KR20150125652A - 신규 ctl 에피토프 5 연결 펩타이드 - Google Patents
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Abstract
HLA 형 검사를 필요로 하지 않고, 특정 HLA 형을 가진 환자에 한정되지 않으며, 암 펩티드 백신으로 다양한 암 환자에게 투여할 수 있는 암 항원 펩티드의 제공.
CTL 유도능을 가지고 있다고 보고된, 종양 항원 분자 유래의 CTL 에피토프 펩티드 군으로부터 선택된 5 개의 CTL 에피토프 펩티드 링커를 통해 연결하여 얻어진 CTL 에피토프 5 연결 펩타이드.
CTL 유도능을 가지고 있다고 보고된, 종양 항원 분자 유래의 CTL 에피토프 펩티드 군으로부터 선택된 5 개의 CTL 에피토프 펩티드 링커를 통해 연결하여 얻어진 CTL 에피토프 5 연결 펩타이드.
Description
본 발명은 암 항원 펩티드로서 유용한 신규 펩타이드에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 HLA-A 구속성에 CTL 유도능을 가지는 펩타이드를 5 개 연결하여 이루어지는 신규 암 항원 펩티드, 및 그것을 이용한 의약 조성물에 관한 것이다.
암은 일본인의 사망 원인 1 위를 차지하고 연간 약 35만 명이 사망하고 있으며, 지금도 심각한 질병이다. 확립된 암 치료법으로는 주로 외과적 절제술, 항암 치료 및 방사선 치료가 있다. 그러나, 이러한 치료는 재발, 퀄리티 오브 라이프(QOL)의 저하, 심지어 앞서 언급한 치료법을 받을 수 없는 진행암인 경우의 치료선택지가 없는 등의 문제가 있다.
암 면역 요법(암 백신 요법)은 오랫동안 새로운 치료법으로 기대되고, 인간 종양 항원의 에피토프 펩타이드가 식별 가능하게 된 1990년부터 암 펩티드 백신 임상 연구가 전 세계적으로 개시되었다. 그러나 펩타이드 단독 투여 또는 병용 요법의 임상 연구 성과의 분석 결과에 따르면, 1,000명 이상의 투여 예 중, 효과적인 반응률이 2.7%(비 특허 문헌 1)로, 실용화의 어려움이 지적되고 있다.
한편, 일본에서도 긴 세월에 걸쳐 자신의 암 펩티드 백신을 이용한 임상 연구가 지속적으로 이루어 점차 그 성과가 밝혀져 왔다. 최근에는 치료 성적 향상을 목표로 하는 연구의 하나로서, 1 종의 암 펩타이드를 투여하는 것이 아니라 여러 종류의 암 펩타이드를 투여하는 전략도 취하기 시작했다. 예를 들어, 환자의 HLA 유형 및 특이적 면역 반응을 미리 검사하여, 투여하는 펩타이드를 여러 종 선택하는 테일러-메이드(tailor-made) 형 암 펩티드 백신 요법이 실시되고 있으며, 안전성 및 항종양 효과가 확인되고 있다. 구체적으로는 테일러-메이드 형 펩티드 백신 단독 요법과 항암제와의 병용에 의해 뇌종양, 자궁 경부암, 나아가서는 전립선암, 췌장암에서 뛰어난 임상 효과 및 안전성이 달성되었다(비특허문헌 2, 3, 4).
암 펩티드 백신 요법에서 주요 이펙터 세포(major effector cell)로 간주되는 에피토프 특이적 세포 독성 T 림프구(이하, CTL로 약칭한다)에 의한 세포성 면역은 HLA 구속성이며, 특정 HLA 형, 구체적으로 대상 환자수가 많은 HLA-A2 또는 HLA-A24를 가지는 환자만을 대상으로 한 암 펩티드 백신 개발이 실시되어왔다.
그러나 이러한 2 종의 HLA 형 보유 비율은 일본인에 있어서 각각 약 40%, 60%(비특허문헌 5)이며, 이들 2 종 이외의 HLA 형을 가진 환자는 암 펩티드 백신의 혜택을 누릴 수 없는 문제점이 있다. 또한 치료 시작 전에 HLA 형 검사를 요한다는 것이 치료의 시작시기를 지연시키고 환자 부담을 증가시키는 요인이 되고 있다. 이상으로부터, HLA 형 검사를 필요로 하지 않고, 모든 암 환자에 적응할 수 있는 암 펩티드 백신의 개발·연구가 요구되고 있다.
또한, 암 펩티드 백신 요법에서, 세포 면역인 CTL의 활성화뿐만 아니라, 체액 면역(humoral immunity)인 면역 글로불린 생산이 유도됨으로써, 연명 효과에 기여하는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 6).
비특허문헌 1 Rosenberg SA et al., Nature Med. 2004, 10(9): 909-15
비특허문헌 2 Terasaki M et al., J Clin Oncol. 2011, 29(3):337-44
비특허문헌 3 Noguchi M et al., Cancer lmmunol. lmmunother. 2010, 59(7):1001-9
비특허문헌 4 Yanagimoto H et al. Cancer Sci. 2007, 98(4): 605-11
비특허문헌 5 Sette A et al., Immunogenetics. 1999, 50(3-4):201-12
비특허문헌 6 Noguchi M et al., Cancer Biol. Ther. 2011, 10(12):1266-79
본 발명은 HLA 형 검사를 필요로 하지 않고, 특정 HLA 형을 가진 환자에 한정되지 않는, 암 펩티드 백신으로써 다양한 암 환자에게 투여할 수 있는 암 항원 펩티드를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토 한 결과, HLA-A2, HLA-A24, HLA-A26 또는 HLA-A3 슈퍼 유형 중 하나, 또는 상기 복수의 HLA-A 구속성에 CTL 유도능을 가지는 것으로 보고된 CTL 에피토프 펩티드로부터 선택된 5 개의 펩티드 링커를 통해 연결하여 얻어진 CTL 에피토프 5 연결 펩타이드가, HLA 형 검사를 필요로 하지 않으며, 특정 HLA 형을 가진 환자에 국한되지 않고, 다양한 암 환자에게 투여 가능하며, 또한 해당 CTL 에피토프 5 연결 펩타이드를 투여함으로써 해당 펩타이드를 구성하는 CTL 에피토프 펩타이드에 특이적인 CTL 및 면역 글로불린이 강하게 유도되는 것을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 다음과 같은 특징이 있다.
[1] 이하의 CTL 에피토프 펩타이드: 서열번호 1로 표시되는 펩타이드(PEP1), 서열번호 2로 표시되는 펩타이드(PEP2), 서열번호 3으로 표시되는 펩타이드(PEP3), 서열번호 4로 표시되는 펩타이드(PEP4), 서열번호 5로 표시되는 펩타이드(PEP5), 서열번호 6으로 표시되는 펩타이드(PEP6), 및, 서열번호 7로 표시되는 펩타이드(PEP7),
로 이루어진 군으로부터, 임의 중복적으로 선택된 5 개의 펩타이드가 링커를 통해 각각 연결되어지는 에피토프 5 연결 펩타이드로,
이하의 (1)~(12)에서 선택되는 하나 이상의 특징을 갖는 상기 에피토프 5 연결 펩타이드:
(1) 링커를 통해 N 말단 측에서 순서대로 PEP5 및 PEP2가 인접한 서열을 포함;
(2) 링커를 통해 N 말단 측에서 순서대로 PEP2 및 PEP4가 인접한 서열을 포함;
(3) 링커를 통해 N 말단 측에서 순서대로 PEP4 및 PEP6가 인접한 서열을 포함;
(4) 링커를 통해 N 말단 측에서 순서대로 PEP6 및 PEP3가 인접한 서열을 포함;
(5) 링커를 통해 N 말단 측에서 순서대로 PEP4 및 PEP1가 인접한 서열을 포함;
(6) 링커를 통해 N 말단 측에서 순서대로 PEP1 및 PEP3가 인접한 서열을 포함;
(7) 링커를 통해 N 말단 측에서 순서대로 PEP4 및 PEP2가 인접한 서열을 포함;
(8) 링커를 통해 N 말단 측에서 순서대로 PEP1 및 PEP4가 인접한 서열을 포함;
(9) 링커를 통해 N 말단 측에서 순서대로 PEP5 및 PEP1가 인접한 서열을 포함;
(10) 링커를 통해 N 말단 측에서 순서대로 PEP6 및 PEP5가 인접한 서열을 포함;
(11) C 말단에 PEP2를 포함; 및,
(12) C 말단에 PEP3을 포함한다.
[2] N 말단에 N 말단 측에서 순서대로 PEP5 및 PEP2, PEP6 및 PEP5, 또는, PEP4 및 PEP6이 링커를 통해 인접한 서열을 포함, 및/또는 C 말단에 N 말단 측에서 순서대로, PEP7 및 PEP3, PEP4 및 PEP3, PEP6 및 PEP3, PEP1 및 PEP3, PEP5 및 PEP2, PEP4 및 PEP2, 또는, PEP5 및 PEP3이 링커를 통해 인접한 서열을 포함하는, [1]의 에피토프 5 연결 펩타이드.
[3] 이하의 (a)~(p)로부터 선택되는 서열을 포함하는, [2]의 에피토프 5 연결 펩타이드:
(a) PEP5-PEP2-PEP4-PEP7-PEP3;
(b) PEP5-PEP2-PEP7-PEP3-PEP4;
(c) PEP4-PEP6-PEP5-PEP7-PEP3;
(d) PEP5-PEP2-PEP4-PEP6-PEP3;
(e) PEP5-PEP2-PEP4-PEP1-PEP3;
(f) PEP4-PEP5-PEP2-PEP7-PEP3;
(g) PEP7-PEP3-PEP4-PEP5-PEP2;
(h) PEP5-PEP7-PEP3-PEP4-PEP2;
(i) PEP6-PEP1-PEP4-PEP5-PEP2;
(j) PEP6-PEP5-PEP1-PEP4-PEP2;
(k) PEP4-PEP5-PEP1-PEP6-PEP3;
(l) PEP7-PEP2-PEP4-PEP5-PEP3;
(m) PEP4-PEP2-PEP7-PEP5-PEP3;
(n) PEP7-PEP2-PEP5-PEP4-PEP3;
(o) PEP5-PEP2-PEP7-PEP4-PEP3; 또는,
(p) PEP5-PEP2-PEP4-PEP3-PEP7;
여기서, 식에서 「-」는 링커를 나타낸다.
[4] 링커가 아미노산 링커인, [1]~[3] 중 어느 하나의 에피토프 5 연결 펩타이드.
[5] 아미노산 링커가 아르기닌을 2 개 연결한 아르기닌 이합체(arginine dimer)인, [4]의 에피토프 5 연결 펩타이드.
[6] [1]~[5] 중 어느 하나의 에피토프 5 연결 펩타이드를 이용하여, 말초 혈액 림프구(peripheral blood lymphocytes)를 자극함으로써 얻어지는 CTL.
[7] [1]~[5] 중 어느 하나의 에피토프 5 연결 펩타이드, 또는, [6]의 CTL을 유효 성분으로 함유하는, 암을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
[8] 면역 요법제인, [7]의 약학적 조성물.
[9] [1]~[5] 중 어느 하나의 에피토프 5 연결 펩타이드, 또는, [6]의 CTL을 암 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료방법.
[10] [1]~[5] 중 어느 하나의 에피토프 5 연결 펩타이드, 또는, [6]의 CTL을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 암에 대한 피험자의 면역방법.
본 명세서는 본원의 우선권의 기초인 일본 특허 출원 2013-047271 호의 명세서 및/또는 도면에 기재된 내용을 포함하고 있다.
본 발명에 의하면, HLA 형 검사를 필요로 하지 않고, 특정 HLA 형을 가진 환자에 한정되지 않으며, 암 펩티드 백신으로 다양한 암 환자에게 투여할 수 있는 암 항원 펩타이드를 제공할 수 있다.
본 발명의 CTL 에피토프 5 연결 펩타이드는 HLA 형 검사 필요 없이 다양한 종류의 암 환자, 예를 들어 HLA-A2 양성 환자군, HLA-A24 양성 환자군, HLA-A26 양성 환자군, HLA-A3 슈퍼 유형 양성 환자군에 투여 할 수 있으며, 해당 환자의 암 또는 그것에 기인하는 질환을 치료 및/또는 예방할 수 있다. 또한, 본 발명의 CTL 에피토프 5 연결 펩타이드를 구성하는 종양 항원은 여러 암종에서 발현이 인정되고 있기 때문에 본 발명의 CTL 에피토프 5 연결 펩타이드는 다양한 암종을 치료 또는 예방하는 약학적 조성물(보다 상세하게는 면역 요법제)로 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 에피토프 5 연결 펩타이드를 투여함으로써, 구성되는 CTL 에피토프 펩타이드를 혼합하여 동량 투여한 경우에 비해, CTL 에피토프 펩티드 특이적인 CTL 및 면역 글로불린을 강하게 유도하는 것이 가능하며, 항종양 면역을 보다 효율적으로 활성화 할 수 있다.
도 1은 에피토프 5 연결 펩타이드 투여 마우스 모델에서, 에피토프 특이적 CTL 유도 결과를 나타낸다(* : 미검토임을 나타낸다).
도 2는 에피토프 5 연결 펩타이드 투여 마우스 모델에서, 혈청 중 에피토프 특이적 IgG 항체가의 측정 결과를 나타낸다.
도 2는 에피토프 5 연결 펩타이드 투여 마우스 모델에서, 혈청 중 에피토프 특이적 IgG 항체가의 측정 결과를 나타낸다.
하기에 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
1.
에피토프
5 연결
펩타이드
본 발명의 「에피토프 5 연결 펩타이드」는 동일 및/또는 다른 종양 항원 분자 유래의 CTL 에피토프 펩티드에서 선정된 5 개의 펩티드를, 링커를 통해 직쇄상에 연결하여 1 분자로 만든 펩티드를 의미한다.
「종양 항원 분자 유래의 CTL 에피토프 펩타이드」는 종양 항원이 종양 세포 내에서 분해되어 생기는 펩타이드이며, HLA 클래스 I 분자와 결합하여 세포 표면에 제시됨으로써, 종양 특이적인 CTL로 인식되는, 및/또는, 종양 특이적인 CTL을 유도 및/또는 활성화할 수 있다. 「종양 특이적인 CTL을 유도하기」는, in vitro 또는 in vivo에서, 종양 항원 분자 유래의 CTL 에피토프 펩티드를 특이적으로 인식하는 CTL을 분화 및/또는 증식시키는 것을 의미한다. 또한 「종양 특이적인 CTL을 활성화하기」는, CTL이 HLA 클래스 I 분자에 의해 제시된 항원을 인식하여 인터페론-γ(IFN-γ)을 생산하는 것을 의미한다. 본 명세서에서는 「종양 항원 분자 유래의 CTL 에피토프 펩티드」를 단순히 「CTL 에피토프 펩티드」라고 부르는 경우가 있다.
본 발명에서 사용하는 CTL 에피토프 펩티드로는 공지의 것을 사용할 수 있으며, 이하의 것을 들 수 있다:
PEP1 : KLVERLGAA (서열번호 1 [WO 0l/Ol1044]);
PEP2 : ASLDSDPWV (서열번호 2 [WO 02/010369]);
PEP3 : LLQAEAPRL (서열번호 3 [WO 00/12701]);
PEP4 : DYSARWNEI (서열번호 4 [특개평 11-318455 호 공보]);
PEP5 : VYDYNCHVDL (서열번호 5 [WO 00/12701]);
PEP6 : LYAWEPSFL (서열번호 6 [특개 2003-000270 호 공보]);
PEP7 : QIRPIFSNR (서열번호 7 [Cancer lmmunol. lmmunother. 2007,56 (5), 689-698]).
본 명세서 중, 서열번호 1로 표시되는 펩타이드를 「PEP1」, 서열번호 2로 표시되는 펩타이드를 「PEP2」, 서열번호 3으로 표시되는 펩타이드를 「PEP3」, 서열번호 4로 표시되는 펩타이드를 「PEP4」, 서열번호 5로 표시되는 펩타이드를 「PEP5」, 서열번호 6으로 표시되는 펩타이드를 「PEP6」, 서열번호 7로 표시되는 펩타이드를 「PEP7」이라고 각각 부르는 경우가 있다.
본 발명은 PEP1, PEP2, PEP3, PEP4, PEP5, PEP6 및 PEP7의 각 아미노산 서열에서, 하나 이상의 아미노산이 치환, 삽입, 결실 및/또는 부가된 아미노산 서열을 가지며, 한편, 원래의 펩티드와 동등 또는 그 이상의 CTL 유도능, 면역 글로불린 생산 유도능을 가지는 펩타이드도, 「CTL 에피토프 펩타이드」로 사용할 수 있다. 여기에서 「복수」는 1~3 개, 바람직하게는 1~2 개이다. 이러한 펩티드로서는 예를 들면, 원래의 아미노산과 유사한 특성을 갖는 아미노산으로 치환된 (즉, 보존적 아미노산 치환에 의해 얻어진) 펩타이드를 들 수 있다.
PEP1, PEP2, PEP3, PEP4, 그리고 PEP5는 HLA-A2에, PEP2, PEP4, PEP5, 그리고 PEP6는 HLA-A24에, PEP2, PEP4, PEP5, 그리고 PEP7는 HLA-A3 슈퍼 유형에, 및, PEP2, 그리고, PEP5는 HLA-A26에, 각각 구속된 CTL을 유도 및/또는 활성화할 수 있다. 또한 이러한 CTL 에피토프 펩타이드를 코딩하는 유전자는 여러 암종에서 발현이 확인되고 있다(Yang D et al., Cancer Res. 1999, 59 : 4056-63, Harashima N et al., Eur . J. Immunol. 2001, 31 (2), 323-32).
PEP1, PEP2, PEP3, PEP4, PEP5, PEP6 및 PEP7에서 선택된(중복 선택 가능) 5 개의 펩티드 링커를 통해 각각 직쇄상에 연결된다.
링커는, 에피토프 5 연결 펩티드가 생체에 투여된 때 끊기고, 연결된 CTL 에피토프 펩타이드가 개별적으로 분리되는 것을 가능하게 하는 것이면 좋고, 예를 들면, 에스테르 결합(ester bond), 에테르 결합(ether bond), 아미드 결합(amino bond), 당쇄 링커(sugar chain linker), 폴리에틸렌 글리콜 링커(polyethylene glycol linker), 아미노산 링커(amino acid linker) 등을 들 수 있다. 아미노산 링커로 이용되는 아미노산 서열로는, 아르기닌 다이머(arginine dimer), 리진 다이머(lysine dimer), 글리신 다이머(glycine dimer), 글리신 펜타머(glycine pentamer), 글리신 헥사머(glycine hexamer), 알라닌-알라닌-티로신(alanine-alanine-tyrosine(AAY)), 이소 루신-루신-알라닌(isoleucine-leucine-alanine (ILA)), 아르기닌-발린-리신-아르기닌(arginine-valine-lysine-arginine(RVKR) 등이 예시되고, 바람직하게는 아르기닌 이합체이다.
선택된 CTL 에피토프 펩타이드, 및 그 연결 순서는 소정의 조합 및 소정의 연결 순서로 합성한 에피토프 5 연결 펩타이드를 인간 HLA-A 유전자 변형 생쥐에 투여하여, in vivo에서 각 CTL 에피토프 펩티드 특이적인 CTL 유도의 유무를 평가하여 결정할 수 있다.
바람직하게는 본 발명의 에피토프 5 연결 펩타이드는 다음 (1)~(12)에서 선택되는 하나 이상의 특징을 가진다:
(1) 링커를 통해 N 말단 측에서 순서대로 PEP5 및 PEP2가 인접한 서열을 포함;
(2) 링커를 통해 N 말단 측에서 순서대로 PEP2 및 PEP4가 인접한 서열을 포함;
(3) 링커를 통해 N 말단 측에서 순서대로 PEP4 및 PEP6가 인접한 서열을 포함;
(4) 링커를 통해 N 말단 측에서 순서대로 PEP6 및 PEP3가 인접한 서열을 포함;
(5) 링커를 통해 N 말단 측에서 순서대로 PEP4 및 PEP1가 인접한 서열을 포함;
(6) 링커를 통해 N 말단 측에서 순서대로 PEP1 및 PEP3가 인접한 서열을 포함;
(7) 링커를 통해 N 말단 측에서 순서대로 PEP4 및 PEP2가 인접한 서열을 포함;
(8) 링커를 통해 N 말단 측에서 순서대로 PEP1 및 PEP4가 인접한 서열을 포함;
(9) 링커를 통해 N 말단 측에서 순서대로 PEP5 및 PEP1가 인접한 서열을 포함;
(10) 링커를 통해 N 말단 측에서 순서대로 PEP6 및 PEP5가 인접한 서열을 포함;
(11) C 말단에 PEP2을 포함; 및,
(12) C 말단에 PEP3을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 에피토프 5 연결 펩타이드는,
(I) N 말단에 N 말단 측에서 순서대로
PEP5 및 PEP2,
PEP6 및 PEP5, 또는,
PEP4 및 PEP6,
가 링커를 통해 인접한 서열을 포함 및/또는,
(II) C 말단에 N 말단 측에서 순서대로
PEP7 및 PEP3;
PEP4 및 PEP3;
PEP6 및 PEP3;
PEP1 및 PEP3;
PEP5 및 PEP2;
PEP4 및 PEP2; 또는,
PEP5 및 PEP3
가 링커를 통해 인접한 서열을 포함한다.
더욱 바람직하게는 본 발명의 에피토프 5 연결 펩타이드는 다음의 (a)~(p)에서 선택되는 서열을 포함하거나, 해당 서열로 이루어진다(식 중 「-」는 링커를 나타낸다):
(a) PEP5-PEP2-PEP4-PEP7-PEP3;
(b) PEP5-PEP2-PEP7-PEP3-PEP4;
(c) PEP4-PEP6-PEP5-PEP7-PEP3;
(d) PEP5-PEP2-PEP4-PEP6-PEP3;
(e) PEP5-PEP2-PEP4-PEP1-PEP3;
(f) PEP4-PEP5-PEP2-PEP7-PEP3;
(g) PEP7-PEP3-PEP4-PEP5-PEP2;
(h) PEP5-PEP7-PEP3-PEP4-PEP2;
(i) PEP6-PEP1-PEP4-PEP5-PEP2;
(j) PEP6-PEP5-PEP1-PEP4-PEP2;
(k) PEP4-PEP5-PEP1-PEP6-PEP3;
(l) PEP7-PEP2-PEP4-PEP5-PEP3;
(m) PEP4-PEP2-PEP7-PEP5-PEP3;
(n) PEP7-PEP2-PEP5-PEP4-PEP3;
(o) PEP5-PEP2-PEP7-PEP4-PEP3; 또는,
(p) PEP5-PEP2-PEP4-PEP3-PEP7.
본 발명의 에피토프 5 연결 펩타이드는 연결된 5 종의 CTL 에피토프 펩타이드 중, 바람직하게는 2 종, 더욱 바람직하게는 3 종, 보다 바람직하게는 4 종, 가장 바람직하게는 5 종의 CTL 에피토프 펩티드에 대해, 각 CTL 에피토프 펩타이드에 특이적인 CTL을 유도 및/또는 활성화할 수 있으며, 거기에 각 CTL 에피토프 펩타이드에 특이적인 면역 글로불린 생산을 유도할 수 있다. 또한 여기서 「면역 글로불린」이란, IgG, IgM, IgA, IgD를 의미한다.
2.
에피토프
5 연결
펩타이드의
제조
본 발명의 에피토프 5 연결 펩타이드는, 관용의 액상 합성법, 고체상 합성법 등의 펩타이드 합성법, 자동 펩타이드 합성기에 의한 펩타이드 합성 등에 의해 제조할 수 있다(Kelley et al., Genetics Engineering Principles and Methods, Setlow, JK eds., Plenum Press NY(1990) Vol.12, p.1-19; Stewart et al., Solid-Phase Peptide Synthesis(1989) WH Freeman Co .; Houghten, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1985) 82 : p.5132, 「새로운 생화학 실험 강좌 1 단백질 IV」(1992) 일본 생화학 회편, 도쿄 화학 동인). 펩타이드 합성은 각 아미노산의, 결합하려고하는 α-아미노기와 α-카르복실기 이외의 관능기를 보호하는 아미노산류를 준비하고, 각각의 아미노산의 α-아미노기와 α-카르복실기 사이에서 펩타이드 결합 형성 반응을 실시한다. 일반적으로 펩타이드의 C 말단에 위치하는 아미노산 잔기의 카르복실기를 적당한 스페이서 또는 링커를 통해 고체상에 결합해 둔다. 위에서 얻은 디펩티드의 아미노 말단의 보호기를 선택적으로 제거하고, 다음 아미노산의 α-카르복실기 사이에 펩티드 결합을 형성한다. 이러한 작업을 지속적으로 실시하여 측기가 보호된 펩타이드를 제조하고, 마지막으로 모든 보호기를 제거하고 고체상에서 분리한다. 보호기의 종류와 보호 방법, 펩타이드 결합법의 자세한 내용은, 상기의 문헌에 자세히 설명되어 있다.
또는, 본 발명의 에피토프 5 연결 펩타이드를 코딩하는 핵산을 이용한 유전자 재조합법이나 파지 디스플레이(phage display)법 등에 의해, 펩타이드를 제조할 수 있다.
유전자 재조합법은 본 발명의 에피토프 5 연결 펩타이드를 코딩하는 DNA를 적당한 발현 벡터에 삽입하여 적당한 숙주 세포에 벡터를 도입하여, 세포를 배양하여 세포 내에서 또는 세포 외액에서 원하는 펩타이드를 회수하는 것을 포함한다. 벡터는 한정되지 않지만, 예를 들면, 플라스미드(plasmid), 파지(phage), 코스미도(cosmid), 화지미도(phagemid), 바이러스(virus) 등의 벡터이다. 벡터를 도입하는 숙주 세포는 대장균이나 고초균 등의 세균, 효모 세포, 곤충 세포, 동물 세포(예를 들어, 포유 동물 세포), 식물 세포 등이며, 이러한 세포에 형질 전환 또는 transfection은, 예를 들어, 인산칼슘법(calcium phosphate method), 일렉트로 포레이션법(electroporation), 리포펙션법(lipofection), 파티클건법(particle gun method), PEG 법 등을 포함한다. 형질 전환 세포를 배양하는 방법은 숙주 생물의 배양에 사용되는 통상의 방법에 따라 실시된다. 본 발명의 펩티드의 회수를 용이하게 하기 위해, 발현에 의해 생성된 펩티드를 세포 밖으로 분비시키는 것이 바람직하다. 이를 위해, 그 세포에서 펩타이드의 분비를 가능하게 하는 펩타이드 서열을 코딩하는 DNA를 목적 펩타이드를 코딩하는 DNA의 5'말단에 결합한다. 또는 세포 내에 축적된 목적 펩타이드를 회수할 수 있다. 이 경우 세포를 물리적 또는 화학적으로 파괴하고, 단백질 정제 기술을 사용하여 원하는 펩타이드를 회수한다.
제조된 펩타이드는 통상적인 방법에 의해, 예를 들면, 겔 여과 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 역상 컬럼 크로마토그래피, HPLC 등의 크로마토그래피, 황산 암모늄 분획, 한외여과, 면역 흡착법 등으로 회수 또는 정제할 수 있다.
3. 세포
장해성
T 림프구
본 발명의 에피토프 5 연결 펩타이드를 이용하여, CTL 에피토프 펩타이드에 특이적이며, 암세포를 상해하는 CTL을 in vitro에서 얻을 수 있다. CTL 에피토프 펩타이드를 이용한 CTL의 in vitro에서의 유도 방법은 공지된 방법이며(예를 들면, 특개 2006-14637 호 공보), 본 발명에서도 이러한 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 정상인 또는 암 환자 유래의 말초 혈액 단핵구(PBMC) 중 플레이트 접착세포를 GM-CSF, IL-4 등의 사이토카인의 존재 하에서 배양하여 수지상 세포(DC)를 유도한다. 이 수지상 세포에 본 발명의 에피토프 5 연결 펩타이드를 펄스 후, X 선 조사를 실시하여 항원 제시 세포(stimulator)을 조제한다. DC를 사용할 수 없는 경우는 정상인 또는 같은 암 환자 유래의 말초 혈액 단핵구(PBMC)에 본 발명의 에피토프 5 연결 펩타이드를 펄스 후, X 선 조사를 실시한 것을 사용해도 좋다. 이어서, 건강한 사람 유래의 말초 혈액 단핵구(PBMC) 또는 암 환자 유래의 말초 혈액 단핵구(PBMC) 또는 소속 림프절 림프구(responder)를 추가하여, IL-2, IL-4, IL -7 등의 사이토카인 존재 하에 배양한다. 그 후에 또한, 본 발명의 에피토프 5 연결 펩타이드를 언급한 바와 같이 펄스하여 얻은 항원 제시 세포를 더해 재자극하고, IL-2 등의 사이토카인 존재 하에서 더 배양한다.
CTL의 유도에 사용되는 세포 배양용 배지로는 T 림프구가 생존할 수 있는 모든 매체를 사용하면 된다. 예를 들어, RHAMα 배지(Kawai, K., Sasaki, T., Saijo-Kurita, K., Akaza, H., Koiso, K., and Ohno, T., Cancer Immunol. Immunother. 35, 225-229, 1992에서 언급된 LAK medium), AIMV 배지(GIBCO BRL, Life Technologies, INC.), 또는 RPMI1640 배지 등에, IL-2 등의 각종 사이토카인이나 소태아혈청(FCS) 등을 첨가한 것을 사용할 수 있다.
배양 조건은 당업자에게 주지 조건에 따르면 된다. 예를 들어, 배양 온도를 33℃~41℃, 바람직하게는 37℃로 한다. 또한 공기 또는 적당한 농도의 산소와 배지의 pH를 약 7.4로 유지하기 위해 적당한 농도의 탄산 가스(예를 들면 5% CO2)를 포함하는 불활성 가스를 기상으로 사용할 수 있다. 배양은 4 ~ 10 일 동안이 바람직하며, 7 일 동안이 바람직하다. 이러한 배양함으로써 유도되어온 CTL은 에피토프 5 연결 펩타이드를 구성하는 5 개의 CTL 에피토프 펩타이드 중, 바람직하게는 2 종, 더욱 바람직하게는 3 종, 보다 바람직하게는 4 종, 가장 바람직하게는 5 종의 CTL 에피토프 펩티드에 대해 각 CTL 에피토프 펩타이드에 특이적인 CTL을 포함하여, 암세포를 특이적으로 부상시킬 수 있다.
4. 의약 조성물
본 발명의 에피토프 5 연결 펩타이드는 암의 면역 요법에 사용하는 의약 조성물의 유효 성분으로 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 에피토프 5 연결 펩타이드 중 1 이상의 종을 유효 성분으로 포함할 수 있다. 여러 종의 에피토프 5 연결 펩타이드를 포함하여 더 높은 효과를 얻을 수 있다.
본 발명의 에피토프 5 연결 펩타이드에 포함된 PEP1, PEP2, PEP3, PEP4, PEP5, PEP6 및 PEP7을 코드하는 유전자는, 여러 고형암 및 혈액 암에서 발현이 인정되고 있다. 고형암으로 예를 들면, 뇌종양, 폐암, 유방암, 갑상선암, 자궁 경부암, 자궁 내막 암, 난소암, 식도암, 위암, GIST, 췌장암, 대장, 직장암, 항문암, 신장암, 간암, 담도암, 두경부암, 방광암, 전립선암, 악성 흑색종, 피부암, 설암, 골육종, 연골 육종, 섬유 육종, 지방 육종, 혈관 육종, 횡문근 육종, 평활근 육종 등이 꼽힌다. 혈액 암으로는 예를 들어, 백혈병, 악성 림프종, 골수종 등을 들 수 있다. 따라서, 본 발명의 에피토프 5 연결 펩타이드는 이러한 암의 치료 또는 예방에 유용하다. 여기에서 「암 치료 또는 예방」은 암의 발생/재발을 예방하는 암의 진행/악화를 억제하는, 암의 병태를 개선하는 것을 의미한다.
본 발명의 의약 조성물은 의약상 허용되는 제제 소재로 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질 등을 포함할 수 있다. 이용 가능한 의약 담체로써, 제제의 투여 형태에 따라 일반적으로 사용되는 안정화제, 살균제, 완충제, 등장화제, 킬레이트제, pH 조정제, 계면 활성제, 충진제, 증량제, 결합제, 부습제, 붕해제, 계면 활성제, 윤활제, 무통화제, 희석제 또는 부형제 등을 예시할 수 있고, 이를 통상적인 방법에 의해 첨가한 복합제로서 준비되는 것이 바람직하다 .
또한, 본 발명의 의약 조성물은, 백신의 투여시 사용하는 것으로 알려진 보강제(adjuvant)를 포함할 수 있다. 보강제로는 Complete Freund''s adjuvant(CFA), Incomplete Freund''s adjuvant(IFA), alum, Lipid A, 모노 포스포릴리 리피드 A(monophosphoryl lipid A), BCG(Bacillus-Calmette-Guerrin) 등의 세균 제제, 투베르쿨린(tuberculin) 등의 세균 성분 제제, 키홀-림펫 헤모사이아닌(keyhole limpet hemocyanin)과 효모 만난(yeast mannan) 등의 천연 고분자 물질, 므라미르-트리펩티드(muramyl-tripeptide) 또는 므라미르-디펩티드(muramyl-dipeptide) 또는 이들의 유도체, 아람(alum), 비 이온성 블록 코폴리머(block copolymers) 등을 들 수 있으며, 이들의 1 종 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 보강제는 본 발명의 의약 조성물과 혼합 상태 또는 에멀젼으로 동시에 투여하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 의약 조성물은 상기 에피토프 5 연결 펩타이드 이외에, 공지의 종양 항원 분자 유래의 CTL 에피토프 펩타이드 또는 이를 포함하는 펩타이드, 또는 그것들을 연결한 펩타이드(이하, 「공지 종양 항원 분자 유래의 CTL 에피토프 펩티드 등」이라고 기재)를 하나 또는 복수 조합하여 포함할 수 있다. 공지 종양 항원 분자 유래의 CTL 에피토프 펩티드로서는, 예를 들면 WT-1 p126-134, modified (M236Y) WT-1 p235-243, NY-ESO-1 p157-165, modified (T210M) gp100 p209-217, survivin-2B p80-88, Her-2/neu p63-71, VEGFR2 p169-177, MART-1 p26-35, Glypican-3 p298-306, SPARC p143-151 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이 경우, 본 발명의 에피토프 5 연결 펩타이드 및 공지 종양 항원 분자 유래의 CTL 에피토프 펩티드 등은 하나의 제형의 제제 형태로도 좋고, 본 발명의 에피토프 5 연결 펩타이드를 유효 성분으로 함유하는 제제와, 공지 종양 항원 분자 유래의 CTL 에피토프 펩티드 등을 유효 성분으로 함유하는 제제와는 별도의 제제 형태일 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 투여 형태에 따라 제제 형태를 선택할 수 있다. 대표적인 제제 형태로는 용액제, 유제, 리포좀 제제, 지방 유제, 시클로 덱스트린 등의 포접체, 현탁제, 연고제, 크림제, 경피 흡수제, 경점막흡수제, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 분말제, 과립제, 세립제, 시럽제 등의 제작도 가능하지만 이에 국한되지 않는다. 이들은 또한 투여 경로에 따라 경구, 비 경구제, 경비제, 경질제, 좌제, 설사제, 흡입제, 점안제, 점이제 등으로 분류되며, 각각 통상의 방법에 따라 조제, 성형하지 않는 조제를 할 수 있다. 또한 용액 제제로 사용할 수 있는 것 외에, 동결 건조화하여 저장할 수 있는 상태로 한 후 사용시, 물이나 생리적 식염수 등을 포함하는 완충액 등으로 용해하여 적당한 농도로 조제한 후 사용하는 것이 가능하다.
또한, 본 발명의 의약 조성물은, 상기 본 발명의 에피토프 5 연결 펩타이드를 이용하여 in vitro에서 유도된 CTL을 유효 성분으로 포함할 수 있다. 이러한 약학 조성물은 비경구제의 형태인 것이 바람직하다.
5. 치료 방법
본 발명의 의약 조성물은 다양한 암 환자, 예를 들어 HLA-A2, HLA-A24, HLA-A26 및 HLA-A3 슈퍼 타입으로 이루어진 군에서 선택되는 HLA 타입 양성 환자군에 투여하는 것이 가능하며, 치료 시작 전에 HLA 형 검사를 필요로 하지 않고 치료를 시작할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 암 환자에게 투여함으로써, 유효 성분으로 함유하는 에피토프 5 연결 펩타이드를 구성하는 2 종 이상, 바람직하게는 3 종 이상, 보다 바람직하게는 4 종 이상, 더욱 바람직하게는 5 종의 CTL 에피토프 펩타이드에 특이적인 CTL을 유도, 및/또는 활성화할 수 있으며, 게다가 해당 CTL 에피토프 펩타이드에 특이적인 면역 글로불린 생산을 유도할 수 있다. 유효 성분으로 함유하는 에피토프 5 연결 펩타이드 투여에 의한 면역 글로불린 생산의 유도는, 에피토프 5 연결 펩타이드에 포함된 CTL 에피토프 펩타이드를 연결하지 않고 개별적으로 혼합하여 투여한 경우에 인정되는 면역 글로불린 생산의 유도보다 현저하게 높고, 따라서 본 발명의 에피토프 5 연결 펩타이드는 암 환자에서 암을 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 경구 투여, 정맥 투여, 동맥 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 설하 투여, 복강 내 투여, 직장 내 투여, 경피 투여, 경점막 투여, 경비 투여, 경질 투여, 경안 투여, 흡인투여 등으로 투여할 수 있다. 여러 종의 에피토프 5 연결 펩타이드, 또한, 공지의 종양 항원 분자 유래의 CTL 에피토프 펩티드 등을 유효 성분으로 함유하는 제제가 별도의 의약 조성물로 제형되는 경우, 각 의약 조성물은 동일하거나, 별도 투여 경로에서 동시 또는 비동시 투여할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 투여량은 치료하려는 암 상태/중증도, 개별 환자의 연령, 체중 등의 요인에 따라 적절히 조정할 수 있지만, 에피토프 5 연결 펩타이드의 양으로는, 0.000l mg ~ 1000 mg, 바람직하게는 O.00l mg ~ 100 mg, 보다 바람직하게는 O.01 mg ~ 50 mg을 포함하는 의약 조성물을, 이를 며칠, 몇 주 또는 몇 달에 한 번씩 반복 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 의약 조성물이 유효 성분으로서 본 발명의 에피토프 5 연결 펩타이드를 이용하여 in vitro에서 유도된 CTL을 포함하는 경우에는, 하루에 체중 1 kg 당 2 x 106 ~ 2 x 108 개의 CTL을 1 주일 ~ 2 주 간격으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물은, 암 화학 치료에 일반적으로 사용되는 의약품과 병용하여 암 환자에게 투여할 수 있다. 예를 들어, 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 테모조로마이드(temozolomide), 벤다무스틴(bendamustine) 등의 알킬화제(alkylating agents), 테가후루-우라실(tegafur-uracil) 배합제, 테가후루-기메라실-오테라실 칼륨(tegafur-gimeracil-oteracil potassium) 복합제, 메토트렉세이트(methotrexate), 겜시타빈(gemcitabine) 등의 대사 길항제(antimetabolites), 시스플라틴(cisplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin) 등의 플래티넘 제제(platinum-containing drugs), 이리노테칸(irinotecan), 에리불린(eribulin), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 빈크리스틴(vincristine) 등의 식물 알칼로이드 제제(plant alkaloid preparations), 독소루비신(doxorubicin), 브레오마이신(bleomycin), 액티노마이신 D(actinomycin D) 등의 항암 항생제(carcinostatic antibiotics), 이마티닙(imatinib), 스니티닙(sulnitinib), 제피티닙(gefitinib), 소라페닙(sorafenib), 에베로리무스(everolimus), 트라스트주맙(trastuzumab), 베바시주맙(bevacizumab), 리투시시맵(rituximab), 세툭시맙(cetuximab), 파니츠무맙(panitumumab), 모가물리즈맙(mogamulizumab) 등의 분자 표적 치료제(molecular-targeted drugs), 비칼루타미드(bicalutamide), 에스트무스틴(estramustine), 엑세메스탄(exemestane) 등의 호르몬 요법 제제(hormonal therapy agents) 등이 있다. 이러한 의약품은 본 발명의 의약 조성물과 동일하거나 별도의 투여 경로에서 동시 또는 비동시에 투여할 수 있다.
이하, 실시 예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이러한 실시 예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시 예]
실시 예 1 펩티드의 합성·정제
CTL 에피토프 펩티드 및 에피토프 5 연결 펩타이드는 시판의 펩타이드 합성기 Prelude(ProteinTechnologies, Inc.)을 이용하여, 고상 합성법(Fmoc 법)으로 합성하였다. 얻어진 각종 합성 펩티드는 YMC-Pack Pro C18 컬럼(YMC Co., Ltd.) 및 HPLC 시스템(Gilson)으로 정제하고, 동결 건조 후 냉온 어두운 곳에서 보관하여, 이후에 나타내는 실시 예에 제공하였다.
합성한 CTL 에피토프 펩티드의 아미노산 서열을 표 1에, 에피토프 5 연결 펩타이드의 아미노산 서열을 표 2에 나타낸다.
또한 HLA-A2에 결합하는 대조 펩타이드로 WT1(서열번호 8), HLA-A24에 결합하는 대조 펩타이드로 Her2(서열번호 9)를 각각 합성하였다.
| 펩타이드 | 유래 | 아미노산서열 | 서열번호 |
| PEP1 | Lck-246 | KLVERLGAA | 서열번호 1 |
| PEP2 | WHSC2-103 | ASLDSDPWV | 서열번호 2 |
| PEP3 | SART3-302 | LLQAEAPRL | 서열번호 3 |
| PEP4 | SART2-93 | DYSARWNEI | 서열번호 4 |
| PEP5 | SART3-109 | VYDYNCHVDL | 서열번호 5 |
| PEP6 | MRP3-503 | LYAWEPSFL | 서열번호 6 |
| PEP7 | SART3-734 | QIRPIFSNR | 서열번호 7 |
| WT1 | WT1-126 | RMFPNAPYL | 서열번호 8 |
| Her2 | Her2-63 | TYLPTNASL | 서열번호 9 |
| 펩타이드 | 아미노산 서열 | 서열번호 |
| TPV01 | PEP5-RR-PEP2-RR-PEP4-RR-PEP7-RR-PEP3 | 서열번호 10 |
| TPV02 | PEP5-RR-PEP2-RR-PEP7-RR-PEP3-RR-PEP4 | 서열번호 11 |
| TPV03 | PEP4-RR-PEP6-RR-PEP5-RR-PEP7-RR-PEP3 | 서열번호 12 |
| TPV04 | PEP5-RR-PEP2-RR-PEP4-RR-PEP6-RR-PEP3 | 서열번호 13 |
| TPV05 | PEP5-RR-PEP2-RR-PEP4-RR-PEP1-RR-PEP3 | 서열번호 14 |
| TPV06 | PEP4-RR-PEP5-RR-PEP2-RR-PEP7-RR-PEP3 | 서열번호 15 |
| TPV07 | PEP7-RR-PEP3-RR-PEP4-RR-PEP5-RR-PEP2 | 서열번호 16 |
| TPV08 | PEP5-RR-PEP7-RR-PEP3-RR-PEP4-RR-PEP2 | 서열번호 17 |
| TPV09 | PEP6-RR-PEP1-RR-PEP4-RR-PEP5-RR-PEP2 | 서열번호 18 |
| TPV10 | PEP6-RR-PEP5-RR-PEP1-RR-PEP4-RR-PEP2 | 서열번호 19 |
| TPV11 | PEP4-RR-PEP5-RR-PEP1-RR-PEP6-RR-PEP3 | 서열번호 20 |
| TPV12 | PEP7-RR-PEP2-RR-PEP4-RR-PEP5-RR-PEP3 | 서열번호 21 |
| TPV13 | PEP4-RR-PEP2-RR-PEP7-RR-PEP5-RR-PEP3 | 서열번호 22 |
| TPV14 | PEP7-RR-PEP2-RR-PEP5-RR-PEP4-RR-PEP3 | 서열번호 23 |
| TPV15 | PEP5-RR-PEP2-RR-PEP7-RR-PEP4-RR-PEP3 | 서열번호 24 |
| TPV16 | PEP5-RR-PEP2-RR-PEP4-RR-PEP3-RR-PEP7 | 서열번호 25 |
| TPV17 | PEP2-RR-PEP3-RR-PEP4-RR-PEP5-RR-PEP7 | 서열번호 26 |
| TPV18 | PEP7-RR-PEP2-RR-PEP5-RR-PEP3-RR-PEP4 | 서열번호 27 |
표 중, 「-RR-」은 아르기닌 이합체(arginine dimer)를 나타낸다.
실시 예 2 마우스 모델에서
에피토프
펩타이드
특이적
CTL
의 유도와
ELISPOT
법에 의한
CTL
의 검출
에피토프 5 연결 펩타이드를 오오츠카 증류수(제약 공장)에서 2 mg/mL 내지 4 mg/mL로 조제하여, B BraunInjekt 주사기에 충전했다. 다른 주사기에 동량의 Incomplete Freund''s adjuvant(IFA)를 충전 후, 두 주사기를 GP 주사기 커넥터에 연결하고 에피토프 5 연결 펩티드 용액과 IFA를 잘 혼합시킴으로써 에멀젼을 제조 하였다. 이것을 마우스(HLA-A2.1 transgenic, HLA-A24 transgenic(Taconic))의 능선 부 주변에 100 ㎕ 씩 주 1 회, 2 회 투여했다. 최종 투여 1 주 후, 마우스로부터 서혜부 림프절을 회수했다. 림프절 세포 현탁액을 Complete Medium(RPMI-1640, 10% heat-inactivated FBS, 100 U/mL Penicillin, 100 ㎍/mL Streptomycin, 50 μM 2-Mercaptoethanol)로 5×106 cells/mL로 조제하여, 표적 CTL 에피토프 펩티드(최종 농도 10 ㎍/mL), recombinant mouse IL-15(최종 농도 100 ng/mL), recombinant mouse IL-21(최종 농도 100 ng/mL)를 각각 추가하여 1 mL/well로 24 well plate에 접종 후 37℃, 5% CO2 배양기에서 8 일간 배양했다. 8 일 후 세포를 회수하여 Murine IFN-γ ELISpot Kit(GEN-PROBE)에 첨부된 anti IFN-γ 항체 고상화 플레이트에 1×105 cells/well에 파종했다. 계속해서 같은 계열 마우스 비장에서 조제한 30 Gy의 X 선을 조사한 비장 세포를 동일한 well에 항원 제시 세포로서 1×105 cells/well 파종 후, 표적 CTL 에피토프 펩티드, 또는 negative control 펩티드(최종 농도 10 ㎍/mL)를 넣고 37℃, 5% CO2 배양기에서 하룻밤 배양하였다. 다음날 키트의 첨부 문서에 따라 IFN-γ 생산 세포 스팟을 발색시켰다. IFN-γ 생산 세포 스팟 수는 ELISPOT 분석기(Immunospot S6, Cellular Technology Ltd.)로 정량하였다. CTL 에피토프 펩타이드 특이적 CTL의 유도는 해당 시험에 의해 얻어진 표적 CTL 에피토프 펩타이드 첨가 웰의 IFN-γ 생산 세포 스팟 수가 negative control 펩타이드 첨가 웰의 그것에 비해 상당히 높은(Student's t-test, p <0.05) 경우 양성으로 판단했다. 또한, negative control 펩타이드로는 WT1 또는 Her2를 사용하였다. 또한 CTL 유도 강도를 가시화할 목적으로, (표적 CTL 에피토프 펩타이드 첨가 웰의 평균 IFN-γ 생산 세포 스팟 수) - (negative control 펩타이드 첨가 웰의 평균 IFN-γ 생산 세포 스팟 수) = △로 하였을 때, 10≤△<100의 경우를 양성, 100≤△<200의 경우 중양성 200≤△의 경우를 강양성으로 나타냈다.
CTL 에피토프 펩타이드 특이적 CTL 유도 검토 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1과 같이, 에피토프 5 연결 펩타이드 중 하나의 배열이 PEP5-RR-PEP2 또는 PEP4-RR-PEP2, 혹은 에피토프 5 연결 펩타이드의 C 말단이 PEP3인, 에피토프 5 연결 펩타이드가 적어도 3 종 이상의 CTL 유도를 보여 주었다. 한편, TPV18와 같은 연결 순서의 5 연결체는 2 종 이상의 CTL 유도를 보이지 않았다.
이상의 결과로부터, 알려진 CTL 에피토프 펩티드를, 아르기닌 이합체를 통해 연결한 에피토프 5 연결 펩타이드를 마우스에 투여하여도 모든 CTL 에피토프 펩티드에 반드시 에피토프 특이적 CTL을 유도할 수 있는 것은 아니라는 것이 분명해졌다.
실시 예 3
CTL
에피토프
펩티드
고상화
비즈의
준비
xMAP Multi-Analyte COOH Microspheres(Luminex corporation, 이하 비즈라 한다)에 다음과 같이 펩타이드를 고상화하였다. MES buffer(0.1 M MES-NaOH, pH7.0)에서 비즈를 세척 후 원심 분리하여 상층액을 제거하였다. 이것을 두 번 반복한 후 75 ㎕의 MES buffer로 비즈를 현탁하였다. 여기에, 1 mg/mL로 조제한 CTL 에피토프 펩티드 용액을 100 ㎕ 이외에도 10 mg/mL EDC(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride)을 5 ㎕ 추가하여 잘 혼합한 후, 30℃, 어두운 곳에서 밤새 반응시켰다. 다음날 원심 분리하여 상층액을 제거한 후, 1 M Tris-HCl을 125 ㎕ 추가하여, 30℃ 어둠 속에서 30 분 동안 배양하였다. 상층액을 제거 후, wash buffer(PBS(-), 0.05% Tween20) 두 번 세척 후, 면역블로킹(DS 파마 바이오 메디컬)에 현탁하여 CTL 에피토프 펩타이드의 고상화를 완료했다.
실시 예 4
CTL
에피토프
특이적
IgG
항체 측정
본 발명의 에피토프 5 연결 펩타이드를 오오츠카 증류수(제약 공장)에서 2 mg/mL로 조제하여 B Braun Injekt 주사기에 충전했다. 다른 주사기에 동량의 IFA를 충전 후 두 주사기를 GP 주사기 커넥터에 연결하고, 상기 에피토프 5 연결 펩티드 용액과 IFA를 잘 혼합시킴으로써 에멀젼을 제조하였다. 이를 CBF1 마우스(C57BL/6×Balb/c F1) 능선 부 주변에 100 ㎕ 씩 주 1 회, 총 3 회에 걸쳐 투여했다. 최종 투여 1 주 후, 마우스로부터 채혈 혈청 샘플을 얻었다. 대조군으로 PEP2, PEP3, PEP4, PEP5, PEP7의 각 펩타이드 혼합물(각 1 mg/mL)을 이용하여 에멀젼을 조제하고, 에피토프 5 연결 펩타이드와 같은 일정으로 투여하였다(mixture 투여군).
96 웰 필터 플레이트에 면역블록(Immunoblock)로 희석한 CTL 에피토프 펩티드 고상화 비즈를 분주하여 wash buffer로 세척 후, 면역블록으로 200 배 희석한 마우스 혈청 샘플을 100 ㎕/well 첨가하였다. 플레이트를 30℃ 인큐베이터에서 600 rpm으로 교반하면서 90 분간 배양하였다. wash buffer로 3 회 세척 후 면역블록으로 500 배 희석한 biotinylated-anti-mouse IgG(H+L)(Vector Labolatories)을 100 ㎕/well 첨가하여 30℃, 600 rpm 교반 조건에서 60 분 동안 배양하였다. wash buffer로 3 회 세척 후 면역블록으로 500 배 희석한 Streptavidin R-phycoerythrin conjugate(Invitrogen)을 100 ㎕/well 첨가하여 30℃, 600 rpm 교반 조건에서 30 분 동안 배양하였다. wash buffer로 3 회 세척 후 wash buffer를 100 ㎕/well 첨가하여 비즈를 현탁 후, Bio-Plex Suspension Array Systm(BIO-RAD)에서 각 비즈 특이적으로 결합된 PE 색소의 평균 형광 강도를 측정하였다.
CTL 에피토프 특이 IgG 항체가 측정 결과는 도 2에 나타낸 바와 같다. 또한, 도 2는 IFA와 오오츠카 증류수(제약 공장)를 동량 혼합한 에멀젼을 준비하고, CTL 에피토프 펩타이드 혼합물이나 에피토프 5 연결 펩타이드와 동일한 일정으로 마우스에 투여한 음성 대조군(이하, IFA 군 약칭)의 혈청 CTL 에피토프 특이적 IgG 항체가 측정 결과에 비해 몇 배의 해당하는 IgG 항체의 생산이 유도되었는지를 나타내었다.
도 2에 나타낸 대로, mixture 투여군에서는 IFA 군에 비해, CTL 에피토프 특이적 IgG 항체 생산 유도는 관찰되지 않았다. 한편, 에피토프 5 연결 펩타이드를 투여한 경우 높은 빈도로 강한 CTL 에피토프 특이적 IgG 항체의 생산 유도가 인정되었으며, 더욱이 해당 IgG 생산량은 투여된 에피토프 5 연결 펩타이드에 따라 수십 배에서 수백 배 이상 현저하게 유도되는 것이 밝혀졌다. 한편, TPV17 같은 연결 순서의 5 연결체는 여러 CTL 에피토프 특이적 IgG 항체 생산 유도는 관찰되지 않았다.
이상의 결과는, 에피토프 5 연결 펩타이드를 투여함으로써 해당 에피토프 5 연결 펩타이드를 구성하는 CTL 에피토프 펩타이드를 혼합하여 투여하는 것보다 항 종양 면역이 강하게 활력화 되는 것을 나타낸다.
암 펩티드 백신 치료를 받은 암 환자에서 CTL 에피토프 펩타이드 특이적 IgG 생산의 유도는 에피토프 펩타이드 특이적 CTL의 유도와 함께 연명 효과에 기여한다. 따라서, 본 발명은 기존의 CTL 에피토프 펩타이드 및 그 혼합물로 구성되는 암 펩티드 백신 요법에 비해 우수한 연명 효과가 있다. 따라서 본 발명의 에피토프 5 연결 펩티드는, 알려진 CTL 에피토프 펩타이드 및 그 혼합물로 구성되는 암 펩티드 백신 요법에 비해 치료 성적을 향상시킬 수 있게 되며, 암 또는 그것에 기인하는 질환 치료제 및/또는 예방제, 암 펩티드 백신으로써 바람직하게 사용할 수 있다.
본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허 출원을 그대로 참고로 본 명세서에 도입한다.
<110> TAIHO PHARMACEUTICAL CO., LTD.
<120> NOVEL PEPTIDE HAVING 5 LINKED CTL EPITOPES
<130> 2015FPI-04-007
<150> JP 2013-047271
<151> 2013-03-08
<150> PCT/JP 2014/055555
<151> 2014-03-05
<160> 27
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Pro Ser Phe Leu Arg Arg Val Tyr Asp Tyr Asn Cys His Val Asp Leu
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Arg Arg Gln Ile Arg Pro Ile Phe Ser Asn Arg Arg Arg Leu Leu Gln
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Arg Arg Asp Tyr Ser Ala Arg Trp Asn Glu Ile Arg Arg Ala Ser Leu
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Asp Ser Asp Pro Trp Val
50
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20 25 30
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35 40 45
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50
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<400> 21
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Asp Pro Trp Val Arg Arg Asp Tyr Ser Ala Arg Trp Asn Glu Ile Arg
20 25 30
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Ala Glu Ala Pro Arg Leu
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<211> 54
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Asp Tyr Ser Ala Arg Trp Asn Glu Ile Arg Arg Ala Ser Leu Asp Ser
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Asp Pro Trp Val Arg Arg Gln Ile Arg Pro Ile Phe Ser Asn Arg Arg
20 25 30
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<211> 54
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Gln Ile Arg Pro Ile Phe Ser Asn Arg Arg Arg Ala Ser Leu Asp Ser
1 5 10 15
Asp Pro Trp Val Arg Arg Val Tyr Asp Tyr Asn Cys His Val Asp Leu
20 25 30
Arg Arg Leu Leu Gln Ala Glu Ala Pro Arg Leu Arg Arg Asp Tyr Ser
35 40 45
Ala Arg Trp Asn Glu Ile
50
Claims (10)
- 이하의 CTL 에피토프 펩타이드: 서열번호 1로 표시되는 펩타이드(PEP1), 서열번호 2로 표시되는 펩타이드(PEP2), 서열번호 3으로 표시되는 펩타이드(PEP3), 서열번호 4로 표시되는 펩타이드(PEP4), 서열번호 5로 표시되는 펩타이드(PEP5), 서열번호 6으로 표시되는 펩타이드(PEP6), 및 서열번호 7로 표시되는 펩타이드(PEP7)로 이루어진 군으로부터, 임의 중복적으로 선택된 5 개의 펩타이드가 링커를 통해 각각 연결되어지는, 에피토프 5 연결 펩타이드로,
이하의 (1) ~ (12)에서 선택되는 하나 이상의 특징을 갖는, 상기 에피토프 5 연결 펩타이드:
(1) 링커를 통해 N 말단 측에서 순서대로 PEP5 및 PEP2가 인접한 서열을 포함;
(2) 링커를 통해 N 말단 측에서 순서대로 PEP2 및 PEP4가 인접한 서열을 포함;
(3) 링커를 통해 N 말단 측에서 순서대로 PEP4 및 PEP6가 인접한 서열을 포함;
(4) 링커를 통해 N 말단 측에서 순서대로 PEP6 및 PEP3가 인접한 서열을 포함;
(5) 링커를 통해 N 말단 측에서 순서대로 PEP4 및 PEP1가 인접한 서열을 포함;
(6) 링커를 통해 N 말단 측에서 순서대로 PEP1 및 PEP3가 인접한 서열을 포함;
(7) 링커를 통해 N 말단 측에서 순서대로 PEP4 및 PEP2가 인접한 서열을 포함;
(8) 링커를 통해 N 말단 측에서 순서대로 PEP1 및 PEP4가 인접한 서열을 포함;
(9) 링커를 통해 N 말단 측에서 순서대로 PEP5 및 PEP1가 인접한 서열을 포함;
(10) 링커를 통해 N 말단 측에서 순서대로 PEP6 및 PEP5가 인접한 서열을 포함;
(11) C 말단에 PEP2를 포함; 및,
(12) C 말단에 PEP3을 포함한다.
- 제 1항에 있어서, N 말단에 N 말단 측에서 순서대로, PEP5 및 PEP2, PEP6 및 PEP5, 또는, PEP4 및 PEP6이 링커를 통해 인접한 서열을 포함, 및/또는, C 말단에 N 말단 측에서 순서대로, PEP7 및 PEP3, PEP4 및 PEP3, PEP6 및 PEP3, PEP1 및 PEP3, PEP5 및 PEP2, PEP4 및 PEP2, 또는, PEP5 및 PEP3이 링커를 통해 인접한 서열을 포함하는, 에피토프 5 연결 펩타이드.
- 제 2항에 있어서, 이하의 (a)~(p)에서 선택되는 서열을 포함하는 에피토프 5 연결 펩타이드:
(a) PEP5-PEP2-PEP4-PEP7-PEP3;
(b) PEP5-PEP2-PEP7-PEP3-PEP4;
(c) PEP4-PEP6-PEP5-PEP7-PEP3;
(d) PEP5-PEP2-PEP4-PEP6-PEP3;
(e) PEP5-PEP2-PEP4-PEP1-PEP3;
(f) PEP4-PEP5-PEP2-PEP7-PEP3;
(g) PEP7-PEP3-PEP4-PEP5-PEP2;
(h) PEP5-PEP7-PEP3-PEP4-PEP2;
(i) PEP6-PEP1-PEP4-PEP5-PEP2;
(j) PEP6-PEP5-PEP1-PEP4-PEP2;
(k) PEP4-PEP5-PEP1-PEP6-PEP3;
(l) PEP7-PEP2-PEP4-PEP5-PEP3;
(m) PEP4-PEP2-PEP7-PEP5-PEP3;
(n) PEP7-PEP2-PEP5-PEP4-PEP3;
(o) PEP5-PEP2-PEP7-PEP4-PEP3; 또는,
(p) PEP5-PEP2-PEP4-PEP3-PEP7,
여기서 식에서 「-」는 링커를 나타낸다.
- 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 링커가 아미노산 링커인 에피토프 5 연결 펩타이드.
- 제 4항에 있어서, 아미노산 링커가 아르기닌을 2 개 연결한 아르기닌 이합체(arginine dimer)인 에피토프 5 연결 펩타이드.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 기재된 에피토프 5 연결 펩타이드를 이용하여, 말초 혈액 림프구(peripheral blood lymphocytes)를 자극함으로써 얻어지는 CTL.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 기재된 에피토프 5 연결 펩타이드, 또는, 제 6항에 기재된 CTL을 유효 성분으로 함유하는, 암을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
- 제 7항에 있어서, 면역 요법제(immunotherapeutic agent)인 약학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 기재된 에피토프 5 연결 펩타이드, 또는, 제 6항에 기재된 CTL을 암 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 기재된 에피토프 5 연결 펩타이드, 또는, 제 6항에 기재된 CTL을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 암에 대한 피험자의 면역 방법.
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