KR20150144807A - 바르독솔론 메틸의 2,2-디플루오로프로피온아미드 유도체, 이의 다형 형태 및 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반적으로 화합물: N-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-시아노-2,2,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10,14-디옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-옥타데카하이드로피센-4a-일)-2,2-디플루오로프로판아미드, 이의 다형 형태, 이의 제조 및 사용 방법, 이의 약제학적 조성물, 및 이의 키트 및 제조 물품에 관한 것이다.
Description
본 발명은 일반적으로 화합물:
N-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-시아노-2,2,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10,14-디옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-옥타데카하이드로피센-4a-일)-2,2-디플루오로프로판아미드에 관한 것이고, 본원에 RTA 408, 63415, 또는 PP415로서도 나타낸다. 또한, 본 발명은 이의 다형 형태, 이의 제조 및 사용 방법, 이의 약제학적 조성물, 및 이의 키트 및 제조 물품에 관한 것이다.
천연 발생 트리테르페노이드, 올레아놀산의 소염 및 항-증식 활성은 화학적 변형에 의해 향상되어 왔다. 예를 들면, 2-시아노-3,12-디오옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28-오산(CDDO) 및 관련 화합물이 개발되어 왔다. 문헌[Honda et al., 1997; Honda et al., 1998; Honda et al., 1999; Honda et al., 2000a; Honda et al., 2000b; Honda et al., 2002; Suh et al., 1998; Suh et al., 1999; Place et al., 2003; Liby et al., 2005; 및 미국 특허 제8,129,429호, 제7,915,402호, 제8,124,799호, 및 제7,943,778호]을 참조하고, 상기 문헌은 전부 본원에 인용에 의해 포함된다. 메틸 에스테르, 바르독솔론 메틸(CDDO-Me)은 당뇨병성 신장병증 및 만성 신장 질환의 치료 및 예방을 위한 II기 및 III기 임상 시험에서 평가되었다. 본원에 인용에 의해 포함되는 문헌[Pergola et al., 2011]을 참조한다.
올레아놀산의 합성 트리테르페노이드 유사체도 세포 염증 프로세스, 예를 들면, 유도가능한 질소 산화물 합성효소(iNOS) 및 마우스 대식세포에서의 COX-2의 IFN-γ에 의한 유도의 억제제인 것으로 밝혀졌다. 문헌[Honda et al, (2000a), Honda et al. (2000b), Honda et al. (2002), 및 미국 특허 제8,129,429호, 제7,915,402호, 제8,124,799호, 및 제7,943,778호]을 참조하고, 상기 문헌은 전부 본원에 인용에 의해 포함된다. 올레아놀산으로부터 유도된 화합물은, 다중 단백질 표적의 기능에 영향을 미치고, 이에 의해 산화적 스트레스, 세포 주기 제어, 및 염증과 관련된 몇몇의 중요한 세포 신호전달 경로의 활성을 조정하는 것으로 밝혀졌다(예를 들면, Dinkova-Kostova et al., 2005; Ahmad et al., 2006; Ahmad et al., 2008; Liby et al., 2007, 및 미국 특허 제8,129,429호, 제7,915,402호, 제8,124,799호, 및 제7,943,778호).
공지의 트리테르페노이드 유도체의 생물학적 활성 프로파일이 변한다는 것을 고려하면, 그리고, 잠재적 항산화 및 소염 효과를 갖는 화합물로 치료 또는 예방될 수 있는 매우 다양한 질환, 및 이러한 다양한 질환 내에서 나타나는 충족되지 않은 높은 정도의 의학적 요구의 관점에서, 하나 이상의 징후의 치료 또는 예방을 위한 상이한 생물학적 활성 프로파일을 갖는 새로운 화합물을 합성하는 것이 바람직하다.
본 발명의 요약
본 발명의 몇몇의 양상에서, 하기 화학식의 화합물(또한, RTA 408, 63415, 또는 PP415로서도 칭함):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
몇몇의 실시형태에서, 상기 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 화합물은 염의 형태로 존재하지 않는다.
본 발명의 다른 양상에서, 상기 화합물의 다형 형태가 제공된다.
몇몇의 실시형태에서, 다형 형태는, 약 10.601, 11.638, 12.121, 13.021, 13,435, 15.418, 15.760, 17.830, 18.753, 및 19.671°2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 갖는 결정이다. 몇몇의 실시형태에서, X-선 분말 회절 패턴(CuKα)은 실질적으로 도 53에 나타낸 바와 같다.
몇몇의 실시형태에서, 다형 형태는, 약 7.552, 10.339, 11.159, 12.107, 14.729, 15.329, 15.857, 16.824, 17.994, 18.344, 19.444, 19.764, 20.801, 및 22.414°2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 갖는 결정이다. 몇몇의 실시형태에서, X-선 회절 패턴(CuKα)은 실질적으로 도 56에 나타낸 바와 같다.
본 발명의 다른 양상에서, 상기 화합물 또는 이의 다형 형태(예를 들면, 상기 또는 하기 본원에 기술되어 있는 다형 형태들 중 임의의 하나)로 이루어진 활성 성분, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물이 제공된다. 몇몇의 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 경구로, 지방내로, 동맥내로, 관절내로, 두개내로, 피내로, 병변내로, 근육내로, 비강내로, 안내로, 심막내로, 복강내로, 흉막내로, 전립선내로, 직장내로, 척추강내로, 기관지내로, 종양내로, 제대내로, 질내로, 정맥내로, 소포내로, 유리체내로, 리포솜으로, 국소적으로, 점막으로, 비경구적으로, 직장으로, 결막하로, 피하로, 설하로, 국부적으로, 협측으로, 경피로, 질로, 크림으로, 액체 조성물로, 카테터(catheter)를 통해, 세척액(lavage)을 통해, 연속 주입을 통해, 주입을 통해, 흡입을 통해, 주사를 통해, 국소 전달을 통해, 또는 국소적 관류를 통해 투여하기 위해 제형화된다. 몇몇의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구, 동맥내, 정맥내, 또는 국부 투여를 위해 제형화된다. 몇몇의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해 제형화된다.
몇몇의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경질 또는 연질 캡슐, 정제, 시럽제, 현탁제, 고체 분산제, 웨이퍼(wafer), 또는 엘릭시르제(elixir)로서 제형화된다. 몇몇의 실시형태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 가용성 및 분산성을 향상시키는 제제(agent)를 추가로 포함한다. 몇몇의 실시형태에서, 화합물 또는 다형 형태는 참깨유 중에 현탁된다.
다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 국부 투여를 위해 제형화된다. 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 로션제, 크림제, 겔제, 오일제, 연고제, 살브제(salve), 또는 현탁제로서 제형화된다. 몇몇의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 로션제로서, 크림제로서, 또는 겔제로서 제형화딘다. 몇몇의 실시형태에서, 활성 성분의 양은 약 0.01중량% 내지 약 5중량%, 약 0.01중량% 내지 약 3중량%, 또는 0.01중량%, 1중량%, 또는 3중량%이다.
본 발명의 다른 양상에서, 염증 또는 산화적 스트레스와 관련된 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 상기 또는 하기에 기술되어 있는 바와 같은 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 염증 또는 산화적 스트레스와 관련된 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서의 염증 또는 산화적 스트레스와 관련된 병태의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 유사하게, 본 발명은, 염증 또는 산화적 스트레스와 관련된 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화합물 N-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-시아노-2,2,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10,14-디옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-옥타데카하이드로피센-4a-일)-2,2-디플루오로프로판아미드(또는 RTA 408, 63415, 또는 PP415) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이 화합물의 다형 형태(예를 들면, 상기 또는 하기 본원에 기술되어 있는 다형 형태들 중 임의의 하나), 또는 상기 언급된 실체들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적으로 허용되는 담체(예를 들면, 상기 기술되어 있는 약제학적 조성물 포함)에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 염증 또는 산화적 스트레스와 관련된 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 상기 언급된 화합물, 다형 형태 또는 약제학적 조성물의 사용에 관한 것이다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 병태는 염증과 관련되어 있다. 다른 실시형태에서, 상기 병태는 산화적 스트레스와 관련되어 있다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 병태는 피부 질환 또는 장애, 패혈증, 피부염, 골관절염, 암, 염증, 자가면역 질환, 염증성 장 질환, 이온화 방사선에의 국소 또는 전신 노출로부터의 합병증, 점막염, 급성 또는 만성 장기 부전, 간 질환, 췌장염, 눈 장애, 폐 질환, 또는 당뇨병이다.
또한, 본 발명은, 피부 질환 또는 장애, 패혈증, 피부염, 골관절염, 암, 염증, 자가면역 질환, 염증성 장 질환, 이온화 방사선에의 국소 또는 전신 노출로부터의 합병증, 점막염, 급성 또는 만성 장기 부전, 간 질환, 췌장염, 눈 장애, 폐 질환, 또는 당뇨병으로부터 선택되는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화합물 N-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-시아노-2,2,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10,14-디옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-옥타데카하이드로피센-4a-일)-2,2-디플루오로프로판아미드(또는 RTA 408) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이 화합물의 다형 형태(예를 들면, 상기 또는 하기 본원에 기술되어 있는 다형 형태들 중 임의의 하나), 또는 상기 언급된 실체들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적으로 허용되는 담체(예를 들면, 상기 기술되어 있는 약제학적 조성물 포함)에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은, 피부 질환 또는 장애, 패혈증, 피부염, 골관절염, 암, 염증, 자가면역 질환, 염증성 장 질환, 이온화 방사선에의 국소 또는 전신 노출로부터의 합병증, 점막염, 급성 또는 만성 장기 부전, 간 질환, 췌장염, 눈 장애, 폐 질환, 또는 당뇨병으로부터 선택되는 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 상기 언급된 화합물, 다형 형태 또는 약제학적 조성물의 사용에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 피부 질환 또는 장애, 패혈증, 피부염, 골관절염, 암, 염증, 자가면역 질환, 염증성 장 질환, 이온화 방사선에의 국소 또는 전신 노출로부터의 합병증, 점막염, 급성 또는 만성 장기 부전, 간 질환, 췌장염, 눈 장애, 폐 질환, 또는 당뇨병으로부터 선택되는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서의 상기 병태의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이고, 상기 방법은, 상기 환자에게 상기 언급된 화합물, 다형 형태 또는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함한다.
몇몇의 실시형태에서, 상기 병태는 피부 질환 또는 장애, 예를 들면, 피부염, 열적 또는 화학적 화상, 만성 상처, 여드름, 탈모증, 모공의 기타 장애, 수포성 표피 박리증, 일광 화상, 일광 화상의 합병증, 피부 색소침착의 장애, 노화-관련 피부 병태; 수술-후 상처, 피부 손상 또는 화상으로부터의 흉터, 건선, 자가면역 질환 또는 이식편-대 숙주 질환의 피부학적 징후, 피부암; 또는 피부 세포의 과잉 증식과 관련된 장애이다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 피부 질환 또는 장애는 피부염이다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 피부염은 알레르기성 피부염, 아토피성 피부염, 화학적 노출로 인한 피부염, 또는 방사선-유도된 피부염이다. 다른 실시형태에서, 상기 피부 질환 또는 장애는 만성 상처이다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 만성 상처는 당뇨병성 궤양, 압박성 악창(pressure sore), 정맥 궤양이다. 다른 실시형태에서, 상기 피부 질환 또는 장애는 탈모증이다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 탈모증은 대머리 및 약물-유도된 탈모증으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 상기 피부 질환 또는 장애는 피부 색소침착의 장애이다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 피부 색소침착의 장애는 백반증이다. 다른 실시형태에서, 상기 피부 질환 또는 장애는 피부 세포의 과잉 증식과 관련된 장애이다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 피부 세포의 과잉 증식과 관련된 장애는 과각화증이다.
다른 실시형태에서, 상기 병태는 자가면역 질환, 예를 들면, 류마티스 관절염, 루푸스, 크론 질환, 또는 건선이다. 다른 실시형태에서, 상기 병태는 간 질환, 예를 들면, 지방간 질환 또는 간염이다.
다른 실시형태에서, 상기 병태는 눈 장애, 예를 들면, 포도막염, 황반 변성, 녹내장, 당뇨병성 황반 부종, 안건염, 당뇨병성 망막병증, 각막 내피의 질환 또는 장애, 수술-후 염증, 건조한 눈, 알레르기성 결막염 또는 결막염의 한 형태이다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 눈 장애는 황반 변성이다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 황반 병성은 건성 형태이다. 다른 실시형태에서, 상기 황반 변성은 습성 형태이다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 각막 내피의 질환 또는 장애는 푸크스 각막 내피 이영양증(Fuchs endothelial corneal dystrophy)이다.
다른 실시형태에서, 상기 병태는 폐 질환, 예를 들면, 폐 염증, 폐 섬유증, COPD, 천식, 낭성 섬유증, 또는 특발성 폐 섬유증이다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 COPD는 담배 연기에 의해 유도된다.
다른 실시형태에서, 상기 병태는 패혈증이다. 다른 실시형태에서, 상기 병태는, 방사선 치료요법 또는 화학 치료요법으로부터 얻어진 점막염이다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 점막염은 경구에 존재한다. 다른 실시형태에서, 상기 병태는 방사선에의 노출과 관련되어 있다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 방사선 노출은 피부염을 유도한다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 방사선 노출은 급성이다. 다른 실시형태에서, 상기 방사선 노출은 분획화된다.
다른 실시형태에서, 상기 병태는 암이다. 몇몇의 비-제한적 실시형태에서, 상기 암은 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 또는 유방, 피부, 폐, 췌장, 간, 위, 소장, 대장 또는 결장, 담낭, 식도, 난소, 자궁내막, 자궁경부, 경구 또는 비강 점막, 뇌, 전립선, 방광, 비뇨생식관, 고환, 신장, 생식기, 갑상선 또는 근육 조직의 암이다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 암은 암종 또는 육종이다.
몇몇의 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은, 대상체를 방사선 치료요법, 화학 치료요법, 또는 상기 치료요법 둘 다로 치료하기 전에 또는 치료한 직후에 투여한다. 몇몇의 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은, 대상체를 방사선 치료요법, 화학 치료요법, 또는 상기 치료요법 둘 다로 치료하기 전에 그리고 치료한 직후에 투여한다. 몇몇의 실시형태에서, 본 발명의 조성물의 효과는, 점막염 및 피부염을 포함하는, 방사선 치료요법, 화학 치료요법, 또는 병용된 방사선- 및 화학-치료요법의 부작용을 감소시키는 것이다. 몇몇의 실시형태에서, 본 발명의 조성물의 효과는, 방사선 치료요법, 화학 치료요법, 또는 병용된 방사선- 및 화학-치료요법의 효능을 향상시키는 것이다. 몇몇의 실시형태에서, 본 발명의 조성물의 효과는, 방사선 치료요법, 화학 치료요법, 또는 병용된 방사선- 및 화학-치료요법의 부작용을 감소시키고 방사선 치료요법, 화학 치료요법, 또는 병용된 방사선- 및 화학-치료요법의 효능을 향상시키는 것이다.
또한, 본 개시에 의해 병용 처치 치료요법도 고려된다. 예를 들면, 대상체에게 본 개시의 화합물의 약제학적 유효량을 투여함을 포함하는, 대상체에서의 암을 치료하는 방법에 관해서, 상기 방법은, 제2 약물의 약제학적 유효량의 투여, 방사선 치료요법, 유전자 치료요법, 및 수술로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 방법은, (1) 종양 세포를 제2 약물과 접촉시키기 전에 종양 세포를 상기 화합물과 접촉시킴, (2) 종양 세포를 상기 화합물과 접촉시키기 전에 종양 세포를 제2 약물과 접촉시킴, 또는 (3) 종양 세포를 상기 화합물 및 제2 약물과 동시에 접촉시킴을 추가로 포함할 수 있다. 소정 실시형태에서, 상기 제2 약물은 항생제, 소염제, 항-신생물제, 항-증식제, 항-바이러스제, 면역조절제, 또는 면역억제제일 수 있다. 상기 제2 약물은 알킬화제, 안드로겐 수용체 조절제, 세포골격 분열제(cytoskeletal disruptor), 에스트로겐 수용체 조절제, 히스톤-데아세틸라제 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 페닐-단백질 트랜스페라제 억제제, 레티노이드 수용체 조절제, 토포이소머라제 억제제, 또는 티로신 키나제 억제제일 수 있다. 소정 실시형태에서, 제2 약물은 5-아자시티딘, 5-플루오로우라실, 9-시스-레티노산, 악티노마이신 D, 알리트레티노인, 올-트랜스-레티노산, 안나마이신, 악시티닙, 벨리노스태트, 베바시주맙, 벡사로텐, 보수티닙, 부설판, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, CD437, 세디라닙, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 도세탁셀, 돌라스타틴-10, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신, 에피루비신, 에를로티닙, 에토포시드, 에토포시드, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 오조가미신, 헥사메틸멜라민, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이리노테칸, 이소트레티노인, 익사베필론, 라파티닙, LBH589, 로무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미톡산트론, MS-275, 네라티닙, 닐로티닙, 니트로소우레아, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 플리카마이신, 프로카르바진, 세막사닙, 세무스틴, 부티르산 나트륨, 페닐아세트산 나트륨, 스트렙토조토신, 수베로일아닐리드 하이드록삼산, 수니티닙, 타목시펜, 테니포시드, 티오테파, 티오구아닌, 토포테칸, TRAIL, 트라스투주맙, 트레티노인, 트리코스타틴 A, 발프로산, 발루비신, 반데타닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 또는 비노렐빈이다.
또한, 대상체에게 본 개시의 화합물의 약제학적 유효량을 투여함을 포함하는, 대상체에서의 염증성 구성성분을 갖는 질환의 치료 또는 예방 방법도 고려된다. 상기 질환은, 예를 들면, 루푸스 또는 류마티스 관절염일 수 있다. 상기 질환은 염증성 장 질환, 예를 들면, 크론 질환 또는 궤양성 결장염일 수 있다. 상기 염증성 구성성분을 갖는 질환은 심혈관 질환일 수 있다. 염증성 구성성분을 갖는 질환은 당뇨병, 예를 들면, 1형 또는 2형 당뇨병일 수 있다. 또한, RTA 408은, 당뇨병과 관련된 합병증을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 합병증은 당해 분야에 익히 공지되어 있고, 예를 들면, 비만, 고혈압, 죽상 동맥경화증, 관상 심장 질환, 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 고혈압, 신장병증, 신경병증, 근육 괴사증, 망막병증 및 대사 증후군(증후군 X)이 포함된다. 염증성 구성성분을 갖는 질환은 피부 질환, 예를 들면, 건선, 여드름, 또는 아토피성 피부염일 수 있다. 이러한 피부 질환의 치료 방법에서의 RTA 408의 투여는, 예를 들면, 국부 또는 경구 투여일 수 있다.
염증성 구성성분을 갖는 질환은 대사 증후군(증후군 X)일 수 있다. 이러한 증후군을 갖는 환자는, 하기 그룹의 5개의 증상들로부터 선택되는 3개 이상의 증상들을 갖는 것을 특징으로 한다: (1) 복부 비만; (2) 과트리글리세라이드혈증; (3) 낮은 고-밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL); (4) 높은 혈압; 및 (5) 상승된 공복 혈당(이는, 환자가 또한 당뇨병인 경우에 2형 당뇨병의 특징인 범위 내일 수 있다). 이들 증상의 각각은, 본원에 인용에 의해 포함된 문헌[Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, or ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670]에 정의되어 있다. 대사 증후군을 지닌 환자는, 현성 진성 당뇨병을 갖거나 발병하는지의 여부에 관계없이, 2형 당뇨병과 함께 발생하는 상기 열거되어 있는 거대혈관(macrovascular) 및 미세혈관(microvascular) 합병증, 예를 들면, 죽상 동맥경화증 및 관상 심장 질환을 발병할 증가된 위험을 갖는다.
본 개시의 다른 일반적 방법은, 대상체에게 본 개시의 화합물의 약제학적 유효량을 투여함을 포함하는, 대상체에서의 심혈관 질환의 치료 또는 예방 방법을 수반한다. 상기 심혈관 질환은, 예를 들면, 죽상 동맥경화증, 심근병증, 선천성 심장 질환, 울혈성 심부전, 심근염, 류마티스성 심장 질환, 판막 질환, 관상 동맥 질환, 심내막염, 또는 심근 경색일 수 있다. 또한, 이러한 방법에 대해 병용 치료요법도 고려된다. 예를 들면, 이러한 방법은, 제2 약물의 약제학적 유효량을 투여함을 추가로 포함할 수 있다. 상기 제2 약물은, 예를 들면, 콜레스테롤 저하 약물, 항-고지혈증제, 칼슘 채널 차단제, 항-고혈압제, 또는 HMG-CoA 환원효소 억제제일 수 있다. 제2 약물의 비-제한적 예로는 암로디핀, 아스피린, 에제티미브, 펠로디핀, 라시디핀, 레르카니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀 또는 니트렌디핀이 포함된다. 제2 약물의 다른 비-제한적 예로는 아테놀롤, 부신돌롤, 카르베딜롤, 클로니딘, 독사조신, 인도라민, 라베탈롤, 메틸도파, 메토프롤롤, 나돌롤, 옥스프레놀롤, 페녹시벤즈아민, 펜톨아민, 핀돌롤, 프라조신, 프로프라놀롤, 테라조신, 티몰롤 또는 톨라졸린이 포함된다. 상기 제2 약물은, 예를 들면, 스타틴, 예를 들면, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 또는 심바스타틴일 수 있다.
또한, 대상체에게 본 개시의 화합물의 약제학적 유효량을 투여함을 포함하는, 대상체에서의 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방 방법도 고려된다. 상기 신경 퇴행성 질환은, 예를 들면, 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 다발성 경화증(MS), 헌팅턴 질환 및 근위축성 측삭 경화증으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시형태에서, 상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머 질환이다. 특정 실시형태에서, 상기 신경퇴행성 질환은 MS, 예를 들면, 1차 진행성, 재발-완화형 2차 진행성 또는 진행성 재발 MS이다. 상기 대상체는, 예를 들면, 영장류일 수 있다. 상기 대상체는 사람일 수 있다.
대상체에게 본 개시의 약제학적 유효량을 투여함을 포함하는, 대상체에서의 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방 방법의 특정 실시형태에서, 상기 치료는 대상체의 뇌 또는 척수에서의 뉴런(neuron)의 탈수초를 억제한다. 소정 실시형태에서, 상기 치료는 염증성 탈수초를 억제한다. 소정 실시형태에서, 상기 치료는 대상체의 뇌 또는 척수에서의 뉴런 축삭(axon)의 횡단(transection)을 억제한다. 소정 실시형태에서, 상기 치료는 대상체의 뇌 또는 척수에서의 신경돌기의 횡단을 억제한다. 소정 실시형태에서, 상기 치료는 대상체의 뇌 또는 척수에서의 신경 아폽토시스(apoptosis)를 억제한다. 소정 실시형태에서, 상기 치료는 대상체의 뇌 또는 척수에서의 뉴런 축삭의 재수초화(remyelination)를 자극한다. 소정 실시형태에서, 상기 치료는 MS 공격 후 상실된 기능을 회복시킨다. 소정 실시형태에서, 상기 치료는 새로운 MS 공격을 방지한다. 소정 실시형태에서, 상기 치료는, MS 공격으로부터 초래되는 장애(disability)를 방지한다.
본 개시의 한 일반적 양상은, 대상체에게 본 개시의 화합물의 약제학적 유효량을 투여함을 포함하는, 대상체에서의 iNOS 유전자의 과발현을 특징으로 하는 장애의 치료 또는 예방 방법을 고려한다.
본 개시의 다른 일반적 양상은, 대상체에게 본 개시의 화합물의 약제학적 유효량을 투여함을 포함하는, 상기 대상체의 세포에서의 IFN-γ-유도된 산화 질소 생산의 억제 방법을 고려한다.
본 개시의 또 다른 일반적 방법은, 대상체에게 본 개시의 화합물의 약제학적 유효량을 투여함을 포함하는, 대상체에서의 COX-2 유전자의 과발현을 특징으로 하는 장애의 치료 또는 예방 방법을 고려한다.
또한, 대상체에게 본 개시의 화합물의 약제학적 유효량을 투여함을 포함하는, 대상체에서의 신/신장 질환(RKD)의 치료 방법도 고려된다. 미국 특허 출원 일련번호 제12/352,473호를 참조하고, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 인용에 의해 포함된다. RKD는, 예를 들면, 독성 손상(toxic insult)으로부터 초래될 수 있다. 독성 손상은, 예를 들면, 영상화제 또는 약물로부터 초래될 수 있다. 상기 약물은, 예를 들면, 화학 치료요법제일 수 있다. 소정 실시형태에서, RKD는 허혈/재관류 손상으로부터 초래될 수 있다. 소정 실시형태에서, RKD는 당뇨병 또는 고혈압으로부터 초래된다. RKD는 자가면역 질환으로부터 초래될 수 있다. RKD는 추가로 만성 RKD 또는 급성 RKD로서 정의될 수 있다.
대상체에게 본 개시의 화합물의 약제학적 유효량을 투여함을 포함하는, 대상체에서의 신/신장 질환(RKD)의 소정 치료 방법에서, 상기 대상체는 투석을 경험하였거나 투석을 경험하고 있다. 소정 실시형태에서, 상기 대상체는 신장 이식을 경험하였거나 신장 이식을 경험하기 위한 후보자이다. 상기 대상체는 영장류일 수 있다. 상기 영장류는 사람일 수 있다. 이러한 방법 또는 임의의 다른 방법에서의 대상체는, 예를 들면, 소, 말, 개, 고양이, 돼지, 마우스, 래트 또는 기니아 피그일 수 있다.
또한, 대상체에게 본 개시의 화합물의 약제학적 유효량을 투여함을 포함하는, 대상체에서의 사구체 여과율(glomerular filtration rate) 또는 크레아티닌 청소율(creatinine clearance)을 향상시키기 위한 방법도 본 개시에 의해 고려된다.
몇몇의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1일 단일 용량으로 투여된다. 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1일 1회 초과의 용량으로 투여된다. 몇몇의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약제학적 유효량으로 투여된다.
몇몇의 실시형태에서, 활성 성분은 약 1mg/kg 내지 약 2000mg/kg의 용량으로 투여된다. 다른 실시형태에서, 상기 용량은 약 3mg/kg 내지 약 100mg/kgd이다. 다른 실시형태에서, 상기 용량은 약 3, 10, 30, 또는 100mg/kg이다.
다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 국부적으로 투여된다. 몇몇의 실시형태에서, 국부 투여는 피부에 투여된다. 다른 실시형태에서, 국부 투여는 눈에 투여된다.
다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여된다. 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 안내(intraocularly) 투여된다.
본 개시의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범위 내에서의 각종 변화 및 변형이 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용으로부터 당해 분야 숙련가들에게 명백해질 것이므로, 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 및 구체적 실시예는, 본 발명의 구체적인 실시형태들을 나타내면서, 설명의 방법에 의해서만 제공됨이 이해되어야만 한다. 특정 화합물이 하나의 특정 일반 화학식으로 간주된다는 이유만으로 다른 일반 화학식에도 속할 수 없음을 의미하는 것은 아님에 주의한다.
하기 도면은 본 명세서의 일부를 형성하고, 본 개시의 소정 양상들을 추가로 입증하기 위해 포함된다. 본 발명은, 본원에 제시되는 특정 실시형태들의 상세한 설명과 함께 이들 도면들 중 하나를 참조하여 더 잘 이해될 수 있다.
도 1 - RAW264.7 세포에서의 IFNγ-유도된 산화 질소 생산 및 세포 생존력에 대한 RTA 408의 효과.
도 2a 및 도 2b - 항산화제 반응 요소 활성화에 대한 RTA 408의 효과: (a) NQO1-ARE 루시페라제 활성; (b) GSTA2-ARE 루시페라제 활성.
도 3a 내지 도 3d - HFL1 Vp 섬유아세포에서의 Nrf2 표적 유전자 발현에 대한 RTA 408의 효과: (a) NQO1; (b) HMOX1; (c) GCLM; (d) TXNRD1.
도 4a 내지 도 4d - BEAS-2B 기관지 상피 세포에서의 Nrf2 표적 유전자 발현에 대한 RTA 408의 효과: (a) NQO1; (b) HMOX1; (c) GCLM; (d) TXNRD1.
도 5a 및 도 5b - Nrf2 표적 단백질 수준에 대한 RTA 408의 효과: (a) SH-SY5Y 세포; (b) BV2 세포.
도 6 - RAW264.7 세포에서의 NQO1 효소 활성에 대한 RTA 408의 효과.
도 7 - AML-12 간세포 세포주에서의 총 글루타티온 수준에 대한 RTA 408의 효과.
도 8 - NADPH의 마커로서의 WST-1 흡광도에 대한 RTA 408의 효과.
도 9a 내지 도 9d - NADPH 합성에 관여하는 유전자의 발현에 대한 RTA 408의 효과: (a) H6PD; (b) PGD; (c) TKT; (d) ME1.
도 10 - NF-κB 루시페라제 리포터 작제물의 TNFα-유도된 활성화에 대한 RTA 408의 효과.
도 11 - IκBα의 TNFα-유도된 인산화에 대한 RTA 408의 효과.
도 12a 내지 도 12d - 트랜스아미나제 유전자 발현에 대한 RTA 408의 효과: (a) ALT1 (GPT1); (b) ALT2 (GPT2); (c) AST1 (GOT1); (d) AST1 (GOT2). 별표는 대조군 그룹으로부터의 통계학적으로 유의한 차이를 나타낸다(*P < 0.05; **P < 0.01).
도 13 - 배양된 근육 세포에서의 피루베이트 수준에 대한 RTA 408의 효과(*P < 0.05).
도 14 - 폐 LPS-매개된 염증 모델에서의 RTA 408 활성(LPS 치료에 관한 염증촉진성 사이토카인의 변화 %). 암컷 BALB/c 마우스에서 RTA 408을 0, 24, 및 48시간째에 QD×3 투여하였고, 이어서, RTA 408의 최종 투약 1시간 후에 LPS를 투여하였다. LPS 투여 20시간 후에 동물을 희생시켰다. BALF를 염증촉진성 사이토카인 발현에 대해 실험하였다. RTA 408은 염증촉진성 사이토카인을 감소시켰다: TNF, IL-6, 및 IL-12에서 50% 내지 80% 범위의 피크 감소로 용량-의존적 감소가 관찰되었다.
도 15a 및 도 15b - 마우스에서의 LPS-유도된 폐 염증에 대한 RTA 408의 효과: (a) 염증성 사이토카인; (b) Nrf2 표적. 방법: 암컷 BALB/c 마우스(n = 10)에서 RTA 408을 0, 24, 48, 72, 96, 및 120시간째에 QD×6 투여하였고, 이어서, 121시간째에 LPS를 투여하였고, 141시간째에 동물을 희생시켰다. BALF에서 염증촉진성 사이토카인 단백질 발현을 검정하였고; 폐에서 Nrf2 바이오마커를 검정하였다. 별표는 염수 대조군 그룹으로부터의 통계학적으로 유의한 차이를 나타낸다(*P < 0.05; **P < 0.01; ***P < 0.001).
도 16a 및 도 16b - RTA 408은, 블레오마이신-유도된 폐 염증에서 BALF 침윤을 감소시킨다: (a) BAL 액 세포수; (b) 체중. C57BL/6 마우스에서 RTA 408을 -10 내지 28일째에 QD×39 투여하였다. 0일째에 블레오마이신을 제공하였다. 매일 체중을 측정하였다. 희생시 BAL 액 세포수를 얻었다. 염증성 침윤의 현저한 감소가 관찰되었다. 만성 염증 스코어, 간질성 섬유증, 또는 섬유성 포커스(fibrotic foci)의 수의 유의한 개선은 관찰되지 않았다.
도 17a 및 도 17b - 래트에서의 블레오마이신-유도된 폐 섬유증에 대한 RTA 408의 효과: (a) PMN; (b) 하이드록시프롤린. 별표는 블레오마이신 대조군 그룹으로부터의 통계학적으로 유의한 차이를 나타낸다(*P < 0.05).
도 18 - 블레오마이신-유도된 폐 섬유증을 갖는 래트로부터의 폐에서의 Nrf2 표적 효소에 대한 RTA 408의 효과. 별표는 염수 대조군 그룹으로부터의 통계학적으로 유의한 차이를 나타낸다(*P < 0.05; **P < 0.01; ***P < 0.001).
도 19a 내지 도 19e - 마우스에서의 담배 연기-유도된 COPD에 대한 RTA 408의 효과: (a) KC; (b) IL-6; (c) TNF-α; (d) IFN-γ; (e) RANTES. RTA 408(63415)은 3mg/kg(낮은), 10mg/kg(중간의), 및 30mg/kg(높은) 용량 수준으로 시험하였다. AIM 유사체(63355)는 비교를 위해 동일한 연구에서 시험하였다. 별표는 CS 대조군 그룹으로부터의 통계학적으로 유의한 차이를 나타낸다.
도 20 - 담배 연기-유도된 COPD를 갖는 마우스로부터의 폐에서의 Nrf2 표적 효소에 대한 RTA 408의 효과. 별표는 염수 대조군 그룹으로부터의 통계학적으로 유의한 차이를 나타낸다(*P < 0.05; **P < 0.01; ***P < 0.001). 칼표(dagger)는 담배 연기 및 투여된 비히클에의 마우스 노출로부터의 통계학적으로 유의한 차이를 나타낸다(†P < 0.05).
도 21a 내지 도 21d - 패혈증 모델로서 작용하는 63415-치료된 BALB/c 마우스의 시간의 함수로서의 체중을 나타낸다. 0일째에 모든 동물에게 LPS를 투여하였다. (a) 체중: 63415, (b) 체중: RTA 405, (c) 전신 LPS: 생존률(%): 63415, (d) 전신 LPS: 생존률(%): RTA 405. -2일 내지 2일째에 RTA 408 및 63415 둘 다를 QD×5 투여하였다. 63415는 생존률을 향상시켰다.
도 22 - 방사선-유도된 구강 점막역 모델에서의 RTA 408 활성. 수컷 시리안 골든 햄스터에게 -5일 내지 -1일째 및 1일 내지 15일째에 RTA 405 또는 RTA 408(63415)을 BID×20 투여하였다. 방사선은 0일째에 발생시켰다. 점막염 스코어는 임상학적 징후에 기초하여 0 내지 5의 범위이다(0: 완전히 건강함; 1 내지 2: 경증 내지 중증의 홍반; 3 내지 5: 다양한 정도의 궤양). RTA 408(63415)은 30mg/kg 및 100mg/kg에서 점막염을 유효하게 개선시켰고, 궤양을 36%까지 감소시켰다.
도 23 - C57BL/6 마우스에서의 RTA 408(63415) 14-일 마우스 독성 연구와 일치하는 Nrf2 표적 유전자 유도. Nrf2 표적 유전자의 mRNA는 PO QDx14 치료된 마우스의 간에서 평가하였다. 다중 Nrf2 표적 유전자에 대한 mRNA 발현의 상당한 증가가 관찰되었고, 조직 노출과 일치하였다.
도 24a 및 도 24b - RTA 408(63415)에 의한 래트 간에서의 Nrf2 표적 유전자의 유도: (a) 표적 유전자; (b) 음성 조절인자. Nrf2 표적 유전자의 mRNA는 PO QDx14 치료된 래트의 간에서 평가하였다.
도 25a 및 도 25b - RTA 408(63415)은 원숭이 조직에서 Nrf2 표적 유전자를 유도한다: (a) 간; (b) 폐. Nrf 표적 유전자의 mRNA는, PO QDx14 치료된 원숭이에서 Panomics QuantiGene® 2.0 Plex 기술을 이용하여 평가하였다.
도 26a 및 도 26b - RTA 408(63415)은 마우스 간에서 Nrf2 표적 효소 활성을 유도한다: (a) NQO1 활성; (b) GST 활성. Nrf 표적 효소 활성은 PO QDx14 치료된 마우스에서 평가하였다. NQO1 및 GST 효소 활성은 용량 의존적 방식으로 유도되었다.
도 27a 및 도 27b - RTA 408(63415)에 의한 래트 간에서의 표적 효소 활성의 유도: (a) NQO1; (b) GST. Nrf2 표적 효소 활성은 PO QDx14 치료된 래트의 간에서 평가하였다. NQO1 및 GST 효소 활성은 용량-의존적으로 유도되었다.
도 28a 및 도 28b - RTA 408(63145)은 사이노몰거스 원숭이의 각종 조직에서 Nrf2 표적 효소 활성을 유도한다: (a) NQO1 활성; (b) GSR 활성.
도 29a 및 도 29b - 매일 경구 투여 14일 후 마우스 간, 폐, 및 뇌에서의 RTA 408 농도 및 마우스 간에서의 NQO1 활성. (a) 매일 경구 투여 14일 후 마우스에서의 RTA 408의 조직 분포. 데이터는, 연구의 최종 투약 4시간 후에 수집된 조직에서의 평균 ± SD RTA 408 농도를 나타낸다. 에러 바 위의 수는 평균을 나타낸다. (b) 마우스 간 RTA 408 함량과 NQO1 효소 활성의 상호관계. 이러한 보고로부터 개별 마우스 간 RTA 408 간 함량을 개별 효소 활성에 대해 플로팅하였다.
도 30a 및 도 30b - 매일 경구 투여 14일 후 래트 혈장, 간, 폐, 및 뇌에서의 RTA 408 농도, 및 래트 간에서의 NQO1 활성. (a) 매일 경구 투여 14일 후 래트에서의 조직 분포. 데이터는 연구의 최종 투약 4시간 후에 수집된 조직에서의 평균 ± SD RTA 408 농도를 나타낸다. 에러 바 위의 수는 평균을 나타낸다. *2개의 값은, 데이터의 세트가 샤피로-윌크(Shapiro-Wilk) 정규성 검정에 실패하도록 하는 값으로서 정의되는 이상치(outlier)이므로 평균 계산으로부터 배제되었다. (b) 래트 간 RTA 408 함량과 NQO1 효소 활성의 상호관계. 이러한 보고로부터 개별 래트 간 RTA 408 간 함량을 개별 효소 활성에 대해 플로팅하였다. 100mg/kg RTA 408 용량 그룹으로부터의 조직을 6일째에 수집하였고, 이 그룹에서 관찰된 독성은 간 NQO1 효소 활성 평가에서 제외되었다.
도 31a 및 도 31b - 원숭이의 RTA 408(63415) 치료는 PBMC 세포에서 Nrf2를 활성화시켰다: (a) PBMC NQO1 vs. 혈장 농도; (b) vP NQO1 vs. PBMC NQO1.
도 32 - RTA 408(63415) 14-일 원숭이 독성 연구의 요약. 모든 용량에 대해 유해한 임상 증상 없이 내성이 좋았다. 임상 화학 데이터는 명백한 독성을 시사하지는 않았다.
도 33 - 투약 후 상이한 시점들에서의 국부적 눈 및 경구 투여 후 RTA 408의 혈장 농도. 또한, RTA 408의 혈장 농도는 RTA 408의 매일 국부적 눈 투여 5일 후에 측정하였고, 제1일 후에 취한 측정값과 비교적으로 일치하도록 유지되는 것으로 결정되었다.
도 34a 및 도 34b - 원숭이 혈장에서의 RTA 408에의 노출과 PBMC에서의 NQO1 및 SRXN1 mRNA 발현의 상호관계: (a) NQO1; (b) SRXN1.
도 35 - 국부적 눈 투약 5일 후 시간의 함수로서의 눈 내의 각종 상이한 조직 또는 체액에서의 RTA 408의 농도. 또한, 국부적 눈 투여 후에 혈장에서의 RTA 408 농도도 측정하였다.
도 36 - 국부적으로 투여된 상이한 농도의 RTA에 관한 급성 방사선 노출에 의해 야기된 3급 피부염의 발병에 대한 RTA 408의 효과.
도 37 - 국부적으로 투여된 상이한 농도의 RTA에 관한 급성 방사선 노출에 의해 야기된 30일의 과정에 걸친 2급 피부염의 발병에 대한 RTA 408의 효과.
도 38 - 경구 투여된 상이한 농도의 RTA에 관한 급성 방사선 노출에 의해 야기된 28일의 과정에 걸친 3급 피부염의 발병에 대한 RTA 408의 효과.
도 39a 및 도 39b - a) 시험에서 사용된 동물들을 전부 포함하는 상이한 대조군 그룹 각각에 대한 시간의 함수로서의 피부염의 임상학적 스코어의 곡선 아래 면적 분석. b) 시험시 전체 30일을 완료한 동물들만을 포함하는 상이한 대조군 그룹 각각에 대한 피부염의 임상학적 스코어의 지속기간의 함수로서의 피부염의 임상학적 스코어의 곡선 아래 면적 분석.
도 40 - 미치료, 방사선 노출 부재시 미치료, 비히클만, 및 3, 10 및 30mg/kg로의 RTA 408의 3회 경구량에 관한 시간의 함수로서의 급성 방사선 피부염의 평균 1st 맹검 스코어. 피부염 스코어는, 0이 완전히 건강하고, 1 내지 2가, 최소 내지 약간의 박리(desquamation)를 갖는 경증 내지 중간 정도의 홍반을 나타내고, 3 내지 4가 중간 정도 내지 중증의 홍반 및 박리를 나타내고, 5가 명백한 궤양을 나타내는 스케일에 기초한다.
도 41 - 4일째 내지 30일째에 격일로 측정된, 미치료, 방사선 노출 부재시 미치료, 비히클만, 및 3, 10 및 30mg/kg로의 RTA 408의 3회 경구량에 관한 시간의 함수로서의 급성 방사선 피부염의 평균 스코어. 피부염 스코어는, 0이 완전히 건강하고, 1 내지 2가, 최소 내지 약간의 박리를 갖는 경증 내지 중간 정도의 홍반을 나타내고, 3 내지 4가 중간 정도 내지 중증의 홍반 및 박리를 나타내고, 5가 명백한 궤양을 나타내는 스케일에 기초한다.
도 42 - 4일째 내지 30일째에 격일로 측정된, 미치료, 방사선 노출 부재시 미치료, 비히클만, 및 0.01, 0.1 및 1%로의 RTA 408의 3회 국부량에 관한 시간의 함수로서의 급성 방사선 피부염의 평균 스코어. 피부염 스코어는, 0이 완전히 건강하고, 1 내지 2가, 최소 내지 약간의 박리를 갖는 경증 내지 중간 정도의 홍반을 나타내고, 3 내지 4가 중간 정도 내지 중증의 홍반 및 박리를 나타내고, 5가 명백한 궤양을 나타내는 스케일에 기초한다.
도 43 - 분획화 방사선(fractional radiation) 피부염의 임상학적 스코어를 시간에 대해 플로팅하였고, 이는 각각의 시험 그룹에 대한 피부염 스코어의 변화를 보여준다. 스케일은 0 내지 5의 피부염 스코어를 포함하고, 여기서, 0은 완전히 건강하고, 1 내지 2는, 최소 내지 약간의 박리를 갖는 경증 내지 중간 정도의 홍반을 나타내고, 3 내지 4는 중간 정도 내지 중증의 홍반 및 박리를 나타내고, 5는 명백한 궤양이다.
도 44 - 전체 관찰 기간에 걸쳐 시험 그룹의 각각에 대한 피부염 스코어(중증도 * 일)를 보여주는 AUC 분석의 그래프. 피부염 스코어는 연구 4일째 내지 30일째 2일마다 평가하였다.
도 45 - 천자(paracentesis)의 유도 후 MaxiDex®(0.1% 덱사메타손) 및 Mapracorat(밝은 막대)에 대한 문헌값(literature value)과 비교한 RTA 408(어두운 막대)의 상이한 제형에 대한 수성 체액 단백질 농도의 감소.
도 46 - RTA 408(63415)는 생체내 NO를 용량-의존적으로 억제한다. CD-1 마우스(n = 6)에게 디메틸 설폭사이드 또는 AIM을 경구 급식(oral gavage)에 의해 투약하였다. 24시간 후에 LPS(5mg/kg)를 투여하였다. LPS 투여 24시간 후, NO 검정을 위해 전혈을 수집하였다. NO 억제는, 환원된, 단백질 제거된 혈장으로부터 그리스 반응(Griess Reaction)에 의해 측정하였다.
도 47 - RTA 408(63415)은 마우스 조직에 널리 분포한다. 마우스에게 RTA 408(63415) 또는 RTA 405의 25mg/kg을 PO QDx3 투약하였다. 최종 투약 6시간 후에 혈액(혈장 및 전혈) 및 조직(뇌, 간, 폐, 및 신장)을 수집하였다. 약물 함량의 반-정량적 분석을 수행하였다. CNS에서 현저한 수준이 관찰되었다.
도 48 - RTA 408(63415)은 마우스 간, 폐, 및 신장에서 NQO1 활성을 유도한다. 마우스에게 25mg/kg을 PO QDx3 투약하였고, 최종 투약 6시간 후에 조직을 수집하였고, NQO1 활성의 분석을 수행하였다. 다중 조직에서 유의한 NQO1의 활성화가 관찰되었다.
도 49 - RTA 408(63415) 14-일 마우스 독성 연구의 요약. C57BL/6 마우스에게 PO QDx14 투약하였다. 종점은 생존률, 체중, 및 임상 화학을 포함하였다. 모든 동물은 14일째까지 생존하였다. 비히클 그룹과 비교하여 유의한 체중 변화는 발생하지 않았고, 임상 화학에 기초하여 임의의 용량에서의 독성의 증거는 존재하지 않았다.
도 50 - C57BL/6 마우스에서의 RTA 408(63415) 14-일 마우스 독성 연구로부터의 조직 분포. 뇌, 폐, 및 간: 최종 투약 4시간 후에 수집하였고, 민감성 LC/MS/MS 방법을 이용하여 RTA 408(63415) 함량을 정량하였다. 10 및 100mg/kg으로의 노출: 폐에서 NO 유도를 위한 시험관내 IC50에서 각각 55배 및 1138배를 초과하였고, 뇌에서 NO 유도를 위한 시험관내 IC50에서 각각 29배 및 541배를 초과하였다.
도 51 - 스프라그 돌리 래트에서의 RTA 408(63415) 조직 분포. RTA 408(63415)은 표적 조직에 양호하게 분포한다. 14일째 또는 6일째(100mg/kg)에 최종 투약 4시간 후 조직을 수집하고, 추출하고, 민감성 LC/MS/MS 방법을 이용하여 RTA 408(63415) 함량을 정량하였다. 폐 및 뇌에서의 10mg/kg으로의 노출은 NO 억제를 위한 시험관내 IC50에서 각각 294배 및 240배를 초과한다.
도 52 - 사이노몰거스 원숭이에서의 RTA 408(63415) 표적 조직 분포. 14일째에 최종 투약 4시간 후에 조직을 수집하였다. RTA 408(63415) 함량을 추출하고, 민감성 LC/MS/MS 방법을 dlyd하여 정량하였다.
도 53 - RTA 408 A형의 PXRD 패턴(2-30°2θ).
도 54 - RTA 408 A형의 DSC 써모그램(25-280℃).
도 55 - RTA 408 A형의 TAG-MS 써모그램(25-200℃).
도 56 - RTA 408 B형의 PXRD 패턴(2-30°2θ).
도 57 - RTA 408 B형의 DSC 써모그램(25-280℃).
도 58 - RTA 408 B형의 TAG-MS 써모그램(25-200℃).
도 1 - RAW264.7 세포에서의 IFNγ-유도된 산화 질소 생산 및 세포 생존력에 대한 RTA 408의 효과.
도 2a 및 도 2b - 항산화제 반응 요소 활성화에 대한 RTA 408의 효과: (a) NQO1-ARE 루시페라제 활성; (b) GSTA2-ARE 루시페라제 활성.
도 3a 내지 도 3d - HFL1 Vp 섬유아세포에서의 Nrf2 표적 유전자 발현에 대한 RTA 408의 효과: (a) NQO1; (b) HMOX1; (c) GCLM; (d) TXNRD1.
도 4a 내지 도 4d - BEAS-2B 기관지 상피 세포에서의 Nrf2 표적 유전자 발현에 대한 RTA 408의 효과: (a) NQO1; (b) HMOX1; (c) GCLM; (d) TXNRD1.
도 5a 및 도 5b - Nrf2 표적 단백질 수준에 대한 RTA 408의 효과: (a) SH-SY5Y 세포; (b) BV2 세포.
도 6 - RAW264.7 세포에서의 NQO1 효소 활성에 대한 RTA 408의 효과.
도 7 - AML-12 간세포 세포주에서의 총 글루타티온 수준에 대한 RTA 408의 효과.
도 8 - NADPH의 마커로서의 WST-1 흡광도에 대한 RTA 408의 효과.
도 9a 내지 도 9d - NADPH 합성에 관여하는 유전자의 발현에 대한 RTA 408의 효과: (a) H6PD; (b) PGD; (c) TKT; (d) ME1.
도 10 - NF-κB 루시페라제 리포터 작제물의 TNFα-유도된 활성화에 대한 RTA 408의 효과.
도 11 - IκBα의 TNFα-유도된 인산화에 대한 RTA 408의 효과.
도 12a 내지 도 12d - 트랜스아미나제 유전자 발현에 대한 RTA 408의 효과: (a) ALT1 (GPT1); (b) ALT2 (GPT2); (c) AST1 (GOT1); (d) AST1 (GOT2). 별표는 대조군 그룹으로부터의 통계학적으로 유의한 차이를 나타낸다(*P < 0.05; **P < 0.01).
도 13 - 배양된 근육 세포에서의 피루베이트 수준에 대한 RTA 408의 효과(*P < 0.05).
도 14 - 폐 LPS-매개된 염증 모델에서의 RTA 408 활성(LPS 치료에 관한 염증촉진성 사이토카인의 변화 %). 암컷 BALB/c 마우스에서 RTA 408을 0, 24, 및 48시간째에 QD×3 투여하였고, 이어서, RTA 408의 최종 투약 1시간 후에 LPS를 투여하였다. LPS 투여 20시간 후에 동물을 희생시켰다. BALF를 염증촉진성 사이토카인 발현에 대해 실험하였다. RTA 408은 염증촉진성 사이토카인을 감소시켰다: TNF, IL-6, 및 IL-12에서 50% 내지 80% 범위의 피크 감소로 용량-의존적 감소가 관찰되었다.
도 15a 및 도 15b - 마우스에서의 LPS-유도된 폐 염증에 대한 RTA 408의 효과: (a) 염증성 사이토카인; (b) Nrf2 표적. 방법: 암컷 BALB/c 마우스(n = 10)에서 RTA 408을 0, 24, 48, 72, 96, 및 120시간째에 QD×6 투여하였고, 이어서, 121시간째에 LPS를 투여하였고, 141시간째에 동물을 희생시켰다. BALF에서 염증촉진성 사이토카인 단백질 발현을 검정하였고; 폐에서 Nrf2 바이오마커를 검정하였다. 별표는 염수 대조군 그룹으로부터의 통계학적으로 유의한 차이를 나타낸다(*P < 0.05; **P < 0.01; ***P < 0.001).
도 16a 및 도 16b - RTA 408은, 블레오마이신-유도된 폐 염증에서 BALF 침윤을 감소시킨다: (a) BAL 액 세포수; (b) 체중. C57BL/6 마우스에서 RTA 408을 -10 내지 28일째에 QD×39 투여하였다. 0일째에 블레오마이신을 제공하였다. 매일 체중을 측정하였다. 희생시 BAL 액 세포수를 얻었다. 염증성 침윤의 현저한 감소가 관찰되었다. 만성 염증 스코어, 간질성 섬유증, 또는 섬유성 포커스(fibrotic foci)의 수의 유의한 개선은 관찰되지 않았다.
도 17a 및 도 17b - 래트에서의 블레오마이신-유도된 폐 섬유증에 대한 RTA 408의 효과: (a) PMN; (b) 하이드록시프롤린. 별표는 블레오마이신 대조군 그룹으로부터의 통계학적으로 유의한 차이를 나타낸다(*P < 0.05).
도 18 - 블레오마이신-유도된 폐 섬유증을 갖는 래트로부터의 폐에서의 Nrf2 표적 효소에 대한 RTA 408의 효과. 별표는 염수 대조군 그룹으로부터의 통계학적으로 유의한 차이를 나타낸다(*P < 0.05; **P < 0.01; ***P < 0.001).
도 19a 내지 도 19e - 마우스에서의 담배 연기-유도된 COPD에 대한 RTA 408의 효과: (a) KC; (b) IL-6; (c) TNF-α; (d) IFN-γ; (e) RANTES. RTA 408(63415)은 3mg/kg(낮은), 10mg/kg(중간의), 및 30mg/kg(높은) 용량 수준으로 시험하였다. AIM 유사체(63355)는 비교를 위해 동일한 연구에서 시험하였다. 별표는 CS 대조군 그룹으로부터의 통계학적으로 유의한 차이를 나타낸다.
도 20 - 담배 연기-유도된 COPD를 갖는 마우스로부터의 폐에서의 Nrf2 표적 효소에 대한 RTA 408의 효과. 별표는 염수 대조군 그룹으로부터의 통계학적으로 유의한 차이를 나타낸다(*P < 0.05; **P < 0.01; ***P < 0.001). 칼표(dagger)는 담배 연기 및 투여된 비히클에의 마우스 노출로부터의 통계학적으로 유의한 차이를 나타낸다(†P < 0.05).
도 21a 내지 도 21d - 패혈증 모델로서 작용하는 63415-치료된 BALB/c 마우스의 시간의 함수로서의 체중을 나타낸다. 0일째에 모든 동물에게 LPS를 투여하였다. (a) 체중: 63415, (b) 체중: RTA 405, (c) 전신 LPS: 생존률(%): 63415, (d) 전신 LPS: 생존률(%): RTA 405. -2일 내지 2일째에 RTA 408 및 63415 둘 다를 QD×5 투여하였다. 63415는 생존률을 향상시켰다.
도 22 - 방사선-유도된 구강 점막역 모델에서의 RTA 408 활성. 수컷 시리안 골든 햄스터에게 -5일 내지 -1일째 및 1일 내지 15일째에 RTA 405 또는 RTA 408(63415)을 BID×20 투여하였다. 방사선은 0일째에 발생시켰다. 점막염 스코어는 임상학적 징후에 기초하여 0 내지 5의 범위이다(0: 완전히 건강함; 1 내지 2: 경증 내지 중증의 홍반; 3 내지 5: 다양한 정도의 궤양). RTA 408(63415)은 30mg/kg 및 100mg/kg에서 점막염을 유효하게 개선시켰고, 궤양을 36%까지 감소시켰다.
도 23 - C57BL/6 마우스에서의 RTA 408(63415) 14-일 마우스 독성 연구와 일치하는 Nrf2 표적 유전자 유도. Nrf2 표적 유전자의 mRNA는 PO QDx14 치료된 마우스의 간에서 평가하였다. 다중 Nrf2 표적 유전자에 대한 mRNA 발현의 상당한 증가가 관찰되었고, 조직 노출과 일치하였다.
도 24a 및 도 24b - RTA 408(63415)에 의한 래트 간에서의 Nrf2 표적 유전자의 유도: (a) 표적 유전자; (b) 음성 조절인자. Nrf2 표적 유전자의 mRNA는 PO QDx14 치료된 래트의 간에서 평가하였다.
도 25a 및 도 25b - RTA 408(63415)은 원숭이 조직에서 Nrf2 표적 유전자를 유도한다: (a) 간; (b) 폐. Nrf 표적 유전자의 mRNA는, PO QDx14 치료된 원숭이에서 Panomics QuantiGene® 2.0 Plex 기술을 이용하여 평가하였다.
도 26a 및 도 26b - RTA 408(63415)은 마우스 간에서 Nrf2 표적 효소 활성을 유도한다: (a) NQO1 활성; (b) GST 활성. Nrf 표적 효소 활성은 PO QDx14 치료된 마우스에서 평가하였다. NQO1 및 GST 효소 활성은 용량 의존적 방식으로 유도되었다.
도 27a 및 도 27b - RTA 408(63415)에 의한 래트 간에서의 표적 효소 활성의 유도: (a) NQO1; (b) GST. Nrf2 표적 효소 활성은 PO QDx14 치료된 래트의 간에서 평가하였다. NQO1 및 GST 효소 활성은 용량-의존적으로 유도되었다.
도 28a 및 도 28b - RTA 408(63145)은 사이노몰거스 원숭이의 각종 조직에서 Nrf2 표적 효소 활성을 유도한다: (a) NQO1 활성; (b) GSR 활성.
도 29a 및 도 29b - 매일 경구 투여 14일 후 마우스 간, 폐, 및 뇌에서의 RTA 408 농도 및 마우스 간에서의 NQO1 활성. (a) 매일 경구 투여 14일 후 마우스에서의 RTA 408의 조직 분포. 데이터는, 연구의 최종 투약 4시간 후에 수집된 조직에서의 평균 ± SD RTA 408 농도를 나타낸다. 에러 바 위의 수는 평균을 나타낸다. (b) 마우스 간 RTA 408 함량과 NQO1 효소 활성의 상호관계. 이러한 보고로부터 개별 마우스 간 RTA 408 간 함량을 개별 효소 활성에 대해 플로팅하였다.
도 30a 및 도 30b - 매일 경구 투여 14일 후 래트 혈장, 간, 폐, 및 뇌에서의 RTA 408 농도, 및 래트 간에서의 NQO1 활성. (a) 매일 경구 투여 14일 후 래트에서의 조직 분포. 데이터는 연구의 최종 투약 4시간 후에 수집된 조직에서의 평균 ± SD RTA 408 농도를 나타낸다. 에러 바 위의 수는 평균을 나타낸다. *2개의 값은, 데이터의 세트가 샤피로-윌크(Shapiro-Wilk) 정규성 검정에 실패하도록 하는 값으로서 정의되는 이상치(outlier)이므로 평균 계산으로부터 배제되었다. (b) 래트 간 RTA 408 함량과 NQO1 효소 활성의 상호관계. 이러한 보고로부터 개별 래트 간 RTA 408 간 함량을 개별 효소 활성에 대해 플로팅하였다. 100mg/kg RTA 408 용량 그룹으로부터의 조직을 6일째에 수집하였고, 이 그룹에서 관찰된 독성은 간 NQO1 효소 활성 평가에서 제외되었다.
도 31a 및 도 31b - 원숭이의 RTA 408(63415) 치료는 PBMC 세포에서 Nrf2를 활성화시켰다: (a) PBMC NQO1 vs. 혈장 농도; (b) vP NQO1 vs. PBMC NQO1.
도 32 - RTA 408(63415) 14-일 원숭이 독성 연구의 요약. 모든 용량에 대해 유해한 임상 증상 없이 내성이 좋았다. 임상 화학 데이터는 명백한 독성을 시사하지는 않았다.
도 33 - 투약 후 상이한 시점들에서의 국부적 눈 및 경구 투여 후 RTA 408의 혈장 농도. 또한, RTA 408의 혈장 농도는 RTA 408의 매일 국부적 눈 투여 5일 후에 측정하였고, 제1일 후에 취한 측정값과 비교적으로 일치하도록 유지되는 것으로 결정되었다.
도 34a 및 도 34b - 원숭이 혈장에서의 RTA 408에의 노출과 PBMC에서의 NQO1 및 SRXN1 mRNA 발현의 상호관계: (a) NQO1; (b) SRXN1.
도 35 - 국부적 눈 투약 5일 후 시간의 함수로서의 눈 내의 각종 상이한 조직 또는 체액에서의 RTA 408의 농도. 또한, 국부적 눈 투여 후에 혈장에서의 RTA 408 농도도 측정하였다.
도 36 - 국부적으로 투여된 상이한 농도의 RTA에 관한 급성 방사선 노출에 의해 야기된 3급 피부염의 발병에 대한 RTA 408의 효과.
도 37 - 국부적으로 투여된 상이한 농도의 RTA에 관한 급성 방사선 노출에 의해 야기된 30일의 과정에 걸친 2급 피부염의 발병에 대한 RTA 408의 효과.
도 38 - 경구 투여된 상이한 농도의 RTA에 관한 급성 방사선 노출에 의해 야기된 28일의 과정에 걸친 3급 피부염의 발병에 대한 RTA 408의 효과.
도 39a 및 도 39b - a) 시험에서 사용된 동물들을 전부 포함하는 상이한 대조군 그룹 각각에 대한 시간의 함수로서의 피부염의 임상학적 스코어의 곡선 아래 면적 분석. b) 시험시 전체 30일을 완료한 동물들만을 포함하는 상이한 대조군 그룹 각각에 대한 피부염의 임상학적 스코어의 지속기간의 함수로서의 피부염의 임상학적 스코어의 곡선 아래 면적 분석.
도 40 - 미치료, 방사선 노출 부재시 미치료, 비히클만, 및 3, 10 및 30mg/kg로의 RTA 408의 3회 경구량에 관한 시간의 함수로서의 급성 방사선 피부염의 평균 1st 맹검 스코어. 피부염 스코어는, 0이 완전히 건강하고, 1 내지 2가, 최소 내지 약간의 박리(desquamation)를 갖는 경증 내지 중간 정도의 홍반을 나타내고, 3 내지 4가 중간 정도 내지 중증의 홍반 및 박리를 나타내고, 5가 명백한 궤양을 나타내는 스케일에 기초한다.
도 41 - 4일째 내지 30일째에 격일로 측정된, 미치료, 방사선 노출 부재시 미치료, 비히클만, 및 3, 10 및 30mg/kg로의 RTA 408의 3회 경구량에 관한 시간의 함수로서의 급성 방사선 피부염의 평균 스코어. 피부염 스코어는, 0이 완전히 건강하고, 1 내지 2가, 최소 내지 약간의 박리를 갖는 경증 내지 중간 정도의 홍반을 나타내고, 3 내지 4가 중간 정도 내지 중증의 홍반 및 박리를 나타내고, 5가 명백한 궤양을 나타내는 스케일에 기초한다.
도 42 - 4일째 내지 30일째에 격일로 측정된, 미치료, 방사선 노출 부재시 미치료, 비히클만, 및 0.01, 0.1 및 1%로의 RTA 408의 3회 국부량에 관한 시간의 함수로서의 급성 방사선 피부염의 평균 스코어. 피부염 스코어는, 0이 완전히 건강하고, 1 내지 2가, 최소 내지 약간의 박리를 갖는 경증 내지 중간 정도의 홍반을 나타내고, 3 내지 4가 중간 정도 내지 중증의 홍반 및 박리를 나타내고, 5가 명백한 궤양을 나타내는 스케일에 기초한다.
도 43 - 분획화 방사선(fractional radiation) 피부염의 임상학적 스코어를 시간에 대해 플로팅하였고, 이는 각각의 시험 그룹에 대한 피부염 스코어의 변화를 보여준다. 스케일은 0 내지 5의 피부염 스코어를 포함하고, 여기서, 0은 완전히 건강하고, 1 내지 2는, 최소 내지 약간의 박리를 갖는 경증 내지 중간 정도의 홍반을 나타내고, 3 내지 4는 중간 정도 내지 중증의 홍반 및 박리를 나타내고, 5는 명백한 궤양이다.
도 44 - 전체 관찰 기간에 걸쳐 시험 그룹의 각각에 대한 피부염 스코어(중증도 * 일)를 보여주는 AUC 분석의 그래프. 피부염 스코어는 연구 4일째 내지 30일째 2일마다 평가하였다.
도 45 - 천자(paracentesis)의 유도 후 MaxiDex®(0.1% 덱사메타손) 및 Mapracorat(밝은 막대)에 대한 문헌값(literature value)과 비교한 RTA 408(어두운 막대)의 상이한 제형에 대한 수성 체액 단백질 농도의 감소.
도 46 - RTA 408(63415)는 생체내 NO를 용량-의존적으로 억제한다. CD-1 마우스(n = 6)에게 디메틸 설폭사이드 또는 AIM을 경구 급식(oral gavage)에 의해 투약하였다. 24시간 후에 LPS(5mg/kg)를 투여하였다. LPS 투여 24시간 후, NO 검정을 위해 전혈을 수집하였다. NO 억제는, 환원된, 단백질 제거된 혈장으로부터 그리스 반응(Griess Reaction)에 의해 측정하였다.
도 47 - RTA 408(63415)은 마우스 조직에 널리 분포한다. 마우스에게 RTA 408(63415) 또는 RTA 405의 25mg/kg을 PO QDx3 투약하였다. 최종 투약 6시간 후에 혈액(혈장 및 전혈) 및 조직(뇌, 간, 폐, 및 신장)을 수집하였다. 약물 함량의 반-정량적 분석을 수행하였다. CNS에서 현저한 수준이 관찰되었다.
도 48 - RTA 408(63415)은 마우스 간, 폐, 및 신장에서 NQO1 활성을 유도한다. 마우스에게 25mg/kg을 PO QDx3 투약하였고, 최종 투약 6시간 후에 조직을 수집하였고, NQO1 활성의 분석을 수행하였다. 다중 조직에서 유의한 NQO1의 활성화가 관찰되었다.
도 49 - RTA 408(63415) 14-일 마우스 독성 연구의 요약. C57BL/6 마우스에게 PO QDx14 투약하였다. 종점은 생존률, 체중, 및 임상 화학을 포함하였다. 모든 동물은 14일째까지 생존하였다. 비히클 그룹과 비교하여 유의한 체중 변화는 발생하지 않았고, 임상 화학에 기초하여 임의의 용량에서의 독성의 증거는 존재하지 않았다.
도 50 - C57BL/6 마우스에서의 RTA 408(63415) 14-일 마우스 독성 연구로부터의 조직 분포. 뇌, 폐, 및 간: 최종 투약 4시간 후에 수집하였고, 민감성 LC/MS/MS 방법을 이용하여 RTA 408(63415) 함량을 정량하였다. 10 및 100mg/kg으로의 노출: 폐에서 NO 유도를 위한 시험관내 IC50에서 각각 55배 및 1138배를 초과하였고, 뇌에서 NO 유도를 위한 시험관내 IC50에서 각각 29배 및 541배를 초과하였다.
도 51 - 스프라그 돌리 래트에서의 RTA 408(63415) 조직 분포. RTA 408(63415)은 표적 조직에 양호하게 분포한다. 14일째 또는 6일째(100mg/kg)에 최종 투약 4시간 후 조직을 수집하고, 추출하고, 민감성 LC/MS/MS 방법을 이용하여 RTA 408(63415) 함량을 정량하였다. 폐 및 뇌에서의 10mg/kg으로의 노출은 NO 억제를 위한 시험관내 IC50에서 각각 294배 및 240배를 초과한다.
도 52 - 사이노몰거스 원숭이에서의 RTA 408(63415) 표적 조직 분포. 14일째에 최종 투약 4시간 후에 조직을 수집하였다. RTA 408(63415) 함량을 추출하고, 민감성 LC/MS/MS 방법을 dlyd하여 정량하였다.
도 53 - RTA 408 A형의 PXRD 패턴(2-30°2θ).
도 54 - RTA 408 A형의 DSC 써모그램(25-280℃).
도 55 - RTA 408 A형의 TAG-MS 써모그램(25-200℃).
도 56 - RTA 408 B형의 PXRD 패턴(2-30°2θ).
도 57 - RTA 408 B형의 DSC 써모그램(25-280℃).
도 58 - RTA 408 B형의 TAG-MS 써모그램(25-200℃).
본 발명은, 한 양상에서 화합물:
N-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-시아노-2,2,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10,14-디옥소-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-옥타데카하이드로피센-4a-일)-2,2-디플루오로프로판아미드
를 제공하고,
또한, 이는 본원에서 RTA 408으로서도 나타낸다. 다른 비-제한적 양상에서, 본 발명은 또한 이의 용매화물을 포함하는 이의 다형성 형태도 제공한다. 다른 비-제한적 양상에서, 본 발명은 또한 이의 약제학적으로 허용되는 염도 제공한다. 다른 비-제한적 양상에서는 이들 화합물 및 이들의 다형성 형태의 제조 방법, 약제학적 조성물, 및 키트 및 제조 물품도 제공된다.
I.
정의
화학적 그룹과 관련하여 사용되는 경우: "수소"는 -H를 의미하고; "하이드록시"는 -OH를 의미하고; "옥소"는 =O를 의미하고; "카르보닐"은 -C(=O)-를 의미하고; "카르복시"는 -C(=O)OH(-COOH 또는 -CO2H로서도 기재됨)를 의미하고; "할로"는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미하고; "아미노"는 -NH2를 의미하고; "하이드록시아미노"는 -NHOH를 의미하고; "시아노"는 -CN을 의미하고; "이소시아네이트"는 -N=C=O를 의미하고; "아지도"는 -N3을 의미하고; 1가의 환경에서 "포스페이트"는 -OP(O)(OH)2 또는 이의 프로톤제거 형태를 의미하고; 2가의 환경에서 "포스페이트"는 -OP(O)(OH)O- 또는 이의 프로톤제거 형태를 의미하고; "티오"는 =S를 의미하고; "설포닐"은 -S(O)2-를 의미한다. 본 출원에 나타낸 구조의 한 원자에 대한 임의의 정의되지 않은 원자가는, 내재적으로 원자에 결합된 수소 원자를 나타낸다.
청구범위 및 명세서에서 용어 "포함하는"과 함께 사용되는 경우, 단어 "한(a)" 또는 "하나(an)"의 사용은 "1개(one)"를 의미할 수 있지만, 또한, "하나 이상", "적어도 하나" 및 "1개 또는 1개 초과"의 의미와도 일치한다.
본 출원 전체에서, 용어 "약"은, 하나의 값이, 상기 값을 측정하기 위해 사용되는 장치, 방법에 관한 오류의 내재적 편차, 또는 연구 대상들 사이에 존재하는 편차를 포함함을 나타내는 것으로 사용된다. X-선 분말 회절과 관련하여 사용되는 경우, 용어 "약"은, 보고된 값으로부터 ±0.2°2θ의 값, 바람직하게는 보고된 값으로부터 ±0.1°2θ의 값을 나타내는 것으로 사용된다. 시차 주사 열량계 또는 유리 전이 온도와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "약"은, 최대 피크에 비하여 ±10℃의 값, 바람직하게는 최대 피크에 비하여 ±2℃의 값을 나타내는 것으로 사용된다. 다른 문맥에서 사용되는 경우, 용어 "약"은, 보고된 값의 ±10%의 값, 바람직하게는 보고된 값의 ±5%의 값을 나타내는 것으로 사용된다. 용어 "약"이 사용될 때마다 표시된 정확한 수적 값에 대한 특정 참조도 포함됨이 이해되어야만 한다.
용어 "포함한다", "갖는다" 및 "포함하다"는, 수정 가능한(open-ended) 연결 동사이다. "포함한다", "포함하는", "갖는다", "갖는", "포함하다" 및 "포함한"과 같은 이들 동사 중 하나 이상의 임의의 형태 또는 시제도 수정 가능하다. 예를 들면, 하나 이상의 단계를 "포함하거나", "갖거나" 또는 "포함하는" 임의의 방법은 단지 이들 하나 이상의 단계들을 갖는 것에 한정되지 않고, 또한, 다른 열거되지 않은 단계들을 포함한다.
용어 "유효한"은, 상기 용어가 본 명세서 및/또는 청구범위에 사용됨에 따라 원하거나 기대되거나 의도된 결과를 달성하는데 적당함을 의미한다. 화합물로 환자 또는 대상체를 치료하는 것과 관련하여 사용되는 경우, "유효량", "치료학적 유효량" 또는 "약제학적 유효량"은, 질환을 치료하기 위해 대상체 또는 환자에게 투여되는 경우 상기 화합물의 양이 상기 질환에 대한 이러한 치료에 행하기에 충분함을 의미한다.
화합물에 대한 수식어로서 사용되는 경우의 용어 "수화물"은, 상기 화합물이, 예를 들면, 상기 화합물의 고체 형태에서 각각의 화합물 분자와 연결된 1개 미만(예를 들면, 반수화물), 1개(예를 들면, 1수화물), 또는 1개 초과(예를 들면, 2수화물)의 물 분자를 가짐을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "IC50"은, 얻어지는 최대 반응의 50%인 억제성 용량을 말한다. 이러한 정량적 측정값은, 주어진 생물학적, 생화학적 또는 화학적 프로세스(또는 프로세스의 구성성분, 즉, 효소, 세포, 세포 수용체 또는 미생물)를 절반으로 억제하는데 얼마나 많은 특정 약물 또는 다른 물질(억제제)이 필요한지를 나타낸다.
제1 화합물의 "이성체"는, 각각의 분자가 제1 화합물과 동일한 구성요소 원자를 함유하지만 이들 원자의 3차원 입체 배치가 상이한 별도의 화합물이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "환자 또는 "대상체"는 살아있는 포유동물 유기체, 예를 들면, 사람, 원숭이, 소, 양, 염소, 개, 고양이, 마우스, 래트, 기니아 피그, 또는 이들의 유전자전이 종을 말한다. 소정 실시형태에서, 환자 또는 대상체는 비-사람 포유동물이다. 소정 실시형태에서, 환자 또는 대상체는 영장류이다. 소정 실시형태에서, 환자 또는 대상체는 사람이다. 사람 대상체의 비-제한적 예로는 성인, 소아, 영아 및 태아가 있다.
본원에 통상적으로 사용되는 바와 같은 "약제학적으로 허용되는"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극(irritation), 알레르기 반응, 또는 적정한 이익/위험 비에 상응하는 다른 문제 또는 합병증의 부재 하에 사람 및 동물의 조직, 기간, 및/또는 체액과의 접촉에 사용하기에 적합한, 이들 화합물, 재료, 조성물, 및/또는 용량형을 말한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은, 상기 정의된 바와 같이 약제학적으로 허용되고 바람직한 약리학적 활성을 갖는, 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염으로는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 및 인산 등과 같은 무기산; 또는 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 3-페닐프로피온산, 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-엔-1-카르복실산), 4-메틸비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 아세트산, 지방족 모노- 및 디카르복실산, 지방족 황산, 방향족 황산, 베젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클로펜탄프로피온산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 헵타노산, 헥사노산, 하이드록시나프토산, 락트산, 라우릴황산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, o-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 옥살산, p-클로로벤젠설폰산, 페닐-치환된 알칸산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 타르타르산, 3급 부틸아세트산, 및 트리메틸아세트산 등과 같은 유기산으로 이루어진 산 부가염이 포함된다. 또한, 약제학적으로 허용되는 염으로는, 존재하는 산성 프로톤이 무기 염기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우에 형성될 수 있는 염기 부가염이 포함된다. 허용되는 무기 염기로는 수산화 나트륨, 탄산 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 알루미늄 및 수산화 칼슘이 포함된다. 허용되는 유기 염기로는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 및 N-메틸글루카민 등이 포함된다. 본 발명의 임의의 염의 일부를 형성하는 특정 음이온 또는 양이온은, 상기 염이 전체로서 약리학적으로 허용되는 한, 중요하지 않음이 인지되어야만 한다. 약제학적으로 허용되는 염의 추가의 예 및 이들의 제조 방법 및 용도는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002)]에 제시된다.
"예방" 또는 "예방하는"은 (1) 질환에 대한 위험이 있고/있거나 취약할 수 있지만 상기 질환의 임의의 또는 모든 병리(pathology) 또는 증상(symptomatology)을 아직 경험하거나 나타내지 않은 대상체 또는 환자에서의 질환의 발병을 억제하는 것, 및/또는 (2) 질환에 대한 위험이 있고/있거나 취약할 수 있지만 상기 질환의 임의의 또는 모든 병리 또는 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않은 대상체 또는 환자에서의 질환의 병리 또는 증상의 개시를 늦추는 것을 포함한다.
"프로드럭"은, 생체내에서 대사적으로, 본 발명에 따른 억제제로 전환가능한 화합물을 의미한다. 또한, 프로드럭 자체는, 주어진 표적 단백질과 관련하여 활성을 갖거나 갖지 않을 수 있다. 예를 들면, 하이드록시 그룹을 포함하는 화합물은, 생체내 가수분해에 의해 하이드록시 화합물로 전환될 수 있는 에스테르로서 투여할 수 있다. 생체내에서 하이드록시 화합물로 전환될 수 있는 적합한 에스테르로는 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 포스페이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트, 퀴네이트, 및 아미노산의 에스테르 등이 포함된다. 유사하게, 아민 그룹을 포함하는 화합물은, 생체내 가수분해에 의해 아민 화합물로 전환되는 아미드로서 투여할 수 있다.
"입체 이성체" 또는 "광학 이성체"는, 동일한 원자들이 동일한 다른 원자들에 결합하지만 이들 원자들의 3차원 입체 배치가 상이한 주어진 화합물의 이성체이다. "거울상 이성체"는, 좌측 및 우측과 같이 서로 거울상인 주어진 화합물의 입체 이성체이다. "부분 입체 이성체"는, 거울상 이성체가 아닌 주어진 화합물의 입체 이성체이다. 키랄(chiral) 분자는, 입체 중심(stereocenter) 또는 입체성 중심(stereogenic center)으로서도 나타내는 키랄 중심을 포함하고, 이는, 원자일 필요는 없지만 임의의 2개의 그룹의 상호교환이 입체 이성체를 유도하도록 하는 그룹들을 갖는 분자에서의 임의의 점이다. 유기 화합물에서, 키랄 중심은 전형적으로 탄소, 인 또는 황 원자이지만, 유기 및 무기 화합물에서 입체 중심인 다른 원자에 대해서도 가능하다. 분자는, 다수의 입체 이성체를 제공하는 다중 입체 중심을 가질 수 있다. 화합물의 입체 이성체화(stereoisomerism)가 4면체 입체성 중심(예를 들면, 4면체 탄소)으로 인한 화합물에 있어서, 가설적으로 가능한 총 입체 이성체의 수는 2n(여기서, n은 4면체 입체중심의 수이다)을 초과하지 않을 것이다. 대칭을 갖는 분자는 가능한 최대 수보다 더 적은 입체 이성체를 갖는다. 거울상 이성체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물로서 나타낸다. 대안으로, 거울상 이성체의 혼합물은, 하나의 거울상 이성체가 50% 초과의 양으로 존재하도록 거울상 이성체적으로 강화될 수 있다. 보통, 거울상 이성체 및/또는 부분 입체 이성체는, 당해 분야에 공지되어 있는 기술을 이용하여 해상되거나 분리될 수 있다. 임의의 입체 중심 또는 비대칭 축에 대해서는 입체 화학이 정의되지 않았고, 입체 중심 또는 비대칭 축은 이의 R형으로, S형으로, 또는 라세미 및 비-라세미 혼합물을 포함하는 R형 및 S형의 혼합물로서 존재할 수 있음이 고려된다. 본원에서 사용되는 바와 같은 어구 "다른 입체 이성체를 실질적으로 포함하지 않는"은, 조성물이 15% 이하, 보다 바람직하게는 10% 이하, 보다 더 바람직하게는 5% 이하, 또는 가장 바람직하게는 1% 이하의 다른 입체 이성체(들)를 함유함을 의미한다.
"치료" 또는 "치료하는"은 (1) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서의 질환을 억제하는 것(예를 들면, 병리 및/또는 증상의 추가의 전개를 정지시키는 것), 및/또는 (2) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서의 질환을 개선시키는 것(예를 들면, 병리 및/또는 증상을 역전시키는 것), 및/또는 (3) 질환의 병리 및/또는 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서의 질환의 임의의 측정가능한 감소를 초래하는 것을 포함한다.
본 개시의 내용에 있어서, 하기 화학식:
은 동일한 구조를 나타낸다. 탄소 위에 점이 그려진 경우, 점은, 탄소에 부착된 수소 원자가 페이지의 면으로부터 나오는 것을 나타낸다.
상기 정의는, 본원에 인용에 의해 포함되는 참조문헌들 중 어느 것에서의 임의의 상충되는 정의를 대체한다. 그러나, 소정 용어들이 정의된다는 사실은, 정의되지 않은 임의의 용어가 분명히 정의되지 않음을 나타내는 것으로 간주되지 않아야만 한다. 오히려, 사용된 모든 용어들은, 당해 분야 숙련가 중 하나가 본 발명의 범위를 이해하고 본 발명을 실행하는 측면에서 본 발명을 기술하는 것으로 생각된다.
II.
RTA
408 및 합성 방법
RTA 408은, 하기 섹션에 기술되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다. 이들 방법은, 당해 분야 숙련가에 의해 적용시 유기 화학의 원칙 및 기술을 이용하여 추가로 변형되고 최적화될 수 있다. 이러한 원칙 및 기술은, 예를 들면, 본원에 인용에 의해 포함되는 문헌[March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007)]에 교시되어 있다.
본 발명의 임의의 염의 일부를 형성하는 특정 음이온 또는 양이온은, 상기 염이 전체로서 약리학적으로 허용되는 한 중요하지 않음이 인지되어야만 한다. 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 제조 방법 및 용도의 추가의 예는, 본원에 인용에 의해 포함되는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002)]에 제시되어 있다.
또한, RTA 408은 프로드럭 형태로 존재할 수 있다. 프로드럭은 약제의 다수의 바람직한 품질, 예를 들면, 용해도, 생체 이용률, 제조성 등을 향상시키는 것으로 공지되어 있으므로, 본 발명의 몇몇의 방법에서 사용된 화합물은, 필요에 따라 프로드럭 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 프로드럭 및 프로드럭을 전달하는 방법을 고려한다. 본 발명에서 사용되는 화합물의 프로드럭은, 모 화합물에 대해, 일상적 조작으로 또는 생체내에서 변형이 개열되는 방식으로 화합물 내에 존재하는 기능성 그룹을 변형시킴으로써 제조할 수 있다. 따라서, 프로드럭으로는, 예를 들면, 프로드럭이 환자에게 투여되는 경우에 개열되어 각각 하이드록시, 아미노, 또는 카르복실산을 형성하는 임의의 그룹에 하이드록시, 아미노, 또는 카르복시 그룹이 결합되어 있는, 본원에 기술되어 있는 화합물이 포함된다.
RTA 408은 하나 이상의 비대칭-치환된 탄소 또는 질소 원자를 함유할 수 있고, 광학적 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 따라서, 특정 입체 화학 및 이성체 형태가 구체적으로 나타내어지지 않는 한, 모든 키랄, 부분 입체 이성체, 라세미 형태, 에피머 형태, 및 모든 기하학적 이성체 형태의 구조가 의도된다. RTA 408은 라세메이트 및 라세미 혼합물로서 단일 거울상 이성체, 부분 입체 이성체 혼합물 및 개별 부분 입체 이성체를 발생시킬 수 있다. 몇몇의 실시형태에서, 단일 부분 입체 이성체가 얻어진다. 본 발명에 따른 RTA 408의 키랄 중심은 S 또는 R 입체 배치를 가질 수 있다.
또한, 본 발명의 RTA 408을 구성하는 원자들은, 이러한 원자들의 모든 동위원소 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용되는 바와 같은 동위원소로는, 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자들이 포함된다. 일반적인 예로 제한없이, 수소의 동위원소로는 삼중수소 및 중수소가 포함되고, 탄소의 동위원소로는 13C 및 14C가 포함된다. 유사하게, 본 발명의 화합물의 하나 이상의 탄소 원자(들)는 규소 원자(들)로 대체될 수 있음이 고려된다. 또한, RTA 408의 하나 이상의 산소 원자(들)은 황 또는 셀레늄 원자(들)로 대체될 수 있음이 고려된다.
또한, RTA 408 및 이의 다형 형태는, 이들이, 본원에 언급된 지시에 사용하기 위한 종래 분야에 공지되어 있는 화합물보다 더 효과적이고/이거나, 덜 독성이고/이거나, 더 길게 작용하고/하거나, 더 강하고/하거나, 더 적은 부작용을 생성시키고/시키거나, 더 쉽게 흡수되고/되거나, 더 양호한 약동학적 프로파일(예를 들면, 더 높은 경구 생체 이용률 및/또는 더 낮은 청소율)을 갖는다는 이점을 가질 수 있고/있거나, 본원에 언급된 지시에 사용하기 위한 종래 분야에 공지되어 있는 화합물에 비해 다른 유용한 약리학적, 물리적, 또는 화학적 이점을 가질 수 있다.
III.
RTA
408의
다형
형태
몇몇의 실시형태에서, 본 발명은, 이의 용매화물을 포함하는 상이한 고체 형태의 RTA 408을 제공한다. 다형성 연구를 수행하였고, RTA 408은, 2개의 필수적으로 용매를 포함하지 않는 결정형(A형 및 B형)에서 발견되었다. 클래스의 상세한 설명에 대해서는 하기 표 1을 참조한다. 결정형 A는 준안정하고(metastable), 181.98℃에서 융점을 갖고, ΔH 융합 = 42.01J/g이다. 이러한 형태는, RTA 408의 무정형(amorphous form)을 수득하기 위한 또는 압출 제형에서의 유용성을 가질 수 있다. 결정형 A는 약간 흡습성(hygroscopic)일 수 있다(TGA-MS 중의 약 0.5wt.%의 질량 손실, 도 55). 결정형 B는, 보다 높은 융점(250.10℃) 및 보다 큰 융합 엔탈피(ΔH 융합 = 47.85J/g)로 나타내어지는 바와 같은 A형보다 더 큰 열역학적 안정성을 갖는다. 주위 온도 및 상승된 온도 둘 다에서 A형에 비하여 B형에 대해 보다 큰 화학적 및 물리적 안정성이 기대된다. TGA-MS에 의해 나타낸 바와 같이(도 58) B형 상에 최소량의 지표수(surface water)가 존재할 수 있다.
새로운 형태들은 PXRD에 의해 특성확인하였다(표 8 및 표 9).
IV.
염증 및/또는 산화적 스트레스와 관련된 질환
염증은, 감염성 또는 기생충 유기체에 대한 내성 및 손상된 조직의 수복(repair)을 제공하는 생물학적 프로세스이다. 염증은, 흔히 국소화된 혈관 확장, 발적, 종창, 및 통증, 감염 또는 상해 부위에의 백혈구 유입(recruitment), 염증성 사이토카인, 예를 들면, TNF-α 및 IL-1의 생산, 및 반응성 산소 또는 질소 종, 예를 들면, 과산화 수소, 초과산화물, 및 과산화아질산염의 생산을 특징으로 한다. 후기 단계의 염증에서, 조직 재편성(remodeling), 혈관신생, 및 반흔 형성(섬유증)이 상처 치유 프로세스의 일부로서 발생할 수 있다. 보통의 환경 하에, 염증성 반응은 조절되고, 일시적이며, 감염 또는 상해가 적절하게 처리되면 조직화된 방식(orchestrated fashion)으로 해소된다. 그러나, 급성 염증은 과도해질 수 있고, 조절 메커니즘이 실패하는 경우에 생명을 위협할 수 있다. 또는, 염증은 만성이 되어 축적성 조직 손상 또는 전신 합병증을 야기할 수 있다. 적어도 본원에 제시된 증거에 기초하여, RTA 408은, 염증 또는 염증과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.
전통적으로 염증성 병태로서 여겨지지 않았던 암, 죽상 동맥경화증 및 당뇨병과 같은 질환을 포함하는 다수의 중증 및 난치성 사람 질환은 염증 프로세스의 이상조절에 관여한다. 암의 경우에, 염증 프로세스는 종양 형성, 진행, 전이, 및 치료요법에 대한 내성과 관련되어 있다. 장기 지질 대사 장애로서 여겨지는 죽상 동맥경화증은, 현재 주로 죽상 동맥경화성 플라크(plaque)의 형성 및 궁극적 파열에 있어 중요한 역할을 하는 활성화된 대식세포(macrophage)를 갖는 염증성 병태인 것으로 이해된다. 또한, 염증성 신호전달 경로의 활성화는, 인슐린 내성의 발병에 있어서, 그리고, 당뇨병성 고혈당증과 관련된 말초 조직 손상에 있어서 역할을 행하는 것으로 밝혀져 왔다. 반응성 산소 종 및 반응성 질소 종, 예를 들면, 초과산화물, 과산화 수소, 산화 질소, 및 과산화아질산염의 과도한 생산은 염증성 병태의 특징이다. 이상조절된 과산화아질산염 생산의 증거는 광범위한 다양한 질환에서 보고되어 왔다(Szabo et al., 2007; Schulz et al., 2008; Forstermann, 2006; Pall, 2007).
자가면역 질환, 예를 들면, 류마티스 관절염, 루푸스, 건선, 및 다발성 경화증은, 면역 시스템에서의 자기(self) 대 비-자기(non-self) 인식 및 반응 메커니즘으로부터 발생하는, 환부 조직에서의 염증 프로세스의 부적절한 만성 활성화를 포함한다. 신경퇴행성 질환, 예를 들면, 알츠하이머 및 파킨슨 질환에서, 신경 손상은 미세교세포(microglia)의 활성화 및 염증촉진성 단백질, 예를 들면, 유도성 산화 질소 합성효소(iNOS)의 상승된 수준과 상호관련되어 있다. 만성 장기 부전, 예를 들면, 신부전, 심부전, 간부전, 및 만성 폐쇄성 폐 질환은, 섬유증의 전개 및 기관 기능의 궁극적 손실을 유도하는, 만성 산화적 스트레스 및 염증의 존재와 밀접하게 관련되어 있다. 주요 혈관 및 부수 혈관을 라이닝하는 혈관 내피 세포에서의 산화적 스트레스는, 내피 이상기능을 유도할 수 있고, 전신성 심혈관 질환, 당뇨병의 합병증, 만성 신장 질환 및 다른 형태의 기관 부전, 및 중추 신경계 및 망막의 퇴행성 질환을 포함하는 다수의 다른 노화-관련 질환의 발병에 있어서 중요한 기여 인자인 것으로 생각된다.
염증성 장 질환; 염증성 피부 질환; 방사선 치료요법 및 화학 치료요법과 관련된 점막염 및 피부염; 눈 질환, 예를 들면, 포도막염, 녹내장, 황반 변성, 및 각종 형태의 망막병증; 이식 실패 및 거부; 허혈-재관류 손상; 만성 통증; 골관절염 및 골다공증을 포함하는 골 및 관절의 퇴행성 병태; 천식 및 낭성 섬유증; 발작 장애; 및 정신분열증, 우울증, 양극성 장애, 외상-후 스트레스 장애, 주의력 결핍 장애, 자폐-스펙트럼 장애, 및 식이 장애, 예를 들면, 신경성 식욕부진을 포함하는 신경정신병적 병태를 포함하는 다수의 다른 장애는 환부 조직에서의 산화적 스트레스 및 염증을 포함한다. 염증성 신호전달 경로의 이상조절은, 근 위축증 및 각종 형태의 악액질을 포함하는 근육 소모성 질환의 병리에서 주요 인자인 것으로 생각된다.
또한, 생명을 위협하는 각종 급성 장애는, 췌장, 신장, 간, 또는 폐에 관련된 급성 기관 부전, 심근 경색 또는 급성 관상 증후군, 뇌졸중, 패혈성 쇼크, 외상, 중증의 화상, 및 아나필락시스(anaphylaxis)를 포함하는 이상조절된 염증성 신호전달을 포함한다.
또한, 감염성 질환의 다수의 합병증은 염증성 반응의 이상조절을 포함한다. 염증성 반응은 침입하는 병원체를 사멸시킬 수 있지만, 과도한 염증성 반응은 상당히 파괴적일 수도 있고, 몇몇의 경우에는 감염된 조직에서의 손상의 1차적 출처일 수 있다. 또한, 과도한 염증성 반응은 염증성 사이토카인, 예를 들면, TNF-α 및IL-1의 과생산으로 인한 전신성 합병증을 유도할 수도 있다. 이는, 중증의 인플루엔자, 중증의 급성 호흡기 증후군, 및 패혈증으로부터 발생하는 사망의 한 요인인 것으로 생각된다.
iNOS 또는 사이클로옥시게나제-2(COX-2)의 비정상 또는 과도한 발현은 다수의 질환 프로세스의 발병에 연루되어 왔다. 예를 들면, NO가 잠재적 돌연변이원이고(Tamir and Tannebaum, 1996), 산화 질소가 COX-2도 활성화시킬 수 있음(Salvemini et al., 1994)은 명백하다. 또한, 발암물질인 아조옥시메탄에 의해 유도된 래트 결장 종양에서 iNOS가 현저히 증가한다(Takahashi et al., 1997). 올레아놀산의 일련의 합성 트리테르페노이드 유사체들은, IFN-γ에 의한 유도성 산화 질소 합성효소(iNOS) 및 마우스 대식세포에서의 COX-2의 유도와 같은 세포성 염증 프로세스의 강력한 억제제인 것으로 밝혀졌다. 문헌[Honda et al. (2000a), Honda et al. (2000b), 및 Honda et al. (2002)]을 참조하고, 상기 문헌들은 모두 본원에 인용에 의해 포함된다.
한 양상에서, 본원에 개시되어 있는 RTA 408은, γ-인터페론에의 노출에 의해 유도되는 대식세포-유도된 RAW 264.7 세포에서의 산화 질소의 생산을 억제하는 RTA 408의 능력에 의해 부분적으로 특성확인된다. RTA 408은, NQO1과 같은 항산화제 단백질의 발현을 유도하고 COX-2 및 유도성 산화 질소 합성효소(iNOS)와 같은 염증촉진성 단백질의 발현을 감소시키는 능력에 의해 추가로 특성확인된다. 이들 특성은, 암, 이온화 방사선에의 국소 또는 전신 노출로부터의 합병증, 방사선 치료요법 또는 화학 치료요법으로부터 얻어지는 점막염 및 피부염, 자가면역 질환, 죽상 동맥경화증을 포함하는 심혈관 질환, 허혈-재관류 손상, 신부전 및 심부전을 포함하는 급성 및 만성 기관 부전, 호흡기 질환, 당뇨병, 및 당뇨병의 합병증, 중증의 알레르기, 이식 거부, 이식편-대-숙주 질환, 신경퇴행성 질환, 눈 및 망막의 질환, 급성 및 만성 통증, 골 관절염 및 골다공증을 포함하는 퇴행성 골 질환, 염증성 장 질환, 피부염 및 다른 피부 질환, 패혈증, 화상, 발작 장애, 및 신경정신병적 장애를 포함하는, 산화적 스트레스 및 염증 프로세스의 이상조절과 관련된 다수의 질환 및 장애의 치료와 관련이 있다.
다른 양상에서, RTA 408은, 눈 질환과 같은 병태를 갖는 대상체를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 예를 들면, 포도막염, 황반 변성(건성형 및 습성형 둘 다), 녹내장, 당뇨병성 황반 부종, 안건염, 당뇨병성 망막병증, 푸크스(Fuchs) 내피 각막 이영양증과 같은 각막 내피의 질환 및 장애, 수술-후 염증, 건조한 눈, 알레르기성 결막염, 및 다른 형태의 결막염이, RTA 408로 치료될 수 있는 눈 질환의 비-제한적 예이다.
다른 양상에서, RTA 408은, 피부 질환 또는 장애와 같은 병태를 갖는 대상체를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 예를 들면, 알레르기성 피부염, 아토피성 피부염, 화학적 노출로 인한 피부염, 및 방사선-유도된 피부염을 포함하는 피부염; 열적 또는 화학적 화상; 당뇨병성 궤양, 욕창, 및 정맥성 궤양을 포함하는 만성 상처; 여드름; 대머리 및 약물-유도된 탈모증을 포함하는 탈모증; 모공의 다른 장애; 수포성 표피박리증; 일광화상 및 이의 합병증; 백반증을 포함하는 피부 색소침착 장애; 노화-관련 피부 병태; 수술-후 상처 치유; 피부 상해, 수술, 또는 화상으로부터의 반흔의 예방 또는 감소; 건선; 자가면역 질환 또는 이식편-대-숙주 질환의 피부학적 징후; 피부암의 예방 또는 치료; 피부 세포의 과증식과 관련된 장애, 예를 들면, 과각화증이, RTA 408로 치료될 수 있는 피부 질환의 비-제한적 예이다.
이론에 얽매이지 않고, 항산화성/소염성 Keap1/Nrf2/ARE 경로의 활성화는, 본원에 개시되어 있는 화합물의 소염 및 항발암 특성 둘 다에 연루되어 있는 것으로 생각된다.
다른 양상에서, RTA 408은, 하나 이상의 조직에서의 산화적 스트레스의 상승된 수준에 의해 야기되는 병태를 갖는 대상체를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 산화적 스트레스는 비정상적으로 높거나 지연된 수준의 반응성 산소 종, 예를 들면, 초과산화물, 과산화 수소, 산화 질소, 및 과산화아질산염(산화 질소와 초과산화물의 반응에 의해 형성됨)으로부터 초래된다. 산화적 스트레스는 급성 또는 만성 염증을 수반할 수 있다. 산화적 스트레스는, 미토콘드리아 이상기능에 의해, 대식세포 및 호중구와 같은 면역 세포의 활성화에 의해, 외부 제제, 예를 들면, 이온화 방사선 또는 세포독성 화학 치료요법제(예를 들면, 독소루비신)에의 급성 노출에 의해, 외상 또는 급성 조직 손상에 의해, 허혈/재관류에 의해, 원활하지 않은 혈액순환 또는 빈혈에 의해, 국소적 또는 전신적 저산소증 또는 고산소증에 의해, 상승된 수준의 염증성 사이토카인 및 다른 염증-관련 단백질에 의해, 그리고/또는 다른 비정상의 생리학적 상태, 예를 들면, 고혈당증 또는 저혈당증에 의해 야기될 수 있다.
다수의 이러한 병태의 동물 모델에서, Nrf2 경로의 표적 유전자인 유도성 헴(heme) 옥시게나제(HO-1)의 발현을 자극하는 것은, 심근 경색, 신부전, 이식 실패 및 거부, 뇌졸중, 심혈관 질환, 및 자가면역 질환의 모델에서 포함하는 유의한 치료학적 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다(예를 들면, Sacerdoti et al., 2005; Abraham & Kappas, 2005; Bach, 2006; Araujo et al., 2003; Liu et al., 2006; Ishikawa et al., 2001; Kruger et al., 2006; Satoh et al., 2006; Zhou et al., 2005; Morse and Choi, 2005; Morse and Choi, 2002). 이러한 효소는 유리 헴을 철, 일산화 탄소(CO), 및 빌리베르딘(이는 후속적으로 강력한 항산화 분자, 빌리루빈으로 전환된다)으로 분열시킨다.
다른 양상에서, RTA 408은, 염증에 의해 악화되는 산화적 스트레스로부터 초래되는 급성 및 만성 조직 손상 또는 기관 부전을 예방하거나 치료하는데 사용할 수 있다. 이러한 카테고리 내인 질환의 예로는 심부전, 간부전, 이식 실패 및 거부, 신부전, 췌장염, 섬유성 폐 질환(특히, 낭성 섬유증, COPD, 및 특발성 폐 섬유증), 당뇨병(합병증 포함), 죽상 동맥경화증, 허혈-재관류 손상, 녹내장, 뇌졸중, 자가면역 질환, 자폐증, 황반 변성, 및 근 위축증이 포함된다. 예를 들면, 자폐증의 경우에, 연구는, 중추 신경계에서의 증가된 산화적 스트레스가 질환의 발병에 기여할 수 있음을 시사한다(Chauhan and Chauhan, 2006).
또한, 증거는 산화적 스트레스 및 염증을, 정신 장애, 예를 들면, 정신증, 주우울증, 및 양극성 장애; 발작 장애, 예를 들면, 간질; 통증 및 감각 증후군, 예를 들면, 편두통, 신경병성 통증, 또는 이명; 및 행동 증후군, 예를 들면, 주의력 결핍 장애를 포함하는 중추 신경계의 다수의 다른 장애들의 발병 및 병리에 연결시킨다. 예를 들면, 문헌[Dickerson et al., 2007; Hanson et al., 2005; Kendall-Tackett, 2007; Lencz et al., 2007; Dudhgaonkar et al., 2006; Lee et al., 2007; Morris et al., 2002; Ruster et al., 2005; McIver et al., 2005; Sarchielli et al., 2006; Kawakami et al., 2006; Ross et al., 2003]을 참조하고, 상기 문헌들은 모두 본원에 인용에 의해 포함된다. 예를 들면, TNF, 인터페론-γ, 및 IL-6을 포함하는 염증성 사이토카인의 상승된 수준은 주요 정신 질환과 관련되어 있다(Dickerson et al., 2007). 또한, 미세교세포 활성화도 주요 정신 질환과 관련되어 왔다. 따라서, 염증성 사이토카인을 하향조절하여 미세교세포의 과도한 활성화를 억제하는 것이, 정신분열증, 주우울증, 양극성 장애, 자폐증-스펙트럼 장애, 및 다른 신경정신 장애를 갖는 환자에서 유리할 수 있다.
따라서, 산화적 스트레스 단독 또는 염증에 의해 악화된 산화적 스트레스와 관련된 병리에서, 치료는, 대상체에게 본 발명의 화합물, 예를 들면, 상기에 또는 본 명세서 전체에 걸쳐 기술되어 있는 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함할 수 있다. 치료제는, 예측가능한 상태의 산화적 스트레스(예를 들면, 기관 이식 또는 암 환자에게의 방사선 치료요법의 투여)에 앞서 예방적으로 투여될 수 있거나, 확립된 산화적 스트레스 및 염증을 포함하는 환경에 치료학적으로 투여될 수 있다. 방사선 치료요법 또는 화학 치료요법(또는 둘 다)을 투여받는 암 환자와 같은 몇몇의 경우에서, 본 발명의 화합물은 방사선 또는 화학 치료요법 전에 그리고 후에 둘 다 투여될 수 있거나, 다른 치료요법과 병용하여 투여될 수 있다. 방사선 치료요법 또는 화학 치료요법의 특성에 따라, 본 발명의 화합물의 치료 전, 치료 후, 또는 동시 투여의 각종 조합을 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 방사선 치료요법 또는 화학 치료요법과 관련된 부작용의 심각성을 예방하거나 감소시킬 수 있다. 이러한 부작용은 용량-제한적일 수 있으므로, 이들의 감소 또는 예방은 방사선 치료요법 또는 화학 치료요법의 더 높거나 더 빈번한 투약이 더 큰 효능을 초래하도록 할 수 있다. 대안으로, 본원에 나타내어지는 바와 같이, 본 발명의 화합물을 방사선 치료요법 또는 화학 치료요법과 병용하여 사용하는 것은, 방사선 또는 화학 치료요법의 주어진 용량의 효능을 향상시킬 수 있다. 부분적으로, 이러한 병용 효능은 본 발명의 화합물에 의한 염증촉진성 전사 인자 NF-κB 활성의 억제로부터 초래될 수 있다. NF-κB는 보통 암 세포에서 만성적으로 활성화되고, 이러한 활성화는 치료요법에 대한 내성 및 종양 진행의 촉진과 관련되어 있다(예를 들면, Karin M, Nature. 2006 May 25;441(7092):431-6; Aghajan et al., J Gastroenterol Hepatol. 2012 Mar;27 Suppl 2:10-4). 또한, 염증 및 암을 촉진시키는 다른 전사 인자, 예를 들면, STAT3(예를 들면, He G and Karin M, Cell Res. 2011 Jan;21(1):159-68; Grivennikov SI and Karin M, Cytokine Growth Factor Rev. 2010 Feb;21(1):11-9)도 본 발명의 화합물에 의해 억제될 수 있다.
RTA 408은, 패혈증, 피부염, 자가면역 질환, 및 골관절염과 같은 염증성 병태를 치료하거나 예방하는데 사용할 수 있다. 또한, RTA 408은, 예를 들면, Nrf2를 유도하고/하거나 NF-κB를 억제함으로써 염증성 통증 및/또는 신경병성 통증을 치료하거나 예방하는데 사용할 수 있다.
또한, RTA 408은, 암, 염증, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 다발성 경화증, 자폐증, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴 질환, 자가면역 질환, 예를 들면, 류마티스 관절염, 루푸스, 크론 질환, 및 건선, 염증성 장 질환, 질환의 발병이, 산화 질소 또는 프로스타글란딘의 과도한 생산, 및 산화적 스트레스 단독 또는 염증에 의해 악화된 산화적 스트레스를 포함하는 병리와 관련된 것으로 생각되는 다른 모든 질환들을 치료하거나 예방하는데 사용할 수 있다.
염증의 다른 양상은 염증성 프로스타글란딘, 예를 들면, 프로스타글란딘 E의 생산이다. RTA 408은, 혈관확장, 혈장 혈관외유출, 국소적 통증, 상승된 온도, 및 염증의 다른 증상을 촉진시키는데 사용할 수 있다. 효소 COX-2의 유도성 형태는 이들의 생산과 관련되어 있고, 염증이 생긴 조직에서 높은 수준의 COX-2가 발견된다. 결과적으로, COX-2의 억제는 염증의 다수의 증상을 완화시킬 수 있고, 다수의 중요한 소염성 약물(예를 들면, 이부프로펜 및 셀레콕시브)은, COX-2 활성을 억제시킴으로써 작용한다. 사이클로펜테논 프로스타글란딘(cyPG)의 한 클래스(예를 들면, 15-데옥시 프로스타글란딘 J2, PGJ2로서도 알려짐)가 염증의 조직화된 해소를 자극하는 역할을 한다는 것이 입증되어 왔다(예를 들면, Rajakariar et al., 2007). 또한, COX-2는 사이클로펜테논 프로스타글란딘의 생산과 관련되어 있다. 결과적으로, COX-2의 억제는, 조직에서의 활성화된 면역 세포의 지속을 잠재적으로 촉진하고 만성 "스몰더링(smoldering)" 염증을 유도하여, 염증의 완전한 해소를 방해할 수 있다. 이러한 효과는, 장기간 동안 선택적 COX-2 억제제를 사용하여 환자에서의 심혈관 질환의 증가된 발생률에 관여할 수 있다.
한 양상에서, RTA 408은, 산화환원-민감성 전사 인자의 활성을 조절하는 단백질에 대한 조절성 시스테인 잔기(RCR)를 선택적으로 활성화시킴으로써 세포 내의 염증촉진성 사이토카인의 생산을 제어하는데 사용할 수 있다. cyPG에 의한 RCR의 활성화는, 항산화제 및 세포보호성 전사 인자 Nrf2의 활성이 잠재적으로 유도되고 전-산화제 및 염증촉진성 전사 인자 NF-κB의 활성 및 STAT가 억제되는 전-해소 프로그램을 개시하는 것으로 밝혀졌다. 몇몇의 실시형태에서, RTA 408은, 항산화제 및 환원성 분자(NQO1, HO-1, SOD1, γ-GCS)의 생산을 증가시키고 산화적 스트레스 및 전-산화제 및 염증촉진성 분자(iNOS, COX-2, TNF-α)의 생산을 감소시키는데 사용할 수 있다. 몇몇의 실시형태에서, RTA 408은, 염증의 해소를 촉진시키고 숙주에 대한 과도한 조직 손상을 제한함으로써 염증성 사건이 비-염증성 상태로 복귀되도록 진행하는 세포를 야기하는데 사용할 수 있다.
A. 암
또한, RTA 408은, 종양 세포에서의 아폽토시스를 유도하는데,세포 분화를 유도하는데, 암 세포 증식을 억제하는데, 염증성 반응을 억제하는데, 그리고/또는 화학예방 능력으로 기능하는데 사용할 수 있다. 예를 들면, RTA 408은, 하기 특성들 중 하나 이상을 갖는다: (1) 아폽토시스를 유도하고 악성 및 비-악성 세포 둘 다를 분화시키는 능력, (2) 다수의 악성 또는 전악성 세포의 증식 억제제로서의 마이크로몰 미만의 또는 나노몰의 수준으로의 활성, (3) 염증성 효소, 유도성 산화 질소 합성효소(iNOS)의 새로운 합성을 억제하는 능력, (4) NF-κB 활성화를 억제시키는 활성, 및 (5) 헴 옥시게나제-1(HO-1)의 발현을 유도하는 능력.
iNOS 및 COX-2의 수준은 소정 암에서 상승되고, 발암에 연루되어 왔으며, COX-2 억제제는 사람에서의 원발성 결장 선종의 발생률을 감소시키는 것으로 밝혀졌다(Rostom et al., 2007; Brown and DuBois, 2005; Crowel et al., 2003). iNOS는, 골수-유도된 억제 세포(MDSC)에서 발현되고(Angulo et al., 2000), 암 세포에서의 COX-2 활성은 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 생산을 초래하는 것으로 밝혀졌고, 이는, MDSC에서 아르기나제의 발현을 유도하는 것으로 밝혀졌다(Shinha et al., 2007). 아르기나제 및 iNOS는, L-아르기닌을 기질로서 이용하여 각각 L-오르니틴과 우레아, 및 L-시트룰린 및 NO를 생산하는 효소이다. NO 및 과산화아질산염의 생산과 함께 MDSC에 의한 종양 미세환경으로부터의 아르기닌의 고갈은, 증식을 억제하고 T 세포의 아폽토시스를 유도하는 것으로 밝혀졌다(Bronte et al., 2003). COX-2 및 iNOS의 억제는, MDSC의 축적을 감소시키고, 종양-관련 T 세포의 세포독성 활성을 회복시키고, 종양 성장을 지연시키는 것으로 밝혀졌다(Sinha et al., 2007; Mazzoni et al., 2002; Zhou et al., 2007).
NF-κB 및 JAK/STAT 신호전달 경로의 억제는, 암 상피 세포의 증식을 억제하고 이들의 아폽토시스를 유도하기 위한 전략으로서 연루되어 왔다. STAT3 및 NF-κB의 활성화는 암 세포에서의 아폽토시스의 억제, 및 증식, 침습, 및 전이의 촉진을 초래하는 것으로 밝혀졌다. 이들 프로세스에 연관된 다수의 표적 유전자들은, NF-κB 및 STAT3 둘 다에 의해 전사적으로 조절되는 것으로 밝혀졌다(Yu et al., 2007).
암 상피 세포에서의 이들의 직접적 역할에 추가하여, NF-κB 및 STAT3은, 종양 미세환경 내에서 발견되는 다른 세포에서도 중요한 역할을 갖는다. 동물 모델에서의 실험은, 암 개시 및 진행에 대한 염증의 효과를 유전시키기 위해서 암 및 조혈 세포 둘 다에 NF-κB가 요구됨을 입증하였다(Greten et al., 2004). 암 세포 및 골수 세포에서의 NF-κB 억제는, 각각 얻어진 종양의 수 및 크기를 감소시킨다. 암 세포에서의 STAT3의 활성화는, 종양-관련 수지상 세포(DC)의 성숙을 억제하는 몇몇의 사이토카인(IL-6, IL-10)의 생산을 초래한다. 또한, STAT3은 수지상 세포 자체 내에서 이들 사이토카인에 의해 활성화된다. 암의 마우스 모델에서의 STAT3의 억제는 DC 성숙을 회복시키고, 항종양 면역성을 촉진시키고, 종양 성장을 억제한다(Kortylewski et al., 2005).
B. 다발성 경화증 및 다른 신경퇴행성 병태의 치료
본 발명의 화합물 및 방법은, 환자를 다발성 경화증(MS)에 대해 치료하기 위해 사용할 수 있다. MS는 중추 신경계의 염증성 병태인 것으로 알려져 있다(Williams et al., 1994; Merrill and Benvenist, 1996; Genain and Nauser, 1997). 몇몇의 조사에 기초하면, 염증성, 산화적, 및/또는 면역 메커니즘이 알츠하이머 질환(AD), 파킨슨 질환(PD), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 및 MS의 발병에 관여함을 시사하는 증거가 존재한다(Bagasra et al., 1995; McGeer and McGeer, 1995; Simonian and Coyle, 1996; Kaltschmidt et al., 1997). 반응성 성상교세포 및 활성화된 미세교세포 둘 다는 신경퇴행성 질환(NDD) 및 신경염증성 질환(NID)의 야기에 연루되어 왔고; 각각의 효소, iNOS 및 COX-2의 생산물로서 NO 및 프로스타글란딘 둘 다를 합성하는 세포로서의 미세교세포가 특히 강조되어 왔다. 이들 효소의 새로운 형성은 염증성 사이토카인, 예를 들면, 인터페론-γ 또는 인터류킨-1에 의해 유도될 수 있다. 결국, NO의 과도한 생산은, AD 및 MS에서의 결과적 징후, 및 가능한 PD 및 ALS와 함께, 신경계의 뉴런 및 올리고덴드로사이트(oligodendrocyte)를 포함하는 다수의 기관의 세포 및 조직에서 염증성 캐스케이드(cascade) 및/또는 산화적 손상을 유도할 수 있다(Coyle and Puttfarcken, 1993; Beal, 1996; Merrill and Benvenist, 1996; Simonian and Coyle, 1996; Vodovotz et al., 1996). 역학적(Epidemiologic) 데이터는, 아라키도네이트로부터의 프로스타글란딘의 합성을 차단하는 NSAID의 만성 사용이 AD 발병에 대한 위험을 현저하게 저하시킨다는 것을 나타낸다(McGeer et al., 1996; Stewart et al., 1997). 따라서, NO 및 프로스타글란딘의 형성을 차단하는 제제는, NDD의 예방 및 치료에의 접근에 사용할 수 있다. 이러한 질환을 치료하기 위한 성공적인 치료학적 후보물은, 전형적으로 혈뇌 장벽에 침투하는 능력을 필요로 한다. 예를 들면, U.S. 특허 공개 2009/0060873을 참조하고, 상기 문헌의 전문은 본원에 인용에 의해 포함된다.
C. 신경염증
본 발명의 화합물 및 방법은, 신경염증을 지닌 환자를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 신경염증은, 미세교세포 및 성상교세포 반응 및 중추신경계에서의 작용이 근본적으로 염증-유사 특성을 갖는다는 개념, 및 이들 반응이 매우 다양한 신경 장애의 발병 및 진행에 중심이 된다는 개념을 요약한다. 이러한 개념은, 알츠하이머 질환의 분야에서 유래하였고(Griffin et al., 1989; Rogers et al., 1988), 여기서, 이는 상기 질환에 대한 본 발명자들의 이해에 혁신을 일으켰다(Akiyama et al., 2000). 이들 개념은 다른 신경퇴행성 질환으로(Eikelenboom et al., 2002; Ishizawa and Dickson, 2001), 허혈/독성 질환으로(Gehrmann et al., 1995; Touzani et al., 1999), 종양 생물학으로(Graeber et al., 2002), 그리고 심지어 정상 뇌 발달로 연장되었다.
신경염증은, 미세교세포 및 성상교세포의 활성화 및 사이토카인, 케모카인, 보체 단백질, 급성 상(phase) 단백질, 산화적 상해, 및 관련 분자 프로세스의 유도를 포함하는 넓은 범위의 복합 세포 반응을 포함한다. 이들 사건은, 신경 손상, 추가의 교세포 활성화, 및 궁극적으로 신경변성을 유도하는 신경 기능에 대한 유해한 효과를 가질 수 있다.
D. 신부전의 치료
본 발명의 화합물 및 방법은, 신부전을 갖는 환자를 치료하기 위해 사용할 수 있다. U.S. 특허 출원 일련번호 제12/352,473호를 참조하고, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 인용에 의해 포함된다. 본 개시의 다른 양상은, 신 질환의 치료 및 예방을 위한 새로운 방법 및 화합물에 관한 것이다. 혈액으로부터의 대사 노폐물의 부적당한 청소 및 혈액 내의 전해질의 비정상적 농도를 초래하는 신부전은, 전세계에 걸쳐, 특히, 선진국에서 유의한 의학적 과제이다. 당뇨병 및 고혈압은, 만성 신장 질환(CKD)으로서도 알려져 있는 만성 신부전의 가장 중요한 원인 중 하나이지만, 다른 병태, 예를 들면, 루푸스와도 관련되어 있다. 급성 신부전은 소정 약물(예를 들면, 아세트아미노펜) 또는 독성 화학물질에의 노출로부터, 또는 쇼크 또는 수술 절차, 예를 들면, 이식과 관련된 허혈-재관류 손상으로부터 발생할 수 있고, 만성 신부전을 초래할 수 있다. 다수의 환자에서, 신부전은, 환자가 삶을 지속하기 위해 정기적 투석 또는 신장 이식을 필요로 하는 단계로 진행된다. 이들 절차 둘 다는 고도로 침습적이고, 유의한 부작용 및 삶의 질 문제와 관련되어 있다. 신부전의 몇몇의 합병증, 예를 들면, 부갑상선 기능 항진증 및 고인산혈증을 위한 효과적인 치료가 존재하지만, 신부전의 근본적인 진행을 정지시키거나 역전시키는 것으로 밝혀진 이용가능한 치료는 존재하지 않는다. 따라서, 약화된(compromised) 신 기능을 향상시킬 수 있는 제제는 신부전의 치료에서 유의한 진전을 나타낼 것이다.
염증은 CKD의 병리에 유의하게 기여한다. 또한, 산화적 스트레스와 신 이상기능 사이에는 강한 메커니즘적 관계가 존재한다. NF-κB는, 궁극적으로 신장을 손상시키는 염증 반응을 초래하는 단핵구/대식세포의 유입에 관여하는 케모카인인 MCP-1의 전사를 조절하므로 NF-κB 신호전달 경로는 CKD의 진행에 있어서 중요한 역할을 한다(Wardle, 2001). Keap1/Nrf2/ARE 경로는, 헴 옥시게나제-1(HO-1)을 포함하는 항산화제 효소를 암호화하는 몇몇의 유전자의 전사를 제어한다. 암컷 마우스에서의 Nrf2 유전자의 제거는 루푸스-유사 사구체 신염의 발병을 초래한다(Yoh et al., 2001). 또한, 몇몇의 연구는, HO-1 발현이 신장 손상 및 염증에 대한 반응으로 유도된다는 것, 및 이러한 효소 및 이의 생성물 - 빌리루빈 및 일산화 탄소 - 이 신장에서 보호 역할을 한다는 것을 입증하였다(Nath et al., 2006).
사구체 및 주위의 보먼 주머니(Bowman's capsule)는 신장의 기본 기능적 단위를 구성한다. 사구체 여과율(GFR)은 신 기능의 표준 측정값이다. GFR을 측정하기 위해 흔히 크레아티닌 청소율을 사용한다. 그러나, 혈청 크레아티닌의 수준을 크레아티닌 청소율의 대용 측정값으로서 흔히 사용한다. 예를 들면, 과도한 수준의 혈청 크레아티닌은 일반적으로 부적당한 신 기능을 나타내는 것으로 받아들여지고, 경시 혈청 크레아티닌의 감소는 개선된 신 기능의 지표로서 받아들여진다. 혈액 내의 크레아티닌의 정상 수준은 성체 수컷에서 대략 데시리터(dl)당 0.6 내지 1.2밀리그램(mg)이고, 성체 암컷에서 데시리터당 0.5 내지 1.1밀리그램이다.
급성 신장 손상(AKI)은, 허혈-재관류, 소정 약리학적 제제, 예를 들면, 시스플라틴 및 라파마이신으로의 치료, 및 의학 화상화(medical imaging)에 사용되는 방사선 조영제 매질(radiocontrast media)의 정맥내 주사에 따라 발생할 수 있다. CKD에서와 같이, 염증 및 산화적 스트레스는 AKI의 병리에 기여한다. 방사선 조영제-유도된 신장병증(RCN)의 기저가 되는 분자 메커니즘은 잘 이해되어 있지 않지만; 혈관 수축, 손상된 신장 자가조절, 및 조영제 배지의 직접적 독성을 포함하는 사건들의 조합이 모두 신부전에 기여할 가능성이 있다(Tumlin et al., 2006). 혈관 수축은, 감소된 신장 혈류를 초래하고, 허혈-재관류 및 반응성 산소 종의 생산을 야기한다. 이들 조건 하에 HO-1은 강하게 유도되고, 신장을 포함하는 몇몇의 상이한 기관들에서 허혈-재관류 손상을 예방하는 것으로 입증되었다(Nath et al., 2006). 구체적으로, HO-1의 유도는 RCN의 래트 모델에서 보호성인 것으로 밝혀졌다(Goodman et al., 2007). 또한, 재관류는 염증 반응을 유도하지만, 부분적으로는 NF-κB 신호전달의 활성화를 유도한다(Nichols, 2004). NF-κB의 표적화는, 기관 손상을 예방하기 위한 치료학적 전략으로서 제안되어 왔다(Zingarelli et al., 2003).
E. 심혈관 질환
본 발명의 화합물 및 방법은, 심혈관 질환을 갖는 환자를 치료하기 위해 사용할 수 있다. U.S. 특허 출원 일련번호 제12/352,473호를 참조하고, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 인용에 의해 포함된다. 심혈관(CV) 질환은, 전세계적으로 사망의 가장 중요한 원인 중 하나이고, 다수의 선진국에서의 사망의 선두적인 원인이다. CV 질환의 병인은 복합적이지만, 대부분의 원인이, 결정적인 기관 또는 조직에의 부적당하거나 완전히 중단된 혈액 공급과 관련되어 있다. 빈번하게, 이러한 병태는, 결정적인 혈관에서의 혈류를 차단하는 혈전의 형성을 초래하는 하나 이상의 죽상 동맥경화성 플라크의 파열로부터 발생한다. 이러한 혈전증은, 관상 동맥 중 하나 이상이 차단되고 심장 자체로의 혈류가 중단되는 심장 마비의 주된 원인이다. 얻어지는 허혈은, 허혈 사건 동안의 산소의 결여로부터 그리고 혈류가 회복된 후의 유리 라디칼의 과도한 형성으로부터(허혈-재관류 손상으로서 알려져 있는 현상) 심장 조직에 매우 해롭다. 뇌 동맥 또는 다른 주요 혈관이 혈전증에 의해 차단되는 경우, 혈전성 쇼크 동안 뇌에서 유사한 손상이 발생한다. 대조적으로, 출혈성 뇌졸중은 혈관의 파열 및 주위 뇌 조직으로의 출혈을 포함한다. 이는, 출혈의 인접한 면적에서 다량의 유리 헴 및 다른 반응성 종의 존재로 인한 산화적 스트레스, 및 뇌의 다른 부분에서 약화된 혈류로 인한 허혈을 생성시킨다. 또한, 뇌 혈관 경련을 빈번하게 수반하는 지주막하 출혈도 뇌에서의 허혈/재관류를 야기한다.
대안으로, 죽상 동맥경화증은, 협착증(동맥의 협소화)이 발병하는 결정적인 혈관에서 매우 광범위할 수 있고, 결정적인 기관(심장 포함)에의 혈류가 만성적으로 불충분하다. 이러한 만성 허혈은, 울혈성 심부전과 관련된 심장 비대를 포함하는 다수의 종류의 말단-기관 손상을 유도할 수 있다.
다수의 형태의 심혈관 질환을 유도하는 근본적인 결함인 죽상 동맥경화증은, 동맥의 라이닝(내피)에의 생리학적 결함 또는 손상이, 혈관 평활근 세포의 증식 및 환부 영역에의 백혈구 침윤을 포함하는 염증 반응을 유발하는 경우에 발생한다. 궁극적으로, 콜레스테롤-함유 지단백질 및 다른 재료와 조합된 상기-언급된 세포로 이루어진 죽상 동맥경화성 플라크로서 알려져 있는 복합적 병변이 형성될 수 있다(예를 들면, Hansson et al., 2006).
심혈관 질환에 대한 약제학적 처치로는, 예방 처치, 예를 들면, 혈압 및 콜레스테롤 및 지단백질의 순환 수준을 저하시키도록 의도된 약물의 사용, 및 혈소판 및 다른 혈액 세포의 부착 경향을 감소시키도록(이에 의해 플라크 진행의 속도 및 혈전 형성의 위험이 감소됨) 고안된 처치가 포함된다. 보다 최근에는, 혈전을 용해시키고 혈류를 회복시키기 위해 스트렙토키나제 및 조직 플라스미노겐 활성인자와 같은 약물이 도입되어 사용되어 왔다. 외과적 처치로는, 대안의 혈액 공급을 생성하기 위한 관상 동맥 우회 절편이식술, 플라크 조직을 압축시켜 동맥 내강의 직경을 증가시키기 위한 벌룬 혈관성형술(balloon angioplasty), 및 경동맥에서의 플라크 조직을 제거하기 위한 경동맥 내막절제술(carotid endarterectomy)이 포함된다. 이러한 처치, 특히, 벌룬 혈관성형술은, 환부 영역에서의 동맥벽을 지지하고 혈관 개방을 유지하도록 고안된 확대가능한 메시 튜브(mesh tube)인 스텐트(stent)의 사용을 수반할 수 있다. 최근, 환부 영역에서의 수술-후 재협착증(동맥의 재협소화)을 예방하기 위한 약물-용출 스텐트의 사용이 흔해지고 있다. 이들 장치는, 세포 증식을 억제하는 약물(예를 들면, 파클리탁셀 또는 라파마이신)을 함유하는 생체적합성 중합체 매트릭스로 코팅된 와이어 스텐트이다. 상기 중합체는, 비-표적 조직의 최소 노출을 갖는 환부 영역에서의 약물의 느린 국소 방출을 가능하게 한다. 이러한 처치에 의해 제공되는 유의한 이점에도 불구하고, 심혈관 질환으로부터의 사망률은 여전히 높고, 심혈관 질환의 치료에서의 충족되지 않은 요구가 여전히 유의하다.
상기 나타낸 바와 같이, HO-1의 유도는 심혈관 질환의 각종 모델에서 이로운 것으로 밝혀졌고, 낮은 수준의 HO-1 발현은 CD 질환의 상승된 위험과 임상학적으로 상호관련되어 있었다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 죽상 동맥경화증, 고혈압, 심근 경색, 만성 심부전, 뇌졸중, 지주막하 출혈, 및 재협착증을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 각종 심혈관 장애를 치료하거나 예방하는데 사용할 수 있다.
F. 당뇨병
본 발명의 화합물 및 방법은, 당뇨병을 갖는 환자를 치료하기 위해 사용할 수 있다. U.S. 특허 출원 일련번호 제12/352,473호를 참조하고, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 인용에 의해 포함된다. 당뇨병은, 글루코스의 순환 수준을 조절하는는 것에 대한 신체의 실패에 의해 특성확인되는 복합 질환이다. 이러한 실패는, 각종 조직에서 글루코스의 생산 및 흡수 둘 다를 조절하는 펩타이드 호르몬인 인슐린의 결여로부터 초래될 수 있다. 부족한 인슐린은, 근육, 지방, 및 다른 조직의 글루코스를 적절하게 흡수하는 능력을 약화시키고, 이는 고혈당증(혈액 내의 글루코스의 비정상적으로 높은 수준)을 유도한다. 가장 흔하게는, 이러한 인슐린 결핍은 췌장의 섬 세포에서의 부적당한 생산으로부터 초래된다. 대다수의 경우, 이는, 1형 또는 소아-개시 당뇨병으로서 알려져 있는 병태인 이들 세포의 자가면역 파괴로부터 발생하지만, 신체적 외상 또는 몇몇의 다른 원인으로 인하여 발생할 수도 있다.
또한, 당뇨병은, 근육 및 지방 세포가 인슐린에 대한 반응성이 더 작아지고 글루코스를 적절하게 흡수하지 않아 고혈당증을 초래하는 경우에 발생할 수 있다. 이러한 현상은 인슐린 내성으로서 알려져 있고, 얻어지는 병태는 2형 당뇨병으로서 알려져 있다. 가장 흔한 유형인 2형 당뇨병은 비만 및 고혈압과 고도로 관련되어 있다. 비만은, 인슐린 내성의 발병에서 주요한 역할을 하는 것으로 생각되는 지방 세포의 염증 상태와 관련되어 있다(예를 들면, Hotamisligil, 2006; Guilherme et al., 2008).
대체로 고혈당증(및 저혈당증, 이는 인슐린의 과도하거나 부족한 시간 동안의 투약으로부터 초래될 수 있음)이 산화적 스트레스의 유의한 출처이므로, 당뇨병은 다수의 조직에의 손상과 관련되어 있다. 만성 신부전, 망막병증, 말초 신경병증, 말초 혈관염, 및 서서히 치유되거나 전혀 치유되지 않는 피부 궤양의 발병은 당뇨병의 흔한 합병증들 중 하나이다. 특히 HO-1 발현의 유도에 의한 산화적 스트레스에 대해 보호하는 본 발명의 화합물의 능력으로 인하여, 본 발명의 화합물은 당뇨병의 다수의 합병증의 치료에 사용할 수 있다. 상기 나타낸 바와 같이(Cai et al., 2005), 간에서의 만성 염증 및 산화적 스트레스는 2형 당뇨병 발병의 1차적 기여 인자인 것으로 의심된다. 또한, PPARγ 작용제(agonist), 예를 들면, 티아졸리딘디온은 인슐린 내성을 감소시킬 수 있고, 2형 당뇨병에 대한 효과적인 치료인 것으로 알려져 있다.
당뇨병 치료의 효과는 하기와 같이 평가할 수 있다. 가능한 경우, 치료 방식의 생물학적 효능 및 임상학적 효능 둘 다를 평가한다. 예를 들면, 상기 질환은 증가된 혈당에 의해 자체적으로 나타나기 때문에, 따라서, 예를 들면, 정상을 향한 평가된 혈액 글루코스의 복귀의 관찰에 의해 치료의 생물학적 효능을 평가할 수 있다. A1c 또는 HbA1c로서도 칭하는 글리코실화된 헤모글로빈의 측정은, 흔히 사용되는 혈액 글루코스 제어의 다른 파라미터이다. 예를 들면, 6개월의 기간 후에 b-세포 재생의 지표를 제공할 수 있는 임상학적 종점을 측정하는 것은 치료 용법의 임상학적 효능의 지표를 제공할 수 있다.
G.
류마티스
관절염
본 발명의 화합물 및 방법은, RA를 갖는 환자를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 전형적으로 류마티스 관절염(RA)의 제1 징후는 활막층에서, 관절 변연에서의 활막 섬유모세포의 증식 및 관절 표면에의 활막 섬유모세포의 부착으로 나타난다(Lipsky, 1998). 후속적으로, 대식세포, T 세포 및 다른 염증성 세포가 관절에 유입되고, 여기서, 이들은, 골 및 연골 파괴를 유도하는 만성 후유증에 기여하는 사이토카인 인터류킨-1(IL-1), 및 염증에서의 역할을 행하는 종양 괴사 인자(TNF-α)을 포함하는 다수의 매개인자를 생산한다(Dinarello, 1998; Arend and Dayer, 1995; van den Berg, 2001). 혈장 중의 IL-1의 농도는, 건강한 개체에서보다 RA를 갖는 환자에서 유의하게 더 높고, 특히, 혈장 IL-1 수준은 RA 질환 활성과 상호 관련되어 있다(Eastgate et al., 1988). 또한, IL-1의 활막액 수준은 RA의 각종 방사선 사진 및 조직학적 특성과 상호 관련되어 있다(Kahle et al., 1992; Rooney et al., 1990).
정상 관절에서, 이들 및 다른 염증촉진성 사이토카인의 효과는 각종 소염성 사이토카인 및 조절 인자와 평형을 이룬다(Burger and Dayer, 1995). 이러한 사이토카인 평형의 유의성은, 온종일 주기적으로 열이 증가한 소아 RA 환자에서 실증된다(Prieur et al., 1987). 열의 각각의 피크 후, IL-1의 효과를 차단하는 인자가 혈청 및 뇨에서 발견된다. 이러한 인자를 단리하고, 클로닝하여, IL-1 유전자 계열의 구성원인 IL-1 수용체 길항제(IL-1ra)로서 동정하였다(Hannum et al., 1990). 이의 명칭이 나타내는 바와 같은 IL-1ra는, I형 IL-1 수용체에 결합하기 위해 IL-과 경쟁하고, 그 결과, IL-1의 효과를 차단하는 천연 수용체 길항제이다(Arend et al., 1998). IL-1을 효과적으로 차단하기 위해서 10 내지 100배의 과량의 IL-1ra가 필요할 수 있지만; RA를 갖는 환자로부터 단리된 활막 세포는 IL-1의 효과에 대응하기에 충분한 IL-1ra를 생산하는 것으로 나타나지 않는다(Firestein et al., 1994; Fujikawa et al., 1995).
H.
건선성
관절염
본 발명의 화합물 및 방법은, 건선성 관절염을 갖는 환자를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 건선은, 1.5 내지 3%의 유병률(prevalence)을 갖는 염증성 및 증식성 피부 장애이다. 건선을 갖는 환자의 대략 20%는, 몇몇의 패턴을 갖는 특징적 형태의 관절염을 발병한다(Gladman, 1992; Jones et al., 1994; Gladman et al., 1995). 몇몇 개체는 우선 관절 증상을 나타내고, 대다수를 제외하고는 우선 피부 건선을 나타낸다. 환자의 약 1/3은 이들의 피부 및 관절 질환의 동시적 악화를 갖고(Gladman et al., 1987), 손발톱과 원위 지절간 관절 질환 사이에 토포그래피 관계가 존재한다(Jones et al., 1994; Wright, 1956). 피부, 손발톱 및 관절 질환을 연계하는 염증 프로세스가 여전히 모호하지만, 면역-매개된 병리가 연루되어 있다.
건선성 관절염(PsA)은, 관절염과 건선의 연합에 의해 특성확인되는 만성 염증성 관절병증이고, 1964년에 류마티스 관절염(RA)과 별개인 임상학적 실체로서 인식되었다(Blumberg et al., 1964). 후속적 연구는, PsA이, 강직성 척추염, 반응성 관절염 및 장병성 관절염을 포함하는 질환의 한 그룹인 다른 척추 관절증과 다수의 유전적, 병원적, 및 임상적 특성을 공유한다는 것을 밝혔다(Wright, 1979). PsA가 SpA 그룹에 속한다는 개념은, 최근에 RA가 아닌 PsA를 포함하는 광범위한 착부염을 입증하는 화상 연구로부터 더 지지를 얻었다(McGonagle et al., 1999; McGonagle et al., 1998). 보다 구체적으로, 착부염은, SpA에서 발생하는 초기 사건들 중 하나인 것으로 상정되었고, 이는, 척추에서의 골 재형성(bone remodeling) 및 강직증을, 그리고, 염증이 생긴 착부가 주변 관절과 가까운 경우에 관절 활막염을 유도하였다. 그러나, PsA는 중증도의 정도가 가변적인 관절 관여(joint involvement)의 상당히 이질성인 패턴을 제공할 수 있으므로, PsA에서 착부와 임상학적 징후 사이의 관계는 대체로 명확하지 않은 채로 남아 있다(Marsal et al., 1999; Salvarani et al., 1998). 따라서, 다른 인자들은, PsA의 다양한 특성들을 설명하기 위해 사실로 상정되어야만 하고, 이들 중 몇몇만이(예를 들면, 축성 질환과 강하게 관련되어 있는 HLA-B27 분자의 발현) 동정되었다. 그 결과, 특정 병원성 메커니즘에 대한 질환 징후를 맵핑하는 것은 여전히 어렵고, 이는, 이러한 병태의 치료가 대체로 여전히 경험적임을 의미한다.
가족 연구는 PsA의 발병에 대한 유전적 기여를 시사하였다(Moll and Wright, 1973). 다른 만성 염증성 형태의 관절염, 예를 들면, 강직성 척추염 및 류마티스 관절염은 복합적 유전적 기초를 갖는 것으로 생각된다. 그러나, PsA의 유전적 구성성분은 몇몇의 이유로 평가하기 어려웠다. PsA의 발병에 중요한 유전적 인자를 차폐할 수 있는 건선 단독에 대한 유전적 성향에 대한 강력한 증거가 존재한다. 대부분은 PsA를 별개의 질환 실체로서 받아들이지만, 때로는 류마티스 관절염 및 강직성 척추염과 표현형 오버랩이 존재한다. 또한, PsA 자체는 균일한 병태가 아니고, 각종 하위 그룹이 제안되어 왔다.
건선성 피부(Ettehadi et al., 1994) 및 활막액(Partsch et al., 1997) 둘 다에서 TNF-α의 증가된 양이 보고되어 왔다. 최근 실험은 PsA(Mease et al., 2000) 및 강직성 척추염(Brandt et al., 2000) 둘 다에서 항-TNF 치료의 긍정적 이점을 나타냈다.
I. 반응성 관절염
본 발명의 화합물 및 방법은, 반응성 관절염을 갖는 환자를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 반응성 관절염(ReA)에서, 관절 손상의 메커니즘은 불명확하지만, 사이토카인이 중요한 역할을 할 가능성이 있다. 보다 일반적인 Th1 프로파일 고수준의 인터페론 감마(IFN-γ) 및 저수준의 인터류킨 4(IL-4)이 보고되어 왔지만(Lahesmaa et al., 1992; Schlaak et al., 1992; Simon et al., 1993; Schlaak et al., 1996; Kotake et al., 1999; Ribbens et al., 2000), 몇몇의 연구는, 류마티스 관절염(RA) 환자와 비교하여 반응성 관절염 환자의 활막(Simon et al., 1994; Yin et al., 1999) 및 활막액(SF)에서(Yin et al., 1999; Yin et al., 1997) IL-4 및 IL-10의 상대적 우세 및 IFN-γ 및 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)의 상대적 결여를 나타냈다. 또한, 말초혈 단핵구 세포(PBMC)의 생체외 자극 후 RA 환자에서보다 반응성 관절염에서 보다 낮은 수준의 TNF-α 분비가 보고되었다(Braun et al., 1999).
반응성 관절염-관련 박테리아의 청소는 적절한 수준의 IFN-γ 및 TNF-α의 생산을 요구하고, 한편, IL-10은, 이들 반응을 억제함으로써 작용한다는 것이 입증되어 왔다(Autenrieth et al., 1994; Sieper and Braun, 1995). IL-10은, 활성화된 대식세포에 의한 IL-12 및 TNF-γ(de Waal et al., 1991; Hart et al., 1995; Chomarat et al., 1995)의 합성 및 T 세포에 의한 IFN-γ(Macatonia et al., 1993)의 합성을 억제하는 조절성 사이토카인이다.
J. 장병성 관절염
본 발명의 화합물 및 방법은, 장병성 관절염을 갖는 환자를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 전형적으로, 장병성 관절염(EA)은 염증성 장 질환(IBD), 예를 들면, 크론 질환 또는 궤양성 결장염과 함께 발생한다. 또한, 척추 및 천장 관절에 영향을 미칠 수 있다. 장병성 관절염은 일반적으로 하지, 예를 들면, 무릎 또는 발목에서 주변 관절에 관여한다. 이는 통상적으로 몇몇의 또는 한정된 수의 관절에 관여하고, 장 병태가 가깝게 이어질 수 있다. 이는, 궤양성 결장염을 갖는 환자의 대략 11% 및 크론 질환을 갖는 환자의 21%에서 발생한다. 활막염은 일반적으로 자기-제한적이고, 비-변형적이다.
장병성 관절병증은, GI 병리에의 연결을 공유하는 류마티즘 병태의 수집을 포함한다. 이들 병태로는 박테리아(예를 들면, 쉬겔라(Shigella), 살모넬라(Salmonella), 캄필로박터(Camplyobacter), 여시니아(Yersinia) 종, 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile)), 기생충(예를 들면, 스트론길로이데스 스테르코랄리스(Strongyloides stercoralis), 타에니아 사기나타(Taenia saginata), 기아르디아 람블리아(Giardia lamblia), 아스카리스 룸브리코이데스(Ascaris lumbricoides), 크립토스포리디움(Cryptosporidium) 종), 및 염증성 장 질환(IBD)과 관련된 척추 관절병증으로 인한 반응성(즉, 감염-관련된) 관절염이 포함된다. 다른 병태 및 장애로는 장 우회로(공회장) 관절염, 셀리악 질환, 위플(Whipple) 질환, 및 콜라겐성 결장염(collagenous colitis)이 포함된다.
K. 소아 류마티스 관절염
본 발명의 화합물 및 방법은, JRA를 갖는 환자를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 아동에서의 관절염의 가장 일반적인 형태에 관한 용어인 소아 류마티스 관절염(JRA)은, 활막의 만성 염증 및 비대에 의해 특성확인되는 질병 계열에 적용된다. 상기 용어는, 유럽에서 소아 만성 관절염 및/또는 소아 특발성 관절염으로서 나타내는 질병의 계열과 중첩되지만, 완전한 동의어는 아니다.
선천적 및 후천적 면역 시스템 둘 다는, 다중 세포 유형, 방대한 어레이의 세포 표면 및 분비된 단백질, 및 상호 연결된 네트워크의 양성 및 음성 피드백을 사용한다(Lo et al., 1999). 또한, 생각으로 분리가능하지만, 선천적 및 후천적 윙(wing)의 면역 시스템은 기능적으로 교차되고(Fearon and Locksley, 1996), 이들 교차점에서 발생하는 병리 사건은 성인 및 소아 형태의 만성 관절염의 발병의 본 발명자들의 이해와 고도로 관련되어 있을 가능성이 있다(Warrington, et al., 2001).
다관절 JRA은, 손의 소 관절들을 포함하는 다중 관절(4개 이상)에서의 염증 및 활막 증식에 의해 특성확인되는 별개의 임상학적 서브타입이다(Jarvis, 2002). 이러한 서브타입의 JRA는, 이의 다중 관절 관여 및 시간에 따라 신속하게 진행하는 이의 능력 둘 다로 인하여 중증일 수 있다. 임상학적으로 별개이지만, 다관절 JRA는 균일하지 않고, 환자는 질환 징후, 개시 연령, 예후, 및 치료학적 반응에 있어 다르다. 이들 차이는, 이러한 질환에서 발생할 수 있는 면역 및 염증성 공격의 특성의 변화 스펙트럼을 매우 유사하게 반영한다(Jarvis, 1998).
L. 초기 염증성 관절염
본 발명의 화합물 및 방법은, 초기 염증성 관절염을 갖는 환자를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 상이한 염증성 관절병증의 임상학적 제시는 질환의 과정에서 초기에 유사하다. 그 결과, 관절염이 보다 자기-제한적인 환자로부터, 침식성 관절 손상을 유도하는 중증이고 지속적인 활막염을 발병할 위험이 있는 환자를 구별하는 것은 흔히 어렵다. 이러한 구별은, 침식성 질환을 갖는 환자를 공격적으로 치료하고 보다 자기-제한적 질환을 갖는 환자에서의 불필요한 독성을 회피하는 치료요법을 적절하게 표적화하는데 결정적이다. 류마티스 관절염(RA)과 같은 침식성 관절병증을 진단하기 위한 현재의 임상학적 기준은 초기 질환에서 덜 효과적이고, 질환 활성의 전통적 마커, 예를 들면, 관절 수 및 급성 상 반응은, 좋지 않은 결과를 가질 가능성이 있는 환자를 적당하게 동정하지 않는다(Harrison et al., 1998). 활맥에서 발생하는 병리 사건을 반영하는 파라미터는 아마도 유의한 예후값일 것이다.
초기 염증성 관절염에서의 좋지 않은 결과의 예측인자를 동정하기 위한 최근의 노력은, RA 특이적 자가항체, 특히, 초기 염증성 관절염 코호트(cohort)에서의 침식적이고 지속적인 질환과 관련되어 있는 시트룰린화된 펩타이드에 대한 항체의 존재를 동정하였다. 이에 기초하여, 순환성 시트룰린화된 펩타이드(CCP)는, 환자 혈청에서의 항-CCP 항체의 동정을 보조하도록 개발되어 왔다. 이러한 접근법을 이용하여, 항-CCP 항체의 존재는 RA에 대해 특이적이고 민감성인 것으로 밝혀졌고, 다른 관절병증으로부터 RA를 구별할 수 있고, 이들 결과가 임상학적으로 나타내어지기 전에 지속적인 침식성 활막염을 잠재적으로 예측할 수 있다. 중요하게도, 항-CCP 항체는, 이들이 준임상학적 면역 사건을 반영할 수 있음을 시사하는 임상학적 증상 전에 다년간 혈청에서 흔히 검출가능하다(Nielen et al., 2004; Rantapaa-Dahlqvist et al., 2003).
M. 강직성 척추염
본 발명의 화합물 및 방법은, 강직성 척추염을 갖는 환자를 치료하기 위해 사용할 수 있다. AS는, 척추 관절병증의 보다 넓은 질환 분류 내의 질환 서브세트이다. 각종 서브세트의 척추 관절병증에 걸린 환자들은, 박테리아 감염 내지 유전의 범위인 흔히 매우 상이한 질환 병인을 갖는다. 또한, 모든 하위 그룹에서, 질환 프로세스의 최종 결과는 축성 관절염이다. 각종 환자 집단에서 보여진 초기 임상학적 차이에도 불구하고, 이들 중 다수는 10 내지 20년의 질환 과정 후 결국 거의 동일하게 된다. 최근 연구는, 질환의 질환 개시로부터 강직성 척추염의 임상 진단에 이르는 평균 시간이 7.5년임을 시사한다(Khan, 1998). 이들 동일한 연구는, 척추 관절병증이 류마티스 관절염의 유병률에 가까운 유병률을 가질 수 있음을 시사한다(Feldtkeller et al., 2003; Doran et al., 2003).
AS는, 골격외 징후의 존재 또는 부재 하의 축성 골격의 만성 전신 염증성 류마티스성 장애이다. 천장 관절 및 척추가 1차적으로 영향을 받지만, 고관절 및 견관절, 및 덜 흔하게는 주변 관절 또는 소정의 관절외 구조, 예를 들면, 눈, 혈관구조, 신경계, 및 위장계도 관여될 수 있다. 이의 병인은 아직 완전히 이해되어 있지 않다(Wordsworth, 1995; Calin and Taurog, 1998). 이는 주요 조직적합성 부류 I(MHC I) HLA-B27 대립유전자와 강하게 관련되어 있다(Calin and Taurog, 1998). AS는 개체의 삶의 전성기의 개체에 영향을 미치고, 힘줄, 인대, 관절, 및 골의 만성 통증 및 비가역적 손상을 야기하는 잠재력 때문에 염려된다(Brewerton et al., 1973a; Brewerton et al., 1973b; Schlosstein et al., 1973). AS는 단독으로 발생하거나, 다른 형태의 척추 관절병증, 예를 들면, 반응성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 착부염, 궤양성 결장염, 과민성 장 질환, 또는 크론 질환과 함께 발생할 수 있고, 이러한 경우에 2차 AS로서 분류된다.
전형적으로, 환부로는 디스크척추 관절, 골단 관절, 늑골척추 관절, 및 척추의 늑골횡돌기 관절, 및 척추옆 인대 구조가 포함된다. 또한, 이러한 질환에서는 골에의 근육힘줄 및 인대 부착의 부위인 착부의 염증이 현저하다(Calin and Taurog, 1998). 착부염의 부위는, 혈장 세포, 림프구, 및 다형핵 세포에 의해 침윤되는 것으로 알려져 있다. 염증성 프로세스 빈번하게 점진적 섬유성 및 골성 강직증을 초래한다(Ball, 1971; Khan, 1990).
증상이 보통 보다 흔한 등 문제(back problem)에 의한 것이므로 지연된 진단이 흔하다. 요추의 유연성의 현저한 손실은 AS의 초기 징후이다. 다른 흔한 증상들로는, 통상 하부 척추가 골반, 또는 둔부에 연결되는 곳에서 시작되는 아래 등의 만성 통증 및 경직(stiffness)이 포함된다. 대부분의 증상들은 요추 및 천장 부분에서 시작하지만, 이들은 경부 및 위 등에 관련될 수 있다. 또한, 관절염은 어깨, 둔부 및 발에서 발생할 수 있다. 몇몇의 환자들은 눈 염증을 갖고, 보다 중증의 경우는 심장 판막 개입에 대해 관찰되어야만 한다.
가장 빈번한 제시는 등 통증이지만, 질환은, 특히, 소아 및 여성에서의 주변 관절에서 비전형적으로, 그리고, 드물게는 급성 홍채염(전방 포도막염)으로 시작할 수 있다. 추가의 초기 증상 및 징후는, 광범위 늑골척추 개입으로부터의 감소된 흉부 확장(chest expansion), 저-등급 열, 피로, 식욕부진, 체중 저하, 및 빈혈이다. 재발성 등 통증 - 흔히 야간 통증 그리고 다양한 강도의 통증 -은, 전형적으로 활성에 의해 완화되는 아침 경직이므로 궁극적인 호소증상(complaint)이다. 플렉스트(flexed) 또는 벤트-오버(bent-over) 자세는 등 통증 및 척추옆 근육 경련을 완화시키므로; 소정 정도의 척추 후만증은 미치료 환자에서 흔하다.
전신성 징후는 환자들의 ⅓에서 발생한다. 재발성, 일반적으로 자기-제한적 급성 홍채염(전방 포도막염)은 거의 연장되지 않고, 시력을 손상시키기에 충분히 중증이다. 신경학적 징후는 가끔 압축 신경근염 또는 좌골신경통, 척추 골절 또는 아탈구(subluxation), 및 마미 증후군(cauda equina syndrome)(이는 발기부전, 야간 요실금, 감소된 방광 및 신장 감각, 및 발목 반사(ankle jerk)의 부재로 이루어짐)으로부터 초래될 수 있다. 심혈관 징후는 대동맥판 폐쇄 부전증, 협심증, 심막염, 및 ECG 전도 이상을 포함할 수 있다. 드문 폐의 발견은, 가끔, TB로 오해될 수 있고 아스페르길루스로의 감염에 의해 복잡해질 수 있는 공동현상(cavitation)을 갖는 위엽 섬유증(upper lobe fibrosis)이다.
AS는, 대부분 또는 전체적 불활성 염증의 기간과 교대로 나타나는 활성 척추염의 경증 또는 중간 정도의 발적(flare)에 의해 특성확인된다. 대부분의 환자에서의 적절한 치료는 최소의 장애를 초래하거나 장애를 초래하지 않고, 등 경직에도 불구하고 완전 생산적인 삶을 초래한다. 가끔, 과정은 중증이고 진행성이고, 이는 확연한 무능화 기형을 초래한다. 예후는, 난치성 홍채염을 갖는 환자에 대해 그리고 2차 아밀로이드증을 갖는 드문 환자에 대해 절망적이다.
N. 궤양성 결장염
본 발명의 화합물 및 방법은, 궤양성 결장염을 갖는 환자를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 궤양성 결장염은, 대장의 라이닝에서 염증, 및 궤양이라고 칭하는 악창을 야기하는 질환이다. 염증은 보통 직장 및 결장의 아래 부분에서 발생하지만, 전체 결장에 영향을 미칠 수 있다. 궤양성 결장염은, 말단 회장(terminal ileum)이라고 칭하는 끝 부분을 제외한 소장에 거의 영향을 미치지 않는다. 또한, 궤양성 결장염은 결장염 또는 직장염이라고도 칭한다. 염증은 결장을 자주 비워 설사를 야기한다. 염증이 결장을 라이닝하는 세포를 사멸시킨 위치에 궤양이 형성되고; 궤양은 출혈을 나타내고 고름을 생성시킨다.
궤양성 결장염은, 소장 및 결장에서 염증을 야기하는 질환에 대한 일반 명칭인 염증성 장 질환(IBD)이다. 궤양성 결장염은, 이의 증상이 다른 장내 장애와 그리고 다른 유형의 IBD, 크론 질환과 유사하므로 진단하기 어려울 수 있다. 크론 질환은, 장 벽 내에 보다 깊은 염증을 야기하므로 궤양성 결장염과 상이하다. 또한, 크론 질환은, 입, 식도, 위, 십이지장, 대장, 맹장, 및 항문에서도 발생하지만 일반적으로 소장에서 발생한다.
궤양성 결장염은 임의의 연령의 사람들에서 발생할 수 있지만, 대개 15세 내지 30세, 또는 덜 빈번하게는 50세 내지 70세에서 시작한다. 때때로, 소아 및 청소년이 상기 질환을 발병한다. 궤양성 결장염은 남성 및 여성에 동등하게 영향을 미치고, 몇몇의 가족에서 유전되는 것으로 밝혀진다. 궤양성 결장염을 야기하는 것에 대한 이론은 많지만, 증명된 것은 없다. 가장 대중적인 이론은, 신체의 면역계가, 장내 벽에서 계속적인 염증을 야기함으로써 바이러스 또는 박테리아와 반응한다는 것이다. 궤양성 결장염을 갖는 사람은 면역계의 이상을 갖지만, 의사는, 이들 이상이 질환의 원인인지 결과인지 알지 못한다. 궤양성 결장염은, 감정적 고통 또는 소정 식품 또는 식품 제품에 대한 민감성에 의해 야기되지 않지만, 이들 인자들은 몇몇 사람에서 증상을 유발할 수 있다.
궤양성 결장염의 가장 흔한 증상은 복부 통증 및 혈리(bloody diarrhea)이다. 또한, 환자는 피로, 체중 감소, 식욕 감퇴, 직장 출혈, 및 체액 및 영양분 손실을 경험할 수 있다. 환자들의 대략 절반은 경증 증상을 갖는다. 나머지는 빈번한 열, 혈리, 구역, 및 중증의 경련성 복통을 겪는다. 또한, 궤양성 결장염은 관절염, 눈의 염증, 간 질환(간염, 간경변증, 및 원발성 경화성 담관염), 골다공증, 피부 발진, 및 빈혈과 같은 문제를 야기할 수 있다. 결장 외부에서 문제가 발생하는 이유는 아무도 확실히는 모른다. 과학자들은, 면역계가 신체의 다른 부분에서의 염증을 유발하는 경우에 이들 합병증이 발생할 수 있는 것으로 생각한다. 이들 문제 중 몇몇은 결장염이 치료되는 경우에 사라진다.
궤양성 결장염을 진단하기 위해 철저한 신체 검사 및 일련의 실험이 요구될 수 있다. 결장 또는 직장에서의 출혈을 나타낼 수 있는 혈액 검사를 수행하여 빈혈을 확인할 수 있다. 또한, 혈액 검사는 높은 백혈구 수를 알아낼 수 있고, 이는 신체 어딘가에서의 염증의 징후이다. 대변 샘플을 검사함으로써, 의사는 결장 또는 직장에서의 출혈 또는 감염을 검출할 수 있다. 의사는 대장 내시경 또는 결장 내시경을 행할 수 있다. 둘 중 어느 한 검사에 대해, 의사는 결장 및 직장의 내부를 보기 위해 컴퓨터 및 TV 모니터에 연결된 내시경 - 불이 켜진 긴 가요성 튜브를 항문에 삽입한다. 의사는 결장 벽 상의 임의의 염증, 출혈, 또는 궤양을 볼 수 있을 것이다. 검사 동안, 의사는, 내시경으로 보이는 결장의 라이닝으로부터 조직의 샘플을 취하는 생검을 행할 수 있다. 또한, 결장의 바륨 관장 x-선이 요구될 수 있다. 이러한 절차는, 결장을 백악질의 백색 용액인 바륨으로 채우는 것을 포함한다. 바륨은 x-선 필름 상에 백색으로 나타나 의사가 존재할 수도 있는 임의의 궤양 또는 다른 이상을 포함하여 결장을 명확히 보도록 한다.
궤양성 결장염에 대한 치료는 질환의 심각성에 의존한다. 대부분의 사람은 의약으로 치료된다. 심각한 경우, 환자는, 이환 결장을 제거하기 위한 수술을 필요로 할 수 있다. 수술은 궤양성 결장염을 위한 유일한 치유법이다. 소정 식품에 의해 증상이 유발된 몇몇의 사람들은, 양념이 많이 된 식품, 생과일 및 채소, 또는 유당(락토스)와 같은 이들의 장을 탈나게 하는 식품을 회피함으로써 증상을 제어할 수 있다. 각각의 개인은 궤양성 결장염을 다르게 경험할 수 있으므로, 치료는 각각의 개체에 대해 조정한다. 감정적 및 심리적 지지가 중요하다. 몇몇의 사람들은, 수개월 또는 심지어 수년 동안 지속되는 관해기(remission) - 증상이 사라지는 기간을 갖는다. 그러나, 대부분의 환자들의 증상은 결국 회복된다. 질환의 이러한 변화 패턴은, 환자는 치료가 도움이 되는 때를 언제나 말할 수 있는 것은 아님을 의미한다. 궤양성 결장염을 갖는 몇몇의 사람들은 상태를 모니터링하기 위해 정기적 병원 방문으로 소정 시간 동안의 의료 관리를 필요로 할 수 있다.
O. 크론 질환
본 발명의 화합물 및 방법은, 크론 질환을 갖는 환자를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 면역억제가 챌린징된(challenged) 다른 장애는 크론 질환이다. 크론 질환 증상으로는 장내 염증 및 장내 협착증 및 누공의 발병이 포함되고; 신경병증은 흔히 이들 증상들을 수반한다. 소염성 약물, 예를 들면, 5-아미노살리실레이트(예를 들면, 메살라민) 또는 코르티코스테로이드가 전형적으로 처방되지만, 항상 효과적인 것은 아니다(Botoman et al., 1998에서 검토됨). 사이클로스포린을 이용한 면역억제는 때때로 코르티코스테로이드에 내성이거나 코르티코스테로이드에 불내성인 환자에 대해 이롭다(Brynskov et al., 1989).
크론 질환에 대한 진단 및 치료 도구를 개발하기 위한 노력은 사이토카인의 중요한 역할에 초점을 맞추어 왔다(Schreiber, 1998; van Hogezand and Verspaget, 1998). 사이토카인은, 세포-대-세포 상호작용, 세포간 신호전달(intercellular communication) , 또는 다른 세포의 거동에 대한 특정 효과를 갖는 작은 분비 단백질 또는 인자(5 내지 20kD)이다. 사이토카인은 림프구, 특히, TH1 및 TH2 림프구, 단핵구, 장내 대식세포, 과립구, 상피 세포, 및 섬유아세포에 의해 생산된다(Rogler and Andus, 1998; Galley and Webster, 1996에서 검토됨). 몇몇의 사이토카인은 염증촉진성이고(예를 들면, TNF-α, IL-1(α 및 β), IL-6, IL-8, IL-12, 또는 백혈병 억제성 인자[LIF]); 다른 사이토카인은 소염성이다(예를 들면, IL-1 수용체 길항제, IL-4, IL-10, IL-11, 및 TGF-β). 그러나, 소정 염증성 병태 하에 이들의 효과는 겹치거나 기능적으로 중복될 수 있다.
크론 질환의 활성 사례에서, 상승된 농도의 TNF-α 및 IL-6은 혈액 순환에 분비되고, TNF-α, IL-1, IL-6, 및 IL-8은 점막 세포에 의해 국소적으로 과도하게 생성된다(id.; Funakoshi et al., 1998). 이들 사이토카인은, 골 발달, 조혈, 및 간, 갑상선, 및 신경정신적 기능을 포함하는 생리학적 시스템에 대한 광범위한 효과를 가질 수 있다. 또한, IL-1β/IL-1ra 비의 불균형은, 크론 질환을 갖는 환자에서 염증촉진성 IL-1β이 우세하게 관찰되었다(Rogler and Andus, 1998; Saiki et al., 1998; Dionne et al., 1998; 참조: Kuboyama, 1998). 한 연구는, 대변 샘플에서의 사이토카인 프로파일이, 크론 질환에 대한 유용한 진단 도구일 수 있음을 시사하였다(Saiki et al., 1998).
크론 질환에 대해 제안된 치료로는 각종 사이토카인 길항제(예를 들면, IL-1ra), 억제제(예를 들면, IL-1β 전환 효소 및 항산화제의 억제제) 및 항-사이토카인 항체의 사용이 포함된다(Rogler and Andus, 1998; van Hogezand and Verspaget, 1998; Reimund et al., 1998; Lugering et al., 1998; McAlindon et al., 1998). 특히, TNF-α에 대한 모노클로날 항체가 크론 질환의 치료시 챌린징되어 소정 성공을 가졌다(Targan et al., 1997; Stack et al., 1997; van Dullemen et al., 1995). 이들 화합물은, 본 개시의 화합물과 함께 병용 치료요법으로 사용할 수 있다.
크론 질환의 치료에 대한 다른 접근법은, 염증성 반응을 유발할 수 있는 박테리아 군집을 적어도 부분적으로 근절시키거나 상기 군집을 비-병원성 군집으로 대체하는 것에 초점을 맞추었다. 예를 들면, U.S. Pat. No. 5,599,795는 사람 환자에서의 크론 질환의 예방 및 치료 방법을 개시한다. 이들의 방법은, 장관을 하나 이상의 항생제 및 하나 이상의 항-진균제로 멸균시켜 존재하는 미생물총(flora)을 사멸시키고, 이들을, 정상 사람으로부터 취한 상이한, 선택적인, 잘-특성확인된 박테리아로 대체함에 관한 것이었다. 보로디(Borody)는, 세척액에 의한 기존 장내 미생물총의 적어도 부분적인 제거 및 질환-스크리닝된 사람 공여자로부터의 분변 접종물에 의해 또는 박테로이데스(Bacteroides) 및 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) 종을 포함하는 조성물에 의해 도입되는 새로운 박테리아 군집으로의 대체에 의해 크론 질환을 치료하는 방법을 교시하였다(U.S. Pat. No. 5,443,826).
P. 전신성 홍반 루푸스
본 발명의 화합물 및 방법은, SLE를 갖는 환자를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 또한, 자가면역 질환, 예를 들면, 전신성 홍반 루푸스에 대한 원인은 알려져 있지 않았다. 전신성 홍반 루푸스(SLE)는, 조직 손상을 유도하는 자가항체 및 면역 복합체의 조직내 침착에 의해 특성확인되는 자가면역 류마티스 질환이다(Kotzin, 1996). MS 및 1형 진성 당뇨병과 같은 자가면역 질환과는 대조적으로, SLE는 잠재적으로 다발성 기관 시스템에 직접적으로 관여하고, 이의 임상학적 징후는 다양하고 가변적이다(Kotzin and O'Dell, 1995에 의해 검토됨). 예를 들면, 몇몇이 환자는 우선적으로 피부 발진 및 관절 통증을 입증할 수 있고, 자발적 완화를 나타내며, 의약을 거의 필요로 하지 않는다. 스펙트럼의 반대편에는, 고용량의 스테로이드 및 세포독성 약물, 예를 들면, 사이클로포스파이드를 이용한 치료요법을 필요로 하는 중증의 진행성 신장 개입을 입증하는 환자가 존재한다(Kotzin, 1996).
SLE의 혈청학적 특징, 및 이용가능한 1차 진단 검사는, 이중-가닥 DNA(dsDNA), 단일-가닥 DNA(ss-DNA), 및 크로마틴과 같은 세포 핵의 구성성분에 대한 IgG 항체의 상승된 혈청 수준이다. 이들 자가항체들 중에서, IgG 항-dsDNA 항체는 루푸스 사구체신염(G N)의 발병에 있어서 주요 역할을 행한다(Hahn and Tsao, 1993; Ohnishi et al., 1994). 사구체신염은, 사구체 기저막의 상피면 상의 부착물에 의해, 신장의 혈액을 정제하는 사구체의 모세혈관벽이 비후화되는 심각한 병태이다. 상기 질환은 흔히 만성적이고 진행성이며, 궁극적으로 신부전을 유도할 수 있다.
Q. 과민성 장 증후군
본 발명의 화합물 및 방법은, 과민성 장 증후군(IBS)을 갖는 환자를 치료하기 위해 사용할 수 있다. IBS는, 복부 통증 및 변경된 배변 습관에 의해 특성확인되는 기능적 장애이다. 이러한 증후군은 젊은 성인에서 시작될 수 있고, 유의한 능력장애(disability)와 관련될 수 있다. 이러한 증후군은 균일한 장애는 아니다. 오히려, IBS의 서브타입은 우세한 증상 - 설사, 변비, 또는 통증에 기초하여 기술되었다. 열, 체중 감소, 및 위장 출혈과 같은 "경보(alarm)" 증상의 부재시, 제한적 정밀검사가 필요하다. 일단 IBS의 진단이 이루어지면, 통합된 치료 접근법은 증상의 중증도를 효과적으로 감소시킬 수 있다. IBS의 유병률은 다양하였지만, IBS는 흔한 장애이다. 일반적으로, IBS는 US 성인의 약 15%에 영향을 미치고, 남성에서보다 여성에서 약 3배 더 흔하게 발생한다(Jailwala et al., 2000).
IBS는 매해 2.4백만 내지 3.5백만 내과의 방문을 차지한다. IBS는, 위장병학자에 의해 보여지는 가장 흔한 병태일뿐만 아니라, 1차 치유 내과의에 의해 보여지는 가장 흔한 위장 병태 중 하나이다(Everhart et al., 1991; Sandler, 1990).
또한, IBS는 비용이 드는 장애이다. 장 증상을 갖지 않는 사람과 비교하여, IBS를 갖는 사람은 3배만큼 근무일을 놓치고, 근무하기에 너무 아픈 것으로 보고할 가능성이 더 크다(Drossman et al., 1993; Drossman et al., 1997). 또한, IBS를 갖는 사람은 장 장애를 갖지 않는 사람보다 수백달러의 의료 비용을 더 초래한다(Talley et al., 1995).
IBS를 갖는 환자에 의해 경험된 복부 통증의 악화 및 완화 및 변경된 배변 습관을 설명하는 특정 이상은 없다. IBS의 전개 이론은, 다중 수준의 뇌-장 축에서의 이상조절을 시사한다. 운동장애, 내장 과민증, 중추 신경계(CNS)의 비정상적 조정, 및 감염이 모두 연루되어 왔다. 또한, 심리사회적 인자는 중요한 변형 역할을 행한다. 비정상적 장 운동성은 IBS의 발병의 인자로 오랫동안 고려되어 왔다. 식사 후 소장에 걸친 체류 시간은, 변비-우세한 또는 통증-우세한 서브타입을 갖는 환자에서보다 설사-우세한 IBS를 갖는 환자에서 더 짧은 것으로 밝혀졌다(Cann et al., 1983).
공복 동안의 소장의 연구에서, IBS를 갖는 환자에서, 별개의 군집된 축적(contraction) 및 지연된 증식된 축적 둘 다의 존재가 보고되어 왔다(Kellow and Phillips, 1987). 또한, 이들은 건강한 사람보다 더 자주 불규칙한 축적으로의 통증을 경험한다(Kellow and Phillips, 1987; Horwitz and Fisher, 2001).
이들 운동성 발견은, IBS를 갖는 환자에서의 복합적인 전체 증상을 설명하지 못하고; 실제로, 이들 환자 중 대부분은 보여줄 수 있는 이상을 갖지 않는다(Rothstein, 2000). IBS를 갖는 환자는 내장 통증에 대한 민감성이 증가되었다. 직장구불 결장(rectosigmoid colon)의 벌룬 팽창을 포함하는 연구는, IBS를 갖는 환자가 대조군 대상체보다 훨씬 더 적은 압력 및 체적에서 통증 및 복부팽창(bloating)을 경험한다는 것을 보여주었다(Whitehead et al., 1990). 이들 환자는 체세포 자극의 정상 자각(perception)을 유지한다.
이러한 현상을 설명하기 위한 다중 이론이 제안되었다. 예를 들면, 내장에서의 수용체는 팽창 또는 강내 내용물에 대한 반응으로 민감성을 증가시킬 수 있다. 척수의 후각의 뉴런은 흥분성(excitability)을 증가시킬 수 있다. 또한, 감작화의 CNS 프로세싱의 변경이 포함될 수 있다(Drossman et al., 1997). 기능적 자기 공명 화상화(functional magnetic resonance imaging) 연구는 최근, 대조군 대상체와 비교하여, IBS를 갖는 환자가, 통증성 직장 자극에 대한 반응으로 중요한 통증 중심(pain center)인 전방 대상 피질(anterior cingulate cortex)의 활성화를 증가시켰음을 밝혔다(Mertz et al., 2000).
점점 더, 증거는 감염성 장염과 후속적 IBS의 발병 사이의 관계를 시사한다. 염증성 사이토카인은 역할을 수행할 수 있다. 환자의 확인된 박테리아 위장염의 병력 조사에서(Neal et al., 1997), 25%는 배변 습관의 지속적 변경을 보고하였다. 증상의 지속성은 급성 감염의 시점에서의 정신적 스트레스로 인한 것일 수 있다(Gwee et al., 1999).
최근 데이터는, 소장에서의 박테리아 성장이 IBS 증상의 역할을 가질 수 있음을 시사한다. 한 연구(Pimentel et al., 2000)에서, 수소 호흡 검사에 대해 지정된 202명의 IBS 환자 중 157명(78%)은, 박테리아 과성장에 대해 양성인 시험 결과를 가졌다. 후속 검사를 가졌던 47명의 대상체들 중에서, 25명(53%)은 항생체 치료로의 증상(즉, 복부 통증 및 설사)의 개선을 보고하였다.
IBS는 증상의 범위를 제시할 수 있다. 그러나, 복부 통증 및 변경된 배변 습관은 여전히 1차적 특징이다. 복부 불편감은, 중증도 및 위치는 크게 상이할 수 있지만, 흔히 사실상 경련으로서 기술되고, 좌측 하단 사분면에 위치한다. 환자는 설사, 변비, 또는 설사와 변비의 반복 에피소드를 보고할 수 있다. 설사 증상은 전형적으로 적은-체적의 묽은 대변으로서 기술되고, 대변은 때때로 점액 배설을 수반한다. 또한, 환자는 복부팽창, 긴급 배변, 불완전 배출, 및 복부 팽만을 보고할 수 있다. 또한, 상부 위장 증상, 예를 들면, 위식도 역류, 소화 불량, 또는 구역도 나타낼 수 있다(Lynn and Friedman, 1993).
증상의 지속성은 추가의 검사에 대한 지표는 아니고; IBS의 특징이고, 증후군의 예측된 증상 자체이다. 환자의 증상이 나빠지거나 변하는 환자에서 보다 광범위한 진단 평가가 지시된다. 또한, 추가의 검사에 대한 지표로는 경보 증상의 존재, 50세 이후 증상의 개시, 및 결장암의 가족 병력이 포함된다. 검사는 결장경 검사, 복부 및 골반의 컴퓨터 단층 촬영, 및 소장 또는 대장의 바륨 연구를 포함할 수 있다.
R. 쇼그렌 증후군
본 발명의 화합물 및 방법은, 쇼그렌 증후군을 갖는 환자를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 원발성 쇼그렌 증후군(SS)은, 소아를 포함하는 모든 연령에서 보여질 수 있지만 중년 여성에게 우세하게 영향을 미치는(여성-대-남성 비 9:1) 만성의 서서히 진행되는 전신성 자가면역 질환이다(Jonsson et al., 2002). CD4+, CD8+ 림프구 및 B-세포를 포함하는 단핵구 세포에 의해 침윤되는 림프구성 침윤 및 외분비선의 파괴에 의해 특성확인된다(Jonsson et al., 2002). 또한, 환자의 1/3에서는 선외(전신성) 징후가 나타난다(Jonsson et al., 2001).
선상 림프구성 침윤은, 광범위한 경우 기관의 대부분을 대체할 수 있는 진행성 특징이다(Jonsson et al., 1993). 흥미롭게도, 몇몇의 환자에서의 선상 침윤은 타액선에서의 이소성 림프 미세구조(이소성 배아 중심으로서 나타냄)와 매우 유사하다(Salomonsson et al., 2002; Xanthou et al., 2001). SS에서, 이소성 GC는, 여포성 수지상 세포 및 활성화된 내피 세포의 네트워크를 갖는 증식성 세포의 T 및 B 세포 응집물로서 정의된다. 또한, 표적 조직 내에 형성된 이들 GC-유사 구조는, 기능적 특성을 자가 항체(항-Ro/SSA 및 항-La/SSB)의 생산으로 나타낸다(Salomonsson and Jonsson, 2003).
다른 전신성 자가면역 질환, 예를 들면, RA에서, 이소성 GC에 결정적인 인자가 동정되었다. GC를 갖는 류마티스 활막 조직은, 케모카인 CXCL13, CCL21 및 림프독소(LT)-β(여포성 중심 및 맨틀 존(mantle zone) B 세포 상에서 검출됨)를 생산하는 것으로 밝혀졌다. 이들 분석물의 다변량 회귀 분석은, CXCL13 및 LT-β을 류마티스 활막염에서 GC를 예측하는 단독의 사이토카인으로서 동정하였다(Weyand and Goronzy, 2003). 최근, 타액선에서의 CXCL13 및 CXCR5는, B 및 T 세포를 유입하고, 따라서, SS에서의 림프구 신생 및 이소성 GC 형성에 기여함으로써 염증 프로세스에서 필수 역할을 수행하는 것으로 밝혀졌다(Salomonsson et al., 2002).
S. 건선
본 발명의 화합물 및 방법은, 건선을 갖는 환자를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 건선은, 미국 인구의 2 내지 2.6%, 또는 5.8백만 내지 7.5백만명에 영향을 미치는 스케일링(scaling) 및 염증의 만성 피부 질환이다. 상기 질환은 모든 연령 그룹에서 발생하지만, 이는 성인에 우선적으로 영향을 미친다. 이는 남성 및 여성에서 대략 동등하게 나타난다. 건선은, 피부 세포가 피부의 표면 아래의 이들의 기원으로부터 신속하게 발생하여 이들이 성숙될 기회를 갖기 전에 표면 상에 쌓이는 경우에 발생한다. 일반적으로, 이러한 동작(턴오버(turnover)라고도 칭함)은 약 1개월이 걸리지만, 건선에서는 단지 몇일 내에 발생할 수 있다. 이의 전형적인 형태에서, 건선은, 은색의 스케일(scale)로 덮힌 두꺼운 적색(염증이 생긴) 피부의 패치(patch)를 초래한다. 때때로 플라크(plaque)로서 나타내는 이들 패치는 일반적으로 가렵거나 아프다. 이들은 가장 흔하게는 팔꿈치, 무릎, 다리의 다른 부분, 두피, 아래 등, 얼굴, 손바닥, 및 발바닥에서 발생하지만, 이들은 신체 어디든 피부 상에서 발생할 수 있다. 또한, 상기 질환은 손톱, 발톱, 및 생식기 및 입 내부의 연조직에 영향을 미칠 수 있다. 환부 관절 주위의 피부가 갈라지는 것이 드문 일은 아니지만, 건선을 갖는 대략 1백만명의 사람들은, 관절염의 증상을 생성시키는 관절 염증을 경험한다. 이러한 병태는 건선성 관절염이라고 칭한다.
건선은, 특히 T 세포라고 칭하는 백혈구 세포 한 유형을 포함하는 면역계에 의해 유도되는 피부 장애이다. 통상적으로, T 세포는 감염 및 질환에 대해 신체를 보호한다. 건선의 경우, T 세포는, 실수로 작용하여 다른 면역 반응을 유발하는 활성이 되고, 이는 염증을 유도하고, 피부 세포의 신속한 턴오버를 유도한다. 약 1/3의 경우에, 건선의 가족 병력이 존재한다. 연구자들은 건선에 의해 영향을 받은 다수의 가족들을 연구하였고, 질환과 연계된 유전자들을 동정하였다. 건선을 갖는 사람들은, 이들의 피부가 악화되고, 이어서, 개선되는 시점이 존재함에 주목할 수 있다. 재발(flareup)을 야기할 수 있는 병태로는 감염, 스트레스, 및 피부를 건조하게 하는 기후에서의 변화가 포함된다. 또한, 고혈압에 대해 처방되는 리튬 및 베타 차단제를 포함하는 소정 의약은 발병(outbreak)을 유발하거나 질환을 악화시킬 수 있다.
T. 감염성 질환
본 개시의 화합물은, 바이러스 및 박테리아 감염을 포함하는 감염성 질환의 치료에 사용할 수 있다. 상기 나타낸 바와 같이, 이러한 감염은 중증의 국소적 또는 전신적 염증성 반응과 관련될 수 있다. 예를 들면, 인플루엔자는 폐의 중증의 염증을 야기할 수 있고, 박테리아 감염은, 패혈증의 특징인 다중 염증성 사이토카인의 과도한 생산을 포함하는 전신 과염증성 반응을 야기할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은, 바이러스 병원체의 복제를 직접적으로 억제하는데 유용할 수 있다. 이전의 연구는, 관련 화합물, 예를 들면, CDDO가 대식세포에서의 HIV의 복제를 억제할 수 있음을 입증하였다(Vazquez et al., 2005). 다른 연구는, NF-카파 B 신호전달의 억제가 인플루엔자 바이러스 복제를 억제할 수 있음, 그리고, 사이클로펜테논 프로스타글란딘이 바이러스 복제를 억제할 수 있음을 나타냈다(예를 들면, Mazur et al., 2007; Pica et al., 2000).
본 발명은, 화합물 RTA 408 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물의 다형 형태(예를 들면, 상기 또는 하기 본원에 기술되는 다형 형태 중 임의의 하나), 또는 상기 언급된 실체들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적으로 허용되는 담체(예를 들면, 상기 또는 하기 본원에 기술되는 약제학적 조성물을 포함함)를 이용하여 섹션 IV에서 상기에 나타낸 각각의 질환/장애/병태의 치료 또는 예방에 관한 것이다.
V.
약제학적 제형 및 투여의 경로
RTA 408은 각종 방법에 의해, 예를 들면, 경구로 또는 (예를 들면, 피하, 정맥내, 복강내 등) 주사에 의해 투여될 수 있다. 투여의 경로에 따라, 활성 화합물은, 산의 작용 및 화합물을 불활성화시킬 수 있는 다른 자연 조건으로부터 화합물을 보호하기 위한 재료 내에 코팅될 수 있다. 이들은 질환 또는 상처 부위의 연속적 관류/주입에 의해 투여될 수 있다.
비경구 투여 이외의 다른 투여에 의해 RTA 408을 투여하기 위해, 화합물을, 화합물의 불활성화를 예방하기 위한 재료로 코팅하거나, 화합물을, 화합물의 불활성화를 예방하기 위한 재료와 함께 공동-투여하는 것이 필요할 수 있다. 예를 들면, 치료학적 화합물은, 환자에게 적절한 담체, 예를 들면, 리포솜, 또는 희석제로 투여할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 희석제로는 염수 및 수성 완충액이 포함된다. 리포솜은 종래 리포솜뿐만 아니라 수-중-유-중-수 CGF 에멀젼도 포함한다(Strejan et al., 1984).
또한, RTA408은 비경구, 복강내, 척추내, 또는 뇌내 투여될 수 있다. 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물 중의 분산액 및 오일 중의 분산액을 제조할 수 있다. 보관 및 사용의 통상적 조건 하에, 이들 제제는, 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유할 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은, 적절한 용매 중에 RTA 408을 필요에 따라 상기 열거된 성분들 중 하나 또는 상기 열거된 성분들의 조합과 함께 필요한 양으로 포함시키고, 이어서, 여과 멸균시킴으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은, 기본 분산 매질을 함유하는 멸균 담체에 치료학적 화합물 및 상기 열거된 성분들로부터 필요로 하는 다른 성분을 포함시킴으로써 제조한다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은, 활성 성분(즉, 치료학적 화합물) + 이의 이전에 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 바람직한 성분의 분말을 수득하는 진공 건조 및 동결-건조이다.
RTA 408은 직접적인 분무 건조 절차를 이용하여 완전히 무정형이 될 수 있다. RTA 408은, 예를 들면, 불활성 희석제 또는 동화성(assimilable)의 먹을 수 있는 담체와 함께 경구 투여할 수 있다. 또한, 치료학적 화합물 및 다른 성분들은 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 동봉될 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, ㅎ환자의 식이에 직접적으로 포함될 수 있다. 경구 치료학적 투여를 위해, 치료학적 화합물은 부형제와 함께 포함될 수 있고, 소화가능한 정제, 협측 정제, 트로키제(troche), 캡슐, 엘릭시르(elixir), 현탁제, 시럽제, 및 웨이퍼제(wafer) 등의 형태로 사용될 수 있다. 조성물 및 제제 중의 치료학적 화합물의 백분율은 물론 변할 수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물 중의 치료학적 화합물의 양은, 적합한 용량이 얻어지도록 하는 양이다.
투여의 용이함 및 용량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 용량 단위 형태(dosage unit form)로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용량 단위 형태는, 치료되는 환자를 위한 한개로 구성된 용량으로서 적당한 물리적으로 별개인 단위를 말하고, 각각의 단위는, 필요로 하는 약제학적 담체와 함께 바람직한 치료학적 효과를 생성시키도록 계산된 소정량의 치료학적 화합물을 함유한다. 본 발명의 용량 단위 형태를 위한 상세설명은, (a) 치료학적 화합물의 고유한 특성 및 달성되는 특정 치료학적 효과, 및 (b) 환자에서의 선택된 병태의 치료를 위한 치료학적 화합물을 구성하는 당해 분야에서의 내재하는 제한들에 의해 지시되고, 상기 (a) 및 (b)에 직접적으로 따른다.
또한, RTA 408은 피부, 눈, 또는 점막에 국부적으로 투여할 수 있다. 대안으로, 폐에의 국소 전달이 바람직한 경우, 치료학적 화합물은 건조-분말 또는 에어로졸 제형으로의 흡입에 의해 투여할 수 있다.
RTA 408은, 전형적으로 주어진 환자와 관련된 병태를 치료하기에 충분한 치료학적 유효 용량으로 투여될 것이다. 예를 들면, 화합물의 효능은, 사람에서의 질환의 치료 효능의 지표일 수 있는 동물 모델 시스템, 예를 들면, 실시예 및 도면에 나타낸 모델 시스템에서 평가할 수 있다.
환자에게 투여되는 RTA 408 또는 RTA 408을 포함하는 조성물의 실제 투약량은 연령, 성별, 체중, 병태의 중증도, 치료되는 질환의 유형, 이전의 또는 현재의 치료학적 개입, 환자의 특발증, 및 투여의 경로와 같은 신체적 및 생리학적 인자들에 의해 결정할 수 있다. 이들 인자는 당해 분야 숙련가에 의해 측정할 수 있다. 투여에 책임이 있는 의사는 전형적으로 조성물 중의 활성 성분(들)의 농도 및 개별 환자에 대한 적절한 용량(들)을 결정할 것이다. 용량은 임의의 합병증의 사건에서 개별 의사에 의해 조정될 수 있다.
유효량은 전형적으로 매일 1회 이상의 용량 투여로 1일 또는 수일 동안(상이 논의된 투여 방식의 과정 및 인자에 따라) 약 0.001mg/kg 내지 약 1000mg/kg, 약 0.01mg/kg 내지 약 750mg/kg, 약 100mg/kg 내지 약 500mg/kg, 약 1.0mg/kg 내지 약 250mg/kg, 약 10.0mg/kg 내지 약 150mg/kg으로 다를 것이다. 다른 적합한 용량 범위로는 1mg 내지 10000mg/일, 100mg 내지 10000mg/일, 500mg 내지 10000mg/일, 및 500mg 내지 1000mg/일이 포함된다. 몇몇의 특정 실시형태에서, 상기 양은 750mg 내지 9000mg/일의 범위로 10,000mg/일 미만이다.
유효량은 1mg/kg/일 미만, 500mg/kg/일 미만, 250mg/kg/일 미만, 100mg/kg/일 미만, 50mg/kg/일 미만, 25mg/kg/일 미만, 또는 10mg/kg/일 미만일 수 있다. 대안으로 1mg/kg/일 내지 200mg/kg/일의 범위 내일 수 있다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 양은, 참깨유 중의 현탁제로서 제형화된 10, 30, 100, 또는 150mg/kg일 수 있다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 양은 경구 가바주(oral gavage)를 통해 매일 투여되는 3, 10, 30 또는 100mg/kg일 수 있다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 양은 경구 투여되는 10, 30, 또는 100mg/kg일 수 있다. 예를 들면, 당뇨병 환자의 치료에 관해서, 단위 용량은, 혈액 글루코스를 미치료 환자에 비하여 적어도 40% 감소시키는 양일 수 있다. 다른 실시형태에서, 단위 용량은, 비-당뇨병 환자의 혈액 글루코스 수준의 ±10%인 수준으로 혈액 글루코스를 감소시키는 양이다.
다른 비-제한적 실시예에서, 또한, 용량은 투여당 약 1㎍/kg/체중, 약 5㎍/kg/체중, 약 10㎍/kg/체중, 약 50㎍/kg/체중, 약 100㎍/kg/체중, 약 200㎍/kg/체중, 약 350㎍/kg/체중, 약 500㎍/kg/체중, 약 1mg/kg/체중, 약 5mg/kg/체중, 약 10mg/kg/체중, 약 50mg/kg/체중, 약 100mg/kg/체중, 약 200mg/kg/체중, 약 350mg/kg/체중, 약 500mg/kg/체중, 약 1000mg/kg/체중, 또는 그 이상, 및 이들에서 유도가능한 임의의 범위로 포함할 수 있다. 본원에 열거된 수로부터 유도가능한 범위의 비-제한적 예에서, 약 5mg/kg/체중 내지 약 100mg/kg/체중, 약 5㎍/kg/체중 내지 약 500mg/kg/체중 등의 범위를, 상기 기술된 수에 기초하여 투여할 수 있다.
소정 실시형태에서, 본 개시의 약제학적 조성물은, 예를 들면, 적어도 약 0.01%의 RTA 408을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, RTA 408은 단위 중량의 약 0.01% 내지 약 75%, 또는 약 0.01% 내지 약 5%, 예를 들면, 상기에서 유도가능한 임의의 범위를 포함할 수 있다. 몇몇의 실시형태에서, RTA 408은 0.01, 0.1 또는 1%의 참깨유 중의 현탁제와 같은 제형으로 사용할 수 있다.
RTA 408을 포함하는 제제의 단일 또는 다중 용량이 고려된다. 다중 용량의 전달을 위한 바람직한 시간 간격은 당해 분야의 숙련가 중 하나에 의해 단지 일상적 실험을 이용하여 결정될 수 있다. 한 예로서, 환자는 대략 12시간 간격으로 1일 2회 용량 투여될 수 있다. 몇몇의 실시형태에서, 제제는 1일 1회 투여된다. 제제(들)는 일상적 스케쥴로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 일상적 스케쥴은 소정의 설계된 기간을 말한다. 일상적 스케쥴은, 상기 스케쥴이 사전 결정되는 한 동일하거나 상이한 길이의 기간을 포함할 수 있다. 예를 들면, 일상적 스케쥴은 1일 2회, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 일주일 기초로, 1개월 기초로, 또는 상기 사이의 임의의 설정된 수의 일 또는 주로의 투여를 포함할 수 있다. 대안으로, 소정의 일상적 스케쥴은 제1 주 동안 1일 2회 기초로, 이어서, 수개월 동안 매일 기초로의 투여 등을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 발명은, 제제(들)은 경구로 투여될 수 있음, 그리고, 투여의 시점이 식품 섭취에 의존하거나 식품 섭취에 의존하지 않음을 제공한다. 따라서, 예를 들면, 제제는, 환자가 식사를 하였거나 식사를 할 것이거나에 관계 없이 매일 아침 또는 매일 저녁에 투여될 수 있다.
VI.
실시예
하기 실시예는, 본 발명의 바람직한 실시형태를 입증하기 위해 포함된다. 하기 실시예에 개시되는 기술들은, 본 발명자들에 의해 본 발명의 실행시 잘 기능하는 것으로 발견된 기술을 나타내고, 따라서, 이의 실행을 위한 바람직한 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있음은 당해 분야의 숙련가에 의해 이해되어야만 한다. 그러나, 당해 분야 숙련가는 본 개시의 관점에서, 개시되는 특정 실시형태에서 다수의 변화가 이루어질 수 있고, 본 발명의 정신 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 여전히 유사하거나 동일한 결과가 얻어짐을 이해해야만 한다.
A. RTA 408의 합성(63415)
시약 및 조건: (a) (PhO)2PON3 (DPPA), 트리에틸아민, 톨루엔, 5분 동안 0℃, 이어서, 밤새 주위 온도, 약 94%; (b) 벤젠, 2시간 동안 80℃; (c) HCl, CH3CN, 1시간 동안 주위 온도; (d) CH3CF2CO2H, 디사이클로헥실카르보디이미드, 4-(디메틸아미노)피리딘, CH2Cl2, 밤새 주위 온도, RTA 401로부터 73%(4 단계).
화합물 1: RTA 401(20.0g, 40.6mmol), 트리에틸아민(17.0mL, 122.0mmol), 및 톨루엔(400mL)를 반응기에 첨가하였고, 교반시키면서 0℃로 냉각시켰다. 디페닐 포스포릴 아지드(DPPA)(13.2mL, 61.0mmol)를 5분에 걸쳐 0℃에서 교반하면서 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 밤새 연속적으로 교반시켰다(HPLC-MS 체크는 RTA 401이 남아있지 않음을 보여준다). 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에 직접 부하하였고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2 중의 0% 내지 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화합물 1(19.7g, 약 94%, 부분적으로 화합물 2로 전환됨)을 백색 포말로서 제공하였다.
화합물 2: 화합물 1(19.7g, 약 38.1mmol) 및 벤젠(250mL)을 반응기에 첨가하였고, 2시간 동안 교반하면서 80℃로 가열하였다(HPLC-MS 체크는 화합물 1이 남아있지 않음을 보여준다). 반응 혼합물은 감압 하에 농축시켜 조(crude) 화합물 2를 고체 잔류물로서 얻었고, 이는 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
화합물 3: 조 화합물 2(≤38.1mmol) 및 CH3CN(200mL)을 반응기에 첨가하였고, 교반시키면서 0℃로 냉각시켰다. HCl(12N, 90mL)를 1분에 걸쳐 0℃에서 첨가하였고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 연속적으로 교반하였다(HPLC-MS 체크는 화합물 2가 남아 있지 않음을 보여준다). 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰고, 10% NaOH(약 500mL)를 교반시키면서 첨가하였다. 이어서, 포화된 NaHCO3(1L)를 교반시키면서 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2×500mL)에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O(200mL)로 세척하였고, NaCl(200mL) 포화시켰고, Na2SO4로 건조시켰고, 농축시켜 조 화합물 3(16.62g)을 연황색 포말로서 얻었고, 이는 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
RTA 408: 조 아민 3(16.62g, 35.9mmol), CH3CF2CO2H(4.7388g, 43.1mmol), 및 CH2Cl2(360mL)를 실온에서 교반하면서 반응기에 첨가하였다. 이어서, 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC)(11.129g, 53.9mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP)(1.65g, 13.64mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 밤새 연속적으로 교반하였다(HPLC-MS 체크는 화합물 3이 남아 있지 않음을 보여준다). 반응 혼합물을 여과하여 고체 부산물을 제거하였고, 여과물을 실리카 겔 컬럼 상에 직접적으로 부하하였고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트)에 의해 2회 정제하여 화합물 RTA 408(16.347g, 4단계에 걸쳐 RTA 401로부터 73%)을 백색 포말로서 제공하였다:
B. 약력학
RTA 408의 1차적 약력학적 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 연구의 요약은 하기에 제공된다.
1. 시험관내에서의 Keap1-Nrf2 및 NF-κB에 대한 RTA 408의 효과
AIM에 의한 IFNγ-유도된 NO 생산의 억제는 Nrf2-의존적이다(Dinkova-Kostova, 2005). RAW264.7 마우스 대식세포를 디메틸 설폭사이드(비히클) 또는 RTA 408로 2시간 동안 사전-치료하였고, 이어서, 20ng/mL의 마우스 IFNγ로 24시간 동안 치료하였다. 매질 중의 아질산염(NO2 -) 수준은 그리스(Griess) 시약 검정을 이용하여 산화 질소에 대한 대용물로서 측정되었다. 세포 생존력은 WST-1 검정을 이용하여 평가하였다. RTA 408로의 치료는 3.8 ± 1.2nM의 평균 IC50 값으로 IFN-γ-유도된 NO 생산의 용량-의존적 억제를 초래하였다. 대표 실험으로부터의 결과는 도 1에 나타낸다. RTA 408에 대한 IC50 값은 화합물 63170 (8 ± 3 nM), 63171 (6.9 ± 0.6 nM), 63179 (11 ± 2 nm), and 63189 (7 ± 2 nM)에 대한 IC50 값보다 45% 내지 65% 더 낮게 발견되었다. 63170, 63171, 63179, 및 63189는 하기 화학식의 화합물이다:
2. Nrf2 표적 유전자에 대한 RTA 408의 효과
RTA 408은, 항산화제 반응 요소(ARE)의 활성화를 평가하기 위한 2개의 상이한 리포터 검정으로 시험하였다. 시험된 제1 리포터는, 사람 NQO1 유전자로부터 유도된 ARE에 의해 제어되었다. HuH-7 사람 간세포암 세포주를 NQO1-ARE 루시페라제 리포터 플라스미드로 일시적으로 형질감염시켰고, 세포를 RTA 408로 18시간 동안 치료하였다. 도 2a는 이 세포주에서의 RTA 408에 의한 루시페라제 활성의 용량-의존적 유도를 나타낸다. 값은 3개의 독립적인 실험들의 평균을 나타낸다. 63189(14.9nM)보다 20% 적은 RTA 408(12nM)은, HuH-7 세포에서 NQO1 ARE로부터의 전사를 2배 증가시키는데 필요하였다. 유사하게, 63170(25.2nM) 및 63179(29.1nm)보다 2.1 내지 2.4배 적은 RTA 408은, 각각, HuH-7 세포에서 NQO1 ARE로부터의 전사를 2배 증가시키는데 필요하였다. 또한, 루시페라제 리포터 활성화에 대한 RTA 408의 효과는 AREc32 리포터 세포주에서 평가하였다. 이 세포주는 사람 유방 암종 MCF-7 세포로부터 유도되고, 래트 GSTA2 ARE 서열의 8개의 카피의 전사적 제어 하에 루시페라제 리포터 유전자로 안정하게 형질감염된다. 18시간 동안의 RTA 408로의 치료에 따르면, AREc32 리포터 세포주에서 유사한 용량-의존적 반응이 관찰되었다(도 2b). 루시페라제 활성의 약 2배의 유도는 리포터 검정 둘 다에서 15.6nM의 RTA 408로의 치료에 따라 분명히 나타났다.
또한, RTA 408은, HFL1 사람 폐 섬유아세포 및 BEAS-2B 사람 기관지 상피 세포주에서 공지의 Nrf2 표적 유전자의 전사체 수준을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 18시간 동안 RTA 408을 이용한 HFL1 폐 섬유아세포의 치료는, 정량적 PCR에 의한 측정시 NQO1, HMOX1, GCLM, 및 TXNRD1을 포함하는 몇몇의 Nrf2 표적 유전자의 증가된 발현을 초래하였다(도 3a 내지 도 3d). 시험된 모든 유전자에 관해, RTA 408에 의한 유도는 용량-의존적이었고, 15.6nM만큼 낮은 농도에서 명백하게 나타났다. 18시간 동안 RTA 408을 이용하여 BEAS-2B 기관지 상피 세포의 치료는 평가된 모든 Nrf2 표적 유전자의 유사한 용량-의존적 증가를 초래하였다(도 4a 내지 도 4d). 또한, RTA 408은 유사한 농도로 정상 사람 혈관사이 세포(nHMC), 마우스 BV2 미세아교세포 세포주, 및 사람 SH-SY5Y 신경아세포종 세포주에서 Nrf2 표적 유전자의 발현을 증가시켰다.
또한, RTA 408을 이용한 치료는 SH-SY5Y 세포에서 용량-의존적 방식으로 NQO1 단백질 수준을 증가시켰다(도 5a). HMOX1 단백질은, 미치료 또는 RTA 408-치료된 SH-SY5Y 세포에서 검출되지 않았다. BV2 세포에서, RTA 408을 이용한 치료는 125nM 이하의 농도에서 NQO1 및 HMOX1 단백질 수준을 증가시켰다(도 5b). RTA 408에 의한 SK-N-SH 세포에서의 Nrf2 단백질 발현의 유도를 위한 EC50 값(56.4nM)은 63171(122nM), 63189(102nM), 및 63179(126nM)에 대한 EC50 값보다 45% 내지 65% 더 낮았다. 동량의 63170(54.6nM)이 요구되었다.
3일 동안의 평가 하에 세포를 화합물과 항온배양하는 세포-내 웨스턴 NQO1 검정을 이용하여 EC50을 측정하였다. 목적하는 화합물과 항온배양한 후, 세포를 마우스 NQO1 항체와 반응시켰고, 이어서, 다음날 세포를 IRDye-800CW-항-마우스 IgG 항체와 반응시켰다. 표적 신호를 가시화시켰고, 이어서, 분석하였다.
Nrf2 표적 유전자 및 상응하는 단백질 생성물의 유도와 일관되게, 24시간 동안 RAW264.7 마우스 대식세포의 치료는 용량-의존적 방식으로 NQO1 효소적 활성을 7.8nM에서 명백한 증가로 증가시켰다(도 6).
종합하여 생각하면, 다중 세포주로부터의 이들 데이터는, RTA 408로의 치료가, 항산화제 반응 요소에 의해 제어된 전사 활성을 증가시키고, Nrf2 표적 유전자의 발현을 증가시키고, NQO1, Nrf2 표적 유전자 생성물의 활성을 증가시킴을 입증한다.
3. 세포 산화환원 능력의 마커에 대한 RTA 408의 효과
글루타티온 및 NADPH는, 세포 산화환원 능력의 유지에 필요한 결정적인 인자이다. 글루타티온(예를 들면, GCLC 및 GLCM) 및 NADPH[예를 들면, 헥소스-6-포스페이트 데하이드로게나제(H6PD) 및 말산 효소 1(ME1)]의 합성에 관여하는 몇몇의 유전자는, Nrf2에 의해 조절되는 것으로 입증되었다(Wu, 2011). 총 글루타티온 수준에 대한 RTA 408 치료의 효과는 마우스 AML-12 간세포 세포주에서 평가되었다. RTA 408을 이용한 24시간 동안의 AML-12 세포의 치료는 총 세포 글루타티온 수준을 용량-의존적 방식으로 증가시켰다(도 7). 나타낸 데이터는 2개의 독립적 실험을 대표한다. 15.6nM만큼 낮은 RTA 408 농도에서 총 글루타티온의 2배 초과의 증가가 관찰되었다. RTA 408에 의한 글루타티온 수준의 유도를 위한 RAW264.7 마우스 모델을 이용한 EC50 값(9.9nM)은 63170(12.1nM), 63171(23.2nM), 및 63189(16nM)에 대한 EC50 값보다 22% 내지 57% 더 낮았다.
산화환원-민감성 염료, WST-1의 흡광도에 의해 측정시 NADPH의 수준에 대한 RTA 408 치료의 효과는 HCT-116 세포에서 평가하였다. 24시간 동안의 RTA 408 치료는 WST-1 흡광도를 용량-의존적 방식으로 증가시켰고(도 8), 이는, NADPH가 증가되었음을 시사한다.
또한, NADPH 합성 경로에 관여하는 유전자의 발현에 대한 RTA 408의 효과도 본 연구에서 평가하였다. HCT-116 세포를 RTA 408로 24시간 동안 치료하였고, 정량적 PCR을 이용하여 H6PD, 포스포글루코네이트 데하이드로게나제(PGD), 트랜스케톨라제(TKT), 및 ME1의 mRNA 수준을 측정하였다. RTA 408을 이용한 치료는, NADPH 합성에 관여하는 유전자의 발현의 용량-의존적 증가를 초래하였다(도 9a 내지 도 9d).
요약하면, RTA 408을 이용한 치료는 AML-12 간세포에서 총 글루타티온 수준을 증가시켰고, HCT-116 세포에서 NADPH 생산의 마커인 WST-1 흡광도를 증가시켰다. 이러한 관찰은, NADPH 합성에 관여하는 효소를 암호화하는 몇몇의 주요 유전자의 발현의 증가와 상호관련되었다.
4. TNFα-유도된 NF-κB 신호전달에 대한 RTA 408의 효과
NF-κB는, 다수의 면역 및 염증 반응의 조절에 있어서 중요한 역할을 행하는 전사 인자이다. RTA 402 및 다른 AIM은, 각종 세포주에서 염증촉진성 NF-κB 신호전달을 억제하는 것으로 밝혀졌다(Shishodia, 2006; Ahmad, 2006; Yore, 2006). TNF-α-유도된 NF-κB 신호전달에 대한 RTA 408의 효과는, 다중 NF-κB 전사 반응 요소의 제어 하에 루시페라제 리포터 작제물로 안정하게 형질감염된 사람 자궁경부 선암종 세포주인 HeLa/NF-κB-Luc 세포에서 평가되었다. HeLa/NF-κB-Luc 세포를 1시간 동안 RTA 408로 사전 치료하였고, 이어서, 추가의 5시간 동안 TNFα(10ng/mL)로 치료하였다. 치료 후, 발광성을 측정하였고, TNFα-유도된 루시페라제 활성에 대한 RTA 408 사전 치료의 효과를 측정하였다. 3개의 독립적인 실험으로부터의 평균 결과 및 표준 편차는 도 10에 나타낸다. RTA 408은, TNFα-유도된 NF-κB 활성화를 용량-의존적으로 517 ± 83nM의 IC50 값으로 억제시켰다. 유사한 결과는 다른 NF-κB 리포터 세포주(A549/NF-κB-Luc)에서 관찰되었고, 여기서, RTA 408은 TNFα-유도된 NF-κB 활성화를 627nM의 IC50 값(범위 614 내지 649nM)으로 억제시켰다. RTA 408은, 63189(854nM) 및 63170(953nM)보다 HeLa/NF-κB-Luc 세포에서 NF-κB 프로모터 리포터로부터의 환원성 발현에서 각각 1.6 내지 1.8배 더 효과적이었다.
또한, NF-κB 경로의 활성화에서의 주요 단계인 IκBα의 TNFα-유도된 인산화에 대한 RTA 408의 효과는 HeLa 세포에서 평가되었다. HeLa 세포는 RTA 408로 6시간 동안 사전 치료하였고, 이어서, TNFα(20ng/mL)로 5분 동안 치료하였다. IκBα의 총 인산화 수준은 웨스턴 블롯에 의해 평가하였다. 루시페라제 리포터 검정으로부터의 결과와 일관되게, RTA 408은 IκBα의 TNFα-유도된 인산화를 용량-의존적 방식으로 억제시켰다(도 11).
또한, RTA 408은, IL-6-유도된 신호 변환기(signal transducer) 및 전사 3(STAT3) 인산화의 활성인자 및 NF-κB 리간드(RANKL)-유도된 파골세포 형성의 수용체 활성인자와 같은 다른 염증촉진성 신호전달 경로를 억제하는 것으로 입증되었다. HeLa 세포에서, 1μM의 RTA 408을 이용한 6시간 동안의 사전 치료는, IL-6에 의해 유도된 STAT3의 인산화를 억제시켰다. 파골세포 형성은, 조혈모 기원 세포 상의 RANKL의 수용체에 대한 RANKL의 결합으로부터 초래되는 다중-단계 분화 프로세스이다. 이는 NF-κB 및 MAPK의 활성화를 초래하고, 이는, 결국 타르트레이트-내성 산 포스파타제(TRAP)를 포함하는 파골세포-특이적 표적 유전자의 전사를 증가시킨다. RANKL-유도된 파골세포 형성에 대한 RTA 408의 효과는 마우스 대식세포 세포주 RAW264.7에서 평가하였다. RAW264.7 세포는 RTA 408로 2시간 동안 사전 치료하였고, 이어서, 50ng/mL 재조합체 마우스 RANKL로 치료하였다. RTA 408은 RANKL-유도된 TRAP 활성 및 파골세포의 형성을 용량-의존적으로 약 5 내지 10nM의 IC50으로 억제시켰다.
5. 트랜스아미나제 효소를 암호화하는 유전자의 발현에 대한 RTA 408의 효과
트랜스아미나제 상승은, 래트에서 RTA 408을 이용한, 그리고, 원숭이에서 보다 더 낮은 정도의 RTA 408을 이용한 28-일 독성 연구에서 관찰되었다. 사람에서 관련 AIM(바르독솔론 메틸)의 경구 투여에 따라 유사한 발견이 관찰되었다(Pergola, 2011). 이러한 효과를 위한 한 가설은, AIM이 세포 독성의 부재시 트랜스아미나제 유전자 발현을 직접적으로 또는 간접적으로 증가시킨다는 것이다. RTA 408을 이용한 치료가 트랜스아미나제 mRNA 수준에 영향을 미치는지의 여부를 평가하기 위해, 마우스 AML-12 간세포를 RTA 408로 치료하였고, 트랜스아미나제를 암호화하는 유전자의 mRNA 수준을, 정량적 PCR을 이용하여 측정하였다. RTA 408을 이용한 치료는 알라닌 트랜스아미나제 1(Alt1 또는 Gpt1) 및 아스파르테이트 트랜스아미나제 1(Ast1 또는 Got1)의 mRNA 수준을 증가시켰다(도 12a, 도 12c). RTA 408은 알라닌 트랜스아미나제 2(Alt2 또는 Gpt2) mRNA 수준에 대한 영향을 갖지 않았고, 아스파르테이트 트랜스아미나제 2(Ast2 또는 Got2)의 mRNA 수준을 감소시켰다(도 12b, 도 12d). 이들 결과는, RTA 408이 시험된 농도(250nM 또는 500nM)에서 시험관내 트랜스아미나제 유전자 발현에 AIM 부류에서의 다른 화합물의 효과와 일치하는 방식으로 영향을 미침을 입증한다. 그러나, 시험된 RTA 408 농도에서의 이러한 시험관내 시스템으로부터의 결과가 어떻게 사람에서의 임상학적으로 관련된 용량 수준에서 트랜스아미나제에 대한 잠재적 효과와 관련되어 있는지는 명확하지 않다.
6. 해당작용 중간체(
Glycolytic
Intermediate)의 수준에 대한
RTA
408의 효과
당뇨병 마우스에서의 연구는, 바르독솔론 메틸이 근육-특이적 인슐린-자극 글루코스 섭취를 증가시킴을 입증하였다(Saha, 2010). 사람에서, 위약을 투여받은 환자와 비교하여, 바르독솔론 메틸을 투여받은 환자의 보다 높은 비율(%)이 근육 경련 경험을 보고하였다(Pergola, 2011). 또한, 인슐린 투여에 따른 근육 경련은 당뇨병 환자에서 보고되어 왔고, 이는 근육 글루코스 대사와의 가능한 관련을 시사한다. 해당작용 대사에 대한 RTA 408의 효과는, 배양된 설치류 C2C12 근육 세포에서의 락테이트 및 피루베이트 수준의 평가를 통해 평가하였다. 인슐린을 이용한 치료와 유사하게, 1μM 또는 2μM의 RTA 408을 이용한 3시간 동안의 분화된 C2C12 근관(myotube)의 치료는 세포내 및 세포외 락테이트 수준을 용량-의존적 방식으로 유의하게 증가시켰다.
또한, 250nM 또는 500nM의 RTA 408을 이용한 18시간 동안의 C2C12 분화된 근관의 치료는 세포내 피루베이트 수준을 용량-의존적 방식으로 유의하게(P < 0.0001, *로 표시함) 증가시켰다(도 13). 함께, 이들 결과는, RTA 408가, 시험된 농도에서 시험관내에서 근육 해당작용 중간체에 영향을 미칠 수 있음을 입증하지만; 시험된 RTA 408 농도에서의 이러한 시험관내 시스템으로부터의 결과가 어떻게 사람에서 임상학적으로 관련된 용량 수준에서의 글루코스 대사에 대한 잠재적 효과와 관련되는지는 명확하지 않다.
7. MRP-1에 의한 RTA 408 유출의 시험관내 평가
RTA 408에 대한 유출비 MRP-1(1.3)은, 63170(10) 및 63171(11.2)보다 대략 10배 더 낮고 63189(57.1)보다 40배 이상 더 낮은 것으로 실험적으로 측정되었다. RTA 408에 대해 측정된 값은, MRP-1의 기질이 아님을 나타내고, 반면, 다른 화합물들은 MRP-1의 기질임을 나타낸다.
C. 폐 질환의 동물 모델에서의 RTA 408의 보호 효과
RTA 408은 폐 질환의 몇몇의 동물 모델에서 시험하여 폐에서의 잠재적 효능을 평가하였다. 모든 연구에 대해, 참깨유 중의 RTA 408을 3 내지 150mg/kg 범위 내의 용량 수준으로 매일 경구 투여하였다. 대부분의 경우, 폐 손상 반응을 유도하기 몇일 전에 시작하여 RTA 408을 투여하였다.
1. 마우스에서의 LPS-유도된 폐 염증
RTA 408을 마우스에서의 LPS-유도된 폐 염증의 2개의 연구에서 시험하였다. 제1 연구에서, 사전 용량-범위 탐지로 의도되는 RTA 408(30, 100 또는 150mg/kg)을 3일 동안 매일 1회 투여하였고, 이어서, 최종 투약 1시간 후에 LPS를 투여하였다. LPS 투여 20시간 후에(RTA 408의 최종 투약 21시간 후에) 기관지 폐포 세척액(BALF)을 수집하였고, 염증촉진성 마커(즉, IL-6, IL-12p40, TNF-α, 및 RANTES)의 수준에 대해 평가하였다. RTA 408 치료는 모든 용량에서의 IL-12p40의, 그리고 100 및 150mg/kg 용량에서의 TNFα의 유의한 감소를 초래하였다(도 14). 제2 연구에서, RTA 408(10, 30, 또는 100mg/kg)을 6일 동안 매일 투여하였고, 이어서, 최종 투약 1시간 후에 LPS를 투여하였다. 본 연구에서, 3일째에 시작하여 100mg/kg의 용량 수준에서 체중의 유의한 감소가 관찰되었다. 10mg/kg 용량에서 TNFα의 유의한 감소가 관찰되었고, 30mg/kg 용량에서 IL-12p40, TNFα, 및 RANTES의 유의한 감소가 관찰되었다(도 15a). 본 연구에서 마우스로부터의 폐의 추가의 평가는, 10 및 30mg/kg에서 NQO1 효소 활성의 유의한 유도 및 총 GSH의 증가를 포함하는 관련 Nrf2 표적 유전자의 유의한 관여를 밝혔다(도 15b).
8. 블레오마이신-유도된 폐 섬유증
또한, RTA 408의 효과는, 마우스 및 래트에서 블레오마이신-유도된 폐 섬유증의 모델에서 평가하였다. 제1 사전 연구에서, RTA 408(10, 30, 또는 100mg/kg)을 마우스에게 경구 가바주를 통해 39일 동안 매일, 10일째에 블레오마이신 챌린징(비강내)과 함께 투여하였다. 투약 마지막 날에, 폐 조직 수집하였고, 조직학을 수행하여 염증의 정도 및 간질성 섬유증을 평가하였다. 이러한 모델에서, 시험된 RTA 408 용량에서 통계학적으로 유의한 효과는 관찰되지 않았다(도 16a & 도 16b). Lovelace Respiratory Research Institute에서 광범위하게 특성확인된 폐 섬유증의 래트 모델을 이용하여 추가의 평가를 수행하였다. 이러한 연구에서, 래트는 0일째에 기관내 투여에 의한 블레오마이신 또는 염수로 챌린징되었다. 챌린지에 따르면, 동물은 RTA 408(3, 10, 또는 30mg/kg)을 경구 가바주를 통해 28일 동안 매일 투여 받았다. 30mg/kg 용량의 투여는 동물에서의 과도한 탈수 및 설사로 인하여 14일째에 중단되었다. 나머지 동물에 대해, 염증촉진성 여과물의 평가를 위해 28일째에 기관지폐포 세척액을 수집하였고, 폐 조직은 하이드록시프롤린 수준 및 조직병리학에 대해 분석하였다. 블레오마이신 설페이트로의 챌린지는 호중구의 실질적 방출 및 BALF 중의 가용성 콜라겐의 증가, 및 폐에서의 하이드록시프롤린의 증가를 유도하였다. 3 및 10mg/kg의 RTA 408로의 치료는, 폐에의 다행혁(PMN) 세포 침윤을 유의하게 억제하였고, 또한, 하이드록시프롤린 침착의 유의한 감소(약 10% 내지 20%)를 생성시켰다(도 17a & 도 17b).
중요하게도, 조직병리학적 평가는, RTA 408로 치료된 래트에서 3색 염색에 의해 평가시, 콜라겐 침착의 유의한 감소를 밝혔다. 블레오마이신 대조군 동물은 중간 정도의 염색을 우선적으로 나타냈지만, 10mg/kg RTA 408로 치료된 동물은 최소 내지 경도의 염색을 우세하게 가졌다(표 2).
또한, 이러한 연구에서의 래트로부터의 폐의 추가의 평가는, 관련 Nrf2 표적 유전자의 유의한 관여를 밝혔다(도 18). RTA 408은, 블레오마이신에 노출된 래트의 폐에서 NQO1, Txnrd, Gsr, 및 Gst 효소 활성을 유의하게 그리고 용량-의존적으로 증가시켰고, 이는 이러한 질환 설정에서 RTA408에 의한 Nrf2 활성화를 입증한다.
9. 마우스에서의 담배 연기-유도된 COPD
또한, RTA408은, 담배 연기-유도된 COPD의 마우스 모델에서 시험되었다. 마우스는 RTA 408(3, 10, 또는 30mg/kg)을 경구 가바주를 통해 2주 동안 매일 투여받았고, RTA 408 투약 기간 동안 매주 5일 동안 담배 연기에 노출되었다. 연구의 종료시, 염증성 침윤 및 사이토카인의 분석을 위해 폐 조직 및 BALF를 수집하였다. 이러한 실험에서, 투약시 3mg/kg의 RTA 408만큼 적은 RTA 408의 다중-용량 투여는, KC(사람 IL-8의 기능성 마우스 동족체) 및 TNFα를 포함하는 염증촉진성 사이토카인의 유의한 억제를 초래하였다. 본 연구로부터의 결과의 요약은 도 19a 내지 도 19e에 제시된다. AIM 유사체(63355)는 비교를 위한 동일한 연구에서 시험되었다. 63355는 화학식의 화합물이다:
또한, 본 연구에서 마우스로부터의 폐의 추가의 평가는, 관련 Nrf2 표적 유전자의 유의한 관여를 밝혔다(도 20). 폐에서의 NQO1 효소 활성은 담배 연기 노출에 의해 유의하게 감소되었고; RTA 408의 투여는 이러한 손실을 구제하였다. 또한, Txnrd 효소 활성은 RTA 408의 30mg/kg 용량에 의해 유도되었다. 일반적으로, Gsr 효소 활성은 변경되지 않았고, Gst 효소 활성은 치료로 감소되었다 - 이들의 둘 다는 이들 효소에 대한 일시적 반응의 결과일 가능성이 있다.
10. 마우스에서의 오브알부민-유도된 천식
또한, RTA 408의 잠재적 활성은, 오브알부민-유도된 천식의 마우스 모델에서의 파일럿 연구에서 평가하였다. 마우스는 0일째 및 14일째에 오브알부민 및 수산화 알루미늄의 IP 주사로 감작화되었고, 14, 25, 26, 및 27일째에 염수 중의 오브알부민으로 비강내 챌린징되었다. 마우스는 1 내지 13일째 및 15 내지 27일째에 RTA 408(3, 10, 또는 30mg/kg)을 매일 경구 가바주를 통해 투여 받았다. 오브알부민으로의 감작화 및 챌린지에 따르면, 비히클-치료된 마우스는, 양성 대조군(덱사메타손)-치료된 마우스와 비교하여 백혈구의 총수의 유의한 증가를 가졌다. 또한, T 세포 및 B 세포 수의 증가는 비히클-치료된 마우스에서 관찰되었다. 30mg/kg으로의 RTA 408을 이용한 치료는 기도 내의 B 세포의 수 및 비율(%)을 유의하게 감소시켰다. 또한, RTA 408(3 및 30mg/kg)은 대식세포의 수를 유의하게 감소시켰지만, 기도에서 검출된 대식세포의 평균 비율(%)을 유의하게 감소시키지는 않았다. 이들 관찰은 이러한 모델에서 잠재적 효능을 시사한다.
11. 마우스에서의 LPS-유도된 패혈증에 대한 RTA 408의 효과
패혈증은 0일째에 LPS의 IP 주사(21mg/kg)로 유도되었고, 4일째까지 생존이 이어졌다. RTA 408(10, 30, 또는 100mg/kg)은 -2일째 내지 2일째에 경구 가바주를 통해 매일 투여되었다. 비히클 대조군 그룹에서, 동물의 60%는 4일째까지 생존하였다(이러한 모델에서 예측되는 약 40%의 생존률보다 더 높음). RTA 408 치료 그룹에서, 10mg/kg 용량 그룹에서의 동물의 80% 및 30mg/kg 용량 그룹에서의 동물의 90%는 4일째까지 생존하였다(도 21c & 도 21d). 100mg/kg 용량 그룹에 대해, 동물의 90%가 4일째까지 생존하였고, 단일 사망만이 4일째에 발생하였다. 이들 RTA 408-유도된 효과는 이러한 모델에서 충분한 효능을 나타내지만, 비히클 대조군 그룹에서의 상대적으로 높은 생존률은, 대조군과 RTA 408-치료된 그룹 사이의 통계학적으로 유의한 차이를 불가능하게 하였다. 또한, 화합물 RTA 405를 이용하여 얻어진 결과도 제시된다(도 21a & 도 21b). RTA 405는 하기 화학식의 화합물이다:
12. 방사선-유도된 경구 점막염에 대한 RTA 408의 효과
햄스터의 협측 볼주머니(cheek pouch)에 지시된 급성 방사선에의 노출은, 사람에서의 경구 궤양성 점막염에서 관찰된 것과 유사한 효과를 생성시킨다. 이들 효과는, 중증의 홍반 및 혈관 확장, 표피 점막의 미란, 및 궤양의 형성에 의해 특성확인되는 중간 정도 내지 중증의 점막염을 포함한다. 이러한 모델에서 RTA 408의 효과를 평가하기 위한 단일 연구를 수행하였다. 0일째에, 각각의 햄스터에게 좌측 협측 볼주머니에 지시되는 40Gy의 급성 방사선 용량을 제공하였다. RTA 408(10, 30, 또는 100mg/kg)을 -5일째 내지 -1일째 및 1일째 내지 15일째에 매일 2회 경구 투여하였다. 6일째에 시작하여 대체일에 28일째까지 지속하여, 표준 6-포인트 스코어링 스케일을 이용하여 경구 점막염을 평가하였다. 30 및 100mg/kg 용량의 RTA 408 둘 다는 궤양성 점막염의 지속기간의 유의한 감소를 야기하였다(도 22). 또한, 3 이상의 점막염 스코어를 갖는 동물의 백분율의 용량-의존적 감소도 관찰되었다. 그러나, 30 또는 100mg/kg으로의 RTA 408의 투여는 방사선 조사된 햄스터의 체중 증가에서 유의한 용량-의존적 감소를 야기하였다. 20% 초과의 체중 손실로 인하여, 100mg/kg 용량 그룹에서 8마리의 햄스터 중 2마리는 2일째에 안락사되었다.
13. 생체내에서의 Nrf2 바이오마커의 유도에 대한 RTA 408의 효과
상기 기술되어 있는 바와 같이, RTA 408의 주요 분자 표적은, 항산화성 세포 보호의 중요 전사 조절인자인 Nrf2이다. Nrf2의 활성화는, NQO1, GSH 합성에 관여하는 효소[즉, 글루타메이트-시스테인 리가제 촉매 및 변형자 서브유닛(Gclc 및 Gclm)], 해독작용에 관여하는 효소(즉, 글루타티온 S-트랜스퍼라제[Gsts]), 및 유출물 수송체[즉, 다중 약물 내성-관련 단백질(Mrps)]를 포함하는 세포보호 유전자의 배터리의 상향조절을 유도한다. 이들 유전자의 유도는, 증가된 항산화 능력, 글루타티온 합성의 유도, 및 세포로부터의 잠재적으로 유해한 분자의 접합 및 유출에 의해 강조된 산화적 발작(oxidative insult)에 대해 보호하기 위한 공동작용적 세포적 노력을 초래한다. 상기 기술된 각종 동물에서 평가되는 효능 종점 및 Nrf2 표적 유전자 발현 이외에도, Nrf2 표적 유전자의 발현을 유도하기 위한 RTA 408의 능력은, 또한, 건강한 RTA 408-치료된 마우스, 래트, 및 원숭이로부터 수집된 조직을 이용하여 평가되었다.
마우스, 래트, 및 원숭이에서의 RTA 408의 비-GLP 14-일 독성 연구의 일부로서, 선택된 Nrf2 표적 유전자의 mRNA 및 효소 활성 수준을 측정할 목적을 위해 조직을 수집하였다. 마우스 및 래트에 대해, 14일째에 최종 투약 4시간 후 간 샘플을 수집하였다. 원숭이에 대해, (PBMC 단리를 위한) 혈액, 간, 폐, 및 뇌 조직을 14일째에 최종 투약 24시간 후에 수집하였다. NQO1, Gst, 및 글루타티온 환원효소(Gsr)에 대한 효소 활성을 조직 균질화물에서 측정하였다. mRNA 표적의 직접적 정량화를 위한 xMAP® Luminex® 자기 비드를 이용한 하이브리드화-기반 검정을 포함하는 Quantigene Plex 2.0 기술을 이용하여 mRNA의 수준을 측정하였다. 또한, 혈장 및 조직 중의 RTA 408 농도를 LC/MS/MS 방법에 의해 측정하였다.
RTA 408은 일반적으로 10, 30, 및 100mg/kg의 용량으로 각종 Nrf2 표적 유전자의 발현을 용량-의존적 방식으로 증가시켰다(도 23, 도 24a, 도 25a & 도 25b). 또한, RTA 408에 의한 Nrf2 표적 유전자의 전사적 상향조절은, 설치류 간 및 원숭이 간 및 폐에서의 NQO1, Gst 및 Gsr 효소 활성의 용량-의존적 증가에 의해 나타나는 바와 같은 항산화제 반응에서의 기능적 증가를 초래하였다(도 26a & 도 26b, 도 27a & 도 27b, 도 28a & 도 28b). 또한, 설치류의 간에서, RTA 408의 노출은, Nrf2에 대한 프로토타입 표적 유전자 NQO1의 효소 활성의 수준과 상호관련되었다(도 29b, 도 30b). 원숭이에서, NQO1 및 설프이레독신 1(SRXN1) 둘 다의 PBMC에서의 mRNA 발현의 수준은 RTA 408에의 혈장 노출과 상호관련되었다(도 34a & 도 34b). 종합적으로, RTA 408은 mRNA 수준 및 Nrf2 표적의 활성을 증가시켰고, 이러한 증가는 일반적으로 조직 및 혈장 노출과 상호관련되었고, 이는, Nrf2 표적이 Nrf2 활성화를 위한 실현가능한 바이오마커로서 작용할 수 있고(도 31a & 도 31b), 건강한 사람 대상체에서의 RTA 408의 약리학적 활성을 평가하는데 유용할 수 있음을 시사한다.
D. 안전성 약리학
GLP-준수 안전성 약리학 프로그램은 RTA 408을 이용하여 완료하였다. 이는, 심혈관계에 대한 시험관내 및 생체내 (원숭이) 연구, 및 래트에서의 호흡계 및 중추 신경계에 대한 연구를 포함하였다.
2. HEK293 세포에서 발현되는 클로닝된 hERG 채널에 대한 RTA 408의 효과의 평가
이러한 연구는, 사람 배아 신장(HEK293) 세포주에서 안정하게 발현되는 hERG(사람 에테르-a-go-go-관련 유전자) 채널에 의해 수행되는 내향 정류 칼륨 전류(inward rectifying potassium current)(IKr)를 신속하게 활성화시키는 것에 대한 RTA 408의 효과를 평가하기 위해 수행하였다. hERG-관련 칼륨 전류에 대한 RTA 408의 효과는, 전체-세포 패치 클램프 전기생리학 방법(whole-cell patch clamp electrophysiology method)을 이용하여 평가하였다. RTA 408은, hERG QPatch_Kv11.1 검정에서 12.4μM의 IC50 값을 갖는 것으로 측정되었다. 이러한 값은 각각 63170(4.9μM) and 63189(3.8μM)에 대한 값들보다 2.5 내지 3배 더 높았다. RTA 408 IC50 값은 63171 값(15.7μM)과 유사하였다.
3. 사이노몰거스 원숭이에서의 RTA 408의 심혈관적 평가
의식적으로 자유롭게 움직이는 사이노몰거스 원숭이에서 RTA 408의 잠재적 심혈관적 효과를 평가하기 위한 단일 연구를 수행하였다. 동일한 4마리의 수컷 및 4마리의 암컷 사이노몰거스 원숭이에게 비히클(참깨유) 및 RTA 408을, 각각의 주에 투약되는 1 동물/성별/치료, 이어서, 투여간에 14-일 워시아웃(washout) 기간을 갖는 라틴 정방 설계에 따라 10, 30, 및 100mg/kg의 용량 수준으로 각각의 동물이 모든 치료를 투여받을 때까지 투여하였다. 비히클 및 RTA 408을, 5mL/kg의 용량 체적으로 경구 가바주를 통해 모든 동물에게 투여하였다.
체온, 혈압, 심박수, 및 심전도(ECG) 평가의 측정을 위한 원격 송신기로 동물에 기계를 설치하였다. 투약-전 적어도 2시간으로부터 투약-후 적어도 24시간까지 체온, 수축, 확장, 및 평균 동맥 혈압, 심박수, 및 ECG 파라미터(QRS 지속기간 및 RR, PR, 및 QT 간격)를 지속적으로 모니터링하였다. ECG 추적은 심혈관 모니터링 데이터로부터 고안된 시점에 인쇄되었고, 면허가 있는 수의학 심장병 전문의에 의해 정량적으로 평가되었다. 연구에 대한 제1 투여 이전에, 비치료 동물을 심혈관 종점에 대해 적어도 24시간 동안 연속적으로 모니터링하였고, 이들 데이터는 연구에 걸친 수정된 QT 간격의 계산에 사용하였다.
이환률, 사망률, 상해, 및 식품 및 물의 입수가능성에 대한 관찰은 모든 동물에 대해 매일 적어도 2회 수행하였다. 임상학적 관찰은 투약-전, 투약-후 대략 4시간째, 및 심혈관 모니터링 기간의 종료 후에 수행하였다. 각각의 치료제 투여 전날에 체중을 측정하고 기록하였다.
10, 30, 및 100mg/kg의 용량 수준으로의 RTA 408은 이환률, 부정적 임상학적 증상, 또는 체중, 체온, 혈압, 또는 정성적 또는 정량적(PR, RR, QRS, QT 간격) ECG 파라미터의 유의한 변화 결과를 생성시키지 않았다(도 32). 100mg/kg 용량 그룹에서, 수정된 QT 간격에서 작지만(평균 1.6%) 통계학적으로 유의한 증가가 관찰되었지만; 개별 동물 데이터는, 시험 물품 관련 효과를 나타내는 QTc에서 일관된 증가를 나타내지 않았다. 결과적으로, 개별 동물에서의 작은 크기의 변화 및 일관된 반응의 결여로 인하여, QTc에서의 이들 약간의 증가는 RTA 408 치료에 관련되는 것으로 간주되지 않았다. 따라서, RTA 408의 경구 투여는, 100mg/kg 이하의 용량에서 사이노몰거스 원숭이에서의 심혈관 기능에 대한 효과를 생성시키지 않았다.
4. 래트에서의 RTA 408의 신경행동학적 평가
RTA 408의 잠재적 급성 신경행동학적 독성을 래트에서 평가하였다. 10마리의 수컷 및 10마리의 암컷 CD®[Crl:CD® (SD)] 래트의 3개의 치료 그룹은 3, 10, 또는 30mg/kg의 용량 수준으로 RTA 408을 투여받았다. 10마리/성별의 1개의 추가의 그룹은 대조군으로서 작용하였고, 비히클(참깨유)을 투여받았다. 비히클 또는 RTA 408은, 1일째에 경구 가바주를 통해 모든 그룹에게 10mL/kg의 용량 체적으로 1회 투여하였다.
이환률, 사망률, 상해, 및 식품 및 물의 입수가능성에 대한 관찰은 모든 동물에 대해 매일 2회 수행하였다. 임상학적 증상에 대한 관찰은 1일째 투약하기 전에 그리고 각각의 기능적 관찰 배터리(FOB) 평가 후에 수행하였다. 투약-전(-1일째) 및 투약-후 대략 4 및 24시간째에 FOB 평가를 수행하였다. 1일째에 투약-전에 체중을 측정하고 기록하였다.
3, 10, 및 30mg/kg의 용량으로의 RTA 408은, 사망률, 부정적인 임상학적 관찰, 또는 시험되는 신경행동학적 측정값 중 어느 하나에 대한 효과를 생성시키지 않았다. 잠재적으로 시험 물품-관련될 수 있는 30mg/kg 그룹에서 투약 대략 24시간 후에 체중 증가의 약간의 감소가 관찰되었다. 이러한 연구에서 평가되는 기본 신경행동학적 종점에 관해서, RTA 408은, 30mg/kg 이하의 용량으로 래트에서 임의의 부작용을 생성시키지 않았다.
5. 래트에서의 RTA 408의 폐 평가
래트에서 폐 기능에 대한 RTA 408의 잠재적 효과를 평가하였다. 8마리의 수컷 및 8마리의 암컷 CD®[Crl:CD® (SD)] 래트의 3개의 치료 그룹은 3, 10, 또는 30mg/kg의 용량 수준으로 RTA 408을 투여받았다. 8마리의 동물/성별의 1개의 추가의 구릅은 대조군으로서 작용하였고, 비히클(참깨유)을 투여받았다. 비히클 또는 RTA 408은, 1일째에 경구 가바주를 통해 모든 그룹에게 10mL/kg의 용량 체적으로 1회 투여하였다.
이환률, 사망률, 상해, 및 식품 및 물의 입수가능성에 대한 관찰은 모든 동물에 대해 매일 2회 수행하였다. 임상학적 관찰은 투약하기 전에, 투약-후 대략 4시간째, 그리고 8-시간의 폐 모니터링 기간의 종료 후에 수행하였다. RTA 408 투여일에 체중을 측정하고 기록하였다. 기저선을 확립하기 위해 투약하기 전에 적어도 1시간 동안 그리고 투약-후 적어도 8시간 동안 폐 기능(호흡수(respiratory rate), 1회 환기량(tidal volume), 및 분당 환기량(minute volume))을 모니터링하였다.
3, 10, 및 30mg/kg의 용량으로의 RTA 408은, 사망률, 부정적인 임상학적 관찰, 또는 시험되는 폐 파라미터 중 어느 하나에 대한 효과를 생성시키지 않았다. 따라서, 이러한 연구에서 평가되는 기본 폐 종점에 관해서, RTA 408은, 30mg/kg 이하의 용량으로 래트에서 임의의 부작용을 생성시키지 않았다.
E. 비임상학적 개요
1. 약동학
RTA 408은, 이의 PK 및 대사 특성을 평가하기 위해 시험관내 및 생체내 둘 다에서 조사되었다. 시험관내 연구는, RTA 408 혈장 단백질 결합 및 혈액/혈장 분획화, 사이토크롬 P450(CYP450) 억제 및 유도를 측정하기 위해, 그리고 마우스, 래트, 원숭이, 및 사람의 간 마이크로솜에 의해 형성된 대사물을 동정하기 위해 수행되었다. 반복된 RTA 408의 투여에 따른 생체내 흡수 및 분포에 속하는 데이터는, 독성 연구로부터 혈장 및 선택된 조직에서의 약물 수준의 모니터링을 통해 처음으로 수득되었다. 민감하고 선택적인 액체 크로마토그래피-질량 분광분석-기반 생물분석학적 방법(LC/MS/MS)을 이용하여 혈장, 혈액, 및 조직 중의 RTA 408의 농도를 적절한 정확도 및 정밀도로 측정하였다.
a. 흡수
RTA 408의 흡수 및 전신적 약동학적 거동은, 마우스, 래트, 및 원숭이에서 단일 및 반복(매일) 경구 투여에 따라 연구하였다. 10 내지 100mg/kg의 용량으로의 현탁 제형의 경구 투여 후, 마우스에서 1 내지 2시간 내에, 그리고, 래트 및 원숭이에서 1 내지 24시간 내에 최대 농도가 관찰되었다. RTA 408에의 전신적 노출은 래트에서 가장 높은 경향이 있었고, 마우스 및 원숭이에서 보다 낮은 수준으로 관찰되었다. 몇몇의 예에서 겉보기 연장된 흡수 상(apparent prolonged absorption phase)은 확정적인 반감기 추정값의 계산을 불가능하게 하였지만, 경구 투여 후에 관찰된 RTA 408의 겉보기 최종 반감기의 추정값은 일반적으로 6시간 내지 26시간 범위 내였다.
RTA 408에의 전신적 노출은 일반적으로 수컷 및 암컷에서 유사하였다. 반복된 매일 경구 투여 후 RTA 408에의 노출은, 단일 투약 후에 관찰된 노출보다 약간 더 높은(2배 이하) 경향이 있었다. 현탁 제형 중의 3 내지 100mg/kg의 용량 범위에 걸친 RTA 408의 투여는 일반적으로 전신적 노출에 있어서 용량-비례적 증가를 초래하였다. 그러나, 보다 높은 용량(원숭이에서의 100 내지 800mg/kg; 래트에서의 500 내지 2000mg/kg)의 투여는 노출에 있어서 유사한 증가를 초래하지 않았고, 이는 100mg/kg 초과의 용량에서의 흡수의 포화를 시사한다. 원숭이에게의 RTA 408의 최적화되지 않은(덜 채워진) 캡슐 제형의 경구 투여에 따르면, 용량-정규화된 전신적 노출은 현탁 제형으로 관찰된 것보다 어느 정도 더 낮은 경향이 있었다.
RTA 408의 흡수 및 전신적 약동학적 거동은, 단일 및 반복 국부 투여를 이용하여 래트에서 연구하였다. 0.01 내지 3%의 범위에 걸친 RTA 408의 투여는, 유사한 경구 투약에 비하여 보다 낮은 혈장 농도를 나타냈다. RTA 408에의 전신적 노출은 일반적으로 용량 의존적 방식으로 증가시켰다. 국부 투여는 참깨유 중의 현탁제로서 제형화되었다.
토끼를 이용하여, RTA 408의 눈 흡수 및 전신적 약동학적 거동을 평가하였다. RTA 408을 5일 동안 매일 1회 눈에 국부적으로 투여하였다. 눈 투여는, RTA 408이 경구 투여된 경우에 비하여 RTA 408의 보다 낮은 혈장 농도를 나타냈다(도 33). 연속 5일 후에도 혈장 중의 RTA 408의 양은, 혈장 농도가 거의 100배 더 높았던 RTA 408이 경구 투여된 경우에 비하여, 제1 투약 후에 농도와 비교하여 단지 작은 변화만을 나타냈다(도 33).
b. 분포
RTA 408의 혈장 단백질 결합은, 초원심분리 방법을 이용하여, 마우스, 래트, 토끼, 개, 미니 돼지, 원숭이, 및 사람 혈장에서 10 내지 2000ng/mL의 RTA 408 농도로 평가하였다. RTA 408은 혈장 단백질에 광범위하게 결합되었다. 비임상학적 종에서의 혈장 단백질 결합은 93%(마우스) 내지 >99%(미니 피그)의 범위였고, 독성학 종(래트 및 원숭이)에서 95% 및 사람에서 97%의 결합이었다. 시험되는 임의의 종에서의 농도-의존적 단백질 결합의 증거는 존재하지 않았다. 혈액-대-혈장 분획화 실험으로부터의 결과는, RTA 408이 혈액의 혈장 분획에 우선적으로 선형 방식으로 분포하는 경향이 있었고, 시험되는 모든 종 및 모든 농도에 대해 혈액:혈장 비가 1.0 미만이었음을 나타낸다.
조직으로의 RTA 408의 분포는 마우스, 래트, 및 원숭이에게의 경구 투여 후에 조사되었다. 14-일 비-GLP 독성 연구에서, 선택된 조직(간, 폐, 및 뇌)을, 연구의 최종 용량이 투여된 후에 단일 시점(래트 및 마우스에 대해 4시간째; 원숭이에 대해 24시간째)에 수집하였다고, LC/MS/MS를 이용하여 RTA 408 함량에 대해 분석하였다. RTA 408은 폐, 간, 및 뇌에 쉽게 분포한다. 폐에서, 마우스 및 래트에서의 4시간째 RTA 408 농도는 혈장에서의 농도와 유사하거나 혈장에서의 농도보다 약간 더 높았고(2배 미만), 한편, 원숭이에서 24시간째에 폐에서의 RTA 408 농도가 혈장 농도보다 6 내지 16배 더 높았다. 뇌에서 유사한 패턴이 관찰되었다. 대조적으로, 간에서의 RTA 408 농도는 4시간째에 마우스 및 래트에 대해 혈장보다 5 내지 17배 더 높았고, 원숭이에서 24시간째에 혈장보다 2 내지 5배 더 높았다.
조직에서의 RTA 408의 약력학적 효과는, 마우스, 래트, 및 원숭이에서 14일 독성 연구로부터 약물 노출에 대해 수집된 동일한 조직에서의 Nrf2 표적 유전자의 유도를 모니터링함으로써 평가하였다. RTA 408에 의한 Nrf2 표적 유전자의 유도는, 실험된 조직에서의 NQO1, 글루타티온 S-트랜스퍼라제(Gst), 및 글루타티온 환원효소(Gsr) 효소 활성의 용량-의존적 증가에 의해 나타나는 항산화제 반응의 증가를 초래하였다. 또한, 설치류에서, RTA 408 간 함량은, Nrf2에 대한 프로토타입 표적 유전자인 NQO1에 대한 효소 활성의 수준과 상호관련되었다. 원숭이에서, NQO1 및 설프이레독신 1(SRXN1) 둘 다에 대한 말초혈 단핵구 세포(PBMC)에서의 mRNA 발현의 수준은 RTA 408의 혈장 노출과 상호관련되었다(도 34a & 도 34b). 종합적으로, RTA 408은 설치류 및 원숭이에서 Nrf2의 바이오마커를 유도하였고, 이러한 유도는 일반적으로 RTA 408에 대한 조직 및 혈장 노출과 잘 상호관련되었다.
토끼에게 RTA 408을 눈 국부 투여를 통해 투여한 경우, 화합물의 최고 농도는 각막, 망막, 또는 홍채에서 발견되었고, 한편, 유리액, 안방수, 및 혈장은 유의하게 낮은 온도의 RTA 408을 나타냈다(도 35).
c. 대사
RTA 408의 대사는, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트(NADPH)-재생 시스템 및 우리딘 디포스페이트 글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 반응 혼합물의 존재시 마우스, 래트, 원숭이, 및 사람으로부터의 간 마이크로솜을 이용하여 60분 동안의 RTA 408의 시험관내 항온배양 후에 조사하였다. RTA 408의 광범위한 턴오버는 영장류 마이크로솜을 이용하여 원숭이 및 사람 마이크로솜 둘 다에서 60-분 항온배양의 종료시 남아 있는 모 분자의 10% 미만으로 관찰되었다. 대조적으로, 대사의 정도는 항온배양의 종료시 남아 있는 모 분자의 65% 초과로 설치류 마이크로솜에서 더 낮았다. RTA 408의 각종 잠재적 대사물에 대한 이용가능한 정확한 표준의 결여는 관찰된 대사물의 정량적 평가를 불가능하게 하였다. 정량적 관점으로부터 유사한 패턴의 RTA 408 대사물이 종간에 관찰되었고, RTA 408의 환원 및 하이드록실화, 및 RTA 408의 글루쿠론산화 또는 이의 환원/하이드록실화 대사물과 일치하는 질량을 갖는 피크를 포함하였다. 독특한 사람 대사물은 관찰되지 않았고, 또한, 사람 마이크로솜 항온배양에서의 모든 피크는 전임상학적 종들 중 하나 이상에서 관찰되었다. 특히, 시험관내 마이크로솜 데이터에 기초하여, 모든 사람 대사물은 래트 또는 원숭이, 선택된 설치류 및 비-설치류 독성 종에서 나타났다.
d. 약동학적 약물 상호작용
사이토크롬 P450(CYP450)-매개된 대사를 억제하기 위한 RTA 408에 대한 잠재력은, 풀링된 사람 간 마이크로솜 및 특정 CYP450 효소에 대한 표준 기질을 이용하여 평가하였다. RTA 408은 CYP2C8 및 CYP3A4/5를 각각의 효소에 대해 대략 0.5μM의 Ki 값으로 직접적으로 억제시켰다. 시험된 다른 효소(CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, 또는 CYP2D6)에 대해 유의한 억제는 관찰되지 않았고, 시험된 최고 농도(3μM)에서의 억제는 50% 미만이었다. 또한, 시험된 효소들 중 어느 하나의 대사-의존적 억제의 증거는 거의 없거나 존재하지 않았다. CYP3A4/5-매개된 약물-약물 상호작용에 대한 잠재력을 조사하는 미래의 연구는 이들 데이터에 기초하여 인정될 수 있고, 잠재적으로 고농도는 경구 투여 후 위장(GI)관에서 국소적으로 달성될 수 있다.
CYP450 효소 발현에 대한 RTA 408에 대한 잠재력은, 배양된 사람 간세포를 이용하여 평가하였다. 프로토타입 유도인자가 CYP 활성의 예측된 증가를 야기한 조건 하에, RTA 408(3μM 이하)은, 배양된 사람 간세포에서의 CYP1A2, CYP2B6, 또는 CYP3A4 효소 활성의 유도인자가 아니었다.
F. 급성 방사선 피부염에 대한 RTA 408의 효과
급성 방사선 피부염에 대한 국부 또는 경우 예방으로서의 RTA 408에 대한 효과를 실험하였다. 수컷 BALB/c 마우스를 이용하여, 30Gy 용량의 방사선을 0일째에 투여하였다(표 3). 참깨유 비히클 또는 RTA 408을 -5일째 내지 -1일째 및 1일째 내지 30일째에 래트에게 투여하였다. RTA 408은, 참깨유 중의 3, 10, 및 30mg/kg으로 경구로, 그리고, 참깨유 중의 0.01, 0.1, 및 1%의 조성물 비율(%)로 국부적으로 둘 다로 투여하였다. 피부염은 4일째 내지 30일째에 2일마다 맹검 평가하였다. 12일째에, 피부염의 전형적인 피크가 관찰되었고, 용량의 투여 4시간 후에 4마리의 마우스를 희생시켰다. 30일째에 투약 4시간 후에 나머지 마우스들을 희생시켰다. 12일째 및 30일째에 혈장을 수집하였고, 또한, mRNA 및 조직학적 실험을 위해 방사선 조사된 피부 샘플을 수집하였다.
마우스가 RTA 408로 치료된 시험 그룹에서, 피부염의 발병률은, RTA 408이 경구 또는 국부 투여로 제공되는 경우에, 중증도가 약간 감소되는 것으로 밝혀졌다(도 36 내지 도 39). 또한, 시험 그룹에 대한 평균 피부염 임상학적 스코어를 시간의 함수로서 플롯팅한 곡선은, 특히, RTA 408이 경구 투여를 통해 제공된 경우에 미치료 시험 그룹(도 40 내지 도 42)으로부터 경구 또는 국부 형태로의 RTA 408의 투여로의 소정 변화를 나타낸다. 또한, 하기 표 4 및 표 5에서 보여질 수 있는 바와 같이, 3초과의 임상학적 스코어를 갖는 피부염을 앓고 있는 마우스의 비율(%)은, 경구 투여를 통해 RTA 408로 치료된 마우스에 대해 유의하게 더 낮았고, 한편, 2 초과의 임상학적 스코어를 갖는 피부염을 앓고 있는 마우스의 비율(%)은, RTA 408의 국부 투여가 제공된 시험 그룹에 대해 약간 더 낮았다.
G. 분획화 방사선 피부염에 대한 RTA 408의 효과
국부 투여를 통해 RTA 408을 이용하여, 분획화 방사선 피부염의 효과를 완화시키는 것에 대한 RTA 408의 효과를 측정하였다. Balb/c 마우스를 이용하여, 국부 제제 중의 RTA 408을 마우스에게 -5일째 내지 30일째에 매일 0.01 내지 1% 범위의 3회 용량으로 투여하였다. 마우스는 0 내지 2일째 및 5 내지 7일째에 1일 6회의 10-Gy 용량으로 방사선 조사되었다. 마우스에 대한 임상학적 피부염 스코어는 4일째로부터 연구의 종료까지 2일마다 맹검으로 평가하였다. 도 43에서, 그래프는, 시간의 함수로서 플롯팅된 각각의 그룹에 대한 평균 임상학적 스코어의 변화를 나타낸다. 그래프는, RTA 408의 0.1 내지 1% 국부 제형으로 치료된 마우스에 대한 스코어에서의 통계학적으로 유의한 개선을 나타낸다. 연구 및 치료 파라미터는 표 6에서 발견할 수 있다.
도 43에 나타낸 평균 임상학적 스코어를 분석함으로써, 곡선 아래 면적(AUC) 분석을 수행하였고, 이는, 피부염이 지속되는 시간에 대한 피부염의 중증도를 얻었다. 이러한 AUC 분석은 상이한 그룹의 마우스들과 RTA 408의 상이한 비율(%)의 조성물의 효과 사이의 직접적인 비교도 가능하게 하였다(도 44 및 표 7). 국부 RTA 408 제형의 투여는 등급 2 및 등급 3 병변을, 마우스가 단지 비히클에 노출된 경우의 60% 및 33%로부터 각각 1% 농도로의 RTA 408을 이용한 21% 및 6%로 감소시켰다. 다른 RTA 조성물은 소정 활성을 나타냈지만, 1% 제형에 의해 나타난 것만큼 유의하지는 않았다.
H. 눈 염증 모델에 대한 RTA 408의 효과
눈 염증에 대한 RTA 408의 효과의 연구는, 뉴 질랜드 알비노 스트레인의 토끼를 이용하여 수행하였다. 토끼들은 12마리 토끼의 5개의 그룹으로 나뉘었고, 3개의 상이한 농도의 RTA 408(0.01, 0.1 및 1%), Voltarene® 점안약 0.1% 및 비히클(참깨유)이 제공되었다. 각각의 토끼에는 천자(paracentesis)의 유도 전에 60분 이내에 3회의 점적(instillation)을 제공하였고, 천자의 유도 후에 30분 이내에 2회의 점적을 제공하였다. 각각의 점적은 50μL였고, 양쪽 눈에 제공되었다. 시점당 6마리의 동물에 대해 안방수를 천자 유도 후 30분 및 다시 2시간째에 수집하였다. 염증의 양은 안방수 중의 단백질 농도에 의해 측정하였다. 도 45에 나타낸 바와 같이, RTA 408은, 제형 중의 단지 0.01%의 RTA 408에서 다른 참조 화합물(MaxiDex 또는 mapracorat) 중 어느 하나의 최고 농도의 것과 유사하게 안방수 단백질의 감소를 나타냈다. 증가하는 농도의 RTA 408의 효과는, 모든 농도의 RTA 408이, 안방수 단백질 농도를 감소시키는 것의 오차 내에서 상대적으로 유사한 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌으므로, 무시할만한 것으로 밝혀졌다.
I.
RTA
408의
다형
RTA
408
다형
형태 A
실시예 1: 17g의 RTA 408을 68g의 아세톤에 용해시켰다. 620g의 탈이온수를 500mL 자켓이 달린(jacketed) 반응기에 첨가하였고, 2℃로 냉각시켰다. 물이 7℃ 미만이었을 때, RTA 408 용액을 첨가 깔때기(funnel)를 통해 반응기에 첨가하였다. 고체 슬러리(slurry)를 형성하였다. 상기 슬러리를 질소 퍼지로 반응기 내에서 교반시켰다. 진공 여과를 이용하여 고체를 단리하였고, 실온에서 진공 하에 건조시켜 A 형을 제공하였다.
실시예 2: 300mg의 RTA 408을 1mL의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 투명한 용액에 2mL의 헵탄을 첨가하였다. 결정화는 30분 내에 발생하였다. 슬러리를 밤새 교반하였고, 고체를 진공 여과에 의해 단리하였고, 1시간 동안 주위 온도에서 건조시켰다. 이어서, 고체를 진공 오븐에서 50℃에서 밤새 건조시켜 A 형을 제공하였다.
분말 X-선 회절(PXRD) 패턴 및 피크는 관련 강도와 함께 각각 도 53 및 표 8에 나타낸다. 시차 주사 열량계(DSC) 및 질량 분광분석법을 이용한 열 중량 분석(TAG-MS)은 각각 도 54 및 도 55에 나타낸다.
A 형의 DSC는, 181.98℃의 융점 및 42.01J/g의 융합 엔탈피를 갖는 필수적으로 용매를 포함하지 않는 형태를 나타냈다. A 형의 TGA-MS는 25 내지 200℃, 우세하게는 160℃ 초과에서 H2O 추적으로 약 0.5wt%의 손실을 나타내고, 이는, RTA 408 다형 형태 A가 약간 흡습성일 수 있음을 나타낸다.
RTA
408
다형
형태 B
실시예 3: 0.1g의 RTA 408을 1.5mL의 아세톤에 용해시켰다. 신틸레이션 바이알(scintillation vial)에서, 10mL의 탈이온수를 50℃로 가열하였고, RTA 408 용액을 바이알에 적하 첨가하였다. 2시간 동안 교반하여, 고체 슬러리가 형성되었다. 이어서, 상기 슬러리를 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 단리하였고, 진공 오븐에서 50℃에서 밤새 건조시켜 B 형을 제공하였다.
실시예 4: 2.9mg의 RTA 408을 20mL의 이소프로필 알콜에 환류 용해시켰다. 상기 용액에 20mL의 헵탄을 환류 첨가하였다. 결상기 용액을 실온으로 냉각시켰고, 1시간 동안 혼합하였다.
정화는 30분 내에 발생하였다. 슬러리를 밤새 교반하였고, 고체를 진공 여과에 의해 단리하였고, 1시간 동안 주위 온도에서 건조시켰다. 이어서, 고체를 진공 오븐에서 50℃에서 밤새 건조시켜 A 형을 제공하였다. 고체 슬러리가 형성되었다. 상기 고체를 진공 여과에 의해 단리하였고, 주위 온도에서 진공 하에 건조시켜 B 형을 제공하였다.
분말 X-선 회절(PXRD) 패턴 및 피크는 관련 강도와 함께 각각 도 56 및 표 9에 나타낸다. 시차 주사 열량계(DSC) 및 질량 분광분석법을 이용한 열 중량 분석(TAG-MS)은 각각 도 57 및 도 58에 나타낸다.
B 형의 DSC는, 250.10℃의 융점 및 42.01J/g의 융합 엔탈피를 갖는 필수적으로 용매를 포함하지 않는 형태를 나타냈다. B 형의 TGA-MS는 25 내지 200℃에서 H2O 추적으로 약 0.2wt%의 약간의 손실을 나타내고, 이는, RTA 408 다형 형태 B가 약간 흡습성일 수 있음을 나타낸다.
J. 기기- 전형적 측정 조건
분말 X-선
회절
측정법(
PXRD
)
곡선 위치 민감성 검출기(curved position sensitive detector) 및 평행 빔 광학소자(parallel beam optic)이 구비된 G3000 회절측정계(Inel Corp., Artenay, France)를 이용하여 PXRD 데이터를 수집하였다. 회절측정계는, 구리 애노드(anode) 튜브(1.5kW 미세 초점)를 이용하여 40kV 및 30mA에서 작동되었다. 입사 빔 게르마늄 단색광기는 단색 방사선을 제공하였다. 1도 간격으로의 약화된 직접적 빔을 이용하여 회절측정계를 캘리브레이션(calibration)하였다. 실리콘 분말 선 위치 참조 표준(NIST 640c)을 이용하여 캘리브레이션을 확인하였다. 기기는, Symphonix 소프트웨어(Inel Corp., Artenay, France)를 이용하여 컴퓨터 제어하였고, 데이터는, Jade 소프트웨어(버전 9.0.4, Materials Data, Inc., Livermore, CA)를 이용하여 분석하였다. 샘플을 알루미늄 샘플 홀더 위에 부하하고, 유리 슬라이드로 평평하게 하였다.
열 중량 분석/질량 분광분석법
TGA는 TA 기기를 이용하여 실행하였고, 데이터는, 데이터 분석기(Universal Analysis 2000, 버젼 4.5A, TA Instruments, New Castle, DE)가 구비된 열 평형기(Q-5000, TA Instruments, New Castle, DE)에 수집하였다. 실험 동안, 노(furnace)는 60mL/분으로 질소 퍼징하였고, 한편, 평형 챔버는 40mL/분으로 퍼징하였다. TGA 노의 온도는, 알루미늄 및 니켈의 큐리점을 이용하여 캘리브레이션하였다. 샘플 크기는 2 내지 20mg의 범위 였고, 10℃/분의 가열 속도를 사용하였다.
TGA-MS에 대해, 열 중량 분석 부분은 상기와 동일하였다. 방출되는 기체의 질량은 PFEIFFER GSD 301 T3 ThermoStar(PFEIFFER Vacuum, Asslar, Germany)로 분석하였다. 기기를 작동시켰고, 데이터는 소프트웨어 Quadstar 32-비트(V7.01, Inficon, LI-9496 Balzers, Lichtenstein)로 평가하였다.
시차 주사 열량계
Universal Analysis 2000 소프트웨어(버전 4.5A, TA Instruments, New Castle, DE)가 구비된 DSC(Q-2000, TA Instruments, New Castle, DE)를 사용하여 DSC 열 추적을 측정하였다. 온도 축을 비페닐, 인듐, 및 주석 표준으로 캘리브레이션하였다. 세포 상수(cell constant)는 인듐으로 캘리브레이션하였다. 달리 언급하지 않는 한, 샘플(2 내지 5mg)은 환기형 알루미늄 팬에서 캡슐화하고, 연구 동안 50mL/분의 질소 기류 하에 10℃/분의 속도로 가열하였다.
약어
방법:
AUC
곡선 아래 면적 분석
DSC
시차 주사 열량계
1H-NMR
프로톤 핵 자기 공명 분광분석법
HPLC-MS
질량 분광분석법과 커플링된 고성능 액체 크로마토그래피
LC/MS/MS
액체 크로마토그래피-탠덤(tandem) 질량 분광분석법
PXRD
분말 X-선 회절
TGA-MS
질량 분광분석법과 커플링된 열 중랑 분석
유전자,
다백질
, 및 생물학적 파라미터:
AIM
항산화제 염증 조절인자
ARE
항산화제 반응 요소
ALP
알칼리성 포스파타제
ALT
알라닌 트랜스아미나제
ARE
항산화제 반응 요소
AST
아스파르테이트 트랜스아미나제
AUC
곡선 아래 면적
BAL
기관지 폐포 세척액
BALF
기관지 폐포 세척액 유체
COPD
만성 폐쇄성 폐 질환
COX-2
사이클로옥시게나제-2
Cr
크레아틴
CYP450
시토크롬 P450
Gclc
글루타메이트-시스테인 리가제, 촉매적 서브유닛
Gclm
글루타메이트-시스테인 리가제, 변형인자 서브유닛
Glu
글루코스
GOT
글루탐산-옥살로아세트산 트랜스아미나제
GPT1
글루탐산-피루베이트 트랜스아미나제
GSH
글루타티온
GSR
글루타티온 환원효소
GST
글루타티온 S-트랜스퍼라제
Gy
그레이
H6PD
헥소스-6-포스페이트 데하이드로게나제
hERG
사람 에테르 a-go-go-관련 유전자
HMOX1
헴 옥시게나제(디사이클링) 1
HO-1
헴 옥시게나제
IFNγ
인터페론-감마
IL
인터류킨
iNOS
유도성 산화 질소 합성효소
IκBα
B 세포 억제제, 알파에서의 카파 경쇄 폴리펩타이드
유전자 인핸서의 핵 인자
KC
마우스 IL-8 관련 단백질
Keap1
Kelch-유사 ECH 관련 단백질-1
LPS
리포폴리사카라이드
ME1
말산 효소 1
MPCE
소핵화된 다색성 적혈구
Mrps
다중 약물 내성-관련 단백질
NADPH
니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트, 환원
NF-κB
활성화된 B 세포의 카파-경쇄-인핸서의 핵 인자
NO
산화 질소
NQO1
NAD(P)H 퀴논 산화환원효소 1
Nrf2
핵 인자(적혈구-유도됨)-유사 2
p-IκBα
인산화된 IκBα
PBMC
말초혈 단핵구 세포
PCE
다색성 적혈구
PGD
포스포글루콘산 데하이드로게나제
PMN
다형핵
RANTES
발현 및 분비된 조절된 및 정상 T 세포
SOD1
초과산화물 디스뮤타제 1
SRXN1
설프이레독신-1
TG
총 글리세라이드
TKT
트랜스케톨라제
TNFα
종양 괴사 인자 알파
TXNRD1
티오레독신 환원효소 1
각종 용어:
min
분(들)
m.p.
융점
Ph
페닐
T
온도
wt.-%
중량%t
K. 추가의 표
본원에 개시되고 청구되는 화합물, 다형, 제형, 및 방법은 전부 본 개시의 관점에서 과도한 실험 없이 이루어지고 실행될 수 있다. 본 발명의 화합물, 다형, 제형, 및 방법은 바람직한 실시형태의 관점에서 기술되었지만, 본 발명의 개념, 정신, 및 범위를 벗어나지 않으면서, 상기 화합물, 다형, 제형, 및 방법에, 그리고, 본원에 기술되어 있는 방법의 단계에 또는 일련의 단계들에 변경이 적용될 수 있음은 당해 분야 숙련가에게 명백해질 것이다. 보다 구체적으로, 화학적으로 그리고 생리학적으로 둘 다 관련된 소정 제제는 본원에 기술되어 있는 제제로 치환될 수 있고, 한편, 동일하거나 유사한 결과가 달성될 수 있음이 명백해질 것이다. 당해 분야 숙련가에게 명백한 이러한 유사한 치환체 및 변형은 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 바와 같은 본 발명의 정신, 범위 및 개념 내인 것으로 생각된다.
참조문헌
하기 참조문헌은, 이들이, 본원에 제시되는 것들을 보충하는 예시적 절차 또는 다른 상세설명을 제공하는 정도로, 인용에 의해 본원에 구체적으로 포함된다.
Claims (81)
- 하기 화학식을 갖는 화합물의 다형 형태.
[화학식]
[상기 화학식에서, 상기 다형 형태는, 약 10.601, 11.638, 12.121, 13.021, 13,435, 15.418, 15.760, 17.830, 18.753, 및 19.671°2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 갖는 결정이다.] - 제1항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴(CuKα)이 실질적으로 도 53에 나타낸 바와 같은, 다형 형태.
- 제1항에 있어서, 융점이 약 181.98℃인, 다형 형태.
- 제1항에 있어서, 실질적으로 도 54에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선을 갖는, 다형 형태.
- 하기 화학식을 갖는 화합물의 다형 형태.
[화학식]
[상기 화학식에서, 상기 다형 형태는, 약 7.552, 10.339, 11.159, 12.107, 14,729, 15.329, 15.857, 16.824, 17.994, 18.344, 19.444, 19.764, 20.801, 및 22.414°2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 갖는 결정이다.] - 제5항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴(CuKα)이 실질적으로 도 56에 나타낸 바와 같은, 다형 형태.
- 제5항에 있어서, 융점이 약 250.10℃인, 다형 형태.
- 제5항에 있어서, 실질적으로 도 57에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선을 갖는, 다형 형태.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 다형 형태를 포함하는 활성 성분, 및
약제학적으로 허용되는 담체
를 포함하는, 약제학적 조성물. - 제9항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이, 경구로, 지방내로, 동맥내로, 관절내로, 두개내로, 피내로, 병변내로, 근육내로, 비강내로, 안내로, 심막내로, 복강내로, 흉막내로, 전립선내로, 직장내로, 척추강내로, 기관지내로, 종양내로, 제대내로, 질내로, 정맥내로, 소포내로, 유리체내로, 리포솜으로, 국소적으로, 점막으로, 비경구적으로, 직장으로, 결막하로, 피하로, 설하로, 국부적으로, 협측으로, 경피로, 질로, 크림으로, 액체 조성물로, 카테터(catheter)를 통해, 세척액(lavage)을 통해, 연속 주입을 통해, 주입을 통해, 흡입을 통해, 주사를 통해, 국소 전달을 통해, 또는 국소적 관류를 통해 투여하기 위해 제형화된, 약제학적 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 경구, 동맥내, 정맥내, 또는 국부 투여를 위해 제형화된, 약제학적 조성물.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 경구 투여를 위해 제형화된, 약제학적 조성물.
- 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 경질 또는 연질 캡슐, 정제, 시럽제, 현탁제, 고체 분산제, 웨이퍼(wafer), 또는 엘릭시르제(elixir)로서 제형화된, 약제학적 조성물.
- 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 가용성 및 분산성을 향상시키는 제제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 다형 형태가 참깨유 중에 현탁된, 약제학적 조성물.
- 제9항 내지 제11항 또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 국부 투여를 위해 제형화된, 약제학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 로션제, 크림제, 겔제, 오일제, 연고제, 살브제(salve), 또는 현탁제로서 제형화된, 약제학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 로션제로서 제형화된, 약제학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 크림제로서 제형화된, 약제학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 겔제로서 제형화된, 약제학적 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 활성 성분의 양이 약 0.01중량% 내지 약 5중량%인, 약제학적 조성물.
- 제21항에 있어서, 상기 활성 성분의 양이 약 0.01중량% 내지 약 3중량%인, 약제학적 조성물.
- 제22항에 있어서, 상기 활성 성분의 양이 약 0.01중량%인, 약제학적 조성물.
- 제22항에 있어서, 상기 활성 성분의 양이 약 0.1중량%인, 약제학적 조성물.
- 제22항에 있어서, 상기 활성 성분의 양이 약 1중량%인, 약제학적 조성물.
- 제22항에 있어서, 상기 활성 성분의 양이 약 3중량%인, 약제학적 조성물.
- 염증 또는 산화적 스트레스와 관련된 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 제9항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 염증 또는 산화적 스트레스와 관련된 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서의 염증 또는 산화적 스트레스와 관련된 병태의 치료 또는 예방 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 병태가 염증과 관련된, 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 병태가 산화적 스트레스와 관련된, 방법.
- 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병태가 피부 질환 또는 장애, 패혈증, 피부염, 골관절염, 암, 염증, 자가면역 질환, 염증성 장 질환, 이온화 방사선에의 국소 또는 전신 노출로부터의 합병증, 점막염, 급성 또는 만성 장기 부전, 간 질환, 췌장염, 눈 장애, 폐 질환, 또는 당뇨병인, 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 병태가 피부 질환 또는 장애인, 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 피부 질환 또는 장애가 피부염, 열적 또는 화학적 화상, 만성 상처, 여드름, 탈모증, 모공의 기타 장애, 수포성 표피 박리증, 일광 화상, 일광 화상의 합병증, 피부 색소침착의 장애, 노화-관련 피부 병태, 수술-후 상처, 피부 손상 또는 화상으로부터의 흉터, 건선, 자가면역 질환 또는 이식편-대 숙주 질환의 피부학적 징후, 피부암, 피부 세포의 과잉 증식과 관련된 장애인, 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 피부 질환 또는 장애가 피부염인, 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 피부염이 알레르기성 피부염, 아토피성 피부염, 화학적 노출로 인한 피부염, 또는 방사선-유도된 피부염인, 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 피부 질환 또는 장애가 만성 상처인, 방법.
- 제35항에 있어서, 상기 만성 상처가 당뇨병성 궤양, 압박성 악창(pressure sore) 또는 정맥 궤양인, 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 피부 질환 또는 장애가 탈모증인, 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 탈모증이 대머리 및 약물-유도된 탈모증으로부터 선택되는, 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 피부 질환 또는 장애가 피부 색소침착의 장애인, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 피부 색소침착의 장애가 백반증인, 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 피부 질환 또는 장애가, 피부 세포의 과잉 증식과 관련된 장애인, 방법.
- 제41항에 있어서,상기 피부 세포의 과잉 증식과 관련된 장애가 과각화증인, 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 병태가 자가면역 질환인, 방법.
- 제43항에 있어서, 상기 병태가 류마티스 관절염, 루푸스, 크론 질환 또는 건선인, 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 병태가 간 질환인, 방법.
- 제45항에 있어서, 상기 간 질환이 지방간 질환 또는 간염인, 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 병태가 눈 장애인, 방법.
- 제45항에 있어서, 상기 눈 장애가 포도막염, 황반 변성, 녹내장, 당뇨병성 황반 부종, 안건염, 당뇨병성 망막병증, 각막 내피의 질환 또는 장애, 수술-후 염증, 건조한 눈, 알레르기성 결막염, 또는 결막염의 한 형태인, 방법.
- 제48항에 있어서, 상기 눈 장애가 황반 변성인, 방법.
- 제49항에 있어서, 상기 황반 변성이 건성 형태인, 방법.
- 제49항에 있어서, 상기 황반 변성이 습성 형태인, 방법.
- 제48항에 있어서, 상기 각막 내피의 질환 또는 장애가 푸크스 각막 내피 이영양증(Fuchs endothelial corneal dystrophy)인, 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 병태가 폐 질환인, 방법.
- 제53항에 있어서, 상기 폐 질환이 폐 염증, 폐 섬유증, COPD, 천식, 낭성 섬유증, 또는 특발성 폐 섬유증인, 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 폐 질환이 폐 염증인, 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 폐 질환이 폐 섬유증인, 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 폐 질환이 COPD인, 방법.
- 제57항에 있어서, 상기 COPD가 담배 연기에 의해 유도된, 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 폐 질환이 천식인, 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 병태가 패혈증인, 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 병태가, 방사선 치료요법 또는 화학 치료요법으로부터 얻어진 점막염인, 방법.
- 제61항에 있어서, 상기 점막염이 경구에 존재하는, 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 병태가 방사선에의 노출과 관련되어 있는, 방법.
- 제63항에 있어서, 상기 방사선 노출이 피부염을 유도하는, 방법.
- 제63항 또는 제64항에 있어서, 상기 방사선 노출이 급성인, 방법.
- 제63항 또는 제64항에 있어서, 상기 방사선 노출이 분획화된, 방법.
- 제27항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 하루에 단일 용량으로 투여되는, 방법.
- 제27항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 하루에 1회 초과의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제27항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 성분이 약 1mg/kg 내지 약 2000mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제69항에 있어서, 상기 용량이 약 3mg/kg 내지 약 100mg/kg인, 방법.
- 제70항에 있어서, 상기 용량이 약 3mg/kg인, 방법.
- 제70항에 있어서, 상기 용량이 약 10mg/kg인, 방법.
- 제70항에 있어서, 상기 용량이 약 30mg/kg인, 방법.
- 제70항에 있어서, 상기 용량이 약 100mg/kg인, 방법.
- 제27항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 국부 투여되는, 방법.
- 제75항에 있어서, 상기 국부 투여가 피부에 투여되는, 방법.
- 제75항에 있어서, 상기 국부 투여가 눈에 투여되는, 방법.
- 제27항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 경구 투여되는, 방법.
- 제27항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 안내 투여되는, 방법.
- 제27항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 사람인, 방법.
- 제27항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 비-사람 동물인, 방법.
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| WO2020226201A1 (ko) * | 2019-05-08 | 2020-11-12 | 경상대학교병원 | 피부 저색소증 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 건강기능식품 및 화장료 조성물 |
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