JP4137327B2 - Ｔｉ−Ｚｒ系合金からなる医療器具 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、放射線科、循環器内科及び外科などの医療分野において経皮的血管形成術（ＰＴＡ）等に代表されるＸ線透視下の治療行為に用いられるガイドワイヤー、ステント、心室補助装置やカテーテル等の医療器具に関するものである。さらに詳しくは、本発明は、生体内での十分な耐腐食性を有し、かつ構造材として必要な強度や加工性を有し、生体適合性及び適度な造影性、ならびにＭＲＩ対応をも兼ね備えたＴｉ−Ｚｒ系合金からなる医療器具に関するものである。
【０００２】
本発明のＴｉ−Ｚｒ系合金は、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｎｂ及びＴａ、ならびに必要であればＳｎやＰｄ、Ｐｔ及びＡｕの生体適合性元素からなり、毒性が懸念されている金属元素を含まず、したがって、移植材料としても安全性を本質的に兼ね備えているＴｉ系合金群に関するものである。
【０００３】
このような医療器具の特に好ましい用途として、ステント、ガイドワイヤー、心室補助装置を例に解説する。ただし、上記合金類は、その物理科学的特性から見て、医療用途および一般用途において、他にも有用性があることが理解されるべきであり、本明細書の例示により限定されるものではない。
【０００４】
【従来の技術】
ステントは、狭窄した体内脈管を拡張することを目的として血管をはじめとして尿路、胆管路、食道路や腎路内に適用される中空の管状物であり、長期間体内に留置されるステントの素材としては、ステンレス鋼のＳＵＳ３１６Ｌ、純金属のＴａ、Ｎｉ−Ｔｉ系の超弾性合金等が実用化されている。
【０００５】
一方、人工関節の用途を中心に、インプラント用Ｔｉ基合金が種々検討されてきた。代表的には、純Ｔｉ，Ｔｉ−６Ａｌ−４Ｖ合金等（以下、一般的な合金の表記に従って、特に断りがない組成はすべて質量％とし、残部はＴｉ及び不可避的不純物の質量％とする）が挙げられる。しかしながら、種々開発されたβ−Ｔｉ基合金を中心としたＴｉ基合金は耐腐食性や含有元素の問題を完全にはクリアできていない。このような問題点に鑑みて、元素単体で生体に為害性のないとされるＴｉ，Ｚｒ，Ｓｎ，Ｎｂ，Ｔａを構成成分とするチタン合金をつくる試みがなされ、最近Ｔｉ基合金の改良が進んできている。例えば、特開平６−２３３８１１号公報ではＴｉ−１３Ｚｒ−１３Ｎｂ合金を用いた人工心臓・人工関節等が、特開平９−２１５７５３号公報では前記Ｔｉ−１３Ｚｒ−１３Ｎｂ合金を用いたＴｉ合金製自己拡張型ステントが提案されている。加えて、特公平８−１６２５６号公報では長期埋め込み材料を意図したＴｉ−１５Ｚｒ−４Ｎｂ−４Ｔａ−０．２Ｐｄ合金、Ｔｉ−１５Ｓｎ−４Ｎｂ−２Ｔａ−０．２Ｐｄ合金が、特開平８−２９９４２８号公報ではインプラント用材料としてＴｉ−２９Ｎｂ−１３Ｔａ−４．６Ｚｒ合金などが提案されている。これらの合金は、質量比で５０質量％以上のＴｉを含むことを特徴としている。また、合金設計において構造材料として考えられているため、Ｘ線の不透過性については何ら考慮されていない。ステントについてはＸ線造影性が重視され貴金属のラジオパークマーカーを有するもの（特許第２８２５４５２号公報）や貴金属とステンレスとのクラッド材（特表平７−５０５３１９号公報）等が提案されているが、精密加工性と強度の問題で素材はステンレス鋼のＳＵＳ３１６Ｌを中心としており、ステンレス自体の耐食性の問題やメツキのピンホール腐食さらには異種金属との組み合わせによるガルバニック腐食等の問題が解決されていないので、長期埋め込み材としての安全性迄は考慮しきれていないと言える。
【０００６】
Ｔｉ基合金に加えて、Ｚｒの合金も生体適合性の高い合金として医療器具への応用が検討されている。例えば、特開平５−２６９１９２号公報では酸化ジルコニュウムの血液適合性に着目したＺｒを主成分とした人工心臓弁などが開示されている。最近の研究や特開平７−１８８８７６号公報では、Ｚｒ基金属ガラスのＺｒ３０Ｔｉ２０Ａｌ２５Ｐｄ２５合金（原子量％）、特開平１０−２１１１８４号公報のＺｒ６０Ａｌ１５Ｎｉ１５Ｃｕ５Ｃｏ５合金（原子量％）等がある。これらはＺｒをベースとしたアモルファス合金であり、アモルファス合金の耐腐食性と非磁性を利用しているが、アモルファス合金とするためには、液体急冷法や粉末成形等の特殊な製造方法を用いなければならないと言う制約がある。
【０００７】
さらに、チタン合金やジルコニア合金は、上述したように、それぞれＴｉまたはＺｒを主成分として５０質量％以上含むものであり、これらの合金は耐腐食性に優れることから生体適合性素材として重視され、開発が進められている合金ではあるが、一般的なステンレス鋼に比べ加工性が悪いことや切削加工性が悪いことは周知の事実である。また、人工関節や人工心臓の材料として合金設計されたため、適度なＸ線造影性の点までは考慮されていない。さらに近年の医療器具への要求として、核磁気共鳴（ＭＲＩ）の画像に影響を与えないことが、ＭＲＩ装置の普及により要望されるようになってきている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記先行技術の問題点に鑑みてなされたものであり、上記課題を克服することにある。
【０００９】
したがって、本発明の目的は、生体内で用いられ直接体液に触れることを想定し、ヒトの身体上または体内における長期間の留置にも耐えられる高い安全性を有する、新しい改良合金からなる医療器具を提供することにある。
【００１０】
本発明の他の目的は、Ｔｉ，Ｚｒ，Ｎｂ，Ｔａ等の生体適合性元素からなり、毒性が懸念される金属元素を含まず、ゆえに、移植材料としての安全性を本質的に兼ね備えており、かつ高強度で、かつ加工が容易であり、生体適合性に優れる新しい改良合金からなる医療器具を提供することにある。
【００１１】
本発明の別の目的は、上記利点に加えて、Ｘ線透視下において適度なＸ線造影性を有する新規Ｔｉ−Ｚｒ系合金からなる医療器具、特に適度な造影性が付加価値として要求されるガイドワイヤー、カテーテル、ステント、ステントグラフト、静脈フィルター、人工血管等の医療器具を提供することにある。
【００１２】
本発明のさらなる別の目的は、上記利点に加えて、核磁気共鳴の画像診断において、映像に影響を与えない医療器具を提供することにある。また、特に左室補助装置においては非磁性でかつ血液適合性に優れた血液流路を形成する必要があり、加工性に優れた金属素材が要望されており、このような要求を満足する金属素材、およびこのような金属素材からなる医療器具を提供することを目的とする。
【００１３】
【課題を解決する手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため、合金の基本設計より行った。最近の知見では、純Ｔｉおよび純Ｚｒは両者とも緻密な酸化皮膜を形成することにより良好な耐腐食性を示す材料であり、ほとんどの化学薬品に対しても耐性を有することが知られている。さらに詳細な検討結果から、純Ｔｉと純Ｚｒの各種薬品に対する耐腐食性は相補的であることが分かってきた。例えば、無機酸の沸騰塩酸・硫酸に対しては、純Ｔｉは腐食されるが純Ｚｒはほとんど侵されない；および無機塩化物の塩化第二鉄３０質量％水溶液に対しては、純Ｔｉは侵されないが、純Ｚｒは侵されるなどで挙げられる。つまり、ＴｉとＺｒの両者を組み合わせることにより最強の耐腐食性を持った合金が得られることが期待される。また、ＴｉまたはＺｒのどちらかを合金の母相とした場合、どちらかの性質が優先的に出てしまうのは容易に理解される。
【００１４】
したがって、相溶性の良いＴｉとＺｒをほぼ等質量用いた母合金を出発点として、Ｎｂ，Ｔａ等の生体適合性元素を適宜添加したＴｉ−Ｚｒ系合金を作製し、これらについてＸ線造影性等それぞれの医療器具が要求する物性や特性を吟味して、上記諸目的を達成できる新規なＴｉ−Ｚｒ系合金群を発見するに至った。
【００１５】
上記知見に加えて、本発明者らは、ＺｒとＳｎはＴｉとの組み合わせにおいて適宜置換が可能であることをも見出し、すなわち、Ｔｉ，Ｚｒ，Ｎｂ，Ｔａを基本組成とする合金において、Ｚｒの一部をＳｎで置換した組成を有するＴｉ−Ｚｒ系合金群が同様にして医療器具の素材として好適であることをも発見した。なお、当然のことながら、原料の純Ｔｉ，純Ｚｒから不可避的に不純物として入り得るＨ，Ｏ，Ｎ，Ｆｅ，Ｃ，Ｐｄ，Ｒｕ，Ｎｉ等の元素は、所望の特性を阻害しない範囲内であればある程度含まれることは許容される。具体的には、原料として用いられる工業品純Ｔｉにはグレードにもよるが０．５質量％以下の量のこれら元素が含まれているのが普通である。ただし、これらの元素のうちＣ，Ｎ及びＯ等の、毒性のない格子間元素は積極的に含有させても良い。この場合、合金の物性を損なわない範囲としてこれらの格子間元素及び不純物の含有量は各々合金の０．５質量％を越えないことが好ましい。実際には、本発明のＴｉ−Ｚｒ系合金は基本的にＴｉ，Ｚｒ，Ｎｂ，Ｔａ，Ｓｎ等の非磁性材料を用いているので、作製されるＴｉ−Ｚｒ系合金も非磁性であり、核磁気共鳴の映像に影響を与えない医療器具となる。この磁石につかない性質は駆動力に磁力を用いるような左室補助装置においては重要な特性を付与することになる。
【００１６】
すなわち、本発明の上記諸目的は、下記（１）〜（１０）によって達成される。
【００１７】
（１）Ｔｉ ２５〜５０質量％、Ｚｒ ２５〜６０質量％、Ｎｂ ５〜３０質量％及びＴａ ５〜４０質量％からなり、かつＴｉに対するＺｒの質量比が０．５〜１．５であり、かつＴａに対するＮｂの質量比が０．１２５〜１．５であるＴｉ−Ｚｒ系合金からなる部分を有する医療器具。
【００１８】
（２）Ｔｉに対するＺｒの質量比が０．８〜１．２である、前記（１）に記載のＴｉ−Ｚｒ系合金。
【００１９】
（３）前記（１）または（２）に記載のＴｉ−Ｚｒ系合金におけるＺｒの一部がＳｎで置換され、かつ該Ｓｎの含有率が合金組成の５〜１０質量％であるＴｉ−Ｚｒ系合金からなる部分を有する医療器具。
【００２０】
（４）前記（１）または（２）に記載のＴｉ−Ｚｒ系合金におけるＮｂまたはＴａの少なくともいずれか一方がＰｄ、Ｐｔ及びＡｕからなる群より選ばれる少なくとも一種の置換元素で置換されるＴｉ−Ｚｒ系合金からなる医療器具。
【００２１】
（５）さらに構成元素の全質量に対して、０．０１〜５質量％のＰｄ、Ｐｔ及びＡｕからなる群より選ばれる少なくとも一種の添加元素を含む前記（１）または（２）に記載のＴｉ−Ｚｒ系合金からなる部分を有する医療器具。
【００２２】
（６）前記（１）から（５）のいずれかに記載のＴｉ−Ｚｒ系合金からなる金属製の機能性本体部分を有するガイドワイヤー。
【００２３】
（７）前記（１）から（５）のいずれかに記載のＴｉ−Ｚｒ系合金からなる金属製の機能性本体部分を有するステント。
【００２４】
（８）前記（１）から（５）のいずれかに記載のＴｉ−Ｚｒ系合金からなる金属製の機能性本体部分を有する心室補助装置。
【００２５】
（９）血液と接触する医療器具であって、該医療器具は前記（１）から（５）のいずれかに記載のＴｉ−Ｚｒ系合金からなる機能性本体部を有し、かつ血液と接触する合金表面にヘパリンが共有結合されている事を特徴とする医療器具。
【００２６】
（１０）該医療器具はガイドワイヤー、ステントまたは心室補助装置である前記（９）に記載の医療器具。
【００２７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２８】
第一の概念によると、本発明は、Ｔｉ ２５〜５０質量％、Ｚｒ ２５〜６０質量％、Ｎｂ ５〜３０質量％及びＴａ ５〜４０質量％からなり、かつＴｉに対するＺｒの質量比が０．５〜１．５であり、かつＴａに対するＮｂの質量比が０．１２５〜１．５であるＴｉ−Ｚｒ系合金からなる部分を有する医療器具を提供するものである。上記概念において、各構成元素の含有量（質量％）は、合金の構成元素の和が、不純物や５質量％以下の添加物を除いて、１００質量％となるようにそれぞれ選定される。このような基本組成とすることにより、耐腐食性に優れ、有害なイオンを生じない。また、加工性と強度を両立した生体適合性合金を提供できる。また、ＴｉまたはＺｒの性質のどちらかが支配的にならないことを考慮すると、Ｔｉに対するＺｒの質量比を０．５〜１．５の範囲内にする必要がある。なお、Ｔｉに対するＺｒの質量比が上記範囲を逸脱すると、母相はどちらかの性質が色濃く現れ、冷間加工性を失う。
【００２９】
上記概念の合金を構成する構成元素のうち、Ｔｉは、常温では六方最密格子構造（α相）をとり、大きな延性が期待できないが、８８２℃以上では体心立方格子構造（β相）に変わり、α相より大きな延性が現れることが知られている。また、純Ｔｉ（グレード２）のヤング率は１０６ＧＰａであり、６１０℃以上で表面にＴｉＯ2の緻密な酸化被膜を形成し、このＴｉＯ2膜は常温の空気中では変化せず、強度に優れ、耐食性をも有し、また、３００℃以上ではＴｉＣｌ4を生じる。なお、Ｔｉは、比強度（引張強度を比重で割った商）に優れるため、この特性を利用して、Ｔｉをベースとした合金として多用されているが、しかしながら、ＴｉをベースとしたＴｉ基合金は合金化すると固溶体になり、延性に大きな影響をおよぼす。もし延性が失われると、少なくとも鋳造組織を改善する重要な手段としての鍛造ができなくなる。したがって、優れたＴｉ基合金の条件としては、塑性が有ることが条件である。現在、残念ながらＴｉ基合金に目的の元素を添加しても脆くて加工性が非常に悪く使用できない例が多い。これに対して、本発明によるように、所定の組成でＴｉ−Ｚｒ−Ｎｂ−Ｔａからなる四元合金を用いることにより、上記欠点を克服できることを見出したのである。
【００３０】
上記概念において、Ｔｉの含有量は、Ｚｒの含有量と以下に示す関係を満たすと同時に、構成元素の全質量に対して、通常、２５〜５０質量％、好ましくは３０〜４０質量％、より好ましくは３０〜３５質量％である。この際、Ｔｉの含有量が５０質量％を超えると、Ｔｉの含有量が高くなりすぎ、Ｔｉ本来の欠点である塑性及び加工性の悪さが顕著に現れてしまい、従来のＴｉ基合金と同様に常温での加工ができず熱処理等の工程が増え、好ましくない。逆に、Ｔｉの含有量が２５質量％未満であると、Ｔｉ量が少なく過ぎて、やはりＴｉを用いることの利点である優れた強度、比強度、耐食性及び安定性が充分でなく、Ｔｉの持つ優れた性質が現われず、もはやＴｉベースの合金とは呼べず、やはり好ましくない。
【００３１】
また、本発明の合金の構成元素であるＺｒは、常温では六方最密格子構造（α相）をとり、８６２℃以上で体心立方構造（β相）に変わる。また、Ｚｒは、空気中で緻密な酸化被膜を生じ、耐食性に優れ、特に高温の水中での耐食性は他金属に比べて著しく高く、融解アルカリ中でも反応しにくいという性質を有する。このようにＺｒは優れた耐食及び耐酸性を有するため、各種機械用途に用いられる。なお、純Ｚｒのヤング率は、９４．５ＧＰａである。
【００３２】
上記概念において、Ｚｒは、Ｚｒの含有量が、構成元素の全質量に対して、２５〜６０質量％の範囲でありかつＴｉに対するＺｒの質量比が０．５〜１．５の範囲内となる条件を満たすことを必須とする。好ましくは、Ｚｒの含有量は、構成元素の全質量に対して、２５〜４５質量％、より好ましくは３０〜３５質量％である。また、Ｔｉに対するＺｒの質量比は、好ましくは０．５〜１．５、より好ましくは０．８〜１．２である。この際、Ｚｒの含有量が２５質量％未満であるまたはＴｉに対するＺｒの質量比が０．５未満であると、合金中にＴｉのα相が析出して、塑性及び加工性が著しく低下し、ヤング率が上昇し、生体組織との親和性も悪くなり好ましくない。これに対して、Ｚｒの含有量が６０質量％を超えるまたはＴｉに対するＺｒの質量比が１．５を超えると、耐食性の改善は見られず、得られる合金の比重が増加するだけであり、やはりヤング率が上昇し、塑性及び加工性が低下し、やはり好ましくない。このようにしてＺｒの含有量を上記したような特定の範囲内に設定することによって、Ｔｉを常温空気中で変化させずに、かつＺｒは緻密な酸化被膜を形成して、両者の特徴が相乗して良好な耐食性・耐酸性を示すことができる。
【００３３】
また、上記概念において、Ｔｉ−Ｚｒ系合金におけるＺｒの一部がＳｎで置換されてもよい。Ｓｎは、Ｘ線造影における造影性を向上することができるので、Ｚｒの一部がＳｎで置換されたＴｉ−Ｚｒ系合金は、Ｘ線造影における造影性がよくなり、部品の薄肉化が計れる。この際、Ｓｎの含有率は、合金全体の、５〜１０質量％、好ましくは６〜９質量％である。Ｓｎの含有率を合金全体の５質量％以上とすることによって、Ｘ線造影性の改善が認められる。これに対して、Ｓｎの含有率が１０質量％を超えると、得られる合金の耐腐食性と冷間加工性が低下し、加工可能な圧延率が低下するので、やはり好ましくない。
【００３４】
さらに、本発明の合金の構成元素であるＮｂは、展延性を示し、そのヤング率は１０５ＧＰａであり、その硬さは錬鉄と同程度で、他の構成元素であるＴａより柔らかい金属である。したがって、Ｎｂを添加することにより、得られる合金にしなやかさ（低弾性）を付与することができる。また、Ｎｂは、空気中で酸化被膜を生成して耐食性を示す金属であり、フッ化水素酸以外の酸には不溶であり、アルカリ水溶液にも溶けず、各種合金（例えば、耐熱合金）の添加元素として広く用いられている。このため、Ｎｂを本発明のＴｉ−Ｚｒ系合金の構成成分とすることによって、Ｚｒと協働して耐食性・耐酸性を向上させることができる。
【００３５】
上記概念において、Ｎｂは、Ｎｂの含有量は、構成元素の全質量に対して、５〜３０質量％の範囲でありかつＴａに対するＮｂの質量比が０．１２５〜１．５の範囲内となる条件を満たすことを必須とする。好ましくは、Ｎｂの含有量は、構成元素の全質量に対して、１０〜２０質量％、より好ましくは１０〜１５質量％である。また、Ｔａに対するＮｂの質量比は、好ましくは０．３〜１．５、より好ましくは０．５〜１．０である。この際、Ｎｂの含有量が５質量％未満であるまたはＴａに対するＮｂの質量比が０．１２５未満であると、得られる合金のしなやかさが充分でなく、塑性が低下し、ヤング率が上昇していくという問題が生じる。逆に、Ｎｂを３０質量％を超えて添加するとまたはＴａに対するＮｂの質量比が１．５を超えると、耐食性の向上もしなやかさの向上も望むことができず、また、耐食性の改善は見られず、比重が増加するだけとなり、生体組織との親和性においても改善が見られず、やはり好ましくない。
【００３６】
さらにまた、本発明の合金の構成元素であるＴａは、Ｎｂと同様にして、展延性に富み、弾力性がある。また、Ｔａは、Ｎｂより硬い金属で、そのヤング率は１８７ＧＰａである。したがって、Ｔａを添加することによって、合金の弾性を高めることはできるものの、しなやかさを付与することはできない。また、Ｔａは、空気中で酸化被膜を生成して耐食性を示す金属であり、極めて耐食性が強いという特徴を有する。このため、Ｔａを本発明のＴｉ−Ｚｒ系合金の構成成分とすることによって、Ｚｒと協働してその耐食性を向上させることができる。
【００３７】
上記概念において、Ｔａの含有量は、Ｎｂの含有量と上記関係を満たすと同時に、構成元素の全質量に対して、通常、５〜４０質量％、好ましくは１０〜３０質量％、より好ましくは１５〜２５質量％である。この際、Ｔａの含有量が５質量％未満であると、得られる合金のヤング率が上昇し、展延性が低下し、耐力性も劣り、好ましくない。これに対して、Ｔａを４０質量％を超えて添加しても、耐食性の向上を望むことができないだけでなく、比重が増加するだけとなり、また、しなやかさを次第に失うことになり、また、得られる合金が脆くなり加工しにくくなるため、やはり好ましくない。
【００３８】
または、本発明において、上記Ｔｉ−Ｚｒ系合金の構成成分であるＮｂおよび／またはＴａがＰｄ、Ｐｔ及びＡｕからなる群より選ばれる少なくとも一種の置換元素で置換されてもよい。この際、少なくとも一種の置換元素の含有量は、置換元素の種類及び含有量によって決定される。これらの置換元素はすべて耐食性に優れた元素であり、これらの元素でＮｂおよび／またはＴａを置換することで母材の耐食性の向上を図ることができる上、生体組織に悪影響を与えず、生体親和性にも優れているので、本発明の合金を医療用用途に使用する際には、特に好適に使用される。
【００３９】
上記態様による合金の組成の具体例としては、上記組成条件を満たすものであれば特に制限されるものではないが、例えば、下記が挙げられる。
【００４０】
▲１▼ Ｔｉa1Ｚｒb1Ｎｂc1（Ｐｄ、Ｐｔ及びＡｕからなる群より選ばれる少なくとも一種の置換元素）d1の多元合金（この際、ａ１は、Ｔｉの含有量（質量％）を表わし、２５〜５０の範囲であり、ｂ１は、Ｚｒの含有量（質量％）を表わし、２５〜６０の範囲であり、ｃ１は、Ｎｂの含有量（質量％）を表わし、５〜３０の範囲であり、及びｄ１は、置換元素の合計含有量（質量％）を表わし、５〜４０の範囲であり、かつｂ１／ａ１が０．５〜１．５であり、かつｃ１／ｄ１が０．１２５〜１．５である）；
▲２▼ Ｔｉa2Ｚｒb2（Ｐｄ、Ｐｔ及びＡｕからなる群より選ばれる少なくとも一種の置換元素）c2Ｔａd2の多元合金（この際、ａ２は、Ｔｉの含有量（質量％）を表わし、２５〜５０の範囲であり、ｂ２は、Ｚｒの含有量（質量％）を表わし、２５〜６０の範囲であり、ｃ２は、置換元素の合計含有量（質量％）を表わし、５〜３０の範囲であり、及びｄ２は、Ｔａの含有量（質量％）を表わし、５〜４０の範囲であり、かつｂ２／ａ２が０．５〜１．５であり、かつｃ２／ｄ２が０．１２５〜１．５である）；および
▲３▼ Ｔｉa3Ｚｒb3（Ｐｄ、Ｐｔ及びＡｕからなる群より選ばれる少なくとも一種の置換元素）c3+d3の多元合金（この際、ａ３は、Ｔｉの含有量（質量％）を表わし、２５〜６０の範囲であり、ｂ３は、Ｚｒの含有量（質量％）を表わし、２５〜６０の範囲であり、及びｃ３＋ｄ３は、置換元素の合計含有量（質量％）を表わし、１０〜５０の範囲であり、かつｂ３／ａ３が０．５〜１．５である）。
【００４１】
本発明において、置換元素は、上記特性を考慮しつつ、使用する用途や所望の性質により適宜選択される。
【００４２】
または、本発明において、上記Ｔｉ−Ｚｒ系合金に、構成元素の全質量に対して、０．０１〜５質量％のＰｄ、Ｐｔ及びＡｕからなる群より選ばれる少なくとも一種の添加元素を添加してもよい。これらの添加元素（Ｐｔ、Ａｕ及びＰｄ）すべては耐食性に優れた元素であり、添加元素を所定の割合で添加することによって母材の機械的強度や耐食性の向上を図ることができる上、生体組織に悪影響を与えず、生体親和性にも優れているので、本発明の医療器具に好適に使用できる。
【００４３】
添加元素を使用する際の添加元素の含有量は、構成元素の全質量に対して、０．０１〜５質量％であることが好ましく、より好ましくは１〜４質量％、最も好ましくは２〜３質量％である。この際、添加元素の含有量が０．０１重量％未満であると、添加元素の添加効果があまり認められず、残存微量元素と変わらず雑質の範囲であり、好ましくなく、これに対して、添加元素の含有量が５質量％を超えると、所望の性質とは異なった性質が現われ、やはり好ましくない。
【００４４】
本発明のＴｉ−Ｚｒ系合金の製造方法は、上述したような特定の組成を有する合金を製造できる方法であれば特に制限されないが、例えば、所望の元素（例えば、Ｔｉでは、スポンジチタン、純チタン グレード１〜４など；Ｚｒでは、スポンジジルコニウム、純ジルコニウムなど；Ｎｂでは、純ニオブ、およびＴａでは、純タンタルを、形を制限せず、純度は性質に影響をおよぼさない程度のものを、所定の組成（質量％）となるように秤量し、これを水冷銅ハース内でアーク溶解し、合金化し、インゴットとする方法；るつぼで溶解し、合金化し、アトマイズにより粉末とする方法；同様の溶解で鋳造する方法；浮遊溶解し合金化し、インゴットとする方法；およびメカニカルアロイング法、スパッタ法、プラズマ法など、通常工業的に行なわれている方法、ならびに各種研究機関や文献等で発表されている方法などが挙げられる。また、Ｓｎ、置換または添加元素を使用する場合には、これらの元素の形態は、特に制限されずに公知の方法における場合と同様であるが、例えば、純金属の状態でそれぞれ使用される。
【００４５】
このように、前記範囲で規定された本発明のＴｉ−Ｚｒ系四元合金は、Ｔｉ及びＺｒを主成分とする合金であるにもかかわらず、その金属組織は、特別な熱処理を施さなくても、常温でβ相を示すので、圧延・鍛造或いは機械加工などを常温で行うことができ、非常に優れた加工性を示す。このため、このようなＴｉ−Ｚｒ系合金からなる部分を有する医療器具もまた、複雑な形状や構造を有していても、容易に圧延・鍛造或いは機械加工を施すことが可能である。
【００４６】
本発明はまた、生体適合性・加工性・物性面で従来技術のＴｉ基合金より優れた新規なＴｉ−Ｚｒ系合金を用いることが特徴であるため、従来の生体材料を意識した医療器具がすべて上記Ｔｉ−Ｚｒ系合金からなる部分を有する本発明の医療器具として応用が可能である。本発明の医療器具としては、例えば、特開平６−２３３８１１号公報に記載される人工心臓、人工弁、ペースメーカー等；特開平５−７３４７５号公報に記載される人工関節、骨ネジ、骨プレート等；さらには、ガイドワイヤー、カテーテル、ステント、ステントグラフト、静脈フィルター、人工血管、心室補助装置、および歯科用インプラントなどが挙げられる。これらのうち、好ましくは、ステント、ガイドワイヤー、心室補助装置、及びペースメーカーのハウジング、特にステント、ガイドワイヤー、心室補助装置である。
【００４７】
したがって、本発明の他の概念によると、本発明によるＴｉ−Ｚｒ系合金からなる金属製の機能性本体部分を有するガイドワイヤー、ステント、および心室補助装置が提供される。
【００４８】
また、本発明のさらなる他の概念によると、血液と接触する医療器具であって、該医療器具は本発明によるＴｉ−Ｚｒ系合金からなる機能性本体部を有し、かつ血液と接触する合金表面にヘパリンが共有結合されていることを特徴とする医療器具、好ましくはガイドワイヤー、ステント及び心室補助装置が提供される。上記概念による発明は、本発明による合金がＴｉ，Ｚｒ等、易酸化性金属が多く含まれることを利用して、ヘパリンを共有結合でき、抗血栓性を付与できるという本発明者らによる知見に基づいてなされたものである。
【００４９】
上記概念において、Ｔｉ−Ｚｒ系合金から、ガイドワイヤー、ステント、および心室補助装置用の機能性本体部分を成形する方法は、公知の方法が同様にして使用できるが、例えば、伸線加工、引抜加工、エッチング、レーザー加工、鋳造、鍛造、プレス加工、切削およびＭＩＭなどが挙げられる。また、成形される形状や構造は公知のものと同様のものを成形可能である。
【００５０】
上記概念において、血液と接触する合金表面にヘパリンを結合させる方法としては、公知の方法が同様にして使用できるが、例えば、合金表面をオゾン酸化後、ポリエチレンイミンを反応させ固定化し、グルタールアルデヒドを介してヘパリンを固定化する方法が利用できる。このようにして合金表面にヘパリンを固定化することにより、血液と直接触れる医療器具に非常に好適な性質が付与される。また、本発明の医療器具は、ヘパリン以外にも抗血栓処理として汎用される材料であるＤＬＣ（ダイヤモンドライクカーボン）コーティングや化学蒸着法によるパリレンコート等の被覆やテフロンやエステル類の表面潤滑化等の修飾処理をしても良い。また、既存のコーティング技術はほとんど併用することができる。加えて、薬剤を含む組成物によって被覆することも、医療器具によって任意に選択できる。例えば、本発明のＴｉ−Ｚｒ系合金の外表面に酸素拡散硬化、窒素硬化、物理蒸着、化学蒸着、イオン注入、ドーピング等の処理を施し表面硬化や表面改質することが可能である。
【００５１】
以下、本発明の医療器具の実施態様を図を参照しながら具体的に説明する。なお、下記表１は、本発明で用いられる合金の組成例と従来技術の合金の組成例との比較を示す。下記表１から、本発明の合金の組成は従来に比べＴｉとＺｒがほぼ同質量含まれ、Ｚｒが相対的に多いのが特徴である新規な組成であることが分かる。
【００５２】
【表１】
【００５３】
また、下記表２は、上記で作製された本発明の実施合金例の室温での圧延試験結果（冷間加工性の適否）とＸ線造影性の試験結果を示す。この際、圧延試験は、各合金のキャスト板を作製し、その後室温でロール圧延可能か否かを調べた。ひび割れを生じず冷間加工できたものを○とした。
【００５４】
下記表２からも分かるとおり、従来のＴｉ基合金は、その金属組成が常温では硬くて脆いα相であるため圧延・鍛造或いは切削などの機械加工は難しく、唯一、高温領域で析出する機械加工可能なβ相領域でしか加工ができないことが知られている。また、Ｚｒ系合金はＺｒ自体に発火性があり、加工が難しいことはよく知られている。これらＴｉ合金やＺｒ合金は室温で機械加工を行うとクラックが入り易く、機械加工が難しいことは衆知の事実である。従って、本発明に用いる素材が冷間加工可能であるという事実は生体用合金に一般的な機械加工技術が適応できると言う点で画期的と言える。
【００５５】
一方、下記表２において、Ｘ線透視下でのＸ線造影性については、各合金キャスト後の板を耐水ペーパーと研磨剤を併用したバフ研磨して、厚みを８０ミクロンに合わせて測定した。Ｘ線造影性の測定方法はＡＳＴＭ Ｆ６４０−７９記載の方法により、厚さ１５ｍｍのＡｌ遮蔽板上で測定した。装置は実際の病院のＸ線撮影装置（ＨＩＴＡＣＨＩ ＤＨＦ−１５８ＣＸ）を用いた。得られたＸ線画像をスキャナーでパーソナルコンピューターに読み込み、デンシトメトリーで陰影を数値化する方法を採用した。数値は陰影度をグレースケールで表現し、数字が大きいほど陰が濃い、即ち、Ｘ線画像上よく見えることを意味する。感覚的に数字の意味を分かりやすく表現するため、評価合金の肉厚を８０ミクロンとしたとき金の厚みでは何ミクロン相当になるか同時に測定した金の検量線を用いて換算した。
【００５６】
【表２】
【００５７】
さらに、実際の医療現場でのＸ線造影性を数値化するため、通常行われている冠状動脈の造影剤検査（ＣＡＧ，Coronary angiography）のＸ線条件（７３ｋＶ／５００ｍＡ）で、厚みを２０〜１２０ミクロンとした純金の検量線を人体の上に置いたときの様子を図１に示す。図１は検量線のＸ線画像であり、５ｍｍ角の純金板１１を２０，４０，６０，８０，１００，１２０ミクロン（画像上１１ａ〜１１ｆである）の厚みに調整して並べて、検量線系列は心臓の真上位置にしておかれている。Ｘ線は背中側から照射されており背骨１２と肋骨１３が観察されている。この時の検量線は図２に示すものが得られた。これから、金の厚みとグレースケールの値は良い相関性を示していることが分かる。また、図２から、Ｘ線造影性はある程度グレースケールの加成性が成り立つが、人体の場合バックグラウンド消去が難しく原点は通らなかった。言い換えると、金の厚みが１０ミクロン以下になると骨とのコントラストがほとんどないので実質上区別できなく見えなくなる。このため金の検量線と同時にサンプルを測定することにより数値化を試みる必要があることが分かった。なお、図１中、人間の背骨１２はＸ線画像上、造影性は金の厚み２０ミクロン相当であり、肋骨１３は１２ミクロン相当程度であることが分かった。
【００５８】
さらに、血管造影においては造影剤をカテーテルを通して血管内に注入し血管を図３に示すが、この画像から先ほどの図２検量線を用いて液体の造影剤を注入した場合の造影剤は、場所による濃淡の差はあるが、冠状動脈の左冠動脈の＃６、即ち、図３中１４の近辺で平均５０ミクロン相当のＸ線造影性を示すことが分かった。つまり、金の５０ミクロンレベルが医師が日常診断に用いている画像レベルであり、くっきり良く見える造影性レベルと言える。これに対して、一般の造影用ガイドワイヤー（０．０３５インチ）は金の厚み３３ミクロン相当であり、造影性ガイドワイヤーは医師や放射線科技士によれば視認性が良いとされており、Ｘ線透視下の視認性は従来汎用されている血管造影用の太いガイドワイヤー（外径０．０３５インチ）程度あれば良く視認でき、このＸ線造影性が一つの目標数値となり得る。実際には、金の２０ミクロンの厚みの板１１ａは背骨１３と区別が可能であり、肋骨１３と背骨１２は重なっても識別できることから、金の２０ミクロン相当のＸ線造影性を目標数値とすれば良いことが分かった。今回のＸ線造影性の実験結果から、Ｘ線造影性の最低レベルは金の１０ミクロン程度であり、１１ｄ，１１ｅ，１１ｆの画像から金の８０ミクロン以上は必要ない事も分かった。このため、金換算のＸ線造影性の数値で表わした際に、肋骨１２ミクロンと造影剤５０ミクロンの間の造影性が適度なＸ線造影性であると考えることができ、より好ましくは金の厚みで２０〜４０ミクロンが適度なＸ線造影性の範囲であると考えられる。具体的には、サンプルのトータルの肉厚を厚さ８０〜１００ミクロンとしたとき、Ｘ線造影性は純金の２０〜４０ミクロン相当であることが目標となる。この点に関しては、上記表２から本発明のＴｉ−Ｚｒ系合金がその条件を好適に満たすことが分かる。また、上記表１及び２中の本発明の合金例５に示されるように、Ｔａ，Ｓｎ等の含有量で造影性をコントロールできることも分かった。したがって、本発明では、Ｘ線造影性は試料の厚みに依存するので、製品の設計時に厚み・機械強度を設定し、合金組成を調整することにより造影性を適度にコントロールして適度な造影性を有する医療器具の提供が可能である。上記表１及び２中の本発明の合金例４に示されるように、貴金属（Ａｕ）を添加元素として加えて造影性をコントロールすることも可能である。なお、一部、Ｔｉ合金の高Ｎｂ合金やＺｒ単体がこの範囲に含まれるが、冷間加工性が不可能であり加工性が悪いので実用的ではない。
【００５９】
さらに、下記表３に本発明の合金例の機械的特性値として引張試験結果、曲げ試験結果及び硬度の測定結果を示す。ただし、曲げ試験結果は室温で圧延が可能でクラックのない板材についてのみ行ったため、従来技術の合金例は測定できなかった。文献および特許記載の数値から、従来のＴｉ合金は引張強度で１０００ＭＰａより低く、ステンレス鋼のＳＵＳ３１６Ｌは９４０ＭＰａ程度であることが知られており、これから、引張強度は本発明のＴｉ−Ｚｒ系合金例の方が高く製品の設計上有利であることが考察される。
【００６０】
【表３】
【００６１】
本発明のＴｉ−Ｚｒ系合金では、厚み８０ミクロンでＸ線造影性は金２０ミクロン相当以上となり、肋骨・背骨との織別が可能で、造影剤より薄く識別が可能である。従って、適度なＸ線造影性を有することが分かった。また、従来材料より加工性と機械強度も優れることが分かった。この性質は血管系ステントやマイクロガイドワイヤーにとっては重要な特性であるので、下記実施例の項でさらに詳細に説明する。
【００６２】
図５及び６は、本発明の合金を直径０．５ｍｍの線材にしたときの核磁気共鳴診断装置（本明細書では、単に「ＭＲＩ」とも称する）の画像である。また、図４は、試料の配置に関する斜視図であり、直径０．５ｍｍ、長さ６ｃｍの線材を生理食塩水を満たしたパットにならべた様子を示している。図４中、符号４はプラスチック製容器であり、符号４０は生理食塩水である。符号４１〜４７は試料の金属線材である。符号４１は市販のステンレス鋼の３１６Ｌ材であり（以下、「ＳＵＳ３１６Ｌ」と略記する）、符号４２は市販のステンレス鋼の３０４１材であり（以下、「ＳＵＳ３０４」と略記する）、符号４３は市販のβチタン鋼のＴｉ−６Ａｌ−４Ｖ材であり（以下、「６４Ｔｉ」と略記する）、符号４４は本発明の合金例−１のＴｉ−３４．８Ｚｒ−１１．８Ｎｂ−２３．０Ｔａ合金（組成は質量％）から作製されたＴｉ−Ｚｒ合金線であり（以下、「Ｔｉ−ＺＲ合金」と略記する）、符号４５は市販のＪＩＳ二種の純Ｔｉ線であり（以下、「Ｔｉ」と略記する）、符号４６は市販のＮｉ−Ｔｉの超弾性線であり（以下、「Ｎｉ−Ｔｉ」と略記する）、符号４７はステンレス鋼の６３１材である（以下、「ＳＵＳ６３１」と略記する）。実際の装置：ＨＩＴＡＣＨＩ ＭＲＰ７０００（磁場強度０．３テスラ）を用いて線材試料の長手方向に垂直な断面のＭＲ画像（図５）と試料の長手方向に平行に試料断面のＭＲ画像（図６）を得た。図５は、縦断面を観察したときの画像例であるが、従来から問題とされる符号４２のＳＵＳ３０４及び符号４７のＳＵＳ６３１等は非常に大きなアーチファクトを生じることが分かる。また、０．５ｍｍの線材が棒のように拡大されており診断画像に影響を与えてしまう。例えば、図５の画像で４１の３１６Ｌは４２のＳＵＳ３０４の大きなアーチファクトの影響で画像が流れていることが観察され、４３の６４Ｔｉは所在が確認できなくなってしまっている。これに対して、４４，４５，４６のＴｉ系線材は画像にほとんど影響を与えずほぼ等倍の画像が得られた。次に、図５の縦断面の観察後、４２，４７はアーチファクトが大きすぎる試料であることが分かったので、４２のＳＵＳ３０４及び４７のＳＵＳ６３１を測定試料から除き、横断面を観察し、その結果を図６に示す。４１のＳＵＳ３１６ＬはＭＲ観測上画像に若干のアーチファクトを生じることが知られている材料である。４１のＳＵＳ３１６Ｌとの比較で本発明の合金例のＴｉ−Ｚｒ合金線材４４がアーチファクトを生じずＭＲＩ観察できることが分かる。このことは同時に観察した４３のβ−Ｔｉ合金の６４Ｔｉ線、４６のＮｉ−Ｔｉ線や４５の純Ｔｉ線と同等であった。なお、４６のＮｉ−Ｔｉ超弾性合金や４５の純ＴｉがＭＲＩ下でアーチファクトを生じないことは既に公知である。
【００６３】
さらにまた、図７は、本発明に用いるＴｉ−Ｚｒ系合金の１Ｎ塩酸中でのアノード分極試験の結果を純Ｔｉとの比較を示す。この実験は、胃の中での留置を想定したもので、合金や純Ｔｉが胃酸という非常に過酷な条件で腐食されないかどうかを調べる試験である。純Ｔｉ（ＪＩＳ二種）はＳＵＳ３１６Ｌや生体用コバルト合金やＴｉ−６Ａｌ−４Ｖ，ＥＬＩ合金などのβ−Ｔｉ合金より、耐腐食性に優れることが既に知られているが、本発明で用いるＴｉ系合金は、電流値が純Ｔｉよりさらに低く、格段に耐腐食性が良いと言える。即ち、本発明で用いるＴｉ系合金は、最高レベルの耐腐食性をもった合金であると言え、生体材料として好適であることが分かった。
【００６４】
上述したように、本発明で用いるＴｉ系合金は医療器具素材、生体用材料として好適な新規なＴｉ−Ｚｒ系合金であることが十分理解されるが、この合金の更に具体的な医療器具への適応例を下記実施例において説明する。本発明は、生体適合性・加工性・物性面で従来技術のＴｉ合金より優れた新規なＴｉ−Ｚｒ系合金を用いることが特徴であり、従来の生体材料を意識した医療器具にはすべて応用が可能である。例えば、例えば、特開平６−２３３８１１号公報に記載される人工心臓、人工弁、ペースメーカー等；特開平５−７３４７５号公報に記載される人工関節、骨ネジ、骨プレート等；さらには、ガイドワイヤー、カテーテル、ステント、ステントグラフト、静脈フィルター、人工血管、心室補助装置、および歯科用インプラントなどが挙げられる。これらのうち、好ましくは、ステント、ガイドワイヤー、心室補助装置及びペースメーカーのハウジング、特にステント、ガイドワイヤー、心室補助装置に好適に用いることができる。
【００６５】
【実施例】
以下、本発明を下記実施例を参照しながらより詳細に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
【００６６】
実施例１：ステント
表１の合金例−５であるＴｉ−３６．２Ｚｒ−１２．３Ｎｂ−１２．０Ｔａ−７．９Ｓｎ合金（質量％）のパイプを作製した。ステントの製造方法と構造デザインの詳細は特開平９−２９９４８６号公報に開示されるのと同様である。概略は外径１．４ｍｍ、肉厚０．１０ｍｍのパイプを長さ５０ｍｍにカットして、パイプ上にＹＡＧレーザーで図９の展開図で示されるステントのパターンを形成した。バリ取りと表面研磨を施し、図８の部分省略断面図で示される形状のステント８０を作製した。ステントストラット８１の幅は０．１５ｍｍ、肉厚は０．０８ｍｍに仕上げた。ステントのデザインは他に種々のものが適応でき、様々な形状デザイン・製造方法が好適に利用できる。例えば、ステンレスの平板にステントパターンを打ち抜いた後、管にして溶接して作製する方法での製造も可能である。ステントパターンの打ち抜きには、フォトアプリケーションと呼ばれるマスキングと化学薬品を用いたエッチング方法、型による放電加工法、機械的な切削加工法が利用できる。また、スロッティドタイプ以外にもワイヤーを用いたメッシュタイプやコイルタイプのステントも本発明の素材で容易に作製できる。本発明のＴｉ−Ｚｒ合金は冷間加工が可能な為、従来のステンレス素材やＴａを前提としたステントデザイン・加工法を容易に適応でき、種々のステントに応用可能である。
【００６７】
本発明で表１の合金例−５を用いて、ストラットの厚みを８０ミクロンとしたステント８０を作製し、バルーン１０１上にマウントし、図１０に示されるように、豚冠状動脈の左冠状動脈（ＬＡＤ＃６）にステント８０を運搬し、バルーン１０１を拡張することにより、ステントを所定の位置に留置した。なお、血管１００および血管の狭窄部１０２に予めガイドワイヤー１０３を通過させ、ガイドワイヤー１０３に沿ってステントシステム１０４を挿入する。図１０はステント手技の説明図である。
【００６８】
本発明のステント８０は従来の同デザインのステンレス製のステントに比べ素材の弾性率が４分の１と低いため、ステント８０自体の柔軟性も向上し、デリバリーバルーン＋ステントのステントシステム１０４の拡張バルーン部全体１０５の柔軟性が向上し、屈曲の強いトーチャスな血管にもデリバリーがさらに容易となった。すなわち、本発明のステント８０は、柔軟性に優れるため、曲がった血管であっても血管に沿って、所定の部位にまでステントを運搬・留置することが可能であった。また、本発明のステント８０の弾性率は、従来の材料のステンレス鋼ＳＵＳ３１６Ｌに比べ格段に低いので、血管形状に馴染みやすくコンフォーマビリティー優れるステントとなった。さらに、機械強度はステンレスＳＵＳ３１６Ｌと同等以上であり拡張保持力等に影響はなかった。Ｘ線透視下の視認性は期待通りで、数値として純金の２４ミクロン程度の厚みがあり、肋骨の２倍の造影性があり背骨とも明瞭に区別でき、ステント８０のストラット８１が目視確認できた。この点については、従来、ステンレス製のステントはＸ線造影上全く見えないことが臨床上指摘されており、ステントの留置位置の決定に支障をきたしていたため、非常に好ましいといえる。なお、ステンレス製のステントでも肉厚を極端に厚くすれば視認できるようになるが、その分ステントの柔軟性が損なわれ、デリバリー性能が損なわれることは自明である。本発明のステント８０は、背骨の上でも金の２４ミクロンのＸ線造影性を有することから人体の組織と識別でき、確認造影で造影剤を流すと造影剤通過の様子が観察された。ステント８０は金の２４ミクロン程度のＸ線造影性であり透けて見える程度のＸ線造影性を有している。従って、金の５０ミクロン程度のよりコントラストの強い造影剤の通過ははっきりと観察できることが予想できる。逆に、Ｘ線造影性の強い所に、より薄い造影性のものを流しても確認しづらくなる。従来のＴａを素材としたステントは強度保持のためストラットの直径が１３０ミクロン程度の太さがあり、厚みもあるので金の１００ミクロン程度のＸ線造影性を有する。つまり必要以上にはっきり見えすぎてコントラストが強くステント内腔が分からないと言う問題を有する。従って、よりＸ線造影性の低い造影剤の通過の様子は事実上観察できなかった。また、拡張後のステント内径の測定は内部が透けず分からないため不可能であったり、ステントが再狭窄してきているかどうかも造影剤を流して確認しづらいと言う問題があった。このため、骨との識別が可能でかつ造影剤の通過が観察できるような適度な造影性を持ったステントが望まれていた訳であるが、本発明のステント８０は造影剤と明確にＸ線造影性が異なり、透けて見える適度な造影性を有することが確認できた。さらに本発明のＴｉ−Ｚｒ系合金製ステント８０は長期の生体適合性と加工性と高強度と柔軟性を兼ね備えており、安心して埋め込める理想的なステントとなった。
【００６９】
実施例２：ヘパリンコーティングステント
実施例１と同様にして作製した本発明のステント８０に特開平１０−１５５１１９０号公報に記載と同様の方法でヘパリンコートを施した。特開平１０−１５１１９０号公報に記載の方法におけるヘパリンの共有結合は、本ステント８０の素材がＴｉ，Ｚｒ，Ｎｂ，Ｔａ等の易酸化性の金属素材からなることから、オゾン酸化による表面酸化が可能なため、容易にカップリング材を結合でき、したがって、アミノ化ヘパリンの反応も可能であり、ヘパリンが共有結合できた。また、その効果は、特開平１０−１５５１９０号公報に記載のステンレス製ステントにヘパリンコートしたものと同等の抗血栓性効果が動物実験で認められた。
【００７０】
実施例３：ガイドワイヤー
カテーテルの案内具として用いられるガイドワイヤーの素材に関する要求物性は特公平３−０１５９１４号公報等に詳しく述べられている。Ｎｉ−Ｔｉ超弾性合金やアモルファス合金がこれまでガイドワイヤーに好適な材料として提案されてきたが、本発明の合金も低弾性率かつ高強度かつバネ性を有するので適応可能である。
【００７１】
また、本発明のＴｉ−Ｚｒ合金を用いることにより、従来合金に比べＸ線造影性が顕著に改善されるので、特にマクロガイドワイヤーをつくることができる。当然ながら、通常の特公昭６２−２０８２７号公報に記載のスプリングタイプのガイドワイヤーや特公平２−２４５４９号公報や特公平２−２４５５０号公報に記載の比較的低剛性の先端部を有するプラスチック被覆タイプのガイドワイヤーに用いることも可能である。
【００７２】
好適な一例として、下記マイクロワイヤへの適応例を解説する。非常に細いマイクロワイヤはＮｉ−Ｔｉの超弾性合金をコアにしたものやステンレス鋼をコアにしたものが従来代表的に用いられるが、コア素材自体のＸ線造影性は乏しいので、外径が０．０１６インチ以下のワイヤーになるとＸ線透視下での視認性を補うため、造影フィラーを混練した樹脂で被覆するほかに造影マーカーをプラスするなどの工夫がなされていた。しかしながら、医療現場の要求は更に細い外径０．０１０インチや０．００７インチのガイドワイヤーを要求するようになってきている。この場合、造影マーカーや造影層は極端に薄くならざるを得ない。その場合、ガイドワイヤーのコア自体に造影性がないとガイドワイヤー自体が見えなくなる。また、ガイドワイヤーは曲がりくねった血管内に挿入され、柔軟でかつバネ弾性を要求される。加えて、目的の血管を選択するため屈曲した状態で、遠位端部へ手元からのトルクが伝達される必要がある。
【００７３】
本発明の合金例−４のＴｉ−３４．４Ｚｒ−１１．７Ｎｂ−２２．７Ｔａ−１．２Ａｕ（質量％）は、合金例１の合金を母合金として１．２質量％の純金を加えることにより、作製した合金である。この合金例−４の合金をコア１１１に用いて、図１１の部分断面斜視図で示されるガイドワイヤー１１０を作製した。コア１１１は造影剤を混練した被覆樹脂１１２で先端部から３０ｃｍ迄、部分的に樹脂被覆し、ガイドワイヤー１１０操作近位部は合金そのものを裸で用いた（図示せず）。また、先端樹脂の表面には、特公平１−３３１８１号公報に記載の湿潤時潤滑性を発現する親水性コート樹脂を被覆した（図示せず）。本発明の合金例−４を用いて作製された基部外径０．０７インチで、先端部外径０．０７インチ、先端柔軟部コア径が０．０５ｍｍのガイドワイヤーは、コアの合金そのものに金の２５ミクロン程度のＸ線造影性を有するのでＸ線透視下で観察可能であった。実際に観察された本発明のガイドワイヤーのＸ線透視下での視認性はＸ線造影剤を含有した樹脂被覆相を有するのでＸ線造影性は金の３０ミクロン相当であった。従来、ガイドワイヤーの視認性の問題と細径化したときの引張強度が不足するため、先端部のコア径を細径化するのは設計上限界があった。これに対して、本発明の合金例−４は１５００ＭＰａもの引張強度であり、安心して細径化に挑戦できた。さらに、ヤング率が６５．２ＧＰａと低弾性率でありながら、２５００ＭＰａもの３点曲げ強度を有しており、しなやかで強いしかも反発弾性を有するガイドワイヤーに最適な素材であり、ガイドワイヤー１１０として使用した場合、トルク伝達性、腰強度等について非常に好適な特性を示した。
【００７４】
実施例４：遠心式ポンプタイプの左室補助装置
本発明の合金例−２のＴｉ−２９．８Ｚｒ−１２．１Ｎｂ−２３．６Ｔａ（質量％）を用いて、特開平９−３１３６００号公報に記載の遠心ポンプタイプの左室補助装置１２０を作製した。図１２は、本実施例の左室補助装置をインペラ部分にて切断した断面図である。図１２のハウジング１２１を本発明の合金例−２を用いて作製している。ハウジング内部の血液と直接触れる流路１２１ａおよびインペラ１２２には、特開平１０−１５１１９０号公報に記載されるのと同様にしてヘパリンコートを施した。駆動原理に磁気浮上を用いるために、インペラ１２２には永久磁石１２３が装着されている。ハウジング部は外部電磁石（図示せず）により、永久磁石１２３が反発浮上してインペラ１２２は接触軸なしに回転する。インペラ１２２の回転により、血液は流入ポート（図示せず）より供給され、流出ポート１２４より排出される。従って、ハウジングの部材は非磁性でかつ磁気を良く通す必要がある。従来、ハウジング１２１の素材は形状が複雑なため、非磁性のプラスチック材料が用いられ検討が進められていた。しかしながら、長期の動物実験においてプラスチックの経時劣化による流入または流出ポート部の破損事故が認められた。血管との接続部として繰り返し応力のかかるポート部の材質は長期の生体内での使用を想定すると高分子材料では強度劣化の点で不十分であり、複雑な形状を作製できる金属系素材が求められた。生体適合性と非磁性の観点から純Ｔｉ材が選ばれ、純Ｔｉ合金の切削加工による製作が試みられた。しかしながら、純Ｔｉの切削加工性は非常に悪く超高回転の加工装置を用いても加工に１週間近くの時間を要し、生産性が悪く価格も相当高価なものになった。これに対して、合金例−２のＴｉ−Ｚｒ合金は圧延性及び機械加工性に優れ板材のプレス加工の導入と切削加工の組み合わせが可能となり大幅に加工時間の短縮が計られた。また、純Ｔｉに比べ耐腐食性が同等以上であり、生体適合性に優れるので長期の埋め込みにも純Ｔｉ以上に安心である。本発明の左室補助装置１２０はハウジング１２１の加工性が良く量産化とコストダウンにつながることが期待される。なお、インペラ１２２その他の部品を本発明のＴｉ−Ｚｒ合金で作製することも可能である。
【００７５】
【発明の効果】
本発明の医療器具は、生体に為害性のない金属であるＴｉ，Ｚｒ，Ｎｂ，Ｔａを主成分とした新規Ｔｉ系合金からなるので、生体適合性に優れ長期の生体埋め込み材料として用いることができる。さらにＴｉ，Ｚｒの含量とＴａ，Ｎｂの組成比を特定範囲に限定することによって、史上最強の耐腐食性と従来合金にない低弾性率を有しつつ、高強度と加工性の確保が可能になった。従って、本発明の医療器具の設計自由度は格段に向上した。これにより従来から生体適合性を主な理由として、加工の難しいＴｉ系材料が用いられてきた人工関節、人工心臓、補てつ器具、人工血管、人工角膜、鼓膜チューブ、ペースメーカー等の医療器具に関して生産性向上とコストダウンに寄与できる。さらにＴａやＳｎ等のＸ線透視性を付与する元素の含量を適宜調節することによって、Ｘ線透視下での適度なＸ線造影性の調節能を本発明の合金は有しているので、Ｘ線透視下に用いられるカテーテル類、ステント、ステントグラフト、静脈フィルター等に好適でかつ適度なＸ線造影性を付与でき、改良された医療器具を提供できるので、インターベンショナルラジオロジーと呼ばれるＸ線透視下の治療の進歩に貢献できる。
【００７６】
上記利点に加えて、本発明の医療器具は非磁性の元素から構成されたＴｉ−Ｚｒ系合金であるのでＭＲＩの画像に影響を与えない。即ち、本発明の医療器具はＭＲＩと組み合わせて使える内視鏡用具、鉗子、手術器具、医療用クリップ等の医療器具の提供が可能になる。現在、研究レベルであるが、ＭＲＩインターベンションと呼ばれる手技があり、これは、Ｘ線の代わりにＭＲＩの画像をたよりに、ＭＲＩ下でカテーテルや内視鏡を用いた診断・治療を行う手技であり、術者のＸ線被爆が低減できるメリットから近未来の治療手技として期待されている。本発明によればＭＲＩインターベンションに用いられる医療器具を提供でき、医療の進歩に大いに貢献することが期待される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、冠状動脈検査の撮影条件で撮影された純金のＸ線画像であり、Ｘ線造影性の数値化を説明するための写真である。
【図２】 図２は、図１をパーソナルコンピュータにより画像処理して得られた純金のＸ線造影性の検量線図である。
【図３】 図３は、ヒト冠状動脈のＸ線造影検査時の左冠動脈のＸ線画像であり、液体の造影剤が血液に注入され、血管が描出されている画像であり、造影剤のＸ線造影性の数値化を説明するための写真である。
【図４】 図４は、本発明の実施合金例のＭＲ画像を撮影したものであり、測定サンプルの配置を示す斜視図である。
【図５】 図５は、図３に示す配置のサンプル長手方向に対する垂直断面のＭＲ画像である。
【図６】 図６は、図３に示す配置のサンプル長手方向に対する平行断面のＭＲ画像である。
【図７】 図７は、本発明の実施合金例のアノード分極試験結果を示す特性図である。
【図８】 図８は、本発明のステントの一実施例の部分省略断面図である。
【図９】 図９は、図８に示したステントの拡張前の展開図である。
【図１０】 図１０は、ステントを挿入状態を説明するための説明図である。
【図１１】 図１１は、本発明の一実施例のガイドワイヤーの斜視部分断面図である。
【図１２】 図１２は、本発明の一実施例の左室補助装置の本体遠心ポンプ部をインペラ部分にて切断した断面図である。
【符号の説明】
４…プラスチック製容器、
１１，１１ａ〜１１ｆ…純金板、
１２…ヒト背骨、
１３…ヒト肋骨、
１４…ヒト冠状動脈、
４０…生理食塩水、
４１…ステンレス鋼ＳＵＳ３１６Ｌ線材、
４２…ステンレス鋼ＳＵＳ３０４線材、
４３…Ｔｉ−６Ａｌ−４Ｖ合金線材、
４４…本発明の合金例−１（Ti-34.8Zr-11.8Nb-23.0Ta：質量％）の線材、
４５…純Ｔｉ線材、
４６…Ｎｉ−Ｔｉ超弾性合金線材、
４７…ステンレス鋼ＳＵＳ６３１線材、
８０…ステント、
８１…ステントストラット、
１００…血管、
１０１…バルーン、
１０２…血管狭窄部、
１０３…ガイドワイヤー、
１０４…ステントシステム、
１０５…ステントマウント部、
１１０…ガイドワイヤー、
１１１…コア、
１１２…被覆樹脂、
１２０…遠心ポンプ型左室補助装置、
１２１…ハウジング、
１２１ａ…ハウジング内面、血液流路、
１２２…インペラ、
１２３…永久磁石、
１２４…血液流出ポート。
【産業上の利用分野】
本発明は、放射線科、循環器内科及び外科などの医療分野において経皮的血管形成術（ＰＴＡ）等に代表されるＸ線透視下の治療行為に用いられるガイドワイヤー、ステント、心室補助装置やカテーテル等の医療器具に関するものである。さらに詳しくは、本発明は、生体内での十分な耐腐食性を有し、かつ構造材として必要な強度や加工性を有し、生体適合性及び適度な造影性、ならびにＭＲＩ対応をも兼ね備えたＴｉ−Ｚｒ系合金からなる医療器具に関するものである。
【０００２】
本発明のＴｉ−Ｚｒ系合金は、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｎｂ及びＴａ、ならびに必要であればＳｎやＰｄ、Ｐｔ及びＡｕの生体適合性元素からなり、毒性が懸念されている金属元素を含まず、したがって、移植材料としても安全性を本質的に兼ね備えているＴｉ系合金群に関するものである。
【０００３】
このような医療器具の特に好ましい用途として、ステント、ガイドワイヤー、心室補助装置を例に解説する。ただし、上記合金類は、その物理科学的特性から見て、医療用途および一般用途において、他にも有用性があることが理解されるべきであり、本明細書の例示により限定されるものではない。
【０００４】
【従来の技術】
ステントは、狭窄した体内脈管を拡張することを目的として血管をはじめとして尿路、胆管路、食道路や腎路内に適用される中空の管状物であり、長期間体内に留置されるステントの素材としては、ステンレス鋼のＳＵＳ３１６Ｌ、純金属のＴａ、Ｎｉ−Ｔｉ系の超弾性合金等が実用化されている。
【０００５】
一方、人工関節の用途を中心に、インプラント用Ｔｉ基合金が種々検討されてきた。代表的には、純Ｔｉ，Ｔｉ−６Ａｌ−４Ｖ合金等（以下、一般的な合金の表記に従って、特に断りがない組成はすべて質量％とし、残部はＴｉ及び不可避的不純物の質量％とする）が挙げられる。しかしながら、種々開発されたβ−Ｔｉ基合金を中心としたＴｉ基合金は耐腐食性や含有元素の問題を完全にはクリアできていない。このような問題点に鑑みて、元素単体で生体に為害性のないとされるＴｉ，Ｚｒ，Ｓｎ，Ｎｂ，Ｔａを構成成分とするチタン合金をつくる試みがなされ、最近Ｔｉ基合金の改良が進んできている。例えば、特開平６−２３３８１１号公報ではＴｉ−１３Ｚｒ−１３Ｎｂ合金を用いた人工心臓・人工関節等が、特開平９−２１５７５３号公報では前記Ｔｉ−１３Ｚｒ−１３Ｎｂ合金を用いたＴｉ合金製自己拡張型ステントが提案されている。加えて、特公平８−１６２５６号公報では長期埋め込み材料を意図したＴｉ−１５Ｚｒ−４Ｎｂ−４Ｔａ−０．２Ｐｄ合金、Ｔｉ−１５Ｓｎ−４Ｎｂ−２Ｔａ−０．２Ｐｄ合金が、特開平８−２９９４２８号公報ではインプラント用材料としてＴｉ−２９Ｎｂ−１３Ｔａ−４．６Ｚｒ合金などが提案されている。これらの合金は、質量比で５０質量％以上のＴｉを含むことを特徴としている。また、合金設計において構造材料として考えられているため、Ｘ線の不透過性については何ら考慮されていない。ステントについてはＸ線造影性が重視され貴金属のラジオパークマーカーを有するもの（特許第２８２５４５２号公報）や貴金属とステンレスとのクラッド材（特表平７−５０５３１９号公報）等が提案されているが、精密加工性と強度の問題で素材はステンレス鋼のＳＵＳ３１６Ｌを中心としており、ステンレス自体の耐食性の問題やメツキのピンホール腐食さらには異種金属との組み合わせによるガルバニック腐食等の問題が解決されていないので、長期埋め込み材としての安全性迄は考慮しきれていないと言える。
【０００６】
Ｔｉ基合金に加えて、Ｚｒの合金も生体適合性の高い合金として医療器具への応用が検討されている。例えば、特開平５−２６９１９２号公報では酸化ジルコニュウムの血液適合性に着目したＺｒを主成分とした人工心臓弁などが開示されている。最近の研究や特開平７−１８８８７６号公報では、Ｚｒ基金属ガラスのＺｒ３０Ｔｉ２０Ａｌ２５Ｐｄ２５合金（原子量％）、特開平１０−２１１１８４号公報のＺｒ６０Ａｌ１５Ｎｉ１５Ｃｕ５Ｃｏ５合金（原子量％）等がある。これらはＺｒをベースとしたアモルファス合金であり、アモルファス合金の耐腐食性と非磁性を利用しているが、アモルファス合金とするためには、液体急冷法や粉末成形等の特殊な製造方法を用いなければならないと言う制約がある。
【０００７】
さらに、チタン合金やジルコニア合金は、上述したように、それぞれＴｉまたはＺｒを主成分として５０質量％以上含むものであり、これらの合金は耐腐食性に優れることから生体適合性素材として重視され、開発が進められている合金ではあるが、一般的なステンレス鋼に比べ加工性が悪いことや切削加工性が悪いことは周知の事実である。また、人工関節や人工心臓の材料として合金設計されたため、適度なＸ線造影性の点までは考慮されていない。さらに近年の医療器具への要求として、核磁気共鳴（ＭＲＩ）の画像に影響を与えないことが、ＭＲＩ装置の普及により要望されるようになってきている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記先行技術の問題点に鑑みてなされたものであり、上記課題を克服することにある。
【０００９】
したがって、本発明の目的は、生体内で用いられ直接体液に触れることを想定し、ヒトの身体上または体内における長期間の留置にも耐えられる高い安全性を有する、新しい改良合金からなる医療器具を提供することにある。
【００１０】
本発明の他の目的は、Ｔｉ，Ｚｒ，Ｎｂ，Ｔａ等の生体適合性元素からなり、毒性が懸念される金属元素を含まず、ゆえに、移植材料としての安全性を本質的に兼ね備えており、かつ高強度で、かつ加工が容易であり、生体適合性に優れる新しい改良合金からなる医療器具を提供することにある。
【００１１】
本発明の別の目的は、上記利点に加えて、Ｘ線透視下において適度なＸ線造影性を有する新規Ｔｉ−Ｚｒ系合金からなる医療器具、特に適度な造影性が付加価値として要求されるガイドワイヤー、カテーテル、ステント、ステントグラフト、静脈フィルター、人工血管等の医療器具を提供することにある。
【００１２】
本発明のさらなる別の目的は、上記利点に加えて、核磁気共鳴の画像診断において、映像に影響を与えない医療器具を提供することにある。また、特に左室補助装置においては非磁性でかつ血液適合性に優れた血液流路を形成する必要があり、加工性に優れた金属素材が要望されており、このような要求を満足する金属素材、およびこのような金属素材からなる医療器具を提供することを目的とする。
【００１３】
【課題を解決する手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため、合金の基本設計より行った。最近の知見では、純Ｔｉおよび純Ｚｒは両者とも緻密な酸化皮膜を形成することにより良好な耐腐食性を示す材料であり、ほとんどの化学薬品に対しても耐性を有することが知られている。さらに詳細な検討結果から、純Ｔｉと純Ｚｒの各種薬品に対する耐腐食性は相補的であることが分かってきた。例えば、無機酸の沸騰塩酸・硫酸に対しては、純Ｔｉは腐食されるが純Ｚｒはほとんど侵されない；および無機塩化物の塩化第二鉄３０質量％水溶液に対しては、純Ｔｉは侵されないが、純Ｚｒは侵されるなどで挙げられる。つまり、ＴｉとＺｒの両者を組み合わせることにより最強の耐腐食性を持った合金が得られることが期待される。また、ＴｉまたはＺｒのどちらかを合金の母相とした場合、どちらかの性質が優先的に出てしまうのは容易に理解される。
【００１４】
したがって、相溶性の良いＴｉとＺｒをほぼ等質量用いた母合金を出発点として、Ｎｂ，Ｔａ等の生体適合性元素を適宜添加したＴｉ−Ｚｒ系合金を作製し、これらについてＸ線造影性等それぞれの医療器具が要求する物性や特性を吟味して、上記諸目的を達成できる新規なＴｉ−Ｚｒ系合金群を発見するに至った。
【００１５】
上記知見に加えて、本発明者らは、ＺｒとＳｎはＴｉとの組み合わせにおいて適宜置換が可能であることをも見出し、すなわち、Ｔｉ，Ｚｒ，Ｎｂ，Ｔａを基本組成とする合金において、Ｚｒの一部をＳｎで置換した組成を有するＴｉ−Ｚｒ系合金群が同様にして医療器具の素材として好適であることをも発見した。なお、当然のことながら、原料の純Ｔｉ，純Ｚｒから不可避的に不純物として入り得るＨ，Ｏ，Ｎ，Ｆｅ，Ｃ，Ｐｄ，Ｒｕ，Ｎｉ等の元素は、所望の特性を阻害しない範囲内であればある程度含まれることは許容される。具体的には、原料として用いられる工業品純Ｔｉにはグレードにもよるが０．５質量％以下の量のこれら元素が含まれているのが普通である。ただし、これらの元素のうちＣ，Ｎ及びＯ等の、毒性のない格子間元素は積極的に含有させても良い。この場合、合金の物性を損なわない範囲としてこれらの格子間元素及び不純物の含有量は各々合金の０．５質量％を越えないことが好ましい。実際には、本発明のＴｉ−Ｚｒ系合金は基本的にＴｉ，Ｚｒ，Ｎｂ，Ｔａ，Ｓｎ等の非磁性材料を用いているので、作製されるＴｉ−Ｚｒ系合金も非磁性であり、核磁気共鳴の映像に影響を与えない医療器具となる。この磁石につかない性質は駆動力に磁力を用いるような左室補助装置においては重要な特性を付与することになる。
【００１６】
すなわち、本発明の上記諸目的は、下記（１）〜（１０）によって達成される。
【００１７】
（１）Ｔｉ ２５〜５０質量％、Ｚｒ ２５〜６０質量％、Ｎｂ ５〜３０質量％及びＴａ ５〜４０質量％からなり、かつＴｉに対するＺｒの質量比が０．５〜１．５であり、かつＴａに対するＮｂの質量比が０．１２５〜１．５であるＴｉ−Ｚｒ系合金からなる部分を有する医療器具。
【００１８】
（２）Ｔｉに対するＺｒの質量比が０．８〜１．２である、前記（１）に記載のＴｉ−Ｚｒ系合金。
【００１９】
（３）前記（１）または（２）に記載のＴｉ−Ｚｒ系合金におけるＺｒの一部がＳｎで置換され、かつ該Ｓｎの含有率が合金組成の５〜１０質量％であるＴｉ−Ｚｒ系合金からなる部分を有する医療器具。
【００２０】
（４）前記（１）または（２）に記載のＴｉ−Ｚｒ系合金におけるＮｂまたはＴａの少なくともいずれか一方がＰｄ、Ｐｔ及びＡｕからなる群より選ばれる少なくとも一種の置換元素で置換されるＴｉ−Ｚｒ系合金からなる医療器具。
【００２１】
（５）さらに構成元素の全質量に対して、０．０１〜５質量％のＰｄ、Ｐｔ及びＡｕからなる群より選ばれる少なくとも一種の添加元素を含む前記（１）または（２）に記載のＴｉ−Ｚｒ系合金からなる部分を有する医療器具。
【００２２】
（６）前記（１）から（５）のいずれかに記載のＴｉ−Ｚｒ系合金からなる金属製の機能性本体部分を有するガイドワイヤー。
【００２３】
（７）前記（１）から（５）のいずれかに記載のＴｉ−Ｚｒ系合金からなる金属製の機能性本体部分を有するステント。
【００２４】
（８）前記（１）から（５）のいずれかに記載のＴｉ−Ｚｒ系合金からなる金属製の機能性本体部分を有する心室補助装置。
【００２５】
（９）血液と接触する医療器具であって、該医療器具は前記（１）から（５）のいずれかに記載のＴｉ−Ｚｒ系合金からなる機能性本体部を有し、かつ血液と接触する合金表面にヘパリンが共有結合されている事を特徴とする医療器具。
【００２６】
（１０）該医療器具はガイドワイヤー、ステントまたは心室補助装置である前記（９）に記載の医療器具。
【００２７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２８】
第一の概念によると、本発明は、Ｔｉ ２５〜５０質量％、Ｚｒ ２５〜６０質量％、Ｎｂ ５〜３０質量％及びＴａ ５〜４０質量％からなり、かつＴｉに対するＺｒの質量比が０．５〜１．５であり、かつＴａに対するＮｂの質量比が０．１２５〜１．５であるＴｉ−Ｚｒ系合金からなる部分を有する医療器具を提供するものである。上記概念において、各構成元素の含有量（質量％）は、合金の構成元素の和が、不純物や５質量％以下の添加物を除いて、１００質量％となるようにそれぞれ選定される。このような基本組成とすることにより、耐腐食性に優れ、有害なイオンを生じない。また、加工性と強度を両立した生体適合性合金を提供できる。また、ＴｉまたはＺｒの性質のどちらかが支配的にならないことを考慮すると、Ｔｉに対するＺｒの質量比を０．５〜１．５の範囲内にする必要がある。なお、Ｔｉに対するＺｒの質量比が上記範囲を逸脱すると、母相はどちらかの性質が色濃く現れ、冷間加工性を失う。
【００２９】
上記概念の合金を構成する構成元素のうち、Ｔｉは、常温では六方最密格子構造（α相）をとり、大きな延性が期待できないが、８８２℃以上では体心立方格子構造（β相）に変わり、α相より大きな延性が現れることが知られている。また、純Ｔｉ（グレード２）のヤング率は１０６ＧＰａであり、６１０℃以上で表面にＴｉＯ2の緻密な酸化被膜を形成し、このＴｉＯ2膜は常温の空気中では変化せず、強度に優れ、耐食性をも有し、また、３００℃以上ではＴｉＣｌ4を生じる。なお、Ｔｉは、比強度（引張強度を比重で割った商）に優れるため、この特性を利用して、Ｔｉをベースとした合金として多用されているが、しかしながら、ＴｉをベースとしたＴｉ基合金は合金化すると固溶体になり、延性に大きな影響をおよぼす。もし延性が失われると、少なくとも鋳造組織を改善する重要な手段としての鍛造ができなくなる。したがって、優れたＴｉ基合金の条件としては、塑性が有ることが条件である。現在、残念ながらＴｉ基合金に目的の元素を添加しても脆くて加工性が非常に悪く使用できない例が多い。これに対して、本発明によるように、所定の組成でＴｉ−Ｚｒ−Ｎｂ−Ｔａからなる四元合金を用いることにより、上記欠点を克服できることを見出したのである。
【００３０】
上記概念において、Ｔｉの含有量は、Ｚｒの含有量と以下に示す関係を満たすと同時に、構成元素の全質量に対して、通常、２５〜５０質量％、好ましくは３０〜４０質量％、より好ましくは３０〜３５質量％である。この際、Ｔｉの含有量が５０質量％を超えると、Ｔｉの含有量が高くなりすぎ、Ｔｉ本来の欠点である塑性及び加工性の悪さが顕著に現れてしまい、従来のＴｉ基合金と同様に常温での加工ができず熱処理等の工程が増え、好ましくない。逆に、Ｔｉの含有量が２５質量％未満であると、Ｔｉ量が少なく過ぎて、やはりＴｉを用いることの利点である優れた強度、比強度、耐食性及び安定性が充分でなく、Ｔｉの持つ優れた性質が現われず、もはやＴｉベースの合金とは呼べず、やはり好ましくない。
【００３１】
また、本発明の合金の構成元素であるＺｒは、常温では六方最密格子構造（α相）をとり、８６２℃以上で体心立方構造（β相）に変わる。また、Ｚｒは、空気中で緻密な酸化被膜を生じ、耐食性に優れ、特に高温の水中での耐食性は他金属に比べて著しく高く、融解アルカリ中でも反応しにくいという性質を有する。このようにＺｒは優れた耐食及び耐酸性を有するため、各種機械用途に用いられる。なお、純Ｚｒのヤング率は、９４．５ＧＰａである。
【００３２】
上記概念において、Ｚｒは、Ｚｒの含有量が、構成元素の全質量に対して、２５〜６０質量％の範囲でありかつＴｉに対するＺｒの質量比が０．５〜１．５の範囲内となる条件を満たすことを必須とする。好ましくは、Ｚｒの含有量は、構成元素の全質量に対して、２５〜４５質量％、より好ましくは３０〜３５質量％である。また、Ｔｉに対するＺｒの質量比は、好ましくは０．５〜１．５、より好ましくは０．８〜１．２である。この際、Ｚｒの含有量が２５質量％未満であるまたはＴｉに対するＺｒの質量比が０．５未満であると、合金中にＴｉのα相が析出して、塑性及び加工性が著しく低下し、ヤング率が上昇し、生体組織との親和性も悪くなり好ましくない。これに対して、Ｚｒの含有量が６０質量％を超えるまたはＴｉに対するＺｒの質量比が１．５を超えると、耐食性の改善は見られず、得られる合金の比重が増加するだけであり、やはりヤング率が上昇し、塑性及び加工性が低下し、やはり好ましくない。このようにしてＺｒの含有量を上記したような特定の範囲内に設定することによって、Ｔｉを常温空気中で変化させずに、かつＺｒは緻密な酸化被膜を形成して、両者の特徴が相乗して良好な耐食性・耐酸性を示すことができる。
【００３３】
また、上記概念において、Ｔｉ−Ｚｒ系合金におけるＺｒの一部がＳｎで置換されてもよい。Ｓｎは、Ｘ線造影における造影性を向上することができるので、Ｚｒの一部がＳｎで置換されたＴｉ−Ｚｒ系合金は、Ｘ線造影における造影性がよくなり、部品の薄肉化が計れる。この際、Ｓｎの含有率は、合金全体の、５〜１０質量％、好ましくは６〜９質量％である。Ｓｎの含有率を合金全体の５質量％以上とすることによって、Ｘ線造影性の改善が認められる。これに対して、Ｓｎの含有率が１０質量％を超えると、得られる合金の耐腐食性と冷間加工性が低下し、加工可能な圧延率が低下するので、やはり好ましくない。
【００３４】
さらに、本発明の合金の構成元素であるＮｂは、展延性を示し、そのヤング率は１０５ＧＰａであり、その硬さは錬鉄と同程度で、他の構成元素であるＴａより柔らかい金属である。したがって、Ｎｂを添加することにより、得られる合金にしなやかさ（低弾性）を付与することができる。また、Ｎｂは、空気中で酸化被膜を生成して耐食性を示す金属であり、フッ化水素酸以外の酸には不溶であり、アルカリ水溶液にも溶けず、各種合金（例えば、耐熱合金）の添加元素として広く用いられている。このため、Ｎｂを本発明のＴｉ−Ｚｒ系合金の構成成分とすることによって、Ｚｒと協働して耐食性・耐酸性を向上させることができる。
【００３５】
上記概念において、Ｎｂは、Ｎｂの含有量は、構成元素の全質量に対して、５〜３０質量％の範囲でありかつＴａに対するＮｂの質量比が０．１２５〜１．５の範囲内となる条件を満たすことを必須とする。好ましくは、Ｎｂの含有量は、構成元素の全質量に対して、１０〜２０質量％、より好ましくは１０〜１５質量％である。また、Ｔａに対するＮｂの質量比は、好ましくは０．３〜１．５、より好ましくは０．５〜１．０である。この際、Ｎｂの含有量が５質量％未満であるまたはＴａに対するＮｂの質量比が０．１２５未満であると、得られる合金のしなやかさが充分でなく、塑性が低下し、ヤング率が上昇していくという問題が生じる。逆に、Ｎｂを３０質量％を超えて添加するとまたはＴａに対するＮｂの質量比が１．５を超えると、耐食性の向上もしなやかさの向上も望むことができず、また、耐食性の改善は見られず、比重が増加するだけとなり、生体組織との親和性においても改善が見られず、やはり好ましくない。
【００３６】
さらにまた、本発明の合金の構成元素であるＴａは、Ｎｂと同様にして、展延性に富み、弾力性がある。また、Ｔａは、Ｎｂより硬い金属で、そのヤング率は１８７ＧＰａである。したがって、Ｔａを添加することによって、合金の弾性を高めることはできるものの、しなやかさを付与することはできない。また、Ｔａは、空気中で酸化被膜を生成して耐食性を示す金属であり、極めて耐食性が強いという特徴を有する。このため、Ｔａを本発明のＴｉ−Ｚｒ系合金の構成成分とすることによって、Ｚｒと協働してその耐食性を向上させることができる。
【００３７】
上記概念において、Ｔａの含有量は、Ｎｂの含有量と上記関係を満たすと同時に、構成元素の全質量に対して、通常、５〜４０質量％、好ましくは１０〜３０質量％、より好ましくは１５〜２５質量％である。この際、Ｔａの含有量が５質量％未満であると、得られる合金のヤング率が上昇し、展延性が低下し、耐力性も劣り、好ましくない。これに対して、Ｔａを４０質量％を超えて添加しても、耐食性の向上を望むことができないだけでなく、比重が増加するだけとなり、また、しなやかさを次第に失うことになり、また、得られる合金が脆くなり加工しにくくなるため、やはり好ましくない。
【００３８】
または、本発明において、上記Ｔｉ−Ｚｒ系合金の構成成分であるＮｂおよび／またはＴａがＰｄ、Ｐｔ及びＡｕからなる群より選ばれる少なくとも一種の置換元素で置換されてもよい。この際、少なくとも一種の置換元素の含有量は、置換元素の種類及び含有量によって決定される。これらの置換元素はすべて耐食性に優れた元素であり、これらの元素でＮｂおよび／またはＴａを置換することで母材の耐食性の向上を図ることができる上、生体組織に悪影響を与えず、生体親和性にも優れているので、本発明の合金を医療用用途に使用する際には、特に好適に使用される。
【００３９】
上記態様による合金の組成の具体例としては、上記組成条件を満たすものであれば特に制限されるものではないが、例えば、下記が挙げられる。
【００４０】
▲１▼ Ｔｉa1Ｚｒb1Ｎｂc1（Ｐｄ、Ｐｔ及びＡｕからなる群より選ばれる少なくとも一種の置換元素）d1の多元合金（この際、ａ１は、Ｔｉの含有量（質量％）を表わし、２５〜５０の範囲であり、ｂ１は、Ｚｒの含有量（質量％）を表わし、２５〜６０の範囲であり、ｃ１は、Ｎｂの含有量（質量％）を表わし、５〜３０の範囲であり、及びｄ１は、置換元素の合計含有量（質量％）を表わし、５〜４０の範囲であり、かつｂ１／ａ１が０．５〜１．５であり、かつｃ１／ｄ１が０．１２５〜１．５である）；
▲２▼ Ｔｉa2Ｚｒb2（Ｐｄ、Ｐｔ及びＡｕからなる群より選ばれる少なくとも一種の置換元素）c2Ｔａd2の多元合金（この際、ａ２は、Ｔｉの含有量（質量％）を表わし、２５〜５０の範囲であり、ｂ２は、Ｚｒの含有量（質量％）を表わし、２５〜６０の範囲であり、ｃ２は、置換元素の合計含有量（質量％）を表わし、５〜３０の範囲であり、及びｄ２は、Ｔａの含有量（質量％）を表わし、５〜４０の範囲であり、かつｂ２／ａ２が０．５〜１．５であり、かつｃ２／ｄ２が０．１２５〜１．５である）；および
▲３▼ Ｔｉa3Ｚｒb3（Ｐｄ、Ｐｔ及びＡｕからなる群より選ばれる少なくとも一種の置換元素）c3+d3の多元合金（この際、ａ３は、Ｔｉの含有量（質量％）を表わし、２５〜６０の範囲であり、ｂ３は、Ｚｒの含有量（質量％）を表わし、２５〜６０の範囲であり、及びｃ３＋ｄ３は、置換元素の合計含有量（質量％）を表わし、１０〜５０の範囲であり、かつｂ３／ａ３が０．５〜１．５である）。
【００４１】
本発明において、置換元素は、上記特性を考慮しつつ、使用する用途や所望の性質により適宜選択される。
【００４２】
または、本発明において、上記Ｔｉ−Ｚｒ系合金に、構成元素の全質量に対して、０．０１〜５質量％のＰｄ、Ｐｔ及びＡｕからなる群より選ばれる少なくとも一種の添加元素を添加してもよい。これらの添加元素（Ｐｔ、Ａｕ及びＰｄ）すべては耐食性に優れた元素であり、添加元素を所定の割合で添加することによって母材の機械的強度や耐食性の向上を図ることができる上、生体組織に悪影響を与えず、生体親和性にも優れているので、本発明の医療器具に好適に使用できる。
【００４３】
添加元素を使用する際の添加元素の含有量は、構成元素の全質量に対して、０．０１〜５質量％であることが好ましく、より好ましくは１〜４質量％、最も好ましくは２〜３質量％である。この際、添加元素の含有量が０．０１重量％未満であると、添加元素の添加効果があまり認められず、残存微量元素と変わらず雑質の範囲であり、好ましくなく、これに対して、添加元素の含有量が５質量％を超えると、所望の性質とは異なった性質が現われ、やはり好ましくない。
【００４４】
本発明のＴｉ−Ｚｒ系合金の製造方法は、上述したような特定の組成を有する合金を製造できる方法であれば特に制限されないが、例えば、所望の元素（例えば、Ｔｉでは、スポンジチタン、純チタン グレード１〜４など；Ｚｒでは、スポンジジルコニウム、純ジルコニウムなど；Ｎｂでは、純ニオブ、およびＴａでは、純タンタルを、形を制限せず、純度は性質に影響をおよぼさない程度のものを、所定の組成（質量％）となるように秤量し、これを水冷銅ハース内でアーク溶解し、合金化し、インゴットとする方法；るつぼで溶解し、合金化し、アトマイズにより粉末とする方法；同様の溶解で鋳造する方法；浮遊溶解し合金化し、インゴットとする方法；およびメカニカルアロイング法、スパッタ法、プラズマ法など、通常工業的に行なわれている方法、ならびに各種研究機関や文献等で発表されている方法などが挙げられる。また、Ｓｎ、置換または添加元素を使用する場合には、これらの元素の形態は、特に制限されずに公知の方法における場合と同様であるが、例えば、純金属の状態でそれぞれ使用される。
【００４５】
このように、前記範囲で規定された本発明のＴｉ−Ｚｒ系四元合金は、Ｔｉ及びＺｒを主成分とする合金であるにもかかわらず、その金属組織は、特別な熱処理を施さなくても、常温でβ相を示すので、圧延・鍛造或いは機械加工などを常温で行うことができ、非常に優れた加工性を示す。このため、このようなＴｉ−Ｚｒ系合金からなる部分を有する医療器具もまた、複雑な形状や構造を有していても、容易に圧延・鍛造或いは機械加工を施すことが可能である。
【００４６】
本発明はまた、生体適合性・加工性・物性面で従来技術のＴｉ基合金より優れた新規なＴｉ−Ｚｒ系合金を用いることが特徴であるため、従来の生体材料を意識した医療器具がすべて上記Ｔｉ−Ｚｒ系合金からなる部分を有する本発明の医療器具として応用が可能である。本発明の医療器具としては、例えば、特開平６−２３３８１１号公報に記載される人工心臓、人工弁、ペースメーカー等；特開平５−７３４７５号公報に記載される人工関節、骨ネジ、骨プレート等；さらには、ガイドワイヤー、カテーテル、ステント、ステントグラフト、静脈フィルター、人工血管、心室補助装置、および歯科用インプラントなどが挙げられる。これらのうち、好ましくは、ステント、ガイドワイヤー、心室補助装置、及びペースメーカーのハウジング、特にステント、ガイドワイヤー、心室補助装置である。
【００４７】
したがって、本発明の他の概念によると、本発明によるＴｉ−Ｚｒ系合金からなる金属製の機能性本体部分を有するガイドワイヤー、ステント、および心室補助装置が提供される。
【００４８】
また、本発明のさらなる他の概念によると、血液と接触する医療器具であって、該医療器具は本発明によるＴｉ−Ｚｒ系合金からなる機能性本体部を有し、かつ血液と接触する合金表面にヘパリンが共有結合されていることを特徴とする医療器具、好ましくはガイドワイヤー、ステント及び心室補助装置が提供される。上記概念による発明は、本発明による合金がＴｉ，Ｚｒ等、易酸化性金属が多く含まれることを利用して、ヘパリンを共有結合でき、抗血栓性を付与できるという本発明者らによる知見に基づいてなされたものである。
【００４９】
上記概念において、Ｔｉ−Ｚｒ系合金から、ガイドワイヤー、ステント、および心室補助装置用の機能性本体部分を成形する方法は、公知の方法が同様にして使用できるが、例えば、伸線加工、引抜加工、エッチング、レーザー加工、鋳造、鍛造、プレス加工、切削およびＭＩＭなどが挙げられる。また、成形される形状や構造は公知のものと同様のものを成形可能である。
【００５０】
上記概念において、血液と接触する合金表面にヘパリンを結合させる方法としては、公知の方法が同様にして使用できるが、例えば、合金表面をオゾン酸化後、ポリエチレンイミンを反応させ固定化し、グルタールアルデヒドを介してヘパリンを固定化する方法が利用できる。このようにして合金表面にヘパリンを固定化することにより、血液と直接触れる医療器具に非常に好適な性質が付与される。また、本発明の医療器具は、ヘパリン以外にも抗血栓処理として汎用される材料であるＤＬＣ（ダイヤモンドライクカーボン）コーティングや化学蒸着法によるパリレンコート等の被覆やテフロンやエステル類の表面潤滑化等の修飾処理をしても良い。また、既存のコーティング技術はほとんど併用することができる。加えて、薬剤を含む組成物によって被覆することも、医療器具によって任意に選択できる。例えば、本発明のＴｉ−Ｚｒ系合金の外表面に酸素拡散硬化、窒素硬化、物理蒸着、化学蒸着、イオン注入、ドーピング等の処理を施し表面硬化や表面改質することが可能である。
【００５１】
以下、本発明の医療器具の実施態様を図を参照しながら具体的に説明する。なお、下記表１は、本発明で用いられる合金の組成例と従来技術の合金の組成例との比較を示す。下記表１から、本発明の合金の組成は従来に比べＴｉとＺｒがほぼ同質量含まれ、Ｚｒが相対的に多いのが特徴である新規な組成であることが分かる。
【００５２】
【表１】
また、下記表２は、上記で作製された本発明の実施合金例の室温での圧延試験結果（冷間加工性の適否）とＸ線造影性の試験結果を示す。この際、圧延試験は、各合金のキャスト板を作製し、その後室温でロール圧延可能か否かを調べた。ひび割れを生じず冷間加工できたものを○とした。
【００５４】
下記表２からも分かるとおり、従来のＴｉ基合金は、その金属組成が常温では硬くて脆いα相であるため圧延・鍛造或いは切削などの機械加工は難しく、唯一、高温領域で析出する機械加工可能なβ相領域でしか加工ができないことが知られている。また、Ｚｒ系合金はＺｒ自体に発火性があり、加工が難しいことはよく知られている。これらＴｉ合金やＺｒ合金は室温で機械加工を行うとクラックが入り易く、機械加工が難しいことは衆知の事実である。従って、本発明に用いる素材が冷間加工可能であるという事実は生体用合金に一般的な機械加工技術が適応できると言う点で画期的と言える。
【００５５】
一方、下記表２において、Ｘ線透視下でのＸ線造影性については、各合金キャスト後の板を耐水ペーパーと研磨剤を併用したバフ研磨して、厚みを８０ミクロンに合わせて測定した。Ｘ線造影性の測定方法はＡＳＴＭ Ｆ６４０−７９記載の方法により、厚さ１５ｍｍのＡｌ遮蔽板上で測定した。装置は実際の病院のＸ線撮影装置（ＨＩＴＡＣＨＩ ＤＨＦ−１５８ＣＸ）を用いた。得られたＸ線画像をスキャナーでパーソナルコンピューターに読み込み、デンシトメトリーで陰影を数値化する方法を採用した。数値は陰影度をグレースケールで表現し、数字が大きいほど陰が濃い、即ち、Ｘ線画像上よく見えることを意味する。感覚的に数字の意味を分かりやすく表現するため、評価合金の肉厚を８０ミクロンとしたとき金の厚みでは何ミクロン相当になるか同時に測定した金の検量線を用いて換算した。
【００５６】
【表２】
さらに、実際の医療現場でのＸ線造影性を数値化するため、通常行われている冠状動脈の造影剤検査（ＣＡＧ，Coronary angiography）のＸ線条件（７３ｋＶ／５００ｍＡ）で、厚みを２０〜１２０ミクロンとした純金の検量線を人体の上に置いたときの様子を図１に示す。図１は検量線のＸ線画像であり、５ｍｍ角の純金板１１を２０，４０，６０，８０，１００，１２０ミクロン（画像上１１ａ〜１１ｆである）の厚みに調整して並べて、検量線系列は心臓の真上位置にしておかれている。Ｘ線は背中側から照射されており背骨１２と肋骨１３が観察されている。この時の検量線は図２に示すものが得られた。これから、金の厚みとグレースケールの値は良い相関性を示していることが分かる。また、図２から、Ｘ線造影性はある程度グレースケールの加成性が成り立つが、人体の場合バックグラウンド消去が難しく原点は通らなかった。言い換えると、金の厚みが１０ミクロン以下になると骨とのコントラストがほとんどないので実質上区別できなく見えなくなる。このため金の検量線と同時にサンプルを測定することにより数値化を試みる必要があることが分かった。なお、図１中、人間の背骨１２はＸ線画像上、造影性は金の厚み２０ミクロン相当であり、肋骨１３は１２ミクロン相当程度であることが分かった。
【００５８】
さらに、血管造影においては造影剤をカテーテルを通して血管内に注入し血管を図３に示すが、この画像から先ほどの図２検量線を用いて液体の造影剤を注入した場合の造影剤は、場所による濃淡の差はあるが、冠状動脈の左冠動脈の＃６、即ち、図３中１４の近辺で平均５０ミクロン相当のＸ線造影性を示すことが分かった。つまり、金の５０ミクロンレベルが医師が日常診断に用いている画像レベルであり、くっきり良く見える造影性レベルと言える。これに対して、一般の造影用ガイドワイヤー（０．０３５インチ）は金の厚み３３ミクロン相当であり、造影性ガイドワイヤーは医師や放射線科技士によれば視認性が良いとされており、Ｘ線透視下の視認性は従来汎用されている血管造影用の太いガイドワイヤー（外径０．０３５インチ）程度あれば良く視認でき、このＸ線造影性が一つの目標数値となり得る。実際には、金の２０ミクロンの厚みの板１１ａは背骨１３と区別が可能であり、肋骨１３と背骨１２は重なっても識別できることから、金の２０ミクロン相当のＸ線造影性を目標数値とすれば良いことが分かった。今回のＸ線造影性の実験結果から、Ｘ線造影性の最低レベルは金の１０ミクロン程度であり、１１ｄ，１１ｅ，１１ｆの画像から金の８０ミクロン以上は必要ない事も分かった。このため、金換算のＸ線造影性の数値で表わした際に、肋骨１２ミクロンと造影剤５０ミクロンの間の造影性が適度なＸ線造影性であると考えることができ、より好ましくは金の厚みで２０〜４０ミクロンが適度なＸ線造影性の範囲であると考えられる。具体的には、サンプルのトータルの肉厚を厚さ８０〜１００ミクロンとしたとき、Ｘ線造影性は純金の２０〜４０ミクロン相当であることが目標となる。この点に関しては、上記表２から本発明のＴｉ−Ｚｒ系合金がその条件を好適に満たすことが分かる。また、上記表１及び２中の本発明の合金例５に示されるように、Ｔａ，Ｓｎ等の含有量で造影性をコントロールできることも分かった。したがって、本発明では、Ｘ線造影性は試料の厚みに依存するので、製品の設計時に厚み・機械強度を設定し、合金組成を調整することにより造影性を適度にコントロールして適度な造影性を有する医療器具の提供が可能である。上記表１及び２中の本発明の合金例４に示されるように、貴金属（Ａｕ）を添加元素として加えて造影性をコントロールすることも可能である。なお、一部、Ｔｉ合金の高Ｎｂ合金やＺｒ単体がこの範囲に含まれるが、冷間加工性が不可能であり加工性が悪いので実用的ではない。
【００５９】
さらに、下記表３に本発明の合金例の機械的特性値として引張試験結果、曲げ試験結果及び硬度の測定結果を示す。ただし、曲げ試験結果は室温で圧延が可能でクラックのない板材についてのみ行ったため、従来技術の合金例は測定できなかった。文献および特許記載の数値から、従来のＴｉ合金は引張強度で１０００ＭＰａより低く、ステンレス鋼のＳＵＳ３１６Ｌは９４０ＭＰａ程度であることが知られており、これから、引張強度は本発明のＴｉ−Ｚｒ系合金例の方が高く製品の設計上有利であることが考察される。
【００６０】
【表３】
本発明のＴｉ−Ｚｒ系合金では、厚み８０ミクロンでＸ線造影性は金２０ミクロン相当以上となり、肋骨・背骨との織別が可能で、造影剤より薄く識別が可能である。従って、適度なＸ線造影性を有することが分かった。また、従来材料より加工性と機械強度も優れることが分かった。この性質は血管系ステントやマイクロガイドワイヤーにとっては重要な特性であるので、下記実施例の項でさらに詳細に説明する。
【００６２】
図５及び６は、本発明の合金を直径０．５ｍｍの線材にしたときの核磁気共鳴診断装置（本明細書では、単に「ＭＲＩ」とも称する）の画像である。また、図４は、試料の配置に関する斜視図であり、直径０．５ｍｍ、長さ６ｃｍの線材を生理食塩水を満たしたパットにならべた様子を示している。図４中、符号４はプラスチック製容器であり、符号４０は生理食塩水である。符号４１〜４７は試料の金属線材である。符号４１は市販のステンレス鋼の３１６Ｌ材であり（以下、「ＳＵＳ３１６Ｌ」と略記する）、符号４２は市販のステンレス鋼の３０４１材であり（以下、「ＳＵＳ３０４」と略記する）、符号４３は市販のβチタン鋼のＴｉ−６Ａｌ−４Ｖ材であり（以下、「６４Ｔｉ」と略記する）、符号４４は本発明の合金例−１のＴｉ−３４．８Ｚｒ−１１．８Ｎｂ−２３．０Ｔａ合金（組成は質量％）から作製されたＴｉ−Ｚｒ合金線であり（以下、「Ｔｉ−ＺＲ合金」と略記する）、符号４５は市販のＪＩＳ二種の純Ｔｉ線であり（以下、「Ｔｉ」と略記する）、符号４６は市販のＮｉ−Ｔｉの超弾性線であり（以下、「Ｎｉ−Ｔｉ」と略記する）、符号４７はステンレス鋼の６３１材である（以下、「ＳＵＳ６３１」と略記する）。実際の装置：ＨＩＴＡＣＨＩ ＭＲＰ７０００（磁場強度０．３テスラ）を用いて線材試料の長手方向に垂直な断面のＭＲ画像（図５）と試料の長手方向に平行に試料断面のＭＲ画像（図６）を得た。図５は、縦断面を観察したときの画像例であるが、従来から問題とされる符号４２のＳＵＳ３０４及び符号４７のＳＵＳ６３１等は非常に大きなアーチファクトを生じることが分かる。また、０．５ｍｍの線材が棒のように拡大されており診断画像に影響を与えてしまう。例えば、図５の画像で４１の３１６Ｌは４２のＳＵＳ３０４の大きなアーチファクトの影響で画像が流れていることが観察され、４３の６４Ｔｉは所在が確認できなくなってしまっている。これに対して、４４，４５，４６のＴｉ系線材は画像にほとんど影響を与えずほぼ等倍の画像が得られた。次に、図５の縦断面の観察後、４２，４７はアーチファクトが大きすぎる試料であることが分かったので、４２のＳＵＳ３０４及び４７のＳＵＳ６３１を測定試料から除き、横断面を観察し、その結果を図６に示す。４１のＳＵＳ３１６ＬはＭＲ観測上画像に若干のアーチファクトを生じることが知られている材料である。４１のＳＵＳ３１６Ｌとの比較で本発明の合金例のＴｉ−Ｚｒ合金線材４４がアーチファクトを生じずＭＲＩ観察できることが分かる。このことは同時に観察した４３のβ−Ｔｉ合金の６４Ｔｉ線、４６のＮｉ−Ｔｉ線や４５の純Ｔｉ線と同等であった。なお、４６のＮｉ−Ｔｉ超弾性合金や４５の純ＴｉがＭＲＩ下でアーチファクトを生じないことは既に公知である。
【００６３】
さらにまた、図７は、本発明に用いるＴｉ−Ｚｒ系合金の１Ｎ塩酸中でのアノード分極試験の結果を純Ｔｉとの比較を示す。この実験は、胃の中での留置を想定したもので、合金や純Ｔｉが胃酸という非常に過酷な条件で腐食されないかどうかを調べる試験である。純Ｔｉ（ＪＩＳ二種）はＳＵＳ３１６Ｌや生体用コバルト合金やＴｉ−６Ａｌ−４Ｖ，ＥＬＩ合金などのβ−Ｔｉ合金より、耐腐食性に優れることが既に知られているが、本発明で用いるＴｉ系合金は、電流値が純Ｔｉよりさらに低く、格段に耐腐食性が良いと言える。即ち、本発明で用いるＴｉ系合金は、最高レベルの耐腐食性をもった合金であると言え、生体材料として好適であることが分かった。
【００６４】
上述したように、本発明で用いるＴｉ系合金は医療器具素材、生体用材料として好適な新規なＴｉ−Ｚｒ系合金であることが十分理解されるが、この合金の更に具体的な医療器具への適応例を下記実施例において説明する。本発明は、生体適合性・加工性・物性面で従来技術のＴｉ合金より優れた新規なＴｉ−Ｚｒ系合金を用いることが特徴であり、従来の生体材料を意識した医療器具にはすべて応用が可能である。例えば、例えば、特開平６−２３３８１１号公報に記載される人工心臓、人工弁、ペースメーカー等；特開平５−７３４７５号公報に記載される人工関節、骨ネジ、骨プレート等；さらには、ガイドワイヤー、カテーテル、ステント、ステントグラフト、静脈フィルター、人工血管、心室補助装置、および歯科用インプラントなどが挙げられる。これらのうち、好ましくは、ステント、ガイドワイヤー、心室補助装置及びペースメーカーのハウジング、特にステント、ガイドワイヤー、心室補助装置に好適に用いることができる。
【００６５】
【実施例】
以下、本発明を下記実施例を参照しながらより詳細に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
【００６６】
実施例１：ステント
表１の合金例−５であるＴｉ−３６．２Ｚｒ−１２．３Ｎｂ−１２．０Ｔａ−７．９Ｓｎ合金（質量％）のパイプを作製した。ステントの製造方法と構造デザインの詳細は特開平９−２９９４８６号公報に開示されるのと同様である。概略は外径１．４ｍｍ、肉厚０．１０ｍｍのパイプを長さ５０ｍｍにカットして、パイプ上にＹＡＧレーザーで図９の展開図で示されるステントのパターンを形成した。バリ取りと表面研磨を施し、図８の部分省略断面図で示される形状のステント８０を作製した。ステントストラット８１の幅は０．１５ｍｍ、肉厚は０．０８ｍｍに仕上げた。ステントのデザインは他に種々のものが適応でき、様々な形状デザイン・製造方法が好適に利用できる。例えば、ステンレスの平板にステントパターンを打ち抜いた後、管にして溶接して作製する方法での製造も可能である。ステントパターンの打ち抜きには、フォトアプリケーションと呼ばれるマスキングと化学薬品を用いたエッチング方法、型による放電加工法、機械的な切削加工法が利用できる。また、スロッティドタイプ以外にもワイヤーを用いたメッシュタイプやコイルタイプのステントも本発明の素材で容易に作製できる。本発明のＴｉ−Ｚｒ合金は冷間加工が可能な為、従来のステンレス素材やＴａを前提としたステントデザイン・加工法を容易に適応でき、種々のステントに応用可能である。
【００６７】
本発明で表１の合金例−５を用いて、ストラットの厚みを８０ミクロンとしたステント８０を作製し、バルーン１０１上にマウントし、図１０に示されるように、豚冠状動脈の左冠状動脈（ＬＡＤ＃６）にステント８０を運搬し、バルーン１０１を拡張することにより、ステントを所定の位置に留置した。なお、血管１００および血管の狭窄部１０２に予めガイドワイヤー１０３を通過させ、ガイドワイヤー１０３に沿ってステントシステム１０４を挿入する。図１０はステント手技の説明図である。
【００６８】
本発明のステント８０は従来の同デザインのステンレス製のステントに比べ素材の弾性率が４分の１と低いため、ステント８０自体の柔軟性も向上し、デリバリーバルーン＋ステントのステントシステム１０４の拡張バルーン部全体１０５の柔軟性が向上し、屈曲の強いトーチャスな血管にもデリバリーがさらに容易となった。すなわち、本発明のステント８０は、柔軟性に優れるため、曲がった血管であっても血管に沿って、所定の部位にまでステントを運搬・留置することが可能であった。また、本発明のステント８０の弾性率は、従来の材料のステンレス鋼ＳＵＳ３１６Ｌに比べ格段に低いので、血管形状に馴染みやすくコンフォーマビリティー優れるステントとなった。さらに、機械強度はステンレスＳＵＳ３１６Ｌと同等以上であり拡張保持力等に影響はなかった。Ｘ線透視下の視認性は期待通りで、数値として純金の２４ミクロン程度の厚みがあり、肋骨の２倍の造影性があり背骨とも明瞭に区別でき、ステント８０のストラット８１が目視確認できた。この点については、従来、ステンレス製のステントはＸ線造影上全く見えないことが臨床上指摘されており、ステントの留置位置の決定に支障をきたしていたため、非常に好ましいといえる。なお、ステンレス製のステントでも肉厚を極端に厚くすれば視認できるようになるが、その分ステントの柔軟性が損なわれ、デリバリー性能が損なわれることは自明である。本発明のステント８０は、背骨の上でも金の２４ミクロンのＸ線造影性を有することから人体の組織と識別でき、確認造影で造影剤を流すと造影剤通過の様子が観察された。ステント８０は金の２４ミクロン程度のＸ線造影性であり透けて見える程度のＸ線造影性を有している。従って、金の５０ミクロン程度のよりコントラストの強い造影剤の通過ははっきりと観察できることが予想できる。逆に、Ｘ線造影性の強い所に、より薄い造影性のものを流しても確認しづらくなる。従来のＴａを素材としたステントは強度保持のためストラットの直径が１３０ミクロン程度の太さがあり、厚みもあるので金の１００ミクロン程度のＸ線造影性を有する。つまり必要以上にはっきり見えすぎてコントラストが強くステント内腔が分からないと言う問題を有する。従って、よりＸ線造影性の低い造影剤の通過の様子は事実上観察できなかった。また、拡張後のステント内径の測定は内部が透けず分からないため不可能であったり、ステントが再狭窄してきているかどうかも造影剤を流して確認しづらいと言う問題があった。このため、骨との識別が可能でかつ造影剤の通過が観察できるような適度な造影性を持ったステントが望まれていた訳であるが、本発明のステント８０は造影剤と明確にＸ線造影性が異なり、透けて見える適度な造影性を有することが確認できた。さらに本発明のＴｉ−Ｚｒ系合金製ステント８０は長期の生体適合性と加工性と高強度と柔軟性を兼ね備えており、安心して埋め込める理想的なステントとなった。
【００６９】
実施例２：ヘパリンコーティングステント
実施例１と同様にして作製した本発明のステント８０に特開平１０−１５５１１９０号公報に記載と同様の方法でヘパリンコートを施した。特開平１０−１５１１９０号公報に記載の方法におけるヘパリンの共有結合は、本ステント８０の素材がＴｉ，Ｚｒ，Ｎｂ，Ｔａ等の易酸化性の金属素材からなることから、オゾン酸化による表面酸化が可能なため、容易にカップリング材を結合でき、したがって、アミノ化ヘパリンの反応も可能であり、ヘパリンが共有結合できた。また、その効果は、特開平１０−１５５１９０号公報に記載のステンレス製ステントにヘパリンコートしたものと同等の抗血栓性効果が動物実験で認められた。
【００７０】
実施例３：ガイドワイヤー
カテーテルの案内具として用いられるガイドワイヤーの素材に関する要求物性は特公平３−０１５９１４号公報等に詳しく述べられている。Ｎｉ−Ｔｉ超弾性合金やアモルファス合金がこれまでガイドワイヤーに好適な材料として提案されてきたが、本発明の合金も低弾性率かつ高強度かつバネ性を有するので適応可能である。
【００７１】
また、本発明のＴｉ−Ｚｒ合金を用いることにより、従来合金に比べＸ線造影性が顕著に改善されるので、特にマクロガイドワイヤーをつくることができる。当然ながら、通常の特公昭６２−２０８２７号公報に記載のスプリングタイプのガイドワイヤーや特公平２−２４５４９号公報や特公平２−２４５５０号公報に記載の比較的低剛性の先端部を有するプラスチック被覆タイプのガイドワイヤーに用いることも可能である。
【００７２】
好適な一例として、下記マイクロワイヤへの適応例を解説する。非常に細いマイクロワイヤはＮｉ−Ｔｉの超弾性合金をコアにしたものやステンレス鋼をコアにしたものが従来代表的に用いられるが、コア素材自体のＸ線造影性は乏しいので、外径が０．０１６インチ以下のワイヤーになるとＸ線透視下での視認性を補うため、造影フィラーを混練した樹脂で被覆するほかに造影マーカーをプラスするなどの工夫がなされていた。しかしながら、医療現場の要求は更に細い外径０．０１０インチや０．００７インチのガイドワイヤーを要求するようになってきている。この場合、造影マーカーや造影層は極端に薄くならざるを得ない。その場合、ガイドワイヤーのコア自体に造影性がないとガイドワイヤー自体が見えなくなる。また、ガイドワイヤーは曲がりくねった血管内に挿入され、柔軟でかつバネ弾性を要求される。加えて、目的の血管を選択するため屈曲した状態で、遠位端部へ手元からのトルクが伝達される必要がある。
【００７３】
本発明の合金例−４のＴｉ−３４．４Ｚｒ−１１．７Ｎｂ−２２．７Ｔａ−１．２Ａｕ（質量％）は、合金例１の合金を母合金として１．２質量％の純金を加えることにより、作製した合金である。この合金例−４の合金をコア１１１に用いて、図１１の部分断面斜視図で示されるガイドワイヤー１１０を作製した。コア１１１は造影剤を混練した被覆樹脂１１２で先端部から３０ｃｍ迄、部分的に樹脂被覆し、ガイドワイヤー１１０操作近位部は合金そのものを裸で用いた（図示せず）。また、先端樹脂の表面には、特公平１−３３１８１号公報に記載の湿潤時潤滑性を発現する親水性コート樹脂を被覆した（図示せず）。本発明の合金例−４を用いて作製された基部外径０．０７インチで、先端部外径０．０７インチ、先端柔軟部コア径が０．０５ｍｍのガイドワイヤーは、コアの合金そのものに金の２５ミクロン程度のＸ線造影性を有するのでＸ線透視下で観察可能であった。実際に観察された本発明のガイドワイヤーのＸ線透視下での視認性はＸ線造影剤を含有した樹脂被覆相を有するのでＸ線造影性は金の３０ミクロン相当であった。従来、ガイドワイヤーの視認性の問題と細径化したときの引張強度が不足するため、先端部のコア径を細径化するのは設計上限界があった。これに対して、本発明の合金例−４は１５００ＭＰａもの引張強度であり、安心して細径化に挑戦できた。さらに、ヤング率が６５．２ＧＰａと低弾性率でありながら、２５００ＭＰａもの３点曲げ強度を有しており、しなやかで強いしかも反発弾性を有するガイドワイヤーに最適な素材であり、ガイドワイヤー１１０として使用した場合、トルク伝達性、腰強度等について非常に好適な特性を示した。
【００７４】
実施例４：遠心式ポンプタイプの左室補助装置
本発明の合金例−２のＴｉ−２９．８Ｚｒ−１２．１Ｎｂ−２３．６Ｔａ（質量％）を用いて、特開平９−３１３６００号公報に記載の遠心ポンプタイプの左室補助装置１２０を作製した。図１２は、本実施例の左室補助装置をインペラ部分にて切断した断面図である。図１２のハウジング１２１を本発明の合金例−２を用いて作製している。ハウジング内部の血液と直接触れる流路１２１ａおよびインペラ１２２には、特開平１０−１５１１９０号公報に記載されるのと同様にしてヘパリンコートを施した。駆動原理に磁気浮上を用いるために、インペラ１２２には永久磁石１２３が装着されている。ハウジング部は外部電磁石（図示せず）により、永久磁石１２３が反発浮上してインペラ１２２は接触軸なしに回転する。インペラ１２２の回転により、血液は流入ポート（図示せず）より供給され、流出ポート１２４より排出される。従って、ハウジングの部材は非磁性でかつ磁気を良く通す必要がある。従来、ハウジング１２１の素材は形状が複雑なため、非磁性のプラスチック材料が用いられ検討が進められていた。しかしながら、長期の動物実験においてプラスチックの経時劣化による流入または流出ポート部の破損事故が認められた。血管との接続部として繰り返し応力のかかるポート部の材質は長期の生体内での使用を想定すると高分子材料では強度劣化の点で不十分であり、複雑な形状を作製できる金属系素材が求められた。生体適合性と非磁性の観点から純Ｔｉ材が選ばれ、純Ｔｉ合金の切削加工による製作が試みられた。しかしながら、純Ｔｉの切削加工性は非常に悪く超高回転の加工装置を用いても加工に１週間近くの時間を要し、生産性が悪く価格も相当高価なものになった。これに対して、合金例−２のＴｉ−Ｚｒ合金は圧延性及び機械加工性に優れ板材のプレス加工の導入と切削加工の組み合わせが可能となり大幅に加工時間の短縮が計られた。また、純Ｔｉに比べ耐腐食性が同等以上であり、生体適合性に優れるので長期の埋め込みにも純Ｔｉ以上に安心である。本発明の左室補助装置１２０はハウジング１２１の加工性が良く量産化とコストダウンにつながることが期待される。なお、インペラ１２２その他の部品を本発明のＴｉ−Ｚｒ合金で作製することも可能である。
【００７５】
【発明の効果】
本発明の医療器具は、生体に為害性のない金属であるＴｉ，Ｚｒ，Ｎｂ，Ｔａを主成分とした新規Ｔｉ系合金からなるので、生体適合性に優れ長期の生体埋め込み材料として用いることができる。さらにＴｉ，Ｚｒの含量とＴａ，Ｎｂの組成比を特定範囲に限定することによって、史上最強の耐腐食性と従来合金にない低弾性率を有しつつ、高強度と加工性の確保が可能になった。従って、本発明の医療器具の設計自由度は格段に向上した。これにより従来から生体適合性を主な理由として、加工の難しいＴｉ系材料が用いられてきた人工関節、人工心臓、補てつ器具、人工血管、人工角膜、鼓膜チューブ、ペースメーカー等の医療器具に関して生産性向上とコストダウンに寄与できる。さらにＴａやＳｎ等のＸ線透視性を付与する元素の含量を適宜調節することによって、Ｘ線透視下での適度なＸ線造影性の調節能を本発明の合金は有しているので、Ｘ線透視下に用いられるカテーテル類、ステント、ステントグラフト、静脈フィルター等に好適でかつ適度なＸ線造影性を付与でき、改良された医療器具を提供できるので、インターベンショナルラジオロジーと呼ばれるＸ線透視下の治療の進歩に貢献できる。
【００７６】
上記利点に加えて、本発明の医療器具は非磁性の元素から構成されたＴｉ−Ｚｒ系合金であるのでＭＲＩの画像に影響を与えない。即ち、本発明の医療器具はＭＲＩと組み合わせて使える内視鏡用具、鉗子、手術器具、医療用クリップ等の医療器具の提供が可能になる。現在、研究レベルであるが、ＭＲＩインターベンションと呼ばれる手技があり、これは、Ｘ線の代わりにＭＲＩの画像をたよりに、ＭＲＩ下でカテーテルや内視鏡を用いた診断・治療を行う手技であり、術者のＸ線被爆が低減できるメリットから近未来の治療手技として期待されている。本発明によればＭＲＩインターベンションに用いられる医療器具を提供でき、医療の進歩に大いに貢献することが期待される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、冠状動脈検査の撮影条件で撮影された純金のＸ線画像であり、Ｘ線造影性の数値化を説明するための写真である。
【図２】 図２は、図１をパーソナルコンピュータにより画像処理して得られた純金のＸ線造影性の検量線図である。
【図３】 図３は、ヒト冠状動脈のＸ線造影検査時の左冠動脈のＸ線画像であり、液体の造影剤が血液に注入され、血管が描出されている画像であり、造影剤のＸ線造影性の数値化を説明するための写真である。
【図４】 図４は、本発明の実施合金例のＭＲ画像を撮影したものであり、測定サンプルの配置を示す斜視図である。
【図５】 図５は、図３に示す配置のサンプル長手方向に対する垂直断面のＭＲ画像である。
【図６】 図６は、図３に示す配置のサンプル長手方向に対する平行断面のＭＲ画像である。
【図７】 図７は、本発明の実施合金例のアノード分極試験結果を示す特性図である。
【図８】 図８は、本発明のステントの一実施例の部分省略断面図である。
【図９】 図９は、図８に示したステントの拡張前の展開図である。
【図１０】 図１０は、ステントを挿入状態を説明するための説明図である。
【図１１】 図１１は、本発明の一実施例のガイドワイヤーの斜視部分断面図である。
【図１２】 図１２は、本発明の一実施例の左室補助装置の本体遠心ポンプ部をインペラ部分にて切断した断面図である。
【符号の説明】
４…プラスチック製容器、
１１，１１ａ〜１１ｆ…純金板、
１２…ヒト背骨、
１３…ヒト肋骨、
１４…ヒト冠状動脈、
４０…生理食塩水、
４１…ステンレス鋼ＳＵＳ３１６Ｌ線材、
４２…ステンレス鋼ＳＵＳ３０４線材、
４３…Ｔｉ−６Ａｌ−４Ｖ合金線材、
４４…本発明の合金例−１（Ti-34.8Zr-11.8Nb-23.0Ta：質量％）の線材、
４５…純Ｔｉ線材、
４６…Ｎｉ−Ｔｉ超弾性合金線材、
４７…ステンレス鋼ＳＵＳ６３１線材、
８０…ステント、
８１…ステントストラット、
１００…血管、
１０１…バルーン、
１０２…血管狭窄部、
１０３…ガイドワイヤー、
１０４…ステントシステム、
１０５…ステントマウント部、
１１０…ガイドワイヤー、
１１１…コア、
１１２…被覆樹脂、
１２０…遠心ポンプ型左室補助装置、
１２１…ハウジング、
１２１ａ…ハウジング内面、血液流路、
１２２…インペラ、
１２３…永久磁石、
１２４…血液流出ポート。
Claims (9)
- Ｔｉ ２５〜５０質量％、Ｚｒ ２５〜６０質量％、Ｎｂ ５〜３０質量％及びＴａ ５〜４０質量％からなり、かつＴｉに対するＺｒの質量比が０．５〜１．５であり、かつＴａに対するＮｂの質量比が０．１２５〜１．５であるＴｉ−Ｚｒ系合金からなる部分を有する医療器具。
- 請求項１に記載のＴｉ−Ｚｒ系合金におけるＺｒの一部がＳｎで置換され、かつ該Ｓｎの含有率が合金組成の５〜１０質量％であるＴｉ−Ｚｒ系合金からなる部分を有する医療器具。
- 請求項１に記載のＴｉ−Ｚｒ系合金におけるＮｂまたはＴａの少なくともいずれか一方がＰｄ、Ｐｔ及びＡｕからなる群より選ばれる少なくとも一種の置換元素で置換されるＴｉ−Ｚｒ系合金からなる医療器具。
- さらに構成元素の全質量に対して、０．０１〜５質量％のＰｄ、Ｐｔ及びＡｕからなる群より選ばれる少なくとも一種の添加元素を含む請求項１に記載のＴｉ−Ｚｒ系合金からなる部分を有する医療器具。
- 請求項１から４のいずれか１項に記載のＴｉ−Ｚｒ系合金からなる金属製の機能性本体部分を有するガイドワイヤー。
- 請求項１から４のいずれか１項に記載のＴｉ−Ｚｒ系合金からなる金属製の機能性本体部分を有するステント。
- 請求項１から４のいずれか１項に記載のＴｉ−Ｚｒ系合金からなる金属製の機能性本体部分を有する心室補助装置。
- 血液と接触する医療器具であって、該医療器具は請求項１から４のいずれか１項に記載のＴｉ−Ｚｒ系合金からなる機能性本体部を有し、かつ血液と接触する合金表面にヘパリンが共有結合されている事を特徴とする医療器具。
- 該医療器具はガイドワイヤー、ステントまたは心室補助装置である請求項８に記載の医療器具。
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