CN110066356A - 一种固体高分子有机锂试剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种固体高分子有机锂试剂的制备方法，可用于多肽、寡核苷酸、寡糖等的固相合成：可用于气体处理消除羰基类化合物。该方法主要包括下述步骤：1、溴代或碘代聚苯乙烯骨架珠状基质的制备和纯化；2、与正丁基锂等小分子有机锂试剂发生锂卤交换反应生成高分子有机锂试剂。其中基质的粒度、比表面积和基因含量等指标均可进行调控。本发明的固体高分子有机锂试剂可与多种小分子化合物发生亲核反应生成高分子功能基衍生物，应用于多肽、寡核苷酸、低聚糖等的固相合成，及气体中含羰基化台物的消除。与传统可溶性小分子有机锂试剂相比，本发明具有制备方便、储存稳定、立体选择性好、容易分离等优点，有望应用于工业化大生产。

Description

一种固体高分子有机锂试剂及其制备方法

技术领域

本发明属于高分子材料领域，涉及高分子固体烷基化试剂的制备，具体来说是一类以有机高分子聚合物为基质的高分子有机金属锂试剂的制备方法，该发明可用于固相合成载体的制备，或用于气体处理清除羰基类化合物。

背景技术

高分子试剂是指通过功能化反应将有机合成中的小分子试剂或小分子反应底物键合到聚合物分子链上，然后进行有机合成反应的功能高分子材料。

高分子试剂的应用溯源于20世纪30年代中期，以缩聚法制得离子交换树脂为起点。1944年又制得以苯乙烯-二乙烯基苯为母体的离子交换树脂和电子交换树脂，但直到1963年R.B.梅里菲尔德和R.L.莱特辛格分别成功地在高分子载体上进行了肽的固相合成之后，聚合物负载反应的优点才被充分认识，对高分子试剂的研究随之也得到重视，相继合成了各类高分子试剂，并在80年代末发展出了组合化学技术，有效地应用在新材料和新药物的开发，手性化合物的合成和拆分，多肽、寡核苷酸和低聚糖的固相合成，有机合成反应机理研究，特效分离、分析和临床化验，湿法冶金及生物医学等方面。

和传统的液体小分子试剂相比，高分子试剂结合了聚合物骨架与反应活性基团双方的优点，具有易分离、可再生、稳定性和安全性好、反应专一性和选择性高、对环境友好、适于连续化和机械化操作等优点。

按照功能，高分子试剂一般可分为高分子氧化还原试剂、高分子卤代试剂、高分子酰基化试剂、高分子烷基化试剂、高分子亲核试剂等，可参与氧化、还原、卤代、酰基化、烷基化、偶氮化、亲核、亲电、缩合等多种反应。

高分子烷基化试剂指能够在反应物中引入新的烷基，或者使原有烷基碳链延长的高分子试剂。高分子烷基化试剂可分为高分子有机金属试剂、高分子金属络合物、高分子叠氮化物三大类，高分子有机锂试剂是高分子烷基化试剂的一种。

有机锂试剂是含有碳原子与锂原子直接成键的一类有机金属化合物，是一种极强的碱和亲核试剂，化学性质类似格氏试剂且更活泼，可溶于有机溶剂中与活泼氢、卤代烃、不饱和键和金属卤化物等发生亲核反应生成多种类型的化合物，参与反应时所受空间位阻的影响更小，广泛用于有机合成，为有机化学工业中的重要试剂。

常规的有机锂试剂的制备方法包括金属锂与卤代烃反应、锂氢交换、锂卤交换、金属锂与烃反应、氨基锂与烃反应、锂与其它金属有机化合物交换等。

传统的小分子可溶性有机锂试剂存在以下几个缺点：1、易形成副产物，试剂在制备时温度过高、浓度过大、操作过快等情况下，均会发生副反应Wutz偶联，造成收率下降；2、稳定性和安全性较差，存放时因其活泼性较强，易和包括空气中的水分在内的含活泼氢物质以及氧气、二氧化碳发生反应，且有自身偶联的可能，因而不易储存，使用时需现配现用，同时，小分子有机锂试剂容易缔合，在结晶体和有机溶剂中往往以多分子的聚集体形式存在，缔合作用会降低其反应活性；3、后处理复杂，反应结束后需要对多余的有机锂试剂进行淬灭，包含水解、分层、中和等一系列的后处理步骤，较为繁琐。

综上所述，本发明旨在提供一种制备方便、安全性好、储存稳定、性能优良、容易分离的新型固体高分子有机锂试剂及其制备方法。

发明内容

针对上述现有小分子有机锂试剂的问题，本发明提供了一种新型固体高分子有机锂试剂，试剂以苯乙烯-二乙烯基苯或苯乙烯-双甲基丙烯酸一缩二乙二醇酯共聚物为基质，基质通过苯基与锂元素之间形成共价偶联。该试剂反应活性好，可参与多种亲核反应，如与醛、酮、羧酸、腈等小分子化合物发生亲核加成生成高分子醇类、酮类等，有望应用于固相合成载体的制备，或气体中含羰基化合物的清除，且目前市场上尚无类似产品。

为了实现上述目的，本发明所提供的固体高分子有机锂试剂的制备方法所采用的的具体步骤如下：

1、高分于卤代物基质的制备：

(1)在10-90质量份的苯乙烯(St)、1-60质量份的交联剂、10-90质量份的苯乙烯卤代物的混合液中加入0.2-2质量份的过氧化苯甲酰(BPO)，常温搅拌完全溶解，再加入0-400质量份的致孔剂，搅拌混合均匀，配制成油相。

(2)在200-1200质量份的水中加入1.5-10质量份的聚乙烯醇1788，60℃下搅拌2-4h使之完全溶解，配制成水相。

(3)将油相缓慢投入水相中，静置10min，搅拌调节油滴至合适粒径范围后，升温至80-90℃，反应10-16h，停止反应，冷却至40-50℃。

(4)滤出反应母液，依次用50℃热水、石油醚洗涤固体产物至洗出液点板不留油痕，将固体产物40-45℃烘干至挥发分＜2％后，筛分至所需粒度规格，得到高分子卤代物基质，包括溴苯基质和碘苯基质。

2、高分子有机锂化合物的生成：

(1)在氮气保护下，将100质量份的高分子卤代物基质、200-600质量份的无水四氢呋喃加入带有氯化钙干燥管的反应器中，20-35℃下搅拌溶胀1-1.5h。

(2)降温至-78--70℃，缓慢滴加60-300质量份小分子有机锂的甲苯溶液(质量百分比浓度为15-20％)，控制反应不要过于剧烈。

(3)滴加完毕，升温至25-30℃，保温反应3-5h，停止反应，滤出反应母液，依次用四氢呋喃、甲醇、纯水洗涤固体产物至洗出液硝酸银检测不含游离卤素，转乙醇相，抽干溶剂，室温下晾干后，35-40℃真空干燥至挥发分＜2％，制得固体高分子有机锂试剂成品。

步骤1中的交联剂为75-85％二乙烯基苯(DVB)、双甲基丙烯酸一缩二乙二醇酯(DEGDMA)中的一种。

步骤1中的致孔剂为甲苯、乙苯、二甲苯、正庚烷、200#汽油等烷烃或芳香烃，或为环己醇、异戊醇、正辛醇、十二醇、乙酸丁酯等醇类或酯类，或前者中的一种与后者中的一种之组合，其中前者占致孔剂总质量的33-67％。

步骤1中的苯乙烯卤代物为4-溴苯乙烯、4-碘苯乙烯中的一种。

步骤2中的小分子有机锂为乙基锂、正丁基锂、叔丁基锂、戊基锂中的一种。

本发明依照上述制备步骤所得新型固体高分子有机锂试剂的基本指标如下：

外观为浅黄色至深黄色片状或丝状或颗粒状，比表面积0-1500m²/g，基团含量0.1-5.0mmol/g。

所得新型固体高分子有机锂试剂的初步应用结果如下：

以苯乙烯-双甲基丙烯酸一缩二乙二醇酯共聚物为骨架制备的固体高分子有机锂试剂，粒度为0.04-0.08mm，锂含量0.39mmol/g，在四氢呋喃中与二叔丁基甲酮发生亲核加成反应，经洗涤、干燥后，得到珠状高分子二叔丁基苯基甲醇基质，收率98.8％。

以苯乙烯-二乙烯基苯共聚物为骨架制备的固体高分子有机锂试剂，粒度为0.10-0.25mm，锂含量1.62mmol/g，在四氢呋喃中与苯甲酸发生亲核加成反应，经洗涤、干燥后，得到珠状高分子二苯甲酮基质，收率99.3％。

以苯乙烯-二乙烯基苯共聚物为骨架制备的固体高分子有机锂试剂，粒度为0.20-0.45mm，锂含量0.76mmol/g，在四氢呋喃中与乙腈发生亲核加成反应，再以盐酸溶液分解加成产物，经洗涤、干燥后，得到珠状高分子苯乙酮基质，收率99.6％。

以苯乙烯-双甲基丙烯酸一缩二乙二醇酯共聚物为骨架制备的固体高分子有机锂试剂，粒度为0.08-0.15mm，锂含量1.23mmol/g，以四氢呋喃装柱，与甲醛的四氢呋喃溶液发生亲核加成反应，得到珠状高分子苯甲醇基质，收率99.9％。

关于本发明采用的技术工艺所产生的有益效果，可以通过下述方面进行阐述：

1、本发明所提供的固体高分子有机锂试剂由于制备过程中的反应物和生成物的官能基团均键合于有机高分子聚合物上，在制备的过程中不易发生偶联反应而形成副产物，使得该格氏试剂有着较高的制备收率，同理，试剂的高分子化提高了其自身的稳定性和安全性，可以提前配制且易于储存。

2、本发明所提供的固体高分子有机锂试剂由于高分子骨架的分隔和固定作用，可以实现在小分子反应中难以达到的所谓“无限稀释”和“邻位效应”，避免或减小副反应，提高反应的专一性，同时，利用高分子骨架的立体效应可以实现所谓的“模板反应”，提高选择性。

3、本发明所提供的固体高分子有机锂试剂由于参与有机或高分子合成反应时的副反应和逆反应大幅减少，因此可以在反应中投放适当过量的反应底物，以提高产率，过量的反应物可以回收再用，在使用方式上，该试剂还可以装在反应柱中进行连续循环操作，有利于合成反应的自动化。

4、本发明所提供的固体高分子有机锂试剂由于高分子骨架的难溶性，使得均相反应转变成多相反应，和低分子化合物反应后，只要经简单过滤或离心就可分离，使得产物分离纯化过程简化，便于回收再生，可有效降低成本、减少污染，适合于工业化生产。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步的描述，但本发明并不仅仅限制于以下实施例。

实施例1

(1)聚合反应：

i.在84质量份的苯乙烯(St)、1质量份的双甲基丙烯酸一缩二乙二醇酯(DEGDMA)、15质量份的4-溴苯乙烯的混合液中加入1质量份的过氧化苯甲酰(BPO)，常温搅拌完全溶解，配制成油相。

ii.在800质量份的水中加入8质量份的聚乙烯醇1788，60℃下搅拌3h使之完全溶解，配制成水相。

iii.将油相缓慢投入水相中，静置10min，搅拌调节油滴至合适粒径范围后，升温至85℃，反应14h，停止反应，冷却至50℃。

iv.滤出反应母液，用50℃热水洗涤至洗液澄清，转乙醇相，抽干溶剂，室温下晾干后，将固体产物40℃烘干至挥发分＜2％后，筛取0.04-0.08mm粒度产品，得到白色珠状半透明的高分子溴苯基质。

(2)有机锂试剂制备：

i.在氮气保护下，将100质量份的珠状高分子溴苯基质、450质量份的无水四氢呋喃加入带有氯化钙干燥管的反应器中，25℃下搅拌溶胀1h。

ii.降温至-78℃，缓慢滴加100质量份正丁基锂的甲苯溶液(质量百分比浓度为15％)，控制反应不要过于剧烈。

iii.滴加完毕，升温至25℃，保温反应4h，停止反应，滤出反应母液，依次用四氢呋喃、甲醇、纯水洗涤固体产物至洗出液硝酸银检测不含游离溴，转乙醇相，抽干溶剂，室温下晾干后，40℃真空干燥至挥发分＜2％，制得固体高分子有机锂试剂成品1。

(3)实施例1得到的固体高分子有机锂试剂外观为浅黄色半透明珠体，粒度0.04-0.08mm，锂含量0.39mmol/g，N，N-二甲基甲酰胺中溶胀度7.1ml/g。

实施例2

(1)聚合反应：

i.在5质量份的苯乙烯(St)、40质量份的80％二乙烯基苯(DVB)、55质量份的4-溴苯乙烯的混合液中加入1质量份的过氧化苯甲酰(BPO)，常温搅拌完全溶解，再加入100质量份的甲苯和50质量份的十二醇，搅拌完全溶解并混合均匀，配制成油相。

ii.在750质量份的水中加入7.5质量份的聚乙烯醇1788，60℃下搅拌4h使之完全溶解，配制成水相。

iii.将油相缓慢投入水相中，静置10min，搅拌调节油滴至合适粒径范围后，升温至88℃，反应12h，停止反应，冷却至50℃。

iv.滤出反应母液，依次用50℃热水、石油醚洗涤固体产物至洗出液点板不留油痕，抽干溶剂，室温下晾干后，将固体产物60℃烘干后筛取0.10-0.25mm粒度产品，得到白色珠状半透明的高分子溴苯基质。

(2)有机锂试剂制备：

i.在氮气保护下，将100质量份的珠状高分子溴苯基质、500质量份的无水四氢呋喃加入带有氯化钙干燥管的反应器中，25℃下搅拌溶胀1.5h。

ii.降温至-78℃，缓慢滴加250质量份乙基锂的甲苯溶液(质量百分比浓度为20％)，控制反应不要过于剧烈。

iii.滴加完毕，升温至30℃，保温反应4h，停止反应，滤出反应母液，依次用四氢呋喃、甲醇、纯水洗涤固体产物至洗出液硝酸银检测不含游离溴，转乙醇相，抽干溶剂，室温下晾干后，40℃真空干燥至挥发分＜2％，制得固体高分子有机锂试剂成品2。

(3)实施例2得到的固体高分子有机锂试剂外观为黄色半透明珠体，粒度0.10-0.25mm，锂含量1.62mmol/g，N，N-二甲基甲酰胺中溶胀度6.9ml/g，比表面积260m²/g。

实施例3

(1)聚合反应：

i.在55质量份的苯乙烯(St)、10质量份的80％二乙烯基苯(DVB)、35质量份的4-碘苯乙烯的混合液中加入0.6质量份的过氧化苯甲酰(BPO)，常温搅拌完全溶解，再加入100质量份的200#汽油，搅拌混合均匀，配制成油相。

ii.在700质量份的水中加入6质量份的聚乙烯醇1788，60℃下搅拌4h使之完全溶解，配制成水相。

iii.将油相缓慢投入水相中，静置10min，搅拌调节油滴至合适粒径范围后，升温至80℃，反应16h，停止反应，冷却至50℃。

iv.滤出反应母液，依次用50℃热水、石油醚洗涤固体产物至洗出液点板不留油痕，抽干溶剂，室温下晾干后，将固体产物40℃烘干至挥发分＜2％后，筛取0.20-0.45mm粒度产品，得到白色珠状不透明的高分子碘苯基质。

(2)有机锂试剂制备：

i.在氮气保护下，将100质量份的珠状高分子碘苯基质、300质量份的无水四氢呋喃加入带有氯化钙干燥管的反应器中，25℃下搅拌溶胀1.5h。

ii.降温至-78℃，缓慢滴加150质量份戊基锂的甲苯溶液(质量百分比浓度为20％)，控制反应不要过于剧烈。

iii.滴加完毕，升温至30℃，保温反应5h，停止反应，滤出反应母液，依次用四氢呋喃、甲醇、纯水洗涤固体产物至洗出液硝酸银检测不含游离碘，转乙醇相，抽干溶剂，室温下晾干后，40℃真空干燥至挥发分＜2％，制得固体高分子有机锂试剂成品3。

(3)实施例3得到的固体高分子有机锂试剂外观为浅黄色不透明珠体，粒度0.20-0.45mm，锂含量0.76mmol/g，N，N-二甲基甲酰胺中溶胀度6.2ml/g，比表面积50m²/g。

实施例4

(1)聚合反应：

i.在57质量份的苯乙烯(St)、3质量份的80％二乙烯基苯(DVB)、40质量份的4-溴苯乙烯的混合液中加入1质量份的过氧化苯甲酰(BPO)，常温搅拌完全溶解，配制成油相。

ii.在800质量份的水中加入8质量份的聚乙烯醇1788，60℃下搅拌3h使之完全溶解，配制成水相。

iii.将油相缓慢投入水相中，静置10min，搅拌调节油滴至合适粒径范围后，升温至85℃，反应12h，停止反应，冷却至50℃。

iv.滤出反应母液，用50℃热水洗涤至洗液澄清，转乙醇相，抽干溶剂，室温下晾干后，将固体产物60℃烘干后筛取0.08-0.15mm粒度产品，得到白色珠状半透明的高分子溴苯基质。

(2)有机锂试剂制备：

i.在氮气保护下，将100质量伤的珠状高分子溴苯基质、350质量份的无水四氢呋喃加入带有氯化钙干燥管的反应器中，25℃下搅拌溶胀1h。

ii.降温至-78℃，缓慢滴加200质量份叔丁基锂的甲苯溶液(质量百分比浓度为15％)，控制反应不要过于剧烈。

iii.滴加完毕，升温至25℃，保温反应3h，停止反应，滤出反应母液，依次用四氢呋喃、甲醇、纯水洗涤固体产物至洗出液硝酸银检测不含游离溴，转乙醇相，抽干溶剂，室温下晾干后，40℃真空干燥至挥发分＜2％，制得固体高分子有机锂试剂成品4。

(3)实施例4得到的固体高分子有机锂试剂外观为黄色半透明珠体，粒度0.08-0.15mm，锂含量1.23mmol/g，N，N-二甲基甲酰胺中溶胀度6.5ml/g。

所得新型固体高分子有机锂试剂的初步应用结果如下：

实施例1中得到的固体高分子有机锂试剂成品1在四氢呋喃中与二叔丁基甲酮发生亲核加成反应，经洗涤、干燥后，得到珠状高分子二叔丁基苯基甲醇基质，收率98.8％。

实施例2中得到的固体高分子有机锂试剂成品2在四氢呋喃中与苯甲酸发生亲核加成反应，经洗涤、干燥后，得到珠状高分子二苯甲酮基质，收率99.3％。

实施例3中得到的固体高分子有机锂试剂成品3在四氢呋喃中与乙腈发生亲核加成反应，再以盐酸溶液分解加成产物，经洗涤、干燥后，得到珠状高分子苯乙酮基质，收率99.6％。

实施例4中得到的固体高分子有机锂试剂成品4以四氢呋喃装柱，与甲醛的四氢呋喃溶液发生亲核加成反应，得到珠状高分子苯甲醇基质，收率99.9％。

可以看出，本发明所制备的新型固体高分子有机锂试剂可以较好地参与各类格氏反应，得到高分子功能基衍生物，并且可以通过柱式动态反应来提高收率、连续生产，因此有望应用于工业化生产。

Claims (7)

1.一种固体高分子有机锂试剂，外观为浅黄色至深黄色片状、丝状或颗粒状，比表面积0-1500m²/g，基团含量0.1-5.0mmol/g，基质为苯乙烯-二乙烯苯共聚物或苯乙烯-双甲基丙烯酸一缩二乙二醇酯共聚物，基质与锂元素之间形成共价偶联的烃基为苯基。

2.如权利1所述的固体高分子有机锂试剂的结构式，如下所示：

其中，为聚合物基质，R为基质携带的苯基。

3.如权利1所述的固体高分子有机锂试剂的制备方法，其特征在于包括下述步骤：

(1)高分子卤代物基质的制备：

i.在10-90质量份的苯乙烯(St)、1-60质量份的交联剂、10-90质量份的苯乙烯卤代物的混合液中加入0.2-2质量份的过氧化苯甲酰(BPO)，常温搅拌完全溶解，再加入0-400质量份的致孔剂，搅拌混合均匀，配制成油相。

ii.在200-1200质量份的水中加入1.5-10质量份的聚乙烯醇1788，60℃下搅拌2-4h使之完全溶解，配制成水相。

iii.将油相缓慢投入水相中，静置10min，搅拌调节油滴至合适粒径范围后，升温至80-90℃，反应10-16h，停止反应，冷却至40-50℃。

iv.滤出反应母液，依次用50℃热水、石油醚洗涤固体产物至洗出液点板不留油痕，将固体产物40-45℃烘干至挥发分＜2％后，筛分至所需粒度规格，得到高分子卤代物基质，包括溴苯基质和碘苯基质。

(2)高分子有机锂化合物的生成：

i.在氮气保护下，将100质量份的高分子卤代物基质、200-600质量份的无水四氢呋喃加入带有氯化钙干燥管的反应器中，20-35℃下搅拌溶胀1-1.5h。

ii.降温至-78--70℃，缓慢滴加60-300质量份小分子有机锂的甲苯溶液(质量百分比浓度为15-20％)，控制反应不要过于剧烈。

iii.滴加完毕，升温至25-30℃，保温反应3-5h，停止反应，滤出反应母液，依次用四氢呋喃、甲醇、纯水洗涤固体产物至洗出液硝酸银检测不含游离卤素，转乙醇相，抽干溶剂，室温下晾干后，35-40℃真空干燥至挥发分＜2％，制得固体高分子有机锂试剂成品。

4.如权利3所述的固体高分子有机锂试剂的制备方法，其特征在于步骤(1)中的交联剂为75-85％二乙烯基苯(DVB)、双甲基丙烯酸一缩二乙二醇酯(DEGDMA)中的一种。

5.如权利3所述的固体高分子有机锂试剂的制备方法，其特征在于步骤(1)中的致孔剂为甲苯、乙苯、二甲苯、正庚烷、200#汽油等烷烃或芳香烃，或为环己醇、异戊醇、正辛醇、十二醇、乙酸丁酯等醇类或酯类，或前者中的一种与后者中的一种之组合，其中前者占致孔剂总质量的33-67％。

6.如权利3所述的固体高分子有机锂试剂的制备方法，其特征在于步骤(1)中的苯乙烯卤代物为4-溴苯乙烯、4-碘苯乙烯中的一种。

7.如权利3所述的固体高分子有机锂试剂的制备方法，其特征在于步骤(2)中的小分子有机锂为乙基锂、正丁基锂、叔丁基锂、戊基锂中的一种。