KR20160010461A - 풍선 카테터 - Google Patents

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KR20160010461A
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울리 하니쉬
울리히 슈벡
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이노라 게엠베하
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Abstract

본 발명은, 예비 연신된(pre-stretched) 풍선(1) 및 카테터 샤프트를 구비하며 직경이 가변적인, 긴 구간에 걸쳐 질병에 걸린 혈관을 치료하기 위한 풍선 카테터에 관한 것으로서, 이때 카테터 샤프트는 가이드 와이어를 가이드 하도록 형성된 와이어 내강(wire lumen)을 형성하고, 풍선(1)에 액체를 공급할 수 있기 위해 통과하는 액체 내강을 형성한다. 풍선(1)은, 몸 중심에 가까운(proximal) 제1 고정 지점(3)에서는 제1 카테터 샤프트 요소(5, 5')에 고정되어 있고, 몸 중심에서 먼(distal) 제2 고정 지점(2)에서는 제2 카테터 샤프트 요소(4, 12)에 고정되어 있으며, 이 경우 제2 고정 지점(2)은 제1 고정 지점(3)에 대하여 카테터 샤프트의 세로축을 따라 이동할 수 있다. 풍선(1)은, 제1 고정 지점(3)과 제2 고정 지점(2) 사이로 뻗는 카테터 샤프트의 한 섹션을 둘러싼다. 이때, 풍선(1)에 의해 둘러싸인 카테터 샤프트의 섹션은 풍선(1)의 길이 연장 크기가 변함에 따라 카테터 샤프트의 상이한 영역들을 감싼다.

Description

풍선 카테터{BALLOON CATHETER}
본 발명은, 의학 분야에 적용하기 위한, 풍선을 갖춘 카테터에 관한 것이다.
상이한 유형의 복강(visceral cavity) 및 혈관은 다양한 이유에서, 기계적인 또는 약리학적인 수단을 이용한 의학적인 치료를 필요로 할 수 있다. 본원에 기술된 발명은, 지금까지의 치료 가능성을 확장하는 그리고 다른 무엇보다도 내벽의 불규칙성, 구조적인 변형, 염증, 내벽의 비대 및 내벽에서 국부적으로 발견되는 대사성 질병과 관련이 있는 의료 장비 및 방법과 관련이 있다.
카테터를 이용한 최소 침습 치료는 혈관계 및 다른 복강의 수많은 질병에서 수술법을 대체하였거나, 약제를 의도한 바대로 국부적으로 투여함으로써 약물 요법의 효과를 개선하였다. 국부적인 투약에 의해서는, 바람직하지 않은 전신적인(systemic) 작용의 위험이 전혀 없거나 이와 같은 위험이 현저하게 줄어든 상태에서, 질병에 걸린 조직 내에서 높은 약제 농도에 도달할 수 있다. 최근 수십 년에 걸쳐 진행된 개발의 중점은, 높은 정도의 동맥 협착 또는 동맥 폐색의 경우에, 하부에 연결된 조직의 정상적인 동맥 혈류의 회복 및 산소 공급의 회복에 있었다. 관련된 기관은 대부분 관상 혈관, 다리 혈관, 경동맥, 콩팥 동맥, 또는 투석 단락로(dialyse shunt)와 같은 인공적으로 설치된 통로이다. 이와 같은 혈관 섹션들은 자주 섬유증(症)으로 경화 또는 석회화되었거나, 혈전에 의해서 폐색되었다. 폐색된 섹션들을 다시 개방하기 위해서는, 아주 상이한 방식으로 작용을 하는 수많은 기구 및 보조 수단들이 있다. 가장 많이 사용되는 기구는 풍선 카테터로서, 이 풍선 카테터의 풍선은 나일론과 같은 실질적으로 비탄력적인 재료로 이루어진다. 풍선은 사전에 결정된 직경 및 사전에 결정된 길이를 가지며, 이와 같은 사전에 결정된 직경 및 길이는 재료의 적은 팽창(stretch) 가능성으로 인해 높은 내부 압력하에서도 현격하게 변경되지 않는다. 심하게 좁아진 혈관 내강을 확장하여 재차 통과시키게 만들기 위해서는 높은 압력이 필요하다. 풍선의 형태 안정성은, 질병에 걸린 혈관의 다른 부분들에서보다 저항이 더 적은 곳에서는 어디서든지 혈관이 과도하게 늘어나는 것을 방지해준다.
혈관의 탄력적인 복원력에 의해서 즉각적인 재-협착 현상이 발생하는 것을 방지하기 위하여, 스텐트(stent)가 주입될 수 있다.
혈관에 가해지는 압력, 및 높은 압력하에서 매우 딱딱한 경질의 풍선은 급성으로는 혈류를 방해하고 또한 만성으로도 혈전의 형성을 야기할 수 있는 혈관 파열 및 혈관 내벽 부분의 박리(dissection) 현상을 유발할 수 있다. 박리된 부분을 재차 혈관 벽에 올려놓기 위하여, 풍선이 수 분까지 이르는 긴 시간에 걸쳐 팽창되거나 마찬가지로 스텐트가 주입된다. 혈관 벽 및 박리된 부분의 탄력적인 복원은 외과 수술 후에 곧바로 확인할 수 있다.
혈관 내강을 확장 또는 재-개방하기 위한 다른 방법은, 긴 구간에 걸쳐 사용될 수 있지만 혈관 벽에 심각한 상처를 유발하는 아테렉토미(atherectomy) 및 레이저이다.
치료 과정에서는, 혈관 내강을 좁히는 과도한 조직 형성/켈로이드(keloid) 형성이 발생할 수 있다. 이와 같은 과정은 통상 몇 달씩 걸린다. 이 과정은 대부분 주입된 스텐트를 이용하여 약제를 국부적으로 투여함으로써 또는 약제로 코팅된 특수한 풍선 카테터를 사용함으로써 방지될 수 있다.
협착되고 폐색된 동맥을 전술된 바와 같이 국부적으로 치료하는 방법의 단점은, 치료가 관련 혈관 섹션들에 엄격하게 제한되어 있다는 것인데, 다시 말하자면 직경이 원래 직경의 50% 이하로 협착된 혈관에만 치료가 제한되어 있다는 것이다. 기계적 손상(mechanical injury)에 의해 반응적으로 비정상적인 과잉 증식(hyperproliferation)이 개시되지 않도록 하기 위하여, 심각한 협착이 없는 병에 걸린 이웃 혈관 섹션들은 치료되지 않은 상태로 남겨진다. 이와 같은 치료되지 않은 이웃 혈관 섹션들은 자주 불규칙적으로 형성되며, 염증을 유발하고, 취약성 동맥 경화반(vulnerable plaques)을 가지며, 이 취약성 동맥 경화반은 터질 수 있고, 혈전 형성 표면을 노출시킬 수 있으며, 급성 혈관 폐색을 야기할 수 있다. 이들의 치료를 위해서는 마찬가지로 국부적으로 매우 제한된 다양한 조치들이 제안되어 있으나, 이와 같은 조치들 중 한 가지 조치의 이용도 지금까지 임상 시험에 의해서 증명된 바가 없다. 이와 같은 조치들은 스텐트에 의해서(예컨대 US 2009104246호, 약물을 이용하는 US 20090030494호), 중합체 또는 중합 반응에 의해서(US 7,473,242호, WO 2011044455호, US 7846147호) 또는 경화반의 조절된 파괴에 의해서(US 7753926호), 질병에 걸린 혈관 섹션을 덮는 것을 포함한다.
이와 같은 혈관 섹션들이 기계적 손상에 의해서 더 오랜 기간 동안 상처를 입는 것을 피하게 해주는 혈관 성형술(angioplasty) 및/또는 스텐트 주입 과정에서는, 상기와 같이 긴 구간에 걸쳐 상처를 입은 혈관 섹션들을 위해 효과적인 간단한 치료 방법은 없다. 또한, 분기점에서의 혈관 변형을 치료할 수 있는 간단한 방법도 없다.
약제로 코팅된 풍선 카테터는 예컨대 공보 US 6,616,650호, US 5304121호 및 USP 5,102,402호에 기술되어 있다. 동물 실험적인 검사에서는, 혈관 벽과 풍선의 매우 짧은 접촉 시간에도 불구하고 적합한 코팅이 혈관 확장 후에 내강을 좁히는 비정상적인 과잉 증식을 억제할 수 있다는 사실이 나타날 수 있었다(Scheller B, Speck U, Abramjuk C, Bernhardt U, Boehm M, Nickenig G. Paclitaxel ballooncoating - a novel method for prevention and therapy of restenosis. Circulation 2004;110:810-814). 임상적으로 볼 때, 매우 상이한 혈관의 혈관 성형술 후에는 혈관 협착의 영구적인 감소가 나타났다(예컨대 Scheller B, Clever YP, Kelsch B, Hehrlein C, Bocksch W, Rutsch W, Haghi D, Dietz U, Speck U, Boehm M, Cremers B. Longterm follow-up after treatment of coronary in-stent restenosis with a paclitaxel-coated balloon catheter. J Am Coll Cardiol Intv 2012;5:323-330). 전술된 공보들에서 사용된 코팅들은 다른 무엇보다도 EP 1 372 737호에서 기술되었다. 또 다른 특허 명세서들, 예컨대 EP 2170421호 및 US 8244344호는 또 다른 가능한 제형들 및 방법들을 기술한다.
혈관 성형술에서 통상적으로 사용되는 풍선은 전술된 여러 가지 이유에서, 나일론과 같은 실질적으로 비탄력적인 재료로 이루어진다. 동맥 내부로의 삽입을 위해 그리고 혈관 협착부를 통과하기 위해 적은 횡단면에 도달하기 위하여, 풍선들은 완전히 진공 상태로 되고, 접히며, 주름들은 풍선을 따라 진행하는 샤프트 둘레에 감긴다. 그 다음에 이들 풍선이 고압하에서 액체로 채워진다. 이들 풍선은 혈관 내강에 자신의 형상을 강요하게 되는데, 다시 말해 치료된 영역에서는 내강이 풍선의 직경을 가져야만 한다. 이 경우에는 대부분 심각한 혈관 벽 손상이 발생한다.
적은 내부 압력으로 다소 폭넓게 확장될 수 있는 탄력적인 막(membrane)으로 이루어진 풍선을 갖춘 카테터는 다른 무엇보다도 기포 카테터 및 배액(drainage)용으로 사용된 다른 카테터를 고정시키기 위해 사용되었다. 이와 같은 용도로 사용된 풍선 형상은 거의 원형이다. 따라서, 이 풍선은 모든 방향으로 팽창될 수 있고 팽창되어야만 하며, 특정 혈관 벽을 확장시키기 위하여 이와 같은 특정 혈관 벽에 압력을 가할 수도 없고 압력을 가해서도 안된다.
우수하게 늘어날 수 있는 재료(예컨대 폴리우레탄, 라텍스, 폴리이소프렌)로 이루어진 풍선은 또한 불규칙하게 형성된 혈관의 치료와 관련해서도 언급되었다(US 20090258049호). 다른 경우들에서는, 연질의 풍선이 특정 적용 예들을 위해 바람직한데, 예컨대 동맥류(aneurysm)로의 통로를 폐쇄하기 위해서(US 8066667호), 혈관 분기점을 치료하기 위해서(US 8216267호), 불규칙적으로 형성된 복강의 벽에 약물을 국부적으로 주입하기 위해서(US 20080243103호), 또는 풍선에 의해 노출되는 불규칙적이고 민감한 혈관 벽 구조를 약제로 치료하기 위해서도(US 7179251호, WO 2012158944호) 바람직하다. 이와 같은 풍선으로서는, 각각 4 cm까지의 길이로 설계되어 있는 한, 상대적으로 짧은 풍선이 사용된다.
한 가지 불리한 문제점은, 연질 풍선 재료의 길이 연장으로서, 풍선의 길이가 더 긴 경우에는 이 길이 연장부가 자주 단지 부분적으로만 또는 섹션 방식으로만 불규칙하게 채워진다는 것이다. 압력이 낮은 경우에는, 직경이 확대되고 풍선은 적어도 부분적으로 혈관 벽에 달라 붙는다. 그와 동시에, 풍선은 세로로 팽창된다. 풍선이 중앙 샤프트에서 몸 중심에 가깝게 그리고 몸 중심으로부터 멀리 떨어져서 고정되어 있기 때문에, 세로 팽창은 풍선의 나선 형태의 형상을 야기하거나 다른 형태의 형상을 야기한다. 이와 같은 상황을 저지하기 위하여, 팽창 가능한 튜브들이 세로축에서 압축 응력을 받은 상태로 샤프트 상에 장착될 수 있다(US 6344045호, US 8066667호). 내강이 액체로 채워지는 경우, 처음에 튜브는 원하는 방향으로 늘어나는데, 다시 말해 튜브는 압축 응력을 받은 자신의 길이를 현격하게 변경시키지 않으면서 직경을 확대시킨다. 그러나 압축 응력은 카테터 샤프트가 강성인 경우에만 가능하다. 이와 같은 상황은 다른 무엇보다도 카테터가 심하게 꼬여 있는 혈관을 통과해야만 하기 때문에 바람직하지 않다.
바람직하지 않은 세로 팽창을 방지할 수 있는 다른 한 가지 가능성은 WO 2005025648호에 제안되어 있다: 다층의 탄력적인 풍선 막 내부에, 세로 팽창을 방지하거나 제한하는, 탄력이 적은 실 또는 직물 조직이 매립되어 있다. 이와 같은 조치에서의 단점은, 막의 복잡한 구조 및 이와 연관된 바람직하지 않은 두께 증가이다.
높은 내부 압력하에서는, 실질적으로 비탄력적인 막을 갖는 풍선의 경우에도 소정의 길이 증가가 관찰될 수 있다. 이와 같은 길이 증가는, 비탄력적인 샤프트에 몸 중심에 가깝게 그리고 몸 중심으로부터 멀리 떨어져서 고정된 풍선의 바람직하지 않은 만곡을 야기한다. 세로 방향으로 탄력적인 요소를 샤프트 내에서 몸 중심에 가깝게 그리고 몸 중심으로부터 멀리 떨어져서 고정된 풍선 단부들 사이에 설치함으로써, 약간의 길이 연장에 의한 풍선의 만곡이 피해질 수 있는데, 그 이유는 샤프트도 마찬가지로 늘어나기 때문이다(US 8292912).
본 발명의 과제는, 내강 직경이 변동됨에 따라 혈관 내에서 긴 구간에 걸쳐 발생하는 변경, 및 기계적인 평활화 및 국부적인 약제 투여에 의한 분기 현상을 처리할 수 있는 간단하고도 경제적인 카테터를 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 과제는, 세로 팽창에 의한 공기 주입(insufflation) 동안에 길게 늘어날 수 있는 카테터 풍선의 변형을 방지하거나 제한하는 것이다.
상기 과제는, 청구항 1에 따른 풍선 카테터에 의해서 해결된다.
바람직한 실시 예들 및 개선 예들은 종속 청구항들에서 드러난다.
본 명세서에서, 의사에게 가까이 놓여 있는 영역은 몸 중심에 가까운(proximal) 영역으로서 표기되는 한편, 신체 내부로 삽입될 카테터 단부는 몸 중심에서 먼(distal) 영역으로서 표기된다. "풍선"이라는 명칭은 카테터 풍선의 축약 동의어로서 사용된다.
외부 압력(풍선을 둘러싸는 영역 내에서의 압력)과 풍선 내에서의 내부 압력 간의 차가 2.0266 bar(2 atm) 미만인 경우에, 다시 말해 내부 압력이 0.10133 bar (0.1 atm)와 2.0266 bar(2 atm) 미만 사이에서 외부 압력보다 높은 경우에, 특히 풍선의 중간 영역에서, 다시 말하자면 몸 중심에서 먼 풍선 단부 및 몸 중심에 가까운 풍선 단부에 있는 풍선 어깨 영역에서가 아닌 중간 영역에서, 막의 팽창에 의해 풍선의 직경을 세로축에 대해 수직으로 적어도 2.5배까지 확대시키는 것을 가능하게 하는 풍선 막은 '팽창 가능한 풍선 막'으로서 명명된다. 이와 같은 상황은, 예를 들어 접히지 않은 무응력 상태(풍선 내에서의 내부 압력 = 외부 압력)에서 내부 압력이 외부 압력 위에서 2.0266 bar(2 atm) 미만인 경우에, 2 mm의 풍선 횡단면이 5 mm 또는 그 이상으로 확장되는 경우에 해당한다. 동일 조건하에서 풍선 직경을 적어도 5.0배까지 확대시키는 것을 가능하게 하는, 더 상세하게 말하자면 예컨대 ≥≥ 10 mm까지 확장시키는 막은 '고도로 팽창 가능한 막'으로서 명명된다. 이 경우에 풍선의 표면은 팽창에 의해서 거의 상응할 정도까지 확대되는데, 다시 말하자면 2.5배까지의 직경 확대가 2.5배까지의 표면 확대에 상응할 정도까지 확대된다. 보완적으로, 압력 감소시에 재차 팽창 이전과 거의 같은 표면에 도달하는 막은 '탄력적으로 또는 고-탄력적으로 팽창할 수 있는 또는 고도로 팽창할 수 있는 막'으로서 명명된다. "거의 같은"이라는 표현은, 팽창 이후의 풍선 표면이 팽창 이전보다 다만 최대 25%만큼만 더 크다는 것을 의미한다. 여기에서 그리고 이하에서 풍선의 직경(= 풍선 직경)이란 항상 풍선의 세로축에 대해 수직인 직경으로 이해된다.
본 발명은, 풍선 및 카테터 샤프트를 구비하는 풍선 카테터를 한 실시 예로서 기술하고 있으며, 이때 풍선은 가이드 와이어를 가이드 하도록 형성된 와이어 내강(wire lumen) 및 풍선에 액체를 공급할 수 있기 위해 통과하는 액체 내강을 형성한다. 풍선은, 몸 중심에 가까운 제1 고정 지점에서는 제1 카테터 샤프트 요소에 고정되어 있다. 또한, 풍선은, 몸 중심에서 먼 제2 고정 지점에서는 제2 카테터 샤프트 요소에 고정되어 있으며, 이 경우 제1 고정 지점은 제2 고정 지점에 대하여 카테터 샤프트의 세로축을 따라 이동할 수 있다. 풍선은, 제1 고정 지점과 제2 고정 지점 사이에서 연장되는 카테터 샤프트의 한 섹션을 둘러싼다. 이때, 풍선에 의해 둘러싸인 카테터 샤프트의 섹션은 풍선의 길이 연장 크기가 변함에 따라 카테터 샤프트의 상이한 영역들을 감싼다. 이로써, 본 발명에 따라 풍선 길이의 적응은 원치 않는 변형 없이 그리고 카테터 샤프트 요소의 복잡한 적응 없이 이루어질 수 있다. 이때에는 특히, 풍선의 길이 연장에 의해 카테터 샤프트의 영역들, 특히 길이 연장 이전에 풍선에 의해 둘러싸이지 않은 내부 튜브의 영역 및/또는 와이어 내강을 제공하는 튜브의 영역이 풍선에 의해 둘러싸이는 것이 제공될 수 있다. 풍선의 길이 연장은, 하나 또는 2개의 고정 지점을 수동으로 또는 기계식으로 이동시킴으로써 그리고/또는 제1 및/또는 제2 카테터 샤프트 요소를 수동으로 또는 기계식으로 이동시키거나 탄력적으로 팽창시킴으로써 이루어질 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 길이 연장은, 액체 내강을 통해 풍선에 액체를 공급함으로써 이루어질 수 있다. 이때, 풍선이 가득 채워진 경우에는 예를 들어 제2 카테터 샤프트 요소가 세로축에서 작용을 하는 압력에 의해 제1 카테터 샤프트 요소에 대하여 이동될 수 있다. 카테터 샤프트 요소들의 서로에 대한 상대적인 이동에 의해서, 제1 및/또는 제2 고정 지점이 각각 함께 움직일 수 있고, 서로에 대해 상대적으로 이동될 수 있다. 일반적으로 고정 요소들 서로에 대한 상대적인 이동은, 카테터 샤프트의 세로축을 따라 이루어지는 이동 동작 및/또는 이들 고정 요소 사이에 설치된 그리고/또는 고정된 풍선의 길이 변동과 연관될 수 있는데, 특히 고정 요소 및/또는 관련 카테터 샤프트 요소가 서로 이격되는 경우에는 길이 연장과 연관될 수 있다. 제1 카테터 샤프트 요소 및 제2 카테터 샤프트 요소는 예컨대 해체 가능한 클램핑 연결부에 의해 서로 해체 가능하게 고정될 수 있으며 그리고/또는 서로 선택적으로 이동될 수 있다. 제1 카테터 샤프트 요소는 특히 튜브일 수 있는데, 이 튜브를 통해서 풍선이 액체로 채워지거나 재차 비워진다. 이로써, 액체 내강은 제1 카테터 샤프트 요소에 의해서 제공되거나 형성될 수 있다. 예컨대, 제1 카테터 샤프트 요소는, 내부 튜브가 적어도 부분적으로 그 내부에 수용되어 있는 외부 튜브일 수 있거나, 분리된 내강 내부에서 액체 내강 및 와이어 내강을 제공해주는 튜브, 말하자면 2중 내강 튜브일 수 있다. 와이어 내강 및 액체 내강이 상호 고정된 튜브 및/또는 튜브 요소에 의해서 형성되어 있는 경우도 제공될 수 있다. 제2 카테터 샤프트 요소는 특히 와이어 내강을 포함할 수 있거나 형성할 수 있는 내부 튜브일 수 있다. 이와 같은 튜브는, 외부 튜브 내에 적어도 부분적으로 수용될 수 있고, 외부 튜브에 대하여 이동할 수 있다. 대안적으로, 제2 카테터 샤프트 요소는 내부 튜브 상에 그리고/또는 예컨대 와이어 내강을 포함하거나 형성할 수 있는 와이어 가이드 튜브 상에 이동 가능하게 지지 되어 있는 가이드 요소를 포함하거나 이 가이드 요소 자체로서 형성될 수 있다. 이와 같은 형태의 가이드 요소는 예컨대 슬라이딩 요소 및/또는 링 또는 튜브 부재 또는 파이프로서 형성될 수 있다. 슬라이딩 요소는 일반적으로 이 슬라이딩 요소를 지지하는 요소와 슬라이딩 방식으로 그리고/또는 강제 결합 방식으로 이동 가능하게 그리고/또는 적어도 부분적으로 밀봉 방식으로 접촉할 수 있다. 내부 튜브, 또는 가이드 요소가 그 위에 이동 가능하게 지지 되어 있는 와이어 가이드 튜브 및/또는 이 튜브와 단단히 연결되어 있거나 이 튜브와 일체형으로 형성된 요소는, 제1 카테터 샤프트 요소로서 이용될 수 있거나 간주 될 수 있다. 이때에는, 제2 카테터 샤프트 요소가 액체 내강, 및/또는 액체 내강을 통해 풍선에 액체를 공급하기 위해서 통과할 수 있고/통과할 수 있거나 이를 통해 풍선이 비워질 수 있는 개구로부터 멀리 떨어져서 배치되어 있고/멀리 떨어져서 배치되어 있거나 그와 반대로 개구에 가깝게 이동될 수 있는 경우가 제공될 수 있다. 제1 고정 지점에서 풍선은, 예를 들어 풍선이 제1 카테터 샤프트 요소에 대해 상대적으로 고정되어 있고/고정되어 있거나 움직일 수 없거나 또한 제1 카테터 샤프트 요소의 세로축 상에서도 움직일 수 있는 한 구성 부품에 고정되어 있음으로써, 제1 카테터 샤프트 요소에 직접적으로 또는 간접적으로 고정될 수 있다. 제2 고정 지점에서 풍선은, 예를 들어 풍선이 제2 카테터 샤프트 요소에 대해 상대적으로 고정되어 있고/고정되어 있거나 움직일 수 없는 한 구성 부품에 고정되어 있음으로써, 제2 카테터 샤프트 요소에 직접적으로 또는 간접적으로 고정될 수 있다. 제1 카테터 샤프트 요소 및/또는 제2 카테터 샤프트 요소, 특히 와이어 내강을 포함하거나 형성하는 튜브 또는 내부 튜브는 탄력적으로 형성될 수 있다. 일반적으로, 액체 내강은 풍선을 채우고/채우거나 비우기 위해서 이용될 수 있다. 풍선을 채우기 위해서는, 생리학적으로 융화될 수 있는 액체, 대부분 희석된 X선 조영제가 바람직하다.
풍선은 풍선 막을 구비할 수 있으며, 이 풍선 막은 하나 또는 다수의 팽창 가능한 탄성중합체로 이루어지고, 바람직하게는 고무, 라텍스, 폴리우레탄, 이소프렌을 기초로 하는 폴리머 또는 코폴리머, 실리콘으로 이루어지며, 특히 바람직하게는 라텍스, 폴리우레탄 또는 예를 들어 ChronoPrene®과 같은 스티롤-이소프렌-블록 코폴리머로 이루어지고, 가장 바람직하게는 ChronoPrene®로 이루어진다. ChronoPrene®은, 미합중국에 소재하는 Cardio Tech International Inc. 사(社), 현재의 AdvanSource Biomaterials, Inc. 사(社)의, 폴리스티롤 및 수소가 첨가된 폴리이소프렌으로 이루어진 혼합물 또는 블록 코폴리머, 그리고 강도(폴리프로필렌) 및/또는 유연성(미네랄 오일)을 개선하기 위한 첨가제에 대한 상표명이다. 일반적으로, 풍선은 복잡한 구조물에도 우수하게 설치되는 탄력적이거나 고탄력적인 풍선 막을 구비할 수 있다.
완전히 팽창되지 않은 상태에서 풍선의 길이는 ≥≥ 10 cm, 바람직하게는 ≥≥ 15 cm 그리고 특히 바람직하게는 ≥≥ 20 cm일 수 있다. 이로써, 긴 혈관 섹션이 치료될 수 있고/치료될 수 있거나 풍선에 의해서 지지 될 수 있다. 관상동맥에 적용하거나 관상동맥과 대등한 길이를 갖는 다른 작은 동맥에 적용하기 위해서, 풍선은 더 짧을 수 있다. 이 풍선은, 예컨대 확장되지 않은 상태에서는, 치료될 혈관 세그먼트의 기준 직경의 5배 이상, 바람직하게는 10배 이상 그리고 특히 바람직하게는 15배 이상의 길이를 갖는다. 이 경우에 혈관의 기준 직경은, 질병에 걸린 세그먼트 가까이에 이웃하는 질병에 걸리지 않은 세그먼트 내에서 측정되는 직경이다.
한 개선 예에서, 카테터 샤프트는 제2 카테터 샤프트 요소로서 내부 튜브를 포함할 수 있으며, 이 내부 튜브는 제1 고정 지점에 가까운 위치에서 탄력적인 재료로 이루어진다. 특히, 내부 튜브가 자신의 전체 길이에 걸쳐서 그리고/또는 자신의 길이에 있어서 제2 고정 지점 가까이에 이르기까지 실질적으로 일정한 탄력적인 특성을 갖는 것이 제공될 수 있다. 이와 같은 상황은 한 편으로는 내부 튜브의 큰 길이에 걸쳐서 탄력적인 특성을 이용할 수 있게끔 해준다. 다른 한 편으로는, 반드시 상이한 탄성을 갖는 복잡한 내부 튜브를 사용할 필요가 없어진다.
카테터 샤프트의 내부 튜브로 형성된 제2 카테터 샤프트 요소가 몸 중심에 가까운 지점에서는, 밀봉부를 통과하여 카테터 샤프트의 외부 튜브로 형성된 제1 카테터 샤프트 요소로부터 외부로 나와 있고, 외부 튜브에 대해 상대적으로 이동할 수 있도록 배치 또는 형성되어 있는 것이 제공될 수 있다. 이와 같은 상황은 예를 들어 의사에 의한 내부 튜브의 수동적인 이동 가능성을 가능하게 한다.
풍선의 제2 고정 지점은 와이어 내강을 형성하는 제1 카테터 샤프트 요소의 세로축을 따라 이동할 수 있다. 본 예에서, 제2 고정 지점 및/또는 이 제2 고정 지점이 제공되어 있는 카테터의 한 요소, 예컨대 상응하는 카테터 샤프트 요소 및/또는 이동 가능한 요소는, 예컨대 슬라이딩 요소 및/또는 링 또는 튜브 부재로서 형성될 수 있는 가이드 요소일 수 있다. 제1 카테터 샤프트 요소는 액체 내강을 통해 몸 중심으로부터 멀어지는 방향으로 연장되는 튜브 또는 튜브의 단부 섹션을 포함할 수 있다. 이와 같은 튜브 또는 단부 섹션은 예컨대 와이어 내강을 형성할 수 있고/형성할 수 있거나 외부 튜브 내부에 적어도 부분적으로 수용된 내부 튜브로서 형성될 수 있고/형성될 수 있거나 제2 고정 지점이 따라서 이동할 수 있는 세로축을 규정할 수 있다. 제2 고정 지점은 예컨대 이와 같은 튜브 상에 지지 되어 있고/지지 되어 있거나 이와 같은 튜브 상에서 이동할 수 있다. 제2 고정 지점은 액체 내강, 및/또는 풍선을 채우고/채우거나 비우기 위해 통과할 수 있는 액체 내강의 개구로부터 멀리 떨어져서 배치되어 있고/멀리 떨어져서 배치되어 있거나 멀리 이동할 수 있다. 상응하는 방식으로, 대안적으로 또는 추가로는, 제1 고정 지점이 가이드 요소 또는 슬라이딩 요소를 통해 제1 카테터 샤프트 요소 상에서 세로축 내에서 이동할 수 있다.
일반적으로 언급할 내용은, 풍선이 튜브에 의해서 형성될 수도 있다는 것이다. 예컨대 불규칙하게 형성된 동맥벽에 의해서 자체 팽창률이 제한되지 않는 한, 공기 주입시에 전체 길이에서 직경이 균일하게 증가하는, 일체형으로 연속하는 튜브가 선호된다. 적은 내부 압력에 의해서 수배만큼 팽창할 수 있거나 고도로 팽창할 수 있는 재료로 이루어진 길게 늘어진 풍선의 한 가지 문제점은, 팽창의 균일성이다. 원하는 풍선 직경의 확대는 다만 전체 풍선의 일 부분에서만, 다시 말해 몸 중심에 가까운 풍선 세그먼트 또는 몸 중심에서 먼 풍선 세그먼트에서만 이루어지는 경우가 많다. 채울 때에는, 풍선이 전체 길이에 걸쳐서 원하는 직경에 도달하기 전에, 또는 전체 횡단면 상에서 먼저 채워진 세그먼트와 연결되지 않으면서 먼저 공기 주입된 세그먼트로부터 분리된 또 다른 세그먼트의 직경이 증가하기 전에, 풍선이 파열될 수 있다. 채워진 세그먼트들 사이에는 격막이 남아 있다. 격막은 높은 압력에서도 좁게 유지되는 풍선 섹션이다. 전혀 팽창되지 않았거나 매우 적게 팽창된 이들 풍선 섹션은 전체 풍선 길이에 걸쳐 혈관 벽의 균일한 치료를 방해한다("매우 적게": 팽창된 이웃하는 풍선 세그먼트의 세로축에 대해 수직인 직경의 30% 미만). 격막은 특히, 세로축에 대해 수직으로 팽창을 제한하는 파이프 내에서 긴 풍선에 공기가 주입되지 않는 경우에 발생한다. 이와 같은 상황은 혈관 내에서도 해당한다.
격막의 형성은 장애를 발생하거나 바람직하지 않다. 격막은, 풍선의 팽창이 세로축에 대해 수직으로 제한되지 않으면서, 풍선을 형성하는 탄력적인 튜브 섹션들이 사용 전에 한 번 이상 전체 길이에 걸쳐 확장됨으로써 방지될 수 있다. 이것은 풍선이 세로축에 대해 수직으로 적어도 1.1배까지, 바람직하게는 적어도 3.0배까지 팽창한다는 것을 의미하며, 이 경우에는 특히 확장 이전의 풍선 직경이 기준이 된다(직경 = 세로축에 대해 수직으로의 풍선 팽창). 탄력적인 복원력으로 인해, 풍선은 내부 압력의 감소 후에 또는 풍선의 팽창을 야기하는 다른 힘들이 제거된 후에 재차 거의 또는 완전히 자신의 최초의 적은 (확장 이전의) 직경에 도달한다. 이와 같은 과정은 '예비 연신'으로서 명명된다. 예비 연신을 위해, 풍선 또는 풍선을 형성하는 튜브는 예컨대 전체 길이가 확장될 정도까지 기체로 채워진다. 예비 연신은 상이한 길이의 시간 동안 1회 또는 다수 회 이루어질 수 있다. 이와 같은 또는 다른 방식으로 이루어진 탄력적인 막의 예비 연신에 의해서는, 추후에 풍선을 치료의 목적으로 또는 진단의 목적으로 적용할 때에 더 이상 풍선의 불균일한 채움 상태가 야기되지 않거나 매우 드물게만 불균일한 채움 상태가 야기된다.
더 나아가서는 놀랍게도, 예비 연신되고 재차 수축되었으며 팽창 가능한 탄성중합체로 이루어진, 풍선을 형성하는 튜브 섹션은, 심지어 풍선 길이가 긴 경우에도 카테터 샤프트의 뚜렷한 변형을 야기하지 않으면서, 세로축 방향으로 늘어난 상태로 통상적인 카테터 샤프트에 장착된다는 사실이 발견되었다. 세로축에서의 예비 연신은 바람직하게, 연신되지 않았거나 무응력 상태에서 규정된 길이를 갖는 탄력적인 튜브 섹션이 상기 규정된 길이의 20% 내지 120%만큼 팽창된 후에 이와 같은 팽창을 유지한 상태에서 또는 응력하에서 카테터 샤프트 상에 장착된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 연신되지 않았거나 무응력 상태에서 10 cm의 길이를 갖는 탄력적인 튜브 섹션은 12 내지 22 cm의 길이까지 팽창된 후에 응력하에서 카테터 샤프트 상에 장착된다. 바람직한 것은 30 내지 80%만큼의 세로축 팽창이고, 특히 바람직한 것은 40 내지 60%만큼의 팽창이다. 공기 주입시에 이들 풍선은 격막이나 또 다른 현저한 길이 팽창부도 갖지 않으며, 압력하에 있는 카테터 샤프트 섹션의 심각한 좌굴(buckling) 현상도 야기하지 않는다. 이와 같은 방식에 의해서는, 가급적 특히 길며, 기체가 빠진 상태에서 특히 얇고도 고탄력적인 풍선 카테터가 발생될 수 있다.
지혈 밸브를 통과하는 통로는 보호 코팅에 의해서 경감될 수 있으며, 이 경우 보호 코팅은 풍선이 밸브를 통과한 후에 샤프트 상에 남아 있거나 분리된다.
일반적으로, 풍선 및/또는 카테터 샤프트는 외부 표면에 생리학적으로 융화될 수 있는 윤활제 및/또는 응고 억제제를 구비할 수 있다. 이로써, 카테터는 이송 튜브 또는 가이드 카테터 내부에 쉽게 삽입될 수 있고, 혈관 내에서 이동될 수 있다. 혈류가 적은 영역에서 혈전 취약성 동맥 경화반이 나타날 위험이 최소로 되었다.
풍선은 한 가지 이상의 약제로 코팅될 수 있다. 이로써, 풍선은 약제 또는 다른 물질을 치료된 혈관 벽 섹션에 직접 제공하기에 적합해진다. 풍선은, 100 ㎍/cm 풍선 길이 내지 10 ㎎/cm 풍선 길이에 해당하는 주입량의, 바람직하게는 300 내지 3000 ㎍/cm 풍선 길이에 해당하는 주입량의 그리고 특히 바람직하게는 600 내지 3000 ㎍/cm 풍선 길이에 해당하는 주입량의 하나 또는 다수의 약물로 코팅될 수 있다.
대안적으로 또는 추가로, 풍선은 한 가지 이상의 산화방지제로 코팅될 수 있는데, 바람직하게는 다음과 같은 산화방지제들 중 한 가지 이상의 산화방지제로 코팅될 수 있다: 아스코르빈산, 아스코르빌팔미테이트, 부틸하이드록시톨루올, 부틸하이드록시아니솔, 노르디하이드로구아이아레트산(NGDA), 프로필갈레이트, 레스베라트롤.
전술된 과제는, 2개 이상의 내강을 갖는 샤프트를 구비하는 카테터에 의해서 해결되며, 이 경우 이들 내강 중 하나는 몸 중심에 가깝게 그리고 몸 중심으로부터 멀리 떨어져서 가이드 와이어를 위해 개방될 수 있고, 와이어 내강으로서 작용을 하며, 다른 하나는 몸 중심으로부터 멀리 떨어져서 장착된 탄력적인 풍선에 도달하는 액체 통로로서 이용되는데, 더 상세하게 말하자면 액체 내강으로서 이용된다. 몸 중심에서 먼 액체 통로의 개구는 탄력적인 풍선의 내강 내에서 끝날 수 있다.
상대적으로 비탄력적인 재료로 이루어진 통상의 풍선들에서, 풍선의 길이는, 몸 중심에 가까운 그리고 몸 중심에서 먼 고정 지점이 있는 장소인 튜브의 길이에 의해서 고정적으로 제한되어 있다.
본 발명에 상응하게, 적용 전에 풍선의 길이 팽창을 정확하게 확정하는 과정이 생략될 수 있다. 풍선, 특히 탄력적인 풍선의 사용은 매우 제한된 혈관 섹션의 치료에 한정되어 있지 않다. 탄력적인 풍선이 혈관 협착을 치료하기 위해 사용되는 통상의 비탄력적인 풍선과 달리 혈관 벽을 기계식으로 손상시키지 않고 오히려 혈관 벽의 진행 곡선에 적응하기 때문에, 치료된 영역을 몸 중심 가까이에서 또는 몸 중심으로부터 멀리 떨어져서 엄격하게 제한할 이유가 전혀 없다.
본 발명에 따르면, 혈관 내에서 긴 구간에 걸쳐 발생하는 변경, 및 기계적인 평활화 및 국부적인 약제 투여에 의한 분기 현상을 처리할 수 있는 간단하고도 경제적인 카테터를 제공할 수 있다.
이하에서는, 카테터의 실시 예들이 첨부된 도면들을 참조하여 설명될 것이다. 도면에서:
도 1은 팽창 가능한 풍선(1)을 구비하는 카테터에 대한 일 예를 개략적으로 보여주며, 이 경우 풍선의 세로 팽창은 샤프트의 전체 길이에 걸친 튜브(4)의 세로 팽창에 의해서 야기되고;
도 2a는 또 다른 한 카테터에 대한 일 예를 개략적으로 보여주며, 이 경우 풍선의 세로 팽창은 단부 섹션(4")을 갖는 튜브(4') 상에서 이루어지는, 몸 중심에서 먼 고정 지점(2)의 이동에 의해서 야기되고;
도 2b는 풍선의 직경 및 길이가 팽창되어 불규칙하게 형성된 내강 내에서 풍선에 공기가 주입된 후의 도 2a에 따른 카테터를 개략적으로 보여준다. A는, 최초에 풍선 외부에 있었고 풍선의 길이 팽창 후에 풍선에 의해 둘러싸여 있는 단부 섹션(4")을 갖는 튜브(4')의 영역을 지시한다.
도 3a 및 도 3b는 형상에 적응할 수 있는 유연한 풍선을, 측방 분기를 구비하여 점차 좁아지는 동맥 세그먼트에 적용하는 일 예를 보여준다.
풍선(1)은, 세로축 내에서 예비 연신 되었는지의 유무와 상관없이 확장시에 세로 팽창을 방해받지 않는다. 풍선은, 하나의 튜브 상에서 그리고 경우에 따라서는 와이어를 가이드 하는 중앙 튜브와 함께 세로 방향으로 팽창될 수 있으며, 이 경우 풍선 길이의 연장은 튜브 길이를 포함해서 이루어지거나, 또는 연장되지 않은 상태에서 풍선 내강 외부에 혹은 풍선 고정 지점 건너편에서 풍선을 관통하는 튜브에 있는 영역들을 포함해서 이루어진다. 다시 말해, 예컨대 공기 주입시에는, 2개의 풍선 단부에서 몸 중심에 가까운 그리고 몸 중심에서 먼 고정 지점이 서로 이격되고, 이 이격 치수가 실질적으로 풍선 내에 있는 상대적으로 짧은 튜브 섹션의 연신에 의해 제한되지 않음으로써, 풍선의 길이 팽창이 가능해진다. 이와 같이 세로축을 따라 가능한 팽창의 양은, 적어도 공기가 주입된 상태에서의 풍선의 직경일 수 있는데, 예를 들면 ≥≥ 5 mm, 바람직하게는 ≥≥ 1 cm, 더욱 바람직하게는 ≥≥ 2 cm 그리고 가장 바람직하게는 ≥≥ 4cm일 수 있다. 카테터의 샤프트가 서로에 대해 이동할 수 있는 2개의 중심 튜브(4, 5)로 이루어짐으로써(도 1), 이와 같은 직경에 도달할 수 있다. 풍선(1)은, 몸 중심에서 먼 단부에서는 몸 중심에서 먼 고정 지점(2)에서 내부 튜브(4)와 밀봉 방식으로 그리고 단단히 연결되어 있으며, 몸 중심에 가까운 단부에서는 몸 중심에 가까운 고정 지점(3)에서 외부 튜브(5)와 연결되어 있다. 이로써, 본 실시 예에서, 외부 튜브(5)는 몸 중심에 가까운 풍선(1)의 제1 고정 지점(3)이 제공되어 있는 제1 카테터 샤프트 요소로서 이용되는 한편, 내부 튜브(4)는 몸 중심에서 먼 제2 고정 지점(2)이 제공되어 있는 제2 카테터 샤프트 요소로서 이용된다. 직경이 상대적으로 더 적은 내부 튜브(4)(내강의 직경이 바람직하게는 0.035" 내지 0.875 mm 또는 0,018" 내지 0.45 mm 또는 0.014" 내지 0.35 mm임)는, 몸 중심에서 먼 카테터 단부(7)까지도 형성할 수 있는 단부 섹션(4")을 구비한다. 이 단부 섹션은, 장력이 적은 경우에 몸 중심으로부터 멀어지는 방향으로 연장되는 탄력적인 재료로 이루어질 수 있다. 상대적으로 더 적은 장력은 1 kg의 인장력으로서 규정되어 있고, 샤프트의 길이가 120 cm인 경우에 몸 중심으로부터 멀어지는 방향으로의 연장은 적어도 0.5 내지 1 cm, 바람직하게는 ≥≥ 2 cm, 더욱 바람직하게는 ≥≥ 3 cm 그리고 가장 바람직하게는 ≥≥ 4 cm이다. 내부 튜브(4)의 길이가 풍선의 길이보다 훨씬 더 길기 때문에, 자신의 길이에 걸쳐 이루어지는 풍선의 미미한 백분율 팽창이라도 풍선의 상당한 연장을 가능하게 한다. 예컨대 카테터가 이송 튜브를 통해 삽입될 때에, 내부 튜브(4)가 풍선을 단축시키면서 몸 중심에 가까운 방향으로 이동하는 것을 방지하기 위하여, 내부 튜브(4)에는 스토퍼 또는 버퍼(9)가 제공될 수 있으며, 이 스토퍼 또는 버퍼는 상대적으로 큰 자체 직경 때문에 내부 튜브(4)가 외부 튜브(5) 내부로 뒤로 밀려나는 현상을 방지해준다. 세로축 방향으로의 팽창 가능성에 대한 대안으로서 또는 추가로, 내부 튜브(4)는 외부 튜브(5)에 대하여 전체 길이 상에서 세로 방향으로 이동할 수 있다; 이 경우에는 이동 동작을 가능하게 하고 선택적으로 고정 장치(8)를 구비하는 밀봉부가 존재할 수 있다. 따라서, 내부 튜브(4)는 의사에 의해서 수동으로 이동될 수 있고/이동될 수 있거나, 내부 튜브가 풍선을 채울 때 생성되는 압력에 의해서 풍선의 세로 팽창에 상응하게 이동된다. 풍선은 액체 내강으로서 이용되는, 외부 튜브(5)와 내부 튜브(4) 사이의 중간 공간을 통해서 채워질 수 있고 비워질 수 있다.
풍선은, 첨가제가 없거나 첨가제가 있는 상태에서의 천연 또는 합성 폴리머 탄성중합체로 이루어지며, 바람직하게는 고무, 라텍스, 폴리우레탄, 이소프렌을 기초로 하는 폴리머 또는 코폴리머, 실리콘으로 이루어지며, 특히 바람직하게는 라텍스, 폴리우레탄 또는 미합중국에 소재하는 Cardio Tech International Inc. 사(社), 현재의 AdvanSource Biomaterials, Inc. 사(社)의 ChronoPrene® 또는 다양한 성분의 혼합물로 이루어진다. 또 다른 적합한 폴리머들은 앞에서 이미 언급된 특허 명세서(US 20090258049호, US 8066667, US 8216267호, US 20080243103호, US 7179251호, WO 2012158944호)에서 찾을 수 있다. 전술된 제품 및 폴리머의 팽창 가능성을 갖는 다른 탄성중합체들도 마찬가지로 적합하다. 첨가제로서는, 기계적인 특성 및 유효 기간의 개선 또는 대비 밀도의 개선까지도 유도하는 물질이 특히 유용하다. 풍선 막의 대비 밀도는 요오드화된 조영제를 첨가함으로써 또는 예컨대 금속 분말에 의해서 제어될 수 있다.
특히 중요한 것은 긴 구간에 걸쳐 있는 주변 동맥을 치료하기 위한 카테터로서, 이 카테터의 직경은 길이에 걸쳐 현저하게 줄어든다. 공기 주입된 또는 팽창된 풍선의 길이는 2 cm 내지 40 cm 또는 그 이상일 수 있으며, 바람직한 길이는 5 내지 35 cm이고, 더욱 바람직한 길이는 10 내지 30 cm이며, 특히 바람직한 길이는 20 내지 30 cm이다. 공기 주입 또는 팽창 이전의 풍선의 길이는 ≥≥ 10 cm, 바람직하게는 ≥≥ 15 cm 그리고 특히 바람직하게는 ≥≥ 20 cm일 수 있다.
이와 같이 용적이 큰 풍선을 조영제로 채우는 과정 및 특히 비우는 과정은 시간을 필요로 한다. 대안적으로는, 흡수 가능한 기체, 예컨대 이산화탄소로 채우는 것도 가능하다.
풍선의 외부 직경은 0.5 내지 2.5 mm일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 2 mm일 수 있다. 풍선 재료는 이와 같은 좁은 직경을 바람직하게 확장되지 않은 상태에서 가질 수 있거나, 샤프트를 중심으로 접힐 수 있고, 선택적으로는 뒤로 이동할 수 있는 얇은 벽의 튜브 또는 이와 대등한 장치에 의해서 고정될 수 있다.
관상동맥과 같은 크기가 작은 혈관용 풍선은 확장되지 않은 상태에서는 0.5 내지 1.5 mm의 직경을 가지며, 확장된 상태에서는 6 mm까지의 직경을 갖는다. 바람직한 길이는 치료될 혈관의 길이에 맞게 적응되어 있는데, 다시 말하자면 관상 혈관을 위해서는 치료될 세그먼트의 평균 직경의 적어도 10배의 길이로 적응되어 있으며, 예를 들어 평균 혈관 직경이 3 mm인 경우에 풍선의 길이는 ≥≥ 30 mm이다.
풍선 단부들은 예컨대 접착제를 이용해서 또는 용접/열에 의해서 또는 용해에 의한 용매를 사용해서 또는 실을 이용해서 또는 다양한 방법의 조합에 의해서 고정 지점에 고정되는데, 예를 들면 샤프트 또는 튜브와 연결되거나, 파이프 또는 링과 같이 튜브 상에서 이동할 수 있는 가이드 요소와 연결되거나, 튜브 섹션과 연결된다. 풍선은 2개 이상의 지점에서 슬라이딩 요소를 통해, 풍선을 세로 방향으로 가로지르는 중앙 튜브에 직접적으로 또는 간접적으로 고정될 수 있는데, 특히 와이어 내강을 규정하는 튜브 및/또는 내부 튜브에 고정될 수 있다. 더 많은 고정 지점도 가능하다. 고정 과정은 상이한 고정 지점에서 상이한 방식으로 이루어질 수 있다.
원칙적으로 원통형의 형상을 유지하면서 풍선의 길이 연장을 가능하게 할 수 있는 한 가지 가능성은, 풍선 고정 지점 중 하나 이상을 세로축 상에서 이동할 수 있게 형성하는 것이다(도 2). 일정한 축으로서는, 와이어 가이드 튜브로서 이용되고 풍선을 통과하는 상대적으로 더 좁은 튜브(4')가 선택된다. 이 튜브는 예컨대 몸 중심에 가까운 제1 고정 지점(3)에 이르기까지 2중 내강 튜브 내에서 가이드되며, 이 2중 내강 튜브는 와이어 가이드 튜브(4')와 평행하게 뻗는 그리고 액체 내강을 형성하는 튜브(5')를 구비한다. 와이어 가이드 튜브(4')는 단부 섹션(4")을 구비하며, 이 단부 섹션은 몸 중심에서 먼 위치에서 액체 내강을 형성하는 튜브(5') 너머까지 연장된다. 튜브(4') 및 단부 섹션(4")에 의해서 세로축이 규정된다. 단부 섹션(4") 상에서 예를 들어 몸 중심에서 먼 단부로부터 수 센티미터만큼 떨어진 곳에는, 슬라이딩 가능하지만 좁게 인접해 있는 튜브 부재(12) 또는 슬라이딩 가능하고 좁게 인접해 있는 상응하는 짧은 파이프가 가이드 요소로서 위치하고 있다. 이로써, 본 실시 예에서, 가이드 요소는 슬라이딩 요소로서 형성되어 있다. 몸 중심에서 먼 풍선 단부(2)는 이동 가능한 튜브 부재(12)에 밀봉 방식으로 고정된다. 본 실시 예에서는, 2중 내강 튜브 또는 와이어 가이드 튜브(4') 및/또는 이 와이어 가이드 튜브에 대해 상대적으로 고정된 튜브(5')가 제1 카테터 샤프트 요소로서 간주 될 수 있으며, 이 제1 카테터 샤프트 요소에는 풍선을 직접적으로 또는 간접적으로 고정시키기 위한, 몸 중심에서 먼 제1 고정 지점(3)이 제공되어 있다. 그에 대해 상대적으로 이동할 수 있는 튜브 부재(12)에는, 몸 중심에서 먼 풍선의 제2 고정 지점(2)이 제공되어 있다. 풍선이 확장될 때에는, 이동 가능한 튜브 부재(12)가 고정 튜브(4') 상에서, 특히 단부 섹션(4") 상에서 자신의 위치를 변경함으로써, 결과적으로 풍선은 세로 방향으로 팽창될 수 있다. 풍선 내부에서 튜브 부재(12)의 길이는, 이 튜브 부재가 풍선의 길이를 확정된 최솟값으로 고정시킬 정도로 선택될 수 있다. 튜브 부재(12)가 몸 중심으로부터 멀어지는 방향으로 이동하는 동작은 예를 들어 튜브(5')에 의해서 제한되거나 풍선 내강 내부에 있는 다른 제동 장치 또는 스토퍼(9)에 의해서 제한된다. 슬라이딩 요소로서 형성된 튜브 부재(12)가 튜브(4) 또는 단부 섹션(4")의 몸 중심에서 먼 단부를 거쳐 몸 중심으로부터 멀어지는 방향으로 이동하는 동작은 몸 중심에서 먼 위치에 있는 상응하는 스토퍼에 의해서 또는 몸 중심으로부터 멀어지는 방향으로의 이동 동작을 제한하는, 튜브(5")에 있는 스토퍼에 의해서 달성될 수 있다. 튜브 부재(12)는 튜브(4')에 대하여 완전히 밀봉될 필요가 없는데, 그 이유는 풍선 내강의 압력은 혈압보다 약간만 더 높으면 되고, 풍선의 확장이 더 길게 지속되는 경우에는 풍선 내강을 채우는 주사기를 통해서 압력 및 용적이 재조정될 수 있다. 일반적으로, 가이드 요소는 링 및/또는 파이프 및/또는 튜브 부재로서 형성될 수 있는데, 특히 짧은 금속 파이프로서 그리고/또는 X선 밀봉 방식의 튜브로서 형성될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 가이드 요소는 일반적으로 특히 풍선 안착 영역에 X선 마커(11)를 구비할 수 있다.
이 경우에는 튜브의 세로 이동이 튜브(4')의 탄력적인 연장을 초과해서 이루어질 필요가 없기 때문에, 카테터 샤프트는 일반적으로 예컨대 일체형의 2중 내강 튜브일 수 있다. 내강들 중 하나, 특히 튜브(4')에 의해 형성된 와이어 내강은 풍선을 통과해서 몸 중심으로부터 멀어지는 방향으로 연장되며, 다른 내강은 풍선을 채우거나 비우고 액체 내강으로서 작용을 한다.
전술된 조치들은, 압력하에서 세로 방향으로 팽창되는, 2개 단부에 고정된 풍선의 불규칙적인 변형을 방지하거나 제한한다. 이와 같은 상황은 특히 압력이 ≤≤ 4 bar인 경우에 그리고 자유 팽창의 경우에 (무압력 상태에서 측정된) 자신의 최초 길이의 5% 이상 증가하는 풍선과 관련이 있다. 전술된 방법들은, 상기와 같은 조건하에서 길이가 ≥≥ 10% 증가하는 풍선을 위해서 바람직하게 사용되며, 더욱 바람직하게는 길이가 ≥≥ 25% 증가하는 풍선을 위해서 사용된다. 풍선의 길이는 본 발명에 상응하게, 예컨대 뒤로 이동할 수 있는 외부 튜브와 같은 내부 또는 외부 제한 요소에 의해서는 제한되지 않는다.
그밖에, 카테터의 구조는 재료, 치수, 주사기용 부속품의 취급 방법, 종류 및 개수, 카테터 샤프트와 관련해서 통상적으로 사용되는 혈관 성형술 카테터에 상응하며, 이와 같은 카테터는 전체 샤프트 길이에 걸쳐서 또는 다만 몸 중심에서 먼 이 샤프트의 부분에 걸쳐서만, 바람직하게는 샤프트에 있는 풍선의 고정 지점 근처에 X선 밀봉 방식의 또는 자기식의 마커(10, 11)를 구비하고, 풍선을 채우고 비우기 위한 내강 및 가이드 와이어를 위한 내강을 구비한다. 샤프트에는 하나 이상의 풍선이 제공될 수 있고, 와이어 내강 및 액체 내강으로서 기능을 하는 다수의 내강이 설치될 수 있다. 샤프트 또는 이 샤프트의 부분들 및 풍선은 특수 코팅에 의해서 슬라이딩 가능하게 만들어질 수 있다.
탄력적인 풍선은 하나 혹은 다수의 윤활제로, 또는 하나 혹은 다수의 약제로, 또는 윤활제와 약제의 임의의 혼합물로 코팅될 수 있다. 코팅에는 보조제 또는 첨가제가 첨가될 수 있다. 코팅이 액체 형태로 도포되면, 풍선 재료에 전혀 작용을 하지 않거나 약간만 작용을 하는 그리고 풍선 표면에 균일하게 분배되는 용매가 적합하다. 바람직한 용매는 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올, 아세톤, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 헥산, 헵탄 또는 이들의 혼합물과 같은 쉽게 휘발 될 수 있는 용매이며, 또 다른 용매 또는 유기 용매에 대한 첨가제로서는 물이 바람직하다.
적합한 코팅 용액, 코팅 조성 및 코팅 방법은 다른 무엇보다도 전술된 특허 명세서들에 기술되어 있다. 탄력적인 풍선은 수축된 상태에서 또는 약간만 혹은 완전히 확장된 상태에서 코팅될 수 있다. 균일한 부분 확장에 도달하기 위하여, 풍선은 경우에 따라 슬라이딩 층이 제공된 파이프 내에서 확장되고, 풍선의 내부 압력은 그대로 유지되거나 약간 감소 되며, 풍선은 파이프로부터 빼내진 후에 통상적인 방식을 따라 액체 제형으로 코팅된다. 용매(들)를 증발시키기 전에 또는 증발시키는 동안에 또는 증발시킨 후에 코팅이 이루어진 후에는 풍선이 진공화됨으로써, 결과적으로 풍선은 탄력적인 막의 수축에 의해 원하는 작은 횡단면에 도달하게 되거나, 풍선이 접혀서, 예를 들어 나일론으로 이루어진 풍선에서 통상적인 것과 같이 주름들이 샤프트 둘레에 감기게 된다.
바람직한 활성 물질은 파클리탁셀 및 다른 탁산, 라파미신 및 예컨대 에베롤리무스, 조타롤리무스, 비올리무스 등과 같은 다른 TOR-결합하는 활성 물질, 코르티코이드 및 베타메타손디프로프리오네이트 또는 덱사메타손-21-팔미테이트와 같은 지방에 잘 용해되는 코르티코이드의 유도체, 예컨대 아토르바스타틴, 세리바스타틴 또는 플루바스타틴과 같은 스타틴이며; 한 편으로는 헤파린 및 그의 단편 또는 유도체, 히루딘, 아세틸살리실산, 티클로피딘, 클로피도그렐, 프라수그렐, 일로프로스트 또는 E1, E2, F2α와 다른 프로스타시클린 또는 프로스타글란딘 또는 와파린, 펜프로코우몬, 특히 바람직하게는 파클리탁셀, 라파미신 및 베타메타손과 같은 응고 억제제 및 혈소판 응집 억제제 그리고 다른 한 편으로는 헤파린 및 히루딘과 같은 응고 억제제. 활성 물질 및 그의 염은 개별적으로 또는 서로 조합된 상태로 사용될 수 있다. 적합한 주입량은 100 ㎍/cm 풍선 길이 내지 10 ㎎/cm 풍선 길이이고, 바람직하게는 300 내지 3000 ㎍/cm 풍선 길이이며, 특히 바람직하게는 600 내지 3000 ㎍/cm 풍선 길이이다. 풍선이 하나 이상의 활성 물질로 코팅되면, 상기 숫자는 개별 활성 물질의 주입량의 총합과 관련이 있다. 또한, 풍선은 표면에 또는 풍선 막의 구조물 내에 단독으로 또는 합성 활성 물질과 조합된 상태에서, 예를 들어 단백질, 다당, 펜타갈로일글루코오스, 예컨대 니트로올레산, 호르몬 및/또는 핵산과 같은 지질과 같은 생물학적인 물질을 함유할 수 있으며; 특히 바람직한 것은 젤라틴 및 다른 합성 겔 형성제, 항체, 마이크로 RNA, miR-29의 억제제와 같은 마이크로 RNA-억제제이며, 바람직한 것은 젤라틴이며, 특히 바람직한 것은 니트로올레산이다. 이로써, 풍선은 약제 또는 다른 물질을 치료된 혈관 벽 섹션으로 직접 운반하기에 적합하다.
놀라운 점은, 수축된 상태에서는 풍선의 이용 가능한 표면이 적음에도 불구하고 적재 가능성은 높다는 것이다. 탄력이 적은 통상의 나일론 풍선에서는, 풍선 막의 전체 최종 면적이 코팅을 위해 이용되는데, 예를 들어 직경이 6 mm이고 길이가 5 cm인 풍선에서는 942 mm2의 (원통형) 면적이 이용된다. 동맥 내부로의 삽입을 위해 구상된 나일론 풍선의 적은 횡단면은 접는 동작에 의해서 성취되며, 이로 인해 막 표면은 변동되지 않는다.
그러나 동일한 직경(6 mm)을 갖는 혈관용 ChronopreneTM 풍선은 수축된 상태에서 다만 235 mm2(수축된 상태에서의 외부 직경은 1.5 mm임) 또는 314 mm2(수축된 상태에서의 외부 직경은 2.0 mm임) 치수의 면적만을 코팅을 위해 이용하지만, 동일한 약물 주입량을 갖는다. 이와 같은 사실이 의미하는 바는, 나일론 풍선에서는 통상적인 주입량이 3 ㎍/mm2이며, Chronoprene 풍선에서 코팅 또는 동맥 내부로 삽입하는 상태에서는 주입량이 12 또는 9 ㎍/mm2라는 것이다. 수축된 상태에서 탄력적인 또는 고탄력적인 풍선을 코팅하기에 충분한 경우는 ≥≥ 5 ㎍/mm2로 코팅하는 것이며, 바람직한 경우는 표면을 > 10 ㎍/mm2로 코팅하는 것이다.
탄력적인 막의 약간의 변형 가능성 때문에, 밸브, 삽입 통로 및 가이드 카테터에서 그리고 혈관 내에서 코팅부의 마찰을 적게 유지하는 것이 중요할 수 있다. 풍선의 길이가 길수록, 마찰의 감소는 그만큼 더 중요하다. 팽창 가능한 풍선의 마찰은 세로축에서 풍선 재료의 이동, 접힘 및 변형을 야기하며, 이와 같은 현상들은 바람직하지 않을 뿐만 아니라 약물의 손실 그리고 약물이 혈관 벽에 불균일하게 전달되는 상황까지도 야기한다. 슬라이딩 능력을 개선하기 위하여, 생리학적으로 융화될 수 있는, 바람직하게는 고체 윤활제가 사용될 수 있으며, 그 예는 마그네슘스테아레이트, 칼슘스테아레이트, 아연스테아레이트, 마그네슘팔미테이트, 칼슘팔미테이트, 아연팔미테이트, 마그네슘미리스테이트, 칼슘미리스테이트, 아연미리스테이트, 마그네슘라우레이트, 칼슘라우레이트, 마그네슘카프리네이트, 칼슘카프리네이트, 마그네슘카프릴레이트, 칼슘카프릴레이트, 마그네슘올레이트, 칼슘올레이트, 마그네슘팔미톨레이트 또는 칼슘팔미톨레이트이다. 다음과 같은 물질들 중 하나 또는 다수가 첨가될 수 있다: 스테아린산, 팔미틴산, 라우린산, 카프린산, 카프릴산, 올레산, 팔미톨레인산, 스테아릴알코올, 팔미틸알코올, 라우릴알코올, 마그네슘아세테이트 및/또는 칼슘아세테이트, 그리고 에탄올아민, 아미노프로판디올, 세리놀, 글루코사민, 트리스(트리스(하이드록시메틸)아미노메탄), 메틸글루카민, 리신 또는 아르기닌과 같은 염기성 아미노산과 같은 전술된 지방산들의 유기 염. 바람직한 것은 산성, 중성 또는 기껏해야 약 염기성인 지방산 염 또는 혼합물이다. 이들 물질은 개별적으로 또는 서로 혼합된 형태로 또는 약리학적으로 작용을 하는 하나 혹은 다수의 물질과 결합 된 형태로 사용될 수 있다. 슬라이딩 능력을 개선해주는 코팅은 풍선 막에 도포될 수 있지만 카테터 샤프트 상에도 도포될 수 있다.
또한, 코팅 또는 풍선 막의 화학적인 또는 약제학적인 안정화를 위해 첨가제 및 약제학적인 보조제가 첨가될 수 있다. 바람직하게는 예를 들어 아스코르빈산, 아스코르빌팔미테이트, 부틸하이드록시톨루올, 부틸하이드록시아니솔, 노르디하이드로구아이아레트산, 프로필갈레이트, 레스베라트롤, 특히 바람직하게는 노르디하이드로구아이아레트산, 프로필갈레이트, 레스베라트롤과 같은 산화방지제가 첨가된다. 통상적인 혈관 성형술 풍선을 코팅할 때 적합하다고 입증된 물질, 특히 X선 조영제 및 요소도 적합하다. 수많은 가능한 첨가제들이 (EP 2170421호, US 8244344호)에서 기술되었다.
아스코르빌팔미테이트도 다양한 자체 특성 때문에 특히 관심을 받고 있다.
풍선이 다수의 구성 요소로 코팅되면, 코팅은 모든 구성 요소에서 동시에 이루어질 수 있거나, 구성 요소들 중 하나 또는 구성 요소 혼합물들 중 하나에서 먼저 이루어지고 그 다음에 하나 또는 다수의 또 다른 구성 요소들에서 이루어질 수 있다. 풍선의 슬라이딩 능력을 높여주는 물질들은 바람직하게 외부 커버 층으로서 적층될 수 있다.
코팅은 수축된 상태, 부분적으로 확장된 상태 또는 완전히 확장된 상태에서, 액체 조성물을 사용하여, 통상적인 방법으로, 규정된 용적을 침지, 분무 또는 도포함으로써 이루어질 수 있거나, 프린팅 기술에 의해서, 또는 예를 들어 분말로서의 또는 크기가 규정된 마이크로 입자 및/또는 나노 입자를 갖는 고체를 사용해서 이루어질 수도 있다.
코팅된 팽창 가능한 풍선을 구비하는 풍선 카테터를 제조할 수 있는 한 가지 방법은 일반적으로 다음과 같이 기술될 수 있다:
1. 고무, 라텍스, 폴리우레탄, 이소프렌을 기초로 하는 폴리머 또는 코폴리머, 실리콘으로 이루어진, 특히 바람직하게는 라텍스 또는 예를 들어 ChronoPrene®로 이루어진 튜브(= 풍선)를 제공한다.
2. 탄력적인 튜브를 전체 길이에 걸쳐 세로축에 대해 수직으로 예비 연신하되, 바람직하게는 예를 들어 공기 주입, 압력 감소에 의한 최초 상태로의 복귀, 다시 말해 최초 직경으로의 복귀에 의해서 최초 직경의 3배 또는 그 이상으로 연신한다.
3. 몸 중심에 가까운 그리고 몸 중심에서 먼 탄력적인 튜브의 고정 지점에 와이어 내강, 액체 내강, 액체로 채워진 주사기를 위한 부속품 및 X선을 볼 수 있는 마커를 갖는 내부 튜브를 구비하는 동축 카테터 샤프트를 제공한다.
4. 몸 중심에서 먼 카테터 샤프트의 섹션을 튜브 내부에 배치함으로써, 결과적으로 카테터 샤프트의 액체 내강의 몸 중심에서 먼 배출구는 튜브 내부에 놓이게 되고, 몸 중심에 가까운 X선을 볼 수 있는 마커는 몸 중심에 가까운 튜브 단부로부터 멀리 떨어진 위치에, 예컨대 몸 중심에 가까운 튜브 단부로부터 약 3 mm 떨어진 위치에 놓이게 된다. 와이어 내강은 탄력적인 튜브로부터 멀리 떨어진 위치에서 튜브 길이보다 약간 더 튀어나와야만 한다.
5. 접착 및 외과용 실을 이용한 접합에 의해서 몸 중심에 가까운 튜브 단부를 샤프트에 고정시킨다.
6. 탄력적인 튜브를 세로 방향으로 최초 길이의 1.2배 내지 2.2배까지 연신한다.
7. 접착 및 외과용 실을 이용한 접합에 의해서, 몸 중심에서 먼 위치에 와이어 내강을 포함하는 튜브 단부의 몸 중심에 가까운 1 cm 위치에 튜브를 고정시킨다.
8. 시각적인 검사를 실시한다.
9. 진공을 인가하고/인가하거나 튜브 내부에 배치함으로써 그리고 2.0266 내지 4.0532 bar(2 내지 4 atm)의 수축 압력을 인가함으로써 밀봉성을 검사한다.
10. 포장 및 살균한다.
다음의 실시 예들은 풍선의 구조, 선택된 약물을 이용한 코팅 과정, 풍선 재료에 약물을 점착시키는 과정, 혈관 내부 팽창시의 기능 방식 그리고 조직 팽창시의 활성 물질의 이탈 과정 및 활성을 위해 우수하게 충분한 양을 혈관 벽 내부로 운송하는 과정을 보여준다.
실시 예 1
수축된 상태에서 2 mm의 직경을 갖고, 5 cm의 길이를 가지며, 몸 중심에서 먼 카테터 단부에 장착되어 있는 폴리우레탄 풍선을, 해밀톤(Hamilton) 마이크로 주사기를 이용하여, 아세톤/물속에 50 mg/ml 포함된 40 ㎕의 파클리탁셀 용액으로 코팅하였다. 분석시에 풍선에서 1707 ㎍의 파클리탁셀을 발견하였다. 풍선이 건조한 상태에서 10 mm의 직경까지 확장되었을 때, 풍선 표면에는 계속해서 80%의 파클리탁셀이 남아 있었다. 돼지의 장골 동맥(Arteria iliaca) 내에서 약 0.5 bar의 압력에 의해 확장시킨 후에는, 주입량의 15%를 동맥 조직 내에서 발견하였고, 6%가 풍선에 남아 있었다.
실시 예 2
수축된 상태에서 2 mm의 직경을 갖고, 1 cm의 길이를 가지며, 몸 중심에서 먼 카테터 단부에 장착되어 있는, 실리콘 막을 갖는 작은 풍선을, 아세톤/에탄올/물속에 포함된 파클리탁셀(50 mg/ml) 및 노르디하이드로구아이아레트산(10 mg/ml)으로 이루어진 용액으로 코팅하였다. 분석시에 풍선에서 637 ㎍의 파클리탁셀을 발견하였다. 풍선이 건조한 상태에서 2 bar의 압력에 의해 10 mm의 직경까지 확장되었을 때, 풍선 표면에는 계속해서 87%의 파클리탁셀이 남아 있었다.
실시 예 3
예비 연신 후에 5 cm의 길이를 갖는 라텍스 풍선을 0.0889 cm(0.035") 직경의 와이어 내강을 갖는 카테터 샤프트 상에 장착하였다. 이 풍선을, 해밀톤 마이크로 주사기를 이용하여, 아세톤/에탄올/물속에 포함된 파클리탁셀(50 mg/ml) 및 노르디하이드로구아이아레트산(15 mg/ml)으로 이루어진 40 ㎕ 용액으로 코팅하였다. 풍선에서 1752±30 ㎍의 파클리탁셀을 발견하였다. 돼지의 주변 동맥 내에서 최대 2 bar의 압력을 풍선에 주입하였다. 짧은 시간 후에 돼지의 동맥벽에서 주입량의 4.4±2.5%를 발견하였고, 동물들로부터 제거한 후에도 풍선에는 주입량의 9±9%가 남아 있었다.
도 3a 및 도 3b의 X선 사진은 도 3b에서, 풍선을 몸 중심으로부터 멀어지는 방향으로 감소하는 직경에 맞게 적응시키고, 치료된 동맥의 측방 분기에 맞게 적응시키는 과정을 보여준다. 도 3a에서는, 치료된 영역이 화살표로 표기되어 있다. 치료는 혈관벽의 평활화, 벽의 절개 및 필요에 따라서는 약물을 조직 내부에 넘치게 공급하는 과정으로 이어진다.
실시 예 4
2.5 cm의 길이 및 2 mm의 외부 직경을 갖는 ChronopreneTM을 4.5 cm까지 연신하였고, 0.0889 cm(0.035") 직경의 와이어 내강을 갖는 카테터 샤프트 상에 장착하였다. 이 풍선을, 75% 아세톤/25% 메탄올 속에 50 mg/ml 포함된 50 ㎕의 파클리탁셀 용액으로 코팅하였다. 코팅 후에 풍선의 약물 함량은 2104±248 ㎍이었다. 지혈 밸브, 혈액으로 채워진 1 m 길이의 가이드 카테터를 통과하고, 이동된 혈액 속에서 1분 동안 체류한 후에도, 여전히 주입량의 81±8%를 풍선에서 발견하였으며; 돼지의 주변 동맥 내에서 약 1 bar의 압력으로 1분 동안 풍선을 팽창시킨 다음 짧은 시간 후에는, 조직 내에서 주입량의 6%를 발견하였다. 이와 같은 과정은 전반적으로 높은 압력을 적용할 때에 팽창되지 않은 풍선을 통해서 활성 물질을 전달하는 과정에 상응한다(Scheller 외 2004년).
실시 예 5
2 mm의 외부 직경을 갖는, 미합중국에 소재하는 Dunn Industries Inc. 사(社)의 ChronopreneTM 풍선을 외부 제한 없이 처리하기 전에 약 1bar의 공기 중에서 완전히 확장시켰고(전체 길이에 걸친 직경은 약 10 mm), 수축시켰다(2 mm의 최초 직경으로의 복귀). 10 cm 길이의 세그먼트를 20 cm 길이까지 예비 연신한 상태에서, 도 1에 상응하게 0.0889 cm(0.035")의 와이어 내강을 갖는 동축 샤프트 상에 장착하였고, 밀봉과 관련하여 검사하였다. 카테터를 통상적인 방식을 따라 산화에틸렌으로 살균하였다. 돼지의 다리 동맥 내부에 삽입한 후에, 풍선을 4 내지 7 ml의 조영제로 채웠다. 카테터 내강 내부의 압력은 < 0.50665 bar(0.5 atm)였다. 풍선은 낮은 압력에도 균일하게 확장되었고, 도 3b와 유사하게 측방 분기의 출구를 식별 가능하게 채운 상태에서, 풍선 직경은 몸 중심에 가까운 약 7 mm 위치에서 그리고 몸 중심에서 먼 약 4 mm의 위치에서 혈관 진행 곡선에 상응하였다.
실시 예 6
1.5 mm의 외부 직경 및 1.1 mm의 내부 직경을 갖는, 미합중국에 소재하는 Dunn Industries Inc. 사(社)의 ChronopreneTM 풍선을 18 mm로부터 36 mm로 예비 연신한 상태에서 0.0356 cm(0.014")의 Rx 샤프트 상에 장착하였고, 팽창되지 않는 상태에서 아세톤/MeOH/H2O 속에서 25 mg/mL의 파클리탁셀 + 1.25 mg/mL의 니트로올레산 + 5 mg/mL의 NDGA로 코팅하였으며, 도포 용적 = 54 ㎕; 풍선의 파클리탁셀 함량: 1140±69 ㎍(= 주입량); 지혈 밸브, 혈액으로 채워진 1 m 길이의 가이드 카테터를 통과하고, 이동된 혈액 속에서 1분 동안 체류한 후에도, 여전히 주입량의 87±11%를 풍선에서 발견하였다.
본 검사는, 치료되어야만 하는 동맥으로 가는 경로를 시뮬레이션했을 때 활성 물질이 풍선 상에 우수하게 접착된다는 것을 보여준다.
실시 예 7
1.5 mm의 외부 직경 및 1.1 mm의 내부 직경을 갖는, 미합중국에 소재하는 Dunn Industries Inc. 사(社)의 ChronopreneTM 풍선을 20 mm로부터 40 mm로 예비 연신한 상태에서 0.046 cm(0.018")의 Q-Medics 샤프트 biluminal 상에 장착하였고, 팽창되지 않는 상태에서 아세톤/MeOH/H2O 속에서 25 mg/mL의 파클리탁셀 + 1.25 mg/mL의 니트로올레산으로 코팅하였으며, 도포 용적 = 54 ㎕; 풍선의 파클리탁셀 함량: 1236±27 ㎍(= 주입량); 풍선을 돼지의 장골 동맥 내부 또는 외부로 주입하였고, 그곳에서 1분 동안 확장, 수축 및 최초 상태로 복귀시켰다. 치료한 다음 10분 후에 동물들을 혼수 상태에서 사멸하였고, 사용된 풍선 상에서 그리고 치료된 동맥벽 내에서 HPLC/UV-검출을 이용하여 파클리탁셀 함량을 결정하였다. 주입량의 5.8±3.3%가 풍선에 남아 있었고, 주입량의 14.0±5.0%를 혈관벽에서 발견하였다.
본 검사는, 약물이 풍선에 의해서 대체로 완전하게 전달되었고, 지금까지의 지식에 따라 작용을 하는 주입량 비율이 혈관벽으로 전달되었다는 것을 보여준다.
1: 풍선 막
2: 몸 중심에서 먼 풍선의 고정 지점
3: 몸 중심에 가까운 풍선 고정 지점
4: 와이어 내강을 구비하는 카테터 샤프트/내부 튜브
5: 액체 내강을 구비하는 카테터 샤프트/외부 튜브
7: 몸 중심에서 먼 카테터 단부
8: 밀봉부
9: 스토퍼
10: X선 마커
11: X선 마커
12: 튜브 부재
4': 카테터 샤프트, 와이어 내강
4": 단부 섹션
5': 액체 내강을 포함한 카테터 샤프트

Claims (16)

  1. 풍선 카테터로서:
    풍선(1)을 구비하며, 이때 상기 풍선(1)은 하나 또는 다수의 팽창 가능한 탄성중합체로 이루어진 풍선 막을 포함하고; 카테터 샤프트를 구비하며, 상기 카테터 샤프트는 가이드 와이어를 가이드 하도록 형성되어 있는 와이어 내강을 형성하고, 상기 풍선(1)에 액체를 공급할 수 있기 위해 통과하는 액체 내강을 형성하며;
    상기 풍선(1)은, 몸 중심에 가까운 제1 고정 지점(3)에서는 제1 카테터 샤프트 요소(5, 4', 5')에 고정되어 있으며; 그리고
    상기 풍선(1)은, 몸 중심에서 먼 제2 고정 지점(2)에서는 제2 카테터 샤프트 요소(4, 12)에 고정되어 있으며, 이때 상기 제2 고정 지점(2)은 상기 제1 고정 지점(3)에 대하여 카테터 샤프트의 세로축을 따라 이동할 수 있으며;
    또한 상기 풍선(1)은, 상기 제1 고정 지점(3)과 상기 제2 고정 지점(2) 사이로 뻗는 카테터 샤프트의 한 섹션을 둘러싸며;
    상기 풍선(1)에 의해 둘러싸인 카테터 샤프트의 섹션은 풍선(1)의 길이 연장 크기가 변함에 따라 카테터 샤프트의 상이한 영역들을 감싸며;
    완전히 팽창되지 않은 상태에서는 상기 풍선(1)의 길이가 ≥≥ 10 cm이거나, 치료될 혈관 세그먼트에 적용할 때의 직경의 > 10배인, 풍선 카테터.
  2. 제1항에 있어서, 하나 또는 다수의 팽창 가능한 탄성중합체가 고무, 라텍스, 폴리우레탄, 이소프렌을 기초로 하는 폴리머 또는 코폴리머, 실리콘으로부터 선택되며, 특히 바람직하게는 라텍스, 폴리우레탄 또는 폴리스티롤과 수소가 첨가된 이소프렌으로 이루어진 코폴리머로부터 선택되는, 풍선 카테터.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 완전히 팽창되지 않은 상태에서는 상기 풍선(1)의 길이가 바람직하게는 ≥≥ 15 cm이고, 특히 바람직하게는 ≥≥ 20 cm인, 풍선 카테터.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카테터 샤프트가 제2 카테터 샤프트 요소로서 내부 튜브(4)를 포함하며, 상기 내부 튜브는 제1 고정 지점(3)에 가까운 위치에서 탄력적인 재료로 이루어지는, 풍선 카테터.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카테터 샤프트의 내부 튜브(4)로 형성된 제2 카테터 샤프트 요소가 몸 중심에 가까운 지점에서는, 밀봉부를 통과하여 상기 카테터 샤프트의 외부 튜브(5)로 형성된 제1 카테터 샤프트 요소로부터 외부로 나와 있고, 상기 외부 튜브(5)에 대해 상대적으로 이동할 수 있도록 배치 또는 형성되어 있는, 풍선 카테터.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 풍선(1)의 제2 고정 지점(2)이 와이어 내강을 형성하는 제1 카테터 샤프트 요소(4', 4", 5')의 세로축을 따라 이동할 수 있는, 풍선 카테터.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 풍선(1) 및/또는 상기 카테터 샤프트가 외부 표면에 생리학적으로 융화될 수 있는 윤활제를 구비하는, 풍선 카테터.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 풍선(1)이 하나 이상의 약제로 코팅되되, 바람직하게는 다음과 같은 약제들: 파클리탁셀, 다른 탁산, 라파미신, 에베롤리무스, 조타롤리무스, 비올리무스, 베타메타손디프로프리오네이트, 덱사메타손-21-팔미테이트, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 헤파린, 히루딘, 아세틸살리실산, 티클로피딘, 클로피도그렐, 프라수그렐, 일로프로스트, 프로스타글란딘 E1, E2, F2α, 와파린, 펜프로코우몬 중 하나 이상의 약제로 코팅되는, 풍선 카테터.
  9. 제8항에 있어서, 상기 풍선(1)이 100 ㎍/cm 풍선 길이 내지 10 ㎎/cm 풍선 길이에 해당하는 주입량의, 바람직하게는 300 내지 3000 ㎍/cm 풍선 길이에 해당하는 주입량의 그리고 특히 바람직하게는 600 내지 3000 ㎍/cm 풍선 길이에 해당하는 주입량의 하나 또는 다수의 약물로 코팅되는, 풍선 카테터.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 풍선(1)이 하나 이상의 산화방지제로 코팅되되, 바람직하게는 다음과 같은 산화방지제들: 아스코르빈산, 아스코르빌팔미테이트, 부틸하이드록시톨루올, 부틸하이드록시아니솔, 노르디하이드로구아이아레트산, 프로필갈레이트, 레스베라트롤 및/또는 니트로올레산 중 하나 이상의 산화방지제로 코팅되는, 풍선 카테터.
  11. 내부 압력이 < 2.0266 bar(2 atm)이고 외부 압력보다 높은 경우에는 상기 풍선이 자신의 직경을 적어도 2.5배까지 확대하며, 상기 풍선이 세로축에서는 자신의 정지 상태에 비해 적어도 20%만큼 연신되어 있고, 제1 및 제2 카테터 샤프트 요소에 고정된 후에는 세로축에서 계속 응력을 받는, 제1항 또는 제2항에 따른 풍선 카테터에 있어서,
    상기 탄력적인 풍선 재료가 세로축에 대해 수직으로는 적어도 인수 3만큼 예비 연신되었고, 상기 방향에서는 응력을 받지 않으며, 그리고
    공기가 주입되지 않은 상태에서는 상기 풍선의 길이가 ≥≥ 5 cm이거나, 치료될 혈관 세그먼트에 적용할 때의 직경의 > 10배인 것을 특징으로 하는, 풍선 카테터.
  12. 제11항에 있어서, 공기가 주입되지 않은 상태에서는 상기 풍선의 길이가 ≥≥ 10 cm, 바람직하게는 ≥≥ 15 cm 그리고 특히 바람직하게는 ≥≥ 20인, 풍선 카테터.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 풍선 및/또는 상기 카테터 샤프트가 외부 표면에 생리학적으로 융화될 수 있는 윤활제를 구비하는, 풍선 카테터.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 풍선이 하나 이상의 약제로 코팅되되, 바람직하게는 다음과 같은 약제들: 파클리탁셀, 다른 탁산, 라파미신, 에베롤리무스, 조타롤리무스, 비올리무스, 베타메타손디프로프리오네이트, 덱사메타손-21-팔미테이트, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 헤파린, 히루딘, 아세틸살리실산, 티클로피딘, 클로피도그렐, 프라수그렐, 일로프로스트, 프로스타글란딘 E1, E2, F2α, 와파린, 펜프로코우몬 중 하나 이상의 약제로 코팅되는, 풍선 카테터.
  15. 제14항에 있어서, 상기 풍선이 100 ㎍/cm 풍선 길이 내지 10 ㎎/cm 풍선 길이에 해당하는 주입량의, 바람직하게는 300 내지 3000 ㎍/cm 풍선 길이에 해당하는 주입량의 그리고 특히 바람직하게는 600 내지 3000 ㎍/cm 풍선 길이에 해당하는 주입량의 하나 또는 다수의 약물로 코팅되는, 풍선 카테터.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 풍선(1)이 하나 이상의 산화방지제로 코팅되되, 바람직하게는 다음과 같은 산화방지제들: 아스코르빈산, 아스코르빌팔미테이트, 부틸하이드록시톨루올, 부틸하이드록시아니솔, 노르디하이드로구아이아레트산, 프로필갈레이트, 레스베라트롤 및/또는 니트로올레산 중 하나 이상의 산화방지제로 코팅되는, 풍선 카테터.
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