KR20150126883A - 활성 제제를 전달하기 위한 미세구조 어레이 - Google Patents

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Abstract

본원에는 기부에 부착된 미세돌기들과 같은 다수의 용해성 미세구조들을 포함하는 미세구조 어레이가 제공된다. 다수의 미세구조는 생체부합성 및 수용성 매트릭스에 활성 제제를 포함하는데, 이때 수용성 매트릭스는 바람직하게 다당 중합체 및 당 알코올을 포함하며, 기부는 전형적으로 비-수용성 매트릭스를 포함한다. 다수의 미세구조는 대상의 피부에 침투될 때, 용해가 진행되어 활성 제제가 전달된다. 또한 다른 특징들 중에서도, 건조 및 액체 형태의 관련된 미세구조 제형, 상기-기술된 미세구조 어레이의 제조 방법 및 본원에 제공된 미세구조 어레이를 대상의 피부에 적용함으로써 활성 제제를 투여하는 방법이 제공된다.

Description

활성 제제를 전달하기 위한 미세구조 어레이{MICROSTRUCTURE ARRAY FOR DELIVERY OF ACTIVE AGENTS}
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2013년 3월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 61/800,543호의 유익을 주장하며, 상기 출원은 전체 내용이 참조로 본원에 포함된다.
기술분야
본 발명은 일반적으로 미세구조의 어레이를 사용하여 치료제를 경피적으로 투여하기 위한 전달 시스템, 조성물 및 방법과, 그것들의 관련된 특징에 관한 것이다.
미세바늘 어레이는 1970년대에 피부를 통해 약물을 투여하기 위한 방법으로서 제안되었다. 미세바늘 또는 미세구조 어레이는 통상적인 경피 투여가 부적당한 상황에서 인간의 피부 및 다른 생물학적 막을 통해 또는 그 안으로 약물의 통과를 용이하게 할 수 있다. 미세구조 어레이는 또한 간질액과 같이 생물학적 막 가까이에서 발견되는 유체들을 샘플화한 후, 생체 마커의 존재에 대해 시험하는 데 사용될 수 있다.
최근에 이르러, 미세구조 어레이는 그것의 광범위한 사용을 경제적으로 실현가능하게 만드는 방식으로 제조되고 있다. 미국 특허 제 6,451,240호에는 미세바늘 어레이를 제조하는 예시적인 방법들이 개시되어 있다. 만약 어레이가 충분히 저렴하다면 어레이는 일회용 장치로서 제공될 수 있다. 일회용 장치는 장치의 통합성이 이전 사용에 의해 손상되지 않고, 각각의 사용 후에 장치를 재멸균하고 조절된 보관 조건하에서 장치를 유지해야 하는 잠재적 요구가 없기 때문에, 재사용 장치로 바람직하다. 더욱이, 미세구조 어레이는 바늘과 냉장에 대한 요구가 없기 때문에 개발도상국에서 사용하기에 유리하다.
규소 또는 금속을 사용하여 미세바늘 어레이들을 제작하는 데 들인 초기의 많은 작업에도 불구하고, 금속이나 규소-기초 어레이들보다는 중합체 어레이에 따르는 상당한 장점들이 있다. 미국 특허 제 6,451,240호에는 중합체 미세바늘 어레이를 제조하는 방법들이 개시되어 있는 한편, 주로 생분해성(biodegradable) 중합체로 만들어진 어레이들 또한 기술되어 있다. 예컨대 미국 특허 제 6,945,952호 및 미국 공개 특허 출원 번호 2002/0082543 및 2005/0197308 참조. 폴리글리콜산(PGA)으로 만들어진 예시적인 미세바늘 어레이의 제작에 대한 상세한 설명은 박정환 등의 "Biodegradable polymer microneedles: Fabrication, mechanics, and transdermal drug delivery," J. of Controlled Release, 104:51-66 (2005)에서 찾아볼 수 있다. 미세바늘 어레이를 통한 백신 전달은 예를 들면 미국 특허 공보 2009/0155330 (본원에 참조로 포함됨)에서 기술된다. 용해성 미세돌기 어레이(Dissolving microprojection array) 또한 그 공보에서 기술된다.
치료제의 미세바늘-보조 경피 전달은 상당히 최근의 기술적 발달이다. 현재 활성 제제, 저분자 약물 및 거대 분자, 예컨대 단백질 및 펩티드를 피부를 통해 효과적으로 전달하는 한편, 제조 및 보관시에, 및 투여 중에 양호한 제형 안정성 (활성 제제 효능의 유지를 포함함)을 제공하고, 그로써 전통적인 액체-기초, 바늘-기초 방법들의 관련된 불쾌감, 불편함 또는 화학적 불안정성을 유발하지 않으면서 치료적으로 및/또는 면역원적으로 유효한 양의 활성 제제를 편리하게 전달하기 위한 개선된 제형 및 미세돌기 어레이에 대한 요구가 존재한다.
아래에 기술되고 예시된 다음의 측면들 및 구체예들은 예시하고 설명하고자 하는 것을 의미하며, 어떤 방식으로든 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
제 1 측면으로, 본원에는 거의 평면인 기부(base)와 다수의 미세구조를 포함하는 미세구조 어레이가 제공되며, 그 어레이는 적어도 하나의 활성 제제를 포함한다.
보다 구체적으로, 거의 평면인 기부와 다수의 용해성 미세구조(dissolving microstructure)를 포함하는 미세구조 어레이가 제공되는데, 각각의 미세구조는 기부에 대한 부착점(attachment point) 및 대상의 피부에 침투하기 위한 말단 팁을 가지고 있으며, 이때 (i) 다수의 미세구조는 생체부합성 및 수용성 매트릭스에 활성 제제를 포함하고, 생체부합성 및 수용성 매트릭스는 다당 중합체 및 당 알코올을 포함하며, (ii) 기부는 생체부합성, 비-수용성 중합체 매트릭스를 포함하고, 이때 미세구조 또는 그것의 적어도 일부는 대상의 피부에 침투할 때 분해가 진행되고, 그로써 활성 제제가 전달된다.
미세구조 어레이의 한 구체예에서, 다당은 글루칸 또는 화학적으로 변형된 글루칸이다.
다른 구체예에서, 다당은 알파-글루칸 또는 화학적으로 변형된 알파-글루칸이다.
보다 구체적인 구체예에서, 다당은 덱스트란 또는 화학적으로 변형된 전분, 예컨대 카르복시메틸 (CM) 전분 또는 하이드록시알킬전분이다. 하이드록시알킬 전분은 예를 들면 하이드록시에틸전분 (HES) 또는 하이드록시프로필전분 (HPS)을 포함한다. 추가의 구체예에서, 화학적으로 변형된 전분은 약 0.80 내지 0.40 범위의 치환도를 가진다.
당 알코올에 관련된 구체예에서, 당 알코올은 글리세롤, 자일리톨, 만니톨, 솔비톨, 갈락티톨, 락티톨, 에리쓰리톨, 글리세롤 및 말티톨로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 당 알코올은 솔비톨이다.
미세구조 어레이의 구체적이고 바람직한 구체예에서, 다당은 덱스트란이고 당 알코올은 솔비톨이다.
미세구조 어레이의 다른 구체적이고 바람직한 구체예에서, 다당은 하이드록시에틸전분이고 당 알코올은 솔비톨이다.
추가의 구체예에서, 생체부합성 및 수용성 매트릭스는 하나 또는 그 이상의 부형제 또는 보조제를 더 포함한다. 관련된 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 부형제는 계면활성제이다.
추가의 구체예에서, 활성 제제를 포함하는 생체부합성 및 수용성 매트릭스인 것을 특징으로 하는 미세구조 어레이가 본원에 제공되는데, 매트릭스가 약 0.1% 내지 약 7 중량% 범위의 활성 제제 농도에서 수성 완충액에 용해될 때, 활성 제제가 적어도 7일 동안 5℃에서 안정한 것을 추가의 특징으로 한다. 즉, 건조시에 활성 제제-포함 생체부합성 및 수용성 매트릭스의 형성을 초래하는 액체 제형은 상기에서 설명한 것과 같은 활성 제제와 관련하여 용액상태 안정성을 나타낸다.
보다 구체적인 고체 미세구조 어레이의 구체예에서, 다수의 미세구조는 약 1 내지 15 중량%의 (고체) 활성 제제, 약 40 내지 75 중량%의 (고체) 다당 및 약 25 내지 40 중량%의 (고체) 당 알코올을 포함한다.
제 2 측면으로, 본원에는 다수의 용해성 미세구조를 형성하기에 적당한 액체 제형이 제공되며, 이때 액체 제형은 활성 제제, 다당 및 당 알코올을 완충액 중에 포함한다. 전술한 것과 관련된 특정 구체예에서, 액체 제형은 약 3 내지 20 중량%의 다당, 약 1 내지 15 중량%의 당 알코올 및 약 0.05 내지 5 중량%의 활성 제제를 포함한다.
제 2 측면 (즉 건조 시 생체부합성, 수용성, 활성 제제-포함 매트릭스를 형성하는 액체 제형)과 관련된 하나 또는 그 이상의 구체예에서, 다당, 당 알코올 및 추가의 임의의 부형제는 상기에서 제 1 측면과 관련된 구체예에서 기술된 것과 같다.
추가의 및 제 3 측면으로, 본원에는 건조된 형태의 상기에서 기술된 것과 같은 액체 제형이 제공된다.
제 4 측면으로, 미세구조 어레이의 제조 방법이 제공된다. 그 방법은 다음의 단계들을 포함한다: (i) 활성 제제, 다당 및 당 알코올을 완충액 중에 포함하는 액체 제형을 제공하는 단계, 이때 액체 제형은 약 3 내지 20 중량%의 다당, 약 1 내지 15 중량%의 당 알코올 및 약 0.05 내지 5 중량%의 활성 제제를 포함하는 단계; (ii) (i)로부터의 액체 제형을 미세구조 공동의 어레이를 가지는 몰드(mold) 위에 분배하고 미세구조 공동을 채워서 제형-충전된 몰드를 형성하는 단계, (iii) 제형-충전 몰드를 건조시키는 단계, (iv) (iii)으로부터 건조된 몰드 상에 후면층을 배치하는 단계, 그로써 후면층은 미세구조 공동의 각각에 대한 부착점을 가지는 기부를 형성하여 성형된 미세구조 어레이를 제공하는 단계, 및 (v) 몰드로부터 (iv)로부터의 미세구조 어레이를 제거하는 단계.
상기와 관련된 구체예에서, 방법은 추가로 후면 기체 (backing substrate)에 후면층을 고정시키는 것을 더 포함한다. 예시적인 후면 기체는 예컨대 폴리카보네이트 필름 중의 통기성 부직 압력 민감성 접착제 및 자외선-경화된 접착제를 포함한다.
방법에 관련된 추가의 구체예에서, 분배 단계에 이어서, 과잉 액체 제형이 몰드의 표면으로부터 제거된다.
제 5 측면으로, 포유류 대상에게 활성 제제를 경피적으로 투여하는 방법이 제공되는데, 그 방법은 대상의 피부에 본원에서 설명되는 특징들을 가지는 미세구조 어레이를 삽입하는 것을 포함한다.
투여 방법에 관련된 구체예에서, 미세구조 어레이는 거의 평면의 기부와 다수의 용해성 미세구조를 포함하는데, 각각의 미세구조는 기부에 대한 부착점과 대상의 피부에 침투하기 위한 말단 팁을 가지고 있다. 다수의 미세구조는 생체부합성 및 수용성 매트릭스에 활성 제제를 포함하는데, 생체부합성 및 수용성 매트릭스는 다당 중합체와 당 알코올을 포함하며, 기부는 생체부합성 비-수용성 중합체 매트릭스를 포함하고, 이때 미세구조는 대상의 피부에 침투될 때 용해가 진행되고 그로써 활성 제제가 전달된다.
본 발명의 미세구조, 어레이, 방법 등의 추가의 구체예들은 다음의 설명, 도면, 실시예 및 청구범위로부터 명백해질 것이다. 전술한 설명 및 이어지는 설명으로부터 인지될 수 있는 것과 같이, 본원에 기술된 각각의 및 모든 특징, 둘 또는 그 이상의 그런 특징의 각각 및 모든 조합은 그런 조합에 포함된 특징들이 상호 모순되지 않는 한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한, 어떠한 특징 또는 특징들의 조합이든지 본 발명의 어떠한 구체예로부터 특수하게 배제될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면들 및 장점들은 이어지는 설명 및 청구범위에서, 특히 수반되는 실시예 및 도면과 함께 고려될 때 나타난다.
도 1은 피부에 적용되기 전 (좌측) 및 적용 후 (우측)의 본원에 제공된 예시적인 미세구조 어레이를 개략적으로 도시한다. 미세구조는 피부의 각질 장벽층을 침투하여 활성 제제와 같은 치료제의 전달을 용이하게 할 수 있다. 도시된 미세구조 어레이는 생분해성 팁 또는 미세구조 부분 (약물 부하된 팁으로서 표시됨) 및 후면층 (본원에서는 기부로도 언급됨)으로 구성된다. 미세구조의 말단 부분은 수용성 및 생체부합성 매트릭스 중에 건조된 활성 제제를 함유한다. 팁 부분을 연결시키고 지지하는 후면층은 전형적으로 비-수용성 및 생체부합성 매트릭스로 구성된다. 피부에 삽입될 때, 활성 제제-부하된 팁은 용해되고 활성 제제를 피부 안으로 방출한다.
미세구조 어레이, 활성 제제 제형 및 관련된 방법들의 다양한 측면이 아래에서 보다 자세하게 기술될 것이다. 그러나 그런 측면들은 상이한 많은 형태로 구현될 수 있고, 따라서 본원에서 설명된 구체예들에 한정되는 것으로 간주되어서는 안되며, 오히려 이들 구체예들은 본 발명이 빈틈없고 완전한 것이어서 해당 기술분야의 숙련자들에게 발명의 범주를 충분히 전달하도록 제공된다.
본 발명의 실시는 다르게 표시되지 않는 한 해당 기술분야의 숙련도 내에서 화학, 생화학 및 약물학의 종래 방법들을 사용할 것이다. 그런 기법들은 문헌에서 충분히 설명된다. 예컨대 A.L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., current addition); Morrison and Boyd, Organic Chemistry (Allyn and Bacon, Inc., current addition); J. March, Advanced Organic Chemistry (McGraw Hill, current addition); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, Ed., 20th Ed.; Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, J. Griffith Hardman, L. L. Limbird, A. Gilman, 10th Ed. 참조.
값들의 범위가 제공되는 경우, 그 범위의 상한과 하한 사이에 끼어 있는 각각의 값과 그 표시된 범위의 다른 표시되거나 끼어있는 어떠한 값도 본 발명에 포함된다. 예를 들어 만약 1㎛ 내지 8㎛의 범위가 표시되면, 2㎛, 3㎛, 4㎛, 5㎛, 6㎛ 및 7㎛ 또한 명백하게 개시될 뿐 아니라, 1보다 크거나 같은 값과 8보다 작거나 같은 값의 범위도 개시되는 것으로 의도된다.
정의
본 명세서에서 사용되는 것과 같이, 단일 형태를 지칭하는 단어들은 그 맥락이 분명하게 다른 것을 나타내지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 그러므로 예를 들어, "중합체"에 대한 언급은 단일 중합체뿐 아니라 둘 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 중합체를 포함하고, "부형제"에 대한 언급은 단일 부형제뿐 아니라 둘 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 부형제를 포함하는 식이다.
본 발명을 설명하고 청구함에 있어서, 다음의 용어가 아래에서 설명되는 정의에 따라 사용될 것이다.
"생분해성"은 효소적으로, 비-효소적으로 또는 두 가지로 분해되어 정상적인 대사 경로에 의해 제거될 수 있는 천연 또는 합성 물질을 말한다.
본원에 사용된 것과 같은 "소수성 중합체"는 수성 용매에 불용성이거나 불량하게 녹는 중합체를 말한다. 본원에 사용된 것과 같은 "친수성 중합체"는 수성 용매에 녹을 수 있거나 실질적으로 녹을 수 있는 중합체를 말한다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "미세철부(microprotrusion)", "미세돌기", "미세구조" 또는 "미세바늘"은 각질층 또는 다른 생물학적 막의 적어도 일부를 침투하거나 뚫기 위해 채택된 요소를 말한다. 예를 들어 본원에 제공된 것들 외에, 예시적인 미세구조로는 미국 특허 제 6,219,574호에 기술되어 있는 것과 같은 미세날, 미국 특허 제 6,652,478호에 기술되어 있는 것과 같은 날이 있는 미세바늘 및 미국 특허 공보 U.S. 2008/0269685 및 U.S. 2009/0155330에 기술되어 있는 것과 같은 미세철부가 있다.
"임의의" 또는 "임의적으로"는 계속해서 기술된 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있어서, 그 기술된 것이 그 상황이 일어난 경우와 일어나지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다.
"실질적으로" 또는 "본질적으로"는 거의 전체적으로 또는 완전하게, 예를 들면 어떤 주어진 양의 90% 또는 그 이상을 의미한다.
"경피"는 국소 및/전신 요법을 위해 피부 안으로 및/또는 피부를 통하여 제제를 전달하는 것을 말한다. 동일한 발명의 원리가 다른 생물학적 막, 예컨대 구강, 위-장관, 혈액-뇌 장벽 또는 다른 신체 조직 또는 기관의 내부를 라이닝하는 막 또는 수술 중에 또는 복강경검사 또는 내시경검사와 같은 과정 중에 노출되거나 접근할 수 있는 생물학적 막을 통한 투여에 적용된다.
"수용성"인 물질은 수성 용매에 녹을 수 있거나 실질적으로 녹을 수 있는 것으로서 정의될 수 있어서, 그 물질은 실질적으로 본질상 수성인 피부 또는 다른 막 안으로, 그 내부에서 또는 그 아래에서 용해된다.
개요
본 발명은 적어도 부분적으로, 활성 제제를 포함하는 생체부합성 및 수용성 매트릭스에 사용하기 위한, 예컨대 활성 제제를 경피 전달하기 위한 미세구조 어레이에 사용하기 위한 성분들의 바람직한 조합의 발견에 관련된다. 보다 구체적으로, 발명자들은 활성 제제를 건조된 형태로 포함하는 생체부합성 및 수용성 매트릭스를 형성하기 위하여 다당 중합체와 당 알코올의 조합을 개발하였다. 당 알코올, 예컨대 솔비톨은 인스턴트 제형에서 이중 역할을 한다. 보다 구체적으로, 당 알코올은 특히 건조된 형태의 활성 제제 성분들 (단백질, 펩티드, 폴리뉴클레오티드, 저분자 약물, 등)을 안정화시키는 기능과, 추가로 다당 성분을 가소화하는 기능을 한다. 다당과 당 알코올의 조합은 미세구조 어레이에 사용하기 위한, 특히 미세구조 자체에 사용하기 위한 생체부합성 및 수용성 매트릭스를 형성하기 위해 사용될 때, 액체 형태 및 건조 형태 둘 다의 활성 제제를 안정화시킬 뿐 아니라 (화학적 통합성과 활성 제제 효능의 유지의 관점에서), 결과적으로 양호한 기계적 성능과 양호한 보관 안정성을 또한 가지는 미세구조 어레이를 초래하는 개선된 매트릭스를 제공한다. 마지막으로, 본원에 제공된 예시적인 제형 및 미세구조 어레이에 의해 증명되는 것과 같이, 일반적으로 그 조합은 적어도 근육내 주사에 의해 얻어지는 것과 동등한 치료 반응을 이루기 위하여 활성 제제를 경피적으로 투여하는 데 효과적일 수 있다. 전술한 것들은 이어지는 단원들에서 보다 상세하게 기술될 것이다.
미세구조 어레이
미세구조 어레이 조성물
본원에 제공된 제형 및 방법에 사용하기에 적당한 미세구조 어레이의 일반적인 특징들은 미국 특허 공보 2008/0269685, 미국 특허 공보 2009/0155330, 미국 특허 공보 2011/0006458 및 미국 특허 공보 2011/0276028 (전체 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 상세하게 기술되어 있다. 바람직하게, 미세구조 어레이는 거의 평면의 기부를 포함하고, 그 기부에는 기부에 대한 부착점 및 대상의 피부에 침투하기 위한 말단 팁을 가지고 있는 다수의 용해성 미세구조가 부착된다. 도 1 참조.
전형적으로, 미세구조의 적어도 일부는 생분해성, 생체 내 침식성, 생체 내 흡수성 및/또는 생체 부합성 중합체 매트릭스, 바람직하게 생체부합성 및 수용성 매트릭스로 형성된다. 매트릭스에 사용하기에 적당한 생체부합성, 생분해성, 생체 내 흡수성 및/또는 생체 내 침식성 중합체로는 폴리(락트산)(PLA), 폴리(글리콜산)(PGA), 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA), 다가 무수물, 폴리오르쏘에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리카프로락톤(PCL), 폴리에스테르아미드, 폴리(부티르산), 폴리(발레르산), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), PEG-PLA, PEG-PLA-PEG, PLA-PEG-PLA, PEG-PLGA, PEG-PLGA-PEG, PLGA-PEG-PLGA, PEG-PCL, PEG-PCL-PEG, PCL-PEG-PCL의 블록 공중합체, 에틸렌 글리콜-프로필렌 글리콜-에틸렌 글리콜의 공중합체(PEG-PPG-PEG, 상표명 Pluronic® 또는 Poloxamer®), 덱스트란, 헤타전분(hetastarch), 테트라전분 또는 펜타전분과 같은 하이드록시에틸 전분, 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스(Na CMC), 열민감성 HPMC(하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스), 폴리포스파젠, 하이드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 다른 다당류, 다가 알코올류, 젤라틴, 알긴산염, 키토산, 히알루론산 및 그것의 유도체, 콜라겐 및 그것의 유도체, 폴리우레탄 및 이들 중합체의 공중합체 및 혼합물을 포함한다.
바람직하게, 미세구조의 적어도 일부는 하나 또는 그 이상의 친수성, 수용성 중합체를 포함하는 생체부합성 및 수용성 매트릭스를 포함한다. 하나 또는 그 이상의 구체예에서, 미세구조의 전체 부분은 생체부합성 및 수용성 매트릭스를 포함한다. 바람직한 친수성, 수용성 중합체는 다당, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 공중합체 (예컨대 Pluronics®), PLGA와 PEG의 블록 공중합체 등을 포함한다. 특히 바람직한 중합체는 다당이다. 본 발명의 미세구조 제형에 사용하기에 바람직한 다당은 글루칸, 즉 글리코시드 결합에 의해 연결된 D-글루코오스 단량체로 구성된 다당이다. 글루칸은 알파-글루칸, 예컨대 덱스트란, 글리코겐, 풀룰란, 전분 및 그것들의 화학적으로 변형된 버전일 수 있다. 다르게는, 글루칸은 베타-글루칸, 예컨대 셀룰로오스, 커들란, 라미나린, 크리소라미나린, 플레우란, 자이모산 등과, 그것들의 화학적으로 변형된 버전일 수 있다. 전술한 것들과 관련하여, 비록 많은 화학적 변형들 중 어느 것이든지 가능하지만, 가장 전형적으로, 화학적-변형된 다당은 일반적으로 하이드록시알킬-변형된 또는 카르복시-메틸 (CM) 변형된 다당이다. 하이드록시알킬-변형된 다당은 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 또는 하이드록시프로필기로 치환된 다당을 포함하고, 이때 치환도는 일반적으로 약 0.1 내지 약 0.8, 또는 바람직하게 약 0.4 내지 약 0.80의 범위일 수 있다. 다시 말하면, 치환도는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7 및 0.8로부터 선택되거나, 전술한 값들 중 임의의 2개 값 사이의 어떠한 범위든지 선택될 수 있다. 바람직한 다당은 덱스트란 및 화학적으로 변형된 전분, 예컨대 카르복시메틸전분 및 하이드록시알킬전분 (예컨대 하이드록시에틸전분)이다. 본 발명의 제형 및 미세구조 어레이에 사용하기에 적당한, 상업적으로 활용될 수 있는 하이드록시에틸전분은 헤타전분 (대략 0.75의 몰 치환) 및 테트라전분 (약 0.4의 몰 치환)을 포함한다. 한 구체예에서, 생체부합성 및 수용성 매트릭스는 그것의 유일한 중합체 성분으로서, 상기에서 기술된 것과 같은 다당을 포함한다. 다른 구체예에서, 생체부합성 및 수용성 매트릭스는 그것의 유일한 중합체 성분으로서, 덱스트란 또는 하이드록시에틸전분인 다당을 포함한다.
일반적으로, 생체부합성 및 수용성 매트릭스는 약 35 내지 80 중량%의 중합체, 예컨대 다당, 또는 약 40 내지 약 75 중량%의 중합체, 예컨대 다당 또는 약 45 내지 약 70 중량%의 중합체, 예컨대 다당을 건조된 상태로 포함한다. 예를 들어 생체부합성 및 수용성 매트릭스는 약 35 내지 80 중량% (예컨대 35 wt%, 40 wt%, 45 wt%, 50 wt%, 55 wt%, 60 wt%, 65 wt%, 70 wt%, 75 wt% 또는 심지어 80 wt%, 또는 전술한 값들의 어떠한 두 개의 값 내에 속하는 하위범위)의 다당을 건조된 상태로 포함하거나, 약 40 내지 75 중량%의 다당, 또는 약 40 내지 70 중량%의 다당을 포함할 수 있고, 이때 다당은 덱스트란 및 화학적으로 변형된 전분, 예컨대 카르복시메틸전분 및 하이드록시알킬전분 (예컨대 하이드록시에틸전분)으로부터 선택된다. 전술한 것과 관련된 구체예에서, 상기에서 기술된 다당은 생체부합성 및 수용성 매트릭스의 유일한 중합체 성분이다.
해당하는 액체 제형에서, 즉 미세구조 어레이 층을 제조하기 위하여, 중량% 중합체, 예컨대 다당은 전형적으로 약 2 내지 30 중량%의 범위 (예컨대 2 wt%, 3 wt%, 4 wt%, 5 wt%, 6 wt%, 7 wt%, 8 wt%, 9 wt%, 10 wt%, 11wt%, 12 wt%, 13 wt%, 14 wt%, 15 wt%, 16 wt%, 17 wt%, 18 wt%, 19 wt%, 20 wt%, 21 wt%, 22 wt%, 23 wt%, 24 wt%, 25 wt%, 26 wt%, 27 wt%, 28 wt%, 29 wt% 또는 30 wt%, 또는 전술한 값들의 어떠한 두 개의 값 내에 속하는 하위범위)에 있거나, 바람직하게 액체 제형의 구성성분들의 정체에 따라 약 3 내지 20 중량%, 또는 심지어 4 내지 18 중량%이다.
전형적으로, 미세돌기 어레이는 하나 또는 그 이상의 당을 포함하고, 이때 미세돌기 어레이의 생분해성 또는 가용성은 하나 또는 그 이상의 당을 포함시킴으로써 촉진된다. 예시적인 당은 덱스트로오스, 프룩토오스, 갈락토오스, 말토오스, 말툴로오스, 아이소-말툴로오스, 만노오스, 락토오스, 락툴로오스, 수크로오스 및 트레할로스를 포함한다. 바람직한 당 알코올은 예를 들면 락티톨, 말티톨, 솔비톨, 만니톨, 글리세롤, 자일리톨, 갈락티톨 및 에리쓰리톨이다. 사이클로덱스트린, 예를 들면 α, β 및 γ 사이클로덱스트린, 예를 들면 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 메틸-β-사이클로덱스트린이 또한 미세바늘 어레이에서 유리하게 사용될 수 있다. 특히 바람직한 것은 당 알코올, 바람직하게 비고리형 다가 선형 당 알코올이고, 그것은 상기에서 기술된 다당과 조합될 때 건조된 상태의 활성 제제 성분들 (예컨대 핵산, 뉴클레오티드, 펩티드 및 단백질 또는 단백질 단편)을 안정화시키고, 다당 중합체 성분에 대해 가소화-유사 효과를 발휘함으로써 미세돌기의 기계적 특성을 증강시키는 데 특히 효과적인 것으로 나타난다. 이런 견지에서 특히 바람직한 한 가지 당 알코올은 솔비톨이다.
일반적으로, 생체부합성 및 수용성 매트릭스는 약 20 내지 60 중량%의 당 알코올, 예컨대 선형 당 알코올, 예컨대 솔비톨을 건조된 상태로 포함하고, 또는 바람직하게 약 25 내지 50 중량%의 당 알코올, 또는 약 25 내지 40 중량%의 당 알코올을 포함한다. 해당하는 액체 제형에서, 즉 미세구조 어레이 층을 제조하기 위한 당 알코올의 중량 백분율은 약 0.5 내지 약 20 중량%, 바람직하게 약 1 내지 15 중량%, 또는 약 1 내지 12 중량%의 범위이다.
미세구조 어레이의 생분해성은 또한 교차결합된 PVP, 나트륨 전분 글리콜레이트, 교차결합된 폴리아크릴산, 크로스카르멜로오스 나트륨, 셀룰로오스, 천연 및 합성 고무, 다당류 또는 알긴산염과 같은 수-팽창성 중합체를 포함시킴으로써 촉진될 수 있다.
다층 어레이에서, 당 및 생분해성을 촉진시키는 다른 중합체들은 어떤 구체예에서, 미세돌기를 포함하는 층 또는 층들에만 배치될 수 있다. 미세돌기 층에 대한 성분들의 바람직한 조합 (즉 다수의 미세구조)은 다당과 당 알코올의 조합이다. 예시로는 덱스트란과 당 알코올, 예컨대 솔비톨; 또는 하이드록시에틸 전분과 당 알코올, 예컨대 솔비톨을 포함한다. 하나 또는 그 이상의 구체예에서, 다수의 미세구조는 생체부합성 및 수용성 매트릭스에 활성 제제를 포함하고, 그 생체부합성 및 수용성 매트릭스는 다당과 당 알코올을 포함하며, 다당은 유일한 중합체 성분이고 당 알코올은 유일한 당 또는 변형 당 성분이다 (중합체 성분 또는 당 알코올로서 분류될 수 있는 어떠한 활성 제제는 배제함). 그러나, 생체부합성 및 수용성 매트릭스는 필요에 따라 추가의 제형 첨가제, 예컨대 하나 또는 그 이상의 계면활성제 또는 킬레이트화제, 또는 다른 첨가제들을 포함할 수 있다. 특정 경우에, 계면활성제의 포함은 액체 제형 중의 활성 제제의 표면 장력을 변경시키고 소수성 상호작용을 감소시키는 데 유리할 수 있다. 일반적으로, 그런 첨가제는 생체부합성 및 수용성 매트릭스에 미량으로, 예컨대 고체 제형 중에 약 20 중량% 미만의 중량 백분율로 존재한다. 고체 제형 중의 그런 첨가제의 예시적인 범위는 첨가제 및 활성 제제 성분들의 성질에 따라 약 0.05% 내지 약 20 중량%, 또는 약 0.5% 내지 약 18 중량% 또는 약 0.05% 내지 약 15 중량%이다. 첨가제 (아래에서 보다 상세하게 기술될 것임)의 예시로는 보조제, 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 20과 같은 폴리소르베이트 및 EDTA와 같은 킬레이트화제가 있다.
사용된 중합체(들)은 여러 가지의 다양한 범위의 분자량을 가질 수 있다. 사용된 중합체는 전형적으로 다분산계의 것이어서, 그것들의 분자량은 실제로 중량 평균 분자량이다. 예를 들어 중합체는 적어도 약 1 킬로달톤, 적어도 약 5 킬로달톤, 적어도 약 10 킬로달톤, 적어도 약 20 킬로달톤, 적어도 약 30 킬로달톤, 적어도 약 50 킬로달톤 또는 적어도 약 100 킬로달톤 또는 그 이상의 분자량을 가질 수 있다. 생분해성 미세구조의 경우, 중합체의 선택에 따라 저분자량을 가지는 하나 또는 그 이상의 중합체를 포함하는 생분해성 부분(들)을 가지는 것이 바람직할 수 있다. 중합체에서 강도-분자량 관계는 반비례여서, 전형적으로, 저분자량을 가지는 중합체가 더 낮은 강도를 나타내고 더 높은 생분해성을 나타내는 경향이 있어서, 그것들의 낮은 기계적 강도로 인해 더 잘 부서지는 것으로 보인다. 한 구체예에서, 적어도 말단층은 저분자량을 가지는, 예컨대 약 100 킬로달톤 미만의 분자량을 가지는 적어도 하나의 중합체를 포함한다. 다른 구체예에서, 적어도 말단층은 약 80 킬로달톤 미만의 분자량을 가지는 중합체를 포함한다.
예시적인 제형은 용해성 미세구조의 생체부합성 및 수용성 매트릭스가 다음의 범위 중 하나에 속하는 평균 분자량을 가지는, 상기에서 기술된 것과 같은 중합체를 포함하는 것들이다: 약 1 내지 1,000 kDa, 약 5 내지 800 kDa 또는 약 15 내지 700 kDa. 예를 들어 덱스트란과 같은 다당에 대해, 예시적인 평균 분자량은 1 kD, 40 kD, 60 kD 및 70 kD를 포함한다. 하이드록시에틸전분 또는 HES에 대해서, 예시적인 평균 분자량은 약 600,000 kD이고, 하이드록시에틸전분의 분자량은 전형적으로 약 20 kD 내지 약 2,500 kD의 범위이다. 하이드록시에틸전분에 대한 한 예시적인 분자량 범위는 약 450 kD 내지 약 800 kD이다. 생체부합성 및 수용성 매트릭스를 제조하기 위한 예시적인 다당은 덱스트란 40, 덱스트란 60, 덱스트란 70, 테트라전분 및 헤타전분을 포함한다.
본원에 제공된 미세구조 제형은 건조된 형태, 예컨대 미세구조 자체로, 및 액체 형태, 예컨대 미세구조를 제조하기 위한 형태 둘 다로 존재하는 제형을 포함하는 것을 의미한다. 일반적으로 액체 제형은 상기에서 기술된 것과 같은 성분들을 수성 용매 또는 완충액 중에 포함한다. 예시적인 완충액은 인산염 완충 식염수 및 히스티딘을 포함한다.
말단층 (즉 미세구조 또는 미세바늘층)은 저분자량을 가지는 하나 또는 그 이상의 중합체를 포함할 수 있는 한편, 말단층 및/또는 기체 또는 기부는 고분자량을 가지는 중합체를 포함할 수 있다. 말단 및/또는 근접 부분에 대한 중합체는 적어도 부분적으로는 중합체의 분자량을 토대로 선택될 수 있어서 투여시 미세구조의 적어도 일부의 분리 또는 탈착이 용이해진다.
일반적으로, 어레이에서 다수라고 할만한 미세구조의 수는 적어도 약 50, 바람직하게 적어도 약 100, 적어도 약 500, 적어도 약 1000, 적어도 약 1400, 적어도 약 1600 또는 적어도 약 2000이다. 예를 들어 어레이의 미세구조의 수는 약 1000 내지 약 4000, 또는 약 2000 내지 약 4000, 또는 약 2000 내지 약 3500 또는 약 2200 내지 약 3200의 범위에 있을 수 있다. 미세구조의 영역 밀도는, 작은 크기일 경우 특별히 높지는 않지만, 예를 들어 cm2당 미세구조의 수는 적어도 약 50, 적어도 약 250, 적어도 약 500, 적어도 약 750, 적어도 약 1000, 적어도 약 2000 또는 적어도 약 3000일 수 있다.
어레이 자체는 어떠한 수의 형상이든 가질 수 있는 한편, 어레이는 일반적으로 약 5 밀리미터 내지 약 25 밀리미터, 또는 약 7 내지 약 20 밀리미터 또는 약 8 내지 약 16 밀리미터의 직경을 가지도록 크기가 정해진다. 예시적인 직경은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 및 25 밀리미터를 포함한다.
미세바늘 및 다른 철부의 크기는 제조 기술과 정확한 용도의 함수이다. 그러나 일반적으로 실제 사용된 미세구조 및 미세철부는 적어도 약 20 내지 약 100 마이크론, 보다 바람직하게는 약 50 내지 약 750 마이크론 및 가장 바람직하게는 약 100 내지 약 500 마이크론의 높이를 가질 것으로 예상된다. 제한하는 것은 아니지만 특정 구체예에서, 미세구조는 적어도 약 100㎛, 적어도 약 150㎛, 적어도 약 200㎛, 적어도 약 250㎛ 또는 적어도 약 300㎛의 높이를 가진다. 또한 일반적으로 미세돌기는 약 1mm 이하, 약 500㎛ 이하, 약 300㎛ 이하, 또는 어떤 경우에는 약 200㎛ 또는 150㎛ 이하의 높이를 가지는 것이 바람직하다. 일반적으로, 미세철부는 대상, 예컨대 포유류 대상에 적용되는 어떤 적당한 지점, 예를 들면 대퇴부, 엉덩이, 팔 또는 몸통에서 피부의 각질층을 통해 적어도 부분적으로 침투하기에 충분한 길이를 가진다. 미세돌기는 적어도 3:1 (기부에서 높이 대 직경), 적어도 약 2:1 또는 적어도 약 1:1의 종횡비를 가질 수 있다.
미세돌기는 그것들에 한정되는 것은 아니지만 다각형 또는 원통형을 포함하여 어떠한 적당한 형상을 가질 수 있다. 특별한 구체예는 4면 피라미드를 포함하는 피라미드형, 깔때기형, 원통형, 깔때기형 팁과 원통형 기부를 가지는 깔때기와 원통형의 조합 및 다각형, 예를 들면 육각형 또는 마름모형 바닥을 가지는 원추형을 포함한다. 가능한 다른 미세돌기 형상들은 예를 들면 미국 특허 출원 공개 공보 2004/0087992에서 도시된다. 미세돌기는 어떤 경우에는 기부쪽으로 갈수록 더 두꺼워지는 형상을 가질 수 있는데, 예를 들면 미세돌기의 외관은 대략 깔때기이거나, 보다 일반적으로는 미세돌기의 직경은 미세돌기 말단부까지의 거리와 직선형으로보다 더 빠르게 커진다. 다각형 미세돌기는 또한 기부 쪽으로 가면서 더 두꺼워지는 형상을 가지거나 반경 또는 직경이 미세돌기 말단부까지의 거리와 직선형으로보다 더 빠르게 커진다는 것이 인지될 것이다. 미세돌기가 기부 쪽으로 가면서 더 두꺼워지는 경우, "파운데이션"으로 불리는, 기부에 인접한 미세돌기의 부분은 피부를 침투하지 못하게 디자인될 수 있다.
하나 또는 그 이상의 구체예에서, 미세구조는 날카로운 지점 또는 팁을 가진다. 약 5㎛ 미만 또는 2㎛의 팁 직경이 바람직할 것이다. 약 1.5㎛ 미만의 팁 직경이 바람직하며, 보통 약 1㎛ 미만이다.
미세돌기는 전형적으로 약 0 내지 500㎛ 거리를 두고 떨어져 있다. 한정하는 것은 아니지만, 특정 구체예에서, 미세돌기는 약 0㎛, 약 50㎛, 약 100㎛, 약 150㎛, 약 200㎛, 약 250㎛, 약 300㎛, 약 350㎛, 약 400㎛, 약 450㎛ 또는 약 500㎛ 거리를 두고 떨어져 있다. 미세돌기들 사이의 거리는 미세돌기의 기부로부터 (기부 대 기부) 또는 팁으로부터 (팁 대 팁) 측정될 수 있다.
추가의 구체예에서, 미세돌기들의 적어도 일부는 미세돌기 어레이로부터 분리될 수 있다. 분리가능한 미세돌기 어레이는 미국 특허 공개 공보 2009/0155330 및 미국 특허 출원 번호 61/745,513호에 기술되어 있고, 상기 문헌은 각각 참조로 본원에 포함된다. 분리가능한 미세돌기 어레이는 그것들에 한정되는 것은 아니지만 어레이가 다중 층으로 구성되고, 미세돌기가 어레이의 기부에 부착되는 지역을 포함하는 한 층이 다른 층들보다 더 쉽게 분해될 수 있는 레이어드 기법(layered approach)을 포함하는 많은 접근법에 의해 이루어질 수 있다.
미세돌기를 탈착시킬 때의 한 가지 장점은 예리한 처리 필요조건의 제거이고, 한편 다른 장점은 바늘 스틱 상해의 제거이다. 추가로, 미세돌기를 탈착시키는 것은, 기체 또는 기부가 미세돌기에 없거나 또는 생분해성으로 인해 끝이 뭉뚝한 미세돌기들을 사용하여 피부를 침투할 수 없을 것이기 때문에, 유익하게도 예를 들어 바늘 공유를 실질적으로 감소시키거나 남용을 없앤다. 미세돌기 탈착의 또 다른 장점은 약물-풍부한 팁이 피부에서 녹아서 투여-후 어레이에는 약물이 잔류하지 않거나 최소한의 약물이 잔류하기 때문에 약물 남용을 피할 수 있다는 것이다.
다르게는, 균질한 물질로 만들어진 어레이가 사용될 수 있는데, 이때 그 물질은 더 낮은 pH에서 보다 쉽게 분해될 수 있다. 그런 물질로 만들어진 어레이들은, 피부 표면에 더 가깝게 위치한 어레이들이 미세돌기의 말단부보다 낮은 pH에서 존재하기 때문에 부착점 가까이에서 더 쉽게 분해될 것이다. (피부 표면의 pH는 일반적으로 피부 안쪽의 pH보다 낮으며, 예를 들어 표면의 pH는 대략 4.5이고 내부의 pH는 대략 6.5 내지 7.5이다).
용해도가 pH에 따라 달라지는 물질들은 예를 들면 순수한 물에는 불용성이지만 산성이거나 염기성 pH 환경에서는 용해된다. 그런 물질 또는 물질들의 조합을 사용하여, 어레이는 피부 표면에서 (대략 4.5의 pH) 또는 피부 내부에서 다르게 생분해되도록 만들어질 수 있다. 이전 구체예에서는, 전체 어레이가 생분해될 수 있는 한편, 후자 구체예에서는 어레이의 미세돌기 부분이 생분해되어 기부 기체가 제거되고 페기된다. 바람직한 구체예에서 미세구조 어레이는 후자에 해당되는데, 이때 어레이의 미세돌기 부분은 활성 제제의 투여시 용해되고 생분해되어 기부 기체가 제거되고 폐기되는 것이 가능해진다.
수성 매질에서의 분해성이 pH에 의존적인 물질들은, 예를 들면 Rohm Pharma 사에 의해 Eudragit®라는 상표명으로 시판되는, 약물 제형 분야에서 광범위하게 사용되는 아크릴레이트 공중합체를 활용하여 제조될 수 있다. pH-의존적 용해도를 가지는 물질의 추가의 실례는 하이드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트이다. pH-의존적 용해도를 가지는 물질은, 예를 들면 경구 투약 형태의 장용 코팅으로서 사용하기 위해 개발되었다. 예컨대 미국 특허 제 5,900,252호 및 Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed. 1990) 참조.
또한 특정 경우에, 본원에 제공된 미세돌기 어레이가 다당, 당 알코올 및 활성 제제와 같은 중합체를 포함하는 생체부합성 및 수용성 매트릭스 층 외에 하나 또는 그 이상의 추가 층들을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 다중 층을 가지는 어레이가 왜 바람직할 수 있는가에 대한 이유는 많이 있다. 예를 들어, 전체 부피의 미세돌기 어레이에 비교하여, 미세돌기 자체는 활성 제제와 같은 고농도의 활성 성분을 가지는 것이 때로 바람직하다. 이것은 예를 들면 어레이의 기부보다 수화된 환경에 있는 미세돌기들이 많은 경우에 보다 신속하게 용해하는 것으로 예상될 수 있기 때문이다. 나아가, 어레이 용도에 대한 특정 프로토콜에서, 어레이는 본질적으로 미세돌기들만이 상당한 정도로 용해할 수 있는 짧은 시간 동안 유지될 수 있다. 고농도의 활성 제제를 돌기 자체에 놓을 때의 바람직성은 활성 제제가 비싼 경우에 특히 첨예하다. 돌기 자체에 고농도의 활성을 이루는 한 가지 방법은 미세돌기 또는 미세돌기의 상당한 부분을 포함하는 제 1 활성-함유층 및 기부 또는 기부의 상당한 부분을 포함하는 감소된 또는 제로 농도의 활성을 가지는 제 2층을 가지는 것이다.
일반적으로, 둘 또는 그 이상의 상이한 층, 즉 다수의 미세구조 또는 돌기를 포함하는 층과 그 미세구조를 지지하는 기부 또는 후면 층을 포함하는 바람직한 미세구조 어레이 형태에서, 기부 층은 생체부합성, 비-수용성 매트릭스를 포함한다. 일단 미세구조 어레이가 피부에 침투되면, 미세구조는 용해되고, 그로써 활성 제제가 경피적으로 전달된다. 기부 층은 바람직하게 많은 생체부합성, 비-수용성 중합체, 이를테면 폴리에스테르, 폴리아미노산, 다가무수물, 폴리오르쏘에스테르, 폴리우레탄, 폴리카보네이트, 폴리에테르에스테르, 폴리카프로락톤 (PCL), 폴리에스테르아미드 및 그것들의 공중합체 중 어느 것을 포함한다. 예시적인 중합체는 폴리아크릴레이트, 셀룰로오스, 폴리(락트산)(PLA), 폴리(글리콜산)(PGA), 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA), 폴리(부티르산), 폴리(발레르산)을 포함한다. 예시적인 후면 또는 기부 층은 폴리-락타이드-폴리-글리콜라이드(PLGA75/25)를 포함한다. 예컨대 실시예 4 참조.
활성 제제
앞서 기술된 것과 같이, 본원에 제공된 용해성 미세구조의 적어도 일부는 생체부합성 및 수용성 중합체 매트릭스 및 활성 제제를 포함한다.
미세구조는 하나 또는 그 이상의 활성 제제를 포함할 수 있다. 하나 또는 그 이상의 구체예에서, 미세구조의 적어도 일부는 임의로 하나 또는 그 이상의 활성 제제를 함유할 수 있는 코팅을 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 미세돌기 어레이의 활성 제제는 예를 들면 백신으로서 사용하기 위한 하나 또는 그 이상의 단백질 또는 펩티드이다. 이들 제제는 예를 들면 탄저병, 디프테리아, A형 간염, B형 간염, 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus injluenzae) 타입 b, 인간 유두종 바이러스, 인플루엔자, 일본 뇌염, 라임병, 홍역, 수막염구균 및 폐렴구균 질병, 볼거리, 백일해, 소아마비, 광견병, 로타바이러스, 풍진, 대상포진, 천연두, 파상풍, 결핵, 장티푸스, 수두 및 황열병에 대해 사용하기 위해 미국에서 승인된 것들을 포함할 수 있다. 활성 제제는 살아있는 약화된 또는 사멸된 박테리아, 살아있는 약화된 바이러스, 하위유닛 백신, 포합체 백신, 합성 백신, 바이러스 벡터, 다당 백신 및 DNA 백신을 포함할 수 있다. 탄저병 백신 중에서, 특히 바람직한 것은 PA (보호 항원), 특히 재조합적으로 제조된 보호 항원 (rPA, 즉 재조합 보호 항원)을 포함하는 백신이다. 다른 구체예에서, 활성 제제는 호르몬, 예컨대 부갑상선 호르몬 (PTH), 이를테면 재조합 인간 부갑상선 호르몬 (1-34)이다.
추가의 제제로는 조류 (유행성) 인플루엔자 바이러스, 캄필로박터 종(Campyloacter sp.), 클라미디아 종(Chlamydia sp.), 클로스트리디움 보툴리늄(Clostridium botulinum), 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile), 뎅기열 바이러스, 대장균, 에볼라 바이러스, 엡스타인 바르 바이러스, 비유형성 헤모필루스 인플루엔자, C형 간염, E형 간염, 대상포진을 포함하는 포진 바이러스, HIV, 레슈마니아 및 말라리아 기생충, 수막염구균 혈청군 B, 니코틴, 파라인플루엔자, 돼지풀 알레르기원, 호흡기 합포체 바이러스 (RSV), 리프트 밸리열 바이러스, SARS-관련 코로나바이러스, 쉬겔라 종(Shigella sp.), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 그룹 A(GAS), 스트렙토코쿠스 그룹 B(GBS), 진드기 매개 뇌염 바이러스, 베네주엘라 말 뇌염 및 웨스트 나일 바이러스에 대해 지시된 것들을 포함한다.
백신의 광범위한 사용으로 인해, 특정 질환에 대한 다수의 유형의 백신 중에서 선택해야 할 때 백신 안정성은 중요한 고려사항이다. 예를 들어, 활성 제제가 열민감성인 경우에, 때로 "저온 사슬"로 언급되는, 백신에 대한 온도-제어된 공급 사슬을 유지하는 것이 필요하다. 백신에 대한 저온 사슬은 보통 백신을 2 내지 8℃에서 유지하는 것을 목표로 한다. 그러므로 많은 백신의 경우, 미세돌기 어레이의 고체-상태 제형은 해당하는 액체 백신을 능가하는 증강된 안정성 및 취급 용이성을 제공한다.
미세구조 어레이는 또한 생체부합성 및 수용성 매트릭스에 포함시키기 위하여, 예를 들면 보조제, 보존제, 저분자 안정화제, 계면활성제 등을 포함하는 추가의 부형제들을 포함할 수 있다. 보조제로는 예를 들면 알루미늄 염을 포함하거나 포함하지 않은 합성 올리고데옥시뉴클레오티드 (ODN)를 포함한다. 백신 보조제로서 사용된 알루미늄 염은 다른 것들 중에서도 알루미늄 하이드록사이드, 알루미늄 포스페이트 및 알루미늄 칼륨 설페이트를 포함한다.
언제나 그런 것은 아니지만 일반적으로, 미세돌기 어레이 중의 활성 제제의 중량에 의한 농도는 비교적 높은 것이 바람직한데, 왜냐하면 피부 안으로 미세돌기가 삽입될 때 개체에게 고농도의 활성 제제가 제공되는 것을 허용하기 위해서이다. 어레이 (생체부합성 및 수용성 매트릭스)를 형성하는 고체 중의 예시적인 농도는 다음과 같다: 적어도 약 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 5%, 10%, 15% 또는 20 중량%의 활성 제제, 예컨대 백신. 보다 바람직하게, 미세구조 돌기들을 형성하는 생체부합성 및 수용성 매트릭스 중의 중량 퍼센트 고체의 범위는 약 1 내지 15% 활성 제제이다. 즉 다시 말하면, 다수의 고체 미세돌기 중의 활성 제제, 예컨대 백신의 예시적인 중량 백분율은 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14% 및 15% 또는 그 이상이다. 해당하는 액체 제형의 경우, 활성 제제의 양은 보통 약 0.05 중량% 내지 약 10 중량% 활성 제제, 또는 바람직하게 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량% 활성 제제의 범위일 것이다.
신체에 전달되는 용량은 대다수의 개체에서 상당한 치료적 및/또는 면역 반응을 유도하기에 적절한 양이다. 일반적으로, 바람직한 용량은 적어도 약 0.1㎍/cm2, 적어도 약 0.5㎍/cm2, 적어도 약 1㎍/cm2, 적어도 약 2㎍/cm2, 적어도 약 5㎍/cm2 또는 적어도 약 10㎍/cm2이다.
다르게는, 활성 제제 용량은 다른 경로에 의해 예를 들면 근육 내로 전달된 용량의 백분율로서 측정될 수 있다. 예를 들어 다른 경로에 의해 전달된 용량, 예를 들면 근육 내로 전달된 용량의 적어도 약 1%, 적어도 약 10%, 적어도 약 25%, 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150% 또는 적어도 약 200%를 전달하는 것이 바람직할 수 있다. 다르게는, 다른 경로에 의해 전달된 용량의 약 200%보다 많지 않게, 약 100%보다 많지 않게, 약 75%보다 많지 않게, 약 50%보다 많지 않게, 약 25%보다 많지 않게, 약 10%보다 많지 않게 또는 약 1%보다 많지 않게 전달되는 것이 바람직할 수 있다. 종래의 경피 패치를 사용할 때와 같이, 미세돌기 어레이에 의한 용량 전달 (DDE)은 미세돌기 어레이의 총 활성 제제 함량보다 적을 수 있다. 예컨대 실시예 9 참조.
미세돌기 어레이의 제조
본원에 제공된 것과 같은 미세돌기 어레이는 미국 가 특허출원 번호 60/1923,861 및 60/1925,462 (미국 특허 출원 12/1148,180에 대한 우선권 서류들)에 기술된 2-층 어레이의 제작 기법들을 사용함으로써 제작될 수 있다. 일반적으로, 본원에 제공된 것과 같은 미세구조 어레이는 (i) 활성 제제, 다당 및 당 알코올을 완충액 중에 포함하고 있는 액체 제형을 제공하는 단계, (ii) (i)로부터의 액체 제형을 미세구조 공동의 어레이를 가지는 몰드 위에 분배하고 미세구조 공동을 채워 제형-충전된 몰드를 형성하는 단계, (iii) 제형-충전된 몰드를 건조시키는 단계, (iv) (iii)으로부터의 건조된 몰드 상에 후면 층을 배치하고, 그로써 후면 층이 미세구조 공동의 각각에 대한 부착점을 가지는 기부를 형성하여 성형된 미세구조 어레이가 제공되는 단계 및 (v) 몰드로부터 (iv)로부터의 미세구조 어레이를 제거하는 단계에 의해 제조된다.
방법의 특별한 한 구체예에서, 용액 또는 현탁액일 수 있는 액체 제형은 약 3 내지 20 중량%의 다당, 약 1 내지 15 중량%의 당 알코올 및 약 0.05 내지 5 중량%의 활성 제제를 포함하지만, 경우에 따라 특정 량이 달라질 수 있다. 예시적인 제형은 수반되는 실시예에 제공되고 아래에서 간단하게 설명된다. 예를 들어 원하는 미세구조 어레이를 제조하기 위한 액체 제형은 약 3 내지 20 중량%의 다당 성분, 예컨대 덱스트란 또는 하이드록시알킬 전분, 약 1 내지 15 중량%의 당 알코올, 예컨대 솔비톨 및 약 0.05 내지 5 중량%의 활성 제제, 예컨대 백신을 함유한다. 다르게는, 원하는 미세구조 어레이를 제조하기 위한 액체 제형은 약 5 내지 15 중량%의 다당 성분, 예컨대 덱스트란 또는 하이드록시알킬 전분, 약 3 내지 12 중량%의 당 알코올, 예컨대 솔비톨 및 약 0.05 내지 5 중량%의 활성 제제, 예컨대 백신을 함유한다. 액체 제형은 필요에 따라 임의로 소량의 추가 제형 첨가제, 예컨대 하나 또는 그 이상의 계면활성제 또는 킬레이트화제, 또는 다른 첨가제를 함유할 수 있다.
실시예 1은 활성 제제, 즉 백신을 함유하는 예시적인 액체 제형을 제공한다. 예시적인 제형은 다음과 같다: (1) 덱스트란, 14 중량%; 솔비톨, 7 중량%, 0.6% 활성; (2) 덱스트란, 10.5 중량%; 솔비톨, 5 중량%, 0.6% 활성; (3) 덱스트란, 10.5 중량%; 솔비톨, 5 중량%, 1.1% 활성; (4) 덱스트란, 7 중량%; 솔비톨, 3 중량%, 0.6% 활성; (5) 덱스트란, 7 중량%; 솔비톨, 7 중량%, 0.6% 활성; (6) 덱스트란, 14 중량%; 솔비톨, 3 중량%, 0.6% 활성; (7) 하이드록시에틸전분, 14 중량%; 솔비톨, 7 중량%, 0.6% 활성; (8) 하이드록시에틸전분, 10.5 중량%; 솔비톨, 5 중량%, 0.6% 활성; (9) 하이드록시에틸전분, 10.5 중량%; 솔비톨, 5 중량%, 1.1% 활성; (10) 하이드록시에틸전분, 7 중량%; 솔비톨, 3 중량%, 0.6% 활성; (11) 하이드록시에틸전분, 7 중량%; 솔비톨, 7 중량%, 0.6% 활성; 및 (12) 하이드록시에틸전분, 14 중량%; 솔비톨, 3 중량%, 0.6% 활성. 활성 제제의 생체 활성은 5℃ 또는 25℃에서 4시간, 1일, 2일 또는 7일 - 즉 미세구조 어레이 제작 공정을 커버하기에 충분한, 최소한의 기간- 동안 보관되는 액체 제형으로 유지된다. 활성 제제 입자 크기의 유지/안정성을 고려할 때, 약 14 중량% 미만의 다당 농도를 가지는 제형은 기술된 조건 하에서 양호한 입자 크기 안정성을 나타낸다.
실시예 2는 인산염 완충된 식염수 중에 활성 제제, 즉 백신, 인핸서 또는 보조제, 또는 활성 제제와 인핸서의 조합을, 덱스트란 및 하이드록시에틸전분으로부터 선택된 다당 및 솔비톨과 함께 함유하고 있는 추가의 예시적인 액체 제형을 제공한다. 표 2에서 상세하게 기술되는 것과 같은 액체 제형은 7 내지 17 중량%의 덱스트란 또는 하이드록시에틸전분, 3 내지 9 중량%의 솔비톨, 0.75 중량%의 활성 제제 및 소량의 예시적인 계면활성제, 0.02 중량%의 폴리소르베이트 20을 함유한다. 표 3의 예시적인 액체 제형은 7 내지 14 중량%의 덱스트란 또는 하이드록시에틸전분 및 3 내지 9 중량%의 당 알코올, 솔비톨을 함유한다. 추가의 성분은 약 2.35 중량%의 인핸서, 소량 (0.02 중량%)의 계면활성제 (폴리소르베이트 20) 및 소량, 0.3 중량%의 EDTA를 포함한다. 표 4에 제공된 것과 같은 예시적인 팁-내-약물(drug-in-tip) 제형은 약 9 중량%의 다당 (덱스트란 또는 하이드록시에틸전분), 약 5 중량%의 솔비톨 및 0.85 중량%의 활성 제제를 함유한다. 추가의 제형 성분은 인핸서 및 소량의 계면활성제, 폴리소르베이트 20을 포함한다. 이들 보존성 액체 제형은 5℃에서 적어도 48시간 동안 안정한데, 이것은 추가로 상기의 것들과 같은 액체 제형의 미세구조 어레이를 제조하는 데 적합성을 보여준다.
실시예 4는 활성 제제, 예컨대 항원의 조합을 함유하는 추가의 예시적인 액체 제형을 제공한다. 이들 액체 제형은 덱스트란 또는 하이드록시에틸전분, 솔비톨 및 활성 제제의 조합을 포함한다. 소량의 계면활성제가 또한 제형에 포함된다; 액체 제형은 5℃에서 적어도 7일 동안 및 25℃에서 적어도 2일 동안 안정하다.
미세구조 어레이의 제조 방법으로 되돌아가면, 미세철부 또는 미세돌기는 일반적으로 (a) 미세철부의 네거티브에 해당하는 공동을 몰드에 제공하는 단계, (b) 생체부합성 및 수용성 매트릭스를 형성하기에 적당한 성분들, 활성 제제 및 용매를 포함하는 용액을 몰드 위에서 캐스팅하는 단계, (c) 용매를 제거하는 단계, (d) 그 결과의 어레이를 몰드로부터 탈형시키는 단계에 의해 형성된다.
상이한 기하학적 구조를 가지는 미세구조 어레이 도구는 네거티브 몰드를 제조하기 위해 사용될 수 있다 (반드시 그렇지는 않지만 대체로 폴리다이메틸실리콘을 사용함). 추가의 네거티브 몰드 재료는 폴리우레탄, 세라믹 물질, 왁스 등을 포함한다. 그런 다음 이 몰드는 원래의 도구의 기하학적 구조를 복제하는 미세구조 어레이 (MSA)를 제작하기 위해 사용된다. 한 예시적인 도구는 높이 200㎛의 미세돌기, 폭 70㎛의 기부 및 200㎛의 돌기-대-돌기 공간거리를 가지는 다이아몬드 형상을 가지고 있다.
활성 제제를 함유하는 미세구조 어레이는 일반적으로 다음과 같이 제조될 수 있다. 상기 기술된 것과 같이, 예컨대 일반적으로 다당 및 당 알코올, 및 임의로 다른 부형제, 보조제 또는 첨가제를 수성 용매 또는 완충액 중에 포함하는 액체 활성 제제 제형은 몰드 안으로 도입된다. 그런 다음 몰드는 많은 적당한 기법, 예컨대 압축, 가압 등의 방법들 중 어느 하나를 사용하여 충전된다. 와이핑(wiping) 후에, 몰드에 함유된 액체 제형은 하나 또는 2개의 일차 건조 단계에서, 예를 들어 각각의 액체 제형의 물리화학적 특성들, 예컨대 점도, 고체 함량, 액체 제형과 몰드 사이의 표면 상호작용 등에 따라 건조된다. 일단계 일차 건조시에, 몰드에 함유된 액체 제형은 직접 약 25℃ 내지 약 40℃ 범위 온도의 인큐베이터 오븐에 배치되어 물이 제거된다. 일 단계 건조는 어느 곳에서든지 20분 내지 수 시간 동안 일어날 수 있다. 2-단계 건조 공정에서, 제 1 단계는 액체 제형-충전된 몰드가 먼저, 예컨대 습도가 75 내지 90% RH인 습도 제어실에 약 1 분 내지 60분 동안 실온에서 배치되는 느린 건조 단계이고, 이어서 몰드는 약 25℃ 내지 약 40℃ 범위 온도의 인큐베이터 오븐에 약 20분 내지 수 시간 동안 배치된다.
건조 후 다음 단계로, 후면 층은 건조된 제형-함유 몰드 상에서 캐스팅됨으로써 다수의 미세돌기에 부착된다. 바람직하게, 미세돌기들의 성분 (즉 생체부합성 및 수용성 매트릭스의 성분들)은 후면 층에 사용된 용매에는 녹지 않는다. 일반적으로, 후면 층의 캐스팅에 사용된 용매는 아세토니트릴, 에탄올, 아이소프로필 알코올, 에틸 아세테이트 등과 같은 유기 용매이다. 후면 층은 전형적으로 먼저 압축된 건조 공기 (CDA) 박스에서 예컨대 약 15분 내지 2시간 동안 공기 흐름이 제어되면서 건조된 후, 대류식 오븐에서 예컨대 35℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 약 30 내지 90분 동안 건조된다. 그런 다음 후면 기체는 임의로 후면 또는 기부 층 위에 배치된다. 후면 기체 물질은 예컨대 통기성 부직 압력 민감성 접착제 또는 폴리카보네이트 필름 중의 자외선-경화된 접착제일 수 있지만, 많은 유형의 물질이 사용될 수 있다.
몰드로부터 제거된 후에, 미세구조 어레이는 전형적으로 적절한 크기의 부분으로 다이 절단(die cut)된 다음, 최종 건조 단계가 진행되어 건조된 활성 제제-함유 제형으로부터 잔류하는 습기와 후면 층으로부터 잔류하는 용매가 제거될 수 있다. 최종 건조 단계는 진공하에 (~0.05 토르) 실온 또는 그 이상의 온도, 예컨대 35℃에서 수 시간의 연장된 시간 동안 수행될 수 있다.
바람직하다면, 미세구조 어레이는 그런 다음 전체로서 또는 개별적으로, 바람직하게 기밀 포장으로 포장되거나 밀봉될 수 있다. 포장된 미세구조 어레이(들)은 또한 건조제를 포함할 수 있다. 본원에 제공된 것과 같은 미세구조 어레이는 또한 키트의 일부로서 제공될 수 있고, 이때 키트는 또한 어플리케이터 장치를 포함할 수 있다.
본 발명을 따르는 예시적인 미세구조 어레이의 제조는 실시예 6, 7 및 8에서 기술된다. 일반적으로, 다수의 미세구조는 약 1 내지 15 중량%의 (고체) 활성 제제, 약 40 내지 75 중량%의 (고체) 다당 및 약 25 내지 40 중량%의 (고체) 당 알코올을 포함한다. 보다 구체적으로, 다수의 미세구조는 약 1 내지 15 중량%의 백신과 같은 (고체) 활성 제제, 약 40 내지 75 중량%의 덱스트란 또는 하이드록시알킬 전분과 같은 (고체) 다당 및 약 25 내지 40 중량%의 솔비톨과 같은 (고체) 당 알코올을 포함할 수 있다. 다르게는, 다수의 미세구조는 약 2 내지 12 중량%의 백신과 같은 (고체) 활성 제제, 약 45 내지 75 중량%의 덱스트란 또는 하이드록시알킬 전분과 같은 (고체) 다당 및 약 25 내지 40 중량%의 솔비톨과 같은 (고체) 당 알코올을 포함할 수 있다. 기술된 활성-제제를 포함하는 미세스피어 어레이는 양호한 기계적 성능, 양호한 활성 제제 안정성뿐 아니라 치료 반응을 기초로 하는 양호한 성능을 가진다.
미세구조 어레이의 특징들
본 미세구조 어레이는 액체 및 건조 두 가지의 형태로 그 안에 함유된 활성 제제를 안정화시키고 (화학적 통합성 및 활성 제제 효능의 유지라는 관점에서), 추가로 양호한 기계적 성능 및 양호한 보관 안정성을 가지는 미세구조 어레이를 초래하는 용해성 생체부합성 및 수용성 매트릭스를 포함한다.
발명에 따르는 예시적인 미세구조 어레이는 제조되는 동안과 보관시에 모두 유리한 활성 제제 안정성을 증명하였다. 예를 들어 생체부합성 및 수용성 매트릭스는 약 0.1 중량% 내지 약 7 중량% 범위의 활성 제제 농도에서 수성 완충액에 용해될 때, 활성 제제 입자 크기, 화학적 통합성 및 활성 제제 효능의 유지 중 하나 또는 그 이상에 의해 측정되는 바, 5℃에서 적어도 7일 동안 활성 제제가 안정한 것을 추가의 특징으로 한다. 실시예 1, 2 및 3에서 알 수 있는 것과 같이, 미세구조 어레이를 제조하기 위해 사용된 액체 제형은 제조 공정 중에 활성 제제의 통합성을 유지하기에 충분히 안정하였다. 더욱이, 예시적인 건조된 미세구조 어레이는 연장된 시간 (즉 적어도 3개월)동안 양호한 실온 보관 안정성을 가지는 것으로 밝혀졌다. 예컨대 실시예 10 참조. 마지막으로, 본원에 제공된 것과 같은 미세구조 어레이를 통한 예시적인 활성 제제의 경피 투여로부터 유발되는 면역원성 반응은 적어도 근육 내 투여된 액체 활성 제제에 대해 관찰된 반응 (실시예 11)만큼 양호하였다. 그러므로, 전술한 것들은 본원에 제공된 미세구조 어레이, 관련된 제형 및 방법들의 유리한 특징들을 지지한다.
사용 방법
본원에 기술된 방법, 키트, 미세구조 어레이 및 관련된 장치 및 제형들은 활성 제제를 인간 또는 수의학적 대상에게 경피적으로 투여하기 위해 사용된다.
기술된 미세구조 어레이들은 피부에 수동으로, 예컨대 어레이를 피부 안쪽으로 누름으로써 적용될 수 있다. 보다 바람직하게, 피부에 및 피부를 통해 미세구조 어레이를 적용하는 것을 보조하기 위한 메커니즘을 제공하기 위해 어플리케이터가 사용된다. 바람직한 어플리케이터 유형은 스프링-부하된 메커니즘을 가지는 것으로, 어레이를 스프링에 보관된 에너지에 의해 피부 안으로 밀어넣는다. 적당하고 예시적인 어플리케이터들은 미국 특허 출원 공개 번호 2011/0276027 (전체 내용은 본원에 포함됨)에 기술되어 있는 것들을 포함한다. 예를 들어 예시적인 어플리케이터는 전형적으로 플런저 또는 피스톤을 포함할 것인데, 미세구조 어레이는 플런저의 말단부 상에 배치되고, 작동기(actuator)(또는 작동 부재)는 플런저를 방출시키기 위해 작동된다. 플런저는 전형적으로 방출될 때까지 제약된 상태로 보유되거나 제한된 위치에 보유된다. 플런저가 방출될 때 플런저는 피부에 충격을 주고, 그로써 미세구조 어레이는 피부 표면을 찌르거나 파열시키게 된다. 미세구조 어레이의 나머지 부분은 자동적으로 또는 수동으로 플런저 말단부로부터 제거될 수 있다.
관련된 측면 및 구체예들
(1) 제 1 측면으로, 즉 측면 1에서 거의 평면에 가까운 기부와 다수의 생분해성 미세구조들을 포함하는 미세구조 어레이가 제공되는데, 각 미세구조는 기부에 대한 부착점과 대상의 피부를 침투하기 위한 말단 칩을 가지고 있고, 이때 (i) 다수의 미세구조는 생체부합성 및 수용성 매트릭스 중에 활성 제제를 포함하고, 생체부합성 및 수용성 매트릭스는 친수성 중합체 및 당 알코올을 포함하며, (ii) 기부는 생체부합성 비-수용성 중합체 매트릭스를 포함하는데, 이때 미세구조는 대상의 피부에 침투될 때 용해가 진행되고, 그로써 활성 제제가 전달된다.
(2) 구체예 1. 측면 1과 관련된 제 1 구체예에서, 측면 1의 미세구조 어레이가 제공되는데, 이때 중합체는 다당, 변형 셀룰로오스, 비닐 아미드 중합체, 비닐 알코올 중합체, 1,2-에폭시드 중합체 또는 그것들의 공중합체들로부터 선택된다.
(3) 구체예 2. 제 1 구체예와 관련된 제 2 구체예에서, 다당은 미세구조 어레이 중의 글루칸 또는 화학적으로 변형된 글루칸이다.
(4) 구체예 3. 제 3 구체예에서, 다당은 알파-글루칸 또는 화학적으로 변형된 알파-글루칸이다.
(5) 구체예 4. 제 1 구체예와 관련된 제 4 구체예에서, 다당은 미세구조 어레이 중의 덱스트란 또는 화학적으로 변형된 전분이다.
(6) 구체예 5. 구체예 3과 관련된 제 5 구체예에서, 미세구조 어레이 중의 다당은 카르복시메틸 전분 및 하이드록시알킬전분으로부터 선택된 화학적으로 변형된 전분이다.
(7) 구체예 6. 구체예 5의 미세구조 어레이에 관련된 제 6 구체예에서, 하이드록시알킬전분은 하이드록시에틸전분(HES) 또는 하이드록시프로필전분(HPS)이다.
(8) 구체예 7. 구체예 5 및 6에 관련된 제 7 구체예에서, 화학적으로 변형된 전분은 0.80 내지 0.40 범위의 치환도를 가진다.
(9) 구체예 8. 미세구조 어레이들에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나에 관련된 제 8 구체예에서, 당 알코올은 글리세롤, 자일리톨, 만니톨, 솔비톨, 갈락티톨, 락티톨, 에리쓰리톨, 글리세롤, 말티톨, 수크로오스 및 트레할로스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
(10) 구체예 9. 구체예 1의 미세구조 어레이의 제 9 구체예에서, 다당은 덱스트란이고 당 알코올은 솔비톨이다.
(11) 구체예 10. 구체예 1의 미세구조 어레이의 제 10 구체예에서, 다당은 하이드록시에틸전분이고 당 알코올은 솔비톨이다.
(12) 구체예 11. 제 11 구체예에서, 측면 1 또는 전술한 구체예들 중 어느 하나에 따르는 미세구조 어레이가 제공되며, 이때 생체부합성 및 수용성 매트릭스는 추가로 하나 또는 그 이상의 부형제 또는 보조제를 포함한다.
(13) 구체예 12. 구체예 11에 관련된 제 12 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 부형제는 계면활성제를 포함한다.
(14) 구체예 13. 구체예 9 또는 10에 관련된 제 13 구체예에서, 약 0.05 중량% 내지 약 20 중량% 범위의 활성 제제 농도에서 수성 완충액에 용해될 때, 활성 제제를 포함하는 생체부합성 및 수용성 매트릭스는 적어도 7일 동안 5℃에서 활성 제제가 안정한 것을 추가의 특징으로 한다.
(15) 구체예 14. 제 14 구체예에서, 측면 1 또는 상기 구체예 1 내지 13 중 어느 하나의 미세구조 어레이가 제공되는데, 이때 다수의 미세구조는 약 0.1 내지 50 중량%의 (고체) 활성 제제, 약 20 내지 95 중량%의 (고체) 다당 및 약 5 내지 50 중량%의 (고체) 당 알코올을 포함한다.
(16) 제 2측면으로, 다수의 용해성 미세구조를 형성하기에 적당한 액체 제형이 제공된다. 액체 제형은 활성 제제, 다당 및 당 알콜올을 완충액 중에 포함하고, 이때 액체 제형은 약 1 내지 30 중량%의 다당, 약 1 내지 30 중량%의 당 알코올 및 약 0.05 내지 20 중량%의 활성 제제를 포함한다.
(17) 제 2 측면에 관련된 제 1 구체예에서, 다당은 덱스트란 또는 화학적으로 변형된 전분이다.
(18) 제 2 측면에 관련된 제 2 구체예에서, 다당은 카르복시메틸 전분이거나 하이드록시알킬전분인 화학적으로 변형된 전분이다.
(19) 제 2 측면에 관련된 제 3 구체예에서, 하이드록시알킬전분은 하이드록시에틸전분(HES) 또는 하이드록시프로필전분(HPS)이다.
(20) 제 2 측면의 제 3 구체예에 관련된 제 4 구체예에서, 하이드록시알킬전분은 0.80 내지 0.40 범위의 치환도를 가진다.
(21) 제 2 측면, 또는 제 2 측면에 대해 특정된 제 1 내지 제 4 구체예 중 어느 하나에 관련된 제 5 구체예에서, 당 알코올은 글리세롤, 자일리톨, 만니톨, 솔비톨, 갈락티톨, 락티톨, 에리쓰리톨, 말토트리톨, 수크로오스 및 트레할로스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
(22) 제 2 측면에 관련된 제 6 구체예에서, 다당은 덱스트란이고 당 알코올은 솔비톨이다.
(23) 제 2 측면에 관련된 제 7 구체예에서, 다당은 하이드록시에틸전분이고 당 알코올은 솔비톨이다.
(24) 제 2 측면 및 제 2 측면에 관련된 전술한 구체예들 중 어느 하나에 관련된 제 8 구체예에서, 액체 제형은 하나 또는 그 이상의 부형제 또는 보조제를 포함한다.
(25) 상기 제 8 구체예에 관련된 제 9 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 부형제는 계면활성제를 포함한다.
(26) 제 10 구체예에서, 관련된 구체예 1 내지 9 중 어느 하나의 제 2 측면에 따르는 액체 제형이 건조된 형태로 제공된다.
(27) 제 3 측면으로, 미세구조 어레이의 제조 방법이 제공된다. 그 방법은 (i) 활성 제제, 친수성 중합체 및 당 알코올을 완충액 중에 포함하고 있는 액체 제형을 제공하는 단계, 이때 액체 제형은 약 1 내지 30 중량%의 친수성 중합체, 약 5 내지 50 중량%의 당 알코올 및 약 0.1 내지 50 중량%의 활성 제제를 포함하고, (ii) (i)로부터의 액체 제형을 미세구조 공동의 어레이를 가지는 몰드 위에 분배하여 미세구조 공동을 채워 제형-충전된 몰드를 형성하는 단계, (iii) 제형-충전된 몰드를 건조시키는 단계, (iv) (iii)으로부터의 건조된 몰드 상에 후면 층을 배치하고, 그로써 후면 층이 미세구조 공동의 각각에 대한 부착점을 가지는 기부를 형성하여 성형된 미세구조 어레이가 제공되는 단계 및 (v) 몰드로부터 (iv)로부터의 미세구조 어레이를 제거하는 단계를 포함한다.
(28) 제 3 측면에 관련된 제 1 구체예에서, 친수성 중합체는 다당, 변형된 셀룰로오스, 비닐 아미드 중합체, 비닐 알코올 중합체, 1,2-에폭시드 중합체 및 공중합체로부터 선택된다.
(29) 제 3 측면에 관련된 제 2 구체예에서, 방법은 추가로 후면 층을 후면 기체에 고정시키는 것을 포함한다.
(30) 제 3 측면에 관련된 제 3 구체예에서, 후면 기체는 통기성 부직 압력 민감성 접착제이다.
(31) 제 3 측면에 관련된 제 4 구체예에서, 후면 기체는 폴리카보네이트 필름 중의 자외선-경화된 접착제이다.
(32) 제 3 측면에 관련된 제 5 구체예에서, 후면 기체는 중합체 또는 금속으로부터 형성된다.
(33) 제 3 측면 또는 상기 제 1 내지 제 5 구체예 중 어느 하나에 관련된 제 6 구체예에서, 분배 단계 후에 과잉 액체 제형은 몰드의 표면으로부터 제거된다.
(34) 제 3 측면 또는 관련된 제 1 내지 제 6 구체예 중 어느 하나에 관련된 제 7 구체예에서, 액체 제형은 용액 또는 현탁액이다.
(35) 제 3 측면 또는 관련된 제 1 내지 제 7 구체예 중 어느 하나에 관련된 제 8 구체예에서, 미세구조 공동은 가압에 의해 채워진다.
(36) 제 3 측면에 관련된 제 9 구체예에서, 액체 제형은 제 2 측면 또는 제 2 측면에 관련된 구체예 1 내지 9 중 어느 하나에 따르는 액체 제형이다.
(37) 제 4 측면으로, 대상의 피부 안으로 제 1 측면 또는 그것에 관련된 구체예들 중 어느 하나에 따르는 미세구조 어레이를 삽입하는 것을 포함하는, 활성 제제를 포유류 대상에게 경피적으로 투여하는 방법이 제공된다.
실시예
다음의 실시예는 본질상 예시적인 것이고 어떤 방법으로든 제한하려는 의도는 아니다. 숫자 (예컨대 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 기하기 위해 많은 노력이 기울여졌으나, 약간의 오차와 편차는 이해되어져야 한다. 다르게 표시되지 않는 한, 부는 중량부이고, 온도는 ℃이며, 압력은 대기압이거나 대기압에 가깝다.
약어
API 활성 제약 성분
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
MSA 미세구조 어레이
SDS-PAGE 나트륨 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동
SEC 크기 배제 크로마토그래피
SPE 피부 침투 효율
TDS 경피 전달 시스템
DSL 동적 광산란
IM 근육 내
실시예 1
활성 제제를 함유하는 액체 제형
백신을 함유하고 있는 활성 제제 스톡 용액을, 히스티딘 완충액 중에 덱스트란 70 (제약 등급, MW 70,000) 및 헤타전분 (하이드록시에틸 전분, 분자 치환은 대략 0.75임(즉 100개 글루코오스 단위당 대략 75개의 하이드록시에틸기))으로부터 선택된 다당 및 솔비톨을 함유하고 있는 액체 용액에 첨가하고, 그 결과의 용액을 부드럽게 혼합한다. 액체 제형을 사용 전에 5℃에서 보관한다. 제형을 아래의 표 1에 요약한 것과 같이 제조한다.
액체 제형 중의 활성 제제의 안정성을 동적 광산란 및 SDS-PAGE에 의해 측정된 입자 크기를 토대로 평가한다.
활성 제제를 함유하는 액체 제형
제형 표시 중합체 당 활성 제제
유형 Wt% 유형 Wt% Wt%
A1 덱스트란 70 14 솔비톨 7 0.6
A2 덱스트란 70 10.5 솔비톨 5 0.6
A3 덱스트란 70 10.5 솔비톨 5 1.1
A4 덱스트란 70 7 솔비톨 3 0.6
A5 덱스트란 70 7 솔비톨 7 0.6
A6 덱스트란 70 14 솔비톨 3 0.6
A7 헤타전분 14 솔비톨 7 0.6
A8 헤타전분 10.5 솔비톨 5 0.6
A9 헤타전분 10.5 솔비톨 5 1.1
A10 헤타전분 7 솔비톨 3 0.6
A11 헤타전분 7 솔비톨 7 0.6
A12 헤타전분 14 솔비톨 3 0.6
모든 액체 제형 중의 활성 제제 농도는 본 연구에 대해 5mg/mL에서 유지시킨다. 액체 제형을 5℃ 또는 25℃에서 보관하고, 제형 중의 활성 제제를 4시간, 1일, 2일 및 7일에 분석한다.
유사한 제형들로부터의 SDS-PAGE 결과는 액체 제형과 순수한 활성 제제 사이에 차이가 없는 것으로 나타났다. 관찰된 추가 밴드는 없었는데, 이것은 활성 제제가 제형들 중에서 안정한 것을 가리킨다.
활성 제제 입자 크기는 낮은 (7%) 다당 농도를 가지는 덱스트란 및 하이드록시에틸 전분 제형에서 모두 안정하다. 활성 제제 입자 크기는 5℃에서 최대 7일 동안 또는 25℃에서 4시간 동안 보관된 모든 제형에서 안정하다. 중간 다당 농도 (10.5%)를 가지는 제형들은 5℃에서 7일 동안 및 25℃에서 4시간 동안 보관될 때 양호한 입자 크기 안정성을 나타낸다. 활성 제제 입자 크기는 25℃에서 1일 동안 또는 그 이상 보관된 고농도 (14%)의 제형에서 증가한다. 솔비톨 함량은 활성 제제 입자 크기에 거의 영향을 미치지 않는 것으로 나타난다.
액체 제형은 5℃에서 적어도 7일 동안 및 25℃에서 적어도 4시간 - 즉 제작 공정을 커버하기에 충분한 최대한의 기간- 동안 안정하다. 즉, 활성 제제 통합성 및 그것의 시험관 내 효능은 제작 공정 중에 유지되고, 그것은 미세구조 어레이를 제조하기 위한 공정의 견고함을 증명한다.
실시예 2
다당을 함유하는 액체 제형
활성 제제, 인핸서 또는 보조제, 또는 활성 제제와 인핸서의 조합을, 덱스트란 70 (제약 등급, MW 70,000) 및 헤타전분 (하이드록시에틸 전분, 분자 치환은 대략 0.75임(즉 100개 글루코오스 단위당 대략 75개의 하이드록시에틸기))으로부터 선택된 다당 및 솔비톨을 인산염-완충된 식염수 (pH 6.8) 중에 함유하고 있고, 임의로 폴리소르베이트 20 (폴리옥시에틸렌 (20) 솔비탄 모노라우레이트) 또는 에틸렌 다이아민 테트라아세트산 (EDTA)과 같은 추가의 첨가제/부형제를 함유하고 있는 액체 용액에 첨가한다. 제형을 아래의 표 2, 3 및 4에 요약한 것과 같이 제조한다. 액체 제형 중의 활성 제제의 안정성을 SEC-HPLC에 의해 평가한다. 인핸서의 안정성을 RP-HPLC에 의해 평가한다.
활성 제제 또는 인핸서를 함유하고 있는 제형은 5℃에서 적어도 48시간 동안 안정하다.
활성 제제를 함유하는 액체 제형
제형 표시 중합체 당 활성 제제 PS 20
유형 Wt% 유형 Wt% Wt% Wt%
B1 덱스트란 70 14 솔비톨 9 0.75 0.02
B2 덱스트란 70 14 솔비톨 3 0.75 0.02
B3 덱스트란 70 7 솔비톨 9 0.75 0.02
B4 덱스트란 70 7 솔비톨 3 0.75 0.02
B5 덱스트란 70 9 솔비톨 5 0.85 0.02
B6 헤타전분 14 솔비톨 9 0.75 0.02
B7 헤타전분 14 솔비톨 3 0.75 0.02
B8 헤타전분 7 솔비톨 9 0.75 0.02
B9 헤타전분 7 솔비톨 3 0.75 0.02
인핸서를 함유하는 액체 제형
제형 중합체 당 인핸서 PS 20 EDTA
유형 Wt% 유형 Wt% Wt% Wt% mg/mL
C1 덱스트란 70 14 솔비톨 9 2.35 0.02 0.3
C2 덱스트란 70 14 솔비톨 3 2.35 0.02 0.3
C3 덱스트란 70 7 솔비톨 9 2.35 0.02 0.3
C4 덱스트란 70 7 솔비톨 3 2.35 0.02 0.3
C5 헤타전분 14 솔비톨 9 2.35 0.02 0.3
C6 헤타전분 14 솔비톨 3 2.35 0.02 0.3
C7 헤타전분 7 솔비톨 9 2.35 0.02 0.3
C8 헤타전분 7 솔비톨 3 2.35 0.02 0.3
활성 제제/인핸서 조합을 가지는 액체 DIT 제형의 실례
제형 중합체 당 PS 20
유형 Wt% 유형 Wt% 유형 Wt% 유형 Wt% Wt%
D1 덱스트란 70 9 솔비톨 5 활성 제제 0.85 인핸서 2.25 0.02
D2 헤타전분 9 솔비톨 5 활성 제제 0.85 인핸서 2.25 0.02
실시예 3
다수의 활성 제제를 함유하는 액체 제형
인산염-완충 식염수 (pH 6.8)중에 덱스트란 70 (제약 등급, MW 70,000) 및 헤타전분 (하이드록시에틸 전분, 분자 치환은 대략 0.75임(즉 100개 글루코오스 단위당 대략 75개의 하이드록시에틸기))으로부터 선택된 다당, 솔비톨 및 계면활성제, 폴리소르베이트 20을 함유하고 있는 액체 용액에 활성 제제를 첨가한다. 제형을 아래의 표 5에 요약한 것과 같이 제조한다.
액체 제형 중의 활성 제제의 안정성을 SRID (단일 라디칼 면역확산) 분석에 의해 평가한다. 액체 제형은 5℃에서 적어도 7일 동안 및 25℃에서 적어도 2일 동안 안정한 것으로 측정된다.
액체 제형의 실례들
제형
중합체 당 활성 제제들 PS20
유형 Wt% 유형 Wt% 유형 Wt% 유형 Wt% 유형 Wt% Wt%
E1 덱스트란 70 11 솔비톨 5.5 제제 1 0.48 제제 2 0.28 제제 3 0.28 2.2
E2 덱스트란 70 7 솔비톨 3 제제 1 0.48 제제 2 0.28 제제 3 0.28 2.2
E3 덱스트란 70 11 솔비톨 5.5 제제 1 0.48 제제 2 0.29 제제 3 0.29 1.8
E4 헤타
전분		 11 솔비톨 5.5 제제 1 0.48 제제 2 0.28 제제 3 0.28 2.2
E5 헤타
전분		 7 솔비톨 3 제제 1 0.48 제제 2 0.28 제제 3 0.28 2.2
실시예 4
후면 층: 액체 제형
예시적인 중합체 용액들을 미세구조 어레이의 후면 층의 캐스팅에 사용하기 위해 제조하였다. 중합체를 용매 또는 용매 혼합물에 실온에서 녹임으로써 중합체 용액을 제조하였다. 예시적인 후면 층 제형을 표 6에 제시한다.
후면 층을 위한 액체 제형의 실례
제형
중합체 용매
유형 Wt% 유형 Wt%
F1 PLGA (75/25) 25 아세토니트릴 75
F2 PLGA (75/25) 30 아세토니트릴 70
F3 PLGA (75/25) 35 아세토니트릴 65
실시예 5
미세구조 어레이 제작
후면 기체
후면 층을 어플리케이터 장치와 연결하기 위하여 후면 기체를 사용할 수 있다. 예시적인 후면 기체는 다른 것들 중에서, (i) 후면 층의 상부에 배치되는 통기성 부직 압력 민감성 접착제 및 (ii) 후면 층 위에서 캐스팅되고, UV에 의해 경화된 UV-경화성 접착제를 포함한다.
도구
상이한 기하학적 구조를 가지는 미세구조 어레이 도구를 네거티브 몰드를 제조하기 위해 사용할 수 있다 (일반적으로 폴리다이메틸실리콘을 사용함). 이 몰드는 그런 다음 원래 도구의 기하학적 구조를 복제하는 미세구조 어레이 (MSA)를 제작하기 위해 사용된다. 이들 실시예에서 사용된 한 가지 예시적인 도구는 높이가 200㎛이고, 기부의 폭이 70㎛이며, 돌기-대-돌기 거리가 200㎛인 미세돌기를 가지는 다이아몬드 형상을 가진다.
제작
본원에서 기술된 활성 제제를 함유하는 미세구조 어레이는 보통 아래에서 설명하는 것과 같이 제작된다. 약 55㎕의 액체 활성 제제 제형을 실리콘 몰드 안에 넣고, 18x18mm의 유리 커버 슬립으로 덮은 후, 50 psi에서 1분 동안 가압하여 과잉 제형을 제거한다. 다르게는, 약 75㎕의 액체 제형을 실리콘 몰드 안에 넣고, 22x30mm의 유리 커버 슬립으로 덮은 후, 50 psi에서 1분 동안 가압한 다음 와이핑한다.
와이핑 후, 몰드에 함유되어 있는 액체 제형을 예를 들어 각각의 액체 제형의 물리화학적 특성, 예컨대 점도, 고체 함량, 액체 제형과 몰드 사이의 표면 상호작용 등에 따라 하나 또는 2개의 일차 건조 단계로 건조시킨다. 일단계 일차 건조에서, 몰드 안에 함유된 액체 제형은 직접 32℃의 인큐베이터 오븐에 약 30분 동안 배치되어 물이 제거된다. 2단계 건조가 수행되었을 때, 제 1 단계는 액체 제형-충전된 몰드가 먼저 85% RH의 습기를 가지는 습기 제어실에 1 내지 30분 동안 실온에서 배치되는 느린 건조 단계이다. 그런 다음 몰드는 32℃의 인큐베이터 오븐에 약 30분 동안 배치된다.
건조 단계에 이어서, 후면 층을 건조된 제형-함유 몰드 상에서 캐스팅함으로써 다수의 미세돌기에 부착시킨다. 후면 층을 먼저 압축된 건조 공기 (CDA) 박스에서 30분 동안 공기 흐름을 제어하면서 건조시킨 후 45℃FML 대류식 오븐에서 30 내지 90분 동안 건조시킨다. 그런 다음 후면 기체를 후면 층 위에 놓는다.
몰드로부터 제거한 후에 미세구조 어레이를 11mm (1cm2) 또는 14mm (2cm2) 부분으로 다이 절단하고, 최종 건조 단계를 진행하여 잔류하는 습기를 건조된 활성 제제-함유 제형으로부터 및 잔류하는 용매를 후면 층으로부터 제거한다. 최종 건조 단계를 진공 하에 (~0.05 토르) 35℃에서 밤새 수행한다. 미세구조 어레이를 폴리포일 파우치에 개별적으로 밀봉한다.
실시예 6
미세구조 어레이 제작
활성 제제가 건조 중에 영향을 받지 않는 것을 확인하기 위하여, 액체 활성 제제-함유 제형을 MSA 제작 공정을 자극하는 건조 조건을 사용하여 얇은 고체 필름으로 건조시킨다. 고체 필름 중의 활성 제제의 통합성을 SDS-PAGE 및 DLS를 사용하여 특성확인한다. 고체 필름으로부터 재구성된 활성 제제의 생체활성을 ELISA에 의해 평가한다.
액체 제형 또는 고체 필름 중의 활성 제제와 표준 활성 제제 사이에 SDS-PAGE 패턴의 차이는 없다. 그러므로 두 가지 제형 G1 및 제형 G2 중의 활성 제제는 건조 공정에 의해 불리한 영향을 받지는 않는다. 나아가, 입자 크기 평가 및 시험관 내 효능 분석으로부터의 결과는 모두 활성 제제 제형 G1 및 G2가 건조 공정을 만족스럽게 견디었음을 나타낸다.
활성 제제-함유 미세구조 어레이를 아래에서 설명하는 것과 같이 제작한다. 대략 55㎕의 표 1로부터의 액체 제형 A3 또는 A9를 실리콘 몰드 안에 넣고, 18x18mm 유리 커버 슬립으로 덮은 후 50 psi에서 1분 동안 가압한 후 와이핑한다. 다르게는, 약 75㎕의 액체 제형을 실리콘 몰드 안으로 넣고, 22x30mm 유리 커버 슬립으로 덮은 후 50 psi에서 1분 동안 가압한 후 와이핑한다. 와이핑 후에, 몰드에 함유된 액체 제형을 2개의 일차 건조 단계로 건조시킨다. 충전된 몰드를 실온의 습기 제어실 (85% RH)에 1 내지 30분 동안 넣고, 이어서 32℃의 인큐베이터 오븐에 약 30분 동안 넣는다. 제형 F2에 해당하는 후면 층을 활성 제제-제형 함유 몰드 상에서 캐스팅하여 미세돌기들에 연결시킨다. 후면 층을 먼저 압축된 건조 공기 (CDA) 박스에서 30분 동안 공기 흐름을 제어하면서 건조시킨 후 45℃의 대류식 오븐에서 30 내지 90분 동안 건조시킨다. 그런 다음 통기성 부직 압력 민감성 접착제를 후면 층의 상부에 놓는다. 그런 다음 건조된 MSA를 몰드로부터 제거하고 1 또는 2cm2 크기로 다이 절단한다. 추가의 건조를 진공 (~0.05 토르)하에 35℃에서 밤새 수행하고; 건조된 MSA를 폴리포일 파우치에 개별적으로 밀봉한다.
활성 제제를 5mM 히스티딘 완충액, pH 6.8 중에서 MSA로부터 추출한다. 구체적으로, 활성 제제를 1cm2 면적의 MSA를 200μL의 5mM 히스티딘 완충액 (pH 6.8)에 또는 1.5cm2 면적의 MSA를 300μL의 5mM 히스티딘 완충액 (pH 6.8)에 대략 30분 동안 실온에서 저속 진동기 상에서 침지시킴으로써 활성 제제를 추출한다. 액체 추출물 중의 활성 제제 함량을 변형된 로우리법을 사용하여 측정한다. MSA의 함량 분석을 SEC-HPLC를 사용하여 수행한다.
건조된 조성물의 구성을 표 7에 요약한다.
활성 제제 건조된 MSA 제형들
제형 중합체 당 활성 제제
유형 Wt% 유형 Wt% Wt%
G1 덱스트란 70 62.6 솔비톨 30.3 7.1
G2 헤타전분 62.6 솔비톨 30.3 7.1
MSA 미세돌기는 절단된 돼지 피부에서 신속하게 용해된다. 미세구조 어레이 중의 활성 제제 농도를 SEC-HPLC에 의해 측정하였고, 약 15 내지 21 ㎍/cm2이다.
이들 및 아래에서 기술되는 추가의 데이터를 토대로, 본원에 제공된 것과 같은 제형들을 포함하는 활성 제제 함유 MSA는 양호한 기계적 성능, 양호한 활성 제제 안정성뿐 아니라, 치료적 반응을 토대로 양호한 성능을 가진다.
실시예 7
임의로 제 2 제제와 조합된 활성 제제 미세구조 어레이 제작
상기 표 2 및 3에 기술된 액체 제형 B5 (활성 제제) 또는 D1 (활성 제제와 제 2 제제의 조합)의 대략 55㎕를 실리콘 몰드에 첨가하고, 18x18mm 유리 커버 슬립으로 덮은 후, 50 psi에서 1분 동안 가압한 다음 와이핑한다. 다르게는, 약 75μL의 액체 제형을 실리콘 몰드 안에 넣고, 22x30mm 유리 커버 슬립으로 덮은 후, 50 psi에서 1분 동안 가압한 다음 와이핑한다. 와이핑 후에, 몰드 제형 중의 액체를 2개의 일차 건조 단계로 건조시킨다. 액체 제형을 함유하는 몰드를 실온의 습기 제어실 (85% RH)에 1 내지 30분 동안 넣고, 이어서 32℃의 인큐베이터 오븐에 약 30분 동안 넣어 건조시킨다. 후면 제형 F2 (표 6)에 해당하는 후면 층을 활성 제제-제형 함유 몰드 상에서 캐스팅하여 미세돌기들에 연결시킨다. 후면 층을 먼저 압축된 건조 공기 (CDA) 박스에서 30분 동안 공기 흐름을 제어하면서 건조시킨 후 45℃의 대류식 오븐에서 30 내지 90분 동안 건조시킨다. 그런 다음 UV 접착제를 후면 층의 상부에 놓고, 5mil의 폴리카보네이트 (PC) 필름으로 덮어 접착제를 확산시킨 후, UV 융합 시스템을 사용하여 경화시킨다. UV 경화 용량은 1.6 J/cm2이다. 경화 후에, 활성 제제-함유 미세돌기 층/PLGA/PC 상의 UV 경화 후면 층을 포함하는 MSA를 몰드로부터 제거하여 1 내지 2cm2 부분들로 다이 절단한다. 그런 다음 MSA를 최종 건조 단계를 수행하여 미세돌기 층으로부터 습기와 후면 층으로부터 잔류 용매를 완전히 제거한다. 최종 건조는 진공 (~0.05 토르) 하에 35℃에서 밤새 수행한다. MSA를 폴리포일 파우치에 개별적으로 밀봉한다. 활성 제제 또는 활성 제제, 제 2 제제 조합 (즉 고체 MSA를 형성하는 것들)의 예시적인 건조된 조성물을 표 8에 요약한다.
최종 MSA 중의 활성 제제 농도를 측정하기 위하여, 활성 제제를 5mM 인산염 완충액, pH 8.0 중에서 MSA로부터 추출한다. MSA 중의 활성 제제는 SEC-HPLC에 의해 측정한다. MSA 중의 활성 제제/제 2 제제 부하는 제 2 제제에 대한 UV에 의해 측정하고 활성 제제 부하는 제형 중의 2개 성분의 비율을 토대로 추정할 수 있다. MSA 중의 활성 제제는 약 16㎍/cm2이고; 조합 제제를 가지는 MSA 중의 제 2 제제 부하는 약 55㎍/cm2이다.
예시적인 고체 조성물 MSA
제형 중합체 당 활성 제제 PS20
유형 Wt% 유형 Wt% 유형 Wt% 유형 Wt% Wt%
H1 덱스트란 70 60.9 솔비톨 32.9 제제 1 6.1 제제 2 0 0.14
H2 덱스트란 70 52.9 솔비톨 30.4 제제 1 5.4 제제 2 13.2 0.11
실시예 8
활성 제제-함유 미세구조 어레이 제작
상기 표 4에 기술된 액체 제형 E1 또는 E3의 대략 55㎕를 실리콘 몰드에 첨가하고, 18x18mm 유리 커버 슬립으로 덮은 후, 50 psi에서 1분 동안 가압한 다음 와이핑한다. 다르게는, 약 75μL의 액체 제형을 실리콘 몰드 안에 넣고, 22x30mm 유리 커버 슬립으로 덮은 후, 50 psi에서 1분 동안 가압한 다음 와이핑한다. 와이핑 후에, 몰드 제형 중의 액체를 2개의 일차 건조 단계로 건조시킨다. 액체 제형을 함유하는 몰드를 실온의 습기 제어실 (85% RH)에 1 내지 30분 동안 넣고, 이어서 32℃의 인큐베이터 오븐에 약 30분 동안 넣어 건조시킨다. 후면 제형 F2 (표 6)에 해당하는 후면 층을 활성 제제-제형 함유 몰드 위에 놓아 미세돌기들에 연결시킨다. 후면 층을 먼저 압축된 건조 공기 (CDA) 박스에서 30분 동안 공기 흐름을 제어하면서 건조시킨 후 45℃의 대류식 오븐에서 30 내지 90분 동안 건조시킨다. 그런 다음 UV 접착제를 후면 층의 상부에 놓고, 5MIL의 폴리카보네이트 (PC) 필름으로 덮어 접착제를 확산시킨 후, UV 융합 시스템을 사용하여 경화시킨다. UV 경화 용량은 1.6 J/cm2이다. 경화 후에, 활성-함유 미세돌기 층/PLGA/PC 상의 UV 접착제 후면 층을 포함하는 MSA를 몰드로부터 제거하여 1 내지 2cm2 부분들로 다이 절단한다. 그런 다음 MSA를 최종 건조 단계를 수행하여 미세돌기 층으로부터 습기와 후면 층으로부터 잔류 용매를 완전히 제거한다. 최종 건조는 진공 (~0.05 토르) 하에 35℃에서 밤새 수행한다. MSA를 폴리포일 파우치에 개별적으로 밀봉한다. 예시적인 건조된 제형들 (즉 고체 MSA를 형성하는 것들)을 표 9에 요약한다.
최종 MSA 중의 활성 제제 농도를 측정하기 위하여, 활성 제제를 인산염 완충액, pH 7.0 중에서 MSA로부터 추출한다. MSA 중의 제제 부하는 SRID에 의해 측정한다. 표 9는 MSA에 대한 농도를 요약한다.
예시적인 고체 조성물
제형
중합체 당 활성 제제 PS20
유형 Wt% 유형 Wt% 유형 Wt% 유형 Wt% 유형 Wt% Wt%
I1 덱스트란 70 56.4 솔비톨 26.7 제제 1 1.9 제제 2 1.9 제제 3 1.9 11.0
I2 덱스트란 70 58.7 솔비톨 27.9 제제 1 2.0 제제 2 1.0 제제 3 1.0 9.4
MSA 중의 활성 제제 부하 (SRID-측정)
제형
활성 제제의 양 (㎍/cm 2 )
유형 유형 유형
I1 제제 1 2.0 제제 2 1.7 제제 3 2.2
I2 제제 1 2.5 제제 2 2.0 제제 3 2.1
실시예 9
시험관 내 피부 침투 효율 및 외관상 용량 전달 효율
전체 두께의 돼지 피부를 복부로부터 절단한 후 클립으로 고정하고 면도하여 뻣뻣한 털을 제거한다. 상기에서 기술된 것과 같이 제조한 MSA를 면도한 피부 부위에 어플리케이터를 사용하여 적용하고 각 미세돌기의 적어도 일부가 피부 안으로 삽입되기에 적당한 힘을 가한 후 그 자리에서 손으로 약 5 내지 15분 동안 붙들고 있는다. 적용 부위를 염료로 염색하고 사진을 찍어 미세구조 어레이 침투를 가시화한다. 침투를 컴퓨터-기초 영상 분석 프로그램을 사용하여 정량한다. 그런 다음 피부 침투 효율 (SPE)을 MSA에 대해 예상되는 미세구조의 이론적 수를 토대로 다음과 같이 계산한다:
% SPE = 100 x (침투 수/미세구조 수)
시험관 내 SPE 시험 후에 MSA에 남아있는 잔류 활성 제제를, 사용한 MSA를 수성 추출 배지에 대략 30분 동안 침지함으로써 추출한 후, 적당한 분석 방법, 예컨대 SEC-HPLC를 사용하여 추출물을 분석한다. 그런 다음 유닛당 외관상 전달된 용량 및 전달 효율을 다음과 같이 계산한다:
외관상 전달된 용량 = 초기 약물 부하 - 잔류 약물
% 약물 전달 효율 = 100 x 외관상 전달된 용량/초기 약물 부하
실시예 6에서 기술된 제형 G1 MSA에 대한 SPE는 80%보다 크다.
실시예 10
제작 중 및 보관 시의 MSA 중의 활성 제제 안정성
MSA의 제작 중의 활성 제제 안정성을 다양한 제작 단계 중에 샘플을 취하여 활성 제제 순도를 분석함으로써 모니터링한다 ("공정 내 안정성").
보관 수명 안정성에 대해, 활성 제제-함유 MSA를 상이한 보관 조건에서 보관한다: 예컨대 5℃, 25℃/65% RH 및 40℃/75% RH. 예정된 시점에 샘플을 순도에 대해 분석한다.
상이한 분석 방법들을 사용하여 사용한 활성 제제들의 안정성을 특성화한다: 입자 크기, SDS-PAGE, SEC-HPLC 및 시험관 내 효능 또는 SRID 분석 방법들을 사용하여 활성 제제의 안정성을 모니터링한다.
제형 G1에 활성 제제를 함유하는 MSA는 5℃ 또는 25℃에서 적어도 3개월 동안 안정하다.
실시예 11
MSA를 사용하여 경피적으로 투여된 활성 제제의 생체 내 면역원성 연구
MSA에 의해 투여된 활성 제제의 생체 내 면역원성을 돼지에서 평가한다. 모든 동물을 활성 제제의 IM 주사로 프라이밍한다. 그런 다음 MSA에 함유된 활성 제제를 부스터(booster)로서 사용한다. MSA-투여된 활성 제제의 부스트(boost) 반응을 활성 제제의 IM 주사를 토대로 한 부스트에 비교한다. MSA에 의해 투여된 활성 제제로부터의 부스트 반응은 적어도 IM 액체 주사만큼 양호하다.
활성 제제의 생체 내 면역원성을 털없는 기니아 피그에서 평가한다. IM 주사 활성 제제/인핸서 (보조제) 액체를 대조표준으로서 사용한다. 모든 그룹에게 활성 제제를 3회 투여한다: 프라임/부스트/부스트. MSA를 통해 전달된 활성 제제는 IM 주사와 동일하거나 더 좋은 성능을 나타낸다. 그러나 반응의 질은 IM보다 MSA 투여시 훨씬 더 좋다.
많은 예시적인 측면 및 구체예들이 상기에서 논의되었지만, 해당 기술분야의 숙련자들은 특정 변형물, 과돌연변이물, 첨가물 및 그것들의 하위-조합물을 인지할 것이다. 그러므로 다음의 수반되는 청구범위 및 이하에 소개하는 청구항들은 모든 그런 변형물, 과돌연변이물, 첨가물 및 하위-조합물을 진정한 사상 및 범주 내에 있는 것으로 해석된다.
본원에서 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 공개공보는 그것들의 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다. 그러나, 표현 정의를 포함하는 특허, 특허 출원 또는 공개공보가 참조로 포함되는 경우, 그런 표현 정의는 그것들이 발견되는, 포함된 특허, 특허 출원 또는 공개공보에, 및 반드시 본 출원의 내용, 특히 본 출원의 청구범위가 아니더라도, 본원에 제공된 정의들이 대체하는 것을 의미하는 경우에도 적용되는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (30)

  1. 거의 평면인 기부와 다수의 생분해성 미세구조들을 포함하며, 각각의 미세구조는 기부에 대한 부착점 및 대상의 피부에 침투하기 위한 말단 팁을 가지는 미세구조 어레이로서,
    (i) 다수의 미세구조는 생체부합성 및 수용성 매트릭스 중에 활성 제제를 포함하고, 생체부합성 및 수용성 매트릭스는 친수성 중합체 및 당 알코올을 포함하며,
    (ii) 기부는 생체부합성 비-수용성 중합체 매트릭스를 포함하고,
    미세구조들은 대상의 피부에 침투될 때 용해가 진행됨으로써 활성 제제가 전달되는 미세구조 어레이.
  2. 제 1항에 있어서, 중합체는 다당, 변형된 셀룰로오스, 비닐 아미드 중합체, 비닐 알코올 중합체, 1,2-에폭시드 중합체 또는 그것들의 공중합체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 미세구조 어레이.
  3. 제 2항에 있어서, 다당은 글루칸 또는 화학적으로 변형된 글루칸인 것을 특징으로 하는 미세구조 어레이.
  4. 제 2항에 있어서, 다당은 덱스트란 또는 화학적으로 변형된 덱스트란인 것을 특징으로 하는 미세구조 어레이.
  5. 제 4항에 있어서, 다당은 카르복시메틸 전분 및 하이드록시알킬전분으로부터 선택된 화학적으로 변형된 전분인 것을 특징으로 하는 미세구조 어레이.
  6. 제 5항에 있어서, 하이드록시알킬전분은 하이드록시에틸전분 (HES) 또는 하이드록시프로필전분 (HPS)인 것을 특징으로 하는 미세구조 어레이.
  7. 제 5항 또는 제 6항에 있어서, 화학적으로 변형된 전분은 0.80 내지 0.40 범위의 치환도를 가지는 것을 특징으로 하는 미세구조 어레이.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 당 알코올은 글리세롤, 자일리톨, 만니톨, 솔비톨, 갈락티톨, 락티톨, 에리쓰리톨, 글리세롤, 말티톨, 수크로오스 및 트레할로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 미세구조 어레이.
  9. 제 4항에 있어서, 다당은 덱스트란이고 당 알코올을 솔비톨인 것을 특징으로 하는 미세구조 어레이.
  10. 제 6항에 있어서, 다당은 하이드록시에틸전분이고 당 알코올은 솔비톨인 것을 특징으로 하는 미세구조 어레이.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 생체부합성 및 수용성 매트릭스는 추가로 하나 또는 그 이상의 부형제 또는 보조제를 포함하는 것을 특징으로 하는 미세구조 어레이.
  12. 제 9항 또는 제 10항에 있어서, 활성 제제-포함 생체부합성 및 수용성 매트릭스는 약 0.05 내지 약 20 중량% 범위의 활성 제제 농도에서 수성 완충액에 용해될 때, 활성 제제가 적어도 7일 동안 5℃에서 안정한 것을 추가의 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 미세구조 어레이.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 다수의 미세구조는 약 0.1 내지 50 중량%의 (고체) 활성 제제, 약 20 내지 95 중량%의 (고체) 다당 및 약 5 내지 50 중량%의 (고체) 당 알코올을 포함하는 것을 특징으로 하는 미세구조 어레이.
  14. 다수의 용해성 미세구조를 형성하기에 적당한 액체 제형으로서, 액체 제형은 활성 제제, 다당 및 당 알코올을 완충액 중에 포함하고, 액체 제형은 약 1 내지 30 중량%의 다당, 약 1 내지 30 중량%의 당 알코올 및 약 0.05 내지 20 중량%의 활성 제제를 포함하는 액체 제형.
  15. 제 14항에 있어서, 다당은 덱스트란 또는 화학적으로 변형된 전분인 것을 특징으로 하는 액체 제형.
  16. 제 15항에 있어서, 다당은 카르복시메틸 전분 또는 하이드록시알킬전분인 화학적으로 변형된 전분인 것을 특징으로 하는 액체 제형.
  17. 제 16항에 있어서, 하이드록시알킬전분은 하이드록시에틸전분 (HES) 또는 하이드록시프로필전분 (HPS)인 것을 특징으로 하는 액체 제형.
  18. 제 17항에 있어서, 하이드록시알킬전분은 0.80 내지 0.40 범위의 치환도를 가지는 것을 특징으로 하는 액체 제형.
  19. 제 14항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 당 알코올은 글리세롤, 자일리톨, 만니톨, 솔비톨, 갈락티톨, 락티톨, 에리쓰리톨, 말토트리톨, 수크로오스 및 트레할로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 액체 제형.
  20. 제 14항에 있어서, (i) 다당은 덱스트란이고 당 알코올은 솔비톨이거나 또는 (ii) 다당은 하이드록시에틸전분이고 당 알코올은 솔비톨인 것을 특징으로 하는 액체 제형.
  21. 제 14항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 하나 또는 그 이상의 부형제 또는 보조제를 포함하는 것을 특징으로 하는 액체 제형.
  22. 제 14항 내지 제 21항 중 어느 한 항의 액체 제형의 건조 형태.
  23. (i) 활성 제제, 친수성 중합체 및 당 알코올을 완충액 중에 포함하고 있는 액체 제형을 제공하는 단계, 이때 액체 제형은 약 1 내지 30 중량%의 친수성 중합체, 약 5 내지 50 중량%의 당 알코올 및 약 0.1 내지 50 중량%의 활성 제제를 포함하는 단계,
    (ii) (i)로부터의 액체 제형을 미세구조 공동의 어레이를 가지는 몰드 위에 분배하여 미세구조 공동을 채워 제형-충전된 몰드를 형성하는 단계,
    (iii) 제형-충전된 몰드를 건조시키는 단계,
    (iv) (iii)으로부터의 건조된 몰드 상에 후면 층을 배치하고, 그로써 후면 층이 미세구조 공동의 각각에 대한 부착점을 가지는 기부를 형성하여 성형된 미세구조 어레이가 제공되는 단계, 및
    (v) 몰드로부터 (iv)로부터의 미세구조 어레이를 제거하는 단계
    를 포함하는, 미세구조 어레이의 제조 방법.
  24. 제 23항에 있어서, 친수성 중합체는 다당, 변형된 셀룰로오스, 비닐 아미드 중합체, 비닐 알코올 중합체, 1,2-에폭시드 중합체 및 공중합체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 23항 또는 제 24항에 있어서, 추가로 후면 층을 후면 기체에 고정시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 23항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, 분배 단계 후에 과잉 액체 제형을 몰드의 표면으로부터 제거하는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 23항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 제형은 용액 또는 현탁액인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 23항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서, 미세구조 공동은 가압에 의해 채워지는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 23항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 제형은 제 14항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 따르는 액체 제형인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항의 미세구조 어레이를 대상의 피부 안에 삽입하는 것을 포함하는, 포유류 대상에 활성 제제를 경피적으로 전달하는 방법.
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