CN105358133A - 用于施加到粘膜的包含羟烷基甲基纤维素的组合物 - Google Patents

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Abstract

一种被设计成用于施加到粘膜的组合物，包含张力调节剂、羟烷基甲基纤维素和液体稀释剂，其中所述羟烷基甲基纤维素的DS是1.6到2.7并且MS是0.40到1.30，其中DS是甲氧基的取代度并且MS是羟基烷氧基的摩尔取代度，并且至少55重量％的所述液体稀释剂是水。当所述组合物另外包含生理活性剂时，所述组合物可以用于向个体经粘膜投与所述生理活性剂。

Description

用于施加到粘膜的包含羟烷基甲基纤维素的组合物
技术领域
本发明涉及一种用于施加到粘膜的组合物，例如用于经粘膜传递生理活性剂，并且涉及一种向个体投与生理活性剂的方法。
背景技术
如用于经粘膜传递生理活性剂的药物组合物的用于施加到粘膜的组合物已经公知有很长时间了。滴鼻剂和喷鼻剂已经众所周知为旨在用于向鼻腔投药的药物传递系统。然而，已知的滴鼻剂和喷鼻剂常常经由从鼻孔滴落或经由鼻腔的后部进入鼻咽而迅速地离开鼻腔，这会导致生理活性剂的功效不充分。如软膏或凝胶的高粘度传递系统在鼻腔中停留较长一段时间，但是软膏和凝胶的准确剂量难以计量并且难以后续传递到鼻腔内的所需位置。如果将药物组合物施加到其它粘膜，如眼粘膜或施加到口腔中的粘膜，如颊粘膜，那么也会出现类似问题。
为了解决这个问题，欧洲专利EP0023359公开了一种用于施加到鼻腔粘膜的粉末状药物组合物，其包含药物和载剂。所述组合物的至少90％由有效粒子直径为20到250μm的粒子组成。在37℃±0.2℃下，针对包含纤维素的低碳数烷基醚的组合物的2％水溶液所测定，其粘度是5到5000mPa·s。纤维素的低碳数烷基醚优选地是甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。据说醚取代度为0.1到6、尤其是0.4到4.6的那些是优选的。药物组合物吸收鼻粘膜上的粘液并且以流体表面形式覆盖鼻粘膜。不幸的是，将粉末状药物组合物喷洒到鼻腔内是非常复杂的。欧洲专利EP023359提出用粉末状组合物填充胶囊，将其安装在配备有针的喷雾器中，用所述针刺穿胶囊，从而在胶囊的顶面和底面上得到微孔并且之后借助于橡皮球送风以喷射出粉末。此外，粉末状组合物常常给出鼻腔内的异物感，刺激鼻腔并且会导致鼻腔变干。
鉴于用于施加到粘膜的现有技术组合物的以上所提到的不足之处，本发明的目的是提供一种可以容易地施加到粘膜上并且在粘膜上停留较长一段时间的组合物。
发明内容
本发明的一个方面是一种用于施加到粘膜的组合物，其包含张力调节剂、羟烷基甲基纤维素和液体稀释剂，其中所述羟烷基甲基纤维素的DS是1.6到2.7并且MS是0.40到1.30，其中DS是甲氧基的取代度并且MS是羟基烷氧基的摩尔取代度，并且至少55重量％的所述液体稀释剂是水。
本发明的另一个方面是一种包含以上所提到的组合物的容器，其中所述容器被设计成用于通过喷雾或以滴剂形式释放组合物。
本发明的又另一个方面是一种向个体经粘膜投与生理活性剂的方法，其中以上所提到的另外包含生理活性剂的组合物被施加到个体的粘膜。
附图说明
图1示出了如何确定本发明组合物的沉淀温度和胶凝温度。
具体实施方式
出人意料地，已经发现，本发明组合物展现出最高37℃、典型地最高35℃并且更典型地最高33℃的沉淀温度。一般来说，本发明组合物还展现出最高37℃、典型地最高35℃的胶凝温度。本发明组合物的沉淀温度一般是至少12℃、典型地至少15℃、更典型地至少20℃并且最典型地至少24℃。本发明组合物的胶凝温度一般是至少24℃、典型地至少26℃、更典型地至少28℃并且最典型地至少30℃。
本发明组合物非常适用于施加到粘膜，例如用于经粘膜传递生理活性剂。在5℃或20℃下(即，在通常储存和/或施加组合物的温度下)的低粘度有助于例如以滴剂形式或通过喷雾从包含所述组合物的容器中释放出所述组合物，并且将所述组合物投与到粘膜。组合物的温度在其施加到粘膜之后增加。
在沉淀温度下，羟烷基甲基纤维素开始从溶液中沉淀下来，这增加了羟烷基甲基纤维素对粘膜的粘着性，并且因此增加了张力调节剂和通常存在的生理活性剂对粘膜的粘着性。羟烷基甲基纤维素、张力调节剂和通常存在的生理活性剂被浓缩成与粘膜最紧密交界的小沉淀层。沉淀事件发生在低于热胶凝事件的温度下。
在本发明组合物的胶凝温度下热胶凝触发了使传递系统的功效达到最大的额外现象：热胶凝化组合物的高粘度主要部分有助于本发明组合物在粘膜上停留。按照惯例，已经发现，羟烷基甲基纤维素、尤其是羟丙基甲基纤维素非常适用于各种应用，提供增稠、冷冻/解冻稳定性、润滑性、水分保留和释放、成膜、修饰释放、质地、稠度、保形性、乳化、结合、胶凝以及悬浮性质。然而，如随附实例中所示，如羟丙基甲基纤维素的羟烷基甲基纤维素在哺乳动物的鼻腔(如人类的鼻腔)内遭到的温度下通常未给组合物提供足够的增稠作用。羟烷基甲基纤维素的一种与众不同的性质是已知其在水中展现出反向热胶凝；换句话说，羟烷基甲基纤维素当以2％的浓度溶解时，在超过50℃的温度下胶凝，并且如果再次冷却到20℃或更低的温度，那么形成液体。在约5℃下在水中单独溶解到2重量％的大部分羟烷基甲基纤维素将沉淀并且随后在比人类的正常体温高至少约10℃下胶凝。
在本发明中，特定羟烷基甲基纤维素是用于经粘膜传递的组合物的基本组分。羟丙基甲基纤维素是纤维素的衍生物。纤维素由β-1，4糖苷键结的D-吡喃葡萄糖重复单元组成，在本发明的上下文中，所述重复单元称为脱水葡萄糖单元，未经取代的纤维素的重复单元由下式表示：
示出了脱水葡萄糖单元中的碳原子的编号。提及脱水葡萄糖单元中的碳原子的编号是为了指明共价键结到相应碳原子的醚取代基的位置。在羟烷基甲基纤维素中，纤维素主链上在脱水葡萄糖单元的2位、3位和6位的羟基中的至少一部分被甲氧基和羟基烷氧基的组合取代。羟基烷氧基通常是羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。羟基乙氧基和/或羟基丙氧基是优选的。通常，在羟烷基甲基纤维素中存在一种或两种羟基烷氧基。优选地，存在单一种类的羟基烷氧基，更优选地羟基丙氧基。羟烷基甲基纤维素的说明性实例是羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丁基甲基纤维素。最优选地，所述羟烷基甲基纤维素是羟丙基甲基纤维素。纤维素主链上在脱水葡萄糖单元的2位、3位和6位的羟基不被除甲氧基和羟基烷氧基以外的任何基团取代。
本发明组合物中所用的特定羟烷基甲基纤维素的基本特征是甲氧基和羟基烷氧基对脱水葡萄糖单元的2位、3位和6位的羟基的取代度。每脱水葡萄糖单元中甲氧基的平均数量表示为甲氧基的取代度DS。在DS的定义中，术语“经甲氧基取代的羟基”在本发明内解释为不仅包括直接键结到纤维素主链的碳原子的甲基化羟基，而且包括键结到纤维素主链的羟基烷氧基取代基的甲基化羟基。
羟基烷氧基对脱水葡萄糖单元的2位、3位和6位的羟基的取代度由羟基烷氧基的摩尔取代度MS表示。MS是羟烷基甲基纤维素中每脱水葡萄糖单元的羟基烷氧基的平均摩尔数。应了解，在羟基烷基化反应期间，键结到纤维素主链的羟基烷氧基的羟基可以进一步通过甲基化试剂和/或羟基烷基化试剂醚化。关于脱水葡萄糖单元的同一碳原子位置的多个连续羟烷基化醚化反应产生侧链，其中多个羟基烷氧基通过醚键彼此共价键结，每个侧链作为整体形成纤维素主链的羟基烷氧基取代基。因此，在MS的情况下，术语“羟基烷氧基”必须解释为将羟基烷氧基当作羟基烷氧基取代基的构成单元，其包含单一羟基烷氧基或如上所述的侧链，其中两个或更多个羟基烷氧基单元通过醚键结而彼此共价键结。在此定义内，羟基烷氧基取代基的末端羟基是否进一步甲基化不重要；关于MS的测定，甲基化和非甲基化羟基烷氧基取代基均包括在内。
本发明组合物中所采用的羟烷基甲基纤维素的DS是1.6到2.7并且MS是0.40到1.30。优选地，羟烷基甲基纤维素的DS是1.6到2.3，更优选地1.70到2.20。优选地，羟烷基甲基纤维素的MS是0.50到1.20，更优选地0.60到1.10。可以将DS的任何优选范围与MS的任何优选范围组合。最优选地，羟烷基甲基纤维素的DS是1.70到2.20并且MS是0.60到1.10。DS和MS的总和优选地是至少2.0、更优选地至少2.3、最优选地至少2.4并且优选地最多3.2、更优选地最多3.0、最优选地最多2.9。
甲氧基的取代度(DS)和羟基烷氧基的摩尔取代度(MS)可以通过用碘化氢蔡塞尔裂解(Zeiselcleavage)羟烷基甲基纤维素和后续定量气相色谱分析来测定(G.巴特姆斯(G.Bartelmus)和R.凯特勒(R.Ketterer)，《分析化学》(Z.Anal.Chem.)，286(1977)161-190)。当羟烷基甲基纤维素是羟丙基甲基纤维素时，甲氧基％和羟基丙氧基％的测定根据《美国药典》(USP35，“羟丙甲纤维素(Hypromellose)”，第3467-3469页)进行。所获得的值是甲氧基％和羟基丙氧基％。随后将这些值转换成甲氧基取代基的取代度(DS)和羟基丙氧基取代基的摩尔取代度(MS)。在转换中已经考虑到了剩余量的盐。
以2重量％水溶液形式在20℃下所测量，本发明组合物中所采用的羟烷基甲基纤维素的粘度优选地是3到200,000mPa·s、更优选地20到200,000mPa·s、甚至更优选地20到50,000mPa·s、最优选地20到15,000mPa·s、并且尤其是40到5,000mPa·s。乌氏粘度测量(Ubbelohdeviscositymeasurement)最多测定600mPa·s的粘度。超过600mPa·s的粘度使用布氏粘度计(Brookfieldviscometer)测定。关于制备2重量％HPMC溶液以及乌氏和布氏粘度测量条件的描述在《美国药典》(USP35，“羟丙甲纤维素”，第423-424页和第3467-3469页以及在其中所提到的ASTMD-445和ISO3105中)中有所描述。
本发明组合物的另一种基本成分是张力调节剂。可以在本发明组合物中包括一种或多种张力调节剂以部分或完全实现与体液(例如鼻腔液或眼液)的张力，引起刺激水平下降。药学上可接受的张力调节剂的实例包括(但不限于)氯化钠、氯化钾、右旋糖、木糖醇、氯化钙、葡萄糖、甘油、甘露糖醇以及山梨糖醇。张力调节剂优选地以按组合物的总重量计0.1％到10％、更优选地0.2％到8.0％、甚至更优选地0.3％到6.0并且最优选地0.5％到4.0的量包括。在一个实施例中，张力调节剂是右旋糖和/或木糖醇。在另一个实施例中，张力调节剂是氯化钠。在又另一个实施例中，张力调节剂是缓冲剂。合适的缓冲剂包括(但不限于)有机酸盐，如柠檬酸、葡糖酸、碳酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸、邻苯二甲酸或磷酸的盐。磷酸盐缓冲液尤其有用。磷酸盐缓冲液通常包含磷酸氢二钠或磷酸氢二钾或磷酸二氢钠或磷酸二氢钾。另外，还可以使用氨基酸组分作为缓冲剂。所述氨基酸组分包括(但不限于)甘氨酸和组氨酸。缓冲剂提供改良的pH控制。在一个实施例中，本发明组合物的pH介于5.0与8.0之间、优选地介于6.0与8.0之间并且更优选地介于6.0与7.0之间。在特定实施例中，本发明组合物的pH为约6.5。
已经意外地发现，包含上文进一步所述的羟烷基甲基纤维素以及张力调节剂的本发明组合物在比含有相同类型和量的羟烷基甲基纤维素但不含张力调节剂的类似组合物低的温度下展现出热沉淀和/或热胶凝。或者，可以在张力调节剂存在下采用较低浓度的上述羟烷基甲基纤维素和/或具有较低粘度(以2重量％水溶液形式在20℃下所测量)的上述羟烷基甲基纤维素，同时仍然在所需温度下实现组合物的热沉淀和/或热胶凝。张力调节剂与上文进一步描述的羟烷基甲基纤维素组合的作用更详细地展示于实例中。
本发明组合物适用于施加到粘膜，例如用于鼻内、经颊、舌下、经阴道、经眼或经直肠施加。
在本发明的一个实施例中，所述组合物包含一种或多种生理活性剂，优选地一种或多种药物、一种或多种诊断剂或一种或多种精油或一种或多种适用于美容或营养目的的生理活性剂。术语“药物”表示当向个体投与时具有有利的预防和/或治疗性质的化合物，所述个体通常是哺乳动物，尤其是人类个体。适用于经粘膜传递(如鼻内、经颊、舌下、经阴道、经眼或经直肠传递)或经由位于牙龈或嘴唇上的粘膜传递的生理活性剂在本领域中众所周知。
本发明组合物尤其适用于鼻内传递一种或多种生理活性剂或用于经由位于口腔中的粘膜传递，如在用于过敏性鼻炎、鼻塞和感染的疗法中、在糖尿病、偏头痛、恶心、戒烟、急性疼痛缓解、夜尿症、骨质疏松、维生素B-12缺乏症的治疗中以及用于投与鼻内流感疫苗所采用的药物，然而生理活性剂不限于这些实例。尤其优选的药物是醋氨酚(acetaminophen)、盐酸氮拉斯汀(azelastinehydrochloride)、二丙酸倍氯米松一水合物(beclomethasonedipropionatemonohydrate)、琥珀酸舒马曲坦(sumatriptansuccinate)、甲磺酸双氢麦角胺(dihydroergotaminemesylate)、丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、布地奈德(budesonide)、柠檬酸芬太尼(fentanylcitrate)、酒石酸布托啡诺(butorphanoltartrate)、佐米曲坦(zolmitriptan)、乙酸去氨加压素水合物(desmopressinacetatehydrate)、鲑降血钙素(salmoncalcitonin)、乙酸那法瑞林(nafarelinacetate)、乙酸布舍瑞林(buserelinacetate)、依降钙素(elcatonin)、催产素、胰岛素、糠酸莫米松(mometasonefuroate)、雌二醇、胃复安(metoclopramide)、盐酸赛洛唑啉(xylometazolinehydrochloride)、异丙托溴铵水合物(ipratropiumbromidehydrate)、盐酸奥洛他定(olopatadinehydrochloride)、盐酸羟甲唑啉(oxymetazolinehydrochloride)、右泛醇(dexpanthenol)、氢皮质酮(hydrocortisone)、盐酸萘唑啉(naphazolinehydrochloride)、盐酸苯肾上腺素(phenylephrinehydrochloride)、马来酸美吡拉明(mepyraminemaleate)、盐酸苯肾上腺素(phenylephrinehydrochloride)、色甘酸钠(cromolynsodium)、盐酸左卡巴斯汀(1evocabastinehydrochloride)、维生素B12、泼尼松龙间磺基苯酸钠(prednisolonesodiummetasulphobenzoate)、硝酸萘唑啉(naphazolinenitrate)、盐酸四氢唑啉(tetrahydrozolinehydrochloride)、马来酸氯芬尼拉明(chlorpheniraminemaleate)、苄索氯铵(benzethoniumchloride)、富马酸酮替芬(ketotifenfumarate)、二盐酸组胺(histaminedihydrochloride)、夫沙芬净(fusafungine)或其组合。精油的实例是薄荷醇、水杨酸甲酯、百里酚(thymol)、桉树油、樟脑、茴芹、甜橙或其组合。已经意外地发现，在本发明组合物中存在某些生理活性剂可以进一步降低发生热沉淀和/或热胶凝的温度。
在本发明的又另一个实施例中，所述组合物不包含选自药物、诊断剂、精油或适用于美容或营养目的的生理活性剂的生理活性剂。包含上述羟烷基甲基纤维素以及张力调节剂但不包含另外生理活性剂的组合物适用于例如清洗和/或润湿鼻腔或作为人造泪液。
用于经粘膜传递的组合物进一步包含液体稀释剂，其中至少55重量％并且最多100％是水。本发明组合物可以另外包含有机液体稀释剂；然而，按有机液体稀释剂和水的总重量计，本发明组合物应该包含至少55重量％、优选地至少65重量％、更优选地至少75重量％、最优选地至少90重量％并且尤其至少95重量％的水和最多45重量％、优选地最多35重量％、更优选地最多25重量％、最优选地仅最多10重量％并且尤其仅最多5重量％的有机液体稀释剂。在一个实施例中，稀释剂由水组成。水通常是高质量级别的水，如纯化水，例如美国药典(USP)纯化水、欧洲药典(PhEur)纯化水或注射用水(waterforInjection；WFI)。
如本文中所用的术语“有机液体稀释剂”意指在25℃和大气压下为液体的有机溶剂或两种或更多种有机溶剂的混合物。优选的有机液体稀释剂是具有一个或多个杂原子的极性有机溶剂，所述杂原子如氧、氮或卤素(如氯)。更优选的有机液体稀释剂是醇，例如多官能醇，如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇和甘油；或优选地单官能醇，如乙醇、异丙醇或正丙醇；或乙酸酯，如乙酸乙酯。更优选地，有机液体稀释剂具有1到6、最优选地1到4个碳原子。有机液体稀释剂优选地是药学上可接受的，如乙醇或甘油。
本发明组合物可以包含一种或多种任选的佐剂，如一种或多种悬浮剂、气味、风味或口味改良剂、防腐剂、药学上可接受的表面活性剂、着色剂、遮光剂或抗氧化剂。通常，对药学上可接受的任选的佐剂加以选择。
出于稳定性目的，可以通过包括一种或多种防腐剂来保护本发明组合物(例如鼻内组合物)以免微生物或真菌污染和生长。药学上可接受的抗微生物剂或防腐剂的实例可以包括(但不限于)季铵化合物(例如，苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)、苄索氯铵、西曲溴铵(cetrimide)、氯化十六烷基吡啶、劳拉氯铵(1auralkoniumchloride)和氯化十四烷基甲基吡啶)、汞剂(例如，硝酸苯汞、乙酸苯汞和硫柳汞)、醇剂(例如氯丁醇、苯乙醇和苯甲醇)、抗细菌酯(例如，对羟基苯甲酸的酯)、螯合剂(如乙二胺四乙酸二钠(EDTA))以及其它抗微生物剂(如氯己定(chlorhexidine)、氯甲酚(chlorocresol)、山梨酸和其盐(如山梨酸钾)和多粘菌素)。药学上可接受的抗真菌剂或防腐剂的实例可以包括(但不限于)苯甲酸钠、山梨酸、丙酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯以及对羟基苯甲酸丁酯。防腐剂如果包括，那么通常以按组合物的总重量计0.001％到1％、如0.015％到0.5％的量存在。在一个实施例中，防腐剂选自苯扎氯铵、EDTA和/或山梨酸钾。在另一个实施例中，防腐剂是EDTA和/或山梨酸钾。
通常，按组合物的总重量计，本发明组合物包含0.1％到20％、优选地0.2％到15％、甚至更优选地0.5％到10％并且最优选地0.5％到8％的如上文所定义的羟烷基甲基纤维素；0.1％到10％、更优选地0.2％到8.0％、甚至更优选地0.3％到6.0％并且最优选地0.5％到4.0％的张力调节剂；0％到20％、或0.01％到10％、或0.1％到5％的生理活性剂；以及0％到30％、或0.01％到20％、或0.1％到10％的一种或多种任选的佐剂，其余部分是液体稀释剂。至少55重量％、优选地至少65重量％、更优选地至少75重量％、最优选地至少90重量％并且尤其至少95重量％并且最多100重量％的液体稀释剂是水。所述组合物一般包含足够量的液体稀释剂以使得所述组合物在5℃下是液体。按组合物的总重量计，液体稀释剂的量优选地是至少50％、更优选地至少80％并且最优选地至少90％。在5℃下在10s-1的剪切速率下所测量，本发明组合物的粘度优选地是100到50,000mPa·s、更优选地100到30,000mPa·s、甚至更优选地200到10,000mPa·s并且最优选地500到4000mPa·s。
本发明组合物优选地呈可喷雾溶液或悬浮液、以滴剂形式施加的溶液或悬浮液形式或呈糖浆形式。可以将组合物包装到合适容器中，所述容器还可以充当传递装置，例如被设计成用于产生喷雾剂或滴剂并且随后将所述喷雾剂或滴剂施加到预定传递部位的容器。传递装置可以是多剂量或单位剂量装置。
本发明组合物优选地包装在某一容器中，使得容器中的组合物的体积不超过100ml、更优选地不超过50ml或不超过25ml。通常，容器中的组合物的体积是至少0.1ml、或至少1ml、或至少2ml、或至少5ml或至少10ml。液体组合物的体积通常取决于预定用途。单一剂量小瓶常常仅包含0.1-2ml的液体组合物。被设计成用于通过液滴释放组合物的喷雾器或瓶子通常包含较大量的液体组合物，例如5-50ml或10-25ml。
本发明组合物优选地储存在1℃到23℃、更优选地5℃到20℃的温度下。在本发明组合物施加到个体粘膜时，组合物的温度增加并且当本发明组合物的温度调节到粘膜温度，即调节到30-37℃、典型地30-35℃的温度时，羟烷基甲基纤维素悬浮或优选地溶解于组合物沉淀物或凝胶的水性稀释剂中。粘膜的准确温度在某种程度上取决于粘膜类型、个体、当日时间以及周围环境条件。在人类的情况下，鼻腔中的粘膜温度通常是30-35℃，舌下口腔粘膜温度通常是约36.8±0.4℃，并且直肠粘膜温度通常是约37℃。在沉淀温度下，羟烷基甲基纤维素开始从溶液中沉淀下来，这增加了羟烷基甲基纤维素对粘膜的粘着性，并且因此增加了张力调节剂和通常存在的生理活性剂对粘膜的粘着性。羟烷基甲基纤维素、张力调节剂和通常存在的生理活性剂被浓缩成与粘膜最紧密交界的小沉淀层。羟烷基甲基纤维素的沉淀发生在热胶凝事件之前瞬间(参看图1)。
组合物的后续热胶凝促成了使传递系统的功效达到最大的额外事件：大部分本发明组合物的粘度增加，引起所述组合物设置并且停留在例如鼻或口腔中的沉积部位。
组合物的沉淀或胶凝可以如实例部分中所述测定。本发明组合物展现最高37℃、典型地最高35℃并且更典型地最高33℃的沉淀温度。由于其沉淀温度低，所以本发明组合物尤其适用于施加到鼻粘膜。一般来说，本发明组合物还展现出最高37℃、典型地最高35℃的胶凝温度。
本发明组合物中所采用的羟烷基甲基纤维素的沉淀和胶凝行为可以针对某一经粘膜传递系统的特定需要在一定程度上加以调适。举例来说，以2重量％水溶液形式在20℃下所测量，相比于选择较低粘度级别的羟烷基甲基纤维素时，如果选择较高粘度级别的羟烷基甲基纤维素，那么本发明组合物的所需粘度增加可以在较低温度下实现。此外，相比于羟烷基甲基纤维素的浓度较低时，当本发明组合物具有较高浓度的羟烷基甲基纤维素时，所述组合物的所需粘度增加可以在较低温度下实现。
已经意外地发现，在存在如上所述的生理活性剂的情况下，本发明组合物的热沉淀和热胶凝可以在甚至更低的温度下实现。生理活性剂与上文进一步描述的羟烷基甲基纤维素和张力调节剂组合的作用更详细地展示于实例中。本发明的一些实施例现将详细地描述于以下实例中。
实例
除非另外提到，否则所有份数和百分比都以重量计。在实例中，使用以下测试程序。
测定羟丙基甲基纤维素的DS和MS
甲氧基％和羟基丙氧基％的测定根据《美国药典》(USP35，“羟丙甲纤维素”，第3467-3469页)进行。所获得的值是甲氧基％和羟基丙氧基％。随后将这些值转换成甲氧基取代基的取代度(DS)和羟基丙氧基取代基的摩尔取代度(MS)。在转换中考虑到了剩余量的盐。
测定羟丙基甲基纤维素的粘度
羟丙基甲基纤维素(HPMC)样品的粘度以2.0重量％水溶液形式在20℃±0.1℃下测量。乌氏粘度测量最多测定600mPa·s的粘度。超过600mPa·s的粘度使用布氏粘度计测定。关于制备2重量％HPMC溶液以及乌氏和布氏粘度测量条件的描述在《美国药典》(USP35，“羟丙甲纤维素”，第423-424页和第3467-3469页以及在其中所提到的ASTMD-445和ISO3105中)中有所描述。
测定用于施加到粘膜的水溶液的粘度
用于施加到粘膜的水溶液的粘度使用具有杯子和浮子夹具(TA仪器(TA-Instruments))的ARESRFS3流变仪在5℃下和在10s-1的剪切速率下测量。
测定储能模量G′、损耗模量G″、沉淀温度和胶凝温度
包含HPMC和任选地张力调节剂(如缓冲剂)和/或生理活性剂的水溶液的流变学测量用具有杯子和浮子夹具的AresRFS3流变仪(TA仪器)执行。将十七毫升溶液转移到杯夹具并且将间隙设定成5mm。在2％的恒定应变和5弧度/秒的恒定角频率下，以1℃/分钟的速率加热样品。从流变学测量获得的储能模量G′代表溶液的弹性性质。从流变学测量获得的损耗模量G″代表溶液的粘性性质。
当在高温下发生HPMC的沉淀时，储能模量下降。此沉淀温度从log储能模量G′对比温度的曲线图分析为两条切线的交叉点。第一条切线拟合储能模量G′随温度增加的减少情况并且第二条切线拟合储能模量在1-3℃的温度区域内的下降情况。沉淀温度是被设计成用于施加到粘膜的水溶液的重要参数。随着温度进一步增加，储能模量值增加并且获得储能模量与损耗模量之间的交叉点。确定G′和G″的交叉点为胶凝温度。
图1展示了如何确定本发明组合物和比较组合物的沉淀温度和胶凝温度。实例1的结果示出在图1中。
所采用的HPMC
比较实例A-C中所用的METHOCELTME4M、METHOCELTMF4M和METHOCELTMK4M纤维素醚可购自陶氏化学公司(TheDowChemicalCompany)。
DS为1.6到2.7并且MS为0.40到1.30的羟烷基甲基纤维素已知来自美国专利第4,614,545号。所述HPMC用于本发明中并且以HPMC-I、HPMC-II和HPMC-III为代表。具有所指出的DS和MS以及较低分子量的羟烷基甲基纤维素如HPMC-II和HPMC-III，可以通过较高分子量HPMC的部分解聚合产生，如欧洲专利申请EP1141029和其中所引用的现有技术中所述。
表1
制备用于施加到鼻粘膜的水溶液
通过将HPMC分散到温度大于60℃的水中同时使用大和(Yamato)LT400实验室顶置式混合器搅拌以在400rpm下实现良好分散来制备浓HPMC溶液。制备含有2.5重量％HPMC-I、METHOCELTME4M、METHOCELTMF4M或METHOCELTMK4M的浓缩溶液。制备含有7.0重量％HPMC-II的浓溶液和含有10.0重量％HPMC-III的浓溶液。将所述溶液冷却到室温并且搅拌直到HPMC完全分散为止。然后将包含所述分散液的容器放置在温度小于5℃的冰浴中并且继续搅拌1小时。然后使HPMC溶液在使用之前在冷冻机中在5℃下平衡过夜。
通过使用搅拌器，将来自冷冻机的浓HPMC溶液与水或与来自冷冻机的张力调节剂和/或活性药物成分(API)的浓水溶液混合，直到获得均匀溶液为止。使用醋氨酚作为API。在此额外混合期间，溶液温度仍然是冷的并且不达到超过7℃的温度。在其中API在水中的浓度大于其溶解度的情况下，制备API的悬浮液并且向此悬浮液中添加HPMC溶液同时混合。两种溶液的混合比率经过选择，从而在所得混合物中得到所需HPMC浓度。浓水溶液中的张力调节剂和/或API的浓度经过选择，从而在所选混合比率下在所得混合物中实现所需浓度。举例来说，实例1的水溶液通过将4体积份2.5重量％HPMC-I水溶液与1体积份15重量％NaCl水溶液混合来制备。所有实例和比较实例的最终组合物都是完全可溶的透明溶液。
实例1和比较实例A-C
应用上文所述的程序制备出按水溶液的总重量计包含2重量％如下表2中所列的HPMC和3重量％NaCl的水溶液。其余部分是水。沉淀温度和胶凝温度列出在下表2中。
表2
(比较)实例 水溶液 沉淀温度，℃ 胶凝温度，℃
1 2％HPMC-I、3％NaCl 32.0 35.0
A 2％E4M、3％NaCl 46.3 44.0
B 2％F4M、3％NaCl 46.6 51.9
C 2％K4M、3％NaCl 未检测到 56.5
表2中的结果说明，实例1的HPMC-I具有优于比较HPMC的实质性优势。当在水性组合物中并入HPMC-I以及张力调节剂时，在低到32℃的温度下发生沉淀，32℃是人类鼻子中的大致粘膜温度。在低到32℃的温度下沉淀对于鼻内施加组合物来说是非常有利的。此外，根据实例1的本发明水溶液已经形成了凝胶，其落在鼻腔的正常温度范围内并且也低于口腔的正常温度。比较实例A-C的水溶液所展现的沉淀温度和胶凝温度远超过人类鼻粘膜或口腔粘膜的温度并且不具有对所述粘膜的改良粘着性。因此，在施加到粘膜的组合物方面，相对于实例1的HPMC-I来说，比较实例A到C的HPMC较不适合。
实例2a和2b、3a和3b
下表3展示包含各种浓度的HPMC-II、3％NaCl并且其余部分是水的本发明水溶液。所述溶液制造并且测量两次。重复操作展示良好的再现性。
表3
实例 水溶液 沉淀温度，℃ 胶凝温度，℃
2a 6％HPMC-II、3％NaCl 32.0 35.6
2b 6％HPMC-II、3％NaCl 32.7 36.2
3a 4％HPMC-II、3％NaCl 32.7 36.1
3b 4％HPMC-II、3％NaCl 32.9 36.8
实例2a、2b、4-8和比较实例D-F
下表4-6展示包含在本发明的各种粘度级别范围内和各种浓度的各种HPMC，不存在或存在张力调节剂(NaCl)和任选地生理活性剂，其余部分是水的水溶液。
表4
(比较)实例 水溶液 沉淀温度，℃ 胶凝温度，℃
D 6％HPMC-II 40.8 45.3
2a 6％HPMC-II、3％NaCl 32.0 35.6
2b 6％HPMC-II、3％NaCl 32.7 36.2
4 6％HPMC-II、3％NaCl、1％醋氨酚 24.4 28.4
表5
(比较)实例 水溶液 沉淀温度，℃ 胶凝温度，℃
E 2％HPMC-I 40.5 43.8
5 2％HPMC-I、3％NaCl 32.0 35.0
6 2％HPMC-I、3％NaCl、1％醋氨酚 17.8 26.7
表6
(比较)实例 水溶液 沉淀温度，℃ 胶凝温度，℃
F 8％HPMC-III 40.1 44.5
7 8％HPMC-III、3％NaCl 30.8 33.7
8 8％HPMC-III、3％NaCl、1％醋氨酚 15.0 27.2
表4-6中的结果说明，出人意料地，包含DS和MS在本发明范围内的HPMC以及张力调节剂的水溶液的沉淀温度和胶凝温度明显低于包含相同HPMC但不存在张力调节剂的对应水溶液。实例2a和2b、5和7的组合物的沉淀温度低到足以在鼻粘膜上发生沉淀。此外，例如药物(如醋氨酚)的生理活性剂对水溶液的沉淀温度和胶凝温度的降低甚至更多，如实例4、6和8所展示。因此，本发明组合物非常适用于施加到粘膜，尤其是施加到鼻粘膜，其中HPMC沉淀并且有助于经粘膜传递组合物中的其它成分，如药物。
实例9-11
下表7展示DS和MS在本发明范围内的具有各种粘度的于pH6.5磷酸盐缓冲溶液(PBS)中的各种浓度的HPMC，所述缓冲溶液包含0.65重量％氯化钠和0.25重量％磷酸钠于去离子水中。所述溶液中的每一种另外包含1％醋氨酚。
表7
表7中的结果说明，可以制备出用于经粘膜传递生理活性剂(如药物，如醋氨酚)的组合物，其中组合物中的HPMC在人类鼻粘膜或口腔粘膜的正常温度下或低于所述温度下沉淀。沉淀增加了羟烷基甲基纤维素对粘膜的粘着性，并且因此，增加了张力调节剂和药物对粘膜的粘着性。羟烷基甲基纤维素、张力调节剂和药物被浓缩成与粘膜最紧密交界的小沉淀层。低于沉淀温度，例如在典型的冷冻机温度(5℃)下或在典型的室温(20℃)下，所述溶液具有更低的粘度，这有助于例如以滴剂形式或通过喷雾从包含所述组合物的容器中释放出组合物，并且有助于组合物投与到粘膜。表7中的结果说明，可以制备出在冷冻机温度或室温下具有一系列粘度的本发明组合物。这允许本发明组合物适应所需最终用途。举例来说，实例9和10的组合物主要适用作滴鼻剂，然而实例11的组合物可以用作喷鼻剂或用作滴鼻剂。实例11的组合物的相对较低的粘度有助于组合物的喷雾。

Claims (15)

1.一种用于施加到粘膜的组合物，包含张力调节剂、羟烷基甲基纤维素和液体稀释剂，其中
所述羟烷基甲基纤维素的DS是1.6到2.7并且MS是0.40到1.30，其中DS是甲氧基的取代度并且MS是羟基烷氧基的摩尔取代度，以及
至少55重量％的所述液体稀释剂是水。
2.根据权利要求1所述的组合物，另外包含生理活性剂。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述羟烷基甲基纤维素的DS是1.70到2.20。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的组合物，其中所述羟烷基甲基纤维素的MS是0.60到1.10。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的组合物，其中以2重量％水溶液形式在20℃下所测量，所述羟烷基甲基纤维素的粘度是20到50,000mPa·s。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中以2重量％水溶液形式在20℃下所测量，所述羟烷基甲基纤维素的粘度是40到5,000mPa.s。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的组合物，在5℃下所测量，粘度是100到50,000mPa·s。
8.根据权利要求7所述的组合物，在5℃下和在10s-1的剪切速率下所测量，粘度是200到10,000mPa·s。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的组合物，展现出12℃到37℃的沉淀温度。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的组合物，其用于鼻内投与。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的组合物，按所述组合物的总重量计，包含0.1％到20％的所述羟烷基甲基纤维素、0.1％到10％的张力调节剂、0％到20％的生理活性剂以及0％到30％的一种或多种任选的佐剂，其余部分是所述液体稀释剂。
12.根据权利要求1到11中任一项所述的组合物，其中所述生理活性剂选自一种或多种药物、一种或多种诊断剂、一种或多种精油或一种或多种适用于美容或营养目的的生理活性剂。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述精油是薄荷醇或水杨酸甲酯。
14.一种容器，包含根据权利要求1到13中任一项所述的组合物，其中所述容器被设计成用于通过喷雾或以滴剂形式释放所述组合物。
15.一种向个体经粘膜投与生理活性剂的方法，其中根据权利要求2到13中任一项所述的组合物被施加到所述个体的粘膜。
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