KR20160023905A - 히드록시알킬 메틸셀룰로스를 포함하는 점막으로의 적용을 위한 조성물 - Google Patents

히드록시알킬 메틸셀룰로스를 포함하는 점막으로의 적용을 위한 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20160023905A
KR20160023905A KR1020167003138A KR20167003138A KR20160023905A KR 20160023905 A KR20160023905 A KR 20160023905A KR 1020167003138 A KR1020167003138 A KR 1020167003138A KR 20167003138 A KR20167003138 A KR 20167003138A KR 20160023905 A KR20160023905 A KR 20160023905A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
mpa
composition according
mucosa
physiologically active
Prior art date
Application number
KR1020167003138A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101740300B1 (ko
Inventor
제이미 엘. 커티스-피스크
수잔 엘. 조던
트루 엘. 로저스
로버트 비. 에펠
마티아스 크나르
롤랜드 아덴
Original Assignee
다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 filed Critical 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨
Publication of KR20160023905A publication Critical patent/KR20160023905A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101740300B1 publication Critical patent/KR101740300B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

점막으로의 적용을 위해 설계된 조성물은 긴장성 조정제, 히드록시알킬 메틸셀룰로스 및 액체 희석제를 포함하고, 상기 히드록시알킬 메틸셀룰로스는 DS가 1.6 내지 2.7이고, MS가 0.40 내지 1.30이며, 이때 DS는 메톡실기의 치환도이고, MS는 히드록시알콕실기의 몰 치환이며, 그리고 상기 액체 희석제 중 적어도 55 중량%는 물이다. 상기 조성물이 생리 활성제를 추가로 포함하는 경우, 상기 조성물은 개체에 대한 상기 생리 활성제의 경점막 투여에 이용될 수 있다.

Description

히드록시알킬 메틸셀룰로스를 포함하는 점막으로의 적용을 위한 조성물{COMPOSITION FOR APPLICATION TO A MUCOSA COMPRISING A HYDROXYALKYL METHYLCELLULOSE}
본 발명은 점막으로의 적용을 위한, 예로 생리 활성제의 경점막 전달을 위한 조성물 및 개체에 대한 생리 활성제의 투여 방법에 관한 것이다.
점막으로의 적용을 위한 조성물, 예컨대 생리 활성제의 경점막 전달을 위한 약학 조성물은 오랜 시간 공지되어 있다. 비강 점적액 및 스프레이는 비강으로의 투여를 위한 약물 전달 시스템으로 알려져 있다. 그러나, 공지된 비강 점적액 및 스프레이는 종종 콧구멍으로부터의 하락을 통해 또는 비강 후부를 통해 비인강 내로 비강을 신속히 빠져나가며, 이는 생리 활성제(들)의 불충분한 유효성으로 이어질 수 있다. 고점도 전달 시스템, 예컨대 연고 또는 겔은 더 긴 시기 동안 비강에 보유되지만, 연고 및 겔의 정확한 투여량을 계측하고 이후 비강 내 원하는 위치로 전달하기 어렵다. 약학 조성물이 다른 점막, 예컨대 눈의 점막 또는 구강내 점막, 예컨대 협측 점막에 적용되는 경우, 유사한 문제를 겪는다.
상기 문제를 해결하기 위해, 유럽 특허 EP 0 023 359는 약물 및 담체를 포함하는 비강 점막으로의 적용을 위한 분말상 약학 조성물을 개시한다. 적어도 90%의 조성물은 유효 입자 지름 20 내지 250㎛인 입자로 구성된다. 셀룰로스의 저급 알킬 에테르를 포함하는 조성물은 이들의 2% 수용액에 대해 37℃±0.2℃에서 5 내지 5000mPaㆍs 점도를 갖는 것으로 결정되었다. 셀룰로스의 저급 알킬 에테르는 바람직하게는 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스이다. 에테르 치환도 0.1 내지 6, 특히 0.4 내지 4.6인 것들이 바람직한 것으로 언급된다. 약학 조성물은 비강 점막 상 점액을 흡수하며, 유체 표면으로 비강 점막을 덮는다. 불행하게도, 비강 내로의 분말상 약학 조성물의 분무는 상당히 복잡하다. 유럽 특허 EP 023 359는 분말상 조성물을 이용한 캡슐의 충전, 바늘이 장착된 분무기 내 그 실장, 바늘을 이용한 캡슐 천공으로 캡슐의 상면 및 하면 측 상에 미세한 구멍을 제공한 후 고무 볼에 의해 공기를 보내어 분말을 제트 분출시키는 것을 제시한다. 또한, 분말상 조성물은 종종 비강 내 이물감을 주며, 비강을 자극하고, 비강 건조로 이어질 수 있다.
점막으로 적용될 선행 기술의 조성물의 상기 언급된 결함의 측면에서, 본 발명의 목적은 점막에 쉽게 적용될 수 있고, 연장된 시기 동안 점막 상에 보유되는 조성물을 제공하는 것이다.
요약
본 발명의 하나의 측면은 긴장성 조정제, 히드록시알킬 메틸셀룰로스 및 액체 희석제를 포함하는 점막에 대해 적용하기 위한 조성물이며, 여기서 히드록시알킬 메틸셀룰로스의 DS는 1.6 내지 2.7이고 MS는 0.40 내지 1.30이며, DS는 메톡실기의 치환도이고 MS는 히드록시알콕실기의 몰 치환이고, 상기 액체 희석제 중 적어도 55 중량%는 물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 언급된 조성물을 포함하는 용기이며, 여기서 용기는 분무에 의해 또는 점적액으로 조성물을 방출하기 위해 고안된다.
본 발명의 또 다른 측면은 개체에 대한 생리 활성제의 경점막 투여 방법이며, 여기서 생리 활성제를 추가로 포함하는 상기 언급된 조성물이 개체의 점막으로 적용된다.
도 1은 본 발명의 조성물의 침전 온도 및 겔화 온도를 어떻게 결정하는지를 예시한다.
구현예의 설명
놀랍게도, 본 발명의 조성물은 최대 37℃, 전형적으로 최대 35℃, 보다 전형적으로 최대 33℃의 침전 온도를 나타내는 것으로 나타났다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 또한 최대 37℃, 전형적으로 최대 35℃의 겔화 온도를 나타낸다. 본 발명의 조성물의 침전 온도는 일반적으로 적어도 12℃, 전형적으로 적어도 15℃, 보다 전형적으로 적어도 20℃, 가장 전형적으로 적어도 24℃이다. 본 발명의 조성물의 겔화 온도는 일반적으로 적어도 24℃, 전형적으로 적어도 26℃, 보다 전형적으로 적어도 28℃, 가장 전형적으로 적어도 30℃이다.
본 발명의 조성물은 점막으로의 적용을 위해, 예로 생리 활성제의 경점막 전달을 위해 매우 유용하다. 5℃ 또는 20℃에서, 즉 조성물이 보통 저장되고/되거나 적용되는 온도에서의 저점도는 이러한 조성물을 포함하는 용기로부터 조성물의, 예로 점적액으로서 또는 분무에 의한 방출, 그리고 점막으로의 조성물의 투여를 촉진한다. 조성물의 온도는 점막으로의 그 적용 후 증가된다.
침전 온도에서, 히드록시알킬 메틸셀룰로스는 용액으로부터 침전하기 시작하며, 이는 히드록시알킬 메틸셀룰로스, 그리고 이에 따라 긴장성 조정제 및 전형적으로 본 발명의 생리 활성제의 점막으로의 부착을 증가시킨다. 히드록시알킬 메틸셀룰로스, 긴장성 조정제 및 전형적으로 본 발명의 생리 활성제는 점막과 가장 친밀하게 마주하는 작은 침전층 내로 농축된다. 침전 사건은 열적 겔화 사건보다 낮은 온도에서 일어난다.
본 발명의 조성물의 겔화 온도에서의 열적 겔화는 추가 현상을 유발하여 전달 시스템의 유효성을 최대화한다: 열적으로 겔화된 조성물의 고점도 주요부는 점막 상 본 발명의 조성물의 보유를 촉진한다. 통상적으로, 히드록시알킬 메틸셀룰로스, 특히 히드록시프로필 메틸셀룰로스는 다양한 적용에서 매우 유용하며, 증점, 냉동/해동 안정성, 윤활성, 수분 보유 및 방출, 막 형성, 개질-방출, 질감, 농도, 형상 보유, 유화, 결합, 겔화 및 현탁 특성을 제공하는 것으로 나타났다. 그러나, 히드록시알킬 메틸셀룰로스, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로스는 보통 수반 실시예에 나타난 것처럼, 포유류, 예컨대 인간의 비강 내에서 직면하는 온도에서 조성물에 충분한 증점 효과를 제공하지 않는다. 히드록시알킬 메틸셀룰로스의 하나의 일반적이지 않은 특성은 이들이 수중에서 역전된 열적 겔화를 나타내는 것으로 알려져 있다는 것이다; 다시 말하면, 히드록시알킬 메틸셀룰로스는 2% 농도로 용해된 경우 50℃ 초과 온도에서 겔화되고, 20℃ 이하 온도로 다시 냉각되는 경우 액체를 형성한다. 약 5℃에서 수중 2wt.%로 단독 용해된 대부분의 등급의 히드록시알킬 메틸셀룰로스는 침전한 뒤 인간의 정상 체온보다 적어도 약 10℃ 초과에서 겔화된다.
본 발명에서, 특정 히드록시알킬 메틸셀룰로스가 경점막 전달을 위한 조성물의 필수 성분이다. 히드록시프로필 메틸셀룰로스는 셀룰로스 유도체이다. 셀룰로스는 본 발명의 맥락에서 무수글루코스 단위로 명명된 β-1,4 글리코시드 결합된 D-글루코피라노스 반복 단위로 구성되며, 미치환 셀룰로스에 대해 무수글루코스 단위에서 탄소 원자의 번호지정을 예시하는 하기 화학식에 의해 나타낸다:
Figure pct00001
(1)
무수글루코스 단위에서 탄소 원자의 번호지정은 각각의 탄소 원자에 공유 결합된 에테르 치환체의 위치를 지정하기 위한 순서로 나타낸다. 히드록시알킬 메틸셀룰로스에서, 무수글루코스 단위의 2-, 3- 및 6-위치에서 셀룰로스 골격의 적어도 일부 히드록실기는 메톡실기 및 히드록시알콕실기의 조합으로 치환된다. 히드록시알콕실기는 전형적으로 히드록시메톡실기, 히드록시에톡실기 및/또는 히드록시프로폭실기이다. 히드록시에톡실기 및/또는 히드록시프로폭실기가 바람직하다. 전형적으로 1 또는 2종의 히드록시알콕실기가 히드록시알킬 메틸셀룰로스에 존재한다. 바람직하게는 단일 종의 히드록시알콕실기, 보다 바람직하게는 히드록시프로폭실이 존재한다. 히드록시알킬 메틸셀룰로스의 예는 히드록시에틸 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 히드록시부틸 메틸셀룰로스이다. 가장 바람직하게는, 히드록시알킬 메틸셀룰로스는 히드록시프로필 메틸셀룰로스이다. 무수글루코스 단위의 2-, 3- 및 6-위치에서 셀룰로스 골격의 히드록실기는 메톡실기 및 히드록시알콕실기 이외의 임의의 기에 의해 치환되지 않는다.
본 발명의 조성물에서 사용된 특정 히드록시알킬 메틸셀룰로스의 필수 특징은 메톡실기 및 히드록시알콕실기에 의한 무수글루코스 단위의 2-, 3- 및 6-위치에서 히드록실기의 치환도이다. 무수글루코스 단위 당 메톡실기의 평균 수가 메톡실기의 치환도, DS로 지정된다. DS의 정의에서, 용어 "메톡실기에 의해 치환된 히드록실기"는 본 발명 내에서 셀룰로스 골격의 탄소 원자에 직접 결합된 메틸화된 히드록실기뿐만 아니라 셀룰로스 골격에 결합된 히드록시알콕실 치환체의 메틸화된 히드록실기도 포함하는 것으로 간주되어야 한다.
히드록시알콕실기에 의한 무수글루코스 단위의 2-, 3- 및 6-위치에서의 히드록실기의 치환도는 히드록시알콕실기의 몰 치환, MS로 표현된다. MS는 히드록시알킬 메틸셀룰로스에서 무수글루코스 단위 당 히드록시알콕실기의 평균 몰 수이다. 히드록시알킬화 반응 동안 셀룰로스 골격에 결합된 히드록시알콕실기의 히드록실기는 메틸화제 및/또는 히드록시알킬화제에 의해 추가 에테르화될 수 있음이 이해되어야 한다. 무수글루코스 단위의 동일한 탄소 원자 위치에 대한 여러 후속 히드록시알킬화 에테르화 반응은 측쇄를 생성하며, 여기서 여러 히드록시알콕실기가 에테르 결합에 의해 서로에 공유 결합되고, 각각의 측쇄는 전체로서 셀룰로스 골격에 대한 히드록시알콕실 치환체를 형성한다. 따라서 용어 "히드록시알콕실기"는 히드록시알콕실 치환체의 구성 단위로서 히드록시알콕실기에 대한 MS의 맥락에서 해석되어야 하며, 이는 상기 요약된 바와 같이 단일 히드록시알콕실기 또는 측쇄를 포함하고, 여기서 둘 이상의 히드록시알콕실 단위는 에테르 결합에 의해 서로에 공유 결합된다. 상기 정의 내에서, 히드록시알콕실 치환체의 말단 히드록실기가 추가 메틸화되는지 또는 되지 않는지는 중요하지 않다; 메틸화된 및 메틸화되지 않은 히드록시알콕실 치환체가 모두 MS의 결정을 위해 포함된다.
본 발명의 조성물에서 이용된 히드록시알킬 메틸셀룰로스의 DS는 1.6 내지 2.7이고 MS는 0.40 내지 1.30이다. 바람직하게는 히드록시알킬 메틸셀룰로스의 DS는 1.6 내지 2.3, 보다 바람직하게는 1.70 내지 2.20이다. 바람직하게는 히드록시알킬 메틸셀룰로스의 MS는 0.50 내지 1.20, 보다 바람직하게는 0.60 내지 1.10이다. DS에 대해 임의의 바람직한 범위가 MS에 대한 임의의 바람직한 범위와 조합될 수 있다. 가장 바람직하게는 히드록시알킬 메틸셀룰로스의 DS는 1.70 내지 2.20이고 MS는 0.60 내지 1.10이다. DS 및 MS의 합은 바람직하게는 적어도 2.0, 보다 바람직하게는 적어도 2.3, 가장 바람직하게는 적어도 2.4 및 바람직하게는 최대 3.2, 보다 바람직하게는 최대 3.0, 가장 바람직하게는 최대 2.9이다.
히드록시알콕실기의 메톡실기 치환도(DS) 및 몰 치환(MS)은 수소 요오다이드를 이용한 히드록시알킬 메틸셀룰로스의 Zeisel 절단 및 이후의 정량적 기체 크로마토그래피 분석에 의해 결정될 수 있다(G. Bartelmus and R. Ketterer, Z. Anal. Chem., 286 (1977) 161-190). 히드록시알킬 메틸셀룰로스가 히드록시프로필 메틸셀룰로스인 경우, 메톡실% 및 히드록시프로폭실%의 결정은 미국 약전(USP 35, "Hypromellose", pages 3467-3469)에 따라 수행한다. 수득된 값이 메톡실% 및 히드록시프로폭실%이다. 이후 이들은 메톡실 치환체에 대한 치환도(DS) 및 히드록시프로폭실 치환체에 대한 몰 치환(MS)으로 전환된다. 염의 잔류량이 전환에 고려되었다.
본 발명의 조성물에서 사용된 히드록시알킬 메틸셀룰로스는 바람직하게는 20℃의 수중 2중량% 용액으로 측정되는 점도가 3 내지 200,000mPaㆍs, 보다 바람직하게는 20 내지 200,000mPaㆍs, 더욱 바람직하게는 20 내지 50,000mPaㆍs, 가장 바람직하게는 20 내지 15,000mPaㆍs, 특히 40 내지 5,000mPaㆍs이다. 600mPaㆍs까지의 점도는 Ubbelohde 점도 측정에 의해 결정된다. 600mPaㆍs 초과 점도는 Brookfield 점도측정계를 이용해서 결정된다. 2wt.% HPMC 용액의 제조 및 Ubbelohde 및 Brookfield 점도 측정 조건 모두에 대한 설명은 미국 약전(USP 35, "Hypromellose", pages 423 - 424 및 3467-3469 그리고 여기에서 참조된 ASTM D-445 및 ISO 3105)에 기재된다.
본 발명의 조성물의 또 다른 필수 성분은 긴장성 조정제이다. 하나 이상의 긴장성 조정제가 본 발명의 조성물에 포함되어 체액, 예로 비강액 또는 안구액과의 긴장성을 부분적으로 또는 전체적으로 달성하여 감소된 자극 수준으로 이어질 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 긴장성 조정제의 예에는 비제한적으로 나트륨 클로라이드, 칼륨 클로라이드, 덱스트로스, 자일리톨, 칼슘 클로라이드, 글루코스, 글리세린, 만니톨, 및 소르비톨이 포함된다. 긴장성 조정제는 바람직하게는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10%, 보다 바람직하게는 0.2 내지 8.0%, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 6.0%, 가장 바람직하게는 0.5 내지 4.0%의 양으로 포함된다. 하나의 구현예에서, 긴장성 조정제는 덱스트로스 및/또는 자일리톨이다. 다른 구현예에서, 긴장성 조정제는 나트륨 클로라이드이다. 다른 구현예에서, 긴장성 조정제는 완충제이다. 적합한 완충제에는 비제한적으로 유기산 염, 예컨대 시트르산, 글루콘산, 카본산, 타르타르산, 숙신산, 아세트산, 프탈산, 또는 인산의 염이 포함된다. 포스페이트 완충액이 특히 유용하다. 포스페이트 완충액은 전형적으로 2염기성 나트륨 또는 칼륨 포스페이트 또는 1염기성 나트륨 또는 칼륨 포스페이트를 포함한다. 또한, 아미노산 성분도 완충제로 사용될 수 있다. 이러한 아미노산 성분에는 비제한적으로 글리신 및 히스티딘이 포함된다. 완충제는 개선된 pH 제어를 제공한다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 조성물은 pH 5.0 내지 8.0, 바람직하게는 6.0 내지 8.0, 보다 바람직하게는 6.0 내지 7.0이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 pH 약 6.5이다.
놀랍게도, 긴장성 조정제와의 조합으로 상기 추가 기재된 히드록시알킬 메틸셀룰로스를 포함하는 본 발명의 조성물은 긴장성 조정제가 없는 동일 유형 및 양의 히드록시알킬 메틸셀룰로스를 함유하는 필적하는 조성물에 비해 더 낮은 온도에서 열적 침전 및/또는 열적 겔화를 나타내는 것으로 나타났다. 대안적으로, 더 낮은 점도(20℃에서 수중 2wt% 용액으로 측정)를 갖는 더 낮은 농도의 상기 언급된 히드록시알킬 메틸셀룰로스 및/또는 상기 언급된 히드록시알킬 메틸셀룰로스는 여전히 원하는 온도에서 조성물의 열적 침전 및/또는 열적 겔화를 달성하면서 긴장성 조정제의 존재 하에 이용될 수 있다. 상기 추가 기재된 히드록시알킬 메틸셀룰로스와 조합된 긴장성 조정제의 효과는 실시예에서 보다 상세히 예시된다.
본 발명의 조성물은 점막으로의 적용을 위해, 예로 비강내, 협측, 설하, 질, 안구 또는 직장 적용을 위해 유용하다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 생리 활성제, 바람직하게는 하나 이상의 약물, 하나 이상의 진단제, 또는 하나 이상의 에센셜 오일, 또는 미용 또는 영양 목적을 위해 유용한 하나 이상의 생리 활성제를 포함한다. 용어 "약물"은 개체, 전형적으로 포유류, 특히 인간 개체에 투여되는 경우, 유익한 예방적 및/또는 치료적 특성을 갖는 화합물을 표시한다. 경점막 전달, 예컨대 비강내, 협측, 설하, 질, 안구 또는 직장 전달, 또는 잇몸 또는 입술에 위치한 점막을 통한 전달에 유용한 생리 활성제는 당분야에 공지되어 있다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 생리 활성제, 예컨대 알러지성 비염, 비강 울혈 및 감염을 위한 치료법, 당뇨병, 편두통, 오심, 금연, 급성 통증 완화, 야뇨증, 골다공증, 비타민 B-12 결핍의 치료에서 이용되는 약물의 비강내 전달 또는 구강에 배치된 점막을 통한 전달 및 비강내 인플루엔자 백신의 투여에 특히 유용하지만, 생리 활성제가 이들 예에 제한되는 것은 아니다. 특히 바람직한 약물은 아세트아미노펜, 아젤라스틴 히드로클로라이드, 베클로메타손 디프로피오네이트 모노히드레이트, 수마트립탄 숙시네이트, 디히드로에르고타민 메실레이트, 플루티카손 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 부데소니드, 펜타닐 시트레이트, 부토르파놀 타르트레이트, 졸미트립탄, 데스모프레신 아세테이트 히드레이트, 살몬 칼시토닌, 나파렐린 아세테이트, 부세렐린 아세테이트, 엘카토닌, 옥시토신, 인슐린, 모메타손 푸로에이트, 에스트라디올, 메토클로프라미드, 자일로메타졸린 히드로클로라이드, 이프라트로피움 브로마이드 히드레이트, 올로파타딘 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 덱스판테놀, 히드로코르티손, 나파졸린 히드로클로라이드, 페닐에프린 히드로클로라이드, 메피라민 말레에이트, 페닐에프린 히드로클로라이드, 크로몰린 나트륨, 레보카바스틴 히드로클로라이드, 비타민 B12, 프레드니솔론 나트륨 메타설포벤조에이트, 나파졸린 니트레이트, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 클로르페니라민 말레에이트, 벤제토니움 클로라이드, 케토티펜 푸마레이트, 히스타민 디히드로클로라이드, 푸사펑긴, 또는 이들의 조합이다. 에센셜 오일의 예는 멘톨, 메틸 살리실레이트, 티몰, 유칼립투스 오일, 캄포르, 아니스, 스위트 오렌지, 또는 이들의 조합이다. 놀랍게도, 본 발명의 조성물에서 특정 생리 활성제의 존재가 열적 침전 및/또는 열적 겔화가 일어나는 온도를 추가 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다.
본 발명의 다른 구현예에서, 조성물은 미용 또는 영양 목적으로 유용한 약물, 진단제, 에센셜 오일, 또는 생리 활성제에서 선택된 생리 활성제를 포함하지 않는다. 또한 생리 활성제가 아닌 긴장성 조정제와 조합된 상술된 히드록시알킬 메틸셀룰로스를 포함하는 조성물도, 예로 비강 헹굼 및/또는 가습을 위해 또는 인공 눈물로서 유용하다.
경점막 전달용 조성물은 액체 희석제를 추가로 포함하며, 그것의 적어도 55중량% 및 최대 100%가 물이다. 본 발명의 조성물은 유기 액체 희석제를 추가로 포함할 수 있다; 그러나, 본 발명의 조성물은 유기 액체 희석제 및 물의 총 중량을 기준으로 적어도 55, 바람직하게는 적어도 65, 보다 바람직하게는 적어도 75, 가장 바람직하게는 적어도 90, 특히 적어도 95중량%의 물 및 최대 45, 바람직하게는 최대 35, 보다 바람직하게는 최대 25, 가장 바람직하게는 단지 최대 10, 특히 단지 최대 5중량%의 유기 액체 희석제를 포함해야 한다. 하나의 구현예에서, 희석제는 물로 구성된다. 물은 전형적으로 고품질 등급의 물, 예컨대 정제수, 예를 들어 USP 정제수, PhEur 정제수 또는 주사용수(WFI)이다.
본원에서 이용되는 용어 "유기 액체 희석제"는 25℃ 및 대기압에서 액체인 유기 용매 또는 둘 이상의 유기 용매의 혼합물을 의미한다. 바람직한 유기 액체 희석제는 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 산소, 질소 또는 할로겐(예로 염소)을 갖는 극성 유기 용매이다. 보다 바람직한 유기 액체 희석제는 알코올, 예를 들어 다관능성 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 글리세롤; 또는 바람직하게는 일관능성 알코올, 예컨대 에탄올, 이소프로판올 또는 n-프로판올; 또는 아세테이트, 예컨대 에틸 아세테이트이다. 보다 바람직하게는 유기 액체 희석제는 1 내지 6, 가장 바람직하게는 1 내지 4 탄소 원자를 갖는다. 유기 액체 희석제는 바람직하게는 약학적으로 허용 가능하다, 예컨대 에탄올 또는 글리세롤이다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 선택적 보강제, 예컨대 하나 이상의 현탁화제, 냄새, 풍미 또는 맛 개선제, 보존제, 약학적으로 허용 가능한 계면활성제, 착색제, 유백제, 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 전형적으로, 약학적으로 허용 가능한 선택적 보강제가 선택된다.
안정성 목적을 위해, 본 발명의 조성물(예를 들어 비강내 조성물)은 하나 이상의 보존제의 도입에 의해 미생물 또는 진균 오염 및 성장으로부터 보호될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 항균제 또는 보존제의 예에는 비제한적으로 사급 암모늄 화합물(예로 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 라우르알코늄 클로라이드 및 미리스틸 피콜리늄 클로라이드), 수은 제제(예로 페닐수은 니트레이트, 페닐수은 아세테이트 및 티메로살), 알코올 제제(예로 클로로부탄올, 페닐에틸 알코올 및 벤질 알코올), 항균 에스테르(예로 파라-히드록시벤조산의 에스테르), 킬레이트제, 예컨대 디나트륨 에데테이트(EDTA) 및 다른 항균제, 예컨대 클로르헥시딘, 클로로크레졸, 소르브산 및 그 염(예컨대 칼륨 소르베이트) 및 폴리믹신이 포함될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 항진균제 또는 보존제의 예에는 비제한적으로 나트륨 벤조에이트, 소르브산, 나트륨 프로피오네이트, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 및 부틸파라벤이 포함될 수 있다. 보존제(들)는, 포함되는 경우 전형적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 0.001 내지 1%, 예컨대 0.015% 내지 0.5%의 양으로 존재한다. 하나의 구현예에서, 보존제는 벤잘코늄 클로라이드, EDTA 및/또는 칼륨 소르베이트에서 선택된다. 추가 구현예에서, 보존제는 EDTA 및/또는 칼륨 소르베이트이다.
전형적으로 본 발명의 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 20%, 바람직하게는 0.2 내지 15%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 10%, 가장 바람직하게는 0.5 내지 8%의 상기 정의된 히드록시알킬 메틸 셀룰로스, 0.1 내지 10%, 보다 바람직하게는 0.2 내지 8.0%, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 6.0%, 가장 바람직하게는 0.5 내지 4.0%의 긴장성 조정제, 0 내지 20%, 또는 0.01 내지 10%, 또는 0.1 내지 5%의 생리 활성제 및 0 내지 30%, 또는 0.01 내지 20%, 또는 0.1 내지 10%의 하나 이상의 선택적 보강제를 포함하며, 나머지는 액체 희석제이다. 적어도 55중량%, 바람직하게는 적어도 65중량%, 보다 바람직하게는 적어도 75중량%, 가장 바람직하게는 적어도 90중량%, 특히 적어도 95중량% 및 최대 100중량%의 액체 희석제가 물이다. 조성물은 일반적으로 조성물이 5℃에서 액체인 충분한 양의 액체 희석제를 포함한다. 바람직하게는, 액체 희석제의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 50%, 보다 바람직하게는 적어도 80%, 가장 바람직하게는 적어도 90%이다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 10s-1의 전단율로 5℃에서 측정되는 점도가 100 내지 50,000mPaㆍs, 보다 바람직하게는 100 내지 30,000mPaㆍs, 더욱 바람직하게는 200 내지 10,000mPaㆍs, 가장 바람직하게는 500 내지 4000mPaㆍs이다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 분무 가능한 용액 또는 현탁액, 점적액으로 적용될 용액 또는 현탁액 형태 또는 시럽 형태이다. 조성물은 전달 장치로도 작용할 수 있는 적합한 용기, 예로 생성에 이어 목적하는 전달 부위로 스프레이 또는 점적액 적용을 위해 고안된 용기 내로 포장될 수 있다. 전달 장치는 다용량 또는 단위 용량 장치일 수 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 용기 내 조성물의 부피가 100ml 이하, 보다 바람직하게는 50ml 이하 또는 25ml 이하이도록 용기에 포장된다. 전형적으로 용기 내 조성물의 부피는 적어도 0.1ml, 또는 적어도 1ml, 또는 적어도 2ml, 또는 적어도 5ml, 또는 적어도 10ml이다. 액체 조성물의 부피는 전형적으로 목적 용도에 의존한다. 단회 용량 바이알은 종종 0.1 - 2ml의 액체 조성물만을 포함한다. 조성물을 방울 방울 방출하기 위해 고안된 병 또는 스프레이는 보통 더 큰 양의 액체 조성물, 예로 5 - 50ml 또는 10 - 25ml을 포함한다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 1 내지 23℃, 보다 바람직하게는 5 내지 20℃의 온도에서 저장된다. 개체의 점막으로의 본 발명의 조성물의 적용 시, 조성물의 온도가 증가하고 조성물의 수성 희석제에 현탁되거나 바람직하게는 희석된 히드록시알킬 메틸셀룰로스는 본 발명의 조성물의 온도가 점막의 온도, 즉 30 - 37℃, 전형적으로 30 - 35℃ 온도로 조정될 때 침전하거나 겔화된다. 점막의 정확한 온도는 다소 점막의 유형, 개체, 하루 중 시간 및 주변 환경 조건에 의존한다. 인간의 경우, 비강 내 점막은 전형적으로 온도 30 - 35℃이며, 설하 구강 점막은 전형적으로 온도가 약 36.8 ± 0.4℃이고, 직장 점막은 전형적으로 온도가 약 37℃이다. 침전 온도에서, 히드록시알킬 메틸셀룰로스는 용액으로부터 침전하기 시작하며, 이는 히드록시알킬 메틸셀룰로스 및 이에 따른 긴장성 조정제의 그리고 전형적으로 본 발명의 생리 활성제의 점막으로의 부착을 증가시킨다. 히드록시알킬 메틸셀룰로스, 긴장성 조정제 및 전형적으로 본 발명의 생리 활성제는 점막과 가장 친밀하게 마주하는 작은 침전층 내에 농축된다. 히드록시알킬 메틸셀룰로스의 침전은 열적 겔화 사건 직전에 일어난다(도 1 참고).
조성물의 후속 열적 겔화는 추가 사건으로 이어지며, 이는 전달 시스템의 유효성을 최대화한다: 본 발명의 대부분의 조성물의 점도를 증가시키고, 이는 조성물의 경화 및 침적 부위, 예로 비강 또는 구강 내 보유를 유도한다.
조성물의 침전 또는 겔화는 실시예 섹션에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 최대 37℃, 전형적으로 최대 35℃, 보다 전형적으로 최대 33℃의 침전 온도를 나타낸다. 그 낮은 침전 온도로 인해, 본 발명의 조성물은 비강 점막으로의 적용에 특히 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 또한 최대 37℃, 전형적으로 최대 35℃의 겔화 온도를 나타낸다.
본 발명의 조성물에 이용된 히드록시알킬 메틸셀룰로스의 침전 및 겔화 거동은 특정 경점막 전달 시스템의 구체적 필요성에 대해 어느 정도 적응될 수 있다. 예로, 본 발명의 조성물의 원하는 점도 증가가 20℃에서 수중 2중량% 용액으로 측정되는 더 높은 점도 등급의 히드록시알킬 메틸셀룰로스가 선택되는 경우, 더 낮은 점도 등급의 히드록시알킬 메틸셀룰로스가 선택되는 경우에 비해 더 낮은 온도에서 달성될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물의 원하는 점도 증가는 조성물이 더 높은 농도의 히드록시알킬 메틸셀룰로스를 갖는 경우, 그 농도가 더 낮은 경우에 비해 더 낮은 온도에서 달성될 수 있다.
놀랍게도 본 발명의 조성물의 열적 침전 및 열적 겔화는 상술된 바와 같이 생리 활성제의 존재 하에 더 낮은 온도에서도 달성될 수 있음이 나타났다. 상기 추가 기재된 히드록시알킬 메틸셀룰로스 및 긴장성 조정제와 조합된 생리 활성제의 효과가 실시예에 보다 상세히 예시된다. 본 발명의 일부 구현예를 이제 하기 실시예에서 상세히 설명할 것이다.
실시예
달리 언급되지 않는 한, 모든 부 및 백분율은 중량 기준이다. 실시예에서는 하기 평가 절차를 이용한다.
히드록시프로필 메틸셀룰로스의 DS 및 MS 결정
메톡실% 및 히드록시프로폭실%의 결정을 미국 약전(USP 35, "Hypromellose", pages 3467-3469)에 따라 수행하였다. 수득한 값은 메톡실% 및 히드록시프로폭실%였다. 이어서 이들을 메톡실 치환체에 대한 치환도(DS) 및 히드록시프로폭실 치환체에 대한 몰 치환(MS)으로 전환하였다. 염의 잔류량을 전환에 고려하였다.
히드록시프로필 메틸셀룰로스의 점도 결정
히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 표본의 점도를 20℃ ± 0.1℃에서 수중 2.0중량% 용액으로 측정하였다. 최대 600mPaㆍs의 점도를 Ubbelohde 점도 측정으로 결정하였다. 600mPaㆍs 초과 점도는 Brookfield 점도측정계를 이용하여 측정하였다. 2wt.% HPMC 용액의 제조 그리고 Ubbelohde 및 Brookfield 점도 측정 조건 모두에 대한 설명은 미국 약전(USP 35, "Hypromellose", pages 423 - 424 및 3467-3469 그리고 여기에서 참조된 ASTM D-445 및 ISO 3105)에 기재된다.
점막으로의 적용을 위한 수용액의 점도 결정
점막으로의 적용을 위한 수용액의 점도를 5℃ 및 10s-1의 전단율에서 컵 및 보브 설비를 포함하는 ARES RFS3 유동계(TA-Instruments)를 이용해서 측정하였다.
저장 모듈러스 G' , 손실 모듈러스 G" , 침전 온도 및 겔화 온도의 결정
HPMC 및 선택적으로 긴장성 조정제, 예컨대 완충제, 및/또는 생리 활성제를 포함하는 수용액의 유동성 측정을 컵 및 보브 설비를 포함하는 Ares RFS3 유동계(TA-Instruments)로 수행하였다. 용액 17ml를 컵 설비로 옮기고 갭을 5mm로 설정하였다. 표본을 2%의 일정 장력 및 초당 5 rad의 일정 각 주파수로 분당 1℃의 속도로 가열하였다. 유동성 측정에서 수득한 저장 모듈러스 G'은 용액의 탄성 특성을 나타낸다. 유동성 측정에서 수득한 손실 모듈러스 G"은 용액의 점성 특성을 나타낸다.
승온에서 HPMC의 침전이 일어난 경우, 저장 모듈러스가 감소되었다. 두 탄젠트의 교점으로서 log 저장 모듈러스 G' vs. 온도의 그래프로부터 상기 침전 온도를 분석하였다. 첫 번째 탄젠트를 온도 증가와 함께 저장 모듈러스 G'의 감소에 피팅시키고, 두 번째 탄젠트를 1 - 3℃ 온도 영역에 걸쳐 저장 모듈러스의 감소에 피팅시켰다. 침전 온도는 점막으로의 적용을 위해 고안된 수용액에 대한 중요 파라미터이다. 온도의 추가 증가와 더불어 저장 모듈러스 값이 증가하였고, 저장 모듈러스 및 손실 모듈러스 간 교점을 수득하였다. G' 및 G"의 교점을 겔화 온도로 결정한다.
도 1은 본 발명의 조성물 및 비교 조성물의 침전 온도 및 겔화 온도를 어떻게 결정하는지 예시한다. 실시예 1에 대한 결과를 도 1에 예시한다.
이용되는 HPMC
비교예 A-C에서 이용된 METHOCEL™ E4M, METHOCEL™ F4M 및 METHOCEL™ K4M 셀룰로스 에테르는 The Dow Chemical Company에서 시판된다.
DS 1.6 내지 2.7 및 MS 0.40 내지 1.30의 히드록시알킬 메틸셀룰로스는 U.S. 특허 번호 4,614,545에 공지되어 있다. 이러한 HPMC가 본 발명에 사용되며, HPMC-I, HPMC-II 및 HPMC-III으로 나타낸다. 나타낸 DS 및 MS와 감소된 분자량을 갖는 히드록시알킬 메틸셀룰로스, 예컨대 HPMC-II 및 HPMC-III은 유럽 특허 출원 EP 1 141 029 및 여기에서 언급된 선행 기술에 기재된 바와 같은 더 고분자량의 HPMC의 부분 탈중합에 의해 제조할 수 있다.
HPMC 약어 DS MS 20℃에서 2.0wt.% 수용액의
HPMC 점도
HPMC-I 1.97 0.84 2698
HPMC-II 2.03 0.81 97
HPMC-III 2.03 0.87 44
METHOCEL™ E4M E4M 1.93 0.23 5045
METHOCEL™ F4M F4M 1.88 0.15 4970
METHOCEL™ K4M K4M 1.45 0.22 5494
비강 점막으로의 적용을 위한 수용액의 제조
400rpm에서 우수한 분산액을 수득하기 위해 Yamato LT 400 lab 오버헤드 혼합기를 이용하여 교반하면서 60℃ 초과 온도에서 수중으로 HPMC를 분산하여 진한 HPMC 용액을 제조하였다. 2.5wt.% HPMC-I, METHOCEL™ E4M, METHOCEL™ F4M 또는 METHOCEL™ K4M을 함유하는 진한 용액을 제조하였다. 7.0wt.% HPMC-II를 함유하는 진한 용액, 및 10.0wt.% HPMC-III을 함유하는 진한 용액을 제조하였다. 용액을 실온까지 HPMC가 완전 분산될 때까지 냉각하고, 교반하였다. 이어서 분산액을 포함하는 용기를 5℃ 미만 온도의 빙수조에 놓고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 HPMC 용액을 사용 전에 5℃ 냉장고에서 하룻밤 동안 평형화하였다.
균질 용액이 수득될 때까지 교반기를 사용하여 냉장고로부터의 진한 HPMC 용액을 냉장고로부터의 물과 또는 긴장성 조정제 및/또는 활성 약학 성분(API)의 진한 수용액과 혼합하였다. 아세트아미노펜을 API로 이용하였다. 상기 추가 혼합 동안, 용액 온도는 여전히 저온이고 7℃ 초과 온도에 도달하지 않았다. 수중 API 농도가 그 용해도보다 큰 경우, API 현탁액을 제조하고 HPMC 용액을 혼합하면서 상기 현탁액에 첨가하였다. 두 용액의 혼합비는 생성 혼합물에서 원하는 HPMC 농도를 제공하도록 선택하였다. 진한 수용액 중 긴장성 조정제 및/또는 API의 농도는 선택된 혼합비로 생성 혼합물에서 원하는 농도를 달성하도록 선택하였다. 예를 들어, 2.5wt.% HPMC-I 수용액 4부피부를 15wt.% NaCl 수용액 1부피부와 혼합하여 실시예 1의 수용액을 제조하였다. 모든 실시예 및 비교예의 최종 조성물은 완전 가용성인 투명 용액이었다.
실시예 1 및 비교예 A - C
상술된 절차를 적용하여 수용액의 총 중량을 기준으로 아래 표 2에 기재된 2중량%의 HPMC 및 3중량%의 NaCl을 포함하는 수용액을 제조하였다. 나머지는 물이었다. 침전 온도 및 겔화 온도를 아래 표 2에 기재한다.
(비교)
실시예		 수용액 침전 온도, ℃ 겔화 온도, ℃
1 2% HPMC-I, 3% NaCl 32.0 35.0
A 2% E4M, 3% NaCl 46.3 44.0
B 2% F4M, 3% NaCl 46.6 51.9
C 2% K4M, 3% NaCl 검출되지 않음 56.5
표 2의 결과는 실시예 1의 HPMC-I이 비교 HPMC에 비해 상당한 장점을 가짐을 나타낸다. 수성 조성물 중 긴장성 조정제와의 조합으로 HPMC-I을 도입하는 경우, 침전은 인간 코에서 점막의 온도 근처인 32℃만큼 낮은 온도에서 일어난다. 32℃만큼 낮은 온도에서의 침전은 조성물의 비강내 적용에 매우 유리하다. 또한, 비강의 정상 온도 범위 내에 속하며, 또한 구강의 정상 온도 아래인 실시예 1에 따른 본 발명의 수용액은 이미 겔을 형성한다. 비교예 A - C의 수용액은 인간의 비강 또는 구강 점막의 온도보다 훨씬 더 높은 침전 및 겔화 온도를 나타내며, 이러한 점막에 대해 개선된 부착을 갖지 않는다. 따라서 점막에 적용될 조성물 중 비교예 A 내지 C의 HPMC는 실시예 1의 HPMC-I보다 훨씬 덜 적합하다.
실시예 2a 및 2b, 3a 및 3b
아래 표 3은 다양한 농도의 HPMC-II, 3% NaCl 및 나머지 물을 포함하는 본 발명의 수용액을 나타낸다. 용액을 제조하고 2회 측정하였다. 반복은 우수한 재현성을 나타낸다.
실시예 수용액 침전 온도, ℃ 겔화 온도, ℃
2a 6% HPMC-II, 3% NaCl 32.0 35.6
2b 6% HPMC-II, 3% NaCl 32.7 36.2
3a 4% HPMC-II, 3% NaCl 32.7 36.1
3b 4% HPMC-II, 3% NaCl 32.9 36.8
실시예 2a, 2b, 4 - 8 및 비교예 D - F
아래 표 4 - 6은 긴장성 조정제(NaCl) 및 선택적으로 생리 활성제의 존재 또는 부재 하에 나머지가 물인 다양한 점도 등급 및 다양한 농도의 본 발명의 범위 내의 다양한 HPMC를 포함하는 수용액을 나타낸다.
(비교) 실시예 수용액 침전 온도, ℃ 겔화 온도, ℃
D 6% HPMC-II 40.8 45.3
2a 6% HPMC-II, 3% NaCl 32.0 35.6
2b 6% HPMC-II, 3% NaCl 32.7 36.2
4 6% HPMC-II, 3% NaCl,
1% 아세트아미노펜		 24.4 28.4
(비교) 실시예 수용액 침전 온도, ℃ 겔화 온도, ℃
E 2% HPMC-I 40.5 43.8
5 2% HPMC-I, 3% NaCl 32.0 35.0
6 2% HPMC-I, 3% NaCl,
1% 아세트아미노펜		 17.8 26.7
(비교) 실시예 수용액 침전 온도, ℃ 겔화 온도, ℃
F 8% HPMC-III 40.1 44.5
7 8% HPMC-III, 3% NaCl 30.8 33.7
8 8% HPMC-III, 3% NaCl,
1% 아세트아미노펜		 15.0 27.2
표 4 - 6의 결과는 놀랍게도 긴장성 조정제와 조합된 본 발명의 범위 내 DS 및 MS를 갖는 HPMC를 포함하는 수용액이 긴장성 조정제의 부재 하에 동일한 HPMC를 포함하는 대응 수용액에 비해 상당히 더 낮은 침전 온도 및 겔화 온도를 가짐을 나타낸다. 실시예 2a 및 2b, 5 및 7의 조성물의 침전 온도는 비강 점막 상의 침전이 일어나기 충분히 낮다. 또한, 생리 활성제, 예로 아세트아미노펜과 같은 약물은 실시예 4, 6 및 8에 나타낸 바와 같이 수용액의 침전 온도 및 겔화 온도를 더 낮춘다. 따라서, 본 발명의 조성물은 점막, 특히 비강 점막으로의 적용에 매우 유용하며, 여기서 HPMC가 침전하고, 조성물에서 다른 성분, 예컨대 약물의 경점막 전달을 촉진한다.
실시예 9 - 11
아래 표 7은 탈이온수 중 0.65중량% 나트륨 클로라이드 및 0.25중량% 나트륨 포스페이트를 포함하는 pH 6.5 포스페이트 완충 용액(PBS) 중 다양한 농도로 다양한 점도의 본 발명의 범위 내 DS 및 MS를 갖는 HPMC를 나타낸다. 각각의 용액은 1% 아세트아미노펜을 추가로 포함한다.
실시예 수용액 침전 온도, ℃ 5℃, 10s-1에서 수용액의 점도 mPaㆍs
9 8% HPMC-III, PBS,
1% 아세트아미노펜		 32.2 17830
10 6% HPMC-II, PBS,
1% 아세트아미노펜		 30.5 10230
11 2% HPMC-I, PBS,
1% 아세트아미노펜		 30.6 3350
표 7의 결과는 생리 활성제, 예컨대 아세트아미노펜과 같은 약물의 경점막 전달을 위한 조성물이 제조될 수 있고, 조성물 중 HPMC가 인간의 비강 또는 구강 점막의 정상 온도에서 또는 그 아래에서 침전함을 나타낸다. 침전은 히드록시알킬 메틸셀룰로스, 및 이에 따라 긴장성 조정제 및 약물의 점막으로의 부착을 증가시킨다. 히드록시알킬 메틸셀룰로스, 긴장성 조정제 및 약물은 점막과 가장 친밀하게 마주하는 작은 침전층 내로 농축된다. 침전 온도 미만에서, 예로 전형적인 냉장고 온도(5℃)에서 또는 전형적인 실온(20℃)에서, 용액은 더 낮은 점도를 가지며, 이는 이러한 조성물을 포함하는 용기로부터 점적액으로 또는 분무에 의한 조성물의 방출 및 점막으로의 조성물 투여를 촉진한다. 표 7의 결과는 냉장고 또는 실온에서 일정 범위의 점도를 갖는 본 발명의 조성물이 제조될 수 있음을 나타낸다. 이는 본 발명의 조성물의 원하는 최종 용도로의 적응을 허용한다. 예로, 실시예 9 및 10의 조성물은 주로 비강 점적액으로 적합한 반면, 실시예 11의 조성물은 비강 스프레이로서 또는 비강 점적액으로서 사용될 수 있다. 실시예 11의 조성물의 상대적으로 낮은 점도는 조성물의 분무를 촉진한다.

Claims (15)

  1. 긴장성 조정제, 히드록시알킬 메틸셀룰로스 및 액체 희석제를 포함하는 점막으로의 적용을 위한 조성물로서,
    상기 히드록시알킬 메틸셀룰로스는 DS가 1.6 내지 2.7이고, MS가 0.40 내지 1.30이며, 여기서 DS는 메톡실기의 치환도이고 MS는 히드록시알콕실기의 몰 치환이며, 그리고 상기 액체 희석제 중 적어도 55 중량%는 물인, 점막으로의 적용을 위한 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 생리 활성제를 추가로 포함하는, 점막으로의 적용을 위한 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 히드록시알킬 메틸셀룰로스는 DS가 1.70 내지 2.20인, 점막으로의 적용을 위한 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 히드록시알킬 메틸셀룰로스는 MS가 0.60 내지 1.10인, 점막으로의 적용을 위한 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 히드록시알킬 메틸셀룰로스는 20℃에서 수중 2 중량% 용액으로 측정되는 20 mPaㆍs 내지 50,000 mPaㆍs의 점도를 갖는, 점막으로의 적용을 위한 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 히드록시알킬 메틸셀룰로스는 20℃에서 수중 2 중량% 용액으로 측정되는 40 mPaㆍs 내지 5,000 mPaㆍs의 점도를 갖는, 점막으로의 적용을 위한 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 5℃에서 측정되는 100 mPaㆍs 내지 50,000 mPaㆍs의 점도를 갖는, 점막으로의 적용을 위한 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 5℃에서, 그리고 10s-1의 전단율에서 측정되는 200 mPaㆍs 내지 10,000 mPaㆍs의 점도를 갖는, 점막으로의 적용을 위한 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 12℃ 내지 37℃의 침전 온도를 나타내는, 점막으로의 적용을 위한 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 비강내 투여를 위한, 점막으로의 적용을 위한 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1% 내지 20%의 히드록시알킬 메틸 셀룰로스, 0.1% 내지 10%의 긴장성 조정제, 0% 내지 20%의 생리 활성제 및 0% 내지 30%의 하나 이상의 선택적 보강제를 포함하고, 그 나머지는 상기 액체 희석제인, 점막으로의 적용을 위한 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생리 활성제는 하나 이상의 약물, 하나 이상의 진단제, 하나 이상의 에센셜 오일, 또는 미용 또는 영양 목적에 유용한 하나 이상의 생리 활성제로부터 선택되는, 점막으로의 적용을 위한 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 에센셜 오일은 멘톨 또는 메틸 살리실레이트인, 점막으로의 적용을 위한 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 용기로서,
    상기 용기는 상기 조성물을 분무에 의해, 또는 점적액으로서 방출하도록 설계된, 용기.
  15. 개체에 생리 활성제를 경점막 투여하는 방법으로서,
    제2항 내지 제13항 중 어느 한 항의 조성물이 상기 개체의 점막으로 적용되는, 개체에 생리 활성제를 경점막 투여하는 방법.
KR1020167003138A 2013-07-17 2014-07-16 히드록시알킬 메틸셀룰로스를 포함하는 점막으로의 적용을 위한 조성물 KR101740300B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361847224P 2013-07-17 2013-07-17
US61/847,224 2013-07-17
PCT/US2014/046812 WO2015009799A1 (en) 2013-07-17 2014-07-16 Composition for application to a mucosa comprising a hydroxyalkyl methylcellulose

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160023905A true KR20160023905A (ko) 2016-03-03
KR101740300B1 KR101740300B1 (ko) 2017-05-26

Family

ID=51261279

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167003138A KR101740300B1 (ko) 2013-07-17 2014-07-16 히드록시알킬 메틸셀룰로스를 포함하는 점막으로의 적용을 위한 조성물

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20160120990A1 (ko)
EP (1) EP3021835B1 (ko)
JP (1) JP6039861B2 (ko)
KR (1) KR101740300B1 (ko)
CN (1) CN105358133B (ko)
WO (1) WO2015009799A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180088274A (ko) 2015-03-24 2018-08-03 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 폴리머의 수용액
EP3277728B1 (en) 2015-04-02 2023-10-04 Nutrition & Biosciences USA 1, LLC Composition containing cationic hydroxyethyl cellulose
WO2017146853A1 (en) * 2016-02-24 2017-08-31 Dow Global Technologies Llc Aqueous composition comprising water-soluble esterified cellulose ethers
JP6623090B2 (ja) * 2016-03-15 2019-12-18 信越化学工業株式会社 高い熱ゲル強度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース及びその製造方法並びにこれを含む食品

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4678516A (en) * 1984-10-09 1987-07-07 The Dow Chemical Company Sustained release dosage form based on highly plasticized cellulose ether gels
GR860550B (en) * 1985-02-28 1986-06-24 Dow Chemical Co Hydroxypropyl methyl cellulose ethers useful as suspending agents for suspension polymerization of vinyl chloride and as thickening agents for organic liquid
SE466134B (sv) * 1990-11-22 1992-01-07 Kabi Pharmacia Ab Gelbildande flytande baerarkomposition samt anvaendning daerav i farmaceutiska kompositioner
AU686455B2 (en) * 1994-08-30 1998-02-05 Alcon Laboratories, Inc. Thermally-gelling drug delivery vehicles containing cellulose ethers
IL136591A (en) * 1998-01-30 2005-08-31 Novartis Consumer Health Sa Nasal pharmaceutical solutions
US6235893B1 (en) * 1999-04-01 2001-05-22 The Dow Chemical Company Process for making cellulose ether having enhanced gel strength
US6703039B2 (en) * 2000-12-06 2004-03-09 Bausch & Lomb Incorporated Reversible gelling system for ocular drug delivery
JP4263456B2 (ja) * 2002-03-18 2009-05-13 わかもと製薬株式会社 ヒアルロン酸含有熱ゲル化製剤
GB2423711B (en) * 2005-10-24 2007-02-14 Fortune Apex Dev Ltd Method for preparing a pharmaceutical composition with enhanced mucoadhesion
WO2012051035A1 (en) * 2010-10-12 2012-04-19 Dow Global Technologies Llc Novel cellulose ethers and their use
WO2012051034A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Dow Global Technologies Llc Novel cellulose ethers and their use
US9757465B2 (en) * 2012-04-11 2017-09-12 Dow Global Technologies Llc Composition comprising an organic diluent and a cellulose ether
US9962446B2 (en) * 2012-07-17 2018-05-08 Dow Global Technologies Llc Solid dispersion comprising a highly substituted hydroxyalkyl methylcellulose

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015009799A1 (en) 2015-01-22
EP3021835B1 (en) 2017-05-10
EP3021835A1 (en) 2016-05-25
US20160120990A1 (en) 2016-05-05
CN105358133B (zh) 2017-04-26
JP2016522207A (ja) 2016-07-28
CN105358133A (zh) 2016-02-24
KR101740300B1 (ko) 2017-05-26
JP6039861B2 (ja) 2016-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9937258B2 (en) Composition for application to a nasal mucosa comprising a methylcellulose
KR101756095B1 (ko) 셀룰로스 에테르를 포함하는, 점막에 적용하기 위한 조성물
KR101740300B1 (ko) 히드록시알킬 메틸셀룰로스를 포함하는 점막으로의 적용을 위한 조성물
US20180071209A1 (en) Aqueous solution of polymers
JPH05271053A (ja) 安定な点眼剤
JP7313019B2 (ja) 医薬組成物
JP7273257B1 (ja) 医薬組成物
JP6279337B2 (ja) 点鼻用組成物
SA516380492B1 (ar) ديزموبريسين مثبت
WO2017146853A1 (en) Aqueous composition comprising water-soluble esterified cellulose ethers
JP2007008852A (ja) プラバスタチンを含有する水性製剤の安定化方法
JP6029874B2 (ja) イトラコナゾールを含有するゾル状の医薬組成物
JPH10226648A (ja) 水性点鼻剤
TW202333659A (zh) 醫藥組成物
KR20170133389A (ko) 양이온성 하이드록시에틸 셀룰로스를 함유하는 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant