KR20150132805A - 신규한 항균성 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

신규한 항균성 화합물 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20150132805A
KR20150132805A KR1020150067158A KR20150067158A KR20150132805A KR 20150132805 A KR20150132805 A KR 20150132805A KR 1020150067158 A KR1020150067158 A KR 1020150067158A KR 20150067158 A KR20150067158 A KR 20150067158A KR 20150132805 A KR20150132805 A KR 20150132805A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
strain
antibiotic
resistant
present
gram
Prior art date
Application number
KR1020150067158A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101747702B1 (ko
Inventor
김원곤
김현주
김유진
조경연
Original Assignee
한국생명공학연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국생명공학연구원 filed Critical 한국생명공학연구원
Publication of KR20150132805A publication Critical patent/KR20150132805A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101747702B1 publication Critical patent/KR101747702B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A23L1/29—
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)

Abstract

본 발명은 항균활성을 나타내는 신규한 화합물인 코럴마이신 A와 B, 이의 이성질체, 이의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 이를 생산하는 코랄로코쿠스 속(Corallococcus sp .) 균주; 및 이의 항균 활성 용도에 관한 것이다.
상기 코럴마이신 A 와 B는 그람 양성세균 및 그람 음성세균뿐만 아니라, MRSA, QRSA, VRE, VISA 등의 항생제 내성균 및 다제내성균인 아시네박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)에도 매우 강한 항균 활성을 가지므로, 본 발명은 다양한 세균 감염증의 예방, 치료 및 개선에 매우 유용하게 사용될 수 있어 의약, 의약외품, 식품 및 사료 산업에 널리 활용될 수 있다.

Description

신규한 항균성 화합물 및 이의 용도{Novel antimicrobial compound and use thereof}
본 발명은 항균성 화합물 및 항균활성을 갖는 균주에 관한 것으로, 보다 구체적으로 본 발명은 항균활성을 나타내는 신규한 화합물, 이의 이성질체, 이의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 이를 생산하는 코랄로코쿠스 속(Corallococcus sp .) 균주; 이들을 포함하는 항균용 조성물; 상기 조성물을 포함하는 세균 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물; 항균용 의약외품 조성물; 항균용 식품 조성물; 항균용 가축 또는 어류 사료 조성물; 및 상기 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
항생제 사용이 점점 빈번해짐에 따라 내성 발생율 또한 증가하게 되었다. 이렇듯 우리의 본질적인 삶을 위협하는 문제들에 맞서기 위해서 새로운 항생물질을 찾아 발전시키는 것이 중요한 문제로 대두되고 있다.
인체 감염의 가장 흔한 원인균인 황색포도상구균(staphylococcus aureus )의 마지막 치료제라고 하던 반코마이신에도 고도의 내성을 보이는 황색포도상구균(vancomycin-resistant staphylococcus aureus, VRSA)이 2002년 미국 질병통제국(Centers for Disease Control)에서 세계 최초로 보고됨으로써 소위 슈퍼 박테리아의 확산 가능성이 매우 높아지고 있다. 이는 반코마이신에 의해서만 치료가 되는 메치실린 내성 황색포도상구균(methicillin-resistant s. aureus, MRSA)이 1970년대부터 문제시된 이후 1988년 반코마이신에 내성을 보이는 장구균(vancomycin resistant enterococcus, VRE)이 유럽에서 처음으로 발견되었고, 1990년 후반에는 일본, 미국, 프랑스, 한국에서 보고된 반코마이신에 내성을 보이는 황색포도상구균 (vancomycin intermediate-resistant s. aureus, VISA)이 발생하면서 범세계적인 위기로 떠오른 항생제 내성의 새로운 예로서 내성문제가 얼마나 심각한지를 보여 주고 있어 새로운 개념의 항생제 개발이 시급히 요구되고 있다. 특히, 그람 음성 내성균에 대해서는 특별한 치료제 개발되어 있지 않아 새로운 그람 음성 항생제 개발이 시급하다.
새로운 항생물질을 개발하기 위하여는 기존 항생제들의 변형(modification)을 통해 유도체를 만들어내는 것보다는 완전히 새로운 타겟을 발굴하여 항생제를 개발하는 것이 내성균 극복을 위해서는 바람직한 접근 방식으로 적합하다(한국공개특허 제2014-0048745호).
이러한 배경하에서, 본 발명자들은 새로운 항생물질을 찾고자 예의 노력한 결과, 강력한 항생물질을 생산하는 점액세균을 새롭게 동정하고, 그 균주의 배양액으로부터 항생물질을 순수하게 분리 정제한 후 화학구조를 결정하고, 놀랍게도 상기 항생물질이 그람 양성 및 그람 음성 세균뿐 아니라 항생제 내성 균주에서도 항균활성을 가짐을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 신규한 화합물인 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
[화학식 2]
Figure pat00002

본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 생산하는 항균활성을 갖는 코랄로코쿠스 속(Corallococcus sp .) 균주를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이를 생산하는 코랄로코쿠스 속 균주, 상기 균주의 포자, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 추출물, 상기 추출물의 분획물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 항균용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이를 생산하는 코랄로코쿠스 속 균주, 상기 균주의 포자, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 추출물, 상기 추출물의 분획물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 항균활성을 갖는 식중독 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 항균용 조성물을 포함하는 약학 조성물로서, 하기 (i) 내지 (iii)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다:
(i) 화농성 감염증;
(ii) 식중독; 및
(iii) 균혈증, 패혈증, 요로감염, 폐렴, 농흉, 중이염, 유양돌기염, 뇌막염, 중이염, 골수염, 관절염, 복막염, 심막염, 봉소염, 티푸스증 및 급성위장염.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 항균용 조성물을 포함하는, 항균용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 유도체 또는 식품학적으로 허용가능한 염, 이를 생산하는 코랄로코쿠스 속 균주, 상기 균주의 포자, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 추출물, 상기 추출물의 분획물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 항균용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 유도체 또는 식품학적으로 허용가능한 염, 이를 생산하는 코랄로코쿠스 속 균주, 상기 균주의 포자, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 추출물, 상기 추출물의 분획물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 항균용 가축 사료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양태는 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물, 이의 이성질체, 이의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00003
[화학식 2]
Figure pat00004

본 발명에서는 코랄로코쿠스 속(Corallococcus sp .) 균주의 일종인 코랄로코쿠스 코랄로이드스(Corallococcus coralloides) M23 균주(기탁번호 KCTC18279P)를 동정하고, 상기 균주가 생산하는 항균 활성을 갖는 두 가지 화합물을 정제 및 동정한 결과, 하나는 상기 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물(이하, "코럴마이신 A (Coralmycin A)"라 함)이고, 다른 하나는 상기 화학식 2로 표시되는 신규한 화합물(이하, "코럴마이신 B (Coralmycin B)"라 함)임을 처음으로 규명하였다.
또한, 상기 기탁번호 KCTC18279P인 균주를 부다페스트 조약 하의 국제기탁기관인 한국미생물자원센터(KCTC)에 국제기탁하여 기탁번호 KCTC12812BP를 부여받았다. 따라서 본 발명에서 코랄로코쿠스 코랄로이드스 M23 균주의 기탁번호는 KCTC18279P와 KCTC12812BP가 혼용해서 사용될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 화합물은 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물과 동일한 활성을 갖는 이의 이성질체, 이의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 용어 "이성질체"란, 화학식은 같으나 동일하지는 않은 화합물의 관계를 의미하며, 이러한 이성질체의 종류에는 구조 이성질체, 기하 이성질체, 광학 이성질체 및 기하 이성질체가 있다. 입체 이성질체란, 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간 중에서 원자 또는 기의 배열의 측면에서 상이한 화합물 의미하고, 광학 이성질체(거울상 이성질체)는 서로 겹치지 않는 거울상을 갖는 한 화합물의 두 입체 이성질체를 의미하며, 부분입체 이성질체는 둘 이상의 비대칭 중심을 가지고 그것의 분자들이 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 의미한다.
그 예로, 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물의 이성질체는 각각 하기 화학식 3 또는 4일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
[화학식 3]
Figure pat00005
[화학식 4]
Figure pat00006

본 발명의 용어 "유도체"는 화합물의 원자 혹은 원자단이 다른 원자 혹은 원자단에 의해서 치환된 화합물로서, 본 발명의 코럴마이신 A 또는 B의 유도체는 코럴마이신 A 또는 B의 원자 혹은 원자단이 다른 원자 혹은 원자단에 의해서 치환된 화합물로서, 항균활성을 갖는 화합물을 말한다. 구체적으로는 탄화수소 또는 복소 고리의 수소 원자를 다른 기로 치환한 유도체이거나, 작용기를 다른 작용기로 치환한 유도체일 수 있다.
본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼
리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 화학식 1 또는 2의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 화학식 1 또는 2의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1 또는 2의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로는 약학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 화학식 1 또는 2의 화합물과 동등한 항균 활성을 나타내는 상기 화학식 1 또는 2의 화합물의 염이면 제한없이 모두 사용 가능하다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 생산하는 항균활성을 갖는 코랄로코쿠스 속(Corallococcus sp .) 균주를 제공한다.
상기 코랄로코쿠스 속 균주는 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 생산하여 향균활성을 가지는 한 제한없이 본 발명의 범위에 포함되나, 구체적으로, 상기 균주는 코랄로코쿠스 코랄로이드스, 더욱 구체적으로, 기탁번호 KCTC18279P인 코랄로코쿠스 코랄로이드스(Corallococcus coralloides) M23 균주일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 실시예에서는 토양시료로부터 순수 분리된 코랄로코쿠스 코랄로이드스 M23 균주를 동정하기 위하여 생리적, 형태학적인 검사를 수행한 결과, 상기 균주는 길이 약 4㎛ 내외의 그람 음성 간균이었으며(도 1a), 대장균을 먹이로 영양 생장할 수 있었고, 활주 운동성으로 이동하였다. 그리고 WC(10mM 3-[N-Morpholino]propanesulfonic acid(pH7.6), 0.1% CaCl2 ·2H2O, 1.5% agar) 배지 상에서 코랄로코쿠스 코랄로이드 특유의 자실체를 형성하였다(도 1b).
또한, 16S rDNA 염기서열에 의한 균주의 동정을 실시하기 위하여 상기 균주에서 DNA를 추출하였으며, 이를 PCR 분석한 결과 상기 M23 균주의 16S rDNA 염기서열은 코랄로코쿠스 코랄로이드스 표준균주(DSM 2259(T))의 16S rDNA 염기서열(Accession number DQ768120)과 99.86% 일치하는 유사도를 보였다. 따라서 생리적, 형태학적 특성과 16S rDNA 염기서열 분석을 기초로 M23 균주를 코랄로코쿠스 코랄로이드스로 동정하였으며, 이를 대전광역시 유성구 과학로 125에 위치한 한국생명공학연구원 미생물자원센터(Korean Collection for Type Culture; KCTC)에 2014년 4월 2일자로 기탁하고, 기탁번호 KCTC18279P를 부여받았다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 상기 코랄로코쿠스 속(Corallococcus sp .) 균주의 배양물을 제공한다.
구체적으로, 본 발명의 배양물은 코랄로코쿠스 코랄로이드스 균주, 더욱 구체적으로는 기탁번호 KCTC18279P인 코랄로코쿠스 코랄로이드스(Corallococcus coralloides) M23 균주의 배양물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 항균활성을 가지므로, 상기 화합물을 생산하는 코랄로코쿠스 속 균주의 배양물도 역시 항균활성을 가진다.
본 발명의 용어 "배양물"은 본 발명의 코랄로코쿠스 속(Corallococcus sp .) 균주, 구체적으로는 코랄로코쿠스 코랄로이드스(Corallococcus coralloides) M23 균주가 성장 및 생존할 수 있도록 영양분을 공급할 수 있는 배지에 상기 균주를 일정기간 배양하여 얻는 배양된 균주, 이의 대사물, 여분의 영양분 등을 포함하는 전체 배지를 의미하며, 균주 배양 후 균주를 제거한 배양액도 포함한다. 상기 코랄로코쿠스 속(Corallococcus sp .) 균주 및 코랄로코쿠스 코랄로이드스(Corallococcus coralloides) M23 균주는 항균활성을 가지는 균주이므로, 상기 코랄로코쿠스 속(Corallococcus sp .) 균주 또는 코랄로코쿠스 코랄로이드스(Corallococcus coralloides) M23 균주, 이의 배양물은 항균 조성물로 이용될 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이를 생산하는 코랄로코쿠스 속 균주, 상기 균주의 포자, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 추출물, 상기 추출물의 분획물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 항균용 조성물을 제공한다. 구체적으로, 상기 균주는 코랄로코쿠스 코랄로이드스 균주, 더욱 구체적으로 기탁번호 KCTC18279P인 코랄로코쿠스 코랄로이드스 M23 균주일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 항생제 내성 균주, 그람 양성 균주 및 그람 음성 균주에 매우 강한 항균활성을 가지므로, 이를 생산하는 코랄로코쿠스 속 균주, 상기 균주의 포자, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 추출물, 상기 추출물의 분획물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 조성물도 매우 강한 항균활성을 가진다.
본 발명의 용어 "추출물"이란, 목적물질을 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콜(메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올 등), 유기용매(헥산, 아세톤, 클로로포름, 메틸아세테이트 등), 이들의 혼합 용매 등으로 추출하여 수득한 결과물을 의미하는데, 상기 결과물은 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 또는 이들 조정제물 또는 정제물 등을 모두 포함한다. 본 발명의 목적상 상기 추출물은 코랄로코쿠스 속 균주를 유기용매로 추출하여 수득한 결과물로서, 본 발명에서 제공하는 항균성 화합물을 포함할 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 용어 "분획물"은 다양한 구성성분을 포함하는 혼합물로부터 특정 성분 또는 특정 그룹을 분리하는 분획방법에 의하여 얻어진 결과물을 의미한다. 본 발명에서는 구체적으로는 코랄로코쿠스 속 균주의 추출물을 n-헥산, 에틸아세테이트 등의 용매를 이용한 용매분획방법으로 분획한 결과물일 수 있으며, 극성 용매 분획물과 비극성 용매 분획물을 모두 포함하며, 구체적으로는 메탄올 분획물, 에틸아세테이트 분획물 등이 모두 사용될 수 있다.
본 발명의 용어 "항균" 또는 "항균활성"이란, 세균이나 곰팡이와 같은 미생물에 대해 저항하는 성질을 의미하며, 보다 상세하게는 항생물질 등이 세균의 성장 또는 증식을 억제하는 특성을 의미한다.
본 발명의 목적상 상기 항균 또는 항균활성은 항생제 내성 또는 항생제 비내성인 그람 양성 균주 또는 항생제 내성 또는 항생제 비내성인 그람 음성 균주등의 성장 또는 증식을 억제하는 특성으로서 사용될 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다.
상기 항생제 내성 균주는 페니실린계 항생제, 메티실린계 항생제, 퀴놀론계 항생제, 반코마이신계 항생제, 카바페넴계 항생제 및 아미노글리코사이드계 항생제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 항생제에 대해 내성을 가지는 균주일 수 있으며, 구체적으로는 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA), 퀴놀론 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Quinolone-resistant Staphylococcus aureus, QRSA), 반코마이신 내성 엔테로코쿠스(vancomycin resistant enterococcus, VRE), 반코마이신 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(vancomycin intermediate-resistant s. aureus, VISA) 또는 다제내성 균주인 아시네박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는 항생제 내성 균주인 MRSA, QRSA 및 다제내성 균주인 아시네박터 바우마니에 대한 코랄마이신 A의 항균활성을 확인하였으며, MRSA 및 다제내성 균주인 아시네박터 바우마니에 대한 코럴마이신 B의 항균활성을 확인하였다(표 2 및 4).
상기 그람 양성 균주는 스타필로코쿠스 속(Staphylococcus sp .), 바실러스 속(Bacillus sp .), 스트렙토코쿠스 속(Streptococcus sp .) 또는 엔테로코쿠스 속(Entercoccus sp .) 균주이고, 상기 그람 음성 균주는 살모넬라 속(Salmonella sp.), 아시네박터 속(Acinebacter sp .), 에스케리아 속(Escherichia sp .), 슈도모나스 속(Pseudomonas sp .) 또는 크렙시엘라 속(Klebsiella sp .) 균주일 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다.
구체적으로는 상기 그람 양성 균주는 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), MRSA, QRSA, 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 스트렙토코쿠스 누모니애(Streptococcus pneumoniae), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Entercoccus faecalis) 또는 스타필로코쿠스 에피데르미스(Staphylococcus epidermidis)이고, 상기 그람 음성 균주는 살모넬라 타이피무리움(Salmonella typhimurium), 아시네박터 칼코아세티쿠스(Acinebacter calcoaceticus), 이 콜라이(E. coli), 슈도모나스 아에루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 크렙시엘라 아에로제네스(Klebsiella aerogenes), 아시네박터 바우마니 또는 크렙시엘라 뉴모니에(Klebsiella pneumoniae)에일 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 상기 "스타필로코쿠스 속(Staphylococcus sp .) 균주"란, 미크로콕쿠스과(Micococcaceae)에 속하며 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피데르미스, 스타필로코커스 사프로피티커스(Staphylococcus saprophyticus) 등을 포함하는 균으로서, 포도상구균이라 일컫는다. 이 균속은 사람이나 동물의 장관에, 그외에 피부나 점막에도 존재한다. 사람의 병에서 분리되는 균종에는 S. aureus , S. epidermidis , S. saprophyticus , S.haemolyticus, S. hominis 또는 S. warneri 등이 있다. 본 발명의 목적상 상기 스타필로코쿠스 속 균주에는 본 발명에서 제공하는 항균성 화합물의 표적으로 사용될 수 있는 미생물은 제한없이 포함된다.
상기 스타필로코쿠스 속 균주의 일 예인 스타필로코쿠스 아우레우스는 그람 양성의 통성혐기성 세균으로서, 건강한 사람이나 가축의 피부와 비강 표면에 일반적으로 존재하고, 내열성인 외독소를 생산하여 식중독을 일으키며, 식세포를 죽이는 독소(류코시딘), 용혈소, 응고효소 등을 분비하여 감염숙주세포의 저항성에서 벗어나 화농성 감염증을 일으킬 수 있다. 최근 병원 내 등에서 대부분의 항생물질에 저항성을 나타내는 균주인 MRSA 및 QRSA 역시 스타필로코쿠스 아우레우스에 속한다.
또한, 상기 스타필로코쿠스 속 균주의 일 예인 스타필로코쿠스 에피데르미스는 그람 양성 균주로서, 패혈증, 요로감염 또는 심내막염 등을 일으킬 수 있다.
이에, 상기 조성물을 이용하면 상기 스타필로코쿠스 속 균주를 사멸시킬 수 있는바, 스타필로코쿠스 속 균주로 인한 상기 질환을 치료할 수 있다.
본 발명에서 상기 "바실러스 속( Bacillus sp .) 균주"란, 막대형으로 생긴 세균 부류를 총칭하는 명칭을 의미한다. 대체로 사람들의 생활환경이나 토양 등 다양한 자연환경에 서식하는데 현재는 약 148여종이 알려져 있으며, 일부는 식중독을 일으킨다. 본 발명의 목적상 상기 바실러스 속 균주에는 본 발명에서 제공하는 항균성 화합물의 표적으로 사용될 수 있는 미생물은 제한없이 포함된다. 본 발명에서 상기 바실러스 속 균주는 구체적으로, 바실러스 서브틸리스 또는 바실러스 세레우스일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이에, 상기 조성물을 이용하면 상기 바실러스 속 균주를 사멸시킬 수 있는바, 바실러스 속 균주로 인한 상기 질환을 치료할 수 있다.
본 발명에서 상기 "스트렙토코쿠스 속(Streptococcus sp .) 균주"란, Streptococcaceae과의 그람 양성 균주로서, 화농성 감염증 등의 원인 균주 중의 하나이다. 본 발명의 목적상 상기 스트렙토코쿠스 속 균주에는 본 발명에서 제공하는 항균성 화합물의 표적으로 사용될 수 있는 미생물은 제한없이 포함된다.
상기 스트렙토코쿠스 누모니애는 그람 양성의 쌍구균으로서, 폐렴, 농흉, 중이염, 유양돌기염, 균혈증, 뇌막염, 골수염, 관절염, 복막염, 심막염 또는 봉소염 등의 원인 균주이다.
이에, 상기 조성물을 이용하면 상기 스트렙토코쿠스 속 균주를 사멸시킬 수 있는바, 스트렙토코쿠스 속 균주로 인한 상기 질환을 치료할 수 있다.
본 발명에서 상기 "살모넬라 속(Salmonella sp .) 균주"란, 그람 음성 균주로서, 티푸스증, 급성위장염, 또는 식중독 등의 원인 균주이다. 본 발명의 목적상 상기 살모넬라 속 균주에는 본 발명에서 제공하는 항균성 화합물의 표적으로 사용될 수 있는 미생물은 제한없이 포함된다. 본 발명에서 상기 바실러스 속 균주는 구체적으로, 살모넬라 타이피무리움일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이에, 상기 조성물을 이용하면 상기 살모넬라 속 균주를 사멸시킬 수 있는바, 살모넬라 속 균주로 인한 상기 질환을 치료할 수 있다.
본 발명의 목적상 상기 아시네박터 속(Acinebacter sp .) 균주에는 본 발명에서 제공하는 항균성 화합물의 표적으로 사용될 수 있는 미생물은 제한없이 포함된다. 본 발명에서 상기 아시네박터 속 균주는 구체적으로, 아시네박터 바우마니일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 아시네박터 바우마니는 그람 음성 균주로서, 플로로퀴놀론계 항생제, 카바페넴계 항생제 및 아미노글리코사이드계 항생제에 내성을 가지는 다제내성균이다.
이에, 상기 조성물을 이용하면 상기 아시네박터 속 균주를 사멸시킬 수 있는바, 아시네박터 속 균주로 인한 질환을 치료할 수 있다.
본 발명에서 상기 "에스케리아 속(Escherichia sp .) 균주"란, 그람 음성 균주로서, 장내세균의 일종으로 식중독 등의 원인 균주이다. 본 발명의 목적상 상기 에스케리아 속(Escherichia sp .) 균주에는 본 발명에서 제공하는 항균성 화합물의 표적으로 사용될 수 있는 미생물은 제한없이 포함된다. 본 발명에서 상기 에스케리아 속 균주는 구체적으로, 이 콜라이일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이에, 상기 조성물을 이용하면 상기 에스케리아 속 균주를 사멸시킬 수 있는바, 에스케리아 속 균주로 인한 상기 질환을 치료할 수 있다.
본 발명에서 상기 "슈도모나스 속(Pseudomonas sp .) 균주"란, 그람 음성 균주로서, 병원균이나 부패균이 되는 것도 있으나, 아미노산 발효에 의한 아미노산의 제조에 사용되는 것도 있다. 본 발명의 목적상 상기 슈도모나스 속 균주에는 본 발명에서 제공하는 항균성 화합물의 표적으로 사용될 수 있는 미생물은 제한없이 포함된다. 본 발명의 슈도모나스 속 균주의 일 예인 슈도모나스 아에루지노사는 균혈증 또는 패혈증 등을 일으킬 수 있다.
이에, 상기 조성물을 이용하면 상기 슈도모나스 속 균주를 사멸시킬 수 있는바, 슈도모나스 속 균주로 인한 상기 질환을 치료할 수 있다.
본 발명에서 상기 "크렙시엘라 속(Klebsiella sp .) 균주"란, 그람 음성 균주로서, 장내세균의 일종이다. 상기 크렙시엘라 속 균주는 폐렴, 심내막염, 복막염, 담낭염, 요로감염증 또는 패혈증을 일으킬 수 있다. 본 발명의 목적상 상기 크렙시엘라 속 균주에는 본 발명에서 제공하는 항균성 화합물의 표적으로 사용될 수 있는 미생물은 제한없이 포함된다. 본 발명의 크렙시엘라 속 균주는 구체적으로, 크렙시엘라 아에로제네스 또는 크렙시엘라 뉴모니에일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이에, 상기 조성물을 이용하면 상기 크렙시엘라 속 균주를 사멸시킬 수 있는바, 크렙시엘라 속 균주로 인한 상기 질환을 치료할 수 있다.
또한, 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는 그람 양성 균주인 스타필로코쿠스 아우레우스, MRSA, QRSA, VRE, VISA, 바실러스 서브틸리스, 바실러스 세레우스, 스트렙토코쿠스 누모니애, 엔테로코쿠스 파에칼리스 및 스타필로코쿠스 에피데르미스에 대한 코럴마이신 A의 항균활성을 확인하였다(실시예 5). 또한, 코럴마이신 B도 그람 양성 균주인 스타필로코쿠스 아우레우스, MRSA, 스트렙토코쿠스 누모니애 및 엔테로코쿠스 파에칼리스에 대해 항균활성을 가짐을 확인하였다.
또한, 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는 그람 음성 균주인 살모넬라 타이피무리, 아시네박터 칼코아세티쿠스, 이 콜라이, 슈도모나스 아에루지노사 및 크렙시엘라 아에로제네스에 대한 코럴마이신 A의 항균 활성을 확인하였다(실시예 5). 또한 코럴마이신 B도 그람 음성 균주인 이 콜라이, 슈도모나스 아에루지노사, 아시네박터 바우마니 및 크렙시엘라 뉴모니에에 대해 항균활성을 가짐을 확인하였다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 상기 항균용 조성물을 포함하는 약학 조성물로서, 하기 (i) 내지 (iii)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
(i) 화농성 감염증;
(ii) 식중독; 및
(iii) 균혈증, 패혈증, 요로감염, 폐렴, 농흉, 중이염, 유양돌기염, 뇌막염, 중이염, 골수염, 관절염, 복막염, 심막염, 봉소염, 티푸스증 및 급성위장염
상술한 바와 같이, 본 발명의 상기 코럴마이신 A 및 B는 화농성 감염증, 식중독, 균혈증, 패혈증, 요로감염, 폐렴, 농흉, 중이염, 유양돌기염, 뇌막염, 중이염, 골수염, 관절염, 복막염, 심막염, 봉소염, 티푸스증 또는 급성위장염 등을 일으키는 스타필로코쿠스 속, 스타필로코쿠스 속, 바실러스 속, 스트렙토코쿠스 속, 엔테로코쿠스 속, 살모넬라 속, 아시네박터 속, 에스케리아 속, 슈도모나스 속 및 크렙시엘라 속 균주에 대해 매우 강한 항균 활성을 가지므로, 상기 질환의 예방 또는 치료를 위하여 사용될 수 있음이 명백하다. 아울러, 상기 질환의 예방 또는 치료 효과가 코럴마이신 A 또는 B뿐만 아니라, 상기 화합물을 생산하는 코랄로코쿠스 속 균주, 상기 균주의 포자, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 추출물 또는 그의 분획물에 의하여도 나타날 수 있음은 당업자에게 있어 자명한 것이라 할 수 있다.
본 발명의 용어 "화농성감염증"은 황색포도상구균 등의 세균에 의해서 감염되어 발생하는 증상으로, 감염된 조직 또는 원인균에 따라 나눠진다. 본 발명에서 화농성 감염증은 중이염, 방광염, 화농성여드름, 뾰두라지, 뾰두라지몰림, 봉과직염, 생손앓이 및 림파관염 중에 하나일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
아울러, 본 발명의 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명에서, 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제,결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 적소두 추출물과 이의 분획물들에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.
상기 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 구체적으로 본 발명의 조성물은 0.1 내지 50mg/kg으로 투여될 수 있으며, 더욱 구체적으로는 5 내지 30mg/kg으로 투여될 수 있다.
본 발명에서 상기 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 약학 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다.
본 발명에서 상기 "개체"는 상기 질환이 발명하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 상기 항균용 조성물을 포함하는 항균용 의약외품 조성물을 제공한다. 상술한 바와 같이, 본 발명의 항균용 조성물은 스타필로코쿠스 속, 스타필로코쿠스 속, 바실러스 속, 스트렙토코쿠스 속, 엔테로코쿠스 속, 살모넬라 속, 아시네박터 속, 에스케리아 속, 슈도모나스 속 및 크렙시엘라 속 균주에 대해 매우 강한 항균 활성을 가지므로, 항균용 의약외품 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명에서 용어, "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 섬유, 고무제품 또는 이와 유사한 것, 인체에 대한 작용이 약하거나 인체에 직접 작용하지 아니며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염 예방을 위하여 살균, 살충 및 이와 유사한 용도로 사용되는 제제 중 하나에 해당하는 물품으로서, 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미하며, 피부 외용제 및 개인위생용품도 포함한다.
본 발명의 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 항균을 목적으로 의약외품 조성물에 첨가할 경우, 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.
상기 피부 외용제는 특별히 이에 제한되지 않으나, 구체적으로는 연고제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 크림제, 산제, 현탁제, 겔제 또는 젤의 형태로 제조되어 사용될 수 있다. 상기 개인위생용품에는 특별히 이에 제한되지 않으나, 구체적으로는 비누, 화장품, 물티슈, 휴지, 샴푸, 피부 크림, 얼굴 크림, 치약, 립스틱,향수, 메이크업, 파운데이션, 볼터치, 마스카라, 아이섀도우, 선스크린 로션, 모발 손질 제품, 에어프레쉬너 겔 또는 세정 겔일 수 있다. 또한, 본 발명의 의약외품 조성물의 또 다른 예로 소독청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 또는 필터충진제가 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 유도체 또는 식품학적으로 허용가능한 염, 이를 생산하는 코랄로코쿠스 속 균주, 상기 균주의 포자, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 추출물, 상기 추출물의 분획물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 항균용 식품 조성물을 제공한다.
구체적으로, 상기 균주는 코랄로코쿠스 코랄로이드스, 더욱 구체적으로, 기탁번호 KCTC18279P인 코랄로코쿠스 코랄로이드스(Corallococcus coralloides) M23 균주일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 상기 코럴마이신 A 및 B는 스타필로코쿠스 속, 스타필로코쿠스 속, 바실러스 속, 스트렙토코쿠스 속, 엔테로코쿠스 속, 살모넬라 속, 아시네박터 속, 에스케리아 속, 슈도모나스 속 및 크렙시엘라 속 균주에 대해 매우 강한 항균 활성을 가지므로, 항균용 식품 조성물에 사용될 수 있음이 명백하다. 아울러, 코럴마이신 A 또는 B뿐만 아니라, 상기 화합물을 생산하는 코랄로코쿠스 속 균주, 상기 균주의 포자, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 추출물 또는 그의 분획물에 의하여도 항균활성이 나타날 수 있음은 당업자에게 있어 자명한 것이므로, 항균용 식품 조성물에 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 “식품”은 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.
본 발명의 용어 "기능성식품(functional food)"이란, 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)와 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 본 발명에서 용어,“건강식품(health food)"은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)는 건강보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 기능성식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 호용된다. 상기 식품은 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 다양한 형태로 제조될 수 있다.
상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이를 생산하는 코랄로코쿠스 속 균주, 상기 균주의 포자, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 추출물, 상기 추출물의 분획물 또는 이들의 혼합물은 식품 조성물의 총 중량에 대하여 0.01 내지 100 중량%, 보다 구체적으로는 1 내지 80 중량%로 포함한다. 식품이 음료인 경우에는 100㎖를 기준으로 1~30g, 구체적으로는 3~20g의 비율로 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 조성물은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu), 크륨(Cr) 등의 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다. 또한, 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(foodadditives)을 첨가할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용된다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이를 생산하는 코랄로코쿠스 속 균주, 상기 균주의 포자, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 추출물, 상기 추출물의 분획물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 항균용 가축 또는 어류 사료 조성물을 제공한다. 구체적으로, 상기 균주는 코랄로코쿠스 코랄로이드스 균주, 더욱 구체적으로 기탁번호 KCTC18279P인 코랄로코쿠스 코랄로이드스 M23 균주일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 가축 또는 어류 사료 조성물에 포함되는 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 코랄로코쿠스 속 균주, 상기 균주의 포자, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 추출물, 상기 추출물의 분획물 또는 이들의 혼합물은 사료의 사용목적 및 사용조건에 따라 달라질 수 있으며, 일 예로 가축 또는 어류 사료 조성물의 총 중량에 대하여 0.01 내지 100 중량%, 보다 구체적으로는 1 내지 80 중량%로 포함될 수 있다.
또한, 상기 사료 조성물은 성분들의 분쇄 정도에 따라 경점성의 조립 또는 과립 물질로 제조될 수 있으며, 상기 조성물은 메시(mesh)로 공급되거나 추가 가공 및 포장을 위해 원하는 분리된 형상으로 형성시킬 수 있으며, 저장을 위해 펠렛화, 팽창화 또는 압출 공정을 거칠 수 있으며, 저장의 용이성을 위해 구체적으로는 과잉의 물을 건조 제거될 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 (a) 코랄로코쿠스 속 균주를 배양하는 단계; (b) 상기 (a)단계에서 얻은 균주의 배양액 및 균사체의 추출물을 추출하는 단계; 및 (c) 상기 (b)단계에서 얻은 추출물에서 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 분리하는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
구체적으로, 상기 균주는 코랄로코쿠스 코랄로이드스 균주, 더욱 구체적으로 기탁번호 KCTC18279P인 코랄로코쿠스 코랄로이드스 M23 균주일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제조방법에 따르면 강한 항균 활성을 가지는 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서 본 발명의 화합물을 생산하기 위한 코랄로코쿠스 속 균주 배양은 통상의 미생물이 사용할 수 있는 영양원을 함유하는 배지에서 배양할 수 있다. 균주의 영양원으로는 당업계에서 통상적으로 사용되는 영양원을 제한없이 사용할 수 있으며, 구체적으로는 종래 곰팡이의 배양에 이용되고 있는 공지의 영양원을 사용할 수 있다. 예를 들면 탄소원으로서는 글루코스, 물엿, 덱스트린, 전분, 당밀, 동물유, 식물유 등을 사용할 수 있으며, 질소원으로는 밀기울, 대두박, 소맥, 맥아, 면실박, 어박, 콘스팁리커, 육즙, 효모추출물, 황산 암모늄, 질산소다, 요소 등을 사용할 수 있다. 필요에 따라 식염, 칼륨, 마그네슘, 코발트, 염소, 인산, 황산 및 기타 이온생성을 촉진하는 무기염류를 첨가하면 매우 효과적이다. 배양방법으로는 호기적 조건에서는 진탕배양 혹은 정치배양이 가능하다.
배양온도는 상기의 각 조건들에서 배양할 경우 조건에 따라 약간씩 상이하기는 하나, 보통 20 내지 37℃에서 배양하는 것이 적당하며, 구체적으로는 26 내지 30℃에서 배양할 수 있다. 또한, 배양기간 역시 당업계에서 사용되는 공지의 기간 동안 배양할 수 있으며, 필요에 따라 기간이 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 배양액 내뿐만 아니라 균사체 내에도 존재할 수 있으므로, 배양액 또는 균사체로부터 상기 화합물을 추출할 수 있다.
상기 화합물의 추출 및 분리 방법은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법을 제한없이 사용할 수 있으며, 필요에 따라 배지의 종류, 배양 조건, 추출 정제 방법 등을 변화시켜, 수득량 및 수득률을 조절할 수 있음은 자명하다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는 코랄로코쿠스 코랄로이드스 M23의 배양액(실시예2)에서 amberlite XAD16(Aldrich XAD16)를 회수한 후 amberlite XAD16에 아세톤을 가하고 교반하여 amberlite XAD16로부터 유효성분을 추출한 후, 아세톤을 증발시키고 에틸아세테이트로로 용매추출을 수행한 후, 상기 유효성분을 함유하고 있는 에틸아세테이트 용매층을 감압농축하여 에틸아세테이트를 제거한 후 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 순수한 본 발명의 물질을 수득하였다(실시예 3). 본 발명자들은 이와 같은 방법을 사용하면 코랄로코쿠스 코랄로이드스 M23으로부터 콜럴마이신 A 및 B를 효과적으로 추출 및 분리할 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 신규 화합물인 코럴마이신 A 와 B 및 상기 화합물을 생산하는 코랄로코쿠스 속(Corallococcus sp .) 균주는 그람 양성세균 및 그람 음성세균뿐만 아니라, MRSA, QRSA, VRE, VISA 등의 항생제 내성균 및 다제내성균인 아시네박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)에도 매우 강한 항균 활성을 가지므로, 다양한 세균 감염증의 예방, 치료 및 개선에 매우 유용하게 사용될 수 있어 의약, 의약외품, 식품 및 사료 산업에 널리 활용될 수 있다.
도 1a는 코랄로코쿠스 코랄로이드스(Corallococcus coralloides) M23 균주의 세포를 나타낸 도이다.
도 1b는 코랄로코쿠스 코랄로이드스 M23 균주의 자실체 형태를 나타낸 도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 균주의 분리 및 동정
기탁번호 KCTC18279P인 코랄로코쿠스 코랄로이드스(Corallococcus coralloides) M23 균주는 박 등에 의해 보고된 방법(S. Park, B. Lee, J. Kim, C. Lee, E. Jang 및 K. Cho, Kor . J. Microbiol . Biotechnol. 32: 218, 2004)을 사용하여 인천시 임학동의 하천에서 채취한 토양시료로부터 순수 분리하였다.
코랄로코쿠스 코랄로이드스 M23 균주를 동정하기 위하여 생리적, 형태학적인 검사를 수행하였다. 그 결과, M23 균주는 길이 약 4㎛ 내외의 그람 음성 간균이었으며(도 1a), 대장균을 먹이로 영양 생장할 수 있었고, 활주 운동성으로 이동하였다. 그리고 WC(10mM 3-[N-Morpholino]propanesulfonic acid(pH7.6), 0.1% CaCl2 ·2H2O, 1.5% agar) 배지 상에서 코랄로코쿠스 코랄로이드 특유의 자실체를 형성하였다(도 1b).
16S rDNA 염기서열에 의한 균주의 동정을 실시하기 위하여 M23 균주를 CY 배지에서 배양한 후, 균체로부터 DNA를 추출하였으며, 이를 PCR(primers: 27F, 5'-GAGTTTGATCCTGGCTCAG-3'(서열번호 1) 및 1544R, 5'-AGAAAGGAGGTGATCCAGCC-3'(서열번호 2), 30 cycles: 94℃ 30초, 55℃, 30초, 72℃ 2분)로 증폭시켜 정제하고, (주)마크로젠에 의뢰하여 염기서열을 분석하였다. 그 결과 코랄로코쿠스 코랄로이드스 M23 균주의 16S rDNA 염기서열은 코랄로코쿠스 코랄로이드스 표준균주(DSM 2259(T))의 16S rDNA 염기서열(Accession number DQ768120)과 99.86% 일치하는 유사도를 보였다. 따라서 생리적, 형태학적 특성과 16S rDNA 염기서열 분석을 기초로 M23 균주를 코랄로코쿠스 코랄로이드스에 속하는 신규한 균주로 동정하였으며, 이를 대전광역시 유성구 과학로 125에 위치한 한국생명공학연구원 미생물자원센터(Korean Collection for Type Culture; KCTC)에 2014년 4월 2일자로 기탁하고, 기탁번호 KCTC18279P를 부여받았다. 또한, 상기 기탁번호 KCTC18279P인 균주를 부다페스트 조약 하의 국제기탁기관인 미생물자원센터에 국제기탁하여 기탁번호 KCTC12812BP를 부여받았다. 따라서 본 발명에서 코랄로코쿠스 코랄로이드스 M23 균주의 기탁번호는 KCTC18279P와 KCTC12812BP가 혼용해서 사용될 수 있다.
실시예 2: 균주의 배양
기탁번호 KCTC18279P인 코랄로코쿠스 코랄로이드스(Corallococcus coralloides) M23 균주 포자들이 존재하는 여과지 조각 표면을 VY/3 배지(0.5% bakers yeast, 0.1% CaCl22H2O, 10 mM MOPS pH 7.6, 1.5% bacto-agar, 0.5ppm cyanocobalamine) 표면에 전체적으로 도말 한다. 랩으로 감싼 후 28에서 자실체가 형성이 확인될 때까지 약 10일 정도 배양한다.
500mL Erlenmeyer flask에 CYS 배지(0.5% casitone, 0.1% yeast extract, 0.3% soluble starch, 0.1% MgSO47H2O, 0.05% CaCl2, 50mM HEPES pH7.6) 100mL를 넣은 후 멸균하고, 멸균된 CYS 배지에 ST-미량원소용액(0.01% MnCl24H2O, 0.004 CoCl26H2O, 0.0016% CuSO45H2O, 0.001% Na2MoO42H2O, 0.002% ZnCl2, 0.0005% LiCl, 0.0005% SnCl22H2O, 0.001% H3BO3, 0.002% KBr, 0.002% KI, 0.08% EDAT Na-Fe3+ salt (trihydrate))과 vitamin B12 용액(0.05% cyanocobalamine)을 각각 100mL씩 첨가한다. VY/3 배지에 자란 균을 한 flask 당 1/4 조각씩 넣어 28℃, 180rpm에서 3일간 배양하였다.
1L Erlenmeyer flask에 CYS 배지 250mL을 넣은 후 멸균하고 멸균된 CYS 배지에 ST-미량원소용액과 vitamin B12 용액 각각 250mL와, 멸균된 amberlite XAD16(Aldrich XAD16)을 4mL 첨가한다. 이후 배지에 3일간 배양한 배양액을 25mL씩 접종하여 150rpm, 28℃에서 9일간 배양하였다.
실시예 3: 코럴마이신의 분리 및 정제
상기의 실시예 2에서 배양한 후 배양액내의 amberlite XAD16를 회수한 후 amberlite XAD16에 아세톤을 가하고 교반하여 amberlite XAD16로부터 유효성분을 추출한 후, 아세톤을 증발시키고 추출액을 에틸아세테이트로 3번 용매 추출하였다. 이와 같이 하여 얻어진 유효성분을 함유하고 있는 에틸아세테이트 용매층을 감압농축하여 에틸아세테이트를 제거한 후 얻어진 잔여물을 메탄올을 용매로 한 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피를 실시하였다. 이와 같이 얻어진 활성분획을 감압농축한 다음 메탄올 : 물 = 50:50인 용매조건에서 HPLC를 실시하여 활성분획 화합물 1과 2를 얻었다.
실시예 4: 코럴마이신의 이화학적 특성 분석
상기 실시예 2에서 수득한 화합물 1(Coralmycin A) 및 2(Coralmycin B)를 1H 및 13C NMR과 고분해능(high resolution) ESI-MS를 이용하여 분광학적으로 분석하였다(표 1).
Figure pat00007
그 결과 상기 표 1에 다이메칠설폭사이드(DMSO-d6) 또는 메탄올(CD3OD)을 용매로 사용한 화합물 1과 메탄올(CD3OD)을 용매로 사용한 화합물 2의 1H(500MHz) 및 13C(125MHz) NMR 분광 데이터를 나타내었다.
상기 표 1의 결과로부터, 화합물 1과 2는 다음과 같은 이화학적 특성을 가지는 신규 화합물임을 확인하였고, 이를 각각 코럴마이신 A(Coralmycin A)와 코럴마이신 B(Coralmycin B)라 명명하였다.
1. 코럴마이신 A
Figure pat00008

1) 물질의 성상 : 흰색 분말
2) 분자량 : 919
3) 고분해능 ESI-MS: 실험치 m/z 920.3083 (M+H)+ (C46H45N7O14), 계산치 920.3103
4) 분자식 : C46H45N7O14
2. 코럴마이신 B
Figure pat00009
1) 물질의 성상 : 흰색 분말
2) 분자량 : 935
3) 고분해능 ESI-MS: 실험치 m/z 934.2902 (M-H)- (C46H45N7O15), 계산치 934.2895
4) 분자식 : C46H45N7O15
실시예 5: 코럴마이신 A의 항균 활성
시험주를 배양할 때에는 MHB(Mueller Hinton broth)에서 배양을 하였으며 액체 배지 희석법(broth microdilution)으로 항균활성을 측정하였다. 하룻밤 배양한 시험균를 2 x 100,000cell/ml이 되도록 희석한 후 96 웰 플레이트(well plate)에 웰(well) 당 100ml 씩 분주한 다음, 화합물을 최고 128㎍/ml의 농도부터 점차 2-fold 희석하여 처리하였다. 화합물은 DMSO(dimethylsulxoside)에 희석하였고 DMSO의 농도는 1/100 정도로 맞추어서 실험을 실시하였다. 20시간 배양 후 650nm에서 OD 값을 측정하여 세균의 생육을 조사하였다. 세균의 생육을 완전히 저해한 화합물의 최소농도를 MIC로 결정하였다.
그 결과를 표 2에 나타내었다.
test organisms MIC(μg/ml)
코럴마이신 A
Staphylococcus aureus 503 1
Staphylococcus aureus 209 0.125
Staphylococcus aureus RN 4220 0.063
MRSA CCARM 3167 0.125
MRSA CCARM 3506 0.25
QRSA CCARM 3505 1
QRSA CCARM 3519 1
Bacillus subtilis KCTC 1021 0.063
Bacillus subtilis KTCT 1661 0.125
Streptococcus pneumoniae KTCT 5412 2
Entercoccus faecalis KTCT 5191 0.125
Entercoccus faecalis KTCT 3511 0.125
Staphylococcus epidermidis KTCT 3958 0.125
Salmonella typhimurium KTCT 1926 0.063
Acinebacter calcoaceticus KTCT 2357 0.25
E. coli CCARM 1356 1
E. coli KTCT 1682 0.5
Pseudomonas aeruginosa KTCT 2004 8
Pseudomonas aeruginosa KTCT 2742 32
Klebsiella aerogenes KTCT 2619 8
코럴마이신 A 화합물은 S. aureus 균주에 대한 MIC는 0.06-1μg/ml 이였다. 또한 MRSA 균주(CCARM3167, CCARM3506)와 QRSA(CCARM 3505, CCARM 3519) 균주에 대해서도 MIC는 0.1-1μg/ml이었다. 특히 이콜라이(E. coli ) 균주에 대해서도 MIC는 0.5-1μg/ml이었고, 아시노박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus ) 균주에 대하여 MIC는 0.25μg/ml, 크렙시엘라 아에로제네스(Klebsiella aerogenes ), 슈도모나스 아에루지노사( Pseudomonas aeruginosa ) 균주에 대하여 MIC는 8-32μg/ml을 나타내었다.
상기 결과로부터 코럴마이신 A는 메티실린계와 퀴놀론계 항생제 내성 균주, 특히 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA), 퀴놀론 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Quinolone-resistant Staphylococcus aureus, QRSA)에 대해 항균활성을 가짐을 확인하였다.
또한, 코럴마이신 A는 그람 양성 균주, 특히, 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA), 퀴놀론 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Quinolone-resistant Staphylococcus aureus, QRSA), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 스트렙토코쿠스 누모니애(Streptococcus pneumoniae), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Entercoccus faecalis) 또는 스타필로코쿠스 에피데르미스(Staphylococcus epidermidis)에 대해 항균활성을 가짐을 확인하였다.
또한, 코럴마이신 A는 그람 음성 균주, 특히, 살모넬라 타이피무리움(Salmonella typhimurium), 아시네박터 칼코아세티쿠스(Acinebacter calcoaceticus), 이 콜라이(E. coli), 슈도모나스 아에루지노사(Pseudomonas aeruginosa) 또는 크렙시엘라 아에로제네스(Klebsiella aerogenes)에 대해 항균활성을 가짐을 확인하였다.
아울러, 코럴마이신 A와 항생제인 대조군 Triclosan의 세균의 생육을 완전히 저해한 화합물의 최소농도, MIC를 측정하여 하기의 표 3에 나타내었다.
test organisms MIC(μg/ml)
Triclosan 코럴마이신 A
Bacillus subtilis KTCT 1661 2 0.125
Streptococcus pneumoniae KTCT 5412 64 2
Entercoccus faecalis KTCT 5191 >64 0.125
Entercoccus faecalis KTCT 3511 >64 0.125
Staphylococcus epidermidis KTCT 3958 0.25 0.125
Acinebacter calcoaceticus KTCT 2357 >0.5 0.25
Pseudomonas aeruginosa KTCT 2004 >64 8
Pseudomonas aeruginosa KTCT 2742 >64 32
코럴마이신 A 화합물은 대조군 Triclosan 보다 MIC가 낮았다. 특히, Streptococcus pneumoniae , Entercoccus faecalis , Acinebacter calcoaceticus , Pseudomonas aeruginosa 균주에 대해서는 코럴마이신 A 화합물이 대조군 Triclosan 보다 적게는 8배에서 많게는 128배까지 MIC가 낮았다. 이로부터 코럴마이신 A 또는 코럴마이신 A를 생산하는 코랄로코쿠스 코랄로이드스 균주가 강한 항균활성을 가짐을 확인하였다.
실시예 6: 코럴마이신 B의 항균 활성
코럴마이신 B의 항균 활성을 분석하기 위해, 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 항균활성을 측정하였다. 또한, 세균의 생육을 완전히 저해한 화합물의 최소농도를 MIC로 결정하였고, 대조군으로 Ciprofloxacin을 사용하였다.
그 결과를 표 4에 나타내었다.
Test organisms MIC (㎍/ml)
Coralmycin A Coralmycin B Ciprofloxacin
Staphylococcus aureus RN 4220 0.063 0.015 0.125
MRSA CCARM 3167 0.125 0.015 2
Streptococcus pneumonia KCTC 5412 2 0.25 0.5
Enterococcus faecalis KCTC 5191 0.125 0.03 0.5
E. coli CCARM 1356 1 0.125 64
E. coli KCTC 1682 0.5 0.125 0.003
Pseudomonas aeruginosa KCTC 2004 8 4 0.06
Acinetobacter baumannii KCTC 2508 0.25 0.125 0.125
Klebsiella pneumoniae KCTC 22057 8 2 0.006
상기 결과로부터 코럴마이신 B가 메티실린계 항생제 내성 균주, 특히 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA)에 대해 항균활성을 가지며, 다제내성 균주, 특히 아시네박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)에 대해 항균활성을 가짐을 확인하였다.
또한, 코럴마이신 B가 그람 양성 균주, 특히, 스타필로코쿠스 아우레우스, 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 스트렙토코쿠스 누모니애 또는 엔테로코쿠스 파에칼리스에 대해 항균활성을 가짐을 확인하였다.
또한, 코럴마이신 B가 그람 음성 균주, 특히, 이 콜라이, 슈도모나스 아에루지노사, 아시네박터 바우마니(Acinetobacter baumannii) 또는 크렙시엘라 뉴모니에(Klebsiella pneumoniae)에 대해 항균활성을 가짐을 확인하였다.
또한, 코럴마이신 B는 코럴마이신 A보다 전반적으로 2 내지 8배 이상의 항균 활성을 가지며, 시판되고 있는 항생제인 Ciprofloxacin보다 MRSA에 대해 약 133배 이상, 엔테로코쿠스 속 균주에 대해 약 16배 이상, 이 콜라이에 대해 약 426배 이상의 항균 활성을 가짐을 확인하여, 코럴마이신 B는 매우 강한 항균활성을 가짐을 알 수 있었다.
이를 통해, 코럴마이신 A와 B 및 상기 화합물을 생산하는 코랄로코쿠스 코랄로이드스 균주는 그람 양성세균 및 그람 음성세균뿐만 아니라, 항생제 내성균 및 다제내성균에도 매우 강한 항균활성을 가지므로, 다양한 세균 감염증의 예방, 치료 및 개선에 매우 유용하게 사용될 수 있어 의약, 의약외품, 식품 및 사료 산업에 널리 활용될 수 있음을 알 수 있었다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제조예를 예시한다.
제조예 1: 약학적 제제의 제조
제조예 1-1. 정제의 제조
하기의 조성에 따라 통상의 정제 제조방법으로 제조하였다.
코럴마이신 A 또는 B 화합물 10.0 mg
유당 500.0 mg
탈크 5.0 mg
마그네슘 스테아레이트 1.0 mg
제조예 1-2. 캡슐제의 제조
하기와 같은 방법에 따라 다음과 같은 조성으로 캡슐제를 제조하였다. 이때, 갈아마이드 유도체 화합물을 체질하여 부형제와 혼합한 후 젤라틴 캡슐 중에 충전하여 캡슐을 제조하였다.
코럴마이신 A 또는 B 화합물 10.0 mg
전분 1500 10.0 mg
스테아르산마그네슘 100.0 mg
제조예 1-3. 주사제의 제조
하기의 성분을 통상의 주사제의 제조방법으로 10.0 mL의 앰플에 충전하고 멸균시켜 근육주사제를 제조하였다.
코럴마이신 A 또는 B 화합물 10.0 mg
산성아황산나트륨 10.0 mg
메틸파라벤 6.0 mg
푸로펜파라벤 4.0 mg
제일인산나트륨 12.0 mg
제이인산나트륨 8.0 mg
수산화나트륨 10.0 mg
주사용 수 10.0 mL
제조예 2. 의약외품 제제의 제조
제조예 2-1. 연고의 제조
코럴마이신 A 또는 B 화합물 5.00 중량％
카프린/카프릴트리글리세리드 10.00 중량％
액상 파라핀 10.00 중량％
소르비탄세스퀴놀리에이트 6.00 중량％
옥틸도데세스-25 9.00 중량％
세틸에틸헥사노에이트 10.00 중량％
스쿠알란 1.00 중량％
살리실산 1.00 중량％
글리세린 15.00 중량％
소르비톨 10.00 중량％
정제수 잔량 중량％
제조예 2-2. 로션의 제조
코럴마이신 A 또는 B 화합물을 함유한 로션의 성분과 함량은 하기에 나타내었다. 수상인 정제수, 트리에탄올아민, 부틸렌 글리콜을 70℃로 가열하여 용해시키고, 여기에 유상인 지방산, 유성성분, 유화제 및 방부제를 70℃로 가열하여 용해한 액을 첨가하여 유화시켰다. 유화가 완료된 후 친수성 증점제인 잔탄검 2％ 용액을 첨가하여 전체에 대해 0.05 중량％가 되도록 조절하였다. 상기 용액을 45℃로 냉각시킨 후, 코럴마이신 A 또는 B 화합물, 향 및 색소를 첨가하고 혼합한 다음 30℃로 냉각하였다.
코럴마이신 A 또는 B 화합물 0.10 중량％
글리세린 3.00 중량％
카보머 0.10 중량％
잔탄검 0.05 중량％
1,3-부틸렌 글리콜 3.00 중량％
폴리글리세릴-3 메틸글루코스 디스테아레이트 1.50 중량％
글리세릴 스테아레이트 0.50 중량％
세틸아릴 알콜 0.30 중량％
호호바 오일 3.00 중량％
유동 파라핀 2.00 중량％
스쿠알란 3.00 중량％
디메치콘 0.50 중량％
토코페릴아세테이트 0.20 중량％
트리에탄올아민 0.10 중량％
방부제, 향, 색소 미량
정제수 잔량 중량％
제조예 3. 식품의 제조
제조예 3-1. 밀가루 식품의 제조
본 발명의 코럴마이신 A 또는 B 화합물 0.5~5.0 중량부를 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하였다.
제조예 3-2. 음료의 제조
액상과당(0.5％), 올리고당(2％), 설탕(2％), 식염(0.5％), 물(75％) 등의 부재료와 본 발명의 0.01 내지 20%의 코럴마이신 A 또는 B 화합물을 균질하게 배합하여 순간 살균을 한 후 이를 유리병, 패트병 등 소포장 용기에 포장하여 제조하였다
제조예 4. 가축 또는 어류 사료의 제조
제조예 4-1. 양돈 사료의 제조
코럴마이신 A 또는 B 화합물 0.15 중량％
옥수수 42.66 중량％
쌀 9.99 중량％
발효대두박 3.52 중량％
대두 9.99 중량％
혈장 단백질 3.99 중량％
어분 4.49 중량％
유장 5.99 중량％
복합유제품 7.48 중량％
대두유 2.49 중량％
아미노산 프리믹스 0.49 중량％
사료첨가제 프리믹스 4.22 중량％
산미제 프리믹스 2.2 중량％
기타 2.34 중량％
제조예 4-1. 어류 사료의 제조
코럴마이신 A 또는 B 화합물 0.1 중량％
White fish meal 52.0 중량％
Soybean meal 6.0 중량％
Corn gluten meal 6.0 중량％
Wheat flour 21.3 중량％
Squid liver oil 10.00 중량％
Mineral premix 1.0 중량％
Vitamin premix 1.0 중량％
Choline chloride 0.5 중량％
Alanine 1.1 중량％
Cellulose 1.0 중량％
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
한국생명공학연구원 KCTC18279P 20140402
<110> Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology <120> Novel antimicrobial compound and use thereof <130> KPA140310-KR-P1 <150> KR 10-2014-0058522 <151> 2014-05-15 <160> 2 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 27F primer <400> 1 gagtttgatc ctggctcag 19 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 1544R primer <400> 2 agaaaggagg tgatccagcc 20

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 1]
    Figure pat00010

    [화학식 2]
    Figure pat00011

  2. 제1항의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 생산하는 항균활성을 갖는 코랄로코쿠스 코랄로이드스(Corallococcus coralloides) 균주.
  3. 제2항에 있어서, 상기 균주는 기탁번호 KCTC18279P인 코랄로코쿠스 코랄로이드스 M23인 것인, 균주.
  4. 제1항의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 제2항의 균주, 상기 균주의 포자, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 추출물, 상기 추출물의 분획물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 항균용 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 조성물은 항생제 내성 또는 항생제 비내성인 그람 양성 균주; 또는 항생제 내성 또는 항생제 비내성인 그람 음성 균주에 대한 항균 활성을 나타내는 것인, 항균용 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 항생제는 페니실린계 항생제, 메티실린계 항생제, 퀴놀론계 항생제, 반코마이신계 항생제, 카바페넴계 항생제 및 아미노글리코사이드계 항생제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것인, 항균용 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 그람 양성 균주는 스타필로코쿠스 속(Staphylococcus sp.), 바실러스 속(Bacillus sp .), 스트렙토코쿠스 속(Streptococcus sp .) 또는 엔테로코쿠스 속(Entercoccus sp .) 균주이고, 상기 그람 음성 균주는 살모넬라 속(Salmonella sp .), 아시네박터 속(Acinebacter sp .), 에스케리아 속(Escherichia sp.), 슈도모나스 속(Pseudomonas sp .) 또는 크렙시엘라 속(Klebsiella sp .) 균주인 것인, 항균용 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 상기 그람 양성 균주는 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA), 퀴놀론 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Quinolone-resistant Staphylococcus aureus, QRSA), 반코마이신 내성 엔테로코쿠스(vancomycin resistant enterococcus, VRE), 반코마이신 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(vancomycin intermediate-resistant s. aureus, VISA), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 스트렙토코쿠스 누모니애(Streptococcus pneumoniae), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Entercoccus faecalis) 또는 스타필로코쿠스 에피데르미스(Staphylococcus epidermidis)이고, 상기 그람 음성 균주는 살모넬라 타이피무리움(Salmonella typhimurium), 아시네박터 칼코아세티쿠스(Acinebacter calcoaceticus), 이 콜라이(E. coli), 슈도모나스 아에루지노사(Pseudomonas aeruginosa) 또는 크렙시엘라 아에로제네스(Klebsiella aerogenes)인 것인, 항균용 조성물.
  9. 제4항에 따른 항균용 조성물을 포함하는 약학 조성물로서, 하기 (i) 내지 (iii)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    (i) 화농성 감염증;
    (ii) 식중독; 및
    (iii) 균혈증, 패혈증, 요로감염, 폐렴, 농흉, 중이염, 유양돌기염, 뇌막염, 중이염, 골수염, 관절염, 복막염, 심막염, 봉소염, 티푸스증 및 급성위장염.
  10. 제9항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
  11. 제4항에 따른 항균용 조성물을 포함하는, 항균용 의약외품 조성물.
  12. 제1항의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 식품학적으로 허용가능한 염, 이를 생산하는 코랄로코쿠스 코랄로이드스(Corallococcus coralloides) 균주, 상기 균주의 포자, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 추출물, 상기 추출물의 분획물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 항균용 식품 조성물.
  13. 제1항의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 식품학적으로 허용가능한 염, 이를 생산하는 코랄로코쿠스 코랄로이드스(Corallococcus coralloides) 균주, 상기 균주의 포자, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 추출물, 상기 추출물의 분획물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 항균용 가축 또는 어류의 사료 조성물.
  14. (a) 코랄로코쿠스 코랄로이드스(Corallococcus coralloides) 균주를 배양하는 단계;
    (b) 상기 (a)단계에서 얻은 균주의 배양액 또는 균사체의 추출물을 추출하는 단계; 및
    (c) 상기 (b)단계에서 얻은 추출물에서 제1항의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 분리하는 단계를 포함하는, 제1항의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
KR1020150067158A 2014-05-15 2015-05-14 신규한 항균성 화합물 및 이의 용도 KR101747702B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140058522 2014-05-15
KR20140058522 2014-05-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150132805A true KR20150132805A (ko) 2015-11-26
KR101747702B1 KR101747702B1 (ko) 2017-06-19

Family

ID=54480226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020150067158A KR101747702B1 (ko) 2014-05-15 2015-05-14 신규한 항균성 화합물 및 이의 용도

Country Status (3)

Country Link
US (2) US20170204052A1 (ko)
KR (1) KR101747702B1 (ko)
WO (1) WO2015174747A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2917767C (en) 2013-07-12 2022-05-03 Helmholtz-Zentrum Fur Infektionsforschung Gmbh Cystobactamides
AU2015353077B2 (en) * 2014-11-26 2020-03-05 Helmholtz-Zentrum Fur Infektionsforschung Gmbh Novel cystobactamides
EP3655394B1 (en) 2017-07-18 2023-11-22 Technische Universität Berlin Novel albicidin derivatives, their use and synthesis
AU2018321152B2 (en) * 2017-08-23 2023-07-06 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Novel cystobactamide derivatives
WO2019053265A1 (en) * 2017-09-18 2019-03-21 Sanofi ANTIBACTERIAL COMPOUNDS PRODUCED BY THE CORALLOCOCCUS CORALLOID MICROORGANISM STRAIN ST201330 (DSM 24989)
WO2023196788A2 (en) * 2022-04-04 2023-10-12 The Rockefeller University Metagenome-guided biosynthesis and compounds and methods of use thereof
CN116179400B (zh) * 2022-08-17 2024-03-26 山东大学 一株产重排甾体化合物的黏细菌及其应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010003086A1 (en) * 2008-07-02 2010-01-07 University Of Wyoming Methods for natural product optimization
KR101284382B1 (ko) * 2011-07-20 2013-07-09 호서대학교 산학협력단 점액세균 배양추출액을 포함하는 화장료 조성물
KR101417365B1 (ko) 2012-10-16 2014-07-10 제주대학교 산학협력단 신균주인 리시니바실러스 ｙ-4ｂ 균주 및 이를 포함하는 항균 조성물
CA2917767C (en) 2013-07-12 2022-05-03 Helmholtz-Zentrum Fur Infektionsforschung Gmbh Cystobactamides

Also Published As

Publication number Publication date
US20210053909A1 (en) 2021-02-25
WO2015174747A1 (ko) 2015-11-19
KR101747702B1 (ko) 2017-06-19
US20170204052A1 (en) 2017-07-20
US11319279B2 (en) 2022-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101747702B1 (ko) 신규한 항균성 화합물 및 이의 용도
JP6672441B2 (ja) 新規なバチルス・ベレゼンシスｃｊｂｖ及びそれを含む抗菌組成物
KR20140053026A (ko) 폴리엔 살진균제와 비-리보솜 펩티드의 상승작용적 조합물 및 관련된 사용 방법
KR102006501B1 (ko) 대황 유래 플로로탄닌 화합물을 유효성분으로 하는 항균성 조성물
KR101945590B1 (ko) 이중 스테이플화된 펩타이드 및 이의 용도
KR20200113587A (ko) 도깨비부채 추출물을 유효성분으로 함유하는 항균 조성물
KR101715560B1 (ko) 신규한 바실러스 벨레젠시스 cjbv 및 이를 포함하는 항균 조성물
KR101344083B1 (ko) 폴리사이클릭 펩타이드 화합물을 포함하는 항균용 조성물 및 이의 생산방법
US10695314B2 (en) Antimicrobial composition containing 7,10-epoxyoctadeca-7,9-dienoic acid as active ingredient
KR101429197B1 (ko) 전호 추출물을 포함하는 항균 조성물
KR101915304B1 (ko) 아이스플랜트 추출물을 포함하는 식중독균 저해용 항균 조성물
KR101930125B1 (ko) 스테이플화된 헵타펩타이드 및 이의 용도
KR101838208B1 (ko) 그람음성병원균 특이성이 증진된 항균 펩타이드 및 이를 함유하는 항균용 조성물
KR101803148B1 (ko) 톱니모자반 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 항균 조성물
KR101625887B1 (ko) 연두털말 추출물 또는 분획물을 유효성분으로 포함하는 항균 조성물
KR102534868B1 (ko) 흰점박이꽃무지 코쿤 추출물을 유효성분으로 함유하는 항균 조성물
KR102358469B1 (ko) 물봉선 유래 항균 펩타이드 및 이를 함유하는 항균용 조성물
KR101503503B1 (ko) 벌씀바귀 추출물 및 이로부터 분리한 활성물질을 포함하는 항균용 조성물
KR101749687B1 (ko) 7,10-에폭시옥타데카-7,9-다이에노산을 유효성분으로 포함하는 항균 조성물
KR102131454B1 (ko) 윤농참쌀 추출물을 포함하는 항균 조성물
KR101647032B1 (ko) 신규한 항균성 화합물
KR20240048145A (ko) 송화버섯 자실체 추출물을 유효성분으로 함유하는 항균 조성물
KR101735341B1 (ko) 히어리 추출물을 포함하는 항균 조성물
KR101686563B1 (ko) 대황 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 여드름의 예방 또는 치료용 조성물
KR20220053247A (ko) 하우스 재배 해방풍 지상부 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 포함하는 항균 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant