KR20150080081A - 신규한 아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 t-형 또는 n-형 칼슘 채널 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
신규한 아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 t-형 또는 n-형 칼슘 채널 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신규한 아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 T-형 또는 N-형 칼슘 채널 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로써, 본 발명에 따른 신규한 아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 T-형 또는 N-형 칼슘 채널 활성을 억제함으로써, T-형 또는 N-형 칼슘 채널에 의해 유발되는 간질, 우울증, 파킨스씨병, 치매, 수면장애, 고혈압, 심부정맥, 협심증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증, 신경성 통증, 암 등을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 신규한 아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 T-형 또는 N-형 칼슘 채널 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
신경세포 내 칼슘은 신경세포간 신호전달에 중요한 역할을 한다. 칼슘은 여러 가지 유통경로가 존재하나 말단자극의 전달시에는 전압-의존성 칼슘 채널이 중요한 역할을 한다. 전압의존성 칼슘 채널은 상대적으로 휴지막전위(resting mebrane potential) 보다 높은 전압에서 활성 되는 고전압의존성 칼슘 채널(high voltage-activated calcium channels; 이하 'HVA'라 약칭한다)과 보다 낮은 전압에서 활성화되는 저전압-의존성 칼슘 채널(low voltage-activated calcium channels; 이하 'LVA'라 약칭한다)로 나눌 수 있다. HVA 칼슘채널은 유발하는 전류의 약리학적인 성질에 따라 다시 L, P/Q, N, 및 R-타입으로 세분화되고 LVA 칼슘채널은 T-형으로 따로 구분된다.
HVA 칼슘채널은 감각 말단세포에서부터 중추신경계에 이르기까지 고루 발현되며 통각전달 및 반사작용에 중요한 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있으며, 이들 채널에 대한 억제제는 여러 가지 통증의 진통제로 이미 상용화되고 있는 실정이다(비특허문헌 1). 그러나 T-형 칼슘전류를 생성하는 LVA 칼슘채널의 통증조절기능은 아직까지 확실치 않다. T-형 칼슘전류를 LVA 칼슘채널의 기능으로 분류하는 이유는 이들 칼슘 전류들을 신경세포의 흥분성이 낮아질 때 오히려 생성되어 다시 흥분성을 높이는 역할을 하기 때문이다. 이렇게 T-형 칼슘채널에 의해 흥분된 신경세포는 다발성 발화를 하게 되어 T-형 칼슘채널이 관여하는 긴장성 발화와 다른 형태의 흥분성을 유도한다. T-형 칼슘채널의 통로 단백질은 세 가지 유전자가 암호화하고 있는데, 각각 α1G, α1H 및 α1I로 명명된다.
최근 말초신경부위에서 T-형 칼슘전류의 기능이 환원제에 의한 기계적 또는 열자극에 대한 통각과민(hyperalgesia) 반응과 연관이 있다는 사실이 T-형 칼슘전류 억제제인 미베프라딜(mibefradil)을 이용한 실험에서 규명되었으나(비특허문헌 2), 어떠한 T-형 칼슘채널이 관여하는지는 알려져 있지 않다. 미베프라딜(RO40-5967)은 초기 혈압강하 효능으로 알려진 약제로서 이후 T-형 칼슘채널을 비롯한 몇 가지 칼슘 채널 억제 효과가 보고된 바 있으나, 최근에는 T-형 칼슘채널에 가장 선택적인 억제 효과를 보이고 있다고 알려져 있다.
상기 미베프라딜 약물은 고혈압, 협심증 및 뇌졸증에 효과가 있는 물질로서 주로 고혈압 치료를 목적으로 시판되었다가 간의 CYP 3A4 효소 억제에 의한 약물-약물 상호작용에 의한 부작용으로 시장 출시 13개월만인 1999년 6월에 의약품 시장에서 자체 철수된 바 있다.
또한, 칼슘은 세포내 신호전달물질로서 중요한 역할을 하고 다양한 세포작용을 조절하는데, 세포작용 중에서 칼슘은 세포성장에 관여하는 것으로 알려져 있어 T-형 칼슘채널의 활성억제제가 항암 효과를 낼 것이라는 예측이 가능하다(비특허문헌 3).
전압 민감성 칼슘 채널은 세포 감수성, 신경전달물질 방출, 호르몬 분비, 세포내 대사, 신경분비 활성 및 유전자 발현과 같은 다양한 중요한 신경 단위 기능에 영향을 미치는 세포내 칼슘 농도를 조절한다. N-형 채널은 시냅스 앞 신경 말단에 처음으로 위치한 중추 및 말초 뉴런에서 주로 발견된다. 이러한 채널은 시냅스 말단으로부터 전달물질의 탈분극-유발 방출에 요구되는 칼슘 흐름을 조절한다. 말초로부터 중추 신경 시스템(CNS)으로의 통증 신호의 전달은 척수에 위치한 N-형 칼슘 채널에 의해 중재된다(비특허문헌 4).
N-형 칼슘 채널 활성억제제는 신경보호 및 무통각증을 위해 유용하다. 선택적인 N-형 칼슘 채널 활성억제제인 지코노티드(ziconotide)는 동물 모델내 진통 활성 및 국부 및 광범위 허혈 모델내 신경보호 활성을 가지고 있음이 발견되었다. 공지된 칼슘 채널 활성억제제의 예는 플루나리진(flunarizine), 플루스피릴렌(fluspirilene), 실니피드(cilnipide), PD 157767, SB-201823, SB-206284, NNCO9-0026, 및 PD 151307(Hu et al., supra)을 포함한다.
최근 화이자의 연구원들은 칼슘 채널 차단 작용을 갖는 치환된 옥사디아졸(oxadiazole) 유사체들의 연구결과를 발표하였다. 이러한 화합물들은 진통작용을 가질 것으로 예측되며, 아울러 고혈압, 울형성 심부전(congestive heart failure), 뇌졸중, 허혈성 심질환과 협심증(angina pectoris)과 같은 질환의 치료에도 유용하다고 기재하고 있다(특허문헌 1).
칼슘채널에 선택적이고 약물동력학 프로파일이 좋고, ADME(흡수, 분배, 대사, 배출)이 좋으면서도 간질 (epilepsy); 암; 고혈압 (hypertensive), 심부정맥, 협심증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증과 같은 심장 질환; 신경성 통증 (neuropathic pain), 만성 및 급성 통증 (chronic and acute pain)과 같은 통증 질환의 치료에 유효한 칼슘채널의 활성억제제가 요구되고 있다.
이에, 본 발명자들은 T-형 또는 N-형 칼슘 채널 억제 효과를 나타내는 화합물을 개발하기 위해 노력하던 중, 본 발명에 따른 아민 화합물이 T-형 또는 N-형 칼슘 채널에 대한 억제 활성이 우수하므로, T-형 또는 N-형 칼슘 채널 관련 질환의 예방 또는 치료제로 사용될 수 있다는 것을 밝히고 본 발명을 완성하였다.
Schaible, Prog. Brain Res. , 2000, 129:173-190
Todorovic, Neuron , 2001, 31:75-85
Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003,4, 517-529
Song et al., J. Med. Chem. 43:3474-3477 (2000)
본 발명의 목적은 신규한 아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규한 아민 화합물의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규한 아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 T-형 또는 N-형 칼슘 채널 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규한 아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 T-형 또는 N-형 칼슘 채널 활성 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
R1은 C6 - 10아릴 또는 질소 원자(N), 산소 원자(O) 및 황 원자(S)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8 원자 단일고리의 헤테로아릴 또는 8 내지 11 원자 이중고리의 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 R1은 비치환 또는 할로겐, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴옥시 및 질소 원자(N), 산소 원자(O) 및 황 원자(S)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8 원자 단일고리의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 이때, 상기 치환기는 비치환 또는 할로겐, 직쇄 또는 측쇄의 C1 - 4알킬, 직쇄 또는 측쇄의 C1 - 4알콕시, 직쇄 또는 측쇄의 C1 - 4할로알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 더 치환될 수 있고; 및
R2는 -A(C=O)NH2 또는 비치환 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1 - 4알콕시로 치환된 C6-10아릴알킬이고, 여기서, 상기 A는 -CH(CH3)- 또는 -C6H6-이다.
또한, 본 발명은 상기 신규한 아민 화합물의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 신규한 아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 T-형 또는 N-형 칼슘 채널 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 신규한 아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 T-형 또는 N-형 칼슘 채널 활성 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 신규한 아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 T-형 또는 N-형 칼슘 채널 활성을 억제함으로써, T-형 또는 N-형 칼슘 채널에 의해 유발되는 간질, 우울증, 파킨스씨병, 치매, 수면장애, 고혈압, 심부정맥, 협심증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증, 신경성 통증, 암 등을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
R1은 C6 - 10아릴 또는 질소 원자(N), 산소 원자(O) 및 황 원자(S)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8 원자 단일고리의 헤테로아릴 또는 8 내지 11 원자 이중고리의 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 R1은 비치환 또는 할로겐, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴옥시 및 질소 원자(N), 산소 원자(O) 및 황 원자(S)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8 원자 단일고리의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 이때, 상기 치환기는 비치환 또는 할로겐, 직쇄 또는 측쇄의 C1 - 4알킬, 직쇄 또는 측쇄의 C1 - 4알콕시, 직쇄 또는 측쇄의 C1 - 4할로알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 더 치환될 수 있고; 및
R2는 -A(C=O)NH2 또는 비치환 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1 - 4알콕시로 치환된 C6 -10아릴알킬이고, 여기서, 상기 A는 -CH(CH3)- 또는 -C6H6-이다.
바람직하게는 상기 화학식 1에서,
R1은 비치환 또는 염소, 페닐, 페녹시, 피리딘, 피리미딘, 피페라진 및 몰포린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종으로 치환된 페닐, 퓨라닐, 이속사졸 또는 인돌이고, 여기서, 상기 치환기는 비치환 또는 염소, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 더 치환될 수 있고; 및
R2는 -A(C=O)NH2 또는 비치환 또는 C1 - 2알콕시로 치환된 벤질이고, 여기서, 상기 A는 -CH(CH3)- 또는 -C6H6-인 것을 특징으로 하는 화합물이다.
보다 바람직하게는 상기 화학식 1에서,
R1은 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
및 
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종이고; 및
R2는 
, 
및 
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 화합물이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 2, 3 또는 4로 표시되는 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 화학식 2 내지 4에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같다.
바람직하게는 상기 화학식 2 내지 4에서,
R1은 비치환 또는 염소, 페닐, 페녹시, 피리딘, 피리미딘, 피페라진 및 몰포린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종으로 치환된 페닐, 퓨라닐, 이속사졸 또는 인돌이고, 여기서, 상기 치환기는 비치환 또는 염소, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 더 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물이다.
더욱 바람직하게는 상기 화학식 2 내지 4에서,
R1은 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
및 
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종이고; 및
R2는 
, 
및 
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 화합물이다.
나아가, 상기 화학식 1로 표시되는 아민 화합물을 보다 구체적으로 예시하면 하기와 같다:
(S)-2-((5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)퓨란-2-일)메틸아미노)프로판아미드;
(S)-2-((5-(3-클로로-4-메톡시페닐)퓨란-2-일)메틸아미노)프로판아미드;
(S)-2-((5-(4-클로로페닐)퓨란-2-일)메틸아미노)프로판아미드;
(S)-2-((5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일)메틸아미노)프로판아미드;
(S)-2-(4-(4-시아노페녹시)벤질아미노)프로판아미드;
(S)-2-((5-클로로-1H-인돌-3-일)메틸아미노)프로판아미드;
(S)-2-(4-몰포리노벤질아미노)프로판아미드;
(S)-2-(4-(피리딘-4-일)벤질아미노)프로판아미드;
(S)-2-(4-(피리미딘-5-일)벤질아미노)프로판아미드;
(S)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질아미노)프로판아미드;
3-((5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)퓨란-2-일)메틸아미노)벤즈아마이드;
3-((5-(3-클로로-4-메톡시페닐)퓨란-2-일)메틸아미노)벤즈아마이드;
3-((5-(4-클로로페닐)퓨란-2-일)메틸아미노)벤즈아마이드;
3-((5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일)메틸아미노)벤즈아마이드;
3-(4-(4-시아노페녹시)벤질아미노)벤즈아마이드;
3-((5-클로로-1H-인돌-3-일)메틸아미노)벤즈아마이드;
3-(4-몰포리노벤질아미노)벤즈아마이드;
N-((5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)퓨란-2-일)메틸)(3,4,5-트리메톡시페닐) 메탄아민;
N-((5-(3-클로로-4-메톡시페닐)퓨란-2-일)메틸)(3,4,5-트리메톡시페닐)
메탄아민;
N-((5-(4-클로로페닐)퓨란-2-일)메틸)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄아민;
N-((5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일)메틸)(3,4,5-트리메톡시페닐) 메탄아민;
4-(4-((3,4,5-트리메톡시벤질아미노)메틸)페녹시)벤조나이트릴;
N-((5-클로로-1H-인돌-3-일)메틸)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄아민;
N-(4-몰포리노벤질)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄아민;
N-(4-(피리딘-4-일)벤질)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄아민; 및
N-(4-(피리미딘-5-일)벤질)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄아민.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 아민 화합물의 바람직한 구조를 하기 표 1에 나타내었다.
| 실시예 | 구조식 | 실시예 | 구조식 |
| 1 |
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2 |
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| 3 |
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4 |
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| 5 |
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6 |
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| 7 |
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8 |
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| 9 |
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10 |
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| 11 |
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12 |
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| 13 |
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14 |
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| 15 |
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16 |
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| 17 |
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18 |
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| 19 |
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20 |
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| 21 |
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22 |
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| 23 |
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24 |
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| 25 |
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- | - |
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 아민 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 다이카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 나이트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 상기 화학식 1로 표시되는 아민 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 다이클로로메탄, 아세토나이트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 아민 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
상기 반응식 1에서, R1 및 R2은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
구체적으로, 상기 반응식 1은 하기 반응식 2, 3 또는 4에 나타난 바와 같이,
화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 7, 8 또는 9로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 2, 3 또는 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 2, 3 또는 4로 표시되는 화합물의 제조방법으로 나타낼 수 있다.
[반응식 2]
[반응식 3]
[반응식 4]
상기 반응식 2, 3 또는 4에서, R1 및 R2은 상기에서 정의한 바와 같다.
이하, 본 발명에 따른 상기 제조방법을 구체적으로 설명한다.
구체적으로, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물의 알데하이드기를 화학식 7, 8 또는 9로 표시되는 화합물의 아민기와 환원제 존재 하에 환원 아민화반응시켜 화학식 2, 3 또는 4로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
이때, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물은 pH 7 내지 8을 유지하기 위한 산염의 형태가 바람직하고, 염산염 형태가 보다 바람직하다.
또한, 사용가능한 환원제는 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 소듐트리아세톡시보로하이드라이드, 피리딘 보로착제, 징크 보로하이드라이드 등을 사용할 수 있고, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 등을 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 사용가능한 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등과 같은 알코올계 용매, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르계 용매, 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 반응을 수행한 후, 유기용매로 추출, 건조, 여과 및 감압 증류하는 과정을 수행하고 추가적으로 컬럼크로마토그래피 또는 재결정을 수행하여 제조할 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 신규한 아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 T-형 또는 N-형 칼슘 채널 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
여기서, 상기 T-형 또는 N-형 칼슘 채널 활성 관련 질환은 간질, 우울증, 파킨스씨병, 치매, 수면장애, 고혈압, 심부정맥, 협심증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증, 신경성 통증, 유방암, 간암, 대장암 등일 수 있다.
칼슘은 세포내 신호전달물질로서 중요한 역할을 하고 다양한 세포작용을 조절하는데, 세포작용 중에서 칼슘은 세포성장에 관여하는 것으로 알려져 있다. 따라서, T-형 칼슘채널의 활성억제제는 항암제로 사용될 수 있다. 또한, N-형 칼슘 채널 활성억제제는 신경보호 및 무통각증을 위해 유용하다. 선택적인 N-형 칼슘 채널 활성억제제는 동물 모델 내 진통 활성 및 국부 및 광범위 허혈 모델 내 신경보호 활성을 가지고 있음이 알려져 있는 바, 본 발명의 N-형 칼슘 채널 활성억제제는 신경보호 및 무통각증에 유용하게 사용될 수 있다.
나아가, 종래 미베프라딜, 지코노티드, 플루나리진(flunarizine), 플루스피릴렌(fluspirilene), 실니피드(cilnipide), PD 157767, SB-201823, SB-206284, NNCO9-0026, PD 151307(Hu et al., supra) 등과 같은 다양한 종류의 T-형 또는 N-형 칼슘 채널 활성억제제가 알려져 있고, 이들은 간질, 우울증, 파킨스씨병, 치매, 수면장애, 고혈압, 심부정맥, 협심증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증, 신경성 통증, 암 등의 질환을 치료하는데 유용한 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물 또한 간질, 우울증, 파킨스씨병, 치매, 수면장애, 고혈압, 심부정맥, 협심증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증, 신경성 통증, 암 등의 질환에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 아민 화합물의 T-형 또는 N-형 칼슘 채널 활성 억제를 측정한 결과, 실시예 15, 18, 19, 20, 21 및 22의 화합물은 T-형 칼슘 채널 활성 억제%가 50% 이상이고, IC50 값이 10 μM 이하이며, 특히 실시예 18, 19 및 20의 화합물은 T-형 칼슘 채널 활성 억제%가 75% 이상이고, IC50 값이 3 μM 이하로 나타났으며, 실시예 18, 19, 20, 21 및 22의 화합물은 N-형 칼슘 채널 활성 억제%가 50% 이상이고, IC50 값이 10 μM 이하이며, 특히 실시예 18, 19, 20 및 22의 화합물은 N-형 칼슘 채널 활성 억제%가 70% 이상으로 나타나, T-형 또는 N-형 칼슘 채널 활성을 억제에 우수한 효과를 나타내는 것을 알 수 있다(실험예 1 참조).
따라서, 본 발명에 따른 신규한 아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 T-형 또는 N-형 칼슘 채널 활성을 억제함으로써, T-형 또는 N-형 칼슘 채널에 의해 유발되는 간질, 우울증, 파킨스씨병, 치매, 수면장애, 고혈압, 심부정맥, 협심증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증, 신경성 통증, 암, 특히, 유방암, 간암, 대장암 등을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 아민 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 Kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1-1000 mg/일이며, 바람직하게는 1-500 mg/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 T-형 또는 N-형 칼슘 채널 활성 관련 질환의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 T-형 또는 N-형 칼슘 채널 활성 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
여기서, 상기 T-형 또는 N-형 칼슘 채널 활성 관련 질환은 -형 또는 N-형 칼슘 채널 활성을 억제함으로써, T-형 또는 N-형 칼슘 채널에 의해 유발되는 간질, 우울증, 파킨스씨병, 치매, 수면장애, 고혈압, 심부정맥, 협심증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증, 신경성 통증, 암 등일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 아민 화합물은 T-형 또는 N-형 칼슘 채널 활성을 억제함으로써, T-형 또는 N-형 칼슘 채널에 의해 유발되는 간질, 우울증, 파킨스씨병, 치매, 수면장애, 고혈압, 심부정맥, 협심증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증, 신경성 통증, 암 등의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물로 식품, 음료 등의 건강보조 식품에 첨가할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 아민 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
나아가, 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 아민 화합물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 아민 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1>(S)-2-((5-(3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)
퓨란
-2-일)
메틸아미노
)
프로
판아미드
질소 가스 치환 하에서 l-알라닌아마이드 염산(0.5 mmol) 및 분말의 4Å 분자체(0.1 g)을 건조 메탄올에 혼합하였다. 상기 혼합물에 NaBH3CN(0.33 mmol)을 가하고 상온에서 15분 동안 교반한 후, 5-(3-(트리플루오로메틸)푸르푸랄(0.4 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 30-35℃가 되도록 열을 가한 후, 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 셀라이트 545를 이용하여 여과한 후 여액을 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:메탄올=4:1)로 정제하여 백색 분말의 목적 화합물(51%)을 얻었다.
mp 130-132℃;
[α]D 25-15°(c 1.02, 메탄올);
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.87(s, 1H), 7.80(t, J=4.4Hz, 1H), 7.50-7.49(m, 2H), 7.06(brs, 1H), 6.67(d, J=3.6Hz, 1H), 6.30(d, J=3.6Hz, 1H), 5.30(brs, 1H), 3.85(dd, J=25, 14.6Hz, 2H), 1.37(d, J=7.2Hz, 3H);
HR-FABMS Calcd for C15H16F3N2O2(M++H):313.1164, Found:313.1167.
<
실시예
2>(S)-2-((5-(3-
클로로
-4-
메톡시페닐
)
퓨란
-2-일)
메틸아미노
)
프로판
아미드
상기 실시예 1에서 5-(3-(트리플루오로메틸)푸르푸랄 대신에 5-(3-클로로-4-메톡시-페닐)푸르푸랄을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 반응하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트:메탄올:헥산=7:1:1)로 정제하여 백색 분말의 목적 화합물(59%)을 얻었다.
mp 101-102℃; [α]D 25-14.7° (c 0.99, 메탄올);
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.65 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.49(dd, J=8.6,4Hz, 1H), 7.08(brs, 1H), 6.94(d, J=8.4Hz, 1H), 6.46(d, J=3.2Hz, 1H), 6.25(d, J=3.2Hz, 1H), 5.28(brs, 1H), 3.93(s, 3H), 3.82(dd, J=24.6, 14.4Hz, 2H), 3.30(q,J=6.8Hz, 1H), 1.36(d, J=6.8Hz, 3H);
HR-FABMS Calcd for C15H18ClN2O3(M++H):309.1006, Found:309.1009.
<
실시예
3>(S)-2-((5-(4-
클로로페닐
)
퓨란
-2-일)
메틸아미노
)
프로판아미드
상기 실시예 1에서 5-(3-(트리플루오로메틸)푸르푸랄 대신에 5-(4-클로로페닐)푸르푸랄을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 반응하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트:메탄올=7:1)로 정제하여 백색 분말의 목적 화합물(56%)을 얻었다.
mp 102-104℃;
[α]D 25-14.3° (c1.03, 메탄올);
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.34(d, J=8.8Hz, 2H), 7.07(brs, 1H), 6.56(d, J=3.2Hz, 1H), 6.28(d, J=3.2Hz, 1H), 5.36(brs, 1H), 3.83(dd, J=23.4,14.8Hz, 2H), 3.32(q, J=7.2Hz, 1H), 1.36(d, J=6.8Hz, 3H);
HR-FABMS Calcd for C14H16ClN2O2(M++H):279.0900,Found:279.0902.
<
실시예
4> (S)-2-((5-(4-
클로로페닐
)
이속사졸
-3-일)
메틸아미노
)
프로판아미
드
상기 실시예 1에서 5-(3-(트리플루오로메틸)푸르푸랄 대신에 5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-카복스알데하이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1 과 유사하게 반응하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:메탄올=7:1)로 정제하여 백색 분말의 목적 화합물(62%)을 얻었다.
mp 113℃;
[α]D 25-9.1° (c1.00, 메탄올);
1HNMR(400MHz, CDCl3)δ 7.71 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.45(d, J=9.2Hz, 2H), 6.92(brs, 1H), 6.47(s, 1H), 5.33(brs, 1H), 3.92(s, 2H), 3.32(q, J=7.2Hz, 1H), 1.39(d, J=6.8Hz, 3H);
HR-FABMS Calcd for C13H15ClN3O2(M++H):280.0853,Found:280.0849.
<
실시예
5> (S)-2-(4-(4-
시아노페녹시
)
벤질아미노
)
프로판아미드
상기 실시예 1에서 5-(3-(트리플루오로메틸)푸르푸랄 대신에 4-(4-포밀페녹시)벤조나이트릴을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 반응하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:메탄올=1:1)로 정제하여 투명한 오일의 목적 화합물(62%)을 얻었다.
[α]D 25-8.6° (c1.03, 메탄올);
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.60 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.35(d, J=8.8Hz, 2H), 7.04(d, J=8.4Hz, 2H), 7.00(d, J=6.8Hz, 2H), 5.34(brs, 1H), 3.80(dd, J=21.4,13.2Hz, 2H), 3.28(q,J=7.2Hz, 1H), 1.38(d, J=7.2Hz, 3H);
HR-FABMS Calcd for C17H18N3O2(M++H):296.1399,Found:296.1397.
<
실시예
6> (S)-2-((5-
클로로
-1H-인돌-3-일)
메틸아미노
)
프로판아미드
상기 실시예 1에서 5-(3-(트리플루오로메틸)푸르푸랄 대신에 5-클로로인돌-3-카복스알데하이드를 사용하고, 교반환류로 24 시간 동안 반응시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 반응하여 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트:메탄올=2:1)로 정제하여 담갈색의 목적 화합물(65%)을 얻었다;
mp 112℃; [α]D 25-9.0° (c 1.01, 메탄올);
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.16(brs, 1H), 7.61(d, J=1.6Hz, 1H), 7.30(d, J=8.4Hz, 1H), 7.18-7.15(m, 2H), 7.06(brs, 1H), 5.29(brs, 1H), 3.94(dd, J=18.8,13.2Hz, 2H), 3.29(q, J=6.8Hz, 1H), 1.35(d, J=6.8Hz, 3H);
HR-FABMS Calcd for C12H15ClN3O(M++H):252.0904,Found:252.0900.
<
실시예
7> (S)-2-(4-
몰포리노벤질아미노
)
프로판아미드
상기 실시예 1에서 5-(3-(트리플루오로메틸)푸르푸랄 대신에 4-(4-포밀페닐)몰포린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 반응하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:메탄올=1:1)로 정제하여 백색 분말의 목적 화합물(91%)을 얻었다.
mp 192-194℃;
[α]D 25-7.2° (c 0.99, 메탄올);
1H NMR(400MHz, D2O) δ 7.37(d, J=8.8Hz, 2H), 7.14(d, J=8.4Hz, 2H), 3.94(t, J=4.8Hz, 4H), 3.78(dd, J=32, 12.8Hz, 2H), 3.47(q, J=6.8Hz, 1H), 3.21(t, J=4.8Hz, 4H), 1.33(d, J=6.8Hz, 3H);
HR-FABMS Calcd for C14H22N3O2(M++H):264.1712,Found:264.1710.
<
실시예
8> (S)-2-(4-(피리딘-4-일)
벤질아미노
)
프로판아미드
상기 실시예 1에서 5-(3-(트리플루오로메틸)푸르푸랄 대신에 4-(4-포밀페닐)피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 반응하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트:메탄올=1:1)로 정제하여 백색 분말의 목적 화합물(58%)을 얻었다.
mp 172-175℃;
[α]D 25-9.9° (c 0.99, 메탄올);
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.66(dd, J=4.4,1.6Hz, 2H), 7.62(dd, J=6.4,1.6Hz, 2H), 7.50(dd, J=4.4,1.6Hz, 2H), 7.43(dd, J=6.4,1.6Hz, 2H), 7.02(brs, 1H), 5.31(brs, 1H), 3.85(dd, J=23.2,13.6Hz, 2H), 3.29(q,J=6.8Hz, 1H), 1.38(d, J=6.8Hz, 3H);
HR-FABMS Calcd for C15H18N3O(M++H):256.1450,Found:256.1447.
<
실시예
9> (S)-2-(4-(피리미딘-5-일)
벤질아미노
)
프로판아미드
상기 실시예 1에서 5-(3-(트리플루오로메틸)푸르푸랄 대신에 4-(피리미딘-5-일)벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 반응하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:메탄올:헥산=4:1:1)로 정제하여 백색 분말의 목적 화합물(80%)을 얻었다.
mp 147-149℃;
[α]D 25-9.4° (c 1.03, 메탄올);
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ9.21(s, 1H), 8.95(s, 2H), 7.57(d, J=8.4Hz, 2H), 7.47(d, J=8.4Hz, 2H), 7.00(brs, 1H), 5.30(brs, 1H), 3.86(dd, J=22.8,14Hz, 2H), 3.29(q,J=6.8Hz, 1H), 1.39(d, J=6.8Hz, 3H);
HR-FABMS Calcd for C14H17N4O(M++H):257.1402,Found:257.1404.
<
실시예
10> (S)-2-(4-(4-
메틸피페라진
-1-일)
벤질아미노
)
프로판아미드
상기 실시예 1에서 5-(3-(트리플루오로메틸)푸르푸랄 대신에 4-(4-메틸피페라지닐)벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 반응하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:메탄올=1:1)로 정제하여 백색 분말의 목적 화합물(25%)을 얻었다.
mp 134-136℃;
[α]D 25-6.5° (c1.00, 메탄올);
1H NMR(400MHz, D2O) δ 7.34 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.13(d, J=8.8Hz, 2H), 3.67(dd, J=39.4,12.8Hz, 2H), 3.33(q,J=6.8Hz, 1H), 3.20(brs, 4H), 2.68(brs, 4H), 2.33(s, 3H), 1.27(d, J=7.2Hz, 3H);
HR-FABMS Calcd for C15H25N4O(M++H):277.2028,Found:277.2030.
<
실시예
11> 3-((5-(3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)
퓨란
-2-일)
메틸아미노
)
벤즈아마이드
질소 가스 치환 하에서 3-아미노벤즈아마이드(0.4 mmol)와 5-(3-(트리플루오로메틸)푸르푸랄(0.4 mmol)를 건조 메틸렌 클로라이드에 혼합하고 약 30분간 교반하였다. 그 후 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.6 mmol)를 가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물의 메틸렌 클로라이드 용매를 감압증발 시켰다. 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 황색 분말의 목적 화합물(13%)을 얻었다.
mp 116-118℃;
1H NMR(400MHz, Acetone-d6) δ 7.98-7.96(m, 2H), 7.64(t, J=8.0Hz, 1H), 7.60(t, J=8.0Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.19-7.18(m, 2H), 6.98(d, J=3.2Hz, 1H), 6.93-6.90(m, 1H), 6.46(d, J=3.2Hz, 1H), 5.68(brs, 1H), 4.50(d, J=5.6Hz, 2H);
HR-EIMS Calcd for C19H15F3N2O2(M+):360.1086,Found:360.1086.
<
실시예
12> 3-((5-(3-
클로로
-4-
메톡시페닐
)
퓨란
-2-일)
메틸아미노
)
벤즈아마이드
상기 실시예 11에서 5-(3-(트리플루오로메틸)푸르푸랄 대신에 5-(3-클로로-4-메톡시-페닐)푸르푸랄을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 11과 유사한 방법으로 반응하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트)로 정제하여 황색 분말의 목적 화합물(27%)을 얻었다.
mp 159℃;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.70(d, J=2Hz, 1H),
7.61(dd, J=8.8,2Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.19-7.17(m, 2H), 7.15(d, J=8.8Hz, 1H), 6.92-6.89(m, 1H), 6.70(d, J=3.6Hz, 1H), 6.39(d, J=3.2Hz, 1H), 5.64(brs, 1H), 4.45(d, J=6Hz, 2H), 3.92(s, 3H);
HR-EIMS Calcd for C19H17ClN2O3(M+):356.0928,Found:356.0926.
<
실시예
13> 3-((5-(4-
클로로페닐
)
퓨란
-2-일)
메틸아미노
)
벤즈아마이드
상기 실시예 11에서 5-(3-(트리플루오로메틸)푸르푸랄 대신에 5-(4-클로로페닐)푸르푸랄과 3-아미노벤즈아마이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 11과 유사한 방법으로 반응하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트)로 정제하여 황색 분말의 목적 화합물(62%)을 얻었다.
mp 145-147℃; 1HNMR(400MHz, Acetone-d6) δ 7.70(d, J=8.8Hz, 2H), 7.42(d, J=8.8Hz, 2H), 7.36(s, 1H), 7.19-7.17(m, 2H), 6.92-6.89(m, 1H), 6.81(d, J=3.6Hz, 1H), 6.41(d, J=3.6Hz, 1H), 5.65(brs, 1H), 6.47(d, J=5.6Hz, 2H);
HR-EIMS Calcd for C18H15ClN2O2(M+):326.0822,Found:326.0822.
<
실시예
14> 3-((5-(4-
클로로페닐
)
이속사졸
-3-일)
메틸아미노
)
벤즈아마이드
단계 1: 3-((5-(4-
클로로페닐
)
이속사졸
-3-일)
메틸렌아미노
)
벤즈아마이드
질소 가스 치환 하에서 3-아미노벤즈아마이드(0.4 mmol)와 5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-카복스알데하이드(0.4 mmol)를 건조 메틸렌 클로라이드에 혼합하고 약 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 석출된 침전물을 메탄올로 세척한 후 건조하여 황색 분말의 목적 화합물(41.3%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.86(s, 1H), 8.07(brs, 1H), 8.04(d, J=6.8Hz, 2H), 7.89-7.88(m, 1H), 7.85-7.83(m, 1H), 7.66(d, J=8.8,2H), 7.62(s, 1H), 7.55(d, J=5.2,2H), 7.46(brs, 1H)
단계 2: 3-((5-(4-
클로로페닐
)
이속사졸
-3-일)
메틸아미노
)
벤즈아마이드
상기 단계 1에서 얻은 3-((5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일)메틸렌아미노)벤즈아마이드를 질소 치환 하에 디메틸포름아마이드에 녹이고 분말의 4분자체 가한 후 교반하였다. 상기 반응물에 소듐보로하이드라이드(NaBH4, 0.6 mmol)를 가한 후 상온에서 24시간 교반하였다. 셀라이트545를 이용하여 여과하고 여액을 감압 농축한 후 에테르로 잔류물을 추출하고 유기층을 브라인으로 세척한 후 황산마그네슘으로로 건조시키고 감압여과, 증발하였다. 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트:메탄올=9:1)로 정제하여 백색 분말의 목적 화합물(23%)을 얻었다.
mp 184-186℃;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87(d, J=8.8Hz, 2H), 7.77(brs, 1H), 7.58(d, J=9.2,Hz, 2H), 7.18(brs, 1H), 7.16(t, J=2Hz, 1H), 7.13(d, J=7.6Hz, 1H), 7.08-7.06(m, 1H), 6.98(s, 1H), 6.79(d, J=8Hz, 1H), 4.40(d, J=4.8Hz, 2H);
HR-EIMS Calcd for C17H14ClN3O2(M+):327.0775,Found:327.0772.
<
실시예
15> 3-(4-(4-
시아노페녹시
)
벤질리덴아미노
)
벤즈아마이드
단계 1: 3-(4-(4-
시아노페녹시
)
벤질리덴아미노
)
벤즈아마이드
상기 실시예 14의 단계 1에서 5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-카복스알데하이드 대신에 4-(4-포밀페녹시)벤조나이트릴을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 14의 단계 1과 유사한 방법으로 반응하여 생성된 침전물을 메탄올로 세척한 후 건조하여 백색 분말의 목적 화합물(65%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.03(brs, 1H), 7.90(d, J=8.8Hz, 2H), 7.77-7.74(m, 2H), 7.50(t, J=8Hz, 1H), 7.43-7.40(m, 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 2H), 7.23(d, J=8.8Hz, 2H)
단계 2: 3-(4-(4-
시아노페녹시
)
벤질아미노
)
벤즈아마이드
상기 실시예 14의 단계 2에서 3-((5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일)메틸렌아미노)벤즈아마이드 대신에 상기 단계 1에서 얻은 3-(4-(4-시아노페녹시)벤질리덴아미노)벤즈아마이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 14의 단계 2와 유사한 방법으로 반응하여 담갈색 분말의 목적 화합물(16%)을 얻었다.
mp 108-110℃;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.77(brs, 1H), 7.45(d, J=8.4Hz, 2H), 7.19(brs, 1H), 7.11(d, J=8.4Hz, 2H), 7.10-7.08(m, 1H), 7.06(d, J=8.8Hz, 2H), 7.02(d, J=8Hz, 1H), 6.71(d, J=6.8Hz, 1H), 6.44(t, J=6.2Hz, 1H), 4.32(d, J=6.0Hz, 2H);
HR-EIMS Calcd for C21H17N3O2(M+):343.1321,Found:343.1324.
<
실시예
16> 3-((5-
클로로
-1H-인돌-3-일)
메틸아미노
)
벤즈아마이드
상기 실시예 11에서 5-(3-(트리플루오로메틸)푸르푸랄 대신에 5-클로로인돌-3-카복스알데하이드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 11과 유사한 방법으로 반응하여 갈색 오일의 목적 화합물(63%)을 얻었다;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (brs, 1H), 7.74 (brs, 1H), 7.69 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.40(d, J=2.4Hz, 1H), 7.36(d, J=8.8Hz, 1H), 7.16-7.15(m, 1H), 7.09-7.05(m, 2H), 7.00(d, J=8.0Hz, 1H), 6.79(dd, J=8.0,2.4Hz, 1H), 6.13(brs, 1H), 4.37(d, J=5.6Hz, 2H);
HR-EIMS Calcd for C16H14ClN3O(M+):299.0825,Found:299.0823.
<
실시예
17> 3-(4-
몰포리노벤질아미노
)
벤즈아마이드
상기 실시예 11에서 5-(3-(트리플루오로메틸)푸르푸랄 대신에 4-(4-포밀페닐)몰포린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 11과 유사한 방법으로 반응하여 황색 분말(33%)의 목적 화합물을 얻었다.
mp 167-168℃;
1H NMR(400 MHz, Acetone-d6) δ 7.28(d, J=8.8Hz, 2H), 7.25(s, 1H), 7.14-7.12(m, 2H), 6.92(d, J=8.8Hz, 2H), 6.80(dt, J=6.0,2.8Hz, 1H), 6.39(brs, 1H), 5.48(brs, 1H), 4.29(d, J=5.6Hz, 2H), 3.76(t, J=4.8Hz, 4H), 3.10(t, J=4.8Hz, 4H);
HR-EIMS Calcd for C19H17ClN2O3(M+):311.1634,Found:311.1631.
<
실시예
18> N-((5-(3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)
퓨란
-2-일)
메틸
)(3,4,5-
트리
메톡시페닐)
메탄아민
질소 가스 치환 하에서 3,4,5-트리메톡시벤질아민(0.4 mmol)와 5-(3-(트리플루오로메틸)푸르푸랄(0.4 mmol)를 건조 메틸렌 클로라이드에 혼합하고 약 30분간 교반하였다. 그 후 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.6 mmol)를 가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물의 메틸렌 클로라이드 용매를 감압증발 시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:메탄올=5:1)로 정제하여 적색 오일의 목적 화합물(32%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.90 (s, 1H), 7.81 (td, J=4.8,1.6Hz, 1H), 7.50-7.48(m, 2H), 6.69(d, J=3.2Hz, 1H), 6.59(s, 2H), 6.32(d, J=3.2Hz, 1H), 3.89(s, 2H), 3.85(d, J=10.8Hz, 9H), 3.80(s, 2H);
HR-FABMS Calcd for C22H23F3NO4(M++H):422.1579,Found:422.1579.
<
실시예
19> N-((5-(3-
클로로
-4-
메톡시페닐
)
퓨란
-2-일)
메틸
)(3,4,5-
트리메톡시페닐
)
메탄아민
상기 실시예 18에서 5-(3-(트리플루오로메틸)푸르푸랄 대신에 5-(3-클로로-4-메톡시-페닐)푸르푸랄을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 18과 유사한 방법으로 반응하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트:메탄올=9:1)로 정제하여 적색 오일의 목적 화합물(50%)을 얻었다;
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.68 (d, J=2Hz, 1H), 7.50(dd, J=8.4,2.0Hz, 1H), 6.93(d, J=8.4Hz, 1H), 6.59(s, 2H), 6.48(d, J=3.2Hz, 1H), 6.26(d, J=3.2Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.85(d, J=11.2Hz, 9H), 3.86(s, 2H), 3.79(s, 2H);
HR-FABMS Calcd for C22H25ClNO5(M++H):418.1421,Found:418.1420.
<
실시예
20> N-((5-(4-
클로로페닐
)
퓨란
-2-일)
메틸
)(3,4,5-
트리메톡시페닐
)
메탄아민
상기 실시예 18에서 5-(3-(트리플루오로메틸)푸르푸랄 대신에 5-(4-클로로페닐)푸르푸랄을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 18과 유사한 방법으로 반응하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:메탄올=5:1)로 정제하여 적색 오일의 목적 화합물(37%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.58 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.34(d, J=8.4Hz, 2H), 6.59-6.58(m, 3H), 6.28(d, J=3.2Hz, 1H), 3.86(s, 2H), 3.85(d, J=9.6Hz, 9H), 3.79(s, 2H);
HR-FABMS Calcd for C21H23ClNO4(M++H):388.1316,Found:388.1313.
<
실시예
21> 4-(4-((3,4,5-
트리메톡시벤질아미노
)
메틸
)
페녹시
)
벤조나이트릴
상기 실시예 18에서 5-(3-(트리플루오로메틸)푸르푸랄 대신에 4-(4-포밀페녹시)벤조나이트릴을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 18과 유사한 방법으로 반응하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:메탄올=2:1)로 정제하여 적색 오일의 목적 화합물(56%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.60(dd, J=6.8,2.0Hz, 2H), 7.39(dd, J=6.4,2.0Hz, 2H), 7.03(dd, J=6.8,2.0Hz, 2H), 7.00(dd, J=6.8,2.0Hz, 2H), 6.59(s, 2H), 3.86(d, J=10Hz, 9H), 3.84(s, 2H), 3.80(s, 2H);
HR-FABMS Calcd for C24H25N2O4(M++H):405.1814,Found:405.1813.
<
실시예
22> N-((5-
클로로
-1H-인돌-3-일)
메틸
)(3,4,5-
트리메톡시페닐
)
메탄아민
상기 실시예 18에서 5-(3-(트리플루오로메틸)푸르푸랄 대신에 5-클로로인돌-3-카복스알데하이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 18과 유사한 방법으로 반응하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:메탄올=2:1)로 정제하여 적색 고체(43%)를 얻었다.
mp 108-111℃;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.08 (brs, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.29 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.16(dd, J=8.8,2.0Hz, 1H), 6.60(s, 2H), 3.98(s, 2H), 3.86(d, J=8.4Hz, 9H), 3.82(s, 2H);
HR-FABMS Calcd for C19H22ClN2O3(M++H):361.1319,Found:361.1316.
<
실시예
23> N-(4-
몰포리노벤질
)(3,4,5-
트리메톡시페닐
)
메탄아민
상기 실시예 18에서 5-(3-(트리플루오로메틸)푸르푸랄 대신에 4-(4-포밀페닐)몰포린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 18과 유사한 방법으로 반응하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트:메탄올=1:1)로 정제하여 적색 분말의 목적 화합물(35%)을 얻었다.
mp 90-94℃;
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.25 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.90(d, J=8.8Hz, 2H), 6.57(s, 2H), 3.88-3.84(m, 13H), 3.75(d, J=4.8Hz, 4H), 3.15(t, J=4.8Hz, 4H);
HR-FABMS Calcd for C21H29N2O4(M++H):373.2127,Found:373.2126.
<
실시예
24> N-(4-(피리딘-4-일)벤질)(3,4,5-
트리메톡시페닐
)
메탄아민
상기 실시예 18에서 5-(3-(트리플루오로메틸)푸르푸랄 대신에 4-(4-포밀페닐)피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 18과 유사한 방법으로 반응하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:메탄올=2:1)로 정제하여 검정색의 오일의 목적 화합물(40%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.66 (dd, J=4.8,1.6Hz, 2H), 7.63(d, J=8.4Hz, 2H), 7.52(dd, J=4.8,1.6Hz, 2H), 7.48(d, J=8.4Hz, 2H), 6.59(s, 2H), 3.89(s, 2H), 3.86(d, J=11.2Hz, 9H), 3.79(s, 2H);
HR-FABMS Calcd for C22H25N2O3(M++H):365.1865,Found:365.1864.
<
실시예
25> N-(4-(피리미딘-5-일)벤질)(3,4,5-
트리메톡시페닐
)
메탄아민
상기 실시예 18에서 5-(3-(트리플루오로메틸)푸르푸랄 대신에 4-(피리미딘-5-일)벤즈알데하이드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 18과 유사한 방법으로 반응하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:메탄올=9:1)로 정제하여 적색 고체의 목적 화합물(29%)을 얻었다.
mp 66-68℃;
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.21 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 7.57 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.51(d, J=8.4Hz, 2H), 6.60(s, 2H), 3.91(s, 2H), 3.86(d, J=11.2Hz, 9H), 3.80(s, 2H);
HR-FABMS Calcd for C21H24N3O3(M++H):366.1818,Found:366.1819.
<
실험예
1> 칼슘 채널 활성 억제 효과 평가
상기 실시예 1 내지 25의 화합물의 T-형 및 N-타입 칼슘 채널 활성 억제에 대한 효과를 알아보기 위하여 전세포 패치 클램프법(whole-cell patch-clamp)을 이용하여 T-형 및 N-타입 칼슘 채널 활성 측정하였다.
구체적으로, 배양용액은 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium)에 10% 소태아 혈청 (FBS), 1% 페니실린/스트렙토마이신(v/v)을 첨가하여 제조하여 사용하였다. 세포는 95% O2/ 5% CO2의 습한 조건의 배양기에서 36.5℃의 온도에서 배양하였다. 배양용액은 3-4일에 한번씩 교체하고, 세포는 일주일마다 분주(sub-culture)해주었으며, G-418 (0.5 ㎎/㎖) 용액을 사용하여 α1G T-형 및 α 1B N-타입 칼슘 채널을 발현시킨 HEK293 세포만을 자라게 하였다. T-형 칼슘채널 활성 측정법에 사용된 세포들은 매번 분주할 때 폴리-L-리신 (0.5 ㎎/㎖)으로 코팅 처리한 커버 슬립에 배양한 후 2~4일 후 에 기록하였다. 단일세포 수준에서 T-형 칼슘 채널의 전류 측정을 위해 EPC-9 증폭기(HEKA, German)를 사용하여 전기생리학적 전세포 패치 클램프 방법으로 측정하였다. T-형 칼슘채널 활성 측정의 용액 조성으로는 세포 외부용액으로 140 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 10 mM HEPES (pH 7.4)를 사용하였고, 세포 내부용액으로는 KCl 130 mM, HEPES 10 mM, EGTA 11 mM, MgATP 5 mM (pH 7.4)을 사용하였다. 낮은 전압에서 활성화되는 T-형 칼슘채널 활성 프로토콜로는 상기에서 만든 세포 내부용액을 넣은 3-4 MΩ 저항의 미세유리 전극을 단일세포에 찔러 전세포 기록 (whole-cell recording) 모드가 되게 한 후, 세포막 전위를 -100 mV로 고정한 후 매 15초 마다 -30 mV (50 ms 지속기간)로 저분극 시켰을 때의 T-형 칼슘 채널활성으로 인한 내향전류의 피크크기에 대한 약물효과를 측정하였다. 결과는 표 2에 나타내었다.
| 실시예 | HEK 293 세포(T-형: α1G) | HEK 293 세포(N-타입:α1B) | ||
| % 억제(10 μM) | IC50(μM) | % 억제(10 μM) | IC50(μM) | |
| 1 | 12.9 ± 2.5 | - | - | - |
| 2 | 13.3 ± 1.6 | - | - | - |
| 3 | 8.0 ± 3.3 | - | - | - |
| 4 | 1.6 ± 2.2 | - | - | - |
| 5 | 6.9 ± 1.5 | - | - | - |
| 6 | 25.1 ± 3.7 | - | - | - |
| 7 | 4.8 ± 0.4 | - | - | - |
| 8 | 5.9 ± 1.0 | - | - | - |
| 9 | 7.6 ± 3.9 | - | - | - |
| 10 | 4.9 ± 0.8 | - | - | - |
| 11 | 39.3 ± 11.9 | - | - | - |
| 12 | 41.6 ± 4.0 | - | - | - |
| 13 | 14.5 ± 3.8 | - | - | - |
| 14 | 25.2 ± 2.7 | - | - | - |
| 15 | 53.0 ± 8.3 | 7.4 ± 1.6 | 21.6 ± 4.7 | - |
| 16 | 39.9 ± 1.4 | - | - | - |
| 17 | 4.1 ± 0.4 | - | - | - |
| 18 | 86.6 ± 4.8 | 2.5 ± 0.3 | 81.6 ± 5.5 | 6.7 ± 1.1 |
| 19 | 77.6 ± 0.8 | 2.4 ± 0.2 | 70.6 ± 2.9 | 5.9 ± 0.4 |
| 20 | 91.3 ± 8.8 | 1.9 ± 0.3 | 80.2 ± 2.5 | 4.3 ± 0.4 |
| 21 | 60.4 ± 1.0 | 6.4 ± 0.3 | 54.9 ± 4.3 | 9.4 ± 0.8 |
| 22 | 64.2 ± 5.9 | 5.2 ± 0.5 | 75.2 ± 12.7 | 9.5 ± 1.3 |
| 23 | 9.8 ± 0.5 | - | - | - |
| 24 | 21.9 ± 3.0 | - | - | - |
| 25 | 38.3 ± 1.5 | - | - | - |
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물 중, 실시예 15, 18, 19, 20, 21 및 22의 화합물은 T-형 칼슘 채널 활성 억제%가 50% 이상이고, IC50 값이 10 μM 이하이며, 특히 실시예 18, 19 및 20의 화합물은 T-형 칼슘 채널 활성 억제%가 75% 이상이고, IC50 값이 3 μM 이하로 나타났다.
또한, 본 발명에 따른 화합물 중 실시예 18, 19, 20, 21 및 22의 화합물은 N-형 칼슘 채널 활성 억제%가 50% 이상이고, IC50 값이 10 μM 이하이며, 특히 실시예 18, 19, 20 및 22의 화합물은 N-형 칼슘 채널 활성 억제%가 70% 이상으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 T-형 또는 N-형 칼슘 채널 활성을 억제함으로써, T-형 또는 N-형 칼슘 채널에 의해 유발되는 고혈압, 암, 간질 또는 신경성 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<
제제예
1> 약학적 제제의 제조
<1-1>
산제의
제조
화학식 1로 표시되는 아민 화합물
2 g
유당
1 g
상기의 성분을 혼합한 후, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
화학식 1로 표시되는 아민 화합물
100 ㎎
옥수수전분
100 ㎎
유 당
100 ㎎
스테아린산 마그네슘
2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
화학식 1로 표시되는 아민 화합물
100 ㎎
옥수수전분
100 ㎎
유 당
100 ㎎
스테아린산 마그네슘
2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 주사액제의 제조
화학식 1로 표시되는 아민 화합물
10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP
pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP
최대 1 ㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 본 발명에 따른 화합물을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120 ℃에서 15 분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.
<
제조예
2> 건강식품의 제조
화학식 1로 표시되는 아민 화합물
500 ng
비타민 혼합물
적량
비타민 A 아세테이트
70 ㎍
비타민 E
1.0 ㎎
비타민
0.13 ㎎
비타민 B2
0.15 ㎎
비타민 B6
0.5 ㎎
비타민 B12
0.2 ㎍
비타민 C
10 ㎎
비오틴
10 ㎍
니코틴산아미드
1.7 ㎎
엽산
50 ㎎
판토텐산 칼슘
0.5 ㎎
무기질 혼합물
적량
황산제1철
1.75 ㎎
산화아연
0.82 ㎎
탄산마그네슘
25.3 ㎎
제1인산칼륨
15 ㎎
제2인산칼슘
55 ㎎
구연산칼륨
90 ㎎
탄산칼슘
100 ㎎
염화마그네슘
24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<
제제예
3>
건강음료의
제조
화학식 1로 표시되는 아민 화합물
500 ng
구연산
1000 ㎎
올리고당
100 g
매실농축액
2 g
타우린
1 g
정제수를 가하여 전체
900 ㎖
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (15)
- 하기 화학식 1로 표시되는 아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
(R1은 C6 - 10아릴 또는 질소 원자(N), 산소 원자(O) 및 황 원자(S)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8 원자 단일고리의 헤테로아릴 또는 8 내지 11 원자 이중고리의 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 R1은 비치환 또는 할로겐, C6-10아릴, C6-10아릴옥시 및 질소 원자(N), 산소 원자(O) 및 황 원자(S)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8 원자 단일고리의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 이때, 상기 치환기는 비치환 또는 할로겐, 직쇄 또는 측쇄의 C1-4알킬, 직쇄 또는 측쇄의 C1-4알콕시, 직쇄 또는 측쇄의 C1-4할로알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 더 치환될 수 있고; 및
R2는 -A(C=O)NH2 또는 비치환 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1 - 4알콕시로 치환된 C6 -10아릴알킬이고, 여기서, 상기 A는 -CH(CH3)- 또는 -C6H6-이다).
- 하기 화학식 2, 3 또는 4로 표시되는 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
(상기 화학식 2 내지 4에서, R1은 제1항에서 정의한 바와 같다).
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1은 비치환 또는 염소, 페닐, 페녹시, 피리딘, 피리미딘, 피페라진 및 몰포린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종으로 치환된 페닐, 퓨라닐, 이속사졸 또는 인돌이고, 여기서, 상기 치환기는 비치환 또는 염소, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 더 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1은,
,
,
,
,
,
,
,
및
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서,
R2는 -A(C=O)NH2 또는 비치환 또는 C1 - 2알콕시로 치환된 벤질이고, 여기서, 상기 A는 -CH(CH3)- 또는 -C6H6-인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서,
R2는,
및
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은:
(1) (S)-2-((5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)퓨란-2-일)메틸아미노)프로판아미드;
(2) (S)-2-((5-(3-클로로-4-메톡시페닐)퓨란-2-일)메틸아미노)프로판아미드;
(3)(S)-2-((5-(4-클로로페닐)퓨란-2-일)메틸아미노)프로판아미드;
(4) (S)-2-((5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일)메틸아미노)프로판아미드;
(5) (S)-2-(4-(4-시아노페녹시)벤질아미노)프로판아미드;
(6) (S)-2-((5-클로로-1H-인돌-3-일)메틸아미노)프로판아미드;
(7) (S)-2-(4-몰포리노벤질아미노)프로판아미드;
(8) (S)-2-(4-(피리딘-4-일)벤질아미노)프로판아미드;
(9) (S)-2-(4-(피리미딘-5-일)벤질아미노)프로판아미드;
(10) (S)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질아미노)프로판아미드;
(11) 3-((5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)퓨란-2-일)메틸아미노)벤즈아마이드;
(12) 3-((5-(3-클로로-4-메톡시페닐)퓨란-2-일)메틸아미노)벤즈아마이드;
(13) 3-((5-(4-클로로페닐)퓨란-2-일)메틸아미노)벤즈아마이드;
(14) 3-((5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일)메틸아미노)벤즈아마이드;
(15) 3-(4-(4-시아노페녹시)벤질아미노)벤즈아마이드;
(16) 3-((5-클로로-1H-인돌-3-일)메틸아미노)벤즈아마이드;
(17) 3-(4-몰포리노벤질아미노)벤즈아마이드;
(18) N-((5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)퓨란-2-일)메틸)(3,4,5-트리메톡시페닐) 메탄아민;
(19) N-((5-(3-클로로-4-메톡시페닐)퓨란-2-일)메틸)(3,4,5-트리메톡시페닐)
메탄아민;
(20) N-((5-(4-클로로페닐)퓨란-2-일)메틸)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄아민;
(21) 4-(4-((3,4,5-트리메톡시벤질아미노)메틸)페녹시)벤조나이트릴;
(22) N-((5-클로로-1H-인돌-3-일)메틸)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄아민;
(23) N-(4-몰포리노벤질)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄아민;
(24) N-(4-(피리딘-4-일)벤질)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄아민; 및
(25) N-(4-(피리미딘-5-일)벤질)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄아민;으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항의 화합물의 제조방법:
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서, R1 및 R2은 제1항에 정의한 바와 같다).
- 하기 반응식 2, 3 또는 4에 나타난 바와 같이,
화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 7, 8 또는 9로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 2, 3 또는 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제2항의 화학식 2, 3 또는 4로 표시되는 화합물의 제조방법:
[반응식 2]
[반응식 3]
[반응식 4]
(상기 반응식 2, 3 또는 4에서, R1 및 R2은 제1항에 정의한 바와 같다).
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 T-형 또는 N-형 칼슘 이온 채널의 활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제10항에 있어서,
상기 T-형 또는 N-형 칼슘 이온 채널의 활성에 의해 유발되는 질환은 간질, 우울증, 파킨스씨병, 치매, 수면장애, 고혈압, 심부정맥, 협심증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증 및 신경성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제10항에 있어서,
상기 질환은 T-형 또는 N-형 칼슘 이온 채널이 발현된 암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 T-형 또는 N-형 칼슘 이온 채널의 활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
- 제13항에 있어서,
상기 T-형 또는 N-형 칼슘 이온 채널의 활성에 의해 유발되는 질환은 간질, 우울증, 파킨스씨병, 치매, 수면장애, 고혈압, 심부정맥, 협심증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증 및 신경성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
- 제13항에 있어서,
상기 질환은 T-형 또는 N-형 칼슘 이온 채널이 발현된 암인 것을 특징으로 하는 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020130166824A KR101591772B1 (ko) | 2013-12-30 | 2013-12-30 | 신규한 아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 t-형 또는 n-형 칼슘 채널 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020130166824A KR101591772B1 (ko) | 2013-12-30 | 2013-12-30 | 신규한 아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 t-형 또는 n-형 칼슘 채널 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20150080081A true KR20150080081A (ko) | 2015-07-09 |
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| KR1020130166824A KR101591772B1 (ko) | 2013-12-30 | 2013-12-30 | 신규한 아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 t-형 또는 n-형 칼슘 채널 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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|---|---|---|---|---|
| KR20190126525A (ko) * | 2018-05-02 | 2019-11-12 | 이화여자대학교 산학협력단 | 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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-
2013
- 2013-12-30 KR KR1020130166824A patent/KR101591772B1/ko active IP Right Grant
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