KR20150130322A

KR20150130322A - Mri 가시화 의료 장치

Info

Publication number: KR20150130322A
Application number: KR1020157026112A
Authority: KR
Inventors: 하라운 프리트
Original assignee: 카디아티스 에스.에이.
Priority date: 2013-02-22
Filing date: 2014-02-21
Publication date: 2015-11-23
Also published as: CN104994892B; EA201500861A1; EP2958605B1; US20160022443A1; JP2016507314A; TR201903257T4; AU2014220632A1; BR112015020026A2; CA2899543A1; US10238512B2; CN104994892A; IL240212A0; WO2014128276A1; EP2958605A1; EP2769742A1; HK1212636A1; AU2014220632B2; JP6388883B2; EA033112B1

Abstract

금속 기판 (1) 의 자성에 의해 야기된 MRI 에서의 아티팩트의 생성을 저감시키기 위해 의료 장치의 금속 기판 (1) 을 피복하는 아티팩트 방지 층 (4) 으로서 사용되는 산화 상태의 코발트로서, 상기 아티팩트 방지 층 (4) 이 금속 기판 (1) 의 최외면에 존재하고, 그에 존재하는 전이 금속 원자의 전체량에 대해 30% 이상의 코발트 비 (at% Co) 를 갖고, 아티팩트 방지 층 (4) 내에 존재하는 90% 이상의 코발트 원자가 Co(II) 산화 상태 및 Co(III) 산화 상태 중 하나 이상으로 전환되는 코발트.

Description

MRI 가시화 의료 장치 {MRI VISIBLE MEDICAL DEVICE}

본 발명은 호환가능한 자기 공명 영상인 금속 기판을 포함하는 의료 장치, 보다 특히는, 금속 기판의 최외면에서의 아티팩트 방지 (anti-artifact) 층을 갖는 금속 기판을 포함하는 의료 장치로서, 상기 아티팩트 방지 층이 자기 공명 영상기 (MRI) 내 아티팩트의 생성을 저감시키는 의료 장치에 관한 것이다.

완벽한 영상 처리는 의학 분야에서 중요한 진전을 이루었다. 핵 자기 공명 영상기 (MRI) 는 침습성 혈관촬영에 대한 바람직한 대안이다. 이는 조직과 혈관을 가시화할 수 있다. 예를 들어, 심장 MRI 는 관상 동맥의 근위부와 내측 부분의 정확한 영상을 제공하는 것으로 나타났다. MRI 기반 혈관조영시 조영제 또는 마취제가 존재할 필요가 없기 때문에, MRI 에 의한 합병증 위험이 최소화된다. MRI 의 장점 중 하나는 혈류가 정량적으로 평가될 수 있다는 것이다. 이러한 흐름 정보는 혈관 내 협착의 존재에 관한 중요한 정보를 제공할 수 있다. 그러나, MRI 는 종래의 금속 의료 장치의 존재 하에서 일부 한계를 지닌다. 예를 들어, 혈관 보형물 및 스텐트 등의 의료 장치는 종종 적합한 기계적 특성을 얻기 위해 금속 기판을 포함하거나 또는 그로 본질적으로 이루어지며, 금속 기판의 페로- 또는 페리-자성 특성은 아티팩트의 생성을 야기한다. 아티팩트는 원래 물체에 존재하지 않는 영상에서 출현하는 특징이며, 금속 부품 근방에 원하는 영상을 부분적으로 또는 완전히 차단함으로써 MRI 를 이용한 진단 하에서 해부학적 구조를 잘못 표시한다.

예를 들어, 스텐트를 환자의 혈관에 도입한 후, 일반적으로, 임의의 원치않는 스텐트 재협착을 검출하기 위해, 그 효율을 연속적으로 모니터링하는 것이 바람직하다. 그러나, 스텐트는 종종 금속 부품 (와이어 또는 판) 을 포함하므로, 과도한 신호 손실이 스텐트 내부 및 그 근처에서 관찰된다.

US 2005/0276718A 는 합금의 MRI 호환성이 이의 철 및/또는 규소 함량을 감소시킴으로써 개선된, 이식형 의료 장치에 사용되는 생체적합성 합금을 개시한다. 즉, 합금의 MRI 호환성은 합금 자체의 조성비를 최적화함으로써 개선되었다.

EP 1864149 는 MRI 에서 간섭 감소를 나타내는 스텐트를 개시한다. 상기 스텐트는 50 중량% 이상의 니켈 (wt% Ni) 을 함유하는 니티놀 (Nitinol) 등의 NiTi 합금으로 이루어진다. 스텐트의 외부 표면은 산화물 층으로 피복되도록 개질되며, 상기 산화물 층에 존재하는 모든 니켈 원자는 니켈 모노옥시드 (NiO) 로 산화된다. 이 문헌에서는 또한 니티놀의 외부 표면에 니켈 모노옥시드 층을 제공하는 방법을 개시한다. 이 방법은 50 중량% 이상의 Ni 를 포함하는 니켈계 합금에만 적용가능하다.

페로자성은 특정 물질이 영구 자석을 형성하거나 또는 자석에 부착되는 기본 메카니즘이다. 의술에서는, 여러가지 유형의 자성이 구별된다. 페리자성을 비롯한 페로자성은 가장 이상한 유형이다; 이는 느낄 수 있을 정도로 강력한 힘을 생성하는 유일한 유형이고, 일상 생활에서 직면하는 일반적인 자성 현상의 원인이 된다. 예를 들어, 코발트, 철 및 니켈이 금속 상태에서 페로자성 물질로서 알려져 있다. 철 및 크롬과 같은 일부 금속은 산화 상태에서 페리- 또는 페로-자성 (FFM) 물질로서 알려져 있다.

임상 설정에서 사용되는 스텐트의 상당 부분은 Phynox, Elgiloy 및 Cobalt-Chromium 등의 코발트계 합금으로 만들어진다. 일반적으로 코발트계 합금은, 금속 상태 또는 산화 상태에서 페로자성 물질이고 MRI 에서 강한 아티팩트를 생성하는, 코발트 및 종종 크롬의 높은 원자 농도를 지닌다. 합금이 합금 중에 존재하는 FFM 물질(들) 에 비하여 니켈의 농도가 충분하지 않는 경우, 아티팩트 방지 층으로서의 니켈 모노옥시드 층을 제공하는 종래의 방법은 적용 불가하다. 더욱이, 합금이 산화크롬 및 산화철 등 산화 상태에서 FFM 특성을 나타내는 금속을 포함하는 경우, NiO 를 비롯한 산화물 층을 수득하기 위해 합금의 최외면에 존재하는 모든 금속을 산화 상태로 단순 전환하는 것은, 산화 상태의 FFM 물질의 표면 농도를 증가시킬 수 있기 때문에, MRI 가시성을 위한 합금의 FFM 특성의 실링 (마스킹) 효과를 얻는데 항상 충분한 것은 아니다.

따라서, 금속 기판의 최외면에 침착된 아티팩트 방지 층으로서 사용되는 새로운 조성물, 특히 (a) 50 중량% 미만의 Ni 를 포함하거나 Ni 를 포함하지 않고, (b) 산화 상태에서 FFM 특성을 나타내는 금속(들)을 포함하는 합금이 요구된다. 더욱이, 상기 금속 기판의 최외면에 아티팩트 방지 층을 제공하는 방법이 갈망되고 있다. 본 발명의 목적은 상기 언급한 요건을 만족하는 해법을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은, MRI 호환성을 갖는 금속 기판을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어지는 의료 장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 금속 기판의 페로- 또는 페리-자성 (FFM) 에 의해 야기된 자기 공명 영상기 (MRI) 에서 아티팩트의 생성을 저감시키기 위해 크롬 및 철 중 1 종 이상을 포함하는 금속 기판을 연속하여 피복하는 아티팩트 방지 층으로서 코발트-풍부 조성물을 사용하는 것이다.

본 발명의 대상은 첨부된 독립 청구항에서 한정된다. 바람직한 구현예는 그의 종속 청구항에서 한정된다.

본 발명의 대상은 코발트 및, 크롬 및 철과 같이 산화 상태에서 페로- 또는 페리-자성 (FFM) 을 나타내는 1 종 이상의 금속을 포함하는 금속 기판을 포함하는 의료 장치이다. 금속 기판은 금속 기판의 최외면에 산화물 층을 포함한다. 산화물 층은, 산화물 층의 외부 표면으로부터 10 nm 이내에서 존재하는, 산화 상태에서 FFM 특성을 나타내는 금속 원자의 전체량에 대해 50% 이상의 코발트-원자 퍼센트 (at% Co) 를 가진다. 산화물 층의 외부 표면으로부터 10 nm 이내에서 존재하는 코발트 원자 중 90% 이상은 Co(II) 및 Co(III) 산화 상태 중 하나 이상으로 산화된다. 산화물 층의 외부 표면으로부터 10 nm 이내에서 존재하는 코발트 원자 중 55% 이상은 코발트 모노옥시드 (CoO) 또는 코발트(II, III) 옥시드 (CoO·Co₂O₃) 중 하나 이상이다.

유리한 구현예에 따르면, 산화물 층의 외부 표면으로부터 10 nm 이내에서 존재하는, 95% 이상의 코발트 원자, 바람직하게는 모든 코발트 원자는 Co(II) 산화 상태 및 Co(III) 산화 상태 중 하나 이상으로 산화된다.

유리하게는 상기 산화물 층은, 개선된 아티팩트 방지 특성을 갖도록 하기 위해, 산화물 층의 외부 표면으로부터 10 nm 이내에서 존재하는, 산화 상태에서 FFM 특성을 나타내는 금속 원자의 전체량에 대해 적어도 60% 의 코발트-원자 비 (at% Co) 를 가지며, 바람직하게는 70 at% Co, 보다 바람직하게는 80 at% Co, 보다 더 바람직하게는 100 at% Co, 가장 바람직하게는 120 at% Co 이다.

바람직하게는, 산화물 층은 산화물 층의 외부 표면으로부터 10 내지 1000 nm 에 존재하는 산화 상태에서 FFM 특성을 나타내는 금속 원자의 전체량에 대해 적어도 50 at% Co 를 추가로 포함하며, 산화물 층의 외부 표면으로부터 적어도 100 nm 이내, 바람직하게는 적어도 500 nm 이내, 보다 바람직하게는 적어도 1000 nm 이내에서 존재하는 코발트 원자 중 90% 이상은 Co(II) 산화 상태 및 Co(III) 산화 상태 중 하나 이상으로 산화될 수 있다.

본 발명에 따른 의료 장치는 이식가능하며, 바람직하게는 혈관 내부보형물, 강내 내부보형물, 스텐트, 관상동맥 스텐트 및 말초 스텐트로 이루어진 군으로부터 선택된다.

금속 기판은 니켈 티탄 합금, 예컨대 니티놀, 구리 아연 알루미늄 합금, 스테인레스 스틸, 예컨대 Cr-Ni-Fe 스틸, 및 Co-Cr 합금, 예컨대 Phynox, Elgiloy 및 Cobalt-Chromium 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체적합성 합금으로 만들어진다.

금속 기판의 최외층은 최외층에 존재하는 산화 상태에서 FFM 특성을 나타내는 금속 원자의 전체량에 대해 50 at% 이상의 Co 를 갖는 것이 바람직하다. 더욱이, 최외층에 존재하는 90% 이상의 코발트 원자는 바람직하게는 Co(II) 및 Co(III) 산화 상태 중 하나 이상으로 산화되고, 그에 존재하는 코발트 원자 중 60% 이상은 코발트 모노옥시드 (CoO) 또는 코발트(II,III) 옥시드 (CoO·Co₂O₃) 중 하나 이상이다. 금속 기판의 두께 (T₍₁₎) 에 대한 최외층의 두께 (T₍₄₎) 의 비는 바람직하게는 적어도 1/80000 (T₍₄₎ / T₍₁₎), 보다 바람직하게는 1/8000, 보다 더 바람직하게는 1/4000, 가장 바람직하게는 1/800 이다.

본 발명의 또다른 대상은 (a) 금속 기판을 제공하는 단계, (b) 금속 기판의 최외면에 코발트-풍부 층을 형성하는 단계로서, 상기 코발트-풍부 층이 그에 존재하는 산화 상태에서 FFM 특성을 나타내는 금속 원자의 전체량에 대해 50% 이상의 코발트-원자 퍼센트 (at% Co) 를 포함하는 단계, 및 (c) 금속 기판의 외부 표면으로부터 적어도 10 nm 이내에서 존재하는 코발트 원자 중 90% 이상을 Co(II) 산화 상태 및 Co(III) 산화 상태 중 하나 이상으로, 및 그에 존재하는 코발트 원자 중 55% 이상을 코발트 모노옥시드 (CoO) 또는 코발트(II, III) 옥시드 (CoO·Co₂O₃) 중 하나 이상으로 전환시키는 단계를 포함하는 MR 영상기에서 아티팩트 방지 특성을 갖는 금속 기판의 제공 방법이다.

코발트-풍부 층은 바람직하게는 산화 상태에서 FFM 특성을 나타내는 금속 원자의 전체량에 대해 적어도 60%, 바람직하게는 70%, 보다 바람직하게는 80%, 보다 더 바람직하게는 100%, 가장 바람직하게는 120% 의 코발트-원자 비 (at% Co) 를 포함한다.

단계 (a) 에서, 금속 기판은 바람직하게는 와이어, 플레이트, 실린더 및 임의 형상의 이식형 의료 장치, 예컨대 스텐트 및 인공 관절로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태를 지닌다.

금속 기판이 코발트계 합금인 경우, 단계 (b) 에서 3 시간 이상 동안 500 ℃ 이상, 바람직하게는 550 ℃ 이상의 온도에서 열 처리를 실시하여 금속 기판 상에 코발트-풍부 층을 형성하는 것이 유리하다.

단계 (b) 에서, 금속 기판에 대해 코발트를 포함하는 타겟으로 물리적 증착 (PVD) 을 실시하여, 금속 기판 상에 코발트-풍부 층을 형성시키는 것이 바람직하다.

단계 (b) 에서, 금속 기판에 대해 산소의 존재 하에서 코발트를 포함하는 타겟으로 물리적 증착 (PVD) 을 실시하여, 금속 기판 상에 코발트-풍부 및 코발트 옥시드(들) 층을 형성시키는 것이 바람직하다.

유리하게는, PVD 는 스퍼터 침착, 증발 침착, 펄스화 레이저 침착, 전자 빔 물리적 증착, 및 음극 아크 침착으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

층에 존재하는 산화 상태에서 FFM 특성을 나타내는 금속 원자의 전체량에 대해 50% 이상의 코발트-원자 퍼센트 (at% Co) 를 포함하는 코발트-풍부 층의 두께는 유리하게는 1 nm 이상, 바람직하게는 5 nm 이상, 보다 바람직하게는 10 nm 이상, 보다 더 바람직하게는 50 nm 이상, 보다 더욱더 바람직하게는 100 nm 이상, 가장 바람직하게는 500 nm 이상이다.

단계 (c) 에서, 금속 기판을 5 시간 이상, 바람직하게는 10 시간 이상 동안 40 ℃ 내지 60 ℃ 에서 물로 포화된 500 mg/L 내지 1 g/L 의 농도의 에틸렌 옥시드 분위기에 적용시킨다.

본 발명의 또다른 대상은 금속 기판의 FFM 특성에 의해 야기된 자기 공명 영상기 (MRI) 에서 아티팩트 생성을 저감시키기 위해 금속 기판을 피복하는 아티팩트 방지 층으로서의 코발트 옥시드의 용도에 관한 것으로서, 상기 아티팩트 방지 층은 금속 기판의 최외면에 존재하고, 그에 존재하는 산화 상태에서 FFM 특성을 나타내는 금속 원자의 전체량에 대해 50% 이상의 코발트 비 (at% Co) 를 갖고, 아티팩트 층에 존재하는 코발트 원자 중 90% 이상은 Co(II) 산화 상태 및 Co(III) 산화 상태 중 하나 이상으로, 및 그에 존재하는 코발트 원자 중 55% 이상은 코발트 모노옥시드 (CoO) 또는 코발트(II,III) 옥시드 (CoO·Co₂O₃) 중 하나 이상으로 전환된다.

도 1 은 본 발명에 따른 금속 기판의 최외면에 아티팩트 방지 층(들)을 갖는 금속 기판 부분의 단면의 개략도를 나타낸다.
도 2 는 비교 시험에 따라 MRI 에서 얻어진 세로 방향의 샘플 영상들을 요약한 표 2a 를 나타낸다.
도 3 은 비교 시험에 따라 MRI 에서 얻어진 가로 방향의 샘플 영상들을 요약한 표 2b 를 나타낸다.
도 4 는 비교 시험에 따라 MRI 에서 얻어진 가로 방향의 귀마개를 포함하는 샘플의 MRI 영상을 나타낸다.

"자기 공명 영상기 (MRI)" 란 용어는 본 발명에서 인간 또는 동물 신체의 연조직 등의 물질을 구성하는 분자의 영상을 생성하기 위한 핵 자기 공명의 사용을 의미한다.

바람직한 구현예에 따르면, "의료 장치" 는 이식형 의료 또는 치료 장치, 예컨대 혈관 내부보형물, 강내 내부보형물, 스텐트, 관상동맥 스텐트, 말초 스텐트, 임시 사용을 위한 수술 및/또는 정형외과 임플란트, 예컨대 수술용 스크류, 플레이트, 못 및 기타 고정 수단, 영구적인 수술 또는 정형외과 임플란트, 예컨대 뼈 보형물 또는 관절 보형물을 포함하는 것으로 이해된다. 당업자는 또한 하기 의료 장치 중 어느 것에 적용될 수 있음을 이해할 것이다: 생검 바늘, 마커 및 이러한 장치; 유방 조직 확장기; 심혈관 카테터 및 액세서리; 경동맥 혈관 클램프; 코일 및 필터; EGC 전극; 온도 센서 장착 Foley 카테터; 할로 베스트 (halo vest) 및 자궁 고정 장치; 심장 판막 보형물 및 판륜성형술 고리; 지혈 클립; 안과적 임플란트 및 장치; 이과적 (otology) 임플란트; 동맥관 개존증 (PDA), 심방 중격 결손증 (ASD) 및 심실 중격 결손증 (VSD) 폐색기; 펠릿 및 불릿; 음경 임플란트; 혈관 통로 부품, 주입 펌프 및 카테터 등.

본 발명에 따른 의료 장치는 철, 망간, 니켈, 텅스텐, 티탄, 지르코늄, 니오븀, 탄탈륨, 아연 또는 규소로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질 및, 필요에 따라, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 망간, 철 또는 텅스텐으로 이루어진 군으로부터의 1 개 또는 수 개의 금속의 제 2 성분으로, 바람직하게는 아연-칼슘 합금으로 만들어진 금속 기판을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진다. 추가의 실시예에서, 금속 기판은 니켈 티탄 합금 및 구리 아연 알루미늄 합금으로 이루어진 군으로부터의 1 개 또는 수 개의 물질의 기억 효과 물질로 이루어진다. 추가의 실시예에서, 의료 장치의 금속 기판은 스테인레스 스틸, 바람직하게는 Cr-Ni-Fe 스틸, 이 경우에는, 바람직하게는 합금 316L, 또는 Co-Cr 합금 예컨대 Phynox, Elgiloy 및 Cobalt-Chromium 으로 이루어진다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 이식형 의료 장치는 스텐트, 특히 금속 스텐트, 바람직하게는 자가-팽창성 스텐트, 예컨대 US-7588597 에 개시된 것이다.

통상, 합금의 표면 조성 (원자 비) 은 제조 과정시 야기된 물질의 분할 때문에 벌크 조성과는 상이하다. 예를 들어, Phynox 는 본질적으로 40 wt% Co, 20 wt% Cr, 16 wt% Ni, 7 wt% Mo 및 2 wt% Mn 등 여러 금속으로 이루어짐에도 불구하고, Phynox 의 원료의 표면에서 코발트의 농도에 비해 훨씬 높은 농도의 크롬이 관찰된다. 더욱이, 산화크롬은 페로자성 물질이기 때문에, 자연적으로 또는 통상적으로 산화된 미가공 Phynox 는 MRI 에서 아티팩트를 나타내야 한다. 따라서, 아티팩트 방지 특성을 갖는 금속 기판을 제공하기 위해서는, 금속 기판의 표면에서의 코발트의 원자 농도는 특정 수준으로 증가되어야 하고, 표면에 존재하는 특정량의 코발트 원자는 페로자성 방지 특성을 나타내는 산화 상태로 전환되어야 한다.

본 발명에 따른 의료 장치에 포함된 금속 기판 (1) 은 코발트, 및 산화 상태에서 페로- 또는 페리-자성 (FFM) 특성을 나타내는 적어도 1 종 이상의 금속, 예컨대 크롬 및 철을 포함한다. 도 1 에 제시된 바와 같이, 금속 기판 (1) 은 금속 벌크 층 (3) 및 금속 기판 (1) 의 최외면에서의 산화물 층 (2) 을 가진다. 산화물 층 (2) 은 산화물 층 (2) 의 외부 표면에 아티팩트 방지 층 (4) 을 포함하며, 이는 아티팩트 방지 층 (4) 내에 존재하는, 산화 상태에서 페로- 또는 페리-자성을 나타내는 금속 원자의 전체량에 대해 50% 이상, 바람직하게는 60% 이상, 보다 바람직하게는 70% 이상, 보다 더 바람직하게는 80% 이상, 보다 더욱더 바람직하게는 100% 이상, 가장 바람직하게는 120% 이상의, 코발트-원자 퍼센트 (at% Co) 를 포함한다. 아티팩트 방지 층 (4) 에 존재하는 코발트 원자 중 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상, 보다 바람직하게는 모든 코발트 원자는 Co(II) 및 Co(III) 산화 상태, 예컨대 코발트 모노옥시드 (CoO), 코발트 히드록시드 (Co(OH)₂) 및 코발트(II,III) 옥시드 (Co₃O₄) 중 하나 이상으로 산화되고, 아티팩트 방지 층 (4) 내에 존재하는 55% 이상의 코발트 원자는 CoO 및 Co₃O₄ 중 하나 이상이다. Co₃O₄ 는 또한 CoO·Co₂O₃ 로서 표시되고, CoO 와 동일한 페로자성 방지 (AFM) 특성으로서 알려져있다. 바람직하게는, 아티팩트 방지 층 (4) 중의 모든 코발트 원자는 CoO /또는 CoO·Co₂O₃ 로 산화된다. 산화물 층 (2) 은 추가로 아티팩트 방지 층 (4) 과 금속 벌크 층 (3) 사이에 코발트 옥시드와 코발트 금속의 혼합물을 함유하는 층 (5) 을 포함할 수 있다. 상기 층 (5) 은 아티팩트 방지 층 (4) 내에 존재하는 산화 상태에서 FFM 특성을 나타내는 금속 원자의 전체량에 대해 50% 미만의 코발트 원자 비 (at% Co) 를 함유할 수 있다.

바람직한 구현예에서, 의료 장치의 금속 기판 (1) 은 산화물 층 (2) 의 외부 표면으로부터 10 nm 이내에서 존재하는 산화 상태에서 FFM 특성을 나타내는 금속 원자의 전체량에 대해 50% 이상의 코발트-원자 퍼센트 (at% Co) 를 함유하는 금속 기판 (1) 의 최외면에서의 산화물 층 (2) 을 포함한다. 산화물 층 (2) 의 외부 표면으로부터 10 nm 이내에서 존재하는 코발트 원자 중 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상, 보다 바람직하게는 모든 코발트 원자는 Co(II) 산화 상태 및 Co(III) 산화 상태, 예컨대 코발트 모노옥시드 (CoO), 코발트 히드록시드 (Co(OH₂) 및 Co(II,III) 옥시드 (Co₃O₄) 중 하나 이상으로, 바람직하게는 CoO 및/또는 Co₃O₄ 로 전환된다.

본 발명에 따른 산화물 층 (2) 의 최외면에 존재하는 코발트 옥시드는 금속 원자의 전체량에 대해 특정 코발트-원자 농도를 갖는 금속 기판 (1) 에 대한 아티팩트 방지 코팅으로서 작용하며, MRI 에서 사용시, 금속 기판의 자성에 의해 야기된 아티팩트의 생성을 저감시킨다. 그 결과, 상기 금속 기판을 포함하는 의료 장치 주위 조직은 MRI 처리에서 가시적으로 된다. 예를 들어, 의료 장치가 스텐트에서와 같이 실린더 형태를 갖는 경우, 산화물 층 (2) 내 코발트 옥시드는 그 주위의 조직으로부터 뿐만 아니라 그 내강 (lumen) 내부에서의 신호의 가시화를 제공할 수 있다.

본 발명에 따른 금속 기판 (1) 의 아티팩트 방지 층 (4) 은 산화 상태에서 FFM 특성을 나타내는 금속 원자의 전체량에 대해 50% 이상의 코발트-원자 비 (at% Co) 를 가지며, 아티팩트 방지 층 (4) 에 존재하는 코발트 원자 중 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상, 보다 바람직하게는 모든 코발트 원자는 Co(II) 산화 상태 및 Co(III) 산화 상태 중 하나 이상으로 산화된다.

아티팩트 방지 층 (4) 의 두께 T₍₄₎ 대 금속 기판 (1) 의 두께 T₍₁₎ 의 비는 1/80000 (= T₍₄₎/T₍₁₎) 이상, 바람직하게는 1/8000 이상, 보다 바람직하게는 1/4000 이상, 보다 더 바람직하게는 1/800 이상이어야 한다.

금속 기판 (1) 의 아티팩트 방지 층 (4) 의 두께는 1 nm 이상, 바람직하게는 5 nm 이상, 보다 바람직하게는 10 nm 이상, 보다 더 바람직하게는 100 nm 이상, 보다 더욱더 바람직하게는 500 nm 이상, 가장 바람직하게는 1000 nm 이상이다.

금속 기판의 표면 조성 (각 금속 원자의 원자 농도 at%) 은 X 선 광전자 분광분석 (XPS) 에 의해 측정하였다. 본 발명에 따른 금속 기판의 외부 표면으로부터 10 nm 이내에서 존재하는 산화 상태에서 FFM 특성을 나타내는 금속 원자의 전체량에 대한 표면 코발트-원자 농도는 50 at% 이상 Co, 바람직하게는 60 at% 이상 Co, 보다 바람직하게는 70 at% 이상 Co, 보다 더 바람직하게는 80 at% 이상 Co, 보다 더욱더 바람직하게는 100 at% 이상 Co, 가장 바람직하게는 120 at% 이상 Co 이다.

본 발명은 또한 MRI 에서 아티팩트 방지 특성을 갖는 금속 기판 (1) 의 제공 방법을 제공한다. 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:

(a) 금속 기판 (1) 을 제공하는 단계;

(b) 금속 기판 (1) 의 최외면에 코발트-풍부 층을 형성하는 단계로서, 상기 코발트-풍부 층이 그에 존재하는 산화 상태에서 페로- 또는 페리-자성을 나타내는 금속 원자의 전체량에 대해 30% 이상의 코발트-원자 농도 (at% Co) 를 포함하는 단계; 및

(c) 금속 기판 (1) 의 외부 표면으로부터 적어도 10 nm 이내에서 존재하는 코발트 원자 중 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상, 보다 바람직하게는 모든 코발트 원자를 코발트(II) 산화 상태 및 코발트(III) 산화 상태, 예컨대 코발트 모노옥시드 (CoO), 코발트 히드록시드 (Co(OH)₂) 및 코발트 (II,III) 옥시드 (Co₃O₄) 중 하나 이상으로, 및 그에 존재하는 55% 이상의 코발트 원자를 CoO 및 Co₃O₄ 중 하나 이상으로 전환시키는 단계.

아티팩트 방지 특성을 향상시키기 위해, 금속 기판 (1) 의 외부 표면으로부터 적어도 10 nm 이내에서 존재하는 코발트 원자 중 55% 이상, 바람직하게는 70% 이상, 바람직하게는 그에 존재하는 모든 코발트 원자는 페로자성 방지 특성을 갖는 CoO 또는 Co₃O₄ 로 전환된다.

코발트계 합금이 꼰 스텐트 (braided stent) 등의 의료 장치에 대한 금속 기판으로서 선택되는 경우, 금속 기판은, 금속 기판의 외부 표면으로부터 10 nm 이내에서 존재하는 산화 상태에서 FFM 특성을 나타내는 금속 원자의 전체량에 대해 코발트-원자 퍼센트 (at% Co) 를 증진시키고 금속 기판의 최외면에서의 산화물 층의 두께를 증가시키기 위해, 열 처리를 실시할 수 있다. 열 처리는 3 시간 이상 동안 500 ℃ 이상, 바람직하게는 550 ℃ 이상의 온도에서 수행될 수 있다.

금속 기판 (1) 의 최외면의 코발트-풍부 층은 코발트를 포함하는 타겟으로 물리적 증착 (PVD) 에 의해 형성할 수 있다. 높은 코발트-원자 농도를 포함하는 산화물 층 (2) 을 직접 수득하기 위해, 금속 기판에 대해 산소의 존재 하에서 코발트를 포함하는 타겟으로 물리적 증착 (PVD) 을 실시할 수 있다. 물리적 증착 (PVD) 을 사용함으로써, 이 방법은 금속 기판의 최외면 상의 아티팩트 방지 층을 수득하기 위해 코발트도 니켈도 포함하지 않는 금속 기판에 적용 가능하다. 본 발명에 따른 방법을 위한 물리적 증착 (PVD) 은 스퍼터 침착, 증발 침착, 펄스화 레이저 침착, 전자 빔 물리적 증착, 및 음극 아크 침착으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

금속 기판 (1) 을 또한 40 ℃ 내지 60 ℃ 에서 5 시간 이상, 바람직하게는 10 시간 이상 동안 물로 포화된 500 mg/L 내지 1 g/L 의 농도의 에틸렌 옥시드 분위기에 적용하여, 금속 기판의 최외층 내에 존재하는 코발트 원자를 코발트(II) 및 코발트(III) 산화 상태, 예컨대 코발트 모노옥시드 (CoO) 및 코발트(II,III) 옥시드 (Co₃O₄) 중 하나 이상으로 산화시킬 수 있다.

본 발명은 또한 금속 기판 (1) 의 자성에 의해 야기된 자기 공명 영상기 (MRI) 에서의 아티팩트 생성을 저감시키기 위한 MRI 장비 내에 위치한 금속 기판 (1) 을 피복하는 아티팩트 방지 층 (4) 으로서의 코발트-풍부 조성물의 용도를 제공한다. 아티팩트 방지 층 (4) 은 금속 기판 (1) 의 최외면에 존재하고, 아티팩트 방지 층 (4) 내에 존재하는 산화 상태에서 FFM 특성을 나타내는 금속 원자의 전체량에 대해 30% 이상의 코발트-원자 비 (at% Co) 를 갖고, 아티팩트 방지 층 (4) 내에 존재하는 코발트 원자 중 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상, 보다 바람직하게는 모든 코발트 원자는 코발트 (II) 산화 상태 및 코발트 (III) 산화 상태, 예컨대 코발트 모노옥시드 (CoO), 코발트 히드록시드 (Co(OH)₂) 및 코발트 (II, III) 옥시드 (CoO·Co₂O₃) 중 하나 이상으로 전환되고, 산화 코발트 중 55 at% 이상의 Co 는 CoO 및 CoO·Co₂O₃ 중 하나 이상이다.

실시예

실시예 1:

본 발명에 따른 내부 확장 직경 6 mm 및 길이 2 cm 를 갖는 4 개의 Phynox 스텐트를 US 7588597 에 개시된 바와 같이 60 내지 80 μm 의 와이어 48 내지 56 개를 꼬아 제조하였다. 꼬은 후, 2 개의 스텐트의 표면을 550 ℃ 에서 3 시간 동안 오븐에서 열 처리 (TT) 실시하고, 이후, 5 시간 동안 (즉, 샘플 INV01) 또는 10 시간 동안 (즉, 샘플 INV02) 47 ℃ 에서 물로 포화된 에틸렌 옥시드 분위기에 적용하였다. 다른 2 개의 스텐트를 열 처리 후에, 추가로 화학 처리 (CT) (즉, 질산과 불화수소의 혼합물로 폴리싱한 후, 질산으로 부동화) 를 실시하고, 이후 5 시간 동안 (즉, 샘플 INV03) 또는 10 시간 동안 (즉, 샘플 INV04) 상기 기재된 바와 동일한 조건 하에서 에틸렌 옥시드 분위기에 적용하였다.

내부 확장 직경 6 mm 및 길이 2 cm 를 갖는 2 개의 Phynox 스텐트를 상기 기재한 바와 같이 꼬아서 비교 샘플로서 제조하였다. 꼬은 후, 1 개의 스텐트는 열 처리 (TT) 에도 에틸렌 옥시드 분위기에도 적용하지 않았다 (즉, 샘플 CEX01). 또다른 스텐트는 5 시간 동안 상기 기재한 바와 같은 에틸렌 옥시드 분위기에만 적용시켰다 (즉, 샘플 CEX02).

물로 채운 폴리염화비닐 튜브 (PVC + 물) 를 상기 샘플들과 동일한 크기를 갖는 샘플로서 제조하였다. 이 튜브는 금속에 의해 야기된 어떠한 아티팩트도 지니지 않기 때문에, MRI 에서 완벽한 영상이 기대될 수 있다. 따라서, MRI 에서 완벽한 영상의 기준으로서 사용한다.

스텐트의 외부 표면으로부터 10 nm 이내에서 존재하는 산화 상태에서 FFM 특성을 나타내는 크롬 원자 (즉, 이 실시예에 따르면 Cr) 의 전체량에 대한 코발트-원자 퍼센트 (at% (Co/Cr)), 스텐트의 외부 표면으로부터 10 nm 이내에서 존재하는 코발트 원자의 전체량 (Co_total) 에 대한 산화 코발트 (Co_ox) 의 원자비 (at% (Co_ox /Co_total)), 및 스텐트의 외부 표면으로부터 10 nm 이내에서 존재하는 코발트 원자의 전체량에 대한 페로자성 방지 (AFM) 형태 (Co_AFM) (즉, CoO 및 CoO·Co₂O₃) 로 존재하는 코발트-원자 퍼센트 (Co_AFM / Co_ox)) 를 XPS 를 이용해 측정하고 표 1 에 요약하였다. CEX01 및 CEX02 의 외부 표면에 존재하는 크롬의 전체량에 대한 코발트-원자 퍼센트는 단지 16 및 29 at% (Co/Cr) 이었던 한편, INV01, INV02, INV03 및 INV04 는 각각 71, 263, 52, 90 at% (Co/Cr) 을 나타낸다. CEX01 및 CEX02 의 외부 표면에 존재하는 산화 코발트의 원자 비는 각각 단지 62 및 60 at% (Co_ox / Co_total) 인 한편, INV01, INV02, INV03 및 INV04 는 각각 92, 100, 90 및 100 at% Co_ox / Co_total 를 나타낸다.

MRI 는 Echospeed SR 120 (General Electrics Medical System) 및 하기 펄스 시퀀스를 이용하여 1.5T 에서 수행하였다.

- 스핀 에코 (spin echo) 펄스 시퀀스; 반복 시간 (TR), 500 msec; 에코 시간 (TE), 20 msec; 매트릭스 크기, 256 x 256; 관찰 영역 (filed of view), 2 mm; 섹션 두께, 0.2 mm; 대역폭, 32 kHz; 및

- 경사 에코 (grandient echo) 펄스 시퀀스; 반복 시간 (TR), 100 - 500 msec; 에코 시간 (TE), 15 msec; 플립 각도, 30 도; 매트릭스 크기, 256 x 256; 관찰 영역, 2 mm; 섹션 두께, 0.2 mm; 대역폭, 32 kHz.

본 발명 및 비교 실시예에 따른 MRI 에서의 스텐트 영상을 내강 내부 및 스텐트 외부에서의 신호 손실의 규모 및 공간 범위에 관해 분석하였다. MRI 에서의 영상을 표 2a 및 2b 에 요약한다 (도 2 및 3). 각 스텐트의 MRI 호환성을 MRI 영상들을 비교함으로써 평가하고, 그 결과를 표 1 에서 MRI 상대적 가시성으로서 요약한다.

도 2 및 3 에 제시된 바와 같이, 각각 비교예에 따른 샘플 (CEX01 및 CEX02) 은 유의적인 신호 손실을 야기하였으며 내강의 가시성을 허용하지 않았다. 놀랍게도, 본 발명에 따른 아티팩트 방지 층으로서 산화 상태의 코발트를 포함하는 코발트-풍부 조성물에 의한 샘플 (INV01 및 INV03) 은 미미한 아티팩트 발생만 야기하였고, 심지어는 내강 내부로부터의 신호의 가시화가 가능하였다. INV01 및INV03 에 의해 제공된 MRI 영상은 물로 채운 PVC 튜브에 의해 제공된 것과 같이 거의 투명하다. 10 시간 동안 에틸렌 옥시드 분위기에 적용시킨 샘플 (즉, 샘플 INV02 및 INV04) 에 의해 개선된 MRI 영상이 얻어졌고, 산화 상태의 코발트 원자의 전체량에 대한 AFM 형태의 코발트-원자 퍼센트 (at% (Co_AFM / Co_ox)) 가 컸으며, 즉, 각각 70 at% 및 71 at% 이었다.

코발트-풍부 조성물의 상부 10 nm 안에서의 크롬에 대한 코발트 원자 비가 높으면 개선된 "마스크" 효과를 갖는 아티팩트 방지 층을 제공하며, 그 결과 MRI 가시성이 개선되었다. 또한, 코발트-풍부 조성물의 전체 코발트 양에 대한 산화 상태 (Co_ox) 의 코발트-원자 퍼센트 (at% (Co_ox / Co_total)) 가 높으면, MRI 가시성의 개선을 유도하는 아티팩트 방지 층의 마스크 효과를 향상시켰다.

실시예 2:

본 발명에 따른 내부 확장 직경 35 mm 를 갖는 Phynox 스텐트를 US 7588597 에 개시된 바와 같이 3 개의 상호연결 층을 갖도록 직경 190 μm 의 와이어 90 내지 112 개를 꼬아 제조하였다. 꼬은 후, 스텐트 표면을 550 ℃ 에서 3 시간 동안 오븐에서 열 처리 (TT) 실시하고, 이후, 5 시간 동안 47 ℃ 에서 물로 포화된 에틸렌 옥시드 분위기에 적용하였다.

MRI 를 실시예 1 에 지시된 바와 동일한 조건 하에서 수행하였으나, 대신 폴리에틸렌 발포체로 만든 귀마개를 스텐트 내부에 배치하여 스텐트 안쪽의 MRI 가시성을 평가하였다.

스텐트가 보다 두껍고 많은 수의 와이어로 제조되고 보다 큰 확장 직경을 갖는 것임에도 불구하고, 스텐트 안쪽 및 주위에서 MRI 가시성이 보장되었고, 귀마개의 모양이 도 4 에 제시된 바와 같이 영상에서 명백히 확인되었다.

Claims

금속 기판 (1) 의 최외면을 층으로서 피복하는 코발트-풍부 조성물 (2) 을 갖고 크롬 및 철 중 1 종 이상을 포함하는 코발트계 합금으로 만들어진 금속 기판 (1) 을 포함하는 의료 장치로서, 코발트-풍부 조성물 (2) 의 외부 표면으로부터 10 nm 이내에서 하기임을 특징으로 하는 의료 장치:
- 코발트-원자 퍼센트가 크롬 및 철 원자의 전체량에 대해 50 at% 이상인 것;
- Co(II) 및 Co(III) 산화 상태 중 하나 이상으로 산화된 것이, 코발트 원자의 전체량에 대해 90 at% 이상인 것; 및
- 코발트 모노옥시드 (CoO) 및 코발트 (II,III) 옥시드 (CoO·Co₂O₃) 중 하나 이상인 코발트 원자가, 산화 상태의 코발트 원자의 전체량에 대해 55 at% 이상, 바람직하게는 70 at% 이상인 것.
제 1 항에 있어서, 코발트-풍부 조성물 (2) 의 외부 표면으로부터 10 nm 이내에서, Co(II) 및 Co(III) 산화 상태 중 하나 이상으로 산화되는 코발트 원자가, 코발트 원자의 전체량에 대해, 95 at% 이상의 코발트 원자, 바람직하게는 모든 코발트 원자인 의료 장치.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 코발트-풍부 조성물 (2) 의 외부 표면으로부터 10 nm 이내에서, 코발트-원자 퍼센트가 크롬 및 철 원자의 전체량에 대해 60 at% 이상, 바람직하게는 70 at% 이상, 보다 바람직하게는 80 at% 이상, 보다 더 바람직하게는 100 at% 이상, 가장 바람직하게는 120 at% 이상인 의료 장치.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
- 코발트-풍부 조성물 (2) 이 산화물 층 (2) 의 외부 표면으로부터 10 내지 5000 nm 에서 크롬 및 철 원자의 전체량에 대해 50 at% 이상의 코발트 원자를 추가로 포함하고,
- Co(II) 및 Co(III) 산화 상태 중 하나 이상으로 산화되는 코발트 원자가, 코발트-풍부 조성물 (2) 의 외부 표면으로부터 적어도 100 nm 이내에서, 바람직하게는 적어도 500 nm 이내에서, 보다 바람직하게는 적어도 1000 nm 이내에서 코발트 원자의 전체량에 대해 90% 이상인 의료 장치.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 의료 장치가 이식가능하고, 혈관 내부보형물, 강내 내부보형물, 스텐트, 관상동맥 스텐트, 말초 스텐트, 필터 및 심장 판막으로 이루어진 군으로부터 선택되는 의료 장치.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 금속 기판이 Cr-Ni-Fe 스틸과 같은 스테인레스 스틸, 및 Phynox, Elgiloy 및 Cobalt-Chromium 과 같은 Co-Cr 합금으로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체적합성 합금으로 만들어지는 의료 장치.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
코발트-풍부 조성물 (2) 의 최외층 (4) 이 크롬 및 철 원자의 전체량에 대해 50 at% 이상의 코발트 원자를 포함하고;
- 코발트 원자의 전체량에 대해 90% 이상의 코발트 원자가 최외층 (4) 에서 Co(II) 및 Co(III) 산화 상태 중 하나 이상으로 산화되고;
- 최외층 (4) 에서 산화 상태의 코발트 원자의 전체량에 대해 60% 이상의 코발트 원자가 최외층 (4) 에서 코발트 모노옥시드 (CoO) 또는 코발트 (II,III) 옥시드 (CoO·Co₂O₃) 중 하나 이상이고;
- 금속 기판 (1) 의 두께 (T₍₁₎) 에 대한 최외층 (4) 의 두께 (T₍₄₎) 의 비가 1/80000 (T₍₄₎ / T₍₁₎) 이상, 바람직하게는 1/8000 이상, 보다 바람직하게는 1/4000 이상, 보다 더 바람직하게는 1/800 이상인 의료 장치.
하기 단계를 포함하는 MR 영상기에서 아티팩트 방지 (anti-artifact) 특성을 갖는 금속 기판 (1) 의 제공 방법:
(a) 크롬 및 철 중 하나 이상을 포함하는 금속 기판 (1) 을 제공하는 단계;
(b) 금속 기판 (1) 의 최외면에 층으로서 코발트-풍부 조성물 (2) 을 형성하는 단계로서, 상기 코발트-풍부 조성물 (2) 이 크롬 및 철 원자의 전체량에 대해 50% 이상의 코발트-원자 퍼센트 (at% Co) 를 포함하는 단계; 및
(c) 코발트-풍부 조성물 (2) 의 외부 표면으로부터 적어도 10 nm 이내에서 존재하는 90% 이상의 코발트 원자를 Co(II) 산화 상태 및 Co(III) 산화 상태 중 하나 이상으로, 및 그에 존재하는 55% 이상의 코발트 원자를 코발트 모노옥시드 (CoO) 또는 코발트 (II,III) 옥시드 (CoO·Co₂O₃) 중 하나 이상으로 전환시키는 단계.
제 8 항에 있어서, 코발트-풍부 조성물 (2) 이 그에 존재하는 크롬 및 철 원자의 전체량에 대해 적어도 60%, 바람직하게는 70%, 보다 바람직하게는 80%, 보다 더 바람직하게는 100%, 가장 바람직하게는 120% 의 코발트-원자 비 (at% Co) 를 포함하는 방법.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 단계 (a) 에서 금속 기판 (1) 이 스텐트, 필터, 심장 판막 및 인공 관절과 같이 와이어, 플레이트, 실린더 및 임의 형상의 이식형 의료 장치로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태인 방법.
제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 금속 기판 (1) 이 Phynox, Elgiloy 및 Cobalt-Chromium 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 Co-Cr 합금이고, 단계 (b) 에서 500 ℃ 이상, 바람직하게는 550 ℃ 이상의 온도에서 3 시간 이상 동안 열 처리에 적용되는 방법.
제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b) 에서 금속 기판 (1) 에 대해 코발트를 포함하는 타겟에 의한 물리적 증착 (PVD) 을 실시하여 금속 기판 (1) 상에 층으로서 코발트-풍부 조성물을 형성하는 방법.
제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b) 에서 금속 기판 (1) 에 대해 산소의 존재 하에서 코발트를 포함하는 타겟에 의한 물리적 증착 (PVD) 을 실시하여 금속 기판 (1) 상에 층으로서 코발트-풍부 조성물을 형성하고, 상기 코발트는 산화 상태인 방법.
제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, PVD 가 스퍼터 침착, 증발 침착, 펄스화 레이저 침착, 전자 빔 물리적 증착, 및 음극 아크 침착으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 8 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 코발트-풍부 조성물 (2) 에 존재하는 크롬 및 철 원자의 전체량에 대해 50 at% 이상의 코발트 원자를 포함하는 코발트-풍부 조성물 (2) 의 두께가 1 nm 이상, 바람직하게는 5 nm 이상, 보다 바람직하게는 10 nm 이상, 보다 더 바람직하게는 50 nm 이상, 보다 더욱더 바람직하게는 100 nm 이상, 가장 바람직하게는 500 nm 이상인 방법.
제 8 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c) 에서 금속 기판 (1) 을 5 시간 이상, 바람직하게는 10 시간 이상 동안 40 ℃ 내지 60 ℃ 에서 물로 포화된 500 mg/L 내지 1 g/L 의 농도의 에틸렌 옥시드 분위기에 적용시키는 방법.
금속 기판 (1) 의 페로- 또는 페리-자성에 의해 야기된 자기 공명 영상기 (MRI) 에서의 아티팩트 생성을 저감시키기 위해 크롬 및 철 중 1 종 이상을 포함하는 금속 기판 (1) 을 연속적으로 피복하는 아티팩트 방지 층 (4) 으로서의 코발트-풍부 조성물의 용도로서, 코발트-풍부 조성물의 외부 표면으로부터 10 nm 이내에서, 크롬 및 철 원자의 전체량에 대한 크롬-원자 비가 50 at% 이상이고, Co(II) 산화 상태 및 Co(III) 산화 상태 중 하나 이상인 코발트 원자가 코발트 원자의 전체량에 대해 90 at% 이상이고, 코발트 모노옥시드 (CoO) 또는 코발트(II,III) 옥시드 (CoO·Co₂O₃) 중 하나 이상인 코발트 원자가 산화 상태의 코발트 원자의 전체량에 대해 55 at% 이상인 용도.