JP2016507314A

JP2016507314A - Ｍｒｉにおいて可視的な医療デバイス

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Publication number: JP2016507314A
Application number: JP2015558470A
Authority: JP
Inventors: フリッド，アルーン
Original assignee: カーディアティスソシエテアノニム
Priority date: 2013-02-22
Filing date: 2014-02-21
Publication date: 2016-03-10
Anticipated expiration: 2034-02-21
Also published as: US10238512B2; WO2014128276A1; KR20150130322A; EA033112B1; CA2899543A1; EP2958605B1; EP2958605A1; IL240212A0; HK1212636A1; TR201903257T4; EP2769742A1; BR112015020026A2; EA201500861A1; AU2014220632A1; CN104994892A; US20160022443A1; CN104994892B; AU2014220632B2; JP6388883B2

Abstract

金属基板（１）の磁気特性により引き起こされるＭＲＩにおけるアーティファクトの発生を低減させるための、医療デバイスの金属基板（１）を覆う抗アーティファクト層（４）としての使用のための酸化状態でのコバルト。ここで、上記抗アーティファクト層（４）は、金属基板（１）の最外表面に存在し、そこに存在する遷移金属原子の総量に対して少なくとも３０％のコバルト比（ａｔ％Ｃｏ）を有し、上記抗アーティファクト層（４）内に存在する少なくとも９０％のコバルト原子が、Ｃｏ（ＩＩ）酸化状態及びＣｏ（ＩＩＩ）酸化状態の少なくとも１つへ変換される。【選択図】図１

Description

本発明は、磁気共鳴画像に適合性である金属基板を含む医療デバイス、より詳細には、金属基板の最外表面に抗アーティファクト層を有する金属基板を含む医療デバイス（ここで、上記抗アーティファクト層が、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）においてアーティファクトの発生を低減させる）に関する。

画像法プロセスを完璧にすることにより、医学において重要な進歩を遂げてきた。核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、侵襲的な血管造影に代わる望ましい代替手段である。それにより、組織及び血管を可視的にできる。例えば、心臓ＭＲＩは、冠動脈の近位部及び内側部の正確な画像を提供することが示されている。造影剤又は麻酔薬の存在はＭＲＩベースの血管造影には必須ではないため、ＭＲＩによる副作用は最低限の危険性にとどまる。ＭＲＩの利点の１つは、血流を定量的に評価することができることである。この流れの情報は、とりわけ血管中の狭窄の存在に関する重要なデータを提供することができる。しかしながら、ＭＲＩは、従来の金属医療デバイスの存在下ではいくつかの制限がある。例えば、血管のプロテーゼ及びステント等の医療デバイスは、多くの場合、適正な機械的特性を得るために金属基板を含むか又は本質的に金属基板から成り、金属基板の強磁性又はフェリ磁性（ＦＦＭ）特性がアーティファクトの発生を引き起こす。アーティファクトは元の物体には存在しない画像に現れるという特色があり、それが金属部付近での望ましい画像を部分的に又は完全に遮断することによりＭＲＩを使用した診断下で解剖学的構造が誤って表される可能性がある。

例えば、ステントが患者の血管に導入された後、任意の望ましくないステント内再狭窄を検出するためには、その有効性を連続的にモニタリングすることが、一般的に妥当である。しかしながら、ステントは、多くの場合、金属部（ワイヤー又はプレート）を含むため、過剰のシグナル損失が、ステント内部で、またステント近くで観察される。

（特許文献１）は、移植可能な医療デバイスに使用される生体適合性合金を開示しており、ここで、合金のＭＲＩ適合性は、それらの鉄及び／又はケイ素含有量を低減させることにより改善される。即ち、合金のＭＲＩ適合性は、本質的に合金の組成比を最適化することにより改善されてきた。

（特許文献２）は、ＭＲＩにおいて低減された干渉を示すステントを開示している。ステントは、少なくとも５０重量パーセントのニッケル（ｗｔ％Ｎｉ）を含有するニチノール（Nitinol）等のＮｉＴｉ合金からなる。ステントの外部表面は、酸化物層で覆われるように修飾されており、ここで、上記酸化物層中に存在するニッケル原子は全て、一酸化ニッケル（ＮｉＯ）へ酸化される。この文書はまた、ニチノールの外部表面で一酸化ニッケル層を供給する方法を開示している。この方法は、少なくとも５０ｗｔ％Ｎｉを含むニッケルベースの合金にのみ適用可能である。

強磁性は、ある特定の材料が永久磁石を形成する又は磁石に結合する基本メカニズムである。物理学的に、幾つかの異なるタイプの磁性が識別されている。フェリ磁性を含む強磁性は、最も変わったタイプであり、感じられるのに十分強い力を生み出す唯一のタイプであり、また日常生活で遭遇する磁性の一般的な現象の原因となる。例えば、コバルト、鉄及びニッケルは、その金属状態で強磁性材料として知られている。鉄及びクロム等の幾つかの金属は、その酸化状態でフェリ磁性又は強磁性（ＦＦＭ）材料として知られている。

臨床設定で使用されるステントの大部分が、フィノックス（Phynox）、エルジロイ（Elgiloy）及びコバルト−クロム等のコバルトベースの合金で作られている。通常、コバルトベースの合金は、その金属状態又はその酸化状態で強磁性材料であり、またＭＲＩで強いアーティファクトを発生させるコバルト及び多くの場合クロムの高い原子濃度を有する。合金が、合金中に存在するＦＦＭ材料と比較して十分な濃度のニッケルを有さない場合、抗アーティファクト層として一酸化ニッケル層を供給する従来の方法は適用不可能である。さらに、合金が、その酸化状態でＦＦＭ特性を示す金属、例えば酸化クロム及び酸化鉄を含む場合、ＮｉＯを含む酸化物層を得るために、合金の最外表面に存在する全ての金属を、単に酸化状態へ変換することは、それがその酸化状態でＦＦＭ材料の表面濃度を増加し得るため、ＭＲＩ視感度のために合金のＦＦＭ特性の密封（マスキング）効果を得るのに必ずしも十分ではない。

したがって、（ａ）５０ｗｔ％未満のＮｉ、又はＮｉなし、及び（ｂ）その酸化状態でＦＦＭ特性を示す金属を含む金属基板、特に合金の最外表面で堆積される抗アーティファクト層として使用される新たな組成物が望ましい。さらに、上記金属基板の最外表面で抗アーティファクト層を供給する方法が切望されている。本発明の目的は、上述の要件を満足させる解決手段を提供することである。

米国特許出願公開第２００５／０２７６７１８号明細書欧州特許第１８６４１４９号明細書

本発明の目的は、ＭＲＩにおいて適合性の特性を有する金属基板を含むか、又は本質的にＭＲＩ適合性の特性を有する金属基板からなる医療デバイスを提供することである。

本発明の別の目的は、金属基板の強磁性又はフェリ磁性（ＦＦＭ）特性により引き起こされる磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）におけるアーティファクトの発生を低減させるために、クロム及び鉄の少なくとも１つを含む金属基板を連続的に覆う抗アーティファクト層としてコバルトリッチな組成物を使用することである。

本発明の主題は、添付の独立請求項において規定される。好ましい実施形態は、従属請求項において規定される。

本発明の主題は、コバルト、並びにクロム及び鉄等のその酸化状態で強磁性又はフェリ磁性（ＦＦＭ）特性を示す金属の少なくとも１つを含む金属基板を含む医療デバイスである。金属基板が、金属基板の最外表面に酸化物層を含有する。酸化物層が、酸化物層の外部表面から１０ｎｍ以内に存在するその酸化状態でＦＦＭ特性を示す金属原子の総量に対して少なくとも５０％のコバルト原子パーセント（ａｔ％Ｃｏ）を有する。酸化物層の外部表面から１０ｎｍ以内に存在する少なくとも９０％のコバルト原子が、Ｃｏ（ＩＩ）及びＣｏ（ＩＩＩ）酸化状態の少なくとも１つへ酸化される。酸化物層の外部表面から１０ｎｍ以内に存在する少なくとも５５％のコバルト原子が、一酸化コバルト（ＣｏＯ）又は酸化コバルト（ＩＩ、ＩＩＩ）（ＣｏＯ・Ｃｏ_２Ｏ_３）の少なくとも１つである。

好適な実施形態によれば、酸化物層の外部表面から１０ｎｍ以内に存在する少なくとも９５％のコバルト原子、好ましくは全てのコバルト原子が、Ｃｏ（ＩＩ）酸化状態及びＣｏ（ＩＩＩ）酸化状態の少なくとも１つへ酸化される。

好適には、上記酸化物層は、改善された抗アーティファクト特性を有するように、酸化物層の外部表面から１０ｎｍ内に存在するその酸化状態でＦＦＭ特性を示す金属原子の総量に対して少なくとも６０％のコバルト原子比（ａｔ％Ｃｏ）、好ましくは７０ａｔ％Ｃｏ、より好ましくは８０ａｔ％Ｃｏ、さらに好ましくは１００ａｔ％Ｃｏ、最も好ましくは１２０ａｔ％Ｃｏを有する。

好ましくは、酸化物層は、酸化物層の外部表面から１０〜１０００ｎｍの間に存在するその酸化状態でＦＦＭ特性を示す金属原子の総量に対して少なくとも５０ａｔ％Ｃｏをさらに含み、酸化物層の外部表面から少なくとも１００ｎｍ以内に、好ましくは少なくとも５００ｎｍ以内に、より好ましくは少なくとも１０００ｎｍ以内に存在する少なくとも９０％のコバルト原子が、Ｃｏ（ＩＩ）酸化状態及びＣｏ（ＩＩＩ）酸化状態の少なくとも１つへ酸化され得る。

本発明による医療デバイスは、移植可能であり、好ましくは血管体内プロテーゼ、管腔内体内プロテーゼ、ステント、冠動脈ステント及び末梢ステントからなる群から選択される。

金属基板は好適には、ニチノール等のニッケルチタン合金、銅亜鉛アルミニウム合金、Ｃｒ−Ｎｉ−Ｆｅスチール等のステンレス鋼、並びにフィノックス、エルジロイ及びコバルト−クロム等のＣｏ−Ｃｒ合金からなる群から選択される生体適合性合金で作られている。

金属基板の最外層は好ましくは、最外層中に存在するその酸化状態でＦＦＭ特性を示す金属原子の総量に対して少なくとも５０ａｔ％Ｃｏを有する。さらに、最外層中に存在する少なくとも９０％のコバルト原子が、好ましくはＣｏ（ＩＩ）及びＣｏ（ＩＩＩ）酸化状態の少なくとも１つへ酸化され、そこに存在する少なくとも６０％のコバルト原子が、一酸化コバルト（ＣｏＯ）又は酸化コバルト（ＩＩ、ＩＩＩ）（ＣｏＯ・Ｃｏ_２Ｏ_３）の少なくとも１つである。最外層の厚さ（Ｔ_（４））対金属基板の厚さ（Ｔ_（１））の比は、好ましくは少なくとも１／８００００（Ｔ_（４）／Ｔ_（１））、より好ましくは１／８０００、さらに好ましくは１／４０００、最も好ましくは１／８００である。

本発明の別の主題は、ＭＲ画像法において金属基板に抗アーティファクト特性を提供する方法であって、（ａ）上記金属基板を供給する工程、（ｂ）上記金属基板の最外表面でコバルトリッチな層を形成する工程（ここで、上記コバルトリッチな層が、そこに存在するその酸化状態でＦＦＭ特性を示す金属原子の総量に対して少なくとも５０％のコバルト原子パーセント（ａｔ％Ｃｏ）を含む）、及び（ｃ）上記金属基板の外部表面から少なくとも１０ｎｍ以内に存在する少なくとも９０％のコバルト原子を、Ｃｏ（ＩＩ）酸化状態及びＣｏ（ＩＩＩ）酸化状態の少なくとも１つへ、そこに存在する少なくとも５５％のコバルト原子を、一酸化コバルト（ＣｏＯ）又は酸化コバルト（ＩＩ、ＩＩＩ）（ＣｏＯ・Ｃｏ_２Ｏ_３）の少なくとも１つへ変換する工程を含む方法である。

コバルトリッチな層は好ましくは、そこに存在するその酸化状態でＦＦＭ特性を示す金属原子の総量に対して少なくとも６０％、好ましくは７０％、より好ましくは８０％、さらに好ましくは１００％、最も好ましくは１２０％のコバルト原子比（ａｔ％Ｃｏ）を含む。

工程（ａ）では、金属基板は好ましくは、ステント及び人工関節等の移植可能な医療デバイスのワイヤー、プレート、シリンダー並びに任意の形状からなる群から選択される形態で存在する。

金属基板が、コバルトベースの合金である場合、金属基板は好適には、金属基板上にコバルトリッチな層を形成するように、工程（ｂ）では、少なくとも５００℃、好ましくは少なくとも５５０℃の温度で、少なくとも３時間熱処理に付される。

工程（ｂ）では、金属基板は好ましくは、金属基板上にコバルトリッチな層を形成するように、コバルトを含むターゲットを用いた物理蒸着（ＰＶＤ）に付される。

工程（ｂ）では、金属基板は好ましくは、金属基板上にコバルトリッチな層及び酸化コバルト層を形成するように、酸素の存在下でコバルトを含むターゲットを用いた物理蒸着（ＰＶＤ）に付される。

好適には、ＰＶＤは、スパッタ堆積、蒸発堆積、パルスレーザー堆積、電子ビーム物理蒸着及び陰極アーク堆積からなる群から選択される。

存在するその酸化状態でＦＦＭ特性を示す金属原子の総量に対して少なくとも５０％のコバルト原子パーセント（ａｔ％Ｃｏ）を含むコバルトリッチな層の厚さは、好適には少なくとも１ｎｍ、好ましくは少なくとも５ｎｍ、より好ましくは少なくとも１０ｎｍ、さらに好ましくは少なくとも５０ｎｍ、より一層好ましくは少なくとも１００ｎｍ、最も好ましくは少なくとも５００ｎｍである。

工程（ｃ）では、金属基板は好ましくは、４０℃〜６０℃の間で少なくとも５時間、好ましくは少なくとも１０時間、水で飽和させた５００ｍｇ／Ｌ〜１ｇ／Ｌの間の濃度でのエチレンオキシド雰囲気に付される。

本発明の別の主題は、金属基板のＦＦＭ特性により引き起こされる磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）におけるアーティファクトの発生を低減させるための、金属基板を覆う抗アーティファクト層としての酸化コバルトの使用であって、上記抗アーティファクト層は、金属基板の最外表面に存在し、そこに存在するその酸化状態でＦＦＭ特性を示す金属原子の総量に対して少なくとも５０％のコバルト比（ａｔ％Ｃｏ）を有し、上記抗アーティファクト層内に存在する少なくとも９０％のコバルト原子が、Ｃｏ（ＩＩ）酸化状態及びＣｏ（ＩＩＩ）酸化状態の少なくとも１つへ変換され、そこに存在する少なくとも５５％のコバルト原子が、一酸化コバルト（ＣｏＯ）又は酸化コバルト（ＩＩ、ＩＩＩ）（ＣｏＯ・Ｃｏ_２Ｏ_３）の少なくとも１つへ変換される使用に関する。

本発明のさらに別の態様は、クロム及び鉄等の金属基板のＦＦＭ特性により引き起こされるＭＲＩにおけるアーティファクトの発生を低減させるための、医療デバイスの金属基板を覆う抗アーティファクト層としての酸化状態でのコバルトの使用であって、上記抗アーティファクト層は、金属基板の最外表面に存在し、そこに存在するその酸化状態でＦＦＭ特性を示す金属原子の総量に対して少なくとも５０％のコバルト比（ａｔ％Ｃｏ）を有し、上記抗アーティファクト層内に存在する少なくとも９０％のコバルト原子が、Ｃｏ（ＩＩ）酸化状態及びＣｏ（ＩＩＩ）酸化状態の少なくとも１つへ変換され、そこに存在する少なくとも５５％のコバルト原子が、一酸化コバルト（ＣｏＯ）又は酸化コバルト（ＩＩ、ＩＩＩ）（ＣｏＯ・Ｃｏ_２Ｏ_３）の少なくとも１つへ変換される使用に関する。

本発明による金属基板の最外表面に抗アーティファクト層を有する金属基板の一部の横断面の模式図を示す。比較試験に従ってＭＲＩで得られる縦長図における試料の画像を要約する表２ａを示す。比較試験に従ってＭＲＩで得られる横方向における試料の画像を要約する表２ｂを示す。比較試験に従ってＭＲＩで得られる横方向における耳栓を含む試料のＭＲＩ画像を示す。

「磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）」の用語は、本発明では、ヒト又は動物の身体の物質、例えば軟部組織を構成する分子の画像を発生させるための核磁気共鳴の使用を意味する。

好適な実施形態によれば、「医療デバイス」は、血管体内プロテーゼ、管腔内体内プロテーゼ、ステント、冠動脈ステント、末梢ステント、一時使用のための外科用及び／又は整形外科用移植片（手術用ねじ、プレート、爪及び他の締結手段等の）、永続的な外科用又は整形外科用移植片（人工骨又は人工関節等の）等の移植可能な医療又は治療デバイスを含むと理解される。それが、下記医療デバイスのいずれかにも同様に適用させることができることは、当業者に理解されよう：生検針、マーカー及びそのようなデバイス、胸部組織エキシパンダ、心血管カテーテル及びアクセサリー、頸動脈血管クランプ、コイル及びフィルター、ＥＧＣ電極、温度センサーを伴うフォーリーカテーテル、ハロー・ベスト及び頸部固定デバイス、心臓人工弁及び弁形成リング、止血クリップ、眼科用移植片及びデバイス、耳科学用移植片、動脈管開存（ＰＤＡ）、心房中隔欠損（ＡＳＤ）及び心室中隔欠損（ＶＳＤ）、ペレット及びビュレット、陰茎移植片、血管アクセス部品、注入ポンプ及びカテーテル等。

本発明による医療デバイスは、鉄、マグネシウム、ニッケル、タングステン、チタン、ジルコニウム、ニオブ、タンタル、亜鉛又はケイ素からなる群から選択される材料、及び必要であれば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マンガン、鉄又はタングステンからなる群からの１つ又は幾つかの金属、好ましくは亜鉛−カルシウム合金の第２の成分で作られている金属基板を含むか、又は本質的にその金属基板からなる。さらなる実例では、金属基板は、ニッケルチタン合金及び銅亜鉛アルミニウム合金からなる群からの１つ又は幾つかの材料の記憶効果材料からなる。さらなる実例では、医療デバイスの金属基板は、好ましくはＣｒ−Ｎｉ−Ｆｅスチールのステンレス鋼、この場合、好ましくは合金３１６Ｌ、又はフィノックス、エルジロイ及びコバルト−クロム等のＣｏ−Ｃｒ合金からなる。本発明の好ましい実施形態では、移植可能な医療デバイスは、ステント、特に金属ステント、好ましくは、例えば米国特許第７，５８８，５９７号に開示される自己展開式ステントである。

通常、合金の表面組成（原子比）は、その製造手順中に引き起こされる材料のセグメンテーションのため、そのバルク組成とは異なる。例えば、フィノックスは、４０ｗｔ％Ｃｏ、２０ｗｔ％Ｃｒ、１６ｗｔ％Ｎｉ、７ｗｔ％Ｍｏ及び２ｗｔ％Ｍｎ等の本質的に幾つかの金属からなるが、コバルトの濃度と比較してクロムのよりはるかに高い濃度のクロムが、フィノックスの原料の表面で観察される。さらに、酸化クロムは、強磁性体材料であるため、自然に、又は慣習的に酸化される原料フィノックスは、ＭＲＩにおいてアーティファクトを示すはずである。したがって、抗アーティファクト特性を有する金属基板を提供するために、金属基板の表面でのコバルトの原子濃度は、ある特定レベルにまで増加させる必要があり、表面中に存在するある特定量のコバルト原子は、抗強磁性特性を示す酸化状態へ変換させる必要がある。

本発明による医療デバイスに含まれる金属基板１は、コバルト、並びにクロム及び鉄等のその酸化状態で強磁性又はフェリ磁性（ＦＦＭ）特性を示す少なくとも１つ以上の金属を含む。図１に示すように、金属基板１は、金属バルク層３及び金属基板１の最外表面に酸化物層２を有する。酸化物層２は、抗アーティファクト層４内に存在するその酸化状態で強磁性又はフェリ磁性特性を示す金属原子の総量に対して少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７０％、さらに好ましくは少なくとも８０％、より一層好ましくは少なくとも１００％、最も好ましくは少なくとも１２０％のコバルト原子パーセント（ａｔ％Ｃｏ）を有する酸化物層２の外部表面にある抗アーティファクト層４を含む。抗アーティファクト層４中に存在する少なくとも９０％、好ましくは９５％、より好ましくは全てのコバルト原子が、一酸化コバルト（ＣｏＯ）、水酸化コバルト（Ｃｏ（ＯＨ）_２）及び酸化コバルト（ＩＩ、ＩＩＩ）（Ｃｏ_３Ｏ_４）等のＣｏ（ＩＩ）及びＣｏ（ＩＩＩ）酸化状態の少なくとも１つへ変換され、抗アーティファクト層４内に存在する少なくとも５５％のコバルト原子が、ＣｏＯ及びＣｏ_３Ｏ_４の少なくとも１つである。Ｃｏ_３Ｏ_４はまた、ＣｏＯ・Ｃｏ_２Ｏ_３とも表され、ＣｏＯと同様に抗強磁性（ＡＦＭ）特性として知られている。好ましくは、抗アーティファクト層４における全てのコバルト原子は、ＣｏＯ及び／又はＣｏＯ・Ｃｏ_２Ｏ_３へ変換される。酸化物層２は、抗アーティファクト層４と金属バルク層３との間に酸化コバルト及びコバルト金属の混合物を含有する層５をさらに含んでもよい。上記層５は、抗アーティファクト層４内に存在するその酸化状態でＦＦＭ特性を示す金属原子の総量に対して５０％未満のコバルト原子比（ａｔ％Ｃｏ）を含有してもよい。

好ましい実施形態では、医療デバイスの金属基板１は、酸化物層２の外部表面から１０ｎｍ以内に存在するその酸化状態でＦＦＭ特性を示す金属原子の総量に対して少なくとも５０％のコバルト原子パーセント（ａｔ％Ｃｏ）を含有する金属基板１の最外表面で酸化物層２を含み、酸化物層２の外部表面から１０ｎｍ以内に存在する少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％のコバルト原子、より好ましくは全てのコバルト原子が、一酸化コバルト（ＣｏＯ）、水酸化コバルト（Ｃｏ（ＯＨ）_２）及び酸化コバルト（ＩＩ、ＩＩＩ）（Ｃｏ_３Ｏ_４）等のＣｏ（ＩＩ）酸化状態及びＣｏ（ＩＩＩ）酸化状態の少なくとも１つへ、好ましくはＣｏＯ及び／又はＣｏ_３Ｏ_４へ変換される。

本発明による酸化物層２の最外表面に存在する酸化コバルトは、金属原子の総量に対してある特定のコバルト原子濃度を有する金属基板１用の抗アーティファクトコーティングとして作用し、ＭＲＩで使用すると、金属基板の磁気特性により引き起こされるアーティファクトの発生を低減させる。結果として、上記金属基板を含む医療デバイス周辺の組織は、ＭＲＩプロセスで可視的になる。例えば、医療デバイスが、ステント中で見られるようなシリンダーの形態を有する場合、酸化物層２中の酸化コバルトは、その周辺の組織由来のシグナルの可視化だけでなく、その管腔内のシグナルの可視化も提供し得る。

本発明による金属基板１の抗アーティファクト層４は、その酸化状態でＦＦＭ特性を示す金属原子の総量に対して少なくとも５０％のコバルト原子比（ａｔ％Ｃｏ）を有し、抗アーティファクト層４中に存在する少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％のコバルト原子、より好ましくは全てのコバルト原子が、Ｃｏ（ＩＩ）酸化状態及びＣｏ（ＩＩＩ）酸化状態の少なくとも１つへ変換される。

抗アーティファクト層４の厚さ（Ｔ_（４））対金属基板１の厚さ（Ｔ_（１））の比は、少なくとも１／８００００（＝Ｔ_（４）／Ｔ_（１））、好ましくは少なくとも１／８０００、より好ましくは少なくとも１／４０００、さらに好ましくは少なくとも１／８００であるはずである。

金属基板１の抗アーティファクト層４の厚さは、少なくとも１ｎｍ、好ましくは少なくとも５ｎｍ、より好ましくは少なくとも１０ｎｍ、さらに好ましくは少なくとも１００ｎｍ、より一層好ましくは少なくとも５００ｎｍ、最も好ましくは少なくとも１０００ｎｍである。

金属基板の表面組成（各金属原子の原子濃度ａｔ％）は、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）で測定した。本発明による金属基板の外部表面から１０ｎｍ以内に存在するその酸化状態でＦＦＭ特性を示す金属原子の総量に対する表面コバルト原子濃度は、少なくとも５０ａｔ％Ｃｏ、好ましくは少なくとも６０ａｔ％Ｃｏ、より好ましくは少なくとも７０ａｔ％Ｃｏ、さらに好ましくは少なくとも８０ａｔ％Ｃｏ、より一層好ましくは少なくとも１００ａｔ％Ｃｏ、最も好ましくは少なくとも１２０ａｔ％Ｃｏである。

本発明はまた、ＭＲＩにおいて金属基板１に抗アーティファクト特性を提供する方法を提供する。上記方法は、
（ａ）上記金属基板１を供給する工程、
（ｂ）上記金属基板１の最外表面でコバルトリッチな層を形成する工程（ここで、上記コバルトリッチな層が、そこに存在するその酸化状態で強磁性又はフェリ磁性特性を示す金属原子の総量に対して少なくとも３０％のコバルト原子濃度（ａｔ％Ｃｏ）を含む）、及び
（ｃ）上記金属基板（１）の外部表面から少なくとも１０ｎｍ以内に存在する少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは全てのコバルト原子を、一酸化コバルト（ＣｏＯ）、水酸化コバルト（Ｃｏ（ＯＨ）_２）及び酸化コバルト（ＩＩ、ＩＩＩ）（Ｃｏ_３Ｏ_４）等のコバルト（ＩＩ）酸化状態及びコバルト（ＩＩＩ）酸化状態の少なくとも１つへ、及びそこに存在する少なくとも５５％のコバルト原子を、ＣｏＯ及びＣｏ_３Ｏ_４の少なくとも１つへ変換する工程
を含む。

抗アーティファクト特性を改善するために、金属基板１の外部表面から少なくとも１０ｎｍ以内に存在する少なくとも５５％、好ましくは少なくとも７０％のコバルト原子、好ましくはそこに存在する全てのコバルト原子が、抗強磁性特性を有するＣｏＯ又はＣｏ_３Ｏ_４へ変換される。

コバルトベースの合金が、ブレイデッド（braided）ステント等の医療デバイス用の金属基板として選択される場合、金属基板は、金属基板の外部表面から１０ｎｍ以内に存在するその酸化状態でＦＦＭ特性を示す金属原子の総量に対してコバルト原子パーセント（ａｔ％Ｃｏ）を促進し、金属基板の最外表面にある酸化物（oxidize）層の厚さを増加させるように熱処理に付されてもよい。熱処理は、少なくとも５００℃、好ましくは少なくとも５５０℃の温度で、少なくとも３時間実施され得る。

金属基板１の最外表面にあるコバルトリッチな層はまた、コバルトを含むターゲットを用いた物理蒸着（ＰＶＤ）により形成され得る。高いコバルト原子濃度を含む酸化物層２を直接得るために、金属基板は、酸素の存在下でコバルトを含むターゲットを用いた物理蒸着（ＰＶＤ）に付されてもよい。物理蒸着（ＰＶＤ）を使用することにより、この方法は、金属基板の最外表面上に抗アーティファクト層を得るのに、コバルトもニッケルも含有しない金属基板に適用可能であり得る。本発明による方法のための物理蒸着（ＰＶＤ）は、スパッタ堆積、蒸発堆積、パルスレーザー堆積、電子ビーム物理蒸着及び陰極アーク堆積からなる群から選択され得る。

金属基板１はまた、金属基板の最外層内に存在するコバルト原子を、一酸化コバルト（ＣｏＯ）及び酸化コバルト（ＩＩ、ＩＩＩ）（Ｃｏ_３Ｏ_４）等のコバルト（ＩＩ）及びコバルト（ＩＩＩ）酸化状態の少なくとも１つへ酸化する（oxidized）ように、４０℃〜６０℃の間で少なくとも５時間、好ましくは少なくとも１０時間、水で飽和させた５００ｍｇ／Ｌ〜１ｇ／Ｌの間の濃度でのエチレンオキシド雰囲気に付され得る。

本発明はまた、金属基板１の磁気特性により引き起こされる磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）におけるアーティファクトの発生を低減させるための、ＭＲＩ装置へ配置される金属基板１を覆う抗アーティファクト層４としてのコバルトリッチな組成物の使用を提供する。抗アーティファクト層４は、金属基板１の最外表面に存在し、抗アーティファクト層４内に存在するその酸化状態でＦＦＭ特性を示す金属原子の総量に対して少なくとも３０％のコバルト原子比（ａｔ％Ｃｏ）を有し、抗アーティファクト層４内に存在する少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは全てのコバルト原子が、一酸化コバルト（ＣｏＯ）、水酸化コバルト（Ｃｏ（ＯＨ）_２）及び酸化コバルト（ＩＩ、ＩＩＩ）（ＣｏＯ・Ｃｏ_２Ｏ_３）等のコバルト（ＩＩ）酸化状態及びコバルト（ＩＩＩ）酸化状態の少なくとも１つへ変換され、その中の少なくとも５５ａｔ％Ｃｏの酸化コバルトが、ＣｏＯ及びＣｏＯ・Ｃｏ_２Ｏ_３の少なくとも１つである。

［実施例１］
本発明による内拡径６ｍｍ及び長さ２ｃｍを有する４つのフィノックスステントは、米国特許第７，５８８，５９７号に開示されるように、直径６０〜８０μｍの４８〜５６本のワイヤーを編み込むことにより製造した。編み込んだ後、２つのステントの表面を、５５０℃で３時間、炉中での熱処理（ＴＴ）に付して、続いて、４７℃で５時間（即ち、試料ＩＮＶ０１）又は１０時間（即ち、試料ＩＮＶ０２）、水で飽和させたエチレンオキシド雰囲気に付した。他の２つのステントはさらに、熱処理後に化学処理（ＣＴ）（即ち、硝酸及びフッ化水素の混合物によるポリッシング、続く硝酸による表面不活性化（passivation））に付して、続いて、上述と同じ条件下で５時間（即ち、試料ＩＮＶ０３）又は１０時間（即ち、試料ＩＮＶ０４）、エチレンオキシド雰囲気に付した。

内拡径６ｍｍ及び長さ２ｃｍを有する２つのフィノックスステントは、上述するように編み込むことにより、比較試料として製造した。編み込んだ後、１つのステントは、熱処理（ＴＴ）にもエチレンオキシド雰囲気にも付さなかった（即ち、試料ＣＥＸ０１）。別のステントは、上述するように５時間、エチレンオキシド雰囲気にのみに付した（即ち、試料ＣＥＸ０２）。

水を充填したポリ塩化ビニルチューブ（ＰＶＣ＋水）を、試料と同じサイズを有する試料として調製した。このチューブは、金属により引き起こされるいかなるアーティファクトも有さないため、ＭＲＩにおいて完璧な画像とされ得る。したがって、それを、ＭＲＩにおける完璧な画像の参照として使用する。

ステントの外部表面から１０ｎｍ以内に存在するその酸化状態でＦＦＭ特性を示すクロム原子の総量（即ち、この実施例によればＣｒ）に対するコバルト原子パーセント（ａｔ％（Ｃｏ／Ｃｒ））、ステントの外部表面から１０ｎｍ以内に存在するコバルト原子の総量（Ｃｏ（総計））に対する酸化コバルト（Ｃｏ_ＯＸ）の原子比（ａｔ％（Ｃｏ_ｏｘ／Ｃｏ（総計））、及びステントの外部表面から１０ｎｍ以内に存在するコバルト原子の総量に対する抗強磁性（ＡＦＭ）形態（Ｃｏ_ＡＦＭ）（即ち、ＣｏＯ及びＣｏＯ・Ｃｏ_２Ｏ_３）中のコバルト原子パーセント（ａｔ％（Ｃｏ_ＡＦＭ／Ｃｏ_ｏｘ））をＸＰＳで測定して、表１に概要した。ＣＥＸ０１及びＣＥＸ０２の外部表面中に存在するクロムの総量に対するコバルト原子パーセントは、ほんの１６及び２９ａｔ％（Ｃｏ／Ｃｒ）であった一方で、ＩＮＶ０１、ＩＮＶ０２、ＩＮＶ０３及びＩＮＶ０４は、それぞれ７１、２６３、５２、９０ａｔ％（Ｃｏ／Ｃｒ）を示す。ＣＥＸ０１及びＣＥＸ０２の外部表面中に存在する酸化コバルトの原子比は、それぞれほんの６２及び６０ａｔ％（Ｃｏ_ｏｘ／（総計））である一方で、ＩＮＶ０１、ＩＮＶ０２、ＩＮＶ０３及びＩＮＶ０４は、それぞれ９２、１００、９０及び１００ａｔ％（Ｃｏ_ｏｘ／Ｃｏ（総計））を示す。

ＭＲＩは、エコースピード（Echospeed）ＳＲ１２０（General Electrics Medical System）及び下記パルスシーケンスを使用して１．５Ｔで実施した：
・スピンエコーパルスシーケンス；反復時間（ＴＲ）、５００ｍ秒；エコー時間（ＴＥ）、２０ｍ秒；マトリックスサイズ、２５６×２５６；視野、２ｍｍ；セクション厚、０．２ｍｍ；バンド幅、３２ｋＨｚ、及び
・グラディエントエコーパルスシーケンス；反復時間（ＴＲ）、１００〜５００ｍ秒；エコー時間（ＴＥ）、１５ｍ秒；フリップ角、３０度；行列サイズ、２５６×２５６；視野、２ｍｍ；セクション厚、０．２ｍｍ；バンド幅、３２ｋＨｚ。

本発明及び比較例によるＭＲＩにおけるステントの画像を、管腔内、及びステントの外側でのシグナル損失の大きさ及び空間的広がりに関して解析した。ＭＲＩにおける画像を表２ａ及び表２ｂに概要する（図２及び図３）。各ステントのＭＲＩ適合性は、ＭＲＩ画像を比較することにより評価して、結果を、ＭＲＩ比視感度として表１にまとめる。

それぞれ図２及び図３に示されるように、比較例による試料（ＣＥＸ０１及びＣＥＸ０２）は、著しいシグナル損失を引き起こし、管腔の視感度を可能にしなかった。驚くべきことに、本発明による抗アーティファクト層として酸化状態でのコバルトを含むコバルトリッチな組成物を有する試料（ＩＮＶ０１及びＩＮＶ０３）は、アーティファクトのほんの微量の発生を引き起こしたに過ぎず、さらには管腔内のほとんどに由来するシグナルの可視化を可能にした。ＩＮＶ０１及びＩＮＶ０３で提供されるＭＲＩ画像は、水を充填したＰＶＣチューブで提供される画像のようにほぼ明確である。改善されたＭＲＩ画像は、１０時間エチレンオキシド雰囲気に付された試料（即ち、試料ＩＮＶ０２及びＩＮＶ０４）で得られ、酸化状態でのコバルト原子の総量に対してＡＭＦ形態で、より大きなコバルト原子パーセントが見られた（ａｔ％（Ｃｏ_ＡＦＭ／Ｃｏ_ｏｘ））（即ち、７０ａｔ％及び７１ａｔ％）。

コバルトリッチな組成物の最上部１０ｎｍにおけるクロムに対するコバルト原子比のより高い比が、改善された「マスク」効果を有する抗アーティファクト層を提供し、ＭＲＩ視感度が改善されるという結果になった。また、コバルトリッチな組成物の総コバルト量に対する酸化状態（Ｃｏ_ｏｘ）でのより高いコバルト原子パーセント（ａｔ％（Ｃｏ_ｏｘ／Ｃｏ（総計））が、抗アーティファクト層のマスク効果を高め、これが、ＭＲＩ視感度の改善につながる。

［実施例２］
本発明による内拡径３５ｍｍ有するフィノックスステントは、米国特許第７，５８８，５９７号に開示されるように、相互連結された層のうちの３つを有するように、直径１９０μｍの９０〜１１２本のワイヤーを編み込むことにより製造した。編み込んだ後、ステントの表面を、５５０℃で３時間、炉中での熱処理（ＴＴ）に付して、続いて、４７℃で５時間、水で飽和させたエチレンオキシド雰囲気に付した。

ＭＲＩは、実施例１に示されるのと同じ条件下で実施したが、但し、ステント内部のＭＲＩ視感度を評価するために、発泡ポリエチレンで作られた耳栓をステント内に配置した。

ステントがより厚く、より多数のワイヤーで作られ、より大きな拡径を有していたという事実にも関わらず、ＭＲＩ視感度は、ステントの内部及び周囲で確保され、図４に示すように、耳栓の形状が画像ではっきりと検出された。

１金属基板
２組成物
３金属バルク層
４抗アーティファクト層
５酸化コバルト及びコバルト金属の混合物を含有する層

Claims

クロム及び鉄の少なくとも１つを含むコバルトベースの合金で作られ、層として金属基板（１）の最外表面を覆うコバルトリッチな組成物（２）を有する金属基板（１）を含む医療デバイスであって、該コバルトリッチな組成物（２）の外部表面から１０ｎｍ以内で、
・コバルト原子パーセントが、クロム及び鉄原子の総量に対して少なくとも５０ａｔ％であること、
・Ｃｏ（ＩＩ）及びＣｏ（ＩＩＩ）酸化状態の少なくとも１つへ酸化されることが、コバルト原子の総量に対して少なくとも９０ａｔ％であること、及び
・一酸化コバルト（ＣｏＯ）及び酸化コバルト（ＩＩ、ＩＩＩ）（ＣｏＯ・Ｃｏ_２Ｏ_３）の少なくとも１つであるコバルト原子が、酸化状態でのコバルト原子の総量に対して少なくとも５５ａｔ％、好ましくは少なくとも７０ａｔ％であること
を特徴とする医療デバイス。
コバルトリッチな組成物（２）の外部表面から１０ｎｍ以内で、Ｃｏ（ＩＩ）及びＣｏ（ＩＩＩ）酸化状態の少なくとも１つへ酸化されるコバルト原子が、コバルト原子の総量に対して少なくとも９５ａｔ％のコバルト原子であり、好ましくは全てのコバルト原子である、請求項１に記載の医療デバイス。
コバルトリッチな組成物（２）の外部表面から１０ｎｍ以内で、コバルト原子パーセントが、クロム及び鉄原子の総量に対して少なくとも６０ａｔ％、好ましくは少なくとも７０ａｔ％、より好ましくは少なくとも８０ａｔ％、さらに好ましくは少なくとも１００ａｔ％、最も好ましくは少なくとも１２０ａｔ％である、請求項１又は２に記載の医療デバイス。
・コバルトリッチな組成物（２）が、酸化物層（２）の外部表面から１０〜５０００ｎｍの間で、クロム及び鉄原子の総量に対して少なくとも５０ａｔ％のコバルト原子をさらに含み、及び
・Ｃｏ（ＩＩ）及びＣｏ（ＩＩＩ）酸化状態の少なくとも１つへ酸化されるコバルト原子が、コバルトリッチな組成物（２）の外部表面から少なくとも１００ｎｍ以内で、好ましくは少なくとも５００ｎｍ以内で、より好ましくは少なくとも１０００ｎｍ以内で、コバルト原子の総量に対して少なくとも９０％である、請求項１又は２に記載の医療デバイス。
移植可能であり、血管体内プロテーゼ、管腔内体内プロテーゼ、ステント、冠動脈ステント、末梢ステント、フィルター及び心臓弁からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の医療デバイス。
金属基板が、Ｃｒ−Ｎｉ−Ｆｅスチール等のステンレス鋼、並びにフィノックス（Phynox）、エルジロイ（Elgiloy）及びコバルト−クロム等のＣｏ−Ｃｒ合金からなる群から選択される生体適合性合金で作られている、請求項１〜５のいずれかに記載の医療デバイス。
コバルトリッチな組成物（２）の最外層（４）が、クロム及び鉄原子の総量に対して少なくとも５０ａｔ％のコバルト原子を含み、
・コバルト原子の総量に対して少なくとも９０％のコバルト原子が、該最外層（４）においてＣｏ（ＩＩ）及びＣｏ（ＩＩＩ）酸化状態の少なくとも１つへ酸化され、
・該最外層（４）における酸化状態でのコバルト原子の総量に対して少なくとも６０％のコバルト原子が、該最外層（４）における一酸化コバルト（ＣｏＯ）又は酸化コバルト（ＩＩ、ＩＩＩ）（ＣｏＯ・Ｃｏ_２Ｏ_３）の少なくとも１つであり、及び
・該最外層（４）の厚さ（Ｔ_（４））対金属基板（１）の厚さ（Ｔ_（１））の比が、少なくとも１／８００００（Ｔ_（４）／Ｔ_（１））、好ましくは少なくとも１／８０００、より好ましくは少なくとも１／４０００、さらに好ましくは少なくとも１／８００である、請求項１〜６のいずれかに記載の医療デバイス。
ＭＲ画像法において金属基板（１）に抗アーティファクト特性を提供するための方法であって、
（ａ）クロム及び鉄の少なくとも１つを含む該金属基板（１）を供給する工程、
（ｂ）層として該金属基板（１）の最外表面でコバルトリッチな組成物（２）を形成する工程（ここで、該コバルトリッチな組成物（２）が、クロム及び鉄原子の総量に対して少なくとも５０％のコバルト原子パーセント（ａｔ％Ｃｏ）を含む）、及び
（ｃ）該コバルトリッチな組成物（２）の外部表面から少なくとも１０ｎｍ以内に存在するコバルト原子の少なくとも９０％を、Ｃｏ（ＩＩ）酸化状態及びＣｏ（ＩＩＩ）酸化状態の少なくとも１つへ、及びそこに存在するコバルト原子の少なくとも５５％を、一酸化コバルト（ＣｏＯ）又は酸化コバルト（ＩＩ、ＩＩＩ）（ＣｏＯ・Ｃｏ_２Ｏ_３）の少なくとも１つへ変換する工程
を含む方法。
コバルトリッチな組成物（２）が、そこに存在するクロム及び鉄原子の総量に対して少なくとも６０％、好ましくは７０％、より好ましくは８０％、さらに好ましくは１００％、最も好ましくは１２０％のコバルト原子比（ａｔ％Ｃｏ）を含む、請求項８に記載の方法。
工程（ａ）において、金属基板（１）が、ステント、フィルター、心臓弁及び人工関節等の移植可能な医療デバイスのワイヤー、プレート、シリンダー及び任意の形状からなる群から選択される形態である、請求項８又は９に記載の方法。
金属基板（１）が、フィノックス、エルジロイ及びコバルト−クロムからなる群から選択されるＣｏ−Ｃｒ合金であり、工程（ｂ）において少なくとも５００℃、好ましくは少なくとも５５０℃の温度で、少なくとも３時間、熱処理に付される、請求項８〜１０のいずれかに記載の方法。
工程（ｂ）において、金属基板（１）が、該金属基板（１）上に層としてコバルトリッチな組成物を形成するように、コバルトを含むターゲットを用いた物理蒸着（ＰＶＤ）に付される、請求項８〜１０のいずれかに記載の方法。
工程（ｂ）において、金属基板（１）が、該金属基板（１）上に層としてコバルトリッチな組成物を形成するように、酸素の存在下でコバルトを含むターゲットを用いた物理蒸着（ＰＶＤ）に付され、該コバルトが酸化状態で存在する、請求項８〜１０のいずれかに記載の方法。
ＰＶＤが、スパッタ堆積、蒸発堆積、パルスレーザー堆積、電子ビーム物理蒸着及び陰極アーク堆積からなる群から選択される、請求項１２又は１３に記載の方法。
存在するクロム及び鉄原子の総量に対して少なくとも５０ａｔ％のコバルト原子を含むコバルトリッチな組成物（２）の厚さが、少なくとも１ｎｍ、好ましくは少なくとも５ｎｍ、より好ましくは少なくとも１０ｎｍ、さらに好ましくは少なくとも５０ｎｍ、より一層好ましくは少なくとも１００ｎｍ、最も好ましくは少なくとも５００ｎｍである、請求項８〜１４のいずれかに記載の方法。
工程（ｃ）において、金属基板（１）が、４０℃〜６０℃の間で、少なくとも５時間、好ましくは少なくとも１０時間、水で飽和させた５００ｍｇ／Ｌ〜１ｇ／Ｌの間の濃度でのエチレンオキシド雰囲気に付される、請求項８〜１５のいずれかに記載の方法。
金属基板（１）の強磁性又はフェリ磁性特性により引き起こされる磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）におけるアーティファクトの発生を低減させるための、クロム及び鉄の少なくとも１つを含む金属基板（１）を連続的に覆う抗アーティファクト層（４）としてのコバルトリッチな組成物の使用であって、該コバルトリッチな組成物の外部表面から１０ｎｍ以内で、クロム及び鉄原子の総量に対するコバルト原子比が、少なくとも５０ａｔ％であり、Ｃｏ（ＩＩ）酸化状態及びＣｏ（ＩＩＩ）酸化状態の少なくとも１つで存在するコバルト原子が、コバルト原子の総量に対して少なくとも９０ａｔ％であり、一酸化コバルト（ＣｏＯ）又は酸化コバルト（ＩＩ、ＩＩＩ）（ＣｏＯ・Ｃｏ_２Ｏ_３）の少なくとも１つであるコバルト原子が、酸化状態でのコバルト原子の総量に対して少なくとも５５ａｔ％である使用。