) 및 제2 내부 튜브(2e)의 중공 튜브형 구조, 간극(5) 등은 혈관재생 이식 재료(A)와 동일하므로 혈관재생 이식 재료(C)의 상세한 설명은 생략한다.
제1 내부 튜브(2d)는 외부 튜브(1)의 내강 직경(d1)보다 작은 외경(D2d)을 갖는다. 또한, 제2 내부 튜브(2e)는 제1 내부 튜브(2d)의 내강 직경(d2d)보다 작은 외경(D2e)을 갖는다. 제1 내부 튜브(2d)의 외경(D2d)은 예를 들어, 외부 튜브(1)의 내강 직경(d1)의 약 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% 또는 10%로 디자인된다. 유사하게, 제2 내부 튜브(2e)의 외경(D2e)은 예를 들어, 제1 내부 튜브(2d)의 내강 직경(d2d)의 약 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% 또는 10%로 디자인된다.
멀티튜브형 구조는 하기 절차에 의해 제조될 수 있다. 먼저, 코어 둘레에 연사(4)를 편직하여 외부 튜브(1)를 제조한다. 다음으로, 외부 튜브(1)의 제조에 사용된 코어의 직경보다 작은 직경을 갖는 코어 둘레에 연사(4)를 편직시킴으로써 제1 내부 튜브(2d)를 제조한다. 추가적으로, 제1 내부 튜브(2d)의 제조에 사용된 코어의 직경보다 작은 직경을 갖는 코어 둘레에 연사(4)를 편직시킴으로써 제2 내부 튜브(2e)를 제조한다. 이후에, 코어를 빼낸 후의 외부 튜브(1)의 내강에 제1 내부 튜브(2d)를 코어와 함께 삽입한 후에 제1 내부 튜브(2d)를 위한 코어를 빼낸다. 추가적으로, 코어를 빼낸 후의 제1 내부 튜브(2d)의 내강에 제2 내부 튜브(2e)를 코어와 함께 삽입한 후에 제2 내부 튜브(2e)를 위한 코어를 빼냄으로써, 멀티튜브형 구조를 갖는 혈관재생 이식 재료(C)가 얻어진다. 사용되는 코어의 직경은 외부 튜브(1)의 내강 직경(d1) 및 제1 내부 튜브(2d) 및 제2 내부 튜브(2e)의 내강 직경(d2d 및 d2e)에 따라 적절하게 설정될 수 있다. 유사하게, 사중 이상의 구조가 또한 제조될 수 있다.
외부 튜브(1)의 외경 및 내강 직경의 일례, 제1 내부 튜브(2d)의 외경 및 내강 직경의 일례, 및 제2 내부 튜브(2e)의 외경 및 내강 직경의 일례로서 하기 수치가 제시된다.
외부 튜브(1): 외경 D1: 700 ㎛, 내강 직경 d1: 600 ㎛
제1 내부 튜브(2d): 외경 D2d: 400 ㎛, 내강 직경 d2d: 300 ㎛
제2 내부 튜브(2e): 외경 D2e: 200 ㎛, 내강 직경 d2e: 100 ㎛
혈관재생 이식 재료(C)에는 외부 튜브(1)의 내강에, 외부 튜브(1)의 내강 내면 및 제1 내부 튜브(2d)의 외면으로 형성된 공간(11)이 제공된다. 혈관재생 이식 재료(C)에는 또한, 제1 내뷰 튜브(2d)의 내강에, 제1 내부 튜브(2d)의 내강 내면 및 제2 내부 튜브(2e)의 외면으로 형성된 공간(22d)이 제공된다. 이러한 공간(11 및 22d)은 생체에 내재된 세포 또는 이식 재료와 함께 이식된 세포로 인한 조직 재생을 위한 공간이 된다.
혈관재생 이식 재료(C)는 멀티튜브형 구조를 가지며, 제1 내부 튜브(2d) 및 제2 내부 튜브(2e)는 또한, 외부 튜브(1)를 위한 코어 소재로서 기능하며, 이에 따라, 혈관재생 이식 재료(C)는 내꼬임성에 있어서 우수하며, 심지어 이식 재료가 근육과 같은 활발한 수축 이동을 일으키는 장기에 이식되는 경우에, 외부 튜브(1)의 내강 및 내부 튜브(2d 및 2e)의 내강은 거의 폐색되지 않는다. 혈관재생 이식 재료(C)는 "계층적" 멀티튜브형 구조를 가지고, 이에 따라, 상술된 혈관재생 이식 재료(A)의 내꼬임성과 비교하여 보다 높은 내꼬임성을 나타낸다.
또한, 외부 튜브(1)가 외력을 받음으로써 변형되더라도, 공간(11)은 외부 튜브(1)의 변형을 경감시키고, 내부 튜브(2d)의 변형을 방지한다. 또한, 제1 내부 튜브(2d)가 변형되는 경우에, 공간(22d)은 제1 내부 튜브(2d)의 변형을 경감시키고, 제2 내부 튜브(2e)의 변형을 방지한다. 따라서, 공간(22d) 및 제2 내부 튜브(2e)의 내강(도 3B에서 참조 부호 22e 참조)이 유지된다. 이에 따라, 혈관재생 이식 재료(C)에서, 재생된 조직을 위한 충분한 공간이 이식 부위에서 확보되며, 관련된 공간에서 세포의 이동 및 산소, 혈액, 및 세포외 유체의 흐름이 촉진되므로, 혈관의 재생이 효과적으로 유도될 수 있다. 더욱 상세하게, 조직으로부터 외부 튜브(1)의 내강 및 내부 튜브(2d 및 2e)의 내강으로 진입하는 이동 세포 및 내강에 충진된 이식된 세포는 숙주의 세포에 의해 방해받지 않으면서, 공간(11 및 22d) 및 내부 튜브(2e)의 내강(22e)을 따라 성장할 수 있으며, 이에 따라, 신생혈관의 연장이 촉진된다.
혈관재생 이식 재료(C)에는, 상술된 세포 접착 분자, 헤파린 및/또는 헤파란 설페이트, 성장 인자, 바이러스 벡터 등이 결합되며, 필요한 경우에, 자성체가 또한 결합될 수 있다. 이러한 경우에, 상이한 세포 접착 분자 등이 외부 튜브(1) 및 내부 튜브(2d 및 2e)에 각각 결합될 수 있다.
공간(11 및 22d) 및 제2 내부 튜브(2e)의 내강(22e)에는, 혈관 세포 및/또는 혈관 세포로 분화되는 세포가 또한 충진될 수 있으며, 겔화된 영양 인자 및 겔화된 약물이 충진될 수도 있다. 내강 각각에서, 세포 및/또는 약물은 선택적 조합으로 충진될 수 있다. 본 구현예에 따른 혈관재생 이식 재료(C)에서, 세 개의 튜브형 구조(외부 튜브(1), 제1 내부 튜브(2d), 및 제2 내부 튜브(2e))는 "계층적" 구조를 형성하도록 제공되며, 이에 따라, 공간(11 및 22d) 및 내부 튜브(2e)의 내강(22e)에 충진되는 세포 및 약물의 다양한 조합을 실현하는 것이 가능하다.
공간(11 및 22d) 및 내부 튜브(2e)의 내강(22e)에 충진되는 세포 및 약물의 다양한 조합은 하기와 같이 실현될 수 있다. 사중 이상의 구조가 채택되는 경우에도 또한 마찬가지로, 다양한 조합이 가능하다.
Figure pct00002
또한, 본 발명에 따른 혈관재생 이식 재료는 또한 상술된 제2 구현예에서의 멀티튜브형 구조와 제3 구현예에서의 멀티튜브형 구조를 조합함으로써 구현된 구조를 가질 수 있다.
4. 혈관재생 이식 재료를 배치시키는 방법
본 발명에 따른 혈관재생 이식 재료를 배치시키는 방법은 하기 방법들 중 임의 하나일 수 있다: (1) 전체 이식 재료를 피하 조직 및/또는 근육에 매설하는 방법; (2) 이식 재료의 양 단부를 신체의 외측에 노출시키고, 단지 중앙 부분을 피하 조직 및/또는 근육에 매설하는 방법; (3) 이식 재료의 한 단부를 신체의 외측에 노출시키고 이식 재료의 나머지를 피하 조직 및/또는 근육에 매설하는 방법.
[자성에 의한 배치]
본 발명에 따른 혈관재생 이식 재료에 자성체가 제공되는 경우, 상술된 바와 같이, 자기장 발생기를 이용함으로써 조직의 타겟 부위로 이식 재료를 유도하고 배치할 수 있다. 이러한 경우에, 고감도 자석 센서로 자성체의 위치를 모니터링함으로써, 혈관재생 이식 재료는 타겟 위치에 정확하게 이식될 수 있다.
자성체는, 무해한 철 바디가 사용되는 경우, 삽입 부위에 내재되게 할 수 있다. 자성체를 신체의 밖으로 꺼낸 후에, 자성체를 혈관재생 이식 재료로부터 분리하고, 이후에, 혈관재생 이식 재료만 체내에 내재되게 할 수 있다. 안전성을 고려하여, 혈관재생 이식 재료만 신체에 내재되는 것이 바람직하다.
비교적 긴 니들-형상 자성체가 혈관재생 이식 재료의 내강에 삽입된 구조의 경우에, 혈관재생 이식 재료의 전체 길이에 걸쳐 자력선을 삽입하는 것이 가능하며, 이에 따라, 강한 자기장 유도 효과가 얻어진다.
[가이드 와이어로 배치]
또한, 본 발명에 따른 혈관재생 이식 재료는 자기장을 사용하지 않고 수작업으로 조직에 삽입되고 조직에 배치될 수 있다. 가이드 와이어가 타겟 부위에 도달하였는지의 여부는 예를 들어, X-선 카메라 방사선 투시법에 의해 확인될 수 있다.
도 4는 본 발명에 따른 혈관재생 이식 재료의 배치에 유용한 가이드 와이어의 일 예를 도시한 것이다.
도 4(A)에 도시된 튜브형 가이드 와이어는 혈관재생 이식 재료를 첨단에서의 개구로부터 튜브형 가이드 와이어를 통과시킴으로써 사용되고, 두꺼운 혈관재생 이식 재료의 배치에 적합하다. 첨단은 가이드 와이어를 근육에 진입시키기 위해 날카롭게 되어 있다. 가이드 와이어는 상술된 (1) 내지 (3) 배치 방법과 양립 가능하다. 또한, 가이드 와이어는 2개 이상의 혈관재생 이식 재료를 동시에 배치시킬 수도 있다.
도 4(B)에 도시된 가이드 와이어는 혈관재생 이식 재료를 튜브형 가이드 와이어의 첨단의 홈에 걸어서 사용한다. 첨단은 가이드 와이어를 근육에 진입시키기 위해 날카롭게 되어 있다. 가이드 와이어는 단지 가이드 와이어의 첨단을 타겟 부위까지 삽입시킨 후 빼냄으로써 혈관재생 이식 재료를 배치시킬 수 있고, 상술된 (2) 및 (3) 배치 방법과 양립 가능하다. 또한, 가이드 와이어는 2개 이상의 혈관재생 이식 재료를 동시에 배치되게 할 수도 있다.
도 4(C)에 도시된 가이드 와이어는 혈관재생 이식 재료를 가이드 와이어의 첨단에서 홀(hole)을 통해 진행시킴으로써 사용된다. 첨단은 가이드 와이어를 근육에 진입시키기 위해 날카롭게 되어 있다. 가이드 와이어는 상술된 (1) 및 (2) 배치 방법과 양립 가능하다.
또한, 첨부된 도면에 도시되어 있지는 않지만, 혈관재생 이식 재료의 한 단부는 폐쇄된 단부로 디자인되며, 개방 단부인 다른 단부로부터 혈관재생 이식 재료의 내강에 삽입된 가이드 와이어를 사용함으로써, 혈관재생 이식 재료는 조직의 타겟 부위로 유도될 수 있다. 혈관재생 이식 재료가 타겟 부위로 삽입된 후에, 가이드 와이어를 개방 단부로부터 빼내거나, 폐쇄된 단부를 절단하여 개구를 형성하고, 얻어진 개구로부터 가이드 와이어를 빼낸다.
가이드 와이어의 길이는 대개 혈관재생 이식 재료의 체내 배치 길이보다 길게 디자인된다. 가이드 와이어의 길이는 장기의 타입 또는 배치 부위에 따라 적절하게 설정되지만, 특별히 제한되지 않는다. 가이드 와이어의 소재는 특별히 제한되지 않으며, 가이드 와이어의 소재로서, 비자성 금속, 및 유기 소재, 예를 들어, Teflon(등록 상표), 폴리프로필렌 및 폴리에틸렌이 사용될 수 있다.
[바느질(sewing)에 의한 배치]
또한, 조직에 본 발명에 따른 혈관재생 이식 재료를 수작업으로 배치시키는 방법으로서, 또한, 혈관재생 이식 재료를 일반적인 수술 실(surgical thread)로서 조직에 바느질하는 방법을 채택하는 것이 가능하다. 이러한 방법은 얇은 혈관재생 이식 재료의 배치에 적합하다.
상술된 바와 같이, 혈관재생 이식 재료를 배치시킴으로써, 예를 들어, 허혈 부위에서는 혈관재생 이식 재료를 따라 혈관이 재생된다. 이러한 방식으로, 침습성 및 위험을 수반하는 혈관재생 절차를 수행하지 않으면서, 심근 경색 및 동맥 경직(arterial stiffening)으로 인한 하지 허혈(주로, 당뇨병)을 치료할 수 있는 가능성이 있다. 또한, 혈관 내피 세포 또는 이의 전구 세포가 혈관재생 이식 재료에 부착됨으로써, 또는 바람직하게 혈관재생 이식 재료의 내강에 충진됨으로써 이식되면, 타겟 장기에서 긴 혈관을 재생시키는 것도 가능하며, 세포를 단순하게 주입하는 통상적인 방법을 이용한 이러한 긴 혈관의 재생은 거의 불가능했다.
본 발명의 혈관재생 이식 재료는, 동물에 이식하여 혈관을 재생시킬 수 있다. 동물 종은 특별히 제한되지 않지만, 이는 바람직하게, 인간, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 말, 양, 마우스, 또는 랫트 등, 더욱 바람직하게 인간, 원숭이, 개, 고양이 등, 가장 바람직하게 인간이다. 혈관재생 이식 재료는 상술된 바와 같이 제조될 수 있지만, 구입하는 것도 가능하다.
실시예
<참조예 1: 중공 튜브형 구조의 제조>
코어(직경 100 및 500 ㎛의 폴리글리콜산 섬유(PGA)) 둘레에, 폴리글리콜산 섬유(직경이 10 ㎛인 4개 내지 8개의 단사를 꼬아서(twist) 사용함)를 편직하여 중공 튜브형 구조(외부 튜브 또는 내부 튜브에 해당함)를 제조하였다.
중공 튜브형 구조를 10 ㎍/ml 함량의 헤파린을 함유한 0.1N 포스페이트 완충제(pH 7.2)에 함침시켰다(실온, 16시간 동안). 다음으로, 중공 튜브형 구조를 포스페이트 완충제로 세척하고, 건조시켜 헤파린-결합 중공 튜브형 구조를 제조하였다.
헤파린-결합 중공 튜브형 구조를 VEGF 용액에 함침시키고, VEGF를 헤파린을 통해 중공 튜브형 구조에 결합하였다.
<참조예 2: 유전자 전달 벡터-결합 중공 튜브형 구조에 의한 유전자 도입>
참조예 1에서 얻은 중공 튜브형 구조를 GFP 유전자-도입 아데노-관련 바이러스(AAV)의 용액(포스페이트 완충제, 바이러스 농도: 1 × 1012 바이러스 입자/ml)에 함침시키고, 37℃에서 1시간 동안 반응시킨 후, 포스페이트 완충제로 세척하였다. 293개의 세포를 배양 플레이트 상에서 모두 배양시키고, AAV-결합 중공 튜브형 구조를 배양된 293개의 세포 상에 배치시키고, 배양을 3주 동안 수행하였다.
도 5a에 도시된 바와 같이, 중공 튜브형 구조와 접촉된 세포만 녹색 형광을 방출하였다. 이는, AAV가 중공 튜브형 구조로부터 거의 방출되지 않으며, AAV가 활성을 유지하는 상태에서, 중공 튜브형 구조에 결합됨을 나타낸다. 도 5b는 도 5a에 도시된 사진에 중공 튜브형 구조 및 중공 튜브형 구조와 접촉하고 GFP를 발현하는 세포가 위치되어 있는 영역을 개략적으로 도시한 도면이다.
<실시예 1: 혈관재생 이식 재료의 근육 내로의 이식>
참조예 1에서 얻은 단일 튜브형 구조를 갖는 중공 튜브형 구조(하기에서, 본 실시예 및 실시예 2 및 실시예 3에서, 단순하게 "중공 튜브형 구조"로서 지칭함) 중에서, 랫트의 하지의 피하 조직에 500 ㎛의 내강 직경을 갖는 중공 튜브형 구조, 및 100 ㎛의 내강 직경을 갖는 중공 튜브형 구조를 바느질하여 이식하였다. 3일 후에, 중공 튜브형 구조를 바느질한 부위를 채취하고, 조직 절편을 통상적인 방법에 따라 준비하고, 광학 현미경으로 관찰하였다. 이에 따라 얻어진 결과를 도 6a(A) 및 도 6a(B)에 도시하였다.
또한, 참조예 1에서 얻은 중공 튜브형 구조 중에서, 100 ㎛의 내강 직경을 갖는 중공 튜브형 구조를 랫트의 하지 근육에 바느질하여 이식하였다. 또한, 참조예 1에서 얻은 중공 튜브형 구조 중에서, 500 ㎛의 내강 직경을 갖는 중공 튜브형 구조, 및 100 ㎛의 내강 직경을 갖는 중공 튜브형 구조를 각각 외부 튜브 및 내부 튜브로서 채택하였고, 코어를 빼낸 외부 튜브의 내강에 내부 튜브를 이의 코어와 함께 삽입하고, 이후에 내부 튜브의 코어를 빼냄으로써, 이중-튜브 구조를 갖는 중공 튜브형 구조(즉, 혈관재생 이식 재료)를 수득하였다. 얻어진 혈관재생 이식 재료를 랫트의 하지 근육에 바느질하여 이식하였다. 3일 후에, 각각 혈관재생 이식 재료 및 중공 튜브형 구조를 바느질한 부위를 채취하고, 조직 절편을 통상적인 방법에 따라 준비하고, 광학 현미경으로 관찰하였다. 이에 따라 얻어진 결과를 도 6a(C) 및 도 6a(D)에 도시하였다.
피하 조직에 이식하는 경우에, 500 ㎛의 내강 직경을 갖는 중공 튜브형 구조 및 100 ㎛의 내강 직경을 갖는 중공 튜브형 구조는 둘 다 심지어 이식으로부터 3일 후에도 내강을 유지시켰다(각각 중공 튜브형 구조 및 내강을 개략적으로 도시한 도 6a(A) 및 도 6a(B), 및 도 6b(A) 및 도 6b(B) 참조). 그러나, 근육에 이식한 경우에, 100 ㎛의 내강 직경을 갖는 튜브형 구조는 이식하고 3일 후에 내강의 폐색 및 튜브형 구조의 붕괴를 나타내었다(도 6a(C) 및 도 6b(C) 참조). 한편, 이중-튜브 구조를 갖는 혈관재생 이식 재료에서, 내부 튜브의 내강 공간이 유지될 수 있었으며, 외부 튜브의 내강 내면 및 내부 튜브의 외면으로 형성된 공간이 또한, 근육에 이식하고 3일 후에도 유지될 수 있음을 나타내었다(도 6a(D) 및 도 6b(D) 참조).
<실시예 2: VEGF-코팅된 혈관재생 이식 재료의 하지 허혈 모델 마우스(누드 마우스)으로의 이식>
참조예 1에서, 100 ㎛의 내강 직경을 갖는 중공 튜브형 구조를 얻었다. 참조예 1에서 얻은 코어를 빼낸 후의 외부 튜브(내강 직경: 500 ㎛)의 내강에 코어를 빼낸 후의 내부 튜브(내강 직경: 100 ㎛)를 삽입함으로써 이중-튜브 구조를 갖는 혈관재생 이식 재료를 얻었다.
주사용 증류수에 헤파린(Sigma)을 10 mg/ml 함량으로 용해시키고, 중공 튜브형 구조 및 혈관재생 이식 재료를 얻어진 헤파린 수용액에 함침시켰다(실온에서, 16시간 동안). 다음으로, 중공 튜브형 구조 및 혈관재생 이식 재료를 주사용 증류수로 세척하고, 이에 따라, 헤파린-결합 중공 튜브형 구조 및 헤파린-결합 혈관재생 이식 재료를 제조하였다.
포스페이트 완충된 염수에, 재조합 마우스 VEGF(R&D Systems)를 5 ㎍/ml의 함량으로 용해시키고, 헤파린-결합 중공 튜브형 구조 및 헤파린-결합 혈관재생 이식 재료를 얻어진 용액에 함침하였다(실온에서, 2시간 동안). 다음으로, 중공 튜브형 구조 및 혈관재생 이식 재료를 포스페이트 완충된 염수로 세척하고, 이에 따라, VEGF-결합 중공 튜브형 구조 및 VEGF-결합 혈관재생 이식 재료를 얻었다.
하지 허혈 모델 동물에 혈관재생 이식 재료의 이식을 하기와 같이 수행하였다. 암컷 누드 마우스(CAnN.cg-Foxn1nu, Charles River)를 Somnopentyl(등록 상표)(Kyoritsu Seiyaku)의 복강내 투여에 의해 전신마취로 처리하였다. 오른쪽 하지의 피부를 절개하고, 대퇴동맥 및 정맥을 수술용 봉합사로 복벽 바로 아래에서 묶었고, 혈관을 봉합 부위에서 복재 동맥 및 정맥으로 떨어져 나가게 하였다. 후속하여, VEGF-결합 중공 튜브형 구조 또는 VEGF-결합 혈관재생 이식 재료를 대퇴이두근에 바느질하여 이식하였다. 피부를 봉합하고, 이식 부위를 닫았다.
이식하고 3주 후에, 암컷 마우스를 아베르틴(2,2,2-트브로모에탄올, Sigma) 마취 하에 방혈시킴으로써 안락사시켰다. 이식을 위한 기초 소재가 바느질된 부위를 채취하고, 얻어진 샘플을 10% 중성 완충제 포르말린으로 고정하였다. 조직의 파라핀 절편을 통상적인 방법에 따라 제조하고, 헤마톡실린(Muto Pure Chemicals) 및 에오신(Muto Pure Chemicals)으로 염색하였다. 제조된 파라핀 절편을 광학 현미경(BIOREVO X710, Keyence)으로 관찰하였다.
이에 따라 얻어진 결과를 도 7에 도시하였다. 도 7(A)는 중공 튜브형 구조의 이식 부위를 도시한 것이며, 도 7(B)는 혈관재생 이식 재료의 이식 부위를 도시한 것이다. 하지 근육에 이식하고 3주 후에, 단일 튜브형 구조를 갖는 중공 튜브형 구조는 내강의 폐색 및 튜브형 구조의 붕괴를 일으켰다. 한편, 이중-튜브 구조를 갖는 혈관재생 이식 재료의 이식의 경우에는, 내부 튜브의 내강 공간이 유지될 수 있으며, 외부 튜브의 내강 내면 및 내부 튜브의 외면으로 형성된 공간이 또한 유지될 수 있는 것으로 나타났다.
<실시예 3: VEGF-코팅된 혈관재생 이식 재료의 하지 허혈 모델 마우스(C57BL/6J)으로의 이식>
다음으로, 혈관재생 이식 재료의 내부 내강 공간의 확보를 확인할 목적으로, 그리고, 동시에 혈관재생 이식 재료의 내부에서 혈관재생을 입증할 목적을 위해, 마우스의 다른 균주에서 실험을 수행하였다. 암컷의 C57BL/6J 마우스(Charles River)를 사용함으로써, 실시예 2와 동일한 방식으로, 하지 허혈 모델을 준비하고, VEGF-결합 중공 튜브형 구조 또는 VEGF-결합 혈관재생 이식 재료를 이식하였다.
이식하고 3주 후에, 100 ㎕의, 1 mg/ml 함량을 갖는 바이오틴-결합 토마토 렉틴(Vector Laboratories)의 꼬리 정맥 주사를 수행하였고, 주사하고 7분 후에 아베르틴 마취제의 복강내 투여를 수행하였으며, 주사하고 10분 후에, 개흉(thoracotomy)을 수행하고, 20 ml의 포스페이트 완충된 염수를 관류시키고, 또한, 2% 파라포름알데하이드 용액 20 ml를 관류하였다.
중공 튜브형 구조가 바느질된 부위 및 혈관재생 이식 재료가 바느질된 부위를 채취하고, 얻어진 샘플을 10% 중성 완충제 포르말린으로 고정시켰다. 조직의 파라핀 절편을 통상적인 방법에 따라 준비하고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 혈관 내피 세포를 위한 마커인 항-CD31 항체를 사용한 면역조직화학을 하기와 같이 수행하였다. 0.5M 트리스-HCl 완충제(pH 10.0)에서 열처리함으로써 항원의 활성화를 수행하고, 10% 원숭이 혈청(Jackson Immuno Research)으로 차단을 수행한 후, 토끼 항-CD 31 항체(Abcam), 엔비시온 키트+/HRP·항-토끼(Dako) 및 DAB+(3,3'-디아미노벤지딘 테트라하이드로클로라이드) 기질 키트를 사용하여 염색을 수행하였다. 정맥 주사에 의해 주사된 바이오틴-결합 토마토 렉틴을 검출하기 위하여, 1-mM EDTA 용액에서의 열 처리에 의해 항원의 활성화를 수행하였고, 5% 탈지유(BD Biosciences)로 차단을 수행한 후 서양고추냉이 퍼옥시다제(horseradish peroxidase; HRP) 표지된 스트렙타비딘(Thermo Scientific) 및 DAB+기질 키트(Dako)를 사용하여 염색을 수행하였다. 제조된 파리핀 절편을 광학 현미경(BIOREVO X710, Keyence)으로 관찰하였다.
이에 따라 얻어진 결과를 도 8에 도시하였다. 도 8(A)는 혈관재생 이식 재료의 이식 부위를 도시한 것이며, 도 8(B)는 혈관재생 이식 재료의 이식 부위를 도시한 것이다. 하지 근육에 이식하고 3주 후에, 단일 튜브형 구조를 갖는 중공 튜브형 구조는 내강의 부분 폐색을 나타내었다. 한편, 이중-튜브 구조를 갖는 혈관재생 이식 재료의 이식의 경우에, 내부 튜브의 내강 공간이 유지될 수 있으며, 외부 튜브의 내강 내면 및 내부 튜브의 외면으로 형성된 공간이 또한 유지될 수 있는 것으로 나타났다. 이중-튜브 구조를 갖는 혈관재생 이식 재료의 유용성은 실시예 1에서 이식하고 3일 후의 결과로부터, 그리고 추가적으로 실시예 2 및 실시예 3에서 이식하고 3주 후 결과로부터 나타났다.
CD31의 염색을 수행함으로써, 이중-튜브 구조를 갖는 혈관재생 이식 재료의 내부에서의 혈과재생을 확인하였다. 이에 따라 얻어진 결과를 도 9에 도시하였다. 내부 튜브의 내강 공간, 및 외부 튜브의 내강 내면 및 내부 튜브의 외면으로 형성된 공간 둘 다에서 CD31 양성 혈관이 형성되었음을 나타내었다.
정맥 주사에 의해 주사된 바이오틴-결합 토마토 렉틴을 검출함으로써, 이중-튜브 구조를 갖는 혈관재생 이식 재료의 내부에서의 혈류를 수반하는 기능적 혈관재생을 평가하였다. 이에 따라 얻어진 결과를 도 10에 도시하였다. 정맥 주사에 의해 주사된 토마토 랙틴에 대해 양성인 기능적 혈관이, 내부 튜브의 내강 공간에, 및 외부 튜브의 내강 내면 및 내부 튜브의 외면으로 형성된 공간에 형성되었음을 나타내었다.
본 발명에 따른 혈관재생 이식 재료는 당뇨병의 합병증, 암, 및 류머티즘 등으로 인한 혈관 질환의 치료를 목표로 하는 혈관의 재생 의학에 유용하다.
1: 외부 튜브, 2, 2a, 2b, 2c: 내부 튜브, 2d: 제1 내부 튜브, 2e: 제2 내부 튜브, 3: 생분해성 단사, 4: 연사, 5: 간극, 11, 22d: 공간

Claims (6)

  1. 생분해성 단사(biodegradable single yarn)의 연사(twisted yarn)를 중공 튜브형 구조(hollow tubular structure)로 편직시킴으로써 각각 형성된 외부 튜브 및 내부 튜브를 포함하며, 상기 외부 튜브의 내강(lumen)에 상기 외부 튜브의 내강 직경보다 작은 외경을 갖는 적어도 하나의 내부 튜브가 제공된, 혈관재생 이식 재료(revascularization graft material).
  2. 제1항에 있어서, 이식 재료에는, 상기 외부 튜브의 내강에, 상기 외부 튜브의 내강 내면 및 상기 내부 튜브의 외면으로 형성된 공간이 제공된 이식 재료.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 외부 튜브 및/또는 상기 내부 튜브에, 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 섬유모세포 성장 인자(FGF) 및/또는 간세포 성장 인자(HGF)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 인자가 결합된 이식 재료.
  4. 제3항에 있어서, 상기 군으로부터 선택된 하나 이상의 인자가 상기 외부 튜브에 결합되며, 상기 군으로부터 선택된 하나 이상의 다른 인자가 상기 내부 튜브에 결합되는 이식 재료.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관 세포(vascular cell) 및/또는 혈관 세포로 분화하는 세포가 상기 내부 튜브의 내강 및/또는 상기 공간에 충진되는 이식 재료.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 외부 튜브 및 상기 내부 튜브가 편직된 연사(knitted twisted yarn)들 사이에 형성된 간극(void)을 가지며, 상기 간극이 내강의 외부 및 내부를 서로 소통하게 하는 이식 재료.
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