KR20150131070A - 개질된 구아 검을 갖는 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태 - Google Patents

개질된 구아 검을 갖는 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태 Download PDF

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브렌든 멀둔
라이언 제랄드 로우린
제라드 스위니
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워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨
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Abstract

(a) 젤라틴을 포함하는 쉘; 및 (b) 적어도 1종의 활성 성분, 1종 이상의 폴리에틸렌 글리콜 및 개질된 구아 검을 포함하는 충전물을 포함하는, 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태에 관한 것이다. 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태는 저장 후 그의 쉘 완전성 (경도) 및 충전물 점도를 유지한다.

Description

개질된 구아 검을 갖는 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태 {PHARMACEUTICAL SOFT GELATIN CAPSULE DOSAGE FORM WITH MODIFIED GUAR GUM}
<관련 출원의 상호 참조>
본 출원은 2013년 3월 15일 출원된 미국 가특허출원 번호 61/794,906의 이익을 청구하며, 그의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 점액-점착성으로 증강된 캡슐 충전제 중 제약 활성 성분의 질내 투여에 유리하게 사용될 수 있는 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태에 관한 것이다. 본 발명의 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태는 저장 시간에 걸쳐 그의 쉘 완전성 (경도) 및 충전제 점도를 유지한다.
연질 젤라틴 제약 제제는, 삼키기 쉽고, 향 및 좋지 않은 맛을 차폐하고, 일단 삼키면 그의 내용물을 매우 빠르게 방출하는 것과 같은 여러 이점을 갖는다. 그러나, 연질 젤라틴 캡슐은 저장 동안 용해성이 감소되는 것으로 공지되어 있으며, 이는 결국 약물 방출을 지연시키거나 이에 부정적인 영향을 줄 수 있다. 용해성의 감소는 전형적으로 펠리클(pellicle) 형성을 초래하는 캡슐 쉘 중 젤라틴의 가교결합에 기인했다. 낮은 등급의 과산화물 및 알데히드를 갖는 캡슐 충전제에 부형제를 사용하거나, 펠리클 형성 경향이 적은 젤라틴 등급을 사용하여 가교결합제의 형성을 최소화하는 것과 같은 다양한 기법으로 펠리클 형성을 최소화할 수 있다. 예를 들어, 충전제를 질소 하에 저장하고, 생산 환경의 온도 및 습도를 제어하고, 가열 공정의 온도 및 열 노출 시간을 최소화하고, 포름알데히드 또는 저분자량 알데히드 수준에 대한 부형제를 시험하고, 수분 및/또는 빛 저항성 포장물을 사용하여 생산 방법을 또한 최적화할 수 있다.
본 출원인은 펠리클 형성을 최소화하기 위한 단계를 수행했어도, 폴리아크릴산과 같은 이온성 성분을 충전제 중에 함유하는 연질 젤라틴 캡슐이 저장 후 불안정한 용해 프로파일을 지닐 수 있음을 확인했다. 이론에 얽매이지 않으면서, 연질 젤라틴 캡슐의 충전제 중에 함유된 폴리아크릴산이 쉘 중 젤라틴과 상호작용하여, 파열을 저해하며 따라서 용해 프로파일을 변경시키는 것으로 여겨진다. 따라서, 저장 후 불안정한 용해 프로파일을 회피하기 위해 충전제에 비-이온성 성분을 사용하는 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태를 제공하는 것이 유리할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 사용한 제약 활성 성분의 질내 투여에는, 저장 시간에 걸친 안정한 용해 프로파일뿐 아니라, 또한 경시적으로 일정한 점도를 유지하는 제약 활성 성분을 함유하고, 질강의 점액질 벽에 활성 성분의 일정하고 효과적인 적용을 보장하는 점액-점착 특성을 갖는 충전제가 요구된다.
따라서, 이온성 성분을 함유하지 않으나, 점액-점착성을 증강된 충전물 내에서 저용량 약물, 예컨대 에스트로겐을 전달할 수 있으면서, 1년, 바람직하게는 18개월, 바람직하게는 2년 이하 동안 캡슐을 저장한 후에도 그의 쉘 완전성 (경도) 및 충전물 점도를 유지하는, 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태를 제공하는 것이 유리할 것이다.
본 발명은 (a) 젤라틴 및 가소제를 포함하는 쉘; 및 (b) 적어도 1종의 제약 활성 성분, 1종 이상의 폴리에틸렌 글리콜 및 개질된 구아 검을 포함하는 충전물을 포함하는 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태에 관한 것이다. 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태는 저장 후 그의 쉘 완전성 (경도)을 유지하고, 저장에 걸쳐 그의 점도를 유지하는 유리한 겔 매트릭스 충전물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태를 질내 투여에 사용한다. 또 다른 실시양태에서, 개질된 구아 검은 히드록시프로필 구아 검이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는: (a) 젤라틴 및 가소제를 포함하는 쉘; 및 (b) 적어도 1종의 제약 활성 성분, 1종 이상의 폴리에틸렌 글리콜 및 개질된 구아 검을 포함하는 충전물을 포함하며, 약 -1.0 내지 약 1.0의 로그 전단 속도에 걸쳐 캡슐화 후의 충전물이 캡슐화 전 충전물의 로그 점도보다 약 1 내지 약 2배 큰 로그 점도를 갖는 것인 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태이다. 한 실시양태에서, 충전물은 친수성 겔 형태이고, 친수성 겔은 충전물의 캡슐화 후 계내에서 형성된다.
도 1은 충전물에 10% 및 20%의 물을 첨가한, 90% PEG 400:10% PEG 3350 제제의 레올로지 프로파일을 나타내는 플롯이다.
도 2는 충전물에 10% 및 20%의 물을 첨가한, 일반 구아 검 제제의 레올로지 프로파일의 나타내는 플롯이다.
도 3은 충전물에 10%, 20% 및 30%의 물을 첨가한, 개질된 구아 검 제제의 레올로지 프로파일의 나타내는 플롯이다.
도 4는 개질된 구아 검을 갖는 및 갖지 않는 제제의 점착성에 대한 물 함량의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 5는 본 발명의 실시양태의 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태에 있어서, 충전물 캡슐화-전 및 캡슐화-후의 레올로지 프로파일의 나타내는 플롯이다.
도 6은 저장 후 t = 0, t = 1개월, t = 6개월 및 t = 15개월에 본 발명의 실시양태의 개질된 구아 검/PEG 400 충전 제제의 레올로지 프로파일의 나타내는 플롯이다.
도 7은 개질된 구아 검/PEG 400 충전 제제를 갖는 본 발명의 실시양태의 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태의 경도에 대한 저장의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 8은 본 발명의 다양한 실시양태의 용해 프로파일이다.
도 9는 캡슐화-전, 캡슐화-후 및 건조 공정에 걸쳐 매일 본 발명의 실시양태에 대한 레올로지 프로파일 및 건조의 효과를 나타내는 플롯이다.
본 발명의 실시양태는 (a) 젤라틴 및 가소제를 포함하는 쉘; 및 (b) 적어도 1종의 제약 활성 성분, 1종 이상의 폴리에틸렌 글리콜 및 개질된 구아 검을 포함하는 충전물을 포함하는 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태는 경구 또는 질내 투여할 수 있으나, 질내 사용될 때 특히 유리한 특성을 제공한다. 특정 실시양태는 제약 활성 성분이 에스트로겐이고 질내 투여되는 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태를 포함한다.
본원에서 사용되는 "제약상 허용되는"은 성분이 인간에게 경구 또는 질내 투여하기에 적합함을 의미한다. 한 실시양태에서, 성분은 질내 환경에 적용하기에 적합한 것으로 고려되는 것이어야 한다.
연질 젤라틴 캡슐은 널리 공지되어 있고 종종 연질겔로 기재된다. 이는 한 조각으로 이루어진, 충전 제제, 충전물 재료 또는 충전물로 지칭되는 용액, 현탁액 또는 반고체를 함유하는 밀폐된 젤라틴-기재 쉘을 포함한다. 연질 젤라틴 캡슐에서 젤라틴 블룸(Bloom) 강도는 전형적으로 약 150 내지 약 200 블룸 (또는 그램)이다. 연질겔의 예시적 생산자에는 뉴저지주 소머셋 소재의 카탈란트 파마 솔루션즈(Catalent Pharma Solutions), 이탈리아 로디 소재의 파마겔 인지니어링 에스피에이(Pharmagel Engineering spa), 캘리포니아주 코머스 소재의 소프트 겔 테크놀로지스 인크(Soft Gel Technologies Inc.)가 포함된다. 본 발명의 연질 젤라틴 캡슐은 젤라틴-기재 쉘 및 충전물을 포함하는 제약 투여 형태이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 쉘은 젤라틴 및 가소제를 포함할 수 있다. 쉘은 임의로 유백화제 및/또는 염료를 포함할 수 있다. 젤라틴은 소류, 돼지류 및 어류를 비롯한 동물의 피부, 백색 결합 조직 및 뼈로부터 유도되는 콜라겐의 부분 가수분해에 의해 수득된다. 이는 주로 수용성 단백질 (84-90% 중량/중량)과 함께 무기염 (1-2% 중량/중량) 및 물 (8-15% 중량/중량)로 이루어진다. 단백질 분획은 폴리펩티드 사슬에서 아미드 결합에 의해 연결된 아미노산을 함유한다.
콜라겐은 섬유성 단백질이고, 동물 피부, 뼈 및 연결 조직의 주요 구성요소이다. 이는 세 개의 폴리펩티드 사슬의 삼중 나선으로 이루어지고, 분자량은 대략 300,000Da이다. 변성은 수소 결합의 파괴를 수반하여 콜라겐 나선을 탈안정화시킴으로써 분자량 및 고유 점도의 현저한 감소를 초래한다. 물에 넣어 뼈 또는 피부를 끓이는 콜라겐의 가수분해는 불순물이 섞이 젤라틴의 낮은 수율과 불량한 물리적 성질을 초래한다. 따라서, 젤라틴의 상업적 생산은, A형 젤라틴을 생성하기 위해서는 희석산 또는 B형 젤라틴을 생성하기 위해서는 희석 알칼리의 도움으로 열 변성 전에 오염물을 초기 제거하는 것을 포함한다. 젤라틴은 양쪽성 성질이 있고, 그의 등전점 범위는 A형 젤라틴에 있어서 6.0 내지 9.0 범위이고, B형 젤라틴에 있어서 4.7 내지 5.3 범위이다. 알칼리성 가수분해는 콜라겐 중 아스파라긴 및 글루타민 아미노산의 보다 높은 정도의 탈아미드화를 초래하여, 산 가수분해와 비교하여 보다 많은 수의 유리 카르복실산을 초래하는 것으로 여겨진다. 적합한 A형 젤라틴의 예에는 비제한적으로 산 뼈 젤라틴이 포함된다. 적합한 B형 젤라틴의 예에는 비제한적으로 석회(lime) 뼈 젤라틴이 포함된다.
젤라틴-기재 연질 젤라틴 캡슐은 일반적으로 물을, 충전물을 캡슐화하고 물이 캡슐에서 충전물로 이동한 후 젤라틴 쉘의 중량을 기준으로 약 1% 내지 약 25%, 더 바람직하게는 약 1% 내지 약 15%, 더욱 더 바람직하게는 약 5% 내지 약 10%의 양으로 함유할 것이다. 이론에 얽매이지 않으면서, 젤라틴 캡슐 중 물, 예를 들어 중량을 기준으로 20% 내지 50%가 충전 전에 적어도 부분적으로 이동하여 충전물의 겔화를 보조하고 그의 점도를 증가시키는 것으로 여겨진다.
바람직한 실시양태에서, 젤라틴은 젤라틴 쉘의 중량을 기준으로 약 35% 내지 약 85%, 더 바람직하게는 약 40% 내지 약 80%의 양으로 존재한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 임의의 제약상 허용되는 가소제를 사용할 수 있다. 적합한 가소제의 비제한적 예에는 다가 알콜, 예컨대 소르비톨, 글리세린, 만니톨, 자일리톨 및 소르비탄; 디알킬프탈레이트; 저급 알킬이 1-6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 시트레이트; 약 200 내지 약 2,000 분자량 범위의 폴리에틸렌 글리콜을 비롯한 글리콜 및 폴리글리콜, 메톡실-프로필렌-글리콜 및 1,2-프로필렌 글리콜; 다가-알콜의 에스테르, 예컨대 글리세롤의 모노-, 디- 및 트리-아세테이트; 리시놀레산 및 그의 에스테르; 및 이의 혼합물이 포함된다.
바람직한 실시양태에서, 가소제는 젤라틴 쉘의 중량을 기준으로 약 10% 내지 약 60%, 더 바람직하게는 약 20% 내지 약 55%, 더욱 더 바람직하게는 약 30% 내지 약 50%의 양으로 존재한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 충전물은 적어도 1종의 제약 활성 성분, 1종 이상의 폴리에틸렌 글리콜 및 개질된 구아 검을 포함한다. 충전물은 경구 또는 질내 투여를 위해 제약상 허용되지 않는 양으로 성분을 함유하지 않는다.
적합한 제약 활성 성분의 비제한적 예에는 스테로이드 및 저용량 비-스테로이드성 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 전구약물 및 유도체가 포함된다. 적합한 저용량 비-스테로이드성 화합물의 비제한적 예에는 다리페나신, 우데나필 및 비스포스포네이트 화합물, 예컨대 리세드로네이트, 알렌드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 클로드로네이트 및 졸레드로네이트가 포함된다. 바람직하게는, 활성 성분은 에스트로겐성 또는 프로게스토겐성 화합물, 예컨대 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에스테트롤, 노르에틴드론 아세테이트, 에토노게스트렐, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 전구약물 및 유도체, 및 그의 혼합물이 포함된다.
본원에서 사용되는 화합물의 "제약상 허용되는 염"이라는 문구는 제약상 허용되고 모 화합물의 바람직한 약리학적 활성도를 지니는 염을 의미한다. 제약상 허용되는 염에는 본 발명의 화합물 중에 존재하는 산성 또는 염기성 기의 염이 포함된다. 제약상 허용되는 산 부가염에는, 비제한적으로, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말리에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염이 포함된다. 적합한 염기 염에는, 비제한적으로, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 및 디에탄올아민 염이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "에스테르"는 산의 수소를 알킬, 예를 들어 C1 내지 C6 알킬 또는 다른 유기 기로 교체하여 제조되는 유기 화합물을 지칭한다. 다양한 에스테르가 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 에스테르의 비제한적 예에는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 아세틸 글리콜레이트 및 부티레이트가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "수화물"은 물의 첨가에 의해 형성되는 화합물을 지칭한다. 수화물은 물 중에 화합물을 용해시키고, 이를 재결정화시켜 물을 결정질 구조 내로 도입하는, 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법으로 수득할 수 있다. 수화물의 비제한적 예에는 반수화물, 1수화물, 2수화물, 3수화물 및 5수화물이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "전구약물"은 정상 대사 과정에 의해 체내에서 그의 활성 형태로 전환되는 약물의 불활성 전구체를 지칭한다. 다양한 형태의 전구약물이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
한 실시양태에서, 제약 활성 성분은 활성 성분의 바람직한 투여에 따라, 본 발명의 연질 젤라틴 캡슐 중에 약 0.01 ㎍ 내지 약 500 mg의 양으로 존재한다.
한 실시양태에서, 제약 활성 성분이 에스트로겐일 때, 이는 본 발명의 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태 중에, 제약 캡슐 충전물의 중량을 기준으로 약 0.00001% 내지 약 2%, 더 바람직하게는 약 0.00015% 내지 약 0.0075%, 더욱 더 바람직하게는 약 0.003% 범위의 양으로 포함된다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 활성 성분은 에스트로겐이다. 한 바람직한 실시양태에서, 에스트로겐은 17β-에스트라디올, 메스트라놀, 공액 에스트로겐 USP, 에스트론, 에스테트롤 또는 에티닐 에스트라디올, 또는 그의 염, 에스테르 또는 전구약물이다. 다른 적합한 에스트로겐에는 미국 특허 번호 7,067,504, 7,067,505 및 7,795,241, 및 미국 특허 출원 공보 번호 2007/0015741 및 2007/0004694에 각각 기재된 것이 포함된다. 상기 특허 및 특허 출원 공보의 각 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다 .
바람직한 실시양태에서, 적어도 1종의 활성 성분은 에스트라디올, 그의 염, 에스테르, 수화물, 전구약물 및 그의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 에스트로겐은 17β-에스트라디올이다.
17β-에스트라디올의 제약상 허용되는 염은 널리 공지되어 있고, 이에는, 비제한적으로, 17β-에스트라디올 히드로클로라이드 염, β-에스트라디올 17-(β-D-글루쿠로니드) 나트륨 염 및 β-에스트라디올 3-(β-D-글루쿠로니드) 17-술페이트 디칼륨 염이 포함된다. 17β-에스트라디올의 에스테르 또한 널리 공지되어 있고, 이에는, 비제한적으로, 에스트라디올-3-아세테이트, 에스트라디올-17-아세테이트, 에스트라디올-3,17-디아세테이트, 에스트라디올-3,17-발러레이트, 에스트라디올-3-발러레이트, 에스트라디올-17-발러레이트, 에스트라디올 3-벤조에이트, 에스트라디올 시피오네이트, 에스트라디올 디프로피오네이트 및 에스트라디올 에난테이트가 포함된다. 17β-에스트라디올의 수화물 또한 널리 공지되어 있고 이에는, 비제한적으로, 반수화물가 포함된다. 17β-에스트라디올의 전구약물 또한 널리 공지되어 있고, 이에는, 비제한적으로, 미국 특허 7,067,505에 기재된 전구약물이 포함된다. 바람직한 실시양태에서, 17β-에스트라디올은 17β-에스트라디올 반수화물이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 활성 성분은 에스테트롤이다.
본원에서 사용되는 문구 "개질된 구아 검"은 반응성 관능기를 사용하여 거대분자 골격을 따라 유리 히드록실 기를 치환함으로써 화학적으로 개질된 구아 검을 의미한다. 본 발명에서 사용되는 개질된 구아 검은 개질된 구아 검의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 개질된 구아 검은 히드록시프로필 구아 검 (예, 상표 재규어(Jaguar)® HP 120 (로디아(Rhodia))으로 시판됨)이다. 바람직하게는, 치환 수준은 약 0.6 초과, 더 바람직하게는 약 1.0 내지 약 1.5, 가장 바람직하게는 약 1.2이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 개질된 구아 검은 충전물 중에 충전물의 총 중량을 기준으로 약 0.5% 내지 약 3.0%, 더 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 1.5%의 양으로 존재한다. 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 PEG 3350의 첨가가, 아래 실시예에서 개질된 구아 검의 보다 낮은 수준에서 논의된 문제를 포함한 탄성 문제를 다루는데 도움을 주는 것을 확인했다.
충전물은 1종 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 약 200 내지 약 900의 분자량 범위를 갖는다. 바람직한 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 900 미만의 분자량을 갖는다. 본 발명의 한 실시양태에서, 충전물은 900 초과의 분자량을 갖는 1종 이상의 부가적 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 충전물은 900 초과의 분자량을 갖는 제2 폴리에틸렌 글리콜을 갖는 2종의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 제1 및 제2 폴리에틸렌 글리콜의 중량비는 약 99:1 내지 약 1:99 범위이다. 바람직한 실시양태에서, PEG 400 및 PEG 3350은 60:40 내지 95:5 범위의 중량비로 존재하고, 더 바람직하게는 PEG 400:PEG 3350 중량비는 90:10 내지 95:5 범위이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 충전물은 임의로 용매를 함유할 수 있다. 적합한 용매의 비제한적 예에는 프로필렌 글리콜, 아세톤, 에탄올, 부틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 미네랄 오일, 땅콩 오일, 참기름 오일이 포함된다. 바람직한 실시양태에서, 용매는 프로필렌 글리콜이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 용매는 충전물 중에, 충전물의 총 중량을 기준으로 약 1% 내지 20%, 더 바람직하게는 약 5% 내지 약 15%, 더욱 더 바람직하게는 약 5%의 양으로 존재한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 충전물은 또한 산화방지제를 포함한다. 적합한 산화방지제의 비제한적 예에는 토코페롤, 부틸화 히드록시톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔, 도데실 갈레이트, 옥틸 갈레이트, 프로필 갈레이트, 아스코르빌 팔미테이트, 소듐 아스코르베이트 및 티몰이 포함된다. 바람직한 실시양태에서, 산화방지제는 토코페롤이다.
본 발명의 발명자는 이온성 성분, 예컨대 폴리아크릴산을 함유하는 연질 젤라틴의 용해성이 저장 동안 감소됨을 확인했다. 그러나, 펠리클 형성을 최소화하기 위해 상기 기재된 다양한 공지된 기법은 이러한 문제를 가볍게하는 데 도움을 주지 않았다. 따라서 본 발명자는 용해성 감소가 펠리클 형성에 의한 것이 아니라고 결론짓고, 충전물 중 젤라틴과 음이온성 중합체의 상호작용에 의해 야기될 수 있는 것으로 가설을 세웠다.
앞서 기재한 바와 같이, 이론에 얽매이지 않길 바라면서, 충전물 중 폴리아크릴산, 예컨대 폴리카르보필이 음이온성 중합체이므로, 이는 젤라틴과 상호작용하여 불용성 매스의 형성을 초래하고, 이는 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태의 용해 안정성을 감소시킴을 확인했다. 충전물 중 폴리아크릴산 이외의 다른 음이온성 중합체는 또한 젤라틴과 상호작용하여 불용성 매스의 형성을 초래한다. 이러한 음이온성 중합체의 비제한적 예에는 폴리(메틸 비닐 에테르/말레산 무수물) (간트레즈(Gantrez))#, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 소듐 및 알기네이트, 예컨대 칼슘 알기네이트, 포타슘 알기네이트, 소듐 알기네이트, 및 알긴산이 포함된다.
충전물 중 폴리아크릴산, 예컨대 폴리카르보필에 적합한 대안으로서 다양한 중합체를 조사했다. 충전 제제의 레올로지 분석을 수행하여 유동 특성을 조사하고, 특히 점도 및 25℃/60% RH에서 저장한 후 어떻게 변하는 지를 측정했다. 본 발명의 한 실시양태에서, 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태에는 폴리아크릴산이 실질적으로 부재하고, 이는 저용량 약물, 예컨대 에스트로겐을 전달할 수 있고, 1년, 바람직하게는 2년 이하 동안 캡슐을 저장한 후에도 그의 경도 및 충전물 점도를 유지할 수 있다. 본원에서 사용되는, 실질적으로 부재한다는 어구는 폴리아크릴산이 없거나, 용해 불안정성을 야기하지 않는 양, 예를 들어 충전물의 중량을 기준으로 1% 미만의 양을 의미한다.
점도는, 생체 내(in vivo) 보유에 중요한 영향을 주어 완성된 연질겔 생성물의 임상적 이점을 가질 수 있으므로, 연질겔 충전물의 중요한 품질 속성이다. 상기 기재된 및 아래 실시예에서 시험된 샘플의 충전 제제의 점도는 원뿔-평판(cone and plate) 레오미터를 사용하여 25℃에서 연속 유동 레올로지를 수행하여 측정했다. 2개의 크기 20의 타원형 연질겔의 내용물 또는 동등한 양의 캡슐화-전 충전물 각각에 복사(replicate) 시험했다. 샘플을 레오미터의 아래 평판에 적용하고 시험하기 전 5분 동안 평형을 이루도록 했다. 10개의 샘플을 사용하여 10일 당 전단 속도를 0.1에서 10 s-1로 증가시켰다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 0의 로그 전단 속도에서 측정된 충전물의 점도는 캡슐화 후 약 1 내지 약 5 로그 점도 범위일 것이다.
연질겔 캡슐 쉘 완전성 (경도)은, 샘플이 적합한 경도를 유지하여 환자에 의해 적합하게 취급 및 투여될 수 있어야 하므로, 또 다른 결정적인 품질 속성이다. 상기 기재된 및 아래 실시예에서 시험된 샘플의 경도는 바라이스(Bareiss) 경도 시험기를 사용하여 측정했다. 기구는 하중 셀에 부착된 플런저와 자동으로 올라가는 플랫폼 사이에서 연질겔을 압축하여 작동한다. 연질겔은 그의 이음매 윤곽을 플랫폼에 평행하게 배열하여 플랫폼 상에 수평으로 위치된다. 플랫폼은 자동으로 올라가고 하중 셀 인디케이터는 압축력에 대한 연질겔의 저항성의 값을 디스플레이 한다. 이러한 값은 뉴턴 (N)으로 디스플레이되고, 시험 하 연질겔의 경도를 나타낸다.
본 발명의 구체적인 실시양태는 이제 하기 실시예를 참조로 하여 입증될 것이다. 이러한 실시예가 본 발명의 예시로서 개시되고 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안되는 것이 이해되어야 한다.
실시예
음이온성 중합체, 예컨대 폴리카르보필에 대한 대안 중합체를 확인하고, 친수성 충전 제제로 도입하기 위한 그의 적합성을 평가하기 위해, 다양한 중합체를 조사했다. 연구한 중합체에는 하이프로멜로스, 카라기난, 일반 구아 검, 히드록시프로필 구아 검 및 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC)가 포함된다. 충전 제제의 점도는 상기 기재된 바와 같이 연속 유동 레올로지를 수행하여 측정했다. 대안 중합체로 생산한 겔과의 시각적 비교를 제공하기 위해 폴리카르보필을 함유하는 제제를 먼저 제조했다. 충전물은 중력 하에서 흐르는 투명한 균질한 겔이었다. 폴리카르보필 대신 하이프로멜로스의 첨가는 균질한 겔이 형성되도록 하지 않았고, 오히려 충전물 도처에 통합된 매스로 겔이 형성되었다. 카라기난 및 HEC는 조사한 수준에서는 겔을 형성하지 않았다. 반면, 개질된 구아 검 (예, 히드록시프로필 구아 검)은 중합체의 수준이 증가됨에 따라 점도를 극적으로 증가시키는 점성 겔을 형성했다. 2% 및 3% 히드록시프로필 구아 검을 함유하는 제제는 폴리카르보필 겔과 비교하여 매우 점성이어서, 1.5% 및 1.75%의 보다 낮은 수준의 히드록시프로필 구아 검을 또한 연구했다. 이러한 보다 낮은 수준은 겔의 유동 특성을 개선시켰으나, 제제는 캡슐화 및 효과적인 밀봉 형성과 관련하여 문제를 나타낼 수 있는 매우 탄성인 것으로 인지되었다.
PEG 400 및 PEG 3350을 함유하는 제제에서 충전물의 점도에 대한 폴리에틸렌 글리콜의 효과를 연구했다. PEG 400:PEG 3350의 60:40 내지 90:10 범위의 다양한 비율을 연구했다. PEG 400 함량을 증가시키는 것은 제제의 점도를 감소시키고, 90:10 비율의 제제는 중력 하에서 흐를 수 있다는 것을 확인했다. 물의 수준을 증가시키면서 이러한 시스템을 시험했을 때, 90% PEG 400:10% PEG 3350 제제에 대한 도 1의 레올로지 프로파일 및 표 1의 0 로그 전단 속도에서의 점도 데이터에서 보여지는 바와 같이 점도의 손실을 초래하는 것을 또한 확인했다. 10%, 20% 및 30% 중량/중량의 물을 충전물에 60℃에서 혼합물을 실온으로 냉각시키기 전에 첨가했다. 충전물에의 30% 중량/중량 물의 첨가는 침전과 함께 점도의 완전한 손실을 초래하였고, 레오미터 상에서 시험할 수 없었다.
<표 1>
Figure pct00001
제제가 점도의 변화를 견디도록 하기 위한 목적으로 다양한 친수성 중합체를 그 후 제제 (90% PEG 400:10% PEG 3350)에 혼입시켰다. 여기에는 HEC, 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 일반 구아 검 및 개질된 구아 검이 포함된다. HEC, HPC 및 일반 구아 검으로는, 도 1의 데이터와 비교하여 도 2의 실시예 레올로지 프로파일에 보여지는 바와 같이 제제의 점도가 유지되지 않았고, 그에 의해 물 수준이 증가함에 따라 점도의 통계적으로 유의한 (p<0.5) 감소가 나타났다. 일반 구아 검 제제에 있어서 0 로그 전단 속도에서의 점도 데이터는 표 2에 기재했다.
<표 2>
Figure pct00002
일반 구아 검을 히드록시프로필 구아 검으로 교체하자, 충전물에 10% 및 20% 중량/중량 물 첨가 시, 도 3에 보여지는 바와 같이, 도 1의 데이터와 비교했을 때, 그의 점도를 유지할 수 있는 제제가 초래되었다. 다른 샘플과는 달리 충전물에 30% 물을 첨가했을 때 침전이 발생하지 않으면서 제제는 또한 온전했다. 히드록시프로필 구아 검이 보다 빠른 수화를 가능하게 하여 물의 첨가시 희석되는 것이 아니라 제제 겔화를 초래했다. 히드록시프로필 구아 검 제제에 있어서 0 로그 전단 속도에서의 점도 데이터는 표 3에 기재했다.
<표 3>
Figure pct00003
물의 첨가시 및 미첨가시 제제의 점액-점착성에 대한 개질된 구아 검의 효과를, 충전물의 표면으로부터 수화된 뮤신 디스크를 제거하는 데 요구되는 힘을 측정하여 연구했다. 대략 15g의 재료를 유리 비이커에 넣고 샘플의 표면으로부터 예비-수화된 뮤신 디스크를 제거하는 데 요구되는 힘을 TA.XT플러스 텍스처 분석기를 사용하여 측정했다. 1:1 비율로 2g의 뮤신 및 아비셀(Avicel) PH105로 이루어진 뮤신 디스크를 단일 스테이션 압력을 사용하여 7톤의 압축력에서 25mm 평면 압형(tooling)을 사용하여 압축했다. 디스크를 5% 중량/중량 뮤신 용액으로 예비-수화시키고, 과량의 용액을 제거하기 위해 블로팅하고, 텍스처 분석기의 하중 셀 상의 프로브에 부착했다. 프로브를 수동으로 아래로 내려 시험 재료와 균일하게 접촉하도록 했다. 30초 후, 샘플에서 디스크를 0.5mm/s 속도로 들어올려 떼어내면서 시험을 시작했고, 생성된 힘-거리 곡선에 대한 최대 힘을 기록했다. 세 개의 복사 시험을 각 샘플에 수행했고, 매번 새로운 디스크와 새로운 샘플을 사용했다. 캡슐 쉘 재료로부터의 수분 유입을 모사하고 겔화를 유도하기 위해 6% 중량/중량 물을 첨가하기 전 및 첨가한 후 충전물 재료를 시험했다.
도 4에 나타낸 결과는 개질된 구아 검의 포함이 샘플 점착성의 현저한 증가를 초래함을 보인다. 이는 또한 충전물 재료의 겔화에 이어 점착성의 유의한 증가를 입증한다.
연구한 본 발명에 따른 예시적 충전 제제를 표 4에 기재했다.
<표 4>
Figure pct00004
본 발명의 실시양태에 따른 PEG/개질된 구아 검 충전 제제를 함유하는 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태의 물리적 안정성을 연구했다. 표 5 및 표 6 각각에 기재된 바와 같은 충전물 및 쉘 조성을 갖는 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태를 금속박 마개 아클라르(ACLAR)® 블리스터로 포장했다.
<표 5>
Figure pct00005
<표 6>
Figure pct00006
개질된 구아 검/PEG 400 충전 제제의 점도에 대한 캡슐화의 효과를 도 5에 나타내었다. 결과는 충전물 캡슐화-후 점도의 유의한 증가를 입증한다. 캡슐화 후의 충전물은 친수성 겔 형태이고, 약 -1.0 내지 약 1.0의 로그 전단 속도에 걸쳐 캡슐화 전 충전물의 로그 점도보다 약 1 내지 약 2배 큰 로그 점도를 갖는다. 이는 캡슐 쉘로부터 전달되는 물에 의한 개질된 구아 검/PEG 400 충전물의 수화에 기인하며, 점성 겔 재료의 형성을 초래한다. 캡슐화 전 충전물 재료 중 물 수준은 전형적으로 1.0% 중량/중량 미만이고, 캡슐화에 이어 대략 6.0 내지 11.0% 중량/중량으로 증가된다. 이러한 고도로 점성인 충전물은 표준 연질겔 생산 기법을 사용하여 캡슐화하기는 매우 어려울 것이므로, 캡슐화 후 계내에서 겔이 형성되는 능력으로 이러한 어려움을 극복하며 따라서 유의한 이점을 제공한다. 충전물 캡슐화 전 및 후 0 로그 전단 속도에서의 점도 데이터는 표 7에 기재했다.
<표 7>
Figure pct00007
금속박 마개 아클라르® 블리스터로 포장한 상기 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태를 15개월 동안 25℃/60%RH에서 안정하게 저장했다. 연질겔의 경도 및 충전물 점도를 초기에 그리고 t = 1, 3, 6 및 15개월에 시험했다. 연질겔의 경도는 상기 기재된 바와 같이 바라이스 경도 시험기를 사용하여 측정했다. 상기 기재한 바와 같이 연속 유동 레올로지를 수행하여 충전물의 점도를 측정했다.
개질된 구아 검/PEG 400 충전 제제의 점도에 대한 저장의 효과를 도 6에 나타내었다. 이러한 결과는 25℃/60% RH에서 안정하게 15개월 동안 저장 한 후 상기 시스템이 그의 점도를 유지함을 입증한다.
연질겔의 경도에 대한 저장의 효과를 도 7에 나타내었다. 이러한 결과는 25℃/60% RH에서 안정하게 15개월 동안 저장 한 후 연질겔이 그의 경도를 유지함을 나타내며, 즉 투여 형태를 취급 및 투여하는 환자의 능력에 부정적인 영향을 줄 경도의 명백한 감소 일어나지 않는다.
도 6 및 도 7의 결과로부터 보여지는 바와 같이, 개질된 구아 검/PEG 400 충전 제제를 함유하는 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태는, 25℃/60% RH에서 15개월 동안 안정하게 저장한 후 물리적으로 안정하다.
본 발명의 실시양태에 따른 PEG/개질된 구아 검 충전 제제를 함유하는 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태의 용해 특성을 연구했다. 500 mg의 충전 제제를, 산 뼈 젤라틴 및 1,4-소르비탄, 소르비톨 및 만니톨 (소르비톨 소르비탄 용액 NF) 및 글리세린 USP의 블렌드인 소르비톨 스페셜/글리세린 블렌드 A810로 이루어진 겔 재료로 캡슐화했다. 습식 겔 매스 용액의 중량을 기준으로 대략 40% 이하의 물을 겔 재료의 생산에 사용하였으나, 여러 건조 단계를 포함하는 캡슐 생산 공정의 끝에는, 캡슐은 전형적으로 연질 젤라틴 캡슐의 중량을 기준으로 대략 2% 내지 15% 물을 갖는다. 본 조사를 위해 8가지 상이한 충전물을 선택했다. 연구한 본 발명의 다양한 실시양태에 따른 충전 제제의 조성을 표 8에 기재했다.
<표 8>
Figure pct00008
제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태의 용해성을 하기 용해 방법으로 측정했다. 용해성은, 용해 장비로서 패들을 갖는 USP 장비 2, 500 ml 부피의 pH 4.5 아세테이트 완충제의 용해 매질, 50 rpm의 패들 속도 및 37±0.5℃의 온도를 사용하여 측정했다. 용해 프로파일을 도 8에 나타내었다. 이러한 결과는 본 발명에 기재된 충전 제제의 제약상 허용되는 약물 방출 프로파일을 입증한다.
충전물 점도에 대한 건조의 효과를 도 9에 기재했다. 표 9에 상술된 충전 제제를 생산하고 캡슐화 전, 캡슐화-후 및 건조 공정에 걸쳐 매일 점도에 대해 시험했다. 캡슐을 균일하게 트레이 위에 펼치고 건조 캐비넷 안에 넣었다. 캡슐은 21-24℃의 온도 및 20-30%의 상대 습도의 온화한 건조 조건 하에서 건조시켰다. 이러한 결과는, 충전물이 일단 캡슐화된 후 증가된 점도가 달성되고, 건조 공정에 걸쳐 유지됨을 입증한다.
<표 9>
Figure pct00009
본 발명이 그의 특정한 실시양태를 참조로 상기 기술되었지만, 본원에 개시된 본 발명의 개념으로부터 벗어남이 없이 다양한 변화, 개질 및 변형이 이루어질 수 있음이 명백하다. 따라서, 본 발명의 주제 및 첨부된 특허청구범위의 넓은 범주 내에 속하는 이러한 모든 변화, 개질 및 변형을 모두 포함하고자 한다. 본원에 인용된 모든 특허 출원, 특허 및 기타 출판물은 그 전문이 참조로 포함된다.

Claims (23)

  1. 젤라틴 및 가소제를 포함하는 쉘; 및
    적어도 1종의 제약 활성 성분, 1종 이상의 폴리에틸렌 글리콜 및 개질된 구아 검을 포함하는 충전물
    을 포함하는, 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태.
  2. 제1항에 있어서, 경구 또는 질내 투여를 위한 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태.
  3. 제2항에 있어서, 질내 투여를 위한 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태.
  4. 제2항에 있어서, 적어도 1종의 활성 성분이 스테로이드 및 저용량 비-스테로이드성 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 전구약물 및 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태.
  5. 제4항에 있어서, 적어도 1종의 활성 성분이 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에스테트롤, 노르에틴드론 아세테이트, 에토노게스트렐, 다리페나신, 우데나필, 리세드로네이트, 알렌드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 클로드로네이트 및 졸레드로네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태.
  6. 제4항에 있어서, 적어도 1종의 활성 성분이 에스트라디올, 그의 염, 에스테르, 수화물, 전구약물 및 그의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태.
  7. 제6항에 있어서, 개질된 구아 검의 양이 충전물의 중량을 기준으로 약 0.5% 내지 약 3.0%인 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태.
  8. 제7항에 있어서, 개질된 구아 검이 히드록시프로필 구아 검인 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태.
  9. 제1항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 900 미만의 분자량을 갖는 것인 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태.
  10. 제9항에 있어서, 900 초과의 분자량을 갖는 적어도 1종의 부가적 폴리에틸렌 글리콜을 추가로 포함하는 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태.
  11. 제10항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 PEG 400 및 PEG 3350의 조합인 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태.
  12. 제11항에 있어서, PEG 400 및 PEG 3350이 90:10 내지 95:5의 중량비로 존재하는 것인 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태.
  13. 제1항에 있어서, 충전물이 산화방지제를 추가로 포함하는 것인 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태.
  14. 제13항에 있어서, 산화방지제가 토코페롤인 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태.
  15. 제1항에 있어서, 충전물이 용매를 추가로 포함하는 것인 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태.
  16. 제15항에 있어서, 용매가 프로필렌 글리콜인 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태.
  17. 제16항에 있어서, 프로필렌 글리콜이 충전물의 총 중량을 기준으로 약 5%의 양으로 존재하는 것인 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태.
  18. 제8항에 있어서, 히드록시프로필 구아 검이 충전물의 중량을 기준으로 약 1.0%인 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태.
  19. 젤라틴 및 가소제를 포함하는 쉘; 및
    적어도 1종의 제약 활성 성분, 1종 이상의 폴리에틸렌 글리콜 및 개질된 구아 검을 포함하는 충전물
    을 포함하며, 여기서 캡슐화 후의 충전물은, 약 -1.0 내지 약 1.0의 로그 전단 속도에 걸쳐 캡슐화 전 충전물의 로그 점도보다 약 1 내지 약 2배 큰 로그 점도를 갖는 것인, 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태.
  20. 제1항에 있어서, 개질된 구아 검이 충전물의 중량을 기준으로 약 0.5% 내지 약 3.0%인 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태.
  21. 제20항에 있어서, 개질된 구아 검이 0.6 초과의 치환 수준을 갖는 것인 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태.
  22. 제21항에 있어서, 개질된 구아 검이 약 1.0 내지 약 1.5의 치환 수준을 갖는 것인 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태.
  23. 제22항에 있어서, 개질된 구아 검이 약 1.2의 치환 수준을 갖는 것인 제약 연질 젤라틴 캡슐 투여 형태.
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