KR20160091948A - 카복실기를 함유한 폴리머, 그 제조 방법 및 용도, 담지 촉매 및 페넴 항생물질 중간체 제조 방법 - Google Patents

카복실기를 함유한 폴리머, 그 제조 방법 및 용도, 담지 촉매 및 페넴 항생물질 중간체 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 카복실기를 함유한 폴리머, 그 제조 방법 및 용도, 담지형 촉매 및 페넴 항생물질 중간체의 제조 방법을 제공한다. 이 폴리머는 세 가지 서로 다른 구조를 구비하는 단량체가 중합되어 형성된다. 상기 카복실기를 함유한 폴리머는 가교형 폴리머이고 폴리머 사슬에 대량의 벤젠고리를 구비하며 폴리머의 강성 및 경도를 향상시킬 수 있고 폴리머의 기계 물성을 유효하게 개선시킬 수 있다. 이와 동시에, 이 폴리머는 카복실기를 주요 작용기로 하고 그것을 담체로 함으로써 카복실기와 중금속이 배합 반응하여 제조된 금속 담지 촉매 중 금속과 폴리머 사이에 더욱 양호한 접속 안정성을 구비한다. 상기 두 측면의 요소로 인하여 금속 담지 촉매의 안정성을 개선하고 촉매를 반복적으로 사용하여도 촉매 활성을 잃지 않는다. 이와 동시에, 중금속의 활성 성분의 유실을 감소하고 생산 원가를 저하시킬 수 있다.

Description

카복실기를 함유한 폴리머, 그 제조 방법 및 용도, 담지 촉매 및 페넴 항생물질 중간체 제조 방법{POLYMER CONTAINING CARBOXYL GROUP, METHOD FOR PREPARING SAME AND USE THEREOF, METHOD FOR PREPARING SUPPORTED CATALYST AND PENEM ANTIBIOTIC INTERMEDIATES}
본 발명은 화학 합성 분야에 관한 것으로, 특히 카복실기를 함유한 작용화 폴리머, 그 제조 방법, 금속 담지 촉매 제조중의 용도, 금속 담지 촉매 및 금속 담지 촉매의 작용 하에 카벤 삽입 반응(carbene insertion reaction)을 수행하여 페넴 항생물질 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
약 반세기전에 Merrifield가 처음으로 가벼운 다이비닐벤젠(divinylbenzene)으로 가교결합된 클로로메틸 폴리스타이렌(chloromethylated polystyrene) 수지를 고체상(固相) 펩타이드(peptides)의 합성에 이용하는 개념을 보고한 후로부터 서로 다른 방식으로 폴리머를 화합물의 합성과 순화에 응용하는 것이 점차적으로 보급되고 있다. 최근 각종 유형의 대분자 재료, 예를 들어 JandaJel 혹은 Tentageld 등이 발견되었다. 이러한 물질은 고체상의 합성의 담체로 될 뿐만 아니라 담지 시약과 촉매 등에도 적용된다. 이러한 재료는 Merrifield 수지에 비하여 반응 중심이 폴리에터 사슬(polyether chain)의 말단에 있고 수지 중의 비극성의 폴리스타이렌(polystyrene) 골격으로부터 떨어져 있음으로 폴리머의 팽창에 대한 수요가 감소되는 장점이 있다.
중금속 촉매를 담지하기 위하여, 통상, 공유결합 혹은 비 공유결합의 방식으로 키랄(chiral) 혹은 비 키랄의 리간드(예를 들어, 인 리간드 혹은 아미노기 리간드 등)를 폴리머에 접속시킨다. 그 폴리머를 중금속 촉매의 담체로 하고 중금속 촉매와 담체 상의 상기 리간드를 배합시킴으로써 중금속 촉매의 담지를 실현한다. 이러한 측면에 대하여 많이 보고되어 있다(Chem. Rev. 2009, 109, 815). 그리고 형성된 담지형 촉매는 특정된 반응에서 촉매 작용을 일으키고, 아래 예를 들어 설명한다.
하기 식(Ⅵ)으로 표시되는 2차원 케톤 에스터(ketone ester) 화합물은 화학식(Ⅴ)로 표시되는 다이아조(diazo) 화합물의 촉매 1(로듐 촉매)의 촉매 작용 하에 제조되는 것이다.
Figure pct00001
촉매 1의 구조식은 하기와 같다:
Figure pct00002
여기서, R2는 카복실기의 보호기를 나타내고, R3은 수소 혹은 메틸기를 나타내고, X는 산소 원자 혹은 하나의 알킬기에 의하여 치환된 질소 원자를 나타내고, R4는 적당히 치환된 알킬기를 나타낸다.
구체적으로, 상기 화학식(Ⅵ)으로 표시되는 2차원 케톤 에스터 화합물은 화학식(Ⅴ)로 표시되는 다이아조 화합물에 N-H 삽입 반응을 수행하여 제조된 것이다. 반응은 상기 구조로 나타내는 로듐 화합물을 촉매로 하고 화학식(Ⅴ)로 표시되는 화합물과 로듐 카벤을 형성하고 이와 동시에 다이아조기를 릴리스하며 최종적으로 산물(Ⅵ)을 형성하며, 그 산물은 중요한 페넴 항생물질 중간체이다.
하지만 상기한 인 리간드 혹은 아미노기 리간드 등을 구비한 폴리머를 촉매담체로 하여 제조된 금속 담지 촉매 에는 하기와 같은 문제들이 존재한다: (1) 기계 물성이 낮고 촉매 가 쉽게 소모되며 담지된 고가 중금속의 손실률이 높고, (2) 촉매의 제조 생산성이 낮으며, (3) 일반적으로 촉매의 촉매 활성이 낮다. 특히 촉매 에 로듐 등 고가 중금속을 담지할 경우, 촉매의 촉매 활성, 기계 물성 등은 직접적으로 산업화 원가에 영향을 주게 된다.
본 발명은 기존 기술에 있어서 금속 담지 촉매의 기계 물성이 낮아 중금속이 유실되고 원가가 높은 문제를 해결할 수 있는 카복실기를 함유한 폴리머, 그 제조 방법과 용도, 담지형 촉매 및 페넴 항생물질 중간체의 제조 방법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
상기 목적을 실현하기 위하여 본 발명의 일 측면에 따르면, 몰 퍼센트(molar percentage)로 (1) 50%~99%의 하기 단량체 A와, (2) 0.5%~25%의 하기 단량체 B와, (3) 0.5%~25%의 하기 단량체 C의 단량체 가 중합되어 형성되는 카복실기를 함유한 폴리머를 제공한다. 여기서, 단량체 A는 식(Ⅰ)로 표시되는 구조를 구비하고,
Figure pct00003
단량체 A에 있어서, R는 페닐기 혹은 COOR'를 나타내고, R'는 C1~C10의 알킬기를 나타내고,
단량체 B는 식(Ⅱ-1) 내지 (Ⅱ-8) 중 하나로 표시되는 구조를 구비하며,
Figure pct00004
단량체 C는 식(Ⅲ-1) 내지 (Ⅲ-7) 중 하나로 표시되는 구조를 구비한다.
Figure pct00005
또한, R'는 C1~C5의 알킬기를 나타내고, 메틸기, 에틸기, 아이소프로필기 혹은 tert-부틸기를 나타내는 것이 바람직하다.
또한, 폴리머는 몰 퍼센트로 (1) 80%~99%의 단량체 A와, (2) 0.5%~10%의 단량체 B와, (3) 0.5%~10%의 단량체 C가 중합되어 형성된다.
또한, 폴리머는 몰 퍼센트로 (1) 90%~99%의 단량체 A와, (2) 0.5%~8%의 단량체 B와, (3) 0.5%~5%의 단량체 C가 중합되어 형성된다.
본 발명의 다른 일 측면에 따르면, 단량체 A와, 단량체 B와, 단량체 C를 부유중합시키는 방법을 통하여 제조되는 카복실기를 함유한 폴리머의 제조 방법을 제공한다.
또한, 폴리머는 단량체 A와, 단량체 B와, 단량체 C를 물매체 중에서 개시제, 안정제, 공형성제(pore-foaming agent)의 존재 하에 부유중합시키는 방법으로 제조된다.
또한, 개시제는 아조다이아이소부틸나이트릴(azodiisobutyronitrile) 혹은 과산화벤조일(Benzoyl Peroxide)이고 개시제의 몰량은 단량체 총 몰량의 0.05~10%이다.
또한, 안정제는 수용성 폴리머와 무기염으로 형성되는 혼합물이고, 수용성 폴리머와 무기염의 질량비가 0.2~5:1인 것이 바람직하고, 수용성 폴리머는 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol) 혹은 아라비아 검(Arabic gum)이며, 무기염은 염화나트륨(sodium chloride)이고, 수용성 폴리머의 물매체 중의 질량 농도는 0.1~10%이고 무기염의 물매체 중의 질량 농도는 0.2~20%이다.
또한, 공형성제는 톨루엔(toluene), 자일렌(xylene), 클로로벤젠(chlorobenzene), 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran) 중 한가지 혹은 여러 가지이고 공형성제 질량과 단량체 총 질량의 비율은 0.1~3:1이다.
본 발명의 다른 일 측면에 따르면, 카복실기를 함유한 폴리머를 금속 담지 촉매의 담체로 하는 용도를 제공한다.
또한, 금속 담지 촉매는 담지형 로듐(rhodium) 촉매, 담지형 팔라듐(palladium) 촉매, 담지형 백금(platinum) 촉매, 담지형 루테늄(ruthenium) 촉매 혹은 담지형 이리듐(iridium) 촉매이다.
본 발명의 다른 일 측면에 따르면, 상기한 폴리머를 담체로 하는 금속 담지 촉매를 제공한다.
또한, 금속 담지 촉매는 담지형 로듐 촉매, 담지형 팔라듐 촉매, 담지형 백금 촉매, 담지형 루테늄 촉매 혹은 담지형 이리듐 촉매이다.
또한, 금속 담지 촉매는 담지형 로듐 촉매이고, 하기 식(Ⅳ)로 표시되는 구조를 구비한다:
Figure pct00006
여기서, R1는 C1~C10의 알킬기를 나타내고, 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, n-헥실기 혹은 n-헵틸기인 것이 바람직하고, P-COO-는 폴리머에 수소 제거 처리를 수행한 후의 남은 기를 나타내고, x는 0.1~4.0의 임의의 수를 나타낸다.
본 발명의 다른 일 측면에 따르면, 상기한 폴리머와 로듐의 유기산염이 하기 반응식에 따라 반응하여 얻는 금속 담지 촉매의 제조 방법을 제공한다.
Figure pct00007
여기서, P-COOH는 청구하는 폴리머를 나타내고, x는 0.1~4.0의 임의의 수를 나타내고, R1는 C1~C10의 알킬기를 나타내고, 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, n-헥실기 혹은 n-헵틸기인 것이 바람직하다.
또한, 반응은 유기 용제 중에서 수행되고 유기 용제는 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 혹은 다이에틸렌 글리콜 다이메틸 에터(diethylene glycol dimethyl ether)로부터 선택된다.
본 발명의 다른 일 측면에 따르면, 식(Ⅴ)로 표시되는 화합물기 상기한 담지형 로듐 촉매의 촉매 작용 하에 하기 반응식에 따라 반응하여 식(Ⅵ)으로 표시되는 페넴 항생물질 중간체를 얻는 카벤 삽입 반응을 통하여 페넴 항생물질 중간체를 제조하는 방법을 제공한다.
Figure pct00008
여기서, R2는 p-나이트로벤질(p-nitrobenzyl), 2-나이트로벤질, 3-나이트로벤질, 벤질, p-클로로벤질, p-메틸벤질, 알릴기, 메틸기 혹은 에틸기를 나타내고, R3는 수소 혹은 메틸기를 나타낸다.
또한, 반응은 유기 용제 중에서 수행되고 유기 용제는 아세트산 에틸(ethyl acetate), 아세트산 메틸(methyl acetate), 아이소프로필 아세테이트(isopropyl acetate), 1,4-다이옥세인(1,4-dioxane), 테트라하이드로퓨란, 메틸 tert-부틸 에스터(methyl tert-butyl ether), 에스터, 다이클로로메테인(dichloromethane) 혹은 1,2-다이클로로에탄(1,2-dichloroethane)으로부터 선택된다.
또한, 담지형 로듐 촉매와 식(V)로 표시되는 화합물의 몰비율은 1:50~2000이다.
또한, 반응의 온도는 20~50℃이다.
본 발명은 카복실기를 함유한 폴리머, 그 제조 방법과 용도, 담지형 촉매 및 페넴 항생물질 중간체의 제조 방법을 제공한다. 본 발명에 제공되는 카복실기를 함유한 폴리머는 가교형 폴리머이고, 폴리머의 사슬에 대량의 벤젠고리를 구비하고 폴리머의 강성 및 경도를 향상시키고 폴리머의 기계 물성을 유효하게 개선시킬 수 있다. 이와 동시에, 폴리머는 카복실기를 주작용기로 하고 그것을 담체로 하여 카복실기와 중금속이 배합 반응하여 제조된 금속 담지 촉매 중의 금속과 폴리머 사이에 더욱 양호한 접속 안정성을 구비한다. 상기한 두 측면의 요소로 인하여 금속 담지 촉매의 안정성을 개선시키고 촉매를 반복 사용하여도 촉매의 활성을 잃지 않는다. 또한, 중금속 활성 성분의 유실을 절감시키고 원가를 저하시킬 수 있다.
여기서, 상호 충돌되지 않는 상황 하에서 본 발명의 실시예 및 실시예에 기재된 특징을 상호 결합할 수 있다. 아래, 실시예를 결합하여 본 발명을 설명한다.
배경기술부분에 기대된 바와 같이 기존의 금속 담지 촉매 에는 기계 물성이 낮아 중금속이 유실되고 원가가 높은 문제가 존재한다. 이러한 문제를 해결하기 위하여 본 발명의 발명자는 카복실기를 함유한 폴리머를 제공하고, 몰 퍼센트로 하기 단량체가 중합되어 형성된다: (1) 50%~99%의 단량체 A와, (2) 0.5%~25%의 단량체 B와, (3) 0.5%~25%의 단량체 C. 여기서, 단량체 A는 식(Ⅰ)로 표시되는 구조를 구비하고,
Figure pct00009
단량체 A에 있어서, R는 페닐기 혹은 COOR'를 나타내고, R'는 C1~C10의 알킬기를 나타내고,
단량체 B는 식(Ⅱ-1) 내지 (Ⅱ-8) 중 하나로 표시되는 구조를 구비하고,
Figure pct00010
단량체 C는 식(Ⅲ-1) 내지 (Ⅲ-7) 중 하나로 표시되는 구조를 구비한다.
Figure pct00011
본 발명에서 제공하는 상기 폴리머는 가교형 폴리머이고 폴리머 사슬에 대량의 벤젠고리를 구비하며 폴리머의 강성 및 경도를 향상시켜 폴리머의 기계 물성을 유효하게 개선시킬 수 있다. 이와 동시에, 폴리머는 카복실기를 주작용기로 하고 그것을 담체로 하여 카복실기와 중금속이 배합 반응하여 제조된 금속 담지 촉매 중의 금속 원자와 폴리머 사이에 더욱 양호한 접속 안정성을 구비한다. 상기한 두 측면의 요소로 인하여 금속 담지 촉매의 안정성을 개선시키고 촉매를 반복 사용하여도 촉매의 활성을 잃지 않는다. 또한, 중금속 활성 성분의 유실을 감소하고 원가를 절감시킬 수 있다. 그리고 폴리머로 금속을 담지하여 형성한 촉매의 촉매 활성이 높고 반응 수율의 향상에 더욱 유리하다.
본 발명의 상기 단량체 A에 있어서, R'는 상기 범위에서 선택되면 된다. 한 바람직한 실시형태에 있어서, 상기R'는 C1~C5의 알킬기를 나타내고, 메틸기, 에틸기, 아이소프로필기 혹은 tert-부틸기를 나타내는 것이 바람직하다. R'를 도입함으로써 강성이 있는 폴리머의 분자 사슬에서 일부 포화측 사슬로 진입하고 분자 사슬의 유연성과 사슬 사이의 거리를 진일보로 조절할 수 있다. 따라서 최종적인 촉매의 기계 물성을 조절할 수 있다. 상기 범위에 있는 R'의 도입은 최종적인 촉매의 기계 물성을 향상시킬 뿐만 아니라 일정한 사슬간 거리는 금속 원자의 진입에도 유리하며 최종적인 촉매의 금속 담지량이 높다.
본 발명에서 제공하는 상기 폴리머에 있어서, 분자 사슬에 상기 세가지 단량체를 포함하는 것이면 폴리머의 기계 물성을 일정하게 개선시킬 수 있다. 한 바람직한 실시형태에 있어서, 폴리머는 몰 퍼센트로 (1) 80%~99%의 단량체 A와, (2) 0.5%~10%의 단량체 B와, (3) 0.5%~10%의 단량체 C가 중합되어 형성된다. 세가지 단량체 사이의 사용량을 조절함으로써 폴리머 주사슬 중의 벤젠고리의 비례와 카복실기의 함유량을 조절할 수 있고 또한, 폴리머의 기계 물성과 금속을 담지 가능한 량을 조절할 수 있다. 단량체의 비를 상기 범위로 제어함으로써 최종적인 촉매의 기계 물성과 금속 담지량을 동시에 고려할 수 있다. 또한, 폴리머가 몰 퍼센트로 (1) 90%~99%의 단량체 A와, (2) 0.5%~8%의 단량체 B와, (3) 0.5%~5%의 단량체 C가 중합되어 형성되는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 일 측면에 따르면, 카복실기를 함유한 폴리머의 제조 방법을 제공하는데, 폴리머는 단량체 A와, 단량체 B와, 단량체 C를 부유중합시키는 방법으로 제조된다. 부유중합시킬 경우, 용제를 반응 매체로 함으로써 반응의 안정성과 전화율을 향상시킬 수 있다. 이와 동시에, 부유중합은 반응에 균일상 체계를 제공할 수 있고 형성되는 폴리머 산물의 분자량 분포가 좁고 질량이 높다.
한 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 폴리머는 단량체 A와, 단량체 B와, 단량체 C를 물매체 중에서 개시제, 안정제, 공형성제의 존재 하에 부유중합시키는 방법으로 제조된다. 공형성제는 제조된 폴리머의 기재에 틈새를 형성하여 비표면적(specific surface area)을 향상시키고 최종적인 담지형 촉매의 금속 담지량을 향상시키며 진일보로 촉매의 촉매 활성을 향상시킬 수 있다.
상기 개시제, 안정제, 공형성제으로 당업자가 유기 합성시 관용하는 시약을 이용하면 된다. 한 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 개시제는 아조다이아이소부틸나이트릴(azodiisobutyronitrile) 혹은 과산화벤조일을 포함하지만 이에 한저되지 않고 개시제의 몰량은 단량체 총 몰량의 0.05~10%이다. 안정제는 수용성 폴리머와 무기염으로 구성되는 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않고 수용성 폴리머와 무기염의 질량비가 0.2~5:1인 것이 바람직하다. 수용성 폴리머는 폴리비닐알코올 혹은 아라비아 검이고 무기염은 염화나트륨이며 수용성 폴리머의 물매체 중의 질량 농도는 0.1~10%이고 무기염의 물매체 중의 질량 농도는 0.2~20%이다. 공형성제는 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 테트라하이드로퓨란 중 한가지 혹은 여러 가지를 포함하지만 이에 한정되지 않고 공형성제 질량과 단량체 총 질량의 비율은 0.1~3:1이다.
본 발명의 다른 일 측면에 따르면, 카복실기를 함유한 폴리머를 금속 담지 촉매의 담체로 하는 용도를 제공한다. 상기 폴리머를 담체로 하여 제조한 금속 담지 촉매는 높은 기계 물성을 구비한다. 이와 동시에, 카복실기와 금속 사이의 배합 반응을 통하여 금속을 폴리머 기재에 담지시켜 금속의 담지 안정성을 향상시킬 수 있다. 반복적으로 사용할 경우, 촉매는 장기간 높은 촉매 활성을 유지할 수 있다.
상기 금속 담지 촉매 에 있어서, 담지하는 금속은 당업자가 공지하는 금속일 수 있다. 한 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 금속 담지 촉매는 담지형 로듐 촉매, 담지형 팔라듐 촉매, 담지형 백금 촉매, 담지형 루테늄 촉매 혹은 담지형 이리듐 촉매이다.
본 발명의 다른 일 측면에 따르면, 금속 담지 촉매를 제공하고 상기한 폴리머를 담체로 한다.
금속 담지 촉매 가 담지형 로듐 촉매, 담지형 팔라듐 촉매, 담지형 백금 촉매, 담지형 루테늄 촉매 혹은 담지형 이리듐 촉매인 것이 바람직하다.
상기 유형의 금속 담지 촉매는 모두 높은 기계 물성 및 촉매 활성을 구비한다. 한 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 금속 담지 촉매는 담지형 로듐 촉매 이고 하기 식(Ⅳ)로 표시되는 구조를 구비한다:
Figure pct00012
여기서, R1는 C1~C10의 알킬기를 나타내고, 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, n-헥실기 혹은 n-헵틸기를 나타내는 것이 바람직하고, P-COO-는 폴리머에 수소 제거 처리를 수행한 후의 남은 기를 나타내고, x는 0.1~4.0의 임의의 수를 나타낸다. 금속 로듐을 촉매 활성 성분으로 하고 그것을 상기 폴리머와 배합시킬 경우, 수율이 높고 로듐 원자와 폴리머 담체 사이에 더욱 양호한 담지 안정성을 구비한다.
본 발명의 다른 일 측면에 따르면, 금속 담지 촉매의 제조 방법을 제공하는데 상기한 폴리머와 로듐의 유기산염을 반응시켜 얻는다. 이 반응에 있어서, 폴리머에 포함한 카복실기 작용기(functional group) 중의 수소 원자와 유기산염 중의 금속 원자를 치환시켜 금속 원자를 폴리머 담체에 담지시킨다. 반응식은 하기와 같다:
Figure pct00013
여기서, P-COOH는 청구하는 폴리머를 나타내고 x는 0.1~4.0의 임의의 수를 나타내고, R1는 C1~C10의 알킬기를 나타내고, 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, n-헥실기 혹은 n-헵틸기인 것이 바람직하다. 상기 반응을 통하여 형성된 담지형 로듐 촉매는 높은 촉매 활성을 구비한다. 이와 동시에, 금속 로듐은 카복실기에 의하여 폴리머 담체에 담지되고 쌍방사이에 강한 결합력을 구비하며 촉매를 반복적으로 사용하여도 유실율이 작고 촉매 활성이 높은 장점을 구비한다.
본 발명의 상기 교사에 근거하여 당업자라면 촉매를 제조하는 구체적인 공정을 선택할 수 있다. 한 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 반응은 유기 용제 중에서 수행되고 유기 용제는 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 혹은 다이에틸렌 글리콜 다이메틸 에터로부터 선택된다.
본 발명의 다른 일 측면에 따르면, 카벤 삽입 반응을 통하여 페넴 항생물질 중간체를 제조하는 방법을 제공하는데, 식(Ⅴ)로 표시되는 화합물을 상기 담지형 로듐 촉매의 촉매 작용 하에서 반응시켜 식(Ⅵ)으로 표시되는 페넴 항생물질 중간체를 얻는다. 반응식은 하기와 같다:
Figure pct00014
여기서, R2는 p-나이트로벤질, 2-나이트로벤질, 3-나이트로벤질, 벤질, p-클로로벤질, p-메틸벤질, 알릴기, 메틸기 혹은 에틸기를 나타내고, R3는 수소 혹은 메틸기를 나타낸다.
본 발명에서 제공하는 폴리머를 담체로 하여 제조한 담지형 로듐 촉매는 높은 기계 물성과 높은 촉매 활성을 구비한다. 이 촉매의 촉매 작용 하에 상기 반응을 수행하여 페넴 항생물질 중간체(식Ⅵ)를 제조할 경우, 반응 수율이 높다. 이와 동시에, 높은 기계 물성에 의하여 촉매를 순환하여 이용하여도 활성을 잃지 않고 고가 금속 활성 성분을 유실하지 않으며 일괄 반응, 연속적 이동상(流動相) 반응 등 각종 반응 형태에 적용된다. 요컨대, 기존의 제조 방법에 비하여 반응 원가가 선명하게 절감되고 생산 효율이 향상되며 환경오염이 저하된다.
상기 페넴 항생물질 중간체를 제조하는 방법에 있어서, 당업자가 관용하는 공정 조건을 이용하면 된다. 한 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 반응은 유기 용제 중에서 수행되고 유기 용제는 아세트산 에틸, 아세트산 메틸, 아이소프로필 아세테이트, 1,4-다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 메틸 tert-부틸에스터, 에스터, 다이클로로메테인 혹은 1,2-다이클로로에탄으로부터 선택된다.
담지형 로듐 촉매와 식(Ⅴ)로 표시되는 화합물의 몰비율이 1:50~2000인 것이 바람직하다.
반응 온도는 20~50℃인 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 교사에 근거하여 당업자라면 구체적인 페넴 항생물질 중간체(식Ⅵ)를 제조하는 작업 과정을 선택할 수 있다. 상기 방법은 일괄 반응과 연속적 이동상 반응에 적용된다.
구체적으로, 일괄 반응 과정은 하기와 같다: 담지형 로듐 촉매와 유기 용제를 혼합하여 0~2시간 교반한 후, 반응 기질(즉, 식(Ⅴ)로 표시되는 화합물)을 첨가하며 반응 온도를 10~120℃에 제어하여 0.5~24시간 반응시킨다(상황에 따라 설정한다). 여과 분리하여 로듐 담지 촉매를 얻었고 적합한 용제로 세척하여 건조시켜 직접 다음 순환의 반응에 사용하였고, 여과액은 직접 다음 반응에 사용하였다.
여기서, 반응 기질과 촉매 (Rh로 계산)의 몰비율은 50~2000:1이고 반응 용제의 사용량은 반응 기질에 대하여 5~30mL/g이다.
연속적 반응 과정은 하기와 같다: 담지형 로듐 촉매와 유기 용제를 혼합하고 0~2시간 교반하며 일정한 체적의 불 활성 충전제를 첨가하고 촉매와 균일하게 교반하며 습식으로 재킷(jacket)을 구비한 관형 반응기에 넣고 뜨거운 물을 반응기의 재킷을 통과시켜 도열 매체로 하고 온도를 10~120℃로 제어한다. 반응 기질과 유기 용제를 혼합하고 균일상(相)으로 교반하고 원료 공급 펌프로 상기 관형 반응기로 공급하고 수신측에 수신기를 설치하여 연속적으로 수신하고 수신액을 직접 다음 공정의 반응에 응용할 수 있다.
여기서, 반응 기질 용액의 공간속도는 0.01~0.1 mL/(min·mg Rh)이고, 공간속도란 단위 시간에 단위 질량의 촉매 가 처리한 액체량을 말한다. 반응 용제의 사용량은 반응 기질에 대하여 5~30mL/g이다. 불 활성 충전제와 촉매의 체적비율은 0.5~5:1이다.
요컨대, 본 발명에서 제공하는 폴리머는 가교형 폴리머이고 그 제조 방법은 간단하고 카복실기의 함유량이 높으며 금속염을 유효하게 담지하며 담지형 촉매의 제조에 이용되고 얻은 촉매의 촉매 활성은 양호하고 회수가 간단하다.
본 발명에서 제공하는 금속 담지 촉매의 제조 방법은 간단하고 담지한 금속의 함유량이 높으며 결합률이 높고 반복적으로 사용하여도 촉매 활성을 잃지 않고 회수하기 편리하며 촉매의 사용량을 절감시키고 반응 원가를 선명하게 저하시키고 환경오염을 저하시킬 수 있다.
본 발명에서 제공하는 카벤 삽입 반응을 통하여 페넴 항생물질 중간체를 제조하는 방법은 상기 금속 담지 촉매를 이용하고 촉매 활성이 높고 회수 및 순환 이용하기 편리하며 일괄 반응, 연속적 이동상 반응 등 여러 가지 반응 방식에 응용될 수 있고 기존의 제조 방법에 비하여 반응 원가를 선명하게 저하시키고 생산율을 향상시키며 환경오염을 저하시킬 수 있다.
아래 구체적인 실시예를 결합하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 이러한 실시예를 본 발명의 보호 범위를 한정하는 것으로 이해하여서는 안된다.
특별한 설명이 없는 한 실험에 이용되는 물질은 모두 상업화된 것이다.
실시예 1 내지 11에 있어서, 서로 다른 카복실기를 함유한 폴리머를 제조한다.
실시예 1
단량체의 합성
Figure pct00015
실온에서 4-비닐벤질알코올(4-vinylbenzyl alcohol)(1, 20g, 149m㏖), 도데칸이산(dodecanedioic acid)(2, 30g, 149m㏖), 4-다이메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)(1.82g, 14.9m㏖)의 테트라하이드로퓨란(300mL) 용액에 여러 번에 걸쳐 다이사이클로헥실카보다이이미드(dicyclohexyl carbodiimide)(32.1g, 156m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 계속하여 6시간 교반하고 여과하여 불용 물질을 제거하였다. 여과액을 농축시키고 잔폐물을 아세트산 에틸(300mL)에 용해시켜 농도가 1N인 염산(100mL×2)으로 세척하고 무수 황산나트륨(anhydrous sodium sulfate)으로 건조시킨 후 감압하여 농축시켰다. 잔폐물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography)로 순화하여 화합물 3(22.4g, 43% 수율)과 화합물 4(15.6g，45% 수율)를 얻었다.
화합물 3: 1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.24-1.36(m, 12H), 1.57-1.68(m, 4H), 2.31-2.38(m, 4H), 5.10(s, 2H), 5.26(d, J = 10.9Hz, 1H), 5.75(d, J = 17.6Hz, 1H), 6.71(dd, J = 17.6, 10.9Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.1Hz, 2H).
화합물 4: 1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.25-1.35(m, 12H), 1.59-1.69(m, 4H), 2.35(t, J = 7.5Hz, 4H), 5.10(s, 4H), 5.26(d, J = 10.9Hz, 2H), 5.76(d, J = 17.6Hz, 2H), 6.72(dd, J = 17.6, 10.9Hz, 2H), 7.31(d, J = 8.1Hz, 4H), 7.40(d, J = 8.1Hz, 4H).
공중합 반응
Figure pct00016
실온에서 기계 교반기가 설치된 2 L의 4구 플라스크(flask)에 아라비아 검(8.84g)과, 염화나트륨(44.2g)과, 물(880mL)을 투입하고 질소 가스를 3시간 투입하였다. 스타이렌(styrene)(5, 57.5g, 552m㏖), 단량체(3, 9.15g, 26.4m㏖), 단량체(4, 7.03g, 15.2m㏖), AIBN(586mg, 3.57m㏖)의 클로로벤젠(147.4g) 용액을 오일 펌프로 감압 탈기 처리를 3회 수행한 후, 격렬하게 교반 중인 수상에 첨가하였다. 반응액의 온도를 80℃까지 상승시키고 20시간 교반하였다. 얻은 백색 고체를 여과하고 각각 물(1000mL×2)과 메틸알코올(1000mL)로 세척한 후, 속슬렛추출기(Soxhlet extractor)에서 테트라하이드로퓨란(1000mL)로 추출하여 10시간 세척하였다. 진공 건조시켜 폴리머 6(51.2g, 69% 수율)을 얻었고 카복실기의 이론적 함유량은 0.358m㏖/g이다. 건조 상태에서 폴리머의 주 입경 범위는 100~900㎛이다.
카복실기의 실제 함유량은 lithium triethylborohydride로 단량체를 12-하이드록시도데실 카복실산(12-hydroxyldodecyl carboxylic acid)으로 환원시켜 간접적으로 측정할 수 있다: 1.0g의 폴리머 6을 25mL의 THF에 부유시키켜 30~40분 방치한 후, 0℃로 냉각시켜 교반하면서 10mL의 1 N의 lithium triethylborohydride의 THF 용액을 적하하고 그 다음, 온도를 실온까지 상승시켜 교반하고 하룻밤 방치하였다. 체계에 5mL의 아세트산 및 5mL의 물의 혼합액을 첨가하여 반응을 정지시키고 여과하여 고체를 제거하며 농축시켜 THF을 제거하였다. 체계에 30mL의 1 N의 수산화나트륨 용액을 첨가한 후, MTBE로 세척하고 물상을 2N의 염산으로 pH≤4로 조절하고 그 다음, 다이클로로메테인으로 추출하고 농축시켜 백색 고체 81mg를 얻었고 1H NMR(1H Nuclear Magnetic Resonance)를 통하여 측정한 결과, 12-하이드록시도데실 카복실산의 함유량은 84%이고, 이로 인하여 폴리머 중의 카복실기의 함유량이 0.314m㏖/g임을 추정할 수 있다(계산 방법: 81×0.84/216.17/1.0).
폴리머 6, FT-IR(KBr, cm-1): 3416, 3083, 3060, 2920, 2851, 1636, 1601, 1130, 757, 696. 1800cm-1 부근에 흡수 피크가 없고 이중결합이 완전히 중합되었음을 설명한다.
실시예 2
단량체의 합성
Figure pct00017
40~45℃에서 4-비닐벤질 클로라이드(7, 5.0g, 31.92m㏖)의 알코올 용액을 서서히 모노메틸아민(monomethylamine)의 알코올 용액에 첨가하였다(33.3%, 150mL, 1.6mol). 완전히 반응한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 탄산칼륨(6.62g, 47.9m㏖)을 첨가하여 계속하여 1시간 교반하였다. 여과하여 고체를 제거하고 여과액을 농축시켜 적색의 오일형 화합물 8의 조제품(1H NMR 수율: 52%)를 얻었고 직접 다음 공정의 반응에 이용하였다.
화합물 8: 1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ2.45(s, 3H), 3.74(s, 2H), 5.22(d, J = 10.9Hz, 1H), 5.73(d, J = 17.6Hz, 1H), 6.71(dd, J = 17.6, 10.9Hz, 1H), 7.27(d, J = 7.9Hz, 2H), 7.37(d, J = 7.9Hz, 2H).
실온에서 도데칸이산(2，20.6g, 89.5m㏖)을 테트라하이드로퓨란(350mL)에 용해시키고 여러 번에 걸쳐 다이카보닐 이미다졸(dicarbonylimidazole)(29.0g, 179m㏖)을 첨가하였고 계속하여 1시간 교반한 후 화합물 8(12.5g, 1H NMR 함유량: 84.9m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 반응시키고 농축시켜 조제품을 아세트산 에틸(200mL)에 용해시킨 후 농도가 3N인 염산(50mL×2)과 포화 식염수(100mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거하였고 농축시켜 조제품을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피로 순화하여 백색 고체의 화합물 9(14.7g, 48% 수율)과 화합물 10(9.84g, 45% 수율)를 얻었다.
화합물 9: 1H NMR(d6-DMSO, 400MHz): δ1.20-1.30(m, 12H), 1.42-1.55(m, 4H), 2.16-2.20(m, 4H), 2.80(s, 1.1H), 2.88(s, 1.9H), 4.47(s, 1.3 H), 4.54(s, 0.7 H), 5.21-5.25(m, 1H), 5.77-5.83(m, 1H), 6.67-6.75(m, 1H), 7.13-7.17(m, 2H), 7.40-7.47(m, 2H), 11.98(s, 1H).
화합물 10: 1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.19-1.40(m, 12H), 1.59-1.71(m, 4H), 2.30-2.38(m, 4H), 2.89(s, 3.5H), 2.92(s, 2.5H), 4.50(s, 1.6 H), 4.56(s, 2.4 H), 5.19-5.25(m, 2H), 5.69-5.76(m, 2H), 6.64-6.71(m, 2H), 7.09-7.19(m, 4H), 7.33-7.40(m, 4H).
공중합 반응
Figure pct00018
실온에서 기계 교반기가 설치된 3L의 4구 플라스크에 아라비아 검(12g)과, 염화나트륨(60g)과, 물(1200mL)을 투입하고 질소 가스를 3시간 투입하였다. 스타이렌(5, 82.4g, 791.7m㏖), 단량체(9, 13.7g, 38.1m㏖), 단량체(10, 8.70g, 17.8m㏖), AIBN(835mg, 5.08m㏖)의 클로로벤젠(179.5g)과 테트라하이드로퓨란(29.2g) 용액을 오일 펌프로 감압 탈기 처리를 3회 수행한 후, 격렬하게 교반 중인 수상에 첨가하였다. 반응액의 온도를 80℃까지 상승시켜 20시간 교반하였다. 얻은 백색 고체를 여과하여 각각 물(1200mL×2)과 메틸알코올(1200mL)로 세척하고 그 다음, 속슬렛추출기에서 테트라하이드로퓨란(1200mL)으로 추출하여 10시간 세척하였다. 진공 건조시켜 폴리머 11(75.1g, 72% 수율)를 얻었고 카복실기의 이론적 함유량은 0.365m㏖/g이다. 건조 상태에서 폴리머의 주 입경 범위는 200~800㎛이다.
원소 분석하여 측정한 결과 C: 88.75%, H: 7.935%, N: 0.99%이고 따라서 O 함유량은 2.325%이다. 이로 인하여 계산하여 얻은 카복실기의 실제 함유량은 0.373m㏖/g이다.
폴리머 11, FT-IR(KBr, cm-1): 3417, 3082, 3025, 2920, 2850, 1648, 1601, 1452, 757, 694. 1800cm-1 부근에 흡수 피크가 없고 이중결합이 완전히 중합되었음을 설명한다.
실시예 3
단량체의 합성
Figure pct00019
화합물 13의 합성
실온에서 반응 플라스크에 차례로 8-브로모-1-옥탄올(8-bromo-1-octanol)(12, 11.0g, 52.6m㏖), 다이하이드로피란(dihydropyran)(22.1g, 263m㏖), 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(Pyridinium p-toluenesulfonate)(528.7mg, 2.1m㏖)의 다이클로로메테인(110mL)을 투입하고 실온에서 완전히 반응할 때까지 교반하였다. 반응액을 유분이 없을 때까지 농축시키고 조제품을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피로 순화하여 황색 오일형 화합물 13(14.1g, 89% 수율)을 얻었다.
화합물 13: 1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.28-1.46(m, 8H), 1.48-1.62(m, 6H), 1.66-1.74(m, 1H), 1.79-1.87(m, 3H), 3.34-3.41(m, 3H), 3.46-3.51(m, 1H), 3.69-3.75(m, 1H), 3.83-3.88(m, 1H), 4.55-4.57(m, 1H).
화합물 16의 합성
얼음물 속에서 4-비닐벤질알코올(4-vinylbenzyl alcohol)(1, 4.0g, 29.8m㏖)의 DMF(2mL) 용액을 NaH(60% 함유량, 1.30g, 32.4m㏖)의 DMF(36mL) 부유액에 첨가하고 그 다음, 얼음물 속에서 15분 교반하였다. 화합물 13(7.92g, 27.0m㏖)을 DMF(2mL)에 용해시키고 반응액을 첨가하고 그 다음, 온도를 실온까지 상승시켜 계속하여 4시간 교반한 후, 얼음물 속에서 냉각시켜 포화 염화암모늄(ammonium chloride)으로 반응을 정지시켰다. EtOAc(3×40mL)로 추출하여 유기상을 합병시키고 포화 식염수(40mL)로 세척하며 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거하였고 여과액을 농축시켜 조제품을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피로 순화하여 대극성 물질을 제거하여 무색 오일형 화합물 14(8.0g, 85% 조수율(粗收率)를 얻었다.
화합물 14의 조제품(8.0g, 23.0m㏖)을 메틸알코올(80mL)에 용해시키고 p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid)(158mg, 0.92m㏖)을 첨가하고 실온에서 완전히 반응할 때까지 교반하였다. 반응액을 농축시켜 조질의 산물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피로 순화하여 백색 고체 화합물 15(4.34g, 72% 수율)을 얻었다.
화합물 15(4.34g, 16.5m㏖)과 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘일옥시(2,2,6,6-tetramethylpiperidinyloxy)(TEMPO)(181mg, 1.16m㏖)를 아세토나이트릴(acetonitrile)(80mL)과 인산수소나트륨(sodium hydrogen phosphate)과 인산이수소나트륨(sodium dihydrogen phosphate)의 완충염(60mL, 0.67 N, pH = 6.7)에 부유시키고 35℃까지 가열하였다. 아염소산나트륨(sodium chlorite)(3.32g, 33.1m㏖)의 수(13mL)용액과 희석된 차아염소산나트륨(sodium hypochlorite)(0.13mL 9%의 차아염소산나트륨을 4.1mL, 2.0 ㏖%까지 희석) 용액을 0.5시간 내에 동시에 서서히 반응 체계에 첨가하고 35℃에서 완전히 반응할 때까지 교반하였다. 실온까지 냉각시키고 물(30mL)을 첨가하며 농도가 2N인 수산화나트륨 용액으로 체계를 pH=8.0으로 조절하였다. 얻은 백색 고체를 여과하고 메틸 tert-부틸에스터(20mL×3)로 세척하였다. 고체를 수집하여 메틸 tert-부틸에스터(40mL)와 물(30mL)에 부유시키고 수상을 농도가 2N인 염산으로 pH를 3~4까지 조절하였다. 방치하여 유기상을 분리시켰고 수상을 메틸 tert-부틸에스터(20mL)로 추출하였다. 유기상을 합병시키고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거하였고 여과액을 농축시켜 백색 고체의 화합물 16(3.64g, 80% 수율)을 얻었다.
화합물 16: 1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.30-1.42(m, 6H), 1.58-1.68(m, 4H), 2.33-2.38(m, 2H), 3.44-3.47(m, 2H), 4.50(s, 2H), 5.24(d, J = 10.9Hz, 1H), 5.75(d, J = 17.1Hz, 1H), 6.72(dd, J = 17.6, 10.9Hz, 1H), 7.30(d, J = 7.8Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.1Hz, 2H).
화합물 17: 문헌(J. Org. Chem. 1996, 61, 8321-8324)을 참조하여 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)400으로 제조하였고 평균 n=7.7이고 평균 분자량은 634.34이다.
공중합 반응
Figure pct00020
실온에서 기계 교반기가 설치된 250mL의 4구 플라스크에 아라비아 검(0.58g)과, 염화나트륨(2.9g)과, 물(58mL)을 투입하고 질소 가스를 3시간 투입하였다. 스타이렌(5, 3.5g, 33.6m㏖), 단량체(16, 497mg, 1.8m㏖), 단량체(17, 155mg, 0.24m㏖), AIBN(35.6mg, 0.22m㏖)의 클로로벤젠(4.15g) 용액을 오일 펌프로 감압 탈기 처리를 3회 수행한 후, 격렬하게 교반 중인 수상에 첨가하였다. 반응액의 온도를 80℃까지 상승시켜 20시간 교반하였다. 얻은 백색 고체를 여과하고 각각 물(80mL×2)과 메틸알코올(80mL)로 세척한 후, 속슬렛추출기를 사용하여 테트라하이드로퓨란(80mL)으로 추출하여 10시간 세척하였다. 진공 건조시켜 폴리머 18(2.5g, 60% 수율)를 얻었고 카복실기의 이론적 함유량은 0.433m㏖/g이다. 건조 상태에서 폴리머의 주 입경 범위는 100~750㎛이다.
카복실기의 실제 함유량은 하기 방식으로 측정하였다:
실온에서 1.0g의 폴리머 18을 40mL의 다이클로로메테인에 부유시키고 30~40분 방치한 후, 교반하면서 2.0g의 벤질아민(benzylamine), 220mg의 4-다이메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine), 1.87g의 트리에틸아민(triethylamine)을 첨가하고 마지막에 여러 번에 걸쳐 3.56g의 EDCI를 첨가하고 교반하여 하룻밤 방치하였다. 체계를 여과하고 차례로 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 메틸알코올, 물, 메틸알코올로 세척하였다. 얻은 폴리머를 동일한 조건하에서 2회 반응시켜 최종적으로 얻은 폴리머를 40~50℃에서 감압하 건조시켜 하룻밤 방치하였다.
원소 분석을 통하여 측정한 각 원소의 함유량은 C: 89.30%, H: 7.836%, N: 0.56%이다. 계산하여 얻은 O 함유량은 2.308%이다. 계산하여 얻은 N 원자의 몰 함유량은 0.400m㏖/g(계산 과정: 0.56/14/1)이고 보정 후의 카복실기의 실제 함유량은 0.386m㏖/g이다.
폴리머 18, FT-IR(KBr, cm-1): 3413, 3060，3001, 2923, 2852, 1704，1654，1617，1495，756. 1800cm-1 부근에 흡수 피크가 없고 이중결합이 완전히 중합되었음을 설명한다.
실시예 4
단량체의 합성
Figure pct00021
화합물 19와 20의 합성
실온에서 반응 플라스크에 수소화나트륨(60% 함유량, 7.15g, 178.7m㏖)과 DMF(80mL)를 투입하고 0까지 냉각시키고 p-비닐벤질 알코올(p-vinylbenzyl alcohol)(1, 20g, 149.0m㏖)의 DMF(20mL) 용액을 적하하며, 적하한 후, 계속하여 30분 교반하고 그 다음, 1,6-다이브로모헥산(1,6-dibromohexane)(36.3g, 149.0m㏖)의 DMF(20mL) 용액을 적하한다. 적하한 후, 반응 온도를 실온까지 상승시켜 계속하여 5시간 교반하였다. 포화 염화암모늄을 첨가하여 반응을 정지시키고 메틸 tert-부틸에스터로 추출하였다. 유기상을 합병시키고 포화 식염수로 세척하였으며 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거하였고 감압하여 유분이 없을 때까지 농축시켜 조제품을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피로 순화하여 화합물 19(15.9g, 36% 수율)와 화합물 20(3.91g, 15% 수율)을 얻었다.
화합물 19와 화합물 20의 NMR는 문헌(Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49, 6979~6983)에 보고된 것과 일치한다.
화합물 22의 합성
실온에서 반응 플라스크에 화합물 19(12g, 40.0m㏖)와 다이메틸 술폭시드(dimethyl sulfoxide)(36mL)를 투입한 후, 탄산칼륨(11.1g)의 수용액(12mL)을 첨가하고 80까지 가열하여 20시간 교반하였다. 실온으로 냉각시켜 물을 첨가하여 희석시킨 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기상을 합병시키고 포화 염화암모늄으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거하였고 감압하여 유분이 없을 때까지 농축시켜 조제품을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피로 순화하여 화합물 21(7.1g, 75% 수율)을 얻었다.
화합물 21(6.8g, 29m㏖)과 2,2,6,6-tetramethylpiperidinyloxy (TEMPO)(318mg, 2m㏖)를 아세토나이트릴(120mL)과 인산수소나트륨(sodium hydrogen phosphate)과 인산이수소나트륨(sodium dihydrogen phosphate)의 완충염(90mL, 0.67N, pH=6.7)에 부유시키고 35℃까지 가열하였다. 아염소산나트륨(sodium chlorite)(5.25g, 58m㏖)의 수용액(22mL)과 희석된 차아염소산나트륨(0.23mL 9%의 차아염소산나트륨을 7.2mL, 2.0 ㏖%로 희석) 용액을 0.5시간 내에 동시에 서서히 반응 체계에 첨가하였다. 35℃에서 완전히 반응할 때까지 교반하였다. 실온으로 냉각시켜 물(30mL)을 첨가하고 농도가 2N인 수산화나트륨 용액으로 pH를 8.0로 조절하였다. 얻은 백색 고체를 여과하여 메틸 tert-부틸에스터(30mL×3)로 세척하였다. 고체를 수집하고 메틸 tert-부틸에스터(60mL)와 물(40mL)에 부유시키고 수상을 농도가 2N인 염산으로 pH를 3~4로 조절하였다. 방치하여 유기상을 분리시키고 수상을 메틸 tert-부틸에스터(30mL)로 추출하였다. 유기상을 합병시키고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거하였고 여과액을 농축시켜 화합물 22(3.64g, 77% 수율)를 얻었다.
화합물 22: 1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.28-1.35(m, 2H), 1.56-1.66(m, 5H), 2.33-2.36(m, 2H), 3.45-3.47(m, 2H), 4.50(s, 2H), 5.18(d, J = 10.7Hz, 1H), 5.70(d, J = 17.6Hz, 1H), 6.69(dd, J = 17.6, 10.7Hz, 1H), 7.27(d, J = 7.8Hz, 2H), 7.30(d, J = 7.8Hz, 2H).
공중합 반응
Figure pct00022
실온에서 기계 교반기가 설치된 500mL의 4구 플라스크에 아라비아 검(1.5g)과, 염화나트륨(3.0g)과, 물(150mL)을 투입하고 질소 가스를 5시간 투입하였다. 스타이렌(5, 5g, 48m㏖), 단량체(22, 640mg, 2.58m㏖), 단량체(20, 350mg, 1.03m㏖), AIBN(50.8mg, 0.3m㏖)의 클로로벤젠(9.0g)과 테트라하이드로퓨란(1.0g) 용액을 오일 펌프로 감압 탈기 처리를 3회 수행한 후, 격렬하게 교반 중인 수상에 첨가하였다. 반응액의 온도를 80℃로 상승시켜 20시간 교반하였다. 얻은 백색 고체를 여과하고 각각 물(100mL×2)과 메틸알코올(100mL)로 세척한 후, 속슬렛추출기에서 테트라하이드로퓨란(100mL)으로 추출하여 10시간 세척하였다. 진공 건조시켜 폴리머 23(4.40g, 75% 수율)을 얻었고 카복실기의 이론적 함유량은 0.433m㏖/g이다. 건조 상태에서 폴리머의 주 입경 범위는 100~750㎛이다.
카복실기의 함유량은 하기 방식으로 측정하였다:
실온에서 1.0g의 폴리머 23을 40mL의 다이클로로메테인에 부유시키고 30~40분 방치한 후, 교반하면서 2.0g의 벤질아민, 220mg의 4-다이메틸아미노피리딘, 1.87g의 트리에틸아민을 첨가하고 마지막으로 여러 번에 걸쳐 3.56g의 EDCI를 첨가하고 교반하여 하룻밤 방치하였다. 체계를 여과하고 차례로 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 메틸알코올, 물, 메틸알코올로 세척하였다. 얻은 폴리머를 동일한 조건하에서 2회 반응시켜 최종적으로 얻은 폴리머를 40~50℃에서 감압하여 건조시켜 하룻밤 방치하였다.
원소 분석을 통하여 측정한 각 원소 함유량은 C: 89.89%, H: 7.735%, N: 0.54%이다. 계산하여 얻은 O 함유량은 1.835%이다. 계산하여 얻은 N 원자의 몰 함유량은 0.386m㏖/g(계산 과정: 0.54/14/1)이고 보정 후의 카복실기의 실제 함유량은 약 0.378m㏖/g이다.
폴리머 23, FT-IR(KBr, cm-1): 3413, 3025, 2922, 2851, 1653，1601，1493，1452，695. 1800cm-1 부근에 흡수 피크가 없고 이중결합이 완전히 중합되었음을 설명한다.
실시예 5
단량체의 합성
Figure pct00023
화합물 27의 합성
실온에서 반응 플라스크에 마그네슘 부스러기(7.07g, 295m㏖) 및 에스터(12mL)를 투입한 후, p-비닐벤질 클로라이드(p-vinylbenzyl chloride)(7, 15g, 98.3m㏖)를 100mL의 에스터에 용해시켜 우선 약 6%의 용액을 첨가하고 약간 가열하여 반응을 시작시킨 후 반응 체계를 미세 비등 상태에 유지한 상황하에서 기타 용액을 서서히 반응 체계에 적하하였다. 적하한 후, 38~40℃에서 0.5시간 교반하고 그 다음 실온으로 냉각시켜 방치하였다.
실온에서 반응 플라스크에 화합물 13(19.2g, 65.5m㏖)과 THF(40mL)를 투입한 후, 리튬 테트라클로로구리산염(lithium tetrachlorocuprate)의 테트라하이드로퓨란 용액(2.6mL, 2.6m㏖)을 첨가하여 0℃로 냉각시켰다. 상기 새로 제조된 화합물 24의 에스터 용액을 적하하고 적하한 후 온도를 자연히 실온까지 상승시켜 24시간 반응시켰다. 15 체적의 포화 염화암모늄으로 반응을 정지시켰고 한층의 규조토로 여과하여 생성된 고체를 제거한 후, 메틸 tert-부틸에스터로 추출하였다. 유기상을 합병시키고 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거하였고 감압하여 유분이 없을 때까지 농축시켜 화합물 25의 조제품(17.4g)을 얻었고 직접 다음 공정의 반응에 이용하였다.
화합물 25의 조제품(17.4g)을 메틸알코올(160mL)에 용해시키고 p-톨루엔설폰산(p-toluene sulphonic acid)(564mg, 3.27m㏖)을 첨가하고 실온에서 완전히 반응할 때까지 교반하였다. 반응액을 농축시켜 조질의 산물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피로 순화하여 화합물 26(11.0g, 68% 수율)을 얻었다.
화합물 26(10g, 40.6m㏖)과 2,2,6,6-tetramethylpiperidinyloxy(TEMPO)(445mg, 2.85m㏖)을 아세토나이트릴(180mL)과 인산수소나트륨과 인산이수소나트륨의 완충염(135mL, 0.67N, pH=6.7)에 부유시켜 35℃까지 가열하였다. 아염소산나트륨(8.16g, 81.5m㏖)의 수용액(32mL)용액과 희석된 차아염소산나트륨(0.32mL의 9% 차아염소산나트륨 용액을 10mL, 2.0 ㏖%으로 희석) 용액을 0.5시간 내세 동시에 서서히 반응 체계에 첨가하였다. 35℃에서 완전히 반응할 때까지 교반하였다. 실온으로 냉각시켜 물(80mL)을 첨가하고 농도가 2N인 수산화나트륨 용액으로 pH를 8.0로 조절하였다. 얻은 백색 고체를 여과하고 메틸 tert-부틸에스터(50mL×3)로 세척하였다. 고체를 수집하여 메틸 tert-부틸에스터(100mL)와 물(80mL)에 부유시켜 수상을 농도가 2N인 염산으로 pH를 3~4으로 조절하였다. 방치하여 유기상을 분리시키고 수상을 메틸 tert-부틸에스터(40mL)로 추출하였다. 유기상을 합병시키고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거하였고 여과액을 농축시켜 화합물 27(8.98g, 85% 수율)을 얻었다.
화합물 27: 1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.25-1.34(m, 8H), 1.56-1.66(m, 4H), 2.34(t, J = 7.5Hz, 2H), 2.58(t, J = 7.7Hz, 2H), 5.18(d, J = 10.7Hz, 1H), 5.70(d, J = 17.6Hz, 1H), 6.69(dd, J = 17.6, 10.9Hz, 1H), 7.13(d, J = 7.7Hz, 2H), 7.32(d, J = 7.6Hz, 2H).
화합물 28의 합성
실온에서 반응 플라스크에 마그네슘 부스러기(7.07g, 295m㏖) 및 에스터(12mL)를 투입한 후, p-비닐벤질 클로라이드(7, 15g, 98.3m㏖)를 100mL의 에스터에 용해시켜 우선 약 6%의 용액을 첨가하고 약간 가열하여 반응을 시작시킨 후 반응 체계를 미세 비등 상태에 유지한 상황하에서 기타 용액을 서서히 반응 체계에 적하하였다. 적하한 후, 38~40℃에서 0.5시간 교반하고 실온으로 냉각시켜 방치하였다.
실온에서 반응 플라스크에 1,6-다이브로모헥산(1,6-dibromohexane)(6.0g, 24.6m㏖)과 THF(20mL)를 투입하고 그 다음, 리튬 테트라클로로구리산염(lithium tetrachlorocuprate)의 테트라하이드로퓨란 용액(2mL, 2m㏖)을 첨가하며 0℃으로 냉각시켰다. 상기 새로 제조된 화합물 24의 에스터 용액을 적하하고 적하한 후, 자연적으로 실온까지 상승시켜 24시간 반응시켰다. 15 체적의 포화 염화암모늄으로 반응을 정지시키고 한층의 규조토로 여과하여 생성된 고체를 제거한 후, 메틸 tert-부틸에스터로 추출하였다. 유기상을 합병시키고 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거하였고 감압하여 유분이 없을 때까지 농축시켜 조제품을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피로 순화하여 화합물 28(5.95g, 76% 수율)을 얻었다.
화합물 28: 1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.24-1.36(m, 8H), 1.57-1.65(m, 4H), 2.60(t, J = 7.6Hz, 4H), 5.20(d, J = 10.6Hz, 2H), 5.71(d, J = 17.5Hz, 2H), 6.71(dd, J = 17.5, 10.6Hz, 2H), 7.15(d, J = 7.9Hz, 4H), 7.34(d, J = 7.9Hz, 4H).
공중합 반응
Figure pct00024
실온에서 기계 교반기가 설치된 500mL의 4구 플라스크에 아라비아 검(1.3g)과, 염화나트륨(2.6g)과, 물(130mL)을 투입하고 질소 가스를 5시간 투입하였다. 스타이렌(5, 5g, 48m㏖), 단량체(27, 747mg, 2.87m㏖), 단량체(28, 414mg, 1.30m㏖), AIBN(50.8mg, 0.3m㏖)의 클로로벤젠(6.2g)과 테트라하이드로퓨란(1.2g) 용액을 오일 펌프로 감압 탈기 처리를 3회 수행한 후, 격렬하게 교반 중인 수상에 첨가하였다. 반응액의 온도를 80℃까지 상승시켜 20시간 교반하였다. 얻은 백색 고체를 여과하여 각각 물(100mL×2)과 메틸알코올(100mL)로 세척한 후, 속슬렛추출기에서 테트라하이드로퓨란(100mL)으로 추출하여 10시간 세척하였다. 진공 건조시켜 폴리머 29(4.31g, 70% 수율)를 얻었고 카복실기의 이론적 함유량은 0.465m㏖/g이다. 건조 상태에서 폴리머의 주 입경 범위는 150~750㎛이다.
원소 분석을 통하여 측정한 값은 C:90.07%, H:8.259%이고 얻은 O의 함유량은 1.671%이며 이로 인하여 카복실기의 실제 함유량은 약 0.522m㏖/g이다.
폴리머 29, FT-IR(KBr, cm-1): 3418, 3026, 2922, 2851, 1705, 1493, 1452, 697. 1800cm-1 부근에 흡수 피크가 없고 이중결합이 완전히 중합되었음을 설명한다.
실시예 6
단량체의 합성
Figure pct00025
화합물 30의 합성
화합물 8의 합성은 실시예 2와 같다.
실온에서 반응 플라스크에 화합물 8(9.57g, 65m㏖, 전 공정의 이론적 제조량으로 계산)의 조제품과, 탄산나트륨(14.4g, 135.8m㏖)과, 메틸 6-브로모헥사노에이트(methyl 6-bromohexanoate)(16.3g, 78m㏖)와, N,N-다이메틸아세트아미드(N,N-dimethylacetamide)(50mL)를 투입하고 반응액을 75℃로 가열하여 16시간 반응시켰다. 물을 첨가하여 희석시키고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기상을 합병시키고 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거하였고 감압하여 유분이 없을 때까지 농축시켜 조제품을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피로 순화하여 화합물 30(9.84g, 55% 수율)을 얻었다.
화합물 30: 1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.27-1.37(m, 2H), 1.51(dd, J = 14.8, 7.5Hz, 2H), 1.62(dd, J = 15.2, 7.6Hz, 2H), 2.17(s, 3H), 2.32(dt, J = 15.2, 7.4Hz, 4H), 3.45(s, 2H), 3.66(s, 3H), 5.21(d, J = 10.9Hz, 1H), 5.72(d, J = 17.6Hz, 1H), 6.70(dd, J = 17.7, 10.9Hz, 1H), 7.25(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.1Hz, 2H).
화합물 31의 합성
실온에서 반응 플라스크에 화합물 8(9.27g, 63m㏖, 전 공정의 이론적 제조량으로 계산)의 조제품과, 탄산나트륨(14.6g, 138m㏖)과, 1,6-다이브로모헥산(1,6-dibromohexane)(5.12g, 21m㏖)과, N,N-다이메틸아세트아미드(50mL)를 투입하고 반응액을 75까지 가열하여 16시간 반응시켰다. 물을 첨가하여 희석시키고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기상을 합병시키고 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거하였고 감압하여 유분이 없을 때까지 농축시켜 조제품을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피로 순화하여 화합물 31(3.88g, 49% 수율)을 얻었다.
화합물 31: 1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.27-1.34(m, 4H), 1.46-1.55(m, 4H), 2.17(s, 6H), 2.32-2.35(m, 4H), 3.46(s, 4H), 5.21(d, J = 10.9Hz, 2H), 5.73(d, J = 17.6Hz, 2H), 6.71(dd, J = 17.6, 10.9Hz, 2H), 7.25(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.1Hz, 4H).
공중합 반응
Figure pct00026
실온에서 기계 교반기가 설치된 1000mL의 4구 플라스크에 아라비아 검(2.0g)과, 염화나트륨(5g)과, 물(240mL)을 투입하고 질소 가스를 5시간 투입하였다. 스타이렌(5, 10g, 96m㏖), 단량체(30, 1.11g, 4.04m㏖), 단량체(31, 376mg, 1.0m㏖), BPO(과산화벤조일)(145mg, 0.6m㏖)의 톨루엔(11.4g) 용액을 오일 펌프로 감압 탈기 처리를 3회 수행한 후, 격렬하게 교반 중인 수상에 첨가하였다. 반응액을 90℃까지 상승시켜 24시간 교반하였다. 얻은 백색 고체를 여과하여 각각 물(120mL×2)과 메틸알코올(120mL)로 세척한 후, 속슬렛추출기에서 테트라하이드로퓨란(120mL)으로 추출하여 10시간 세척하였다. 진공 건조시켜 폴리머 32(7.7g, 67% 수율)를 얻었고 에스터기(ester group)의 함유량은 이용한 단량체의 비례에 기반하여 계산하여 0.352m㏖/g이다.
실온에서 폴리머 32(7.7g, 약 2.71m㏖)를 테트라하이드로퓨란(77mL)에 부유시키고 0.5시간 방치한 후, 수산화나트륨(2.17g, 54m㏖)의 수용액(36mL)을 첨가하고 온도를 50℃까지 상승시켜 3일 교반하였다. 여과하고 차례로 물, 1mol/L의 염산, 물, 포화탄산 수소나트륨, 물, 메틸알코올로 세척하고 건조시켜 폴리머 33(7.1g)을 얻었다. 카복실기의 이론적 함유량은 0.352m㏖/g이다. 건조 상태에서 폴리머의 주 입경 범위는 150~750㎛이다.
원소 분석을 통하여 측정한 값은 C: 90.10%, H: 7.930%, N: 0.82%이고 계산하여 얻은 O 함유량은 1.150%이며 이로 인하여 카복실기의 실제 함유량은 약 0.359m㏖/g이다.
폴리머 33, FT-IR(KBr, cm-1): 3443, 3025, 2921, 2852, 1601, 1493，1452, 755, 696. 1800cm-1 부근에 흡수 피크가 없고 이중결합이 완전히 중합되었음을 설명한다.
실시예 7
단량체의 합성
Figure pct00027
화합물 37의 합성
실온에서 반응 플라스크에 3,5-다이하이드록시벤조산(3,5-dihydroxybenzoic acid)(50g, 324.4m㏖) 및 메틸알코올(500mL)을 투입한 후, 짙은 황산(5g)을 첨가하였다. 혼합액을 역류반응을 10시간 수행할 때까지 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각시켜 감압하여 유분이 없을 때까지 농축시켰다. 아세트산 에틸을 첨가하여 용해시키고 그 다음, 차례로 포화탄산 수소나트륨 용액과 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거하였고 감압하여 유분이 없을 때까지 농축시켰다. 조제품에 다이클로로메테인(750mL) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(p-toluene sulfonic acid monohydrate)(3.08g, 16m㏖)을 첨가하고 0℃로 냉각시키고 다이하이드로피란(dihydropyran)(81.8g, 974m㏖)을 적하하며 적하한 후, 자연적으로 실온으로 회복시켜 반응시켰다. 완전히 반응한 후, 체계를 10 체적의 포화 NaHCO3으로 정지시켜 유기상을 분리시키고 5 체적의 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거하였고 감압하여 유분이 없을 때까지 농축시켜 화합물 34의 조제품(98.2g, ~90% 수율)을 얻었고 직접 다음 공정의 반응에 이용하였다.
실온에서 반응 플라스크에 수소화알루미늄리듐(lithium aluminum hydride)(12.2g, 321m㏖) 및 테트라하이드로퓨란(THF)(200mL)을 투입한 후, 0℃로 냉각시켰다. 화합물 34(98g, 292m㏖)의 테트라하이드로퓨란(800mL) 용액을 적하하였다. 적하한 후, 계속하여 30분 교반한 후, 차례로 물(12.2g), 10% 수산화나트륨(24.4g), 물(36.6g)로 정지시키고 여과하여 여과 케이크를 테트라하이드로퓨란으로 세척하고 농축시켜 화합물 35(88.2g, 98% 수율)를 얻었고 직접 다음 공정의 반응에 이용하였다.
실온에서 반응 플라스크에 NaH(60% 함유량, 7.05g, 176m㏖) 및 DMF(180mL)를 투입하고 0로 냉각시킨 후, 화합물 35(50g, 162m㏖)의 DMF(45mL) 용액을 적하하고 적하한 후, 계속하여 0.5시간 교반하고 그 다음, p-비닐벤질 클로라이드(7, 26.8g, 176m㏖)를 적하하였다. 혼합액을 자연적으로 실온까지 상승시켜 4시간 교반하였다. 포화 염화암모늄으로 반응을 정지시킨 후, MTBE로 추출하였다. 유기상을 합병한 후, 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거하였고 감압하여 유분이 없을 때까지 농축시켜 화합물 36의 조제품를 얻었고 직접 다음 공정의 반응에 이용하였다.
실온에서 반응 플라스크에 화합물 36의 조제품과 메틸알코올(400mL)을 투입한 후, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(4.07g, 16.2m㏖)를 첨가하고 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 체계를 유분이 없을 때까지 농축시키고 조제품을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피로 순화하여 화합물 37(35.2g, 두공정 85% 수율)을 얻었다.
화합물 37: 1H NMR(d6-DMSO, 400MHz): δ4.35(s, 2H), 4.47(s, 2H), 5.25(d, J = 10.9Hz, 1H), 5.83(d, J = 17.7Hz, 1H), 6.13(s, 1H), 6.21(s, 2H), 6.73(dd, J = 17.6, 10.9Hz, 1H), 7.32(d, J = 7.8Hz, 2H), 7.47(d, J = 7.9Hz, 2H), 9.22(s, 2H).
화합물 39의 합성
실온에서 반응 플라스크에 화합물 37(6.0g, 23.4m㏖)과, 메틸 6-브로모헥사노에이트(methyl 6-bromohexanoate)(10.76g, 51.5m㏖)과, 탄산칼륨(potassium carbonate)(7.12g, 51.5m㏖)과, 요오드화칼륨(potassium iodide)(777mg, 4.7m㏖)과, 아세토나이트릴(acetonitrile)(120mL)을 투입하고 반응액을 역류반응을 20시간 수행할 때까지 가열하였다. 감압 여과하여 고체를 제거하고 여과액을 감압하여 유분이 없을 때까지 농축시키고 조제품을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피로 순화하여 화합물 38(9.72g, 81% 수율)을 얻었다.
실온에서 반응 플라스크에 화합물 38(9.72g, 18.9m㏖) 및 메틸알코올(50mL)을 첨가한 후, NaOH(2.27g, 56.8m㏖)의 수용액(20mL)을 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 감압 농축시켜 대부분의 메틸알코올을 제거하고 잔폐물에 물을 첨가하여 희석시킨 후, 메틸 tert-부틸에스터로 세척하였다. 수상을 3N의 염산으로 pH≤2로 조절한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 합병시키고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거하였고 감압 농축시켜 화합물 39(8.42g, 92% 수율)를 얻었다.
화합물 39: 1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.48-1.56(m, 4H), 1.67-1.75(m, 4H), 1.75-1.81(m, 4H), 2.39(t, J = 7.4Hz, 4H), 3.94(t, J = 6.3Hz, 4H), 5.24(d, J = 10.9Hz, 1H), 5.75(d, J = 18.1Hz, 1H), 6.37(t, J = 2.1Hz, 1H), 6.49(d, J = 2.1Hz, 2H), 6.72(dd, J = 17.6, 10.9Hz, 1H), 7.32(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.1Hz, 2H).
공중합 반응
Figure pct00028
실온에서 기계 교반기가 설치된 1000mL의 4구 플라스크에 폴리비닐알코올(2.0g)과, 염화나트륨(2.0g)과, 물(200mL)을 투입하고 완전히 용해될 때까지 가열한 후, 온도를 실온으로 냉각시켜 질소 가스를 5시간 투입하였다. 스타이렌(5, 8g, 76.8m㏖), 단량체(39, 0.98g, 2.02m㏖), 단량체(17, 실시예 3에서 제조，1.28g, 2.02m㏖), AIBN(131.4mg, 0.8m㏖)의 클로로벤젠(10.3g)과 테트라하이드로퓨란(3.4g) 용액을 오일 펌프로 감압 탈기 처리를 3회 수행한 후, 격렬하게 교반 중인 수상에 첨가하였다. 반응액의 온도를 80℃까지 상승시켜 24시간 교반하였다. 얻은 백색 고체를 여과하고 각각 물(120mL×2)과 메틸알코올(120mL)로 세척한 후, 속슬렛추출기에서 테트라하이드로퓨란(120mL)으로 추출하여 16시간 세척하였다. 진공 건조시켜 폴리머 40(7.39g, 72% 수율)을 얻었고 카복실기의 이론적 함유량은 0.393m㏖/g이다. 건조 상태에서 폴리머의 주 입경 범위는 100~900㎛이다.
카복실기의 함유량은 하기 방식으로 측정하였다:
실온에서 1.0g의 폴리머 40을 40mL의 다이클로로메테인에 부유시켜 30~40분 방치한 후, 교반하면서 2.0g의 벤질아민(benzylamine)과, 220mg의 4-다이메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)과, 1.87g의 트리에틸아민(triethylamine)을 첨가하고 마지막에 여러 번에 걸쳐 3.56g의 EDCI를 첨가하고 교반하여 하룻밤 방치하였다. 체계를 여과하고 차례로 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 메틸알코올, 물, 메틸알코올로 세척하였다. 얻은 폴리머를 동일한 조건하에서 2회 반응시켜 최종적으로 얻은 폴리머를 40~50℃에서 감압 건조시켜 하룻밤 방치하였다.
원소 분석을 통하여 측정한 결과, 각 원소의 함유량은 C: 87.23%, H: 7.799%, N: 0.57%이다. 계산하여 얻은 O 함유량은 4.41%이다. 계산하여 얻은 N 원자의 몰 함유량은 0.407m㏖/g이고 보정 후의 카복실기의 실제 함유량은 약 0.393m㏖/g이다.
폴리머 40, FT-IR(KBr, cm-1): 3420, 3025, 3001, 2921, 1737, 1601, 1493, 1452, 756, 695, 536. 1800cm-1 부근에 흡수 피크가 없고 이중결합이 완전히 중합되었음을 설명한다.
실시예 8
단량체의 합성
Figure pct00029
단량체 41은 문헌(Macromolecules, 2004, 37: 377~384)을 참조하여 제조하였다.
공중합 반응
Figure pct00030
실온에서 기계 교반기가 설치된 500mL의 4구 플라스크에 폴리비닐알코올(0.6g)과, 염화나트륨(1.2g)과, 물(120mL)을 투입하고 완전히 용해될 때까지 가열한 후 실온으로 냉각시켜 질소 가스를 5시간 투입하였다. 스타이렌(5, 8g, 76.8m㏖), 단량체(41, 1.23g, 6.98m㏖), 단량체(42, 55% 함유량，o-다이비닐벤젠(o-divinyl benzene)과 p-다이비닐벤젠(p-divinyl benzene)의 혼합물, 0.83g, 3.49m㏖), AIBN(115mg, 0.7m㏖)의 톨루엔(4.8g) 용액을 오일 펌프로 감압 탈기 처리를 3회 수행한 후, 격렬하게 교반 중인 수상에 첨가하였다. 반응액의 온도를 80℃까지 상승시켜 24시간 교반하였다. 얻은 백색 고체를 여과하여 각각 물(120mL×2)과 메틸알코올(120mL)로 세척하고 그 다음, 속슬렛추출기에서 테트라하이드로퓨란(120mL)으로 추출하여 16시간 세척하였다. 진공 건조시켜 폴리머 43(7.36g, 76% 수율)을 얻었고 카복실기의 이론적 함유량은 0.721m㏖/g이다. 건조 상태에서 폴리머의 주 입경 범위는 200~900㎛이다.
원소 분석을 통하여 측정한 값은 C: 89.59%, H: 7.577%이고 계산하여 얻은 O 함유량은 2.833%이며 이로 인하여 카복실기의 함유량은 약 0.885m㏖/g이다.
폴리머 43, FT-IR(KBr, cm-1): 3417, 3025, 2921, 2851, 1601, 1493, 1452, 756, 696. 1800cm-1 부근에 흡수 피크가 없고 이중결합이 완전히 중합되었음을 설명한다.
실시예 9
단량체의 합성
Figure pct00031
화합물 46의 합성
실온에서 반응 플라스크에 p-하이드록시스타이렌(p-hydroxystyrene)(44, 5.0g, 41m㏖)과, 메틸 6-브로모헥사노에이트(methyl 6-bromohexanoate)(10.76g, 51.5m㏖)과, 탄산칼륨(7.12g, 51.5m㏖)과, 요오드화칼륨(690mg, 0.41m㏖)과, 아세토나이트릴(75mL)을 투입하고 반응액을 역류반응을 20시간 수행할 때까지 가열하였다. 감압 여과하여 고체를 제거하고 여과액을 감압하여 유분이 없을 때까지 농축시켜 조제품을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피로 순화하여 화합물 45(8.96g, 88% 수율)를 얻었다.
실온에서 반응 플라스크에 화합물 45(8.8g, 35.4m㏖) 및 메틸알코올(45mL)을 첨가한 후, NaOH(2.12g, 53.1m㏖)의 수용액(20mL)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 감압 농축시켜 대부분의 메틸알코올을 제거하고 잔폐물에 물을 첨가하여 희석시킨 후, 메틸 tert-부틸에스터로 세척하였다. 수상을 3 ㏖/L의 염산으로 pH≤2로 조절한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 합병시키고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거하였고 감압 농축시켜 화합물 46(7.88g, 95% 수율)을 얻었다.
화합물 46: 1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.29-1.36(m, 2H), 1.45-1.55(m, 2H), 1.57-1.69(m, 2H), 2.37(t, J = 7.4Hz, 2H), 4.01-4.07(m, 2H), 5.12(d, J = 10.9Hz, 1H), 5.61(d, J = 17.6Hz, 1H), 6.66(dd, J = 17.6, 10.9Hz, 1H), 6.86(d, J = 8.7Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.7Hz, 2H).
화합물 49의 합성
화합물 49는 문헌(화학 시약 2006, 28: 1~2)를 참조하여 합성하였다.
공중합 반응
Figure pct00032
실온에서 기계 교반기가 설치된 500mL의 4구 플라스크에 아라비아 검(1.5g)과, 염화나트륨(4.5g)과, 물(150mL)을 투입하고 질소 가스를 5시간 투입하였다. 스타이렌(5, 12g, 115.2m㏖), 단량체(46, 1.14g, 4.88m㏖), 단량체(49，538.7mg, 1.83m㏖), AIBN(98mg, 0.6m㏖)의 톨루엔(10g)과 테트라하이드로퓨란(3.6g) 용액을 오일 펌프로 감압 탈기 처리를 3회 수행한 후, 격렬하게 교반 중인 수상에 첨가하였다. 반응액의 온도를 80℃까지 상승시켜 24시간 교반하였다. 얻은 백색 고체를 여과하고 각각 물(150mL×2)과 메틸알코올(150mL)로 세척한 후, 속슬렛추출기에서 테트라하이드로퓨란(150mL)로 추출하여 16시간 세척하였다. 진공 건조시켜 폴리머 50(10.8g, 79% 수율)을 얻었고 카복실기의 이론적 함유량은 0.359m㏖/g이다. 건조 상태에서 폴리머의 주 입경 범위는 200~800㎛이다.
카복실기의 함유량은 하기 방식으로 측정하였다:
실온에서 1.0g의 폴리머 50을 40mL의 다이클로로메테인에 부유시켜 30~40분 방치한 후, 교반하면서 2.0g의 벤질아민과, 220mg의 4-다이메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)과, 1.87g의 트리에틸아민을 첨가하고 마지막으로 여러 번에 걸쳐 3.56g의 EDCI를 첨가하고 교반하여 하룻밤 방치하였다. 체계를 여과하고 차례로 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 메틸알코올, 물, 메틸알코올로 세척하였다. 얻은 폴리머를 동일한 조건하에서 2회 반응시켜 최종적으로 얻은 폴리머를 40~50에서 감압 건조시켜 하룻밤 방치하였다.
원소 분석을 통하여 측정한 각 원소 함유량은 C: 90.38%, H: 7.740%, N: 0.45%이다. 계산하여 얻은 O 함유량은 1.430%이다. 계산하여 얻은 N 원자의 몰 함유량은 0.321m㏖/g이고 보정 후의 카복실기의 함유량은 약 0.312m㏖/g이다.
폴리머 50, FT-IR(KBr, cm-1): 3413, 3060, 3025, 2921, 2852, 1601, 1493, 1452, 1250, 1028, 756, 696. 1800cm-1 부근에 흡수 피크가 없고 이중결합이 완전히 중합되었음을 설명한다.
실시예 10
단량체의 합성
Figure pct00033
화합물 53의 합성
실온에서 반응 플라스크에 무수 염화알루미늄(anhydrous aluminium chloride)(400g, 3 ㏖)과, 다이클로로메테인(1.5 L)을 투입하고 온도를 0℃로 내려서 염화아세틸(acetyl chloride)(234.7g, 3 ㏖)의 다이클로로메테인(500mL) 용액을 적하한 후, β-브로모에틸벤젠(β-bromoethylbenzene)(500g, 2.72m㏖)의 다이클로로메테인(500mL) 용액을 적하하였다. 반응 체계를 0에서 계속하여 3시간 교반하고 얼음물에 넣어서 정지시키고 액체를 분리시켜 유기상을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기상을 합병시키고 포화 식염수로 세척하고 감압 농축시켜 화합물 51의 조제품(567g, 92% 수율)을 얻었고 직접 다음 공정의 반응에 이용하였다. 액상의 파라 이성질체(para-isomeride) 및 오쏘 이성질체(ortho-isomer)의 비례는 8.2:1이다.
실온에서 반응 플라스크에 화합물 51의 조제품(550g, 2.42 ㏖)과 메틸알코올(2.8 L)을 투입하고 0로 냉각시켜 여러 번에 걸쳐 수소화붕소나트륨(sodium borohydride)(36.7g, 0.97 ㏖)을 첨가하였다. 반응 체계를 0에서 계속하여 5시간 교반하고 포화 염화암모늄에 투입하여 반응을 정지시킨 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기상을 합병시키고 포화 식염수로 세척하고 감압 농축시켜 화합물 52의 조제품(555g, 100% 수율)을 얻었고 직접 다음 공정의 반응에 이용하였다.
실온에서 반응 플라스크에 화합물 52의 조제품(550g, 2.42 ㏖)과 메틸알코올(8.2 L)을 투입하고 p-톨루엔설폰산 일수화물(p-toluene sulfonic acid monohydrate)(11.4g, 6.0m㏖)을 첨가하여 역류할 때까지 가열하고 물분리장치로 체계에서 생성된 물을 분리시켰다. 완전히 반응한 후, 실온으로 내려서 포화탄산 수소나트륨과 포화 식염수로 세척하였다. 한층의 실리카겔로 여과한 후, 유분이 없을 때까지 농축시켰다. 조제품을 감압 증류시켜 화합물 53(460g, 90% 수율)을 얻었고 핵자기에 의하면 파라 이성질체 및 오쏘 이성질체의 비례는 7.7:1이다.
화합물 53: 1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ3.17(t, J = 7.6Hz, 1H), 3.58(t, J = 7.6Hz, 1H), 5.26(d, J = 10.9Hz, 1H), 5.76(d, J = 17.6Hz, 1H), 6.73(dd, J = 17.6, 10.9Hz, 1H), 7.20(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.40(d, J = 8.0Hz, 1H).
화합물 55의 합성
실온에서 반응 플라스크에 화합물 53(80g, 379m㏖)과 아세트산(240mL)을 투입한 후, 무수 아세트산나트륨(74.4g, 758m㏖)을 첨가하고 가열과 역류를 24시간 수행하였다. 실온으로 내려서 체계를 서서히 얼음물속에서 냉각시킨 포화탄산 수소나트륨 용액으로 적하하고, 그 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기상을 합병시키고 포화 식염수로 세척한 후, 유분이 없을 때까지 농축시켜 화합물 54의 조제품(72.4g)을 얻었고 직접 다음 공정의 반응에 이용하였다.
실온에서 반응 플라스크에 전 공정에서 얻은 화합물 54(72.4g) 조제품과 메틸알코올(500mL)을 투입한 후, 탄산칼륨(105g, 757m㏖)을 첨가하고 2시간 교반하였다. 반응 체계를 유분이 없을 때까지 농축시키고 메틸 tert-부틸에스터와 물을 첨가하여 액체를 분리시키고 수상을 메틸 tert-부틸에스터로 추출하였다. 유기상을 합병시키고 포화 식염수로 세척한 후, 유분이 없을 때까지 농축시켜 조제품을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피로 순화하여 화합물 55(46.5g, 83% 수율)를 얻었다.
화합물 55: 1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.96(brs, 1H), 2.85(t, J = 6.5Hz, 1H), 3.83(t, J = 6.5Hz, 1H), 5.24(d, J = 10.9Hz, 1H), 5.74(d, J = 17.6Hz, 1H), 6.72(dd, J = 17.6, 10.9Hz, 1H), 7.20(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.38(d, J = 8.1Hz, 2H).
화합물 56 및 57의 합성
실온에서 화합물 55(20g, 135m㏖)와, 아디프산(adipic acid)(18.1g, 135m㏖)과, 4-다이메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)(1.65g, 13.5m㏖)의 테트라하이드로퓨란(300mL) 용액에 여러 번에 걸쳐 다이사이클로헥실카보다이이미드(dicyclohexylcarbodiimide)(30.4g, 148m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 계속하여 4시간 교반하고 여과하여 불용물질을 제거하였다. 여과액을 농축시켜 잔폐물을 아세트산 에틸(300mL)로 용해시켜 1N의 염산(100mL×2)으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시한 후, 유분이 없을 때까지 농축시켰다. 잔폐물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피로 순화하여 화합물 56(14.9g, 40% 수율)과 화합물 57(11.2g，41% 수율)을 얻었다.
화합물 56: 1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.66-1.70(m, 4H), 2.35-2.41(m, 4H), 2.83(t, J = 6.5Hz, 2H), 4.41(t, J = 6.5Hz, 2H), 5.26(d, J = 10.9Hz, 1H), 5.75(d, J = 17.6Hz, 1H), 6.72(dd, J = 17.6, 10.9Hz, 1H), 7.20(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.37(d, J = 8.1Hz, 2H).
화합물 57: 1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.65-1.70(m, 4H), 2.34-2.39(m, 4H), 2.83(t, J = 6.6Hz, 4H), 4.42(t, J = 6.5Hz, 4H), 5.24(d, J = 10.9Hz, 2H), 5.74(d, J = 17.6Hz, 2H), 6.72(dd, J = 17.6, 10.9Hz, 2H), 7.18(d, J = 8.0Hz, 4H), 7.36(d, J = 8.0HzHzH).
공중합 반응
Figure pct00034
실온에서 기계 교반기가 설치된 1000mL의 4구 플라스크에 아라비아 검(4g)과, 염화나트륨(8g)과, 물(300mL)을 투입하고 질소 가스를 5시간 투입하였다. 스타이렌(5, 30g, 288m㏖), 단량체(56, 3.83g, 13.86m㏖), 단량체(57，2.5g, 6.16m㏖), AIBN(303mg, 1.85m㏖)의 클로로벤젠(63g)과 테트라하이드로퓨란(14g) 용액을 오일 펌프로 감압 탈기 처리를 3회 수행한 후, 격렬하게 교반 중인 수상에 첨가하였다. 반응액의 온도를 80℃까지 상승시켜 24시간 교반하였다. 얻은 백색 고체를 여과하고 각각 물(400mL×2)과 메틸알코올(400mL)로 세척한 후, 속슬렛추출기에서 테트라하이드로퓨란(400mL)으로 추출하여 16시간 세척하였다. 진공 건조시켜 폴리머 58(29.8g, 82% 수율)을 얻었고 카복실기의 이론적 함유량은 0.381m㏖/g이다. 건조 상태에서 폴리머의 주 입경 범위는 200~900㎛이다.
카복실기 함유량의 측정은 실시예 1과 동일하게 수행하였고 카복실기의 함유량은 약 0.331m㏖/g이다.
폴리머 58, FT-IR(KBr, cm-1): 3420, 3025, 2921, 2852, 1704, 1601, 1493, 1452, 757, 694. 1800cm-1 부근에 흡수 피크가 없고 이중결합이 완전히 중합되었음을 설명한다.
실시예 11
공중합 반응
Figure pct00035
실온에서 기계 교반기가 설치된 500mL의 4구 플라스크에 아라비아 검(0.9g)과, 염화나트륨(1.8g)과, 물(90mL)을 투입하고 질소 가스를 5시간 투입하였다. 메타크릴레이트(methacrylate)(5, 15g, 174m㏖), 단량체(41, 실시예 8에서 제조, 1.88g, 13.86m㏖), 단량체(42，55% 함유량, o-다이비닐벤젠(o-divinylbenzene)과 p-다이비닐벤젠(p-divinylbenzene)의 혼합물, 2.28g, 11.6m㏖), AIBN(196mg, 1.2m㏖)의 클로로벤젠(18g) 용액을 오일 펌프로 감압 탈기 처리를 3회 수행한 후, 격렬하게 교반 중인 수상에 첨가하였다. 반응액의 온도를 80℃까지 상승시켜 24시간 교반하였다. 얻은 백색 고체를 여과하고 각각 물(250mL×2)과 메틸알코올(250mL)로 세척한 후, 속슬렛추출기에서 테트라하이드로퓨란(250mL)으로 추출하여 16시간 세척하였다. 진공 건조시켜 폴리머 60(14.5g, 80% 수율)을 얻었고 카복실기의 이론적 함유량은 0.764m㏖/g이다. 건조 상태에서 폴리머의 주 입경 범위는 200~900㎛이다.
폴리머 60, FT-IR(KBr, cm-1): 3414, 3025, 2921, 2852, 1737, 1715, 1601, 1493, 1452, 757, 696, 534. 1800cm-1 부근에 흡수 피크가 없고 이중결합이 완전히 중합되었음을 설명한다.
실시예 12 내지 18은 상기 폴리머를 담체로 하여 금속 담지 촉매를 제조하였고 금속 담지 촉매를 사용하여 카벤 반응을 통하여 페넴 항생물질 중간체를 제조하였다.
실시예 12
로듐 교환 반응
Figure pct00036
폴리머 6(1.0g, 0.358m㏖ -CO2H/g ， 실시예 1에서 제조)과, 옥탄산 로듐(rhodium octanoate)(557mg, 0.716m㏖)과, 다이에틸렌 글리콜 다이메틸 에터(diethylene glycol dimethyl ether)(20mL)를 반응 플라스크에 투입하고 160℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 테트라하이드로퓨란(20mL)을 첨가하고 10분 교반하였다. 여과하고 폴리머를 여과액이 무색으로 될 때까지 테트라하이드로퓨란으로 세척하고 반응하지 않은 옥탄산 로듐을 회수하기 위하여 여과액을 수집하였다. 얻은 폴리머를 계속하여 다이클로로메테인(20mL)과 아세트산 에틸(20mL)로 세척한 후, 감압 건조시켜 암록색의 담지 로듐 촉매 61을 얻었고 ICP 측정 결과, 로듐 함유량은 38190 ppm(0.37m㏖/g)이다.
촉매 61, FT-IR(KBr, cm-1): 3417, 3060, 3025, 2922, 2850, 1735, 1601, 1578, 1492, 1452, 1413, 1153, 754, 695.
카벤 삽입 반응
Figure pct00037
반응 플라스크에 촉매 61(324mg，0.12m㏖ Rh)과 아세트산 메틸(24mL)을 투입하고 실온에서 0.5시간 팽창시켰다. 화합물 2a(3.0g, 7.7m㏖)를 한번에 첨가한 후, 반응 혼합물을 45~50℃로 가열하여 반응시켰다. 반응을 완성한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 여과하여 촉매 61을 제거하고 그 다음, 아세트산 메틸(3mL×2)로 세척하였다. 합병한 화합물 1a을 함유하는 유기상을 직접 다음 공정의 인지질화(phosphate esterification) 반응에 이용하였다. HPLC(High Performance Liquid Chromatography) 외부 표준법에 의한 수율(external standard yield)은 99.6%(옥탄산 로듐을 촉매로 하는 반응을 대조군으로 함)이고 로듐의 유실량은 <0.6%이다.
실시예 13
로듐 교환 반응
Figure pct00038
폴리머 11(1.0g, 0.365m㏖ -CO2H/g， 실시예 2에서 제조)과, 옥탄산 로듐(568mg, 0.716m㏖)과, 톨루엔(20mL)을 반응 플라스크에 투입하고 역류할 때까지 가열하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 테트라하이드로퓨란(20mL)을 첨가하여 10분 교반하였다. 여과하여 폴리머를 여과액이 무색으로 될 때까지 테트라하이드로퓨란으로 세척하고 반응하지 않은 옥탄산 로듐을 회수하기 위하여 여과액을 수집하였다. 얻은 폴리머를 계속하여 다이클로로메테인(20mL)과 아세트산 에틸(20mL)로 세척하고 그 다음, 감압 건조시켜 암록색의 담지 로듐 촉매 62를 얻었고 ICP 측정 결과, 로듐의 함유량은 32390 ppm(0.31m㏖/g)이다.
촉매 62，FT-IR(KBr, cm-1): 3419, 3025, 2923, 2850, 1735, 1618, 1523, 1492, 1130, 695.
카벤 삽입 반응
Figure pct00039
반응 플라스크에 촉매 62(448mg, 0.12m㏖ Rh)와 아세트산 메틸(24mL)을 투입하고 실온에서 0.5시간 팽창시켰다. 화합물 2a(3.0g, 7.7m㏖)를 한번에 첨가한 후, 반응 혼합물을 45~50℃로 가열하여 반응시켰다. 반응을 완성한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 여과하여 촉매 62를 제거하고, 그 다음, 아세트산 메틸(3mL×2)로 세척하였다. 합병한 화합물 1a를 함유하는 유기상을 직접 다음 공정의 인지질화 반응에 이용하였다. HPLC 외부 표준법에 의한 수율은 98.2%(옥탄산 로듐을 촉매로 하는 반응을 대조군으로 함)이고 로듐의 유실량은 1.0% 미만이다.
실시예 14
로듐 교환 반응
Figure pct00040
폴리머 18(1.0g, 0.433m㏖ -CO2H/g， 실시예 3에서 제조)과, 옥탄산 로듐(628mg, 0.808m㏖)과, 클로로벤젠(20mL)을 반응 플라스크에 투입하고 역류할 때까지 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 테트라하이드로퓨란(20mL)을 첨가하여 10분 교반하였다. 여과하고 폴리머를 여과액이 무색으로 될 때까지 테트라하이드로퓨란으로 세척하며 반응하지 않은 옥탄산 로듐을 회수하기 위하여 여과액을 수집하였다. 얻은 폴리머를 계속하여 다이클로로메테인(20mL)과 아세트산 에틸(20mL)로 세척하고 그 다음, 감압 건조시켜 암록색의 담지 로듐 촉매 63을 얻었고 ICP를 통하여 측정하는 로듐의 함유량은 37730 ppm(0.37m㏖/g)이다.
촉매 63, FT-IR(KBr, cm-1): 3417, 3025, 2920, 2851, 1601, 1608, 1493, 1452, 1102, 756, 695.
카벤 삽입 반응
Figure pct00041
반응 플라스크에 촉매 63(327mg，0.12m㏖ Rh)과 아세트산 메틸(24mL)을 투입하고 실온에서 0.5시간 팽창시켰다. 화합물 2a(3.0g, 7.7m㏖)를 한번에 첨가한 후, 반응 혼합물을 45~50으로 가열하여 반응시켰다. 반응을 완성한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 여과하여 촉매 63을 제거하고, 그 다음, 아세트산 메틸(3mL×2)로 세척하였다. 합병한 화합물 1a를 함유하는 유기상을 직접 다음 공정의 인지질화 반응에 이용하였다. HPLC 외부 표준법에 의한 수율은 100.2%(옥탄산 로듐을 촉매로 하는 반응을 대조군으로 함)이고 로듐의 유실량은 0.6% 미만이다.
실시예 15
로듐 교환 반응
Figure pct00042
폴리머 18(1.0g, 0.433m㏖ -CO2H/g， 실시예 3에서 제조)과, 아세트산 로듐(rhodium acetate)(182mg, 0.650m㏖)과, 클로로벤젠(20mL)을 반응 플라스크에 투입하고 역류할 때까지 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 테트라하이드로퓨란(20mL)을 첨가하여 10분 교반하였다. 여과하고 폴리머를 여과액이 무색으로 될 때까지 테트라하이드로퓨란으로 세척하며, 반응하지 않은 아세트산 로듐을 회수하기 위하여 여과액을 수집하였다. 얻은 폴리머를 계속하여 다이클로로메테인(20mL)과 아세트산 에틸(20mL)로 세척하고, 그 다음, 감압 건조시켜 암록색의 담지 로듐 촉매 64를 얻었고 ICP 측정 결과, 로듐의 함유량은 34240 ppm(0.33m㏖/g)이다.
촉매 64，FT-IR(KBr, cm-1): 3419, 3024, 2921, 2851, 1601, 1493, 1451, 1130, 754, 695.
카벤 삽입 반응
Figure pct00043
반응 플라스크에 촉매 64(353mg，0.12m㏖ Rh)와 아세트산 메틸(24mL)을 투입하고 실온에서 0.5시간 팽창시켰다. 화합물 2a(3.0g, 7.7m㏖)를 한번에 첨가한 후, 반응 혼합물을 45~50℃로 가열하여 반응시켰다. 반응을 완성한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 여과하여 촉매 64를 제거하고, 그 다음, 아세트산 메틸(3mL×2)로 세척하였다. 합병한 화합물 1a를 함유하는 유기상을 직접 다음 공정의 인지질화 반응에 이용하였다. HPLC 외부 표준법에 의한 수율은 95.2%(옥탄산 로듐을 촉매로 하는 반응을 대조군으로 함)이고 로듐의 유실량은 1.0% 미만이다.
실시예 16
카벤 삽입 반응
Figure pct00044
반응 플라스크에 촉매 63(540mg，0.2m㏖ Rh)과 아세트산 메틸(40mL)을 투입하고 실온에서 0.5시간 팽창시켰다. 화합물 2b(5.0g, 13.3m㏖)를 한번에 첨가한 후, 반응 혼합물을 45~50℃로 가열하여 반응시켰다. 반응을 완성한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 여과하여 촉매 63을 제거하고, 그 다음, 아세트산 메틸(5mL×2)로 세척하였다. 합병한 화합물 1b를 함유하는 유기상을 직접 다음 공정의 인지질화 반응에 이용하였다. HPLC 외부 표준법에 의한 수율은 96.4%(옥탄산 로듐을 촉매로 하는 반응을 대조군으로 함)이고 로듐의 유실량은 0.8% 미만이다.
실시예 17
카벤 삽입 반응
Figure pct00045
반응 플라스크에 촉매 63(540mg，0.2m㏖ Rh)과 아세트산 메틸(24mL)을 투입하고 실온에서 0.5시간 팽창시켰다. 화합물 2c(5.0g, 14.5m㏖)를 한번에 첨가한 후, 반응 혼합물을 45~50℃로 가열하여 반응시켰다. 반응을 완성한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 여과하여 촉매 63을 제거하고, 그 다음, 아세트산 메틸(5mL×2)로 세척하였다. 합병한 화합물 1c를 함유하는 유기상을 직접 다음 공정의 인지질화 반응에 이용하였다. HPLC 외부 표준법에 의한 수율은 96.4%(옥탄산 로듐을 촉매로 하는 반응을 대조군으로 함)이고 로듐의 유실량은 0.8% 미만이다.
실시예 18
카벤 삽입 반응
Figure pct00046
반응 플라스크에 촉매 63(540mg，0.2m㏖ Rh)과 다이클로로메테인(40mL)을 투입하고 실온에서 0.5시간 팽창시켰다. 화합물 2a(5.0g, 14.5m㏖)를 한번에 첨가한 후, 반응 혼합물을 역류방응을 구비할 때까지 가열하였다. 반응을 완성한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 여과하여 촉매 63을 제거하고, 그 다음, 다이클로로메테인(5mL×2)로 세척하였다. 합병한 화합물 1a를 함유하는 유기상을 직접 다음 공정의 인지질화 반응에 이용하였다. HPLC 외부 표준법에 의한 수율은 97.4%(옥탄산 로듐을 촉매로 하는 반응을 대조군으로 함)이고 로듐의 유실량은 0.5% 미만이다.
실시예 19 내지 21은 일괄 반응 시험 혹은 연속적 이동상 반응이다.
실시예 19
일괄 반응에서의 로듐 촉매의 회수와 순환 사용
Figure pct00047
반응 플라스크에 촉매 63(327mg, 0.12m㏖ Rh)과 아세트산 메틸(24mL)을 투입하고 실온에서 0.5시간 팽창시켰다. 화합물 2a(3.0g, 7.7m㏖)를 한번에 첨가한 후, 반응 혼합물을 45~50℃로 가열하여 반응시켰다. 반응을 완성한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 여과하여 촉매 63을 회수하고, 그 다음, 아세트산 메틸(5mL×2)로 세척한 후, 직접 다음 순환에 이용하였다. 담지 촉매 63은 20회 이상 사용할 수 있고 반응 수율은 명확한 저하를 나타내지 않았고 반응 결과를 표 1에 나타내었다.
Figure pct00048
실시예 20
담지 로듐 촉매의 촉매 작용하의 연속적 이동상 반응
Figure pct00049
반응 플라스크에 촉매 63(1.1g，0.42m㏖ Rh，약 5mL)과 아세트산 메틸(50mL)을 투입하고 실온에서 1시간 팽창시키고 20mL의 나선형 유리실 충전제를 첨가하고 균일하게 교반하여 습식 방법으로 관형 반응기에 투입하고 재킷의 온도를 55℃로 제어하였다. 15.0g(38.4m㏖)의 2a를 120mL의 아세트산 메틸에 용해시켜 실온에서 균일상을 형성할 때까지 교반하고 플런저 펌프로 2.0mL/min의 속도로 연속적으로 관현 반응기로 투입하였다. 반응관의 뒤쪽에 하나의 수신플라스크가 설치되어 반응후의 체계를 수신한다. 원료를 레밍(ramming)한 후, 수신한 액체의 특성 평가를 수행한 결과, HPLC 외부 표준법에 의한 수율은 99.0%(옥탄산 로듐을 촉매로 하는 반응을 대조군으로 함)이고 로듐의 유실량은 0.6% 미만이다.
실시예 21
담지 로듐 촉매의 촉매 작용하의 연속적 이동상 반응
Figure pct00050
반응 플라스크에 촉매 63(1.1g，0.42m㏖ Rh，약 5mL)과 아세트산 메틸(50mL)을 투입하고 실온에서 1시간 팽창시키고 20mL의 나선형 유리실 충전제를 첨가하며 균일하게 교반하고 습식 충전법으로 관형 반응기에 투입하고 재킷의 온도를 45℃로 제어하였다. 215g(550.8m㏖)의 2a를 1.7 L의 아세트산 메틸에 용해시켜 실온에서 균일상을 형성할 때까지 교반하고 플런저 펌프로 0.8mL/min의 속도로 연속적으로 관형 반응기에 투입하였다. 반응관의 뒷쪽에 하나의 수신플라스크가 설치되어 반응후의 체계를 수신한다. 원료를 레밍하기 시작한 후 각각 서로 다른 시간에서 샘플링하여 분석하였고 그 결과를 표 2에 나타내었다. 215g의 원료를 연속적으로 처리한 후에도 반응 수율은 명확한 저하추세를 나타내지 않았다.
Figure pct00051
실시예 22 내지 27은 동일한 유형의 서로 다른 몰 함유량의 세 가지 단량체로 카복실기를 함유한 폴리머를 제조하고, 또한, 금속 담지 촉매와 페넴 항생물질 중간체를 제조하였다(실시예 22 내지 28중의 단량체의 합성 방법은 실시예 1과 동일하다).
실시예 22
공중합 반응: 공중합 반응 조작 방법 및 공정 조건은 실시예 1과 동일하고 다만 각 단량체의 사용량이 다르고 구체적인 단량체 사용량은 스타이렌(5, 24.7g, 237.4m㏖), 단량체(3, 62g, 178.8m㏖), 단량체(4, 82.7g, 178.8m㏖)이다.
로듐 교환 반응: 상기 공중합 반응에서 얻은 폴리머를 담체로 하여 담지형 로듐 촉매를 제조하였다. 구체적인 제조 공정은 실시예 12와 동일하고 다만 선택한 로듐 유기산염이 2-도데실 데카논산(2-dodecyl decanoate)인 점에서 차이가 있다.
카벤 삽입 반응: 상기 로듐 교환 반응에서 제조된 담지형 로듐 촉매를 촉매로 하여 페넴 항생물질 중간체를 제조하였다. 구체적인 원료와 공정은 실시예 12와 동일하다.
실시예 23
공중합 반응: 공중합 반응 조작 방법 및 공정 조건은 실시예 1과 동일하고 다만 각 단량체의 사용량이 다르고 구체적인 단량체 사용량은 스타이렌(5, 29.6g, 284.9m㏖), 단량체(3, 51.7g, 149m㏖), 단량체(4, 68.9g, 149m㏖)이다.
로듐 교환 반응: 상기 공중합 반응에서 얻은 폴리머를 담체로 하여 담지형 로듐 촉매를 제조하였다. 구체적인 제조 공정은 실시예 12와 동일하고 다만 선택한 로듐 유기산염이 피발산 로듐(rhodium pivalate)인 점에서 차이가 있다.
카벤 삽입 반응: 상기 로듐 교환 반응에서 제조된 담지형 로듐 촉매를 촉매로 하여 페넴 항생물질 중간체를 제조하였다. 구체적인 원료와 공정은 실시예 12와 동일하고, 다만 촉매의 사용량이 다르고 담지형 로듐 촉매의 사용량은 Rh에 근거하면 계산하여 0.19m㏖이다.
실시예 24
공중합 반응: 공중합 반응 조작 방법 및 공정 조건은 실시예 1과 동일하고 다만 각 단량체의 사용량이 다르고 구체적인 단량체 사용량은 스타이렌(5, 61g, 587.6m㏖), 단량체(3, 1g, 3m㏖), 단량체(4, 1.4g, 3m㏖)이다.
로듐 교환 반응: 상기 공중합 반응에서 얻은 폴리머를 담체로 하여 담지형 로듐 촉매를 제조하였다. 구체적인 제조 공정은 실시예 12와 동일하고 다만 선택한 로듐 유기산염이 아세트산 로듐(rhodium acetate)인 점에서 차이가 있다.
카벤 삽입 반응: 상기 로듐 교환 반응에서 제조된 담지형 로듐 촉매를 촉매로 하여 페넴 항생물질 중간체를 제조하였다. 구체적인 원료 및 공정은 실시예 12와 동일하고 다만 촉매의 사용량이 다르고 담지형 로듐 촉매의 사용량은 Rh에 근거하면 계산하여 0.0048m㏖이다.
실시예 25
공중합 반응: 공중합 반응 조작 방법 및 공정 조건은 실시예 1과 동일하고 다만 각 단량체의 사용량이 다르고 구체적인 단량체 사용량은 스타이렌(5, 49.4g, 474.8m㏖), 단량체(3, 21g, 59.6m㏖), 단량체(4, 27.6g, 59.6m㏖)이다.
로듐 교환 반응: 상기 공중합 반응에서 얻은 폴리머를 담체로 하여 담지형 로듐 촉매를 제조하였다. 구체적인 제조 공정은 실시예 12와 동일하고 다만 선택한 로듐 유기산염이 아세트산 로듐인 점에서 차이가 있다.
카벤 삽입 반응: 상기 로듐 교환 반응에서 제조된 담지형 로듐 촉매를 촉매로 하여 페넴 항생물질 중간체를 제조하였다. 구체적인 원료 및 공정은 실시예 12와 동일하도 다만 촉매의 사용량이 다르고 담지형 로듐 촉매의 사용량은 Rh에 근거하면 계산하여 0.2m㏖이다.
실시예 26
공중합 반응: 공중합 반응 조작 방법 및 공정 조건은 실시예 1과 동일하고 다만 각 단량체의 사용량이 다르고 구체적인 단량체 사용량은 스타이렌(5, 55.6g, 534.2m㏖), 단량체(3, 16.5g, 47.7m㏖), 단량체(4, 5.5g, 12m㏖)이다.
로듐 교환 반응: 상기 공중합 반응에서 얻은 폴리머를 담체로 하여 담지형 로듐 촉매를 제조하였다. 구체적인 제조 공정은 실시예 12와 동일하고 다만 선택한 로듐 유기산염이 프로피온산 로듐(rhodium propionate)인 점에서 차이가 있다.
카벤 삽입 반응: 상기 로듐 교환 반응에서 제조된 담지형 로듐 촉매를 촉매로 하여 페넴 항생물질 중간체를 제조하였다. 구체적인 원료 및 공정은 실시예 12와 동일하고 다만 촉매의 사용량이 다르고 담지형 로듐 촉매의 사용량은 Rh에 근거하면 계산하여 0.2m㏖이다.
실시예 27
공중합 반응: 공중합 반응 조작 방법 및 공정 조건은 실시예 1과 동일하고 다만 각 단량체의 사용량이 다르고 구체적인 단량체 사용량은 스타이렌(5, 55.6g, 534.2m㏖), 단량체(3, 10.3g, 30m㏖), 단량체(4, 14g, 30m㏖)이다.
로듐 교환 반응: 상기 공중합 반응에서 얻은 폴리머를 담체로 하여 담지형 로듐 촉매를 제조하였다. 구체적인 제조 공정은 실시예 12와 동일하고 다만 선택한 로듐 유기산염이 아세트산 로듐인 점에서 차이가 있다.
카벤 삽입 반응: 상기 로듐 교환 반응에서 제조된 담지형 로듐 촉매를 촉매로 하여 페넴 항생물질 중간체를 제조하였다. 구체적인 원료 및 공정은 실시예 12와 동일하고 다만 촉매의 사용량이 다르고 담지형 로듐 촉매의 사용량은 Rh에 근거하면 계산하여 0.2m㏖이다.
실시예 22 내지 27중의 카벤 삽입 반응의 HPLC 외부 표준법에 따른 수율(옥탄산 로듐을 촉매로 하는 반응을 대조군으로 함)과 로듐의 유실량을 각각 측정하였다.
카르벤 삽입 반응의 HPLC 외부 표준법에 따른 수율 측정 방법은 하기와 같다: 동일한 크로마토그래피 조건하에서 옥탄산 로듐을 촉매로 한 반응 처리를 통하여 얻은 유기상을 표준제품으로 하고 각 카르벤 삽입 반응 처리를 거쳐 얻은 유기상을 측정대상제품으로 하여 표준제품과 측정대상제품의 면적비가 양측의 농도비와 동등하다는 것에 따라 각 카르벤 삽입 반응의 외부 표준법에 따른 수율을 계산하였다. 로듐의 유실량의 측정 방법은 하기와 같다: 전통적인 ICP(유도 결합형 플라스마 스펙트럼 기기) 방법에 따라 로듐의 함유량을 측정하여 로듐의 유실량을 계산하였다. 측정 결과를 표 3에 나타내었다.
Figure pct00052
이상 데이터로부터 본 발명의 상기 실시예에 의하면 하기 기술적 효과를 실현할 수 있음을 알 수 있다: 본 발명에서 제공하는 카복실기를 함유한 폴리머를 금속 담지 촉매의 담체로 하면 촉매의 기계 물성 및 금속 활성 성분과 담체 사이의 결합 안정성을 유효하게 향상시킬 수 있고 금속 담지 촉매를 반복적으로 이용하여도 그 활성을 잃지 않고 촉매 중의 고가 금속의 유실률이 낮다. 그리고 페넴 항생물질의 반응 수율을 향상시킬 수 있다.
상기한 내용은 본 발명의 바람직한 실시예로, 본 발명을 한정하는 것이 아니다. 당업자라면 본 발명에 여러 가지 변화를 가져올 수 있다. 본 발명의 정신과 원칙을 벗어나지 않는 범위 내에서 수행하는 모든 수정, 동등교체, 개량 등은 본 발명의 보호 범위에 속한다.

Claims (20)

  1. 몰 퍼센트로
    (1) 50% 내지 99%의 하기 단량체 A와,
    (2) 0.5% 내지 25%의 하기 단량체 B와,
    (3) 0.5% 내지 25%의 하기 단량체 C가 중합되어 형성되는 것을 특징으로 하는 카복실기를 함유한 폴리머:
    (여기서, 상기 단량체 A는 하기 식(Ⅰ)로 표시되는 구조를 구비하고:
    Figure pct00053

    상기 단량체 A에 있어서, R는 페닐기 혹은 COOR'를 나타내고, R'는 C1 내지 C10의 알킬기를 나타내고,
    상기 단량체 B는 식(Ⅱ-1) 내지 (Ⅱ-8) 중 하나로 표시되는 구조를 구비하고
    Figure pct00054

    상기 단량체 C는 식(Ⅲ-1) 내지 (Ⅲ-7) 중 하나로 표시되는 구조를 구비한다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R'는 C1 내지 C5의 알킬기를 나타내고, 메틸기, 에틸기, 아이소프로필기 혹은 tert-부틸기를 나타내는 것이 바람직한 것을 특징으로 하는 폴리머.
  3. 제1항 혹은 제2항에 있어서,
    몰 퍼센트로,
    (1) 80% 내지 99%의 상기 단량체 A와,
    (2) 0.5% 내지 10%의 상기 단량체 B와,
    (3) 0.5% 내지 10%의 상기 단량체 C가 중합되어 형성되는 것을 특징으로 하는 폴리머.
  4. 제3항에 있어서,
    몰 퍼센트로,
    (1) 90% 내지 99%의 상기 단량체 A와,
    (2) 0.5% 내지 8%의 상기 단량체 B와,
    (3) 0.5% 내지 5%의 상기 단량체 C가 중합되어 형성되는 것을 특징으로 하는 폴리머.
  5. 단량체 A와, 단량체 B와, 단량체 C를 부유중합시키는 방법으로 제조되는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 카복실기를 함유한 폴리머의 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 폴리머가 상기 단량체 A와, 상기 단량체 B와, 상기 단량체 C를 물매체에서 개시제, 안정제, 공형성제의 존재 하에 부유중합시키는 방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 폴리머의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 개시제가 아조다이아이소부틸나이트릴 혹은 과산화벤조일이고, 상기 개시제의 몰량은 단량체 총 몰량의 0.05 내지 10%인 것을 특징으로 하는 폴리머의 제조 방법.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 안정제는 수용성 폴리머와 무기염으로 형성되는 혼합물이고 상기 수용성 폴리머와 상기 무기염의 질량비는 0.2 내지 5:1인 것이 바람직하고,
    상기 수용성 폴리머는 폴리비닐알코올 혹은 아라비아 검이고 상기 무기염은 염화나트륨이며 상기 수용성 폴리머의 상기 물매체 중의 질량 농도는 0.1 내지 10%이고 상기 무기염의 상기 물매체 중의 질량 농도는 0.2 내지 20%인 것을 특징으로 하는 폴리머의 제조 방법.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 공형성제는 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 테트라하이드로퓨란 중 한가지 혹은 여러 가지이고 상기 공형성제의 질량과 단량체 총 질량의 비율은 0.1 내지 3:1인 것을 특징으로 하는 폴리머의 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 카복실기를 함유한 폴리머를 금속 담지 촉매의 담체로 하는 용도.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 금속 담지 촉매는 담지형 로듐 촉매, 담지형 팔라듐 촉매, 담지형 백금 촉매, 담지형 루테늄 촉매혹은 담지형 이리듐 촉매인 것을 특징으로 하는 용도.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 폴리머를 담체로 하는 것을 특징으로 하는 금속 담지 촉매.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 금속 담지 촉매는 담지형 로듐 촉매, 담지형 팔라듐 촉매, 담지형 백금 촉매, 담지형 루테늄 촉매 혹은 담지형 이리듐 촉매인 것을 특징으로 하는 금속 담지 촉매.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 금속 담지 촉매는 담지형 로듐 촉매이고 하기 식(Ⅳ)로 표시되는 구조를 구비하는 것을 특징으로 하는 금속 담지 촉매:
    Figure pct00056

    상기 식 중, R1은 C1 내지 C10의 알킬기를 나타내고, 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, n-헥실기 혹은 n-헵틸기인 것이 바람직하고, P-COO-는 상기 폴리머에 수소 제거 처리를 수행한 후의 남은 기를 나타내고, x는 0.1 내지 4.0의 임의의 수를 나타낸다.
  15. 제14항에 있어서,
    제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 폴리머와 로듐의 유기산염이 하기 반응식에 따라 반응하여 얻는 것을 특징으로 하는 금속 담지 촉매의 제조 방법:
    Figure pct00057

    상기 반응식 중, P-COOH는 상기 폴리머를 나타내고, x는 0.1 내지 4.0의 임의의 수를 나타내고, R1은 C1 내지 C10의 알킬기를 나타내고, 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, n-헥실기 혹은 n-헵틸기인 것이 바람직하다.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 반응은 유기 용제 중에서 수행되고 상기 유기 용제는 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 혹은 다이에틸렌 글리콜 다이메틸 에터로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 금속 담지 촉매의 제조 방법.
  17. 식(V)로 표시되는 화합물이 제 14항에 기재된 담지형 로듐 촉매의 촉매 작용 하에 하기 반응식에 따라 반응하여 식(VI)으로 표시되는 페넴 항생물질 중간체를 얻는 것을 특징으로 하는 카르벤 삽입 반응을 통한 페넴 항생물질 중간체 제조 방법:
    Figure pct00058

    식 중, R2는 p-나이트로벤질, 2-나이트로벤질, 3-나이트로벤질, 벤질, p-클로로벤질, p-메틸벤질, 알릴기, 메틸기 혹은 에틸기를 나타내고, R3은 수소 혹은 메틸기를 나타낸다.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 반응은 유기 용제 중에서 수행되고 상기 유기 용제는 아세트산 에틸, 아세트산 메틸, 아이소프로필 아세테이트, 1,4-다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 메틸 tert-부틸에스터, 에스터, 다이클로로메테인 혹은 1,2-다이클로로에탄으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 카르벤 삽입 반응을 통한 페넴 항생물질 중간체 제조 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    상기 담지형 로듐 촉매와 상기 식(V)로 표시되는 화합물의 몰비율이 1:50 내지 2000인 것을 특징으로 하는 카르벤 삽입 반응을 통한 페넴 항생물질 중간체 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 반응 온도가 20 내지 50℃인 것을 특징으로 하는 카르벤 삽입 반응을 통한 페넴 항생물질 중간체 제조 방법.
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