KR20150074117A - 체액의 샘플을 분석하는 방법 - Google Patents

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Abstract

체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하는 방법, 예를 들어, 혈액 글루코스 농도를 결정하는 방법이 제안된다. 본 방법은:
a) 적어도 하나의 테스트 물질 (126) 및 체액의 샘플의 검출 반응의 진행을 나타내는 적어도 하나의 측정 값의 시간 전개를 모니터링하고, 측정 값들을 포함하는 적어도 하나의 측정 곡선 F(t) 을 제공함으로써 복수의 측정 값들을 기록하는 단계로서, 적어도 측정 곡선의 평가 부분은 지수적 특성을 가지며, 측정 곡선에 포함된 측정 값들은 상이한 시점들에서 획득되며, 검출 반응은 적어도 하나의 외란 변수 Y 및 체액에서 검출되는 분석물질의 농도 c 에 의해 영향을 받는 것으로 알려져 있는, 상기 기록하는 단계;
b) 측정 곡선의 최종 값을 유도하는 단계로서, 최종 값은 제 1 변수 x1 을 형성하는, 상기 최종 값을 유도하는 단계;
c) 적어도 측정 곡선의 평가 부분의 지수적 특성을 고려하여 측정 곡선으로부터 적어도 하나의 피트 파라미터를 유도하는 단계로서, 상기 피트 파라미터는 적어도 하나의 제 2 변수 x2 를 형성하는, 상기 적어도 하나의 피트 파라미터를 유도하는 단계;
d) 적어도 하나의 다변수 평가 알고리즘을 이용하여 분석물질의 농도 c 를 유도하는 단계로서, 상기 다변수 평가 알고리즘은 제 1 변수 x1 과 제 2 변수 x2 를 결합하도록 적응되는, 상기 분석물질의 농도 c 를 유도하는 단계
를 포함한다.

Description

체액의 샘플을 분석하는 방법{METHOD FOR ANALYZING A SAMPLE OF A BODY FLUID}
본 발명은 일반적으로 혈액, 세포간질액 또는 다른 유형들의 체액들과 같은, 체액의 샘플을 분석하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하는 평가 디바이스, 및 샘플 분석 디바이스 뿐만 아니라 컴퓨터 프로그램에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법들 및 디바이스들은 특히 체액에서 적어도 하나의 분석물질의 농도를 결정하는, 예컨대 혈당 농도를 결정하는 분야에서 적용가능하다. 이에 추가적으로 또는 대안적으로, 그러나, 하나 이상의 다른 유형들의 체액들의 사용 뿐만 아니라 하나 이상의 다른 유형들의 분석물질들의 결정과 같은, 다른 유형들의 애플리케이션들이 실현가능하다.
당해 분야에서, 체액들 내 하나 이상의 분석물질들을 결정하는 다수의 디바이스들 및 방법들이 알려져 있다. 본 발명의 범위를 한정함이 없이, 이하에서는, 혈당 농도들의 결정에 대해 주로 참조한다.
빠르고 간단한 측정들을 수행하기 위해, 테스트 물질의 사용에, 즉 분석물질을 검출하기 위한 검출 반응을 수행하도록 적응된 하나 이상의 화학적 화합물들 또는 화학적 혼합물들의 사용에, 주로 기초하는 여러 유형들의 테스트 엘리먼트들이 알려져 있다. 테스트 물질은 또한 "테스트 화학물질" 로서 종종 지칭된다. 본 발명 내에서 또한 사용될 수도 있는, 잠재적인 테스트 물질들의 세부 사항들에 대해서는, J. Hoenes 등: The Technology Behind Glucose Meters: Test Strips, Diabetes Technology & Therapeutics, Vol. 10, Supplement 1, 2008, S-10 내지 S-26 에 대해 참조가 이루어질 수도 있다. 또, 참조가 WO 2010/094426 A1 에 대해 그리고 WO 2010/094427 A1 에 대해 이루어질 수도 있다. 이에 추가적으로 또는 대안적으로, WO 2007/012494 A1, WO 2009/103540 A1, WO 2011/012269 A2, WO 2011/012270 A1 또는 WO 2011/012271 A2 에 개시된 바와 같은 테스트 물질이 명명될 수도 있으며, 이것은 또한 cNAD 테스트 물질로서 지칭된다. 또, 참조가 EP 0 354 441 A2, EP 0 431 456 A1, EP 0 302 287 A2, EP 0 547 710 A2 또는 EP 1 593 434 A2 에 대해 이루어질 수도 있다. 모든 이들 문서들에 개시된 바와 같은 테스트 물질들이 또한 본 발명 내에서 사용될 수도 있다. 다른 유형들의 테스트 엘리먼트들 및/또는 테스트 물질들이 실현가능하며 본 발명 내에서 사용될 수도 있다.
하나 이상의 테스트 물질들을 이용함으로써, 검출 반응이 개시될 수도 있으며, 검출 반응의 과정은 결정될 분석물질의 농도에 의존한다. 분석물질의 농도를 유도하기 위해, 검출 반응의 진행을 나타내는 적어도 하나의 측정 값의 시간 전개를 측정하거나 및/또는 모니터링함으로써 검출 반응의 진행이 모니터링될 수도 있다. 이 측정 값은 일반적으로 광학적 측정 값과 같은, 검출 반응에 연계되는 임의의 측정 값을 포함할 수도 있다. 일 예로서, 많은 측정 셋업들에서, 테스트 물질을 포함하는 테스트 필드의 관해와 같은, 광학적 측정 값들이 모니터링된다. 적어도 하나의 측정 값의 시간 전개를 기록함으로써, 측정 곡선이 제공된다.
주요한 도전과제는 측정 곡선으로부터 빠르고 그리고 여전히 신뢰성있는 그리고 정확한 분석물질 농도의 결정에 있다. 이 목적을 위해서, 다수의 방법들 및 디바이스들이 당업계에 알려져 있다.
일 예로서, EP 0 821 234 에서 그리고 US 2002/0146835 A1 에서, 방법들 및 디바이스들이 개시되며, 측정 곡선이 하나 이상의 임계치들과 직접적으로 또는 간접적으로 비교된다. 따라서, 일 예로서, EP 0 821 234 B1 은 칼라들의 차이 값들을 유도하여 이들 차이 값들을 미리 결정된 임계치와 비교함으로써 측정 곡선의 기울기가 결정되는 방법을 개시한다. 이에 의해, 검출 반응의 종점이 결정될 수도 있다. 이와 유사하게, US 2002/0146835 A1 에서, 종점은 테스트하는 엘리먼트의 중간 분석물질 레벨을 미리 결정된 간격들로 계산하여 (n)번째 측정 내지 (n-5)번째 측정에 대응하는 비율 값을 계산함으로써 결정된다. 2개의 연속된 비율 값들이 미리 결정된 값보다 작거나 또는 동일할 때, 종점은 도달되는 것으로 간주되며, 최종 분석물질 레벨이 결정될 수 있다.
또, 하나 이상의 피팅 알고리즘들을 이용하는 여러 방법들 및 디바이스들이 당업계에 알려져 있으며, 여기서 측정 곡선은 하나 이상의 피트 함수 (fit function) 들을 이용함으로써 분석된다. 따라서, WO 2011/061257 A1 에서, 체액을 분석하는 방법 및 디바이스가 개시되며, 여기서 광도계의 측정 곡선이 측정된다. 광학적 투과 시스템의 투과 거동은 측정 값들을 2개의 상이한 측정 파장들에서 검출함으로써 제어된다. 또, 피트 함수들이 2개의 측정 곡선들에 대해 발생되며, 그리고, 피트 곡선들을 외삽함으로써, 측정 값들의 오프셋이 결정된다.
US 2008/0087819 A1 에서, 유체 샘플을 분석하는 방법이 개시되며, 여기서, 또한, 2개의 상이한 파장들이 2개의 측정 곡선들을 유도하는데 사용된다. 측정 곡선들은 2개의 상이한 유형들의 시간 상수들을 갖는 적합한 피트 알고리즘을 수행함으로써, 후속 지수함수적 하강을 가진 지수함수적 상승을 이용하여, 피팅된다.
WO 01/25760 A1 에서, 분석물질 스트립 상 시약과 샘플 유체 사이의 반응의 측정에 적합한 시간을 결정하는 타이밍-독립적인 방법이 개시된다. 여기서, 샘플 유체가 제공되는 매트릭스의 특성의 측정 곡선이 샘플 유체의 애플리케이션 전후 양쪽에서 주기적으로 측정된다. 그 후에, 시간에서 독립적으로 또는 기껏해야 시간에서 선형적으로, 서로 다른 함수로의 이 측정 곡선의 변환이 이루어진다. 그후 제 2 도함수가 미리 결정된 임계치 아래에 들어갈 때를 결정하기 위해 그 변환된 함수의 제 2 도함수가 분석된다. 이 시점에서, 변환된 함수는 샘플 유체에서 분석물질 농도를 산출할 것이다.
EP 1 413 883 A1 에서, 종점-유형 반응 프로파일들의 분석 시간을 감소시키는 방법이 개시된다. 이 목적을 위해서, 검출 반응과 연관되는 관찰가능한 것의 값 또는 레벨의 적어도 3개의 측정들을, 3개의 상이한 시점들에서, 획득하는 검출 반응이 개시된다. 그 후에, 관측가능한 것에 대한 종점 값이 적합한 피트 함수를 이용함으로써 측정들로부터 추정된다.
WO 2006/138226 A2 에서, 샘플에 포함된 분석물질의 농도를 계산하는 배열 및 알고리즘이 개시된다. 여기서, 테스트 화학물질의 칼라 변화 레이트가 검출되며, 적혈구용적율 (hematocrit) 이 칼라 변화 레이트로부터 유도된다. 적혈구용적율을 나타내는 적합한 보정 인자가 글루코스 농도를 보정하기 위해 사용된다.
WO 99/18426 에서, 샘플 내 분석물질의 농도, 특히 혈액 샘플 내 글루코스 함량을 분석하는 방법 및 디바이스가 개시된다. 여기서, 샘플 내 분석물질의 농도는 광학적 반사율에 의해 시간 경과에 따른 검사 스트립의 칼라 반응을 스크리닝함으로써 결정되며, 여기서 선형 함수들 또는 다항식들은 평가 목적들을 위해 채용된다.
분석물질 검출 방법들의 신뢰성 및 재현성을 현저하게 향상시키지만, 당업계에 알려져 있는 방법들은 여전히 여러 방법들로 향상될 수도 있다. 따라서, 첫째로, 당업계에 알려져 있는 대부분의 피팅 알고리즘들은 다소 복잡하며, 높은 전력의 소비, 하드웨어 및 소프트웨어 리소스들 및 평가 시간을 수반한다. 구체적으로 말하면, 휴대용 디바이스들을 이용할 때, 이들 양태들은 상당한 단점들을 초래할 수도 있다.
또, 당업계에 알려져 있는 대부분의 방법들 및 디바이스들은 자극들 및 오작동들, 예컨대 측정 곡선들에서 오프셋들, 지터 또는 불연속들에 민감할 수 있다. 체액의 샘플 자체의 여러 경계 조건들, 측정 조건들 및 측정 디바이스에 기인할 수도 있는 이들 외란들 및 아티팩트들이 분석적 평가를 방해할 수도 있으며, 최악의 경우, 부정확한 측정 결과들을 초래할 수도 있다.
구체적으로 설명하면, 당업계에 알려져 있는 대부분의 방법들 및 디바이스들은 검출 반응 자체가 분석물질 자체의 농도 외에 하나 이상의 외란들에 의해 영향을 받을 수도 있다는 사실을 고려하는데 적합하지 않다. 따라서, 구체적으로 설명하면, 많은 테스트 엘리먼트들의 유형들에서, 체액 내 미립자의 성분들의 농도가 측정 결과들에 상당한 영향을 줄 수도 있다. 일 예로서, 소위 적혈구용적율과 같은, 세포 구성요소들의 농도가 글루코스 검사 스트립들과 같은 표준 테스트 엘리먼트들에 의해 결정되는 바와 같은 분석물질 농도에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 이 영향은 확산 프로세스들 뿐만 아니라 샘플 전파 성질들이 혈액 세포들과 같은 미립자의 성분들의 존재에 의해 현저하게 변경된다는 사실에 기인할 수도 있다. 적혈구용적율에 더해서, 샘플 및/또는 측정 시스템의 온도와 같은, 다른 외란 변수들이 알려져 있다. 위에서 언급한 바와 같이, 당업계에 알려져 있는 방법들 및 디바이스들은 일반적으로 분석물질 농도를 결정하려는 목적을 위해 측정 곡선들을 평가할 때 이들 외란들을 고려하는데 적합하지 않다.
따라서, 본 발명의 목적은 기지의 방법들 및 디바이스들의 단점들 및 도전과제들을 적어도 부분적으로 극복하는 방법들 및 디바이스들을 제공하는 것이다. 구체적으로 설명하면, 검출 반응에 영향을 미칠 수도 있는 외란들을 고려하여, 혈액과 같은 체액 내 하나 이상의 분석물질들의 농도를 간단하고도 신뢰성있는 방식으로 결정하는데 적합한 방법들 및 디바이스들이 개시된다.
이 문제는 독립항들의 특징들과 함께, 체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하는 방법 및 디바이스에 의해 해결된다. 분리된 방식으로 또는 임의의 조합으로 실현될지도 모르는 바람직한 실시형태들은 종속항들에 열거된다.
아래에서 사용될 때, 용어들 "갖는다 (have)", "포함한다 (comprise)" 또는 "포함한다 (include)" 또는 임의의 이의 문법적 변형들이 비배타적 방법으로 사용된다. 따라서, 이들 용어들은, 이들 용어들에 의해 도입되는 특징에 더해서, 어떤 추가적인 특징들도 이 문맥에서 설명된 엔터티에 존재하지 않는 상황 및 하나 이상의 추가적인 특징들이 존재하는 상황 양쪽을 지칭할 수도 있다. 일 예로서, 표현들 "A 는 B 를 갖는다 (A has B)", "A 는 B 를 포함한다 (A comprises B)" 및 "A 는 B 를 포함한다 (A includes B)" 는 B 에 더해서, 어떤 다른 엘리먼트도 A 에 존재하지 않는 상황 (즉, A 가 B 로 단독으로 그리고 배타적으로 이루어지는 상황) 및 B 에 더해서, 엘리먼트 C, 엘리먼트들 C 및 D 또는 심지어 추가적인 엘리먼트들과 같이, 하나 이상의 추가적인 엘리먼트들이 엔터티 A 에 존재하는 상황 양쪽을 지칭할 수도 있다.
본 발명의 제 1 양태에서, 체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하는 방법이 개시된다. 본 방법은 다음 방법 단계들을 포함한다. 바람직하게는 이들 방법 단계들은 주어진 순서로 수행된다. 그러나, 방법 단계들의 다른 순서들이 실현가능하다. 또, 방법 단계들 중 하나 이상 또는 심지어 모두가 방법 단계들 중 하나, 방법 단계들 중 2 이상 또는 방법 단계들 중 심지어 모두를 1번, 2번 또는 3번 이상 반복함으로써 반복적으로 수행될 수도 있다. 또, 방법 단계들 중 2개 이상은 이들 방법 단계들 중 2 이상을 적어도 부분적으로 동시에 수행함으로써, 시간에서 중첩할 수도 있다. 아래에서 자세히 약술하는 바와 같이, 방법 단계들 중 하나, 복수의 방법 단계들 또는 방법 단계들 중 심지어 모두가 컴퓨터, 바람직하게는 마이크로컴퓨터 및/또는 주문형 집적 회로 (ASIC) 와 같은 데이터 프로세싱 디바이스를 이용함으로써 수행될 수도 있다.
방법 단계들은 다음과 같다:
a) 적어도 하나의 테스트 물질 및 체액의 샘플의 검출 반응의 진행을 나타내는 적어도 하나의 측정 값의 시간 전개를 모니터링함으로써 복수의 측정 값들을 기록하고, 측정 값들을 포함하는 적어도 하나의 측정 곡선 F(t) 을 제공하는 단계로서, 적어도 측정 곡선의 평가 부분은 지수적 특성을 가지며, 측정 곡선에 포함된 측정 값들은 상이한 시점들에서 획득되며, 검출 반응은 적어도 하나의 외란 변수 Y 및 체액에서 검출되는 분석물질의 농도 c 에 의해 영향을 받는 것으로 알려져 있는, 상기 적어도 하나의 측정 곡선 F(t) 을 제공하는 단계;
b) 측정 곡선의 최종 값 (end value) 을 유도하는 단계로서, 상기 최종 값은 제 1 변수 x1 을 형성하는, 상기 최종 값을 형성하는 단계;
c) 적어도 측정 곡선의 평가 부분의 지수적 특성을 고려함으로써 측정 곡선으로부터 적어도 하나의 피트 파라미터를 유도하는 단계로서, 상기 피트 파라미터는 적어도 하나의 제 2 변수 x2 를 형성하는, 상기 적어도 하나의 피트 파라미터를 유도하는 단계; 및
d) 적어도 하나의 다변수 평가 알고리즘을 이용함으로써 분석물질의 농도 c 를 유도하는 단계로서, 상기 다변수 평가 알고리즘은 제 1 변수 x1 과 제 2 변수 x2 를 결합하도록 적응되는, 상기 분석물질의 농도 c 를 유도하는 단계.
바람직하게는, 체액은 혈액 (예컨대, 전혈) 및 세포간질액으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 그러나, 일반적으로, 소변 및/또는 침과 같은, 하나 이상의 다른 유형들의 체액들이 사용될 수도 있다.
분석물질은 일반적으로 체액 내에 존재할 수도 있는 임의의 분석물질을 포함할 수도 있다. 구체적으로 설명하면, 분석물질은 대사물질일 수도 있거나 및/또는 인간 또는 동물의 대사에 참여하는 분석물질일 수도 있다. 바람직하게는, 분석물질은 글루코스일 수도 있거나 또는 포함할 수도 있다. 그러나, 추가적으로 또는 이의 대안으로, 락테이트 및/또는 트리글리세리드들과 같은, 다른 유형들의 분석물질들이 검출될 수도 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "측정 값" 은 일반적으로 물리적, 화학적 및 생물학적 측정 원리 중 적어도 하나에 기초한 임의의 측정 방법에 의해 기록된 정량화가능한 측정 결과 Ri 를 지칭한다. 측정 값들의 유형은 아래에서 좀더 상세히 설명되는 바와 같이 검출 반응의 유형에 크게 의존할 수도 있다. 따라서, 측정 방법을 이용함으로써, 테스트 물질의 검출 반응에 의해 영향을 받는 것으로 알려져 있는 적어도 하나의 측정 값이 결정될 수도 있다. 이 측정 값은 바람직하게는 전기 측정 값 및 광학적 측정 값 중 적어도 하나, 바람직하게는 광학적 측정 값일 수도 있거나 또는 포함할 수도 있다. 따라서, 일 예로서, 테스트 물질은 테스트 엘리먼트의 테스트 필드 또는 테스트 영역의 부분, 예컨대 검사 스트립일 수도 있다. 측정 값은 당업계에 알려져 있는 바와 같이, 칼라와 같은, 테스트 물질, 특히 테스트 필드의 광학적 특성, 및/또는 관해 값 (remission value) 과 같은 광도계의 측정 값일 수도 있다. 측정 값은 일반적으로 적어도 하나의 광학 검출기와 같은 적어도 하나의 검출기를 이용하여 결정될 수도 있다. 검출기는 바람직하게는 테스트 물질을 포함하는 테스트 엘리먼트의 테스트 필드와 같은, 테스트 물질에 의해 및/또는 그로부터 방사된 광의 강도를 결정하도록 적응된 적어도 하나의 감광성 엘리먼트를 포함할 수도 있다. 검출기는 테스트 물질을 조사하기 위한, 예컨대 테스트 필드를 조사하기 위한 하나 이상의 광원들을 더 포함할 수도 있다. 그러나, 추가적으로 또는 이의 대안으로, 측정 값을 결정하기 위한 다른 측정 원리들이 실현가능하다.
또한 본원에서 사용될 때, 용어 "기록하는 (recording)" 은 체액의 샘플의 적어도 하나의 측정 값을, 특히, 물리적, 화학적 및 생물학적 측정 원리 중 적어도 하나를 적용함으로써, 바람직하게는 광학적 측정 원리를 채용함으로써, 획득하는 것을 지칭한다. 측정 값의 기록은 스팟 측정의 유형, 즉 특히, 전체 영역에 걸친 적분 값 및/또는 측정이 합리적으로 수행될 수 있는 전체 영역의 대표 값을 획득하기 위해서, 스팟으로서 또한 표시되는 단일 작은 영역 내에서 측정 값이 얻어질 수도 있는 측정 기법으로 우선적으로 수행될 수도 있다. 게다가, 체액의 샘플에서의 측정 값의 기록이 특히 체액의 샘플이 신체와 분리되고 따라서 그의 공통 생물학적 환경으로부터 분리될 수도 있다는 것을 의미하는, 생체외적으로, 측정의 유형으로 수행될 수도 있다, 즉 기록이 샘플이 얻어질 수도 있는 신체에 대해 체외적 방법으로 수행될 수도 있다. 바람직한 실시형태에서, 관련된 신체로부터 체액을 분리함으로써 샘플의 발생이 적어도 하나의 측정 값의 기록 전에 일어날 수도 있다. 그러나, 대안적인 실시형태에서, 샘플의 발생이 체액의 샘플을 분석하기 위한 본 방법의 부분으로서 수행될 수도 있으며, 이에 따라서, 샘플의 발생은 그러나, 신체, 바람직하게는, 손가락 팁 또는 귓볼과 같은 신체의 말초 부위에서 피부의 작은 천공 (puncturing) 을 단지 수반할 수도 있다.
또한 본원에서 사용될 때, F(t) 로서 또한 지칭되는, 용어 "측정 곡선" 은 검출 반응의 시간 전개 또는 시간 시퀀스를 특징화하는 데이터의 전체 양을 지칭한다. 측정 곡선은 위에서 설명한 바와 같이, 상이한 시점들에서 기록된 복수의 측정 값들을 포함한다. 측정 곡선은 옵션적으로 및/또는 추가적으로, 예컨대, 데이터 쌍들 (Ri, ti) 및/또는 (ti, Ri(ti)) 을 포함하여, 측정 값들 Ri 의 각각의 측정 시간들 ti 을 포함할 수도 있다. 아래에서 좀더 자세히 약술하는 바와 같이, 원래 측정 곡선은 "새로운" 측정 곡선을 이후 형성하는 1차 또는 고차 도함수로 추가로 대체될 수도 있다. 이하에서, 용어 "측정 곡선" 에 대해 참조가 이루어질 때, 원래 측정 곡선을 이용하는 옵션 및 새로운 측정 곡선을 이용하는 옵션 양쪽이 포함된다.
또한 본원에서 사용될 때, 수식 "모니터링하는" 은 일반적으로, 상이한 시점들에서 획득된 복수의 측정 값들을 획득하고 옵션적으로는 저장하는 프로세스를 지칭한다. 따라서, 모니터링은 간단히 그들의 각각의 측정 및/또는 획득의 시간들과 함께, 전자 측정 값들의 획득을 포함할 수도 있다. 모니터링은 옵션적으로 필터링 및/또는 평활화와 같은, 측정 곡선의 임의 종류의 사전 프로세싱, 프로세싱 또는 평가를 더 포함할 수도 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "분석하는 (analyzing)" 은 일반적으로 체액의 적어도 하나의 구성성분 또는 구성요소의 존재 및 농도 중 적어도 하나의 결정을 지칭한다. 따라서, 일반적으로, 분석은 정성 및/또는 정량 분석일 수도 있다. 바람직하게는, 분석은 분석물질으로서 또한 지칭되는 체액의 적어도 한 구성요소의 농도의 정성적 결정이다. 분석물질은, 위에서 약술한 바와 같이, 바람직하게는 글루코스일 수도 있으며, 체액은 바람직하게는 혈액 및/또는 세포간질액 중 하나일 수도 있다. 그러나, 다른 실시형태들이 실현가능하다.
일반적으로, 본원에서 사용할 때, 용어 "검출 반응" 은 적어도 하나의 테스트 물질 및 체액의 샘플의 화학 반응의 임의의 유형을 지칭하며, 여기서 검출 반응은 분석 정보를 발생하도록 적응된다. 바람직하게는, 검출 반응은 체액에서 적어도 하나의 분석물질의 존재 및/또는 농도를 표시하기 위해 적응된 테스트 물질의 적어도 하나의 성분 사이의 화학 반응이다. 따라서, 일반적으로, 테스트 물질은 적어도 하나의 분석물질과, 바람직하게는, 매우 분석물질-특정적 방식으로 반응하도록 적응된 화학적 화합물 및/또는 화학적 혼합물일 수도 있다. 검출 반응은, 바람직하게는 테스트 물질이 검출될 적어도 하나의 분석물질과 반응함으로써 전체적으로 또는 부분적으로 저절로 변할 수도 있거나, 또 다른 화학 종으로 변환할 수도 있거나 및/또는 그의 환경을 측정될 수도 있는 검출가능한 방법으로 변환할 수도 있으며 이에 의해 복수의 측정 값들 및 측정 곡선을 유도할 수 있도록, 구현될 수도 있다. 검출 반응의 진행은 위에서 약술한 바와 같은 측정 값으로서 사용될 수도 있는, 적어도 하나의 물리적 측정 값 (physical measurement value) 및/또는 적어도 하나의 물리적 측정 값에서의 변화로 표시될 수도 있다. 바람직하게는, 검출 반응은 예컨대, 반사 측정 및/또는 투과 측정을 이용하여 광학적으로 관찰가능할 수도 있는, 광학적으로 검출가능한 검출 반응이다. 다른 유형들의 측정들이 실현가능하다.
따라서, 위에서 약술한 바와 같이, 용어 "테스트 물질" 은 일반적으로 위에서 언급된 검출 반응, 바람직하게는 분석물질-특정적 검출 반응을 수행하도록 적응된, 화학적 화합물 또는 물질 또는 2개 이상의 화학적 화합물들 또는 물질들의 혼합물을 지칭한다. 바람직하게는, 테스트 물질은 검출될 적어도 하나의 분석물질과 반응하도록 적응된 하나 이상의 효소들을 포함할 수도 있다. 게다가, 테스트 물질은 하나 이상의 보조 구성요소들, 예컨대, 매개체들 (mediators) 및/또는 조효소들을 포함할 수도 있다. 본 발명 내에서 또한 사용될 수도 있는 테스트 물질들에 대해서는, 참조가 cNAD 테스트 물질들과 같은, 위에서 좀더 자세하게 설명된 바와 같은, 당업계에 알려져 있는 테스트 물질들에 대해 이루어질 수도 있다. 추가적인 예들이 좀더 상세히 주어질 것이다. 일반적으로, 본 발명 내에서 사용될 수도 있는 잠재적인 테스트 물질들에 관해서는, J. Hoenes 등: The Technology Behind Glucose Meters: Test Strips, Diabetes Technology & Therapeutics, Vol. 10, Supplement 1, 2008, S-10 내지 S-26 에 대해 참조가 이루어질 수도 있다. 이에 추가적으로 또는 대안적으로, WO 2010/094426 A1 에 및/또는 WO 2010/094427 A1 에 개시된 바와 같은 테스트 물질들 중 하나 이상이 사용될 수도 있다. 여기서, 구체적으로 설명하면, 특히 안정한 조효소로서 carbaNAD (cNAD) 를 이용하여, 공동으로 저장되는 효소 및 안정한 조효소를 포함하는 테스트 물질에 대해 참조가 이루어질 수도 있다. 이 테스트 물질의 세부 사항들에 대해서는, 예컨대 WO 2010/094426 A1 에 대해 참조가 이루어질 수도 있다. 그러나, 추가적으로 또는 이의 대안으로, 다른 유형들의 테스트 물질들이 사용될 수도 있다.
또, 선행 기술 문서들의 문맥에서 약술된 바와 같이, 용어 "외란 값 Y" 는 일반적으로 체액의 샘플의 상태 및 검출 반응의 조건 중 적어도 하나를 특징화하며, 복수의 측정 값들 및/또는 측정 곡선에 영향을 미치는, 분석물질의 농도 c 이외의 변수를 지칭한다. 특히, 외란 변수 Y 는 체액의 점도에 영향을 미칠 수도 있는 파라미터를 포함할 수도 있다. 외란 값들의 예들은 체액의 샘플의 적어도 한 구성요소의 함량, 예컨대 미립자의 성분의 함량, 바람직하게는 적혈구용적율; 체액의 샘플의 온도; 체액의 샘플을 둘러싸는 주변 분위기의 습도; 테스트 물질의 품질을 특징화하는 파라미터, 예컨대 테스트 물질의 저장 시간, 테스트 물질이 저장될 수도 있는 조건들, 예를 들면, 온도 및/또는 습도의 변동들을 포함한 온도 및/또는 습도에의 가능한 노출, 또는 예를 들어, 증가된 온도, 높은 습도, 또는 테스트 화학물질 내에 또는 테스트하는 디바이스 내에 포함되는 휘발성 재료에 기인한, 효소와 같은, 테스트 물질, 테스트 화학물질, 또는 그 성분의 가능한 감성 (degradation) 이다. 이에 추가적으로 또는 대안적으로, 검출 반응의 다른 외란들, 특히 탑 도징 (top dosing), 모세관 채널 또는 또 다른 기하학적 구조와 같은, 분석물질을 결정할 때에 관여될 수도 있는 검사 스트립들의 기하학적 구조로부터 발생하는 영향이 알려져 있으며 적어도 하나의 외란 변수 Y 에 의해 특징화될 수도 있다.
본 발명의 상황에서, 용어 "최종 값" 은 일반적으로 검출 반응이 예컨대, 적어도 70 % 이상 만큼, 바람직하게는 적어도 80 % 만큼 또는 적어도 90 % 만큼 실질적으로 종료되는 시점에서의 측정 곡선의 값을 지칭한다. 따라서, 최종 값은 바람직하게는 예컨대, 높은 측정 시간들에 대한, 측정 곡선 F(t) 의 점근 값 또는 이들 높은 측정 시간들에 대한 추정된 점근 값, 예컨대 점근 값에 대한 최상의 추측일 수도 있다. 일 예로서, 최종 값은 비록 측정 시간이 일반적으로 실현가능한 이유들로 인해 제한될 수 있더라도,
Figure pct00001
에 대한 최상의 추측일 수도 있다. 최종 값을 결정하는 예로서, 측정 곡선에서의 기울기 또는 변화가 모니터링되거나 또는 평가될지도 모르며, 일단 기울기 또는 변화가 미리 결정된 임계치에 도달하면, 검출 반응의 종점이 결정될 수도 있으며, 이 종점에서 또는 이후에 획득된 몇 개 이상의 측정 값들이 최종 값으로 선택될 수도 있거나 및/또는 측정 값들을 조합함으로써, 예컨대 평균 최종 값을 형성함으로써 최종 값이 유도될 수도 있다. 최종 값을 유도하는 알고리즘에 대한 예로서, 위에서 언급된 문서들 EP 0 821 234 B1, US 2002/0146835 A1 또는 EP 1 413 883 A1 에 대해 참조가 이루어질 수도 있다. 최종 값을 결정하는 추가적인 예로서, 적어도 측정 곡선의 평가 부분의 지수적 특성이 고려될 수도 있으며, 이로부터 측정 곡선이 최종 값에 플래토 (plateau) 의 유형으로 근사할지도 모른다고 결론지어질 수도 있으며, 이것은 최종 값이 측정 곡선의 임의의 부분으로부터, 특히 플래토로부터 멀리 떨어질 수도 있는 측정 곡선의 부분으로부터 유도될 수도 있다는 것을 의미한다. 이에 추가적으로 또는 대안적으로, 다른 유형들의 알고리즘들이 측정 곡선의 최종 값을 유도하기 위해 사용될 수도 있다.
또한 본원에서 사용될 때, 용어 "피트 (fit)" 는 일반적으로 피팅될 적어도 하나의 곡선이 적어도 하나의 모델 곡선 또는 피트 함수에 의해 근사화되며, 이에 의해 모델 곡선 또는 피트 함수를 적합하게 선택함으로써, 예컨대 모델 곡선 또는 피트 함수의 하나 이상의 파라미터들을 적합하게 선택함으로써 곡선의 형태를 모델링하는 알고리즘을 지칭한다. 피트의 결과로서, 모델 곡선 또는 피트 함수에서 사용될 때, 피트 함수 및 피팅될 곡선의 최적의 유사성을 초래하는 하나 이상의 피트 파라미터들이 유도될 수도 있다. 유사성을 결정하기 위해, 기지의 알고리즘들이 사용될 수도 있다. 피팅의 목적을 위해, 최소 자승 회귀 또는 최소 자승 피트의 방법, 신뢰 영역 또는 휴리스틱 피팅 방법들과 같은, 다수의 알고리즘들이 당업계에 알려져 있다. 그 결과, 용어 "피트 파라미터" 는 위에서 언급된 피트에 의해 유도되는 하나 이상의 파라미터들을 지칭한다.
위에서 약술한 바와 같이, 방법 단계 c) 에서, 적어도 하나의 피트 파라미터가 측정 곡선의 적어도 하나의 평가 부분의 지수적 특성을 가정함으로써 측정 곡선으로부터 유도된다. 따라서, 전체 측정 곡선 또는 측정 곡선의 부분, 예컨대, 샘플의 애플리케이션 후 및/또는 검출 반응의 시작 후 미리 결정된 시점에서 또는 결정가능한 시점에서 시작하는 측정 곡선의 부분이 평가될 수도 있다. 본원에서 사용될 때, 용어 "지수적 특성" 은 일반적으로 곡선이 하나 이상의 지수 항들을 포함하는 함수를 적어도 부분적으로 따르거나 그와 비슷하다는 것을 나타내는 곡선의 성질을 지칭한다. 이에 따라, 본 발명에 따른 방법 내에서, 적어도 하나의 테스트 물질의 검출 반응의 진행을 나타내는데 사용될 수도 있는 적어도 하나의 실제 측정 값의 시간 전개의 물리적인 모니터링을 이용함으로써 복수의 실제 측정 값들이 기록된다는 점이 고려될지도 모른다. 기본적으로, 그러나, 임의의 에러 또는 결함이 없을 지도 모르는 실제 측정 값들을 획득하는 것이 불가능할 수도 있다. 그 결과, 용어 "지수적 특성" 은 특히 복수의 실제 측정 값들을 포함하는 곡선이 하나 이상의 지수 항들을 포함하는 함수를 적어도 부분적으로 따르거나 또는 그 함수와 적어도 부분적으로 비슷하며, 그러나, 각각의 단일 측정 값이 이 조건을 따르지 않을 수 있는 상황을 지칭할 수도 있다. 예를 들어, 정확한 지수 감쇠 곡선은 엄밀한 단조 감소하는 2개의 연속적인 값들의 거동을 항상 필요로 하는 반면, 실제 측정 곡선은 비록 실제로 기록된 측정 값들의 일부가 엄밀히 단조 감소하는 거동을 따르지 않을 수 있더라도, 적어도 측정 곡선의 평가 부분의 필요한 지수적 특성을 나타내는 것으로 여전히 간주될 수도 있다.
바람직하게는, 다음 지수 함수들 또는 지수 항들 중 하나 이상이 피트 함수들로서 사용될 수도 있다:
Figure pct00002
여기서, a, b, c, Γ 및 β 는 선택되거나, 미리 결정되거나 또는 피팅될 수도 있으며, 양 또는 음일 수도 있으며, 그리고 실수들일 수도 있는 파라미터들이다.
또한 위에서 약술한 바와 같이, 방법의 단계 d) 에서, 적어도 하나의 다변수 평가 알고리즘이 적어도 2개의 변수들, 즉 제 1 변수 x1 (최종 값) 및 제 2 변수 x2 (피트 파라미터) 로부터 분석물질의 농도 c 를 유도하기 위해 사용된다. 여기서, 하나 이상의 제 1 변수들 및 하나 이상의 제 2 변수들이 사용될 수도 있다. 본원에서 사용될 때, 용어 "다변수 평가 알고리즘" 은 일반적으로 적어도 하나의 제 1 변수 및 적어도 하나의 제 2 변수로부터 분석물질의 농도 c 를 직접적으로 또는 간접적으로 유도하기 위한 규칙 또는 규칙들의 세트를 지칭한다. 평가 알고리즘은 일반적으로 제 1 변수 및 제 2 변수로부터 농도를 유도하기 위한 임의의 수학적 알고리즘 또는 알고리즘들의 임의의 조합을 포함할 수도 있다. 따라서, 다변수 평가 알고리즘은 예컨대, 제 1 변수 및 제 2 변수를 가지는 하나 및 동일한 수식을 입력 변수들로서 이용함으로써, 제 1 변수 및 제 2 변수가 하나 및 동일한 알고리즘에 대한 입력 변수들로서 이용되고 이에 의해 농도를 유도하는 일-단계 알고리즘 (one-step algorithm) 일 수도 있거나 포함할 수도 있다. 이의 대안으로, 다변수 평가 알고리즘은 단계적으로, 2개 이상의 알고리즘들이 연속적으로 적용되어, 최종적으로 농도를 유도하는 다수의 단계들일 수도 있거나 또는 포함할 수도 있다. 여기서, 제 1 변수 x1 및 제 2 변수 x2 는 다단계 평가 알고리즘의 상이한 단계들 또는 동일한 단계에 대한 변수들로서 사용될 수도 있다.
일 예로서, 적어도 하나의 피트 파라미터 및 적어도 하나의 최종 값이 하나의 수식 또는 하나의 알고리즘에 대한 입력 변수들로서 사용될 수도 있으며, 이에 의해 농도 c 를 하나의 단계로 유도할 수도 있다. 이의 대안으로, 일 예로서, 최종 값은 이후에, 보정 알고리즘을 추정 값 또는 어림 값에 적용함으로써 보정되는 분석물질 농도의 추정 값 또는 어림 값을 유도하는데 사용될 수도 있으며, 여기서, 보정 알고리즘은 적어도 하나의 피트 파라미터를 포함하며, 보정은 적어도 하나의 피트 파라미터에 따라서 수행된다.
위에서 개시된 방법은 여러 방법들로 변경될 수도 있거나 추가로 향상될 수도 있다. 일 예로서, 적합한 피트 함수를 초래할 수도 있는 지수적 특성의 가정은 다음으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 지수 함수를 포함할 수도 있다:
-
Figure pct00003
, 여기서 t 는 시간이고, a 는 오프셋이고, b 는 콘트라스트이며 Γ 는 감쇠 상수이다;
-
Figure pct00004
, 여기서 t 는 시간이고, a 는 오프셋이고, b 는 콘트라스트이고, Γ 는 감쇠 상수이며 β 는 신장 파라미터이다.
여기서, a, b, Γ 및 t 는 실수들일 수도 있다. 이들 지수적 특성들 중 하나 이상을 가정함으로써, 위에서 언급된 함수들 중 하나 이상과 같은, 적합한 피트 함수가 방법 단계 c) 에서 선택될 수도 있다.
제 2 변수 x2 는 감쇠 상수 Γ 로부터 또는 감쇠 상수 Γ 에 관련될 수도 있는 양으로부터 선택될 수도 있다. 본원에서, 양은 그 양이 감쇠 상수 Γ 에 비례하거나 또는 감쇠 상수의 역 1/Γ 에 비례할 수도 있는 관계가 바람직할 수도 있는, 감쇠 상수 Γ 와의 임의의 관계를 나타낼 수도 있다. 그러나, 특정의 상황들에 적응될 수도 있는 다른 종류들의 관계들이 채용될 수도 있다. 이 실시형태에서, 측정 곡선의 데이터의 전체 양이 감쇠 상수 Γ 또는 감쇠 상수 Γ 와 관련한 양인 하나의 피트 파라미터까지 감소될 수도 있기 때문에, 현저하게 상당한 데이터 감소가 달성될 수도 있다. 다시 말해서: 적어도 측정 곡선의 평가 부분의 지수적 특성을 고려함으로써, 감쇠 레이트 Γ 및/또는 감쇠 상수 Γ 와 관련한 양은 피트 파라미터가 유도될 수도 있는 측정 곡선의 평가 부분으로부터 2개의 측정 값들을 간단히 취함으로써, 피트 프로시저를 적용함이 없이 결정될 수도 있다. 피트 파라미터를 획득하는 것의 이러한 평가가능한 단순화는 적어도 측정 곡선의 평가 부분의 지수적 특성의 결과로서 주로 간주될 수도 있다.
방법 단계 c) 에서, 측정 곡선 자체 및/또는 측정 곡선으로부터 유도된 임의의 2차 측정 곡선이 사용될 수도 있다. 양쪽의 옵션들이 가능하며 본 발명의 범위에 포함될 것이다. 따라서, "미가공" 측정 곡선이 피팅 프로세스가 수행되기 전에, 하나 이상의 필터링 알고리즘들을 겪을 수도 있다. 이에 추가적으로 또는 대안적으로, 하나 이상의 도함수들이 형성될 수도 있으며, 이에 의해 측정 곡선의 1차 도함수 및/또는 측정 곡선의 고차 도함수를 발생할 수도 있다. 여기서, 도함수들을 발생하는 임의의 수단이 사용될 수도 있다. 일 예로서, 측정 곡선이 일정한 획득 레이트에서 획득된 복수의 측정 값들을 포함하는 경우에, 이웃하는 측정 값들 사이의 차이 값들이 형성될 수도 있으며, 이 방법에 의해 형성된 차이 값들의 시퀀스가 측정 곡선의 도함수로서 이용될 수도 있다. 따라서, 후속, 고차 도함수들이 형성될 수도 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 단계 c) 에서, 측정 곡선의 1차 도함수 F'(t) 또는 고차 도함수 Fn(t) 는 피트 파라미터를 유도하기 전에 형성된다. 따라서, 1차 도함수 F'(t) 또는 고차 도함수 Fn(t) 는 피트 단계 c) 에 의존할 수도 있으며, 이에 의해 적어도 하나의 피트 파라미터를 유도할 수도 있다.
일반적으로, 다른 실시형태들을 한정함이 없이, 측정 값들은 바람직하게는 미리 결정된 및/또는 결정가능한 시점들에서 획득될 수도 있거나, 및/또는 측정 값들이 이전 측정 값의 획득 후 미리 결정된 또는 결정가능한 기간에서 획득될 수도 있다. 따라서, 일 예로서, 이웃하는 측정 값들의 획득 사이의 시간 간격들은 미리 결정되거나 또는 결정가능할 수도 있다. 본 발명이 제한되지 않는 바람직한 예로서, 측정 곡선의 측정 값들은 등간격 시간으로, 즉 일정한 획득 레이트로 획득된다. 따라서, 측정 곡선은 일정한 측정 레이트 또는 10 Hz 내지 100 Hz 의 측정 주파수에서 획득될 수도 있다. 그러나, 측정 곡선의 획득의 다른 실시형태들이 실현가능하다.
위에서 약술한 바와 같이, 1차 또는 고차 도함수들을 유도하는 단순화된 알고리즘을 이용함으로써, 1차 또는 고차 도함수들이 이웃하는 측정 값들 사이의 차이들을 계산함으로써 근사화될 수도 있다.
본 발명의 추가적인 바람직한 실시형태에서, 단계 c) 에서, 측정 곡선의 2개의 후속 도함수들 Fn(t) 와 Fn+1(t) 의 비 (ratio) 가 형성되며, 여기서, 비는 피트 파라미터 또는, 복수의 피트 파라미터들이 사용되는 경우, 피트 파라미터들 중 적어도 하나를 형성한다. 또, 도함수들 Fn(t) 및 Fn+1(t) 은 이웃하는 측정 값들의 차이 값들 또는 선행하는 도함수의 값들을 이용함으로써 위에서 언급된 근사치를 이용하여 형성될 수도 있다.
본원에서 사용될 때, 측정 곡선의 2개의 후속 도함수들 Fn(t) 및 Fn+1(t) 의 비의 형성은 일반적으로 하나 이상의 특정의 시점들에서 2개의 후속 도함수들 Fn(t) 및 Fn+1(t) 의 함수 값들의 몫을 지칭할 수도 있다. 이에 추가적으로 또는 대안적으로, 2개의 후속 도함수들의 함수 값들의 몫이 특정의 기간에 걸쳐서 또는 복수의 시점들에 걸쳐서 발생될 수도 있다. 따라서, 일 예로서, 2개의 후속 도함수들의 함수 값들의 몫의 평균 값이 미리 결정된 기간에 걸쳐서 형성될 수도 있다.
"미가공" 측정 곡선 및/또는 그의 1차 또는 고차 도함수를 이용하는 옵션에 추가적으로 또는 대안적으로, 적분이 측정 곡선에 걸쳐서 형성될 수도 있다. 따라서, 단계 c) 에서, 적분이 측정 곡선 F(t) 또는 F(t) 의 1차 또는 고차 도함수에 걸쳐서 형성될 수도 있으며, 적분은 피트 파라미터를 형성한다. 아래에서 좀더 자세히 약술하는 바와 같이, 측정 곡선의 지수적 특성의 가정은 적분이 하나 이상의 매우 유용한 피트 파라미터들을 유발한다는 사실을 초래할 수도 있다.
적분 (integration) 으로서 또한 지칭되는 적분 (integral) 을 형성하는 프로세스는, 일반적으로 전문가에게 알려진 임의의 적분 알고리즘을 포함할 수도 있다. 바람직하게는, 측정 곡선 또는 측정 곡선의 1차 또는 고차 도함수가 일반적으로 측정 값들과 같은 별개의 값들로 이루어지기 때문에, 적분을 형성하는 프로세스는 아래에서 좀더 자세히 약술하는 바와 같이, 측정 곡선의 모든 측정 값들에 걸친, 또는 측정 곡선의 측정 값들의 미리 정의된 그룹에 걸친, 합의 형성을 포함할 수도 있다. 따라서, 적분의 형성은 일반적으로 Riemann 합 또는 Riemann 적분의 형성을 암시할 수도 있다. 이에 추가적으로 또는 대안적으로, 그러나, 적분을 형성하도록 적응된 다른 유형들의 알고리즘들이 사용될 수도 있다.
본 발명의 추가적인 바람직한 실시형태들은 방법 단계 d) 및 위에서 언급된 다변수 평가 알고리즘을 지칭한다. 적어도 하나의 제 1 변수 x1 및 적어도 하나의 제 2 변수 x2 를 이용함으로써, 그리고 위에서 언급된 다변수 평가 알고리즘을 이용함으로써, 적어도 하나의 분석물질의 농도 c 에 더해서, 하나 이상의 추가적인 유형들의 정보가 발생될 수도 있다. 따라서, 다변수 평가 알고리즘은 분석물질의 농도 c 에, 적어도 하나의 외란 변수와 같은 추가 정보가 발생될 수도 있는 임의의 알고리즘 또는 알고리즘들의 조합일 수도 있다. 따라서, 일반적으로, 단계 d) 에서, 또한, 적어도 하나의 외란 변수 Y 가 결정될 수도 있다. 일 예로서, 다변수 평가 알고리즘은 1차, 2차 또는 고차 매트릭스 변환을 이용하여 적어도 하나의 제 1 변수 x1 및 적어도 하나의 제 2 변수 x2 를 포함하는 제 1 벡터를 결과 벡터로 변환하는 매트릭스 알고리즘일 수도 있거나 또는 포함할 수도 있으며, 여기서, 결과 벡터는 농도 c 및 적어도 하나의 추가 정보를 포함하며, 일 예로서, 적어도 하나의 추가 정보는 적어도 하나의 외란 변수 Y 를 포함한다. 일 예로서, 농도 c 에 더해서, 적어도 하나의 적혈구용적율 및/또는 체액의 샘플의 온도가 결정될지도 모른다. 이 목적을 위해서, 일 예로서, 적어도 하나의 다변수 평가 알고리즘은 임의의 보정 알고리즘에 의해 결정될 수도 있는 계수들 cij 를 갖는 변환 매트릭스를 이용함으로써 벡터 (x1, x2) 를 변환하는 단계를 포함할 수도 있다. 이 매트릭스와 벡터 (x1, x2) 를 곱함으로써, 결과 벡터 (c, Y) 가 발생될지도 모른다. 다른 예들이 실현가능하다.
추가적인 실시형태들은 본 발명의 단계 b) 에서 설명된 바와 같은, 위에서 언급된 측정 곡선의 최종 값의 유도를 지칭한다. 또한 본원에서 사용될 때, 용어 "유도하는 (deriving)" 은 측정 곡선의 최종 값을 획득하기 위해 구성될 수도 있는 임의의 프로시저를 포함할 수도 있다. 본원에서, 실제 기록된 측정 곡선의 성질을 이용함으로써 그리고 원하는 값으로부터 유도함으로써 최종 값을 결정할 수도 있는 프로시저가 특히 바람직할 수도 있다. 실제 기록된 성질에 대한 바람직한 예들은 적어도 하나의 임계값과 비교될 수도 있는 측정 곡선, 또는 최종 값에 의해 형성된 플래토와는 휠씬 떨어질 수도 있는 측정 곡선의 부분의 기울기를 포함한다. 이의 대안으로, 체액의 샘플에 달리 관련되는 임의의 기지의 파라미터들로부터 최종 값을 제공하도록 적응된 모델을 이용함으로써 최종 값을 결정하는 것이 실현가능할 수도 있다.
따라서, 위에서 개시된 바와 같이 그리고 위에서 언급된 선행 기술에서 개시된 바와 같이, 단계 b) 에서, 측정 곡선이 최종 값에 도달하였다고 결정하기 위해 측정 곡선의 기울기가 적어도 하나의 임계값과 비교될 수도 있다. 일 예로서, 기울기는 측정 곡선의 이웃하는 측정 값들 사이의 차이 값에 의해, 특히 일정한 획득 레이트 또는 측정 레이트가 측정 값들을 획득하는데 사용되는 경우에, 형성될 수도 있다. 따라서, 이웃하는 측정 값들의 차이 값들이 형성될 수도 있으며, 반응의 종점에 도달되었는지 여부를 결정하기 위해 적어도 하나의 임계값과 비교될 수도 있다. 여기서, 적어도 2개, 적어도 3개 또는 적어도 특정의 개수의 이웃하는 차이 값들이 임계값 미만 또는 이상임을 나타내는 기준과 같은, 추가적인 기준들이 추가될지도 모른다. 예를 들어, 이 임계값은 반사율의 초 당 변화가 3 %, 2 % 또는 심지어 1 % 미만임을 나타내는 임계값일 수도 있다.
추가 실시형태가 단계 b) 에 따른 측정 곡선의 최종 값의 유도에 대안적으로 또는 추가적으로 사용될 수도 있으며, 여기서 최종 값은 제 1 변수 x1 을 형성한다. 이 실시형태는 특히 적어도 측정 곡선의 평가 부분의 지수적 특성에 기초할 수도 있다. 적어도 평가 부분의 지수적 특성을 고려하면, 측정 곡선이 어떤 시간 기간 이후 최종 값에 근사할지도 모른다고 결론지워질 수도 있으며, 여기서, 최종 값은 플래토의 유형을 나타낼 수도 있다. 이에 의해, 모든 측정 곡선은 적어도 하나의 외란 변수 Y 와 독립적인 동일한 플래토 값을 형성할 수도 있다. 따라서, 적어도 하나의 외란 변수 Y 와 독립적인 분석물질 농도를 유도하는 것이 가능할 지도 모른다. 비한정적인 예로서, 글루코스 농도는 모든 관해 곡선들이 실제 적혈구용적율 또는 온도와는 독립적인 동일한 플래토 값을 형성할 수도 있기 때문에, 광학적 측정에서의 관해 곡선으로부터 유도될 수도 있다. 더욱이, 지수적 특성이 따라서, 플래토에 대해 어떤 관계를 반드시 가질 필요가 없을 수도 있는 측정 곡선의 부분으로부터 취해진 측정 값들을 이용하여 플래토 값을 결정하는데 채용될 수도 있다. 이미 적어도 측정 곡선의 평가 부분이 지수 형태를 포함할 수도 있다는 사실은 적어도 측정 곡선의 평가 부분의 임의의 부분으로부터 최종 값에 대한 정보를 추론하는 것을 가능하게 할 수도 있다. 그 결과, 최종 값이 측정 곡선의 이전 부분으로부터 유도될 수도 있으며, 여기서, 이전 부분은 플래토로부터 멀리 떨어진 측정 곡선의 부분일 수도 있다. 그 결과, 최종 값이 측정 곡선으로부터 취해진 적어도 하나의 측정 값으로부터 적어도 하나의 제 1 변수 x1 로서 단계 b) 에 따라서 유도될 수도 있는 반면, 적어도 하나의 제 2 변수 x2 는 측정 곡선으로부터 유도되는 바와 같은 적어도 하나의 피트 파라미터로부터 단계 c) 에 따라서 유도될 수도 있다.
이 특징은 측정 곡선이 미리 정의된 임계값에 도달할 수 있을 때까지 측정 값들을 획득하는 것이 필요하지 않을 수도 있다는 것을 암시할 수도 있다. 본 실시형태에 따르면, 측정 곡선의 이전 부분으로부터, 바람직하게는, 감쇠 상수 Γ 또는 감쇠 상수 Γ 에 관련될 수도 있는 양이 제 2 변수 x2 로서 결정될 수도 있는 측정 곡선의 동일한 부분으로부터, 최종 값을 이미 유도하는 것이 어느 정도 실현가능할 수도 있다. 정보를 손실함이 없이, 더 작은 개수의 실제로 기록된 측정 값들이 따라서, 분석물질의 농도를 결정하는데 충분할 수도 있다. 한편, 플래토 값이 측정 곡선의 이후 부분에서 유도될 수 있을 때 최종 값의 정확도가 증가할 수도 있기 때문에, 측정 값들의 기록을 종료할 최적의 시간이 측정 곡선을 거치는 동안 어딘가에서 발견될 수도 있다. 측정 값들의 기록을 종료하기 위해 실제로 선택된 시간에 무관하게, 상당하게 있을 지도 모르는 측정 시간, 계산 노력들 및/또는 메모리 공간을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 리소스들의 절감이 이 실시형태의 애플리케이션에 의해 달성될 수도 있다.
추가적인 바람직한 실시형태들은 측정 곡선의 위에서 언급된 평가 부분을 지칭한다. 위에서 나타낸 바와 같이, 평가 부분은 일반적으로 측정 곡선의 임의의 부분 또는 심지어 전체 측정 곡선일 수도 있다. 바람직한 예로서, 측정 곡선의 평가 부분은 측정의 시작 후, 즉 테스트 물질에의 샘플의 애플리케이션 후 및/또는 검출 반응의 시작 후 미리 결정된 또는 정의가능한 시작 지점에서 시작하는 측정 곡선의 부분이다. 따라서, 일 예로서, 측정 곡선의 평가 부분은 측정의 시작 후 정의가능한 시작 기간 이후에 시작하는 측정 곡선들의 나머지일 수도 있다. 시작 기간은 일반적으로 0.5 s 내지 3 s, 바람직하게는 1.0 s 내지 2.0 s, 가장 바람직하게는, 1.5 s 내지 1.7 s 의 고정된 기간과 같은, 정의가능한 또는 미리 결정된 기간일 수도 있다. 이 미리 결정된 기간을 적용함으로써, 측정 곡선의 초기 위상이 평가로부터 배제될 수도 있으며, 여기서 초기 위상은, 일 예로서, 테스트 물질이 샘플에 의해 습윤되는 습윤 기간을 포함할 수도 있다.
추가적인 실시형태들은 다변수 평가 알고리즘에 관한 것이다. 위에서 나타낸 바와 같이, 다변수 평가 알고리즘은 적어도 하나의 제 1 변수 x1 및 적어도 하나의 제 2 변수 x2 를 농도 c 로 그리고, 옵션적으로는, 추가 정보로 변환하는 임의의 일-단계 또는 다단계 평가 알고리즘일 수도 있거나 또는 포함할 수도 있다. 위에서 약술한 바와 같이, 다변수 평가 알고리즘은 2개 이상의 계수들을 가지는, 선형 매트릭스 알고리즘 및/또는 선형 방정식을 포함할지도 모르며, 이에 의해 적어도 하나의 제 1 변수 x1 및 적어도 하나의 제 2 변수 x2 가 농도 c 로 그리고, 옵션적으로는, 추가 정보로, 예컨대 적어도 하나의 외란 변수 Y 로 변환된다. 이에 추가적으로 또는 대안적으로, 다변수 평가 알고리즘은 또다시, 2개 이상의 계수들을 또한 포함하는 비-선형 연립 방정식 및/또는 비선형 변환 매트릭스 알고리즘일 수도 있거나 또는 포함할 수도 있다. 또, 2개 이상의 변환 알고리즘들 및/또는 2개 이상의 변환 곡선들과 같은, 2개 이상의 평가 알고리즘들이 제공될 수도 있다. 이들 평가 알고리즘들 중 하나 이상이 복수의 다변수 평가 알고리즘들 중에서, 예컨대 적합한 경계 조건들에 따라서 선택될 수도 있다. 일 예로서, 환경의 온도가 독립적으로 측정될 수도 있으며, 측정되는 특정의 주변 온도에 대응하는 적합한 다변수 평가 알고리즘이 복수의 다변수 평가 알고리즘들로부터 선택될 수도 있으며, 이에 의해 체액의 샘플의 각각의 온도에 대해 적합한 다변수 평가 알고리즘을 선택할 수도 있다.
본 발명에 따른 방법은 적어도 하나의 결정 트리의 사용을 추가로 암시할 수도 있다. 따라서, 적어도 하나의 결정 트리가 체액의 샘플을 분석하는 방법 내에서 채용될 수도 있다. 또한 본원에서 사용될 때, "결정 트리" 는 미리 결정된 조건이 실현될 수 있는지 여부에 대한 평가에 기초하여, 적어도 2개의, 바람직하게는 2개의, 대안 함수들 중에서 하나를 선택하는 것을 가능하게 할 수도 있는 적어도 하나의 결정 분기를 포함할 수도 있다. 결정 분기 자체는 추가적인 미리 결정된 조건의 평가에 따라서 적어도 2개의, 바람직하게는 2개의, 추가적인 대안 함수들 중에서 하나를 수행하는 것을 가능하게 할 수도 있는 추가적인 2차 결정 분기를 포함할 수도 있다. 게다가, 2차 결정 분기는 적어도 하나의 추가적인 고차 결정 분기를 포함할 수도 있다. 일반적으로, 미리 결정된 조건은 값의 존재, 값의 비-존재, 또는 유한 값이 적어도 하나의 미리 결정된 범위 내에 들어가는지 여부를 평가할 수도 있다. 결정 분기는 따라서, 특정의 함수를 수행하는 것 또는 수행하지 않는 것, 또는 특정의 파라미터 하에서, 특정의 파라미터 세트 내에서, 또는 특정의 파라미터 범위 내에서 특정의 함수를 수행하는 것 사이의 결정을 제공할 수도 있다. 비한정적인 예로서, 단지 이러한 글루코스 값들은 이러한 보정이 예컨대, 미리 결정된 적혈구용적율 범위 밖에서 요구될 수도 있는 보정 프로시저에 실행의뢰될 수도 있다. 또 다른 비한정적인 예는 샘플 내 글루코스 농도를 결정하기 위해 적용될 수도 있는 임계값들을 지칭할 수도 있으며, 여기서 이 프로시저 내에서 적용되는 실제 임계값들은 미리 결정된 글루코스 농도 범위에 따라서 선택될 수도 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 가중 평균이 분석물질의 농도 c 에 대한 값을 유도하기 위해, 적어도 하나의 외란 변수 Y 의 편차들에 기초하여, 적어도 2개의, 바람직하게는, 다수의 프로시저들 중에서 그 결과들을 고려하기 위해서 체액의 샘플을 분석하는 방법 내에서 채용될 수도 있다. 본원에서, 가중 평균은 외란 변수 Y 의 각각의 특정의 값의 확률 분포를 반영할 수도 있는 예측 모델에 따라서 외란 변수 Y 의 각각의 특정의 값에 대한 확률들을 표시할 수도 있는 가중치들을 포함할 수도 있다. 비한정적인 예로서, 다수의 글루코스 농도들이 따라서 획득될 수도 있으며, 미리 결정된 범위 내 적혈구용적율의 특정의 값에 대한 각각의 글루코스 농도, 및 그의 가중 평균이 유도될 수도 있으며, 이에 의해 글루코스 농도에 대해 단일 값을 획득할 수도 있다. 본원에서, 가중치들은 적혈구용적율의 각각의 특정의 값의 확률 분포를 반영할 수도 있는 예측 모델에 따라서 적혈구용적율의 각각의 특정의 값에 대한 확률들을 표시할 수도 있다.
다변수 평가 알고리즘은 일반적으로 선행하는 방법 단계로, 예컨대 복수의 보정 측정들을 이용함으로써 결정될 수도 있다. 따라서, 간단한 측정 셋업에서, 명확하게-정의되고 상이한 분석물질 농도들을 갖거나 및/또는 명확하게-정의되고 상이한 외란 변수들을 가지는, 복수의 보정 샘플들이 제공될 수도 있다. 간단한 경우에, 다변수 평가 알고리즘은 눈금측정액들 (calibration fluids) 을 이용한 측정들로부터 유래하는 측정 결과들 x1 및 x2 에 이들 계수들을 적용하는 것으로부터 유래하는 연립 방정식을 풀어서 결정될 수도 있는, 변환 매트릭스의 계수들과 같은, 다양한 계수들을 포함할 수도 있다. 숙련 기술자는 즉시 다수의 잠재적인 보정 셋업들을 알 수 있을 것이다. 따라서, 일반적으로, 본 발명의 상황에서, 용어 "보정 측정 (calibration measurement)" 은 적어도 농도 및 적어도 하나의 외란 변수가 알려지도록 하기 위해, 눈금측정액을 이용하여 획득되거나 및/또는 기지의 조건들 하에서 획득되는 임의의 측정을 지칭할 수도 있다. 따라서, 외란 변수가 눈금측정액을 지칭하는 경우에, 외란 변수는 눈금측정액 자체를 통해서, 예컨대 미리 결정된 적혈구용적율을 가지는 눈금측정액을 이용함으로써 알려질 수도 있다. 목표 변수가 측정에 사용되는 테스트 물질의 온도 및/또는 특정의 성질들과 같은, 측정 조건들을 지칭하는 경우, 외란 변수는 측정의 상황들로부터 알려질 수도 있다. 따라서, 하나 이상의 보정 측정들을 이용함으로써, 적어도 하나의 다변수 평가 알고리즘이 결정될 수도 있거나 및/또는 다변수 평가 알고리즘들의 세트가 결정될 수도 있으며, 그리고, 바람직하게는, 본 발명에 따른 방법에 의한 추후 이용을 위해 데이터 스토리지에 저장될 수도 있다.
본 발명의 추가적인 양태에서, 체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하는 평가 디바이스가 개시된다. 위에서 열거된 실시형태들 중 하나 이상에 개시된 바와 같은 방법에 적용할 때, 평가 디바이스는 바람직하게는 체액의 샘플을 분석하려는 목적을 위해 측정 곡선을 평가하도록 적응될 수도 있다. 평가 디바이스는 적어도 하나의 평가 유닛을 포함할 수도 있으며, 여기서 평가 유닛은 위에서 개시된 실시형태들 중 하나 이상에 따른 및/또는 아래에 좀더 상세히 개시된 실시형태들 중 하나 이상에 따른 방법을 수행하도록 적응된다. 일 예로서, 평가 유닛은 하나 이상의 컴퓨터들 및/또는 주문형 집적 회로들 (ASICs), 바람직하게는 적어도 하나의 마이크로컴퓨터와 같은, 하나 이상의 데이터 프로세싱 디바이스들을 포함할 수도 있다. 적어도 하나의 데이터 프로세싱 디바이스는 데이터 프로세싱 디바이스 상에서 실행하도록 적응된 하나 이상의 소프트웨어 구성요소들을 포함할 수도 있으며, 소프트웨어 구성요소들은 본 발명에 따른 방법을, 전체적으로 또는 부분적으로, 예컨대, 측정 값들의 기록에 포함될지도 모르는, 그리고 프로세서에 접속된 하나 이상의 측정 디바이스들에 의해 수행될지도 모르는 특정의 측정 단계들을 제외하고, 수행하도록 적응된다. 측정 값들이, 후자의 경우, 평가 유닛에, 기록 단계의 부분으로서, 제공될 수도 있다. 하나 이상의 구성요소들이거나 또는 포함할 수도 있는, 평가 유닛은 바람직하게는 위에서 언급된 방법을 위에서 열거되고 및/또는 아래에서 더 자세히 개시되는 바와 같은 실시형태들 중 하나 이상으로 구현하는 소프트웨어 알고리즘을 수행하도록 적응될 수도 있다.
본 발명의 추가적인 양태에서, 체액의 샘플을 특징화하는 샘플 분석 디바이스가 개시된다. 본원에서 사용될 때, 용어 "특징화하는 (characterizing)" 은 체액의 샘플의 하나 이상의 성질들을 결정하는 프로세스에 관련된다. 구체적으로 설명하면, 아래에서 좀더 상세히 개시되는 바와 같이, 용어 "특징화하는" 은 체액에서 적어도 하나의 분석물질의 농도가 결정될 수도 있다는 사실을 지칭한다. 게다가, 적어도 하나의 외란 변수에 관한 정보와 같은, 체액의 샘플에 관한 하나 이상의 정보의 아이템들이 발생될 수도 있다.
샘플 분석 디바이스는 적어도 하나의 테스트 물질 및 체액의 적어도 하나의 샘플의 검출 반응을 측정하기 위한 적어도 하나의 측정 유닛을 포함한다. 여기서, 검출 반응은 외란 변수들의 세트에 의해 영향을 받는 것으로 알려져 있으며, 각각의 외란 변수는 체액의 샘플의 상태 및 검출 반응의 조건 중 적어도 하나를 특징화한다. 또한, 측정 유닛은 검출 반응의 진행을 나타내는 적어도 하나의 측정 값의 시간 전개를 모니터링하여, 상이한 시점들에서 획득된 복수의 측정 값들을 포함하는 측정 곡선 F(t) 을 기록하도록 적응된다.
위에서 약술한 바와 같은, 적어도 하나의 측정 유닛은, 이하에서 Ri 로 표시되는 복수의 측정 값들을 측정하는 하나 이상의 검출기들을 포함하며, 복수의 측정 값들은 측정 곡선 F(t) 및/또는 측정 곡선의 부분을 형성한다. 적어도 하나의 검출기는 광학 검출기 및/또는 전기 검출기와 같은, 적어도 하나의 측정 값을 결정하기 위한 임의의 엘리먼트일 수도 있거나 또는 포함할 수도 있다. 일 예로서, 예컨대 테스트 물질을 포함하는 테스트 엘리먼트의 테스트 필드에 의해, 및/또는 테스트 물질에 의해 투과된 광을 측정함으로써, 테스트 물질에 의해 반사된 광을 측정하기 위한, 포토다이오드 및/또는 광전지와 같은, 적어도 하나의 감광성 엘리먼트를 갖는 광학 검출기가 제공될 수도 있다. 적어도 하나의 검출기는 발광 다이오드, 레이저 다이오드 또는 백열 전구 중 하나 이상과 같은, 테스트 물질을 조사하기 위한 하나 이상의 광원들을 더 포함할 수도 있다. 측정 유닛은 검출기에 의해 발생된 측정 값들을 획득하도록 적응될 수도 있으며, 그 측정 값들은 임의의 유형으로, 예컨대 전기 신호들의 유형으로 및/또는 아날로그 및/또는 디지털 신호들의 유형으로 제공될 수도 있다. 측정 유닛은 개시된 아래에서 좀더 상세히 개시되는 바와 같이 이들 측정 값들을 저장하도록, 및/또는 이들 측정 값들을 샘플 분석 디바이스의 또 다른 유닛에, 예컨대 디스플레이 또는 평가 디바이스에 전달하도록 추가로 적응하도록 추가로 적응될 수도 있다.
샘플 분석 디바이스는 위에 개시된 바와 같이 또는 개시된 아래에서 개시되는 바와 같은, 본 발명에 따른 적어도 하나의 평가 디바이스를 더 포함한다. 평가 디바이스는, 바람직하게는, 적어도 하나의 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크와 같은, 적어도 하나의 데이터 프로세싱 디바이스일 수도 있거나 또는 포함할 수도 있다. 따라서, 평가 디바이스는 샘플 분석 디바이스에 통합된 마이크로컴퓨터일 수도 있거나 또는 포함할 수도 있으며 및/또는 적어도 하나의 인터페이스 및/또는 적어도 하나의 데이터 접속에 의해 측정 유닛에 접속되는 컴퓨터일 수도 있거나 또는 포함할 수도 있다.
위에서 약술한 바와 같이, 테스트 물질은 바람직하게는 테스트 엘리먼트의 부분일 수도 있다. 테스트 엘리먼트는, 당업계에 알려져 있는 바와 같이, 테스트 엘리먼트의 캐리어 엘리먼트의 표면에 적용된 하나 이상의 테스트 필드들과 같은 적어도 하나의 테스트 물질을 포함하는 하나 이상의 테스트 필드들을 포함할 수도 있다. 일 예로서, 테스트 엘리먼트는 검사 스트립, 테스트 테이프, 테스트 디스크 또는 당업계에 알려져 있는 임의의 다른 유형의 테스트 엘리먼트 중 하나 이상일 수도 있거나 또는 포함할 수도 있다. 테스트 엘리먼트는 일반적으로 검출 반응을 수행하도록 적응된 적어도 하나의 테스트 물질을 포함할 수도 있다. 샘플 분석 디바이스는 체액의 샘플이 테스트 엘리먼트에 적용가능하도록 적응될 수도 있다. 따라서, 샘플 분석 디바이스는 적어도 하나의 테스트 엘리먼트를 수신하기 위한 하나 이상의 리셉터클들을 포함할 수도 있으며, 테스트 엘리먼트 및/또는 샘플 분석 디바이스는 체액의 샘플이 적어도 하나의 테스트 물질에 적용될 수도 있는 하나 이상의 애플리케이션 위치들 및/또는 애플리케이션 메커니즘들을 포함한다.
위에서 약술한 바와 같이 또는 아래에서 좀더 상세히 약술되는 바와 같이, 본 발명에 따른 방법은 매우 효율적이며, 분석물질 농도, 그리고, 옵션적으로는, 적어도 하나의 외란 변수 Y 와 같은 측정 결과들을, 상당히 빨리 그리고, 여전히, 정확하게 발생하도록 적응된다. 따라서, 본 발명은 특히 그들의 하드웨어 및 소프트웨어 리소스들에 대해 일반적으로, 다소 제한되는 작은, 휴대형 디바이스들에 적용가능하다. 따라서, 바람직하게는, 샘플 분석 디바이스는 휴대용 디바이스로서 구현될 수도 있다. 본원에서 사용될 때, 용어 휴대용 디바이스는 일반적으로 사용자에 의해, 예컨대 한 손으로 휴대가능한 디바이스를 지칭한다. 일반적으로, 휴대용 디바이스는 1000 cm3 미만, 바람직하게는, 500 cm3 미만의 용적을 갖는 디바이스일 수도 있다. 바람직하게는 휴대용 디바이스의 중량은 1 kg 미만, 바람직하게는, 500 g 미만이다.
본 발명에 따른 방법, 컴퓨터 프로그램, 평가 디바이스 및 샘플 분석 디바이스는 기지의 방법들, 컴퓨터 프로그램들 및 디바이스들에 비해 다수의 이점들을 제공한다. 따라서, 아래에서 좀더 자세히 약술하는 바와 같이, 측정 곡선의 최종 값을 나타내는 제 1 변수 x1 을 이용하고, 추가적으로, 측정 곡선 또는 적어도 그의 평가 부분의 지수적 특성을 적어도 하나의 제 2 변수 x2 로서 가정하여 유도된 적어도 하나의 피트 파라미터를 이용하는 일반적인 컨셉은, 용이하게 구현되는 다양한 평가 옵션들을 가능하게 한다.
따라서, 제 1 옵션으로서, 간단한 지수 함수가 측정 곡선에 피팅될 수도 있으며, 이에 의해 추가적인, 제 2 변수 x2 로서 사용될 적어도 하나의 피트 파라미터를 유도할 수도 있다.
제 2 옵션으로서, 측정 곡선의 1차 또는 고차 도함수가 사용될 수도 있으며 피팅될 수도 있으며, 이에 의해, 위에서 주어진 바와 같은 수식들 (1) 내지 (4) 로부터 명백히 알 수 있는 바와 같이, 측정 곡선의 오프셋이 제거될 수도 있다.
제 3 옵션으로서, 또한 상기 지수적 특성을 나타내는 잠재적인 피트 함수들로부터 명백히 알 수 있는 바와 같이, 특히 위에 주어진 수식 (1) 을 고려할 때, 피트 함수의 2개의 후속 도함수들의 몫을 형성하는 옵션은 지수적 특성의 감쇠 레이트 또는 증가 레이트를 나타낼 수도 있는 파라미터 Γ 를 결정하는데 용이한 알고리즘을 제공할 수도 있다.
제 4 옵션으로서, 예컨대, 위에서 주어진 수식들 (1) 내지 (4) 중 하나 이상, 특히 수식 (1) 을 이용함으로써 또한 명백히 알 수 있는 바와 같이, 0 으로부터 ∞ 까지의 적분은 간단한, 일정한 몫 b/Γ 를 초래할 수도 있으며, 여기서, b 는 지수적 특성의 콘트라스트이고, Γ 는 감쇠 상수이다.
제 5 옵션으로서, 베이스 라인이 무시될 수도 있는 (a = 0), 수식 (1) 의 제 1 도함수에 대한 2개의 별개의 수식들은, 2개의 상이한 임계값들에 대해 설정될 수도 있으며, 여기서, 감쇠 레이트를 나타낼 수도 있는 파라미터 Γ 는 2개의 수식들로부터, 예를 들어, 수식들의 재배열 및 후속 치환에 의해 획득될 수도 있다. 이에 의해, 2개의 상이한 임계값들은 -10 %/s 내지 -1 %/s, 바람직하게는 -5 %/s 내지 -2 %/s 의 범위로부터 특히 선택될 수도 있다.
따라서, 개별적으로 적용될 수도 있거나 또는 임의의 조합으로 사용될 수도 있는 이들 5개의 옵션들은 측정 곡선의 다변수의 분석에 사용될 수도 있는 적어도 하나의 피트 파라미터 또는 추가적인 변수 x2 의 간단하고 효율적인 발생을 초래할 수도 있다.
따라서, 최종 값과 피트 파라미터를 결합함으로써, 현재의 적혈구용적율의 농도 c 를 보정하도록 일 예로서 적응되는, 효율적이고 여전히 정확한 알고리즘이 제공될 수도 있다. 또한 나타내는 바와 같이, 본 방법은 특히 글루코스의 양이 혈액의 샘플을 분석할 때에 결정될 수도 있는 현재의 적혈구용적율을 고려함으로써 글루코스 농도의 보정에 특히 적합한 것으로 증명되었다. 측정 곡선 또는 그의 도함수에 대한 지수적 특성을 고려함으로써, 측정 곡선에, 예컨대, 화학적 운동 관해 곡선 (chemical kinetic remission curve) 에 포함된 정보가 어느 정도의 피트 파라미터들까지, 예컨대 위에서 언급된 오프셋 a, 콘트라스트 b 및 감쇠 레이트 Γ 까지 감소될 수도 있다. 적혈구용적율, 온도 또는 상대 습도와 같은 외란 변수들에 대한 이들 파라미터들의 거동이 분석물질의 보정된 농도를 발생하기 위해 및/또는 분석물질 농도의 미가공 값을 보정하기 위해 사용될 수도 있다. 이점과 관련하여, 외란 변수들의 지식이 본 발명에 따른 방법을 채용함으로써 분석물질의 농도를 정확하게 결정하는데 요구되지 않을 수도 있는 것으로 명시적으로 언급될 수도 있다.
따라서, 최종 값에 더해서, 피트 파라미터들 a, b, Γ, β 또는 이들의 임의의 조합 중 하나 이상과 같은, 하나 이상의 추가적인 변수들 x2 가 분석물질 농도의 결정의 측정 결과를 향상시키는 사용될 수도 있다. 따라서, 측정 곡선 또는 그의 도함수의 적어도 평가 부분의 지수적 특성의 가정은, 측정 곡선의 데이터의 전체 양이 하나의 피트 파라미터 및/또는 어느 정도의 피트 파라미터들의 세트까지 감소될 수도 있기 때문에, 상당한 데이터 감소를 초래할 수도 있다. 이 특징은 데이터를 저장하고 휴대용 디바이스의 사이즈를 감소시키는데 특히 도움이 될지도 모르는 샘플 분석 디바이스 내에서 파라미터들을 계산하는데 요구되는 메모리 공간의 양을 감소시키는데 유용할 수도 있다.
지수적 특성을 가정할 때, 측정 곡선의 도함수를 이용함으로써, 측정 곡선의 오프셋이 용이하게 제거될 수도 있다. 이와 유사하게, 지수적 특성을 가정함으로써, 지수 함수의 감쇠 레이트 Γ 및/또는 콘트라스트 b 는 피트를 이용함이 없이, 측정 곡선의 2개의 후속 도함수들의 위에서 언급된 몫을 형성함으로써, 결정될 수도 있다. 따라서, 피트를 수행하는 노력 및 리소스들이 심지어 전체적으로 또는 부분적으로 제거될 수도 있다. 이와 함께, 평가 디바이스 및/또는 샘플 분석 디바이스의 비용들이 현저하게 감소될 수도 있다. 또, 배터리 및/또는 샘플 분석 디바이스의 또 다른 옵션적인 에너지 저장 디바이스의 수명이 현저하게 증가될 수도 있다.
지수적 특성의 가정 및 지수 함수의 피트의 사용은 상기 수식 (4) 에 의해 표시된 바와 같은, "신장된" 지수 함수를 이용함으로써, 확장될 수도 있다. 여기서, 신장 파라미터 (stretching parameter) β 는 다른 파라미터들 a, b 및 Γ 에 더해서 또는 대안으로서, 글루코스 농도와 같은, 분석물질의 농도에 의존할 수도 있으며, 게다가, 적혈구용적율, 상대 습도, 온도 및 다른 외란 변수들과 같은, 하나 이상의 외란 변수들에 의존할 수도 있는 추가적인 파라미터로서 사용될 수도 있다. 따라서, 신장율 (stretch factor) β 는 본 발명에 따른 방법을 이용함으로써, 분석물질 농도를 보정하는데 사용될 수도 있다. 본 발명은 추가로, 프로그램이 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크 상에서 실행될 때 본원에서 포함되는 실시형태들 중 하나 이상으로 본 발명에 따른 방법을 수행하기 위한 컴퓨터 실행가능 명령들을 포함하는 컴퓨터 프로그램을 개시하고 제안한다. 구체적으로 설명하면, 컴퓨터 프로그램은 컴퓨터 판독가능 데이터 캐리어 상에 저장될 수도 있다. 따라서, 구체적으로 설명하면, 위에서 나타낸 바와 같은 방법 단계들 a) 내지 d) 중 하나, 둘 이상 또는 심지어 모두가 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크를 이용함으로써, 바람직하게는 컴퓨터 프로그램을 이용함으로써 수행될 수도 있다.
본 발명은 추가로, 프로그램이 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크 상에서 실행될 때 본원에서 포함되는 실시형태들 중 하나 이상으로 본 발명에 따른 방법을 수행하기 위해, 프로그램 코드 수단을 갖는 컴퓨터 프로그램 제품을 개시하고 제안한다. 구체적으로 설명하면, 프로그램 코드 수단은 컴퓨터 판독가능 데이터 캐리어 상에 저장될 수도 있다.
또, 본 발명은 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크에, 예컨대 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크의 작업 메모리 또는 메인 메모리에 로드한 후, 본원에서 개시된 실시형태들 중 하나 이상에 따른 방법을 실행할 수도 있는 데이터 구조를 안에 저장하고 있는 데이터 캐리어를 개시하고 제안한다.
본 발명은 또한, 프로그램이 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크 상에서 실행될 때, 본원에서 개시된 실시형태들 중 하나 이상에 따른 방법을 수행하기 위해서, 머신-판독가능 캐리어 상에 저장된 프로그램 코드 수단을 가진 컴퓨터 프로그램 제품을 제안하고 개시한다. 본원에서 사용될 때, 컴퓨터 프로그램 제품은 교역 제품 (tradable product) 인 프로그램을 지칭한다. 제품은 일반적으로 임의의 포맷으로, 예컨대 문서 포맷으로, 또는 컴퓨터 판독가능 데이터 캐리어 상에 존재할 수도 있다. 구체적으로 설명하면, 컴퓨터 프로그램 제품은 데이터 네트워크에 걸쳐서 배포될 수도 있다.
마지막으로, 본 발명은 본원에서 개시된 실시형태들 중 하나 이상에 따른 방법을 수행하기 위해, 컴퓨터 시스템 또는 컴퓨터 네트워크에 의해 판독가능한 명령들을 포함하는 변조된 데이터 신호를 제안하고 개시한다.
바람직하게는, 본 발명의 컴퓨터 구현 양태들을 참조하면, 본원에서 개시된 실시형태들 중 하나 이상에 따른 방법의 방법 단계들 중 하나 이상 또는 심지어 방법 단계들 모두가 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크를 이용하여 수행될 수도 있다. 따라서, 일반적으로, 데이터의 제공 및/또는 조작을 포함하는 방법 단계들 중 임의의 방법 단계는 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크를 이용함으로써 수행될 수도 있다. 일반적으로, 이들 방법 단계들은 일반적으로, 샘플들을 제공하는 것과 같은 수동 작업을 필요로 하는 방법 단계들, 및/또는 실제 측정들을 수행하는 어떤 양태들을 제외하고는, 방법 단계들 중 임의의 방법 단계를 포함할 수도 있다.
구체적으로 설명하면, 본 발명은 추가로 다음을 개시한다:
- 본 명세서에서 설명되는 실시형태들 중 하나에 따른 방법을 수행하도록 적응되는, 적어도 하나의 프로세서를 포함하는 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크,
- 본 명세서에서 설명되는 실시형태들 중 하나에 따른 방법을 수행하도록 적응되며, 한편 컴퓨터 상에서 실행되고 있는, 컴퓨터 로드가능한 데이터 구조,
- 본 명세서에서 설명되는 실시형태들 중 하나에 따른 방법을 수행하도록 적응되며, 한편 컴퓨터 상에서 실행되고 있는, 컴퓨터 프로그램,
- 본 명세서에서 설명되는 실시형태들 중 하나에 따른 방법을 수행하기 위한 프로그램 수단을 포함하며, 한편 컴퓨터 상에서 또는 컴퓨터 네트워크 상에서 실행되고 있는, 컴퓨터 프로그램,
- 선행하는 실시형태에 따른 프로그램 수단을 포함하며, 컴퓨터에 판독가능한 저장 매체 상에 저장되는, 컴퓨터 프로그램,
- 데이터 구조가 저장 매체 상에 저장되고, 데이터 구조가 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크의 메인 및/또는 작업 스토리지에 로드된 후 이 명세서에서 설명되는 실시형태들 중 하나에 따른 방법을 수행하도록 적응된, 저장 매체, 및
- 프로그램 코드 수단을 가지며, 프로그램 코드 수단이 컴퓨터 상에서 또는 컴퓨터 네트워크 상에서 실행되면, 프로그램 코드 수단이 본 명세서에서 설명되는 실시형태들 중 하나에 따른 방법을 수행하기 위해, 저장 매체 상에 저장될 수 있거나 또는 저장되는, 컴퓨터 프로그램 제품.
본 발명의 연구결과들을 요약하면, 다음 실시형태들이 바람직하다:
실시형태 1: 체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하는 방법으로서, 본 방법은 다음 단계들을 포함한다:
a) 적어도 하나의 테스트 물질 및 체액의 샘플의 검출 반응의 진행을 나타내는 적어도 하나의 측정 값의 시간 전개를 모니터링함으로써 복수의 측정 값들을 기록하고, 측정 값들을 포함하는 적어도 하나의 측정 곡선 F(t) 을 제공하는 단계로서, 적어도 상기 측정 곡선의 평가 부분은 지수적 특성을 가지며, 상기 측정 곡선에 포함된 측정 값들은 상이한 시점들에서 획득되며, 상기 검출 반응은 적어도 하나의 외란 변수 Y 및 체액에서 검출되는 분석물질의 농도 c 에 의해 영향을 받는 것으로 알려져 있는, 상기 제공하는 단계;
b) 측정 곡선의 최종 값을 유도하는 단계로서, 상기 최종 값은 제 1 변수 x1 을 형성하는, 상기 최종 값을 유도하는 단계;
c) 적어도 측정 곡선의 평가 부분의 지수적 특성을 고려하여 측정 곡선으로부터 적어도 하나의 피트 파라미터를 유도하는 단계로서, 상기 피트 파라미터는 적어도 하나의 제 2 변수 x2 를 형성하는, 상기 적어도 하나의 피트 파라미터를 유도하는 단계;
d) 적어도 하나의 다변수 평가 알고리즘을 이용하여 분석물질의 농도 c 를 유도하는 단계로서, 상기 다변수 평가 알고리즘은 제 1 변수 x1 과 제 2 변수 x2 를 결합하도록 적응되는, 상기 분석물질의 농도 c 를 유도하는 단계.
실시형태 2: 체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하는 방법으로서, 본 방법은 다음 단계들을 포함한다:
a') 적어도 하나의 측정 곡선 F(t) 을 제공하는 단계로서, 상기 측정 곡선은 적어도 하나의 테스트 물질 및 체액의 샘플의 검출 반응의 진행을 나타내는 적어도 하나의 측정 값의 시간 전개를 모니터링하여 기록된 복수의 측정 값들을 포함하며, 상기 측정 곡선에 포함된 측정 값들은 상이한 시점들에서 획득되며, 상기 검출 반응은 적어도 하나의 외란 변수 Y 및 체액에서 검출되는 분석물질의 농도 c 에 의해 영향을 받는 것으로 알려져 있는, 상기 제공하는 단계;
b') 측정 곡선의 최종 값을 유도하는 단계로서, 상기 최종 값은 제 1 변수 x1 을 형성하는, 상기 최종 값을 유도하는 단계;
c') 적어도 측정 곡선의 평가 부분의 지수적 특성을 가정함으로써, 측정 곡선으로부터 적어도 하나의 피트 파라미터를 유도하는 단계로서, 상기 피트 파라미터는 적어도 하나의 제 2 변수 x2 를 형성하는, 상기 피트 파라미터를 유도하는 단계;
d') 적어도 하나의 다변수 평가 알고리즘을 이용하여 분석물질의 농도 c 를 유도하는 단계로서, 상기 다변수 평가 알고리즘은 제 1 변수 x1 과 제 2 변수 x2 를 결합하도록 적응되는, 상기 분석물질의 농도 c 를 유도하는 단계.
실시형태 3: 선행하는 실시형태들 중 임의의 하나에 따른 방법으로서, 상기 체액이 혈액 및 세포간질액으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 4: 선행하는 실시형태들 중 임의의 하나에 따른 방법으로서, 상기 분석물질이 글루코스인, 방법.
실시형태 5: 선행하는 실시형태들 중 임의의 하나에 따른 방법으로서, 상기 테스트 물질이 적어도 하나의 효소, 바람직하게는 GOD 및/또는 GDH 를 포함하는, 방법.
실시형태 6: 선행하는 실시형태들 중 임의의 하나에 따른 방법으로서, 측정 값들이 광학적 측정 값들인, 방법.
실시형태 7: 선행하는 실시형태에 따른 방법으로서, 상기 광학적 측정 값들이 반사의 측정에 의해 검출되는, 방법.
실시형태 8: 2개의 선행하는 실시형태들 중 임의의 하나에 따른 방법으로서, 상기 측정 값들이 관해 값들인, 방법.
실시형태 9: 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 방법으로서, 상기 외란 변수 Y 는 체액의 점도에 영향을 미칠 수 있는 파라미터를 포함하는, 방법.
실시형태 10: 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 방법으로서, 상기 적어도 하나의 외란 변수가 샘플의 미립자 함량, 바람직하게는 적혈구용적율; 샘플의 온도로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 11: 선행하는 실시형태들 중 임의의 하나에 따른 방법으로서, 상기 지수적 특성이 다음과 같이 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 지수 함수를 포함하는, 방법:
-
Figure pct00005
, 여기서 t 는 시간이고, a 는 오프셋이고, b 는 콘트라스트이며 Γ 는 감쇠 상수이고;
-
Figure pct00006
, 여기서 t 는 시간이고, a 는 오프셋이고, b 는 콘트라스트이고, Γ 는 감쇠 상수이며 β 는 신장 파라미터이다.
실시형태 12: 선행하는 실시형태에 따른 방법으로서, 상기 제 2 변수 x2 가 감쇠 상수 Γ 로부터 또는 감쇠 상수 Γ 와 관련되는 양으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 13: 선행하는 실시형태에 따른 방법으로서, 상기 양이 감쇠 상수 Γ 에 비례하거나 또는 감쇠 상수의 역 1/Γ 에 비례하는, 방법.
실시형태 14: 선행하는 실시형태들 중 임의의 하나에 따른 방법으로서, 단계 c) 에서, 측정 곡선의 1차 도함수 F'(t) 또는 고차 도함수 Fn(t) 이 피트 파라미터를 유도하기 전에 형성되는, 방법.
실시형태 15: 선행하는 실시형태에 따른 방법으로서, 상기 측정 곡선의 측정 값들이 등간격 시간으로 획득되는, 방법.
실시형태 16: 선행하는 실시형태에 따른 방법으로서, 상기 측정 곡선이 10 Hz 내지 100 Hz 의 일정한 측정 주파수에서 획득되는, 방법.
실시형태 17: 2개의 선행하는 실시형태들 중 임의의 하나에 따른 방법으로서, 상기 1차 또는 고차 도함수가 이웃하는 측정 값들 사이의 차이들을 계산함으로써 근사화되는, 방법.
실시형태 18: 선행하는 실시형태들 중 임의의 하나에 따른 방법으로서, 단계 c) 에서, 측정 곡선의 2개의 후속 도함수들 Fn(t) 및 Fn+1(t) 의 비가 형성되며, 비는 피트 파라미터를 형성하는, 방법.
실시형태 19: 선행하는 실시형태들 중 임의의 하나에 따른 방법으로서, 단계 c) 에서, 적분이 측정 곡선 F(t) 또는 F(t) 의 1차 또는 고차 도함수에 걸쳐서 형성되며, 적분은 피트 파라미터를 형성하는, 방법.
실시형태 20: 선행하는 실시형태들 중 임의의 하나에 따른 방법으로서, 단계 c) 에서, 피트 파라미터가 2개의 상이한 시점들에서의 측정 곡선의 1차 도함수의 비교로부터 획득되는, 방법.
실시형태 21: 선행하는 실시형태에 따른 방법으로서, 상기 2개의 상이한 시점들이 2개의 상이한 임계값들을 적용함으로써 획득되는, 방법.
실시형태 22: 2개의 앞선 실시형태에 따른 방법으로서, 상기 2개의 상이한 시점들 중 적어도 하나가 임계값 근처에 있는 2개의 상이한 값들 사이의 선형 보간에 의해 획득되는, 방법.
실시형태 23: 3개의 앞선 실시형태에 따른 방법으로서, 상기 2개의 상이한 시점들에 대한 2개의 상이한 값들이 사용되며, 2개의 상이한 값들의 각각이 임계값 근처에 있는, 방법.
실시형태 24: 3개의 선행하는 실시형태들 중 임의의 하나에 따른 방법으로서, 상기 2개의 상이한 임계값들이 -10 %/s 내지 -0.1 %/s 의 범위로부터 선택되는, 방법.
실시형태 25: 선행하는 실시형태에 따른 방법으로서, 2개의 상이한 임계값들이 -5 %/s 내지 -2 %/s 의 범위로부터 선택되는, 방법.
실시형태 26: 5개의 선행하는 실시형태들 중 임의의 하나에 따른 방법으로서, 2개의 상이한 임계값들이 체액 농도의 예비 추정에 따라서 선택되는, 방법.
실시형태 27: 선행하는 실시형태에 따른 방법으로서, 체액이 글루코스를 포함하며, 체액 농도의 예비 추정이 100 mg/dl 이상의 값을 초래하며, 선택되는 상기 2개의 상이한 임계값들이 -5 %/s 및 -2 %/s 로서 선택되는, 방법.
실시형태 28: 2개의 앞선 실시형태에 따른 방법으로서, 상기 체액이 글루코스를 포함하며, 글루코스 농도의 예비 추정이 100 mg/dl 이하의 값을 초래하며, 선택되는 상기 2개의 상이한 임계값들이 -2 %/s 및 -0.5 %/s 인, 방법.
실시형태 29: 선행하는 실시형태들 중 임의의 하나에 따른 방법으로서, 상기 체액이 글루코스를 포함하며, 적혈구용적율 보정이 글루코스 농도에 적용되는, 방법.
실시형태 30: 선행하는 실시형태에 따른 방법으로서, 상기 적혈구용적율이 미리 결정된 적혈구용적율 범위 밖에 있는 경우에 적혈구용적율 보정이 글루코스 농도에 적용되는, 방법.
실시형태 31: 선행하는 실시형태에 따른 방법으로서, 상기 미리 결정된 적혈구용적율 범위가 35 % 내지 50 % 의 적혈구용적율 값들을 포함하는, 방법.
실시형태 32: 선행하는 실시형태들 중 임의의 하나에 따른 방법으로서, 단계 d) 에서, 추가적인 적어도 하나의 외란 변수 Y 가 결정되는, 방법.
실시형태 33: 선행하는 실시형태들 중 임의의 하나에 따른 방법으로서, 단계 d) 에서, 적어도 하나의 외란 변수 Y 의 편차들에 기초한 적어도 2개의 프로시저들의 결과들의 가중 평균이 분석물질의 농도 c 에 대한 값을 유도하기 위해 적용되는, 방법.
실시형태 34: 선행하는 실시형태에 따른 방법으로서, 상기 가중 평균이 적어도 하나의 외란 변수 Y 의 각각의 특정의 값에 대한 확률들을 표시하는 가중치들을 포함하는, 방법.
실시형태 35: 선행하는 실시형태에 따른 방법으로서, 예측 모델이 적어도 하나의 외란 변수 Y 의 각각의 특정의 값의 확률 분포를 제공하는, 방법.
실시형태 36: 선행하는 실시형태들 중 임의의 하나에 따른 방법으로서, 단계 b) 에서, 측정 곡선이 최종 값에 도달하였는지 여부를 결정하기 위해 측정 곡선의 기울기가 적어도 하나의 임계값과 비교되는, 방법.
실시형태 37: 선행하는 실시형태에 따른 방법으로서, 상기 측정 곡선의 이웃하는 측정 값들의 차이 값들이 형성되고 적어도 하나의 임계값과 비교되는, 방법.
실시형태 38: 선행하는 실시형태들 중 임의의 하나에 따른 방법으로서, 단계 b) 에서, 최종 값이 측정 곡선의 적어도 하나의 측정 값으로부터 유도되며, 단계 c) 에서, 적어도 하나의 제 2 변수가 측정 곡선으로부터의 적어도 하나의 피트 파라미터로부터 유도되는, 방법.
실시형태 39: 선행하는 실시형태들 중 임의의 하나에 따른 방법으로서, 단계 b) 에서, 최종 값이 측정 곡선의 이전 부분으로부터 유도되며, 이전 부분이 측정 곡선의 플래토로부터 멀리 떨어진 측정 곡선의 부분인, 방법.
실시형태 40: 선행하는 실시형태에 따른 방법으로서, 모든 측정 곡선이 적어도 하나의 외란 변수 Y 와 독립적인 동일한 플래토 값을 형성할 수도 있는, 방법.
실시형태 41: 2개의 선행하는 실시형태들 중 임의의 실시형태에 따른 방법으로서, 상기 최종 값이 감쇠 상수 Γ 또는 감쇠 상수 Γ 에 관련된 양이 제 2 변수 x2 로서 결정될 수도 있는 측정 곡선의 동일한 부분으로부터 결정될 수도 있는, 방법.
실시형태 42: 선행하는 실시형태들 중 임의의 하나에 따른 방법으로서, 상기 측정 곡선의 평가 부분이 측정의 시작 후 정의가능한 시작 기간 이후에 시작하는 측정 곡선의 나머지인, 방법.
실시형태 43: 선행하는 실시형태에 따른 방법으로서, 상기 시작 기간이 미리 결정된 기간인, 방법.
실시형태 44: 선행하는 실시형태에 따른 방법으로서, 상기 미리 결정된 기간이 0.5 s 내지 3 s, 바람직하게는 1.0 s 내지 2.0 s 그리고 가장 바람직하게는 1.5 s 내지 1.7 s 인, 방법.
실시형태 45: 선행하는 실시형태들 중 임의의 하나에 따른 방법으로서, 상기 다변수 평가 알고리즘이 복수의 보정 측정들을 이용하여 결정되는, 방법.
실시형태 46: 프로그램이 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크 상에서 실행될 때 선행하는 실시형태들 중 임의의 하나에 따른 방법을 수행하기 위한 컴퓨터 실행가능 명령들을 포함하는 컴퓨터 프로그램.
실시형태 47: 적어도 하나의 평가 유닛을 포함하며, 체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하는 방법을 인용하는 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 방법을 수행하도록 적응되는, 체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하는 평가 디바이스.
실시형태 48: 체액의 샘플을 분석하기 위한 샘플 분석 디바이스로서, 상기 디바이스는, 다음을 포함한다:
- 적어도 하나의 테스트 물질 및 체액의 적어도 하나의 샘플의 검출 반응을 측정하기 위한 적어도 하나의 측정 유닛으로서, 검출 반응은 외란 변수들의 세트에 의해 영향을 받는 것으로 알려져 있으며, 각각의 외란 변수는 체액의 샘플의 상태 및 검출 반응의 조건 중 적어도 하나를 특징화하며, 상기 측정 유닛은 추가로, 검출 반응의 진행을 나타내는 적어도 하나의 측정 값의 시간 전개를 모니터링하여, 상이한 시점들에서 획득된 복수의 측정 값들을 포함하는 측정 곡선 F(t) 을 기록하도록 적응되며, 적어도 측정 곡선의 평가 부분은 지수적 특성을 갖는, 상기 적어도 하나의 측정 유닛; 및
- 선행하는 실시형태에 따른 적어도 하나의 평가 디바이스.
실시형태 49: 선행하는 실시형태에 따른 샘플 분석 디바이스로서, 적어도 하나의 테스트 엘리먼트, 바람직하게는 적어도 하나의 검사 스트립을 더 포함하며, 테스트 엘리먼트가 검출 반응을 수행하도록 적응된 적어도 하나의 테스트 물질을 포함하며, 샘플 분석 디바이스가 체액의 샘플이 테스트 엘리먼트에 적용가능하도록 적응되는, 샘플 분석 디바이스.
실시형태 50: 휴대용 디바이스로서 구현되는, 2개의 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 샘플 분석 디바이스.
추가적인 옵션적인 특징들 및 본 발명의 실시형태들이 바람직한 실시형태들의 후속 설명에서, 바람직하게는 종속항들과 함께, 좀더 자세히 개시될 것이다. 여기서, 각각의 옵션적인 특징들은, 숙련 기술자가 알 수 있는 바와 같이, 어떤 임의의 실현가능한 조합으로 뿐만 아니라 분리된 방식으로 실현될 수도 있다. 본 발명의 범위는 바람직한 실시형태들에 의해 한정되지 않는다. 실시형태들이 도면들에 개략적으로 도시된다. 여기서, 이들 도면들에서 동일한 참조 번호들은 동일한 또는 기능적으로 비견할만한 엘리먼트들을 지칭한다.
도면들에서:
도 1 은 본 발명에 따른 샘플 분석 디바이스의 예시적인 실시형태를 단면도로 나타낸다.
도 2a 는 2개의 상이한 글루코스 농도들에 대한 제 1 테스트 물질의 관해의 측정 곡선들을 나타낸다.
도 2b 는 도 2a 에서의 측정 곡선들의 1차 도함수들을 나타낸다.
도 3a 및 도 3b 는 도 2b 에 주어진 1차 도함수들에 대한 지수 피트들을 나타낸다.
도 4a 및 도 4b 는 도 3a 및 도 3b 에서의 피트 함수들에서의 피트 파라미터들에 대한 적혈구용적율의 영향을 나타낸다.
도 5a 및 도 5b 는 도 3a 및 도 3b 와 유사하게, 상이한 유형의 테스트 물질에 따른 1차 도함수들의 피트 함수들을 나타낸다.
도 6 은 도 7a 내지 도 8b 에서의 후속 평가를 위해 사용되는 관해 곡선을 나타낸다.
도 7a 및 도 7b 는 도 6 에서의 측정 곡선의 1차 도함수 (도 7a) 및 2차 도함수 (도 7b) 를 나타낸다.
도 8a 는 도 7b 및 도 7a 의 2차 도함수 및 1차 도함수의 몫을 나타낸다.
도 8b 는 도 7a 에서의 1차 도함수에 대한 지수 피트를 나타낸다.
도 9 는 적혈구용적율 HKT 45 에 대해, 상대적 관해 rR (%) 로서 주어진 최종 값 EW 또는 x1 과 글루코스 농도 c 사이의 상관의 예시적인 실시형태를 나타낸다.
도 10 은 상관에 적용될 보정 인자들 K 을, 상대적 관해 rR (%) 로서 주어진 최종 값 EW 또는 x1 의 함수로서, 그리고 지수 피트 파라미터 Γ 또는 x2 의 함수로서 나타낸다.
도 11a 및 도 11b 는 비보정된, 일변량 측정들 (도 11a) 및 보정된, 다변수의 측정들 (도 11b) 에 대해, 실제 글루코스 농도로부터 그 측정된 글루코스 농도의 잔차들 또는 편차들을 나타낸다.
도 12 는 제 2 테스트 물질의 관해의 1차 도함수, 1차 도함수의 피트 함수, 및 2개의 상이한 임계값들에서의 2개의 상이한 시간들 t1 및 t2 을 나타낸다.
도 13 은 상이한 적혈구용적율 및 글루코스 농도들에 대한 감쇠 레이트들을 나타내며, 여기서 각각의 감쇠 상수 Γ 는 2개의 상이한 임계값들에 대해 무시된 베이스 라인 (a = 0) 을 가진 수식 (1) 의 제 1 도함수에 대한 2개의 별개의 수식들에 의해 결정된다.
도 14(a) 및 도 14(b) 는 비보정된, 일변량 값들에 의해 결정된 측정된 글루코스 농도들을 10 개의 측정 값들에 걸친 평균 값들 (도 14(a)) 로서 그리고 대응하는 측정 값들 (도 14(b)) 로서 나타낸다.
도 15(a) 및 도 15(b) 는 보정된, 다변수의 값들에 의해 결정된 측정된 글루코스 농도들을 10 개의 측정 값들에 걸친 평균 값들 (도 15(a)) 로서 그리고 대응하는 측정 값들 (도 15(b)) 로서 나타낸다.
도 16 은 제 1 결정 트리를 나타내며, 글루코스 값들의 보정은 미리 결정된 적혈구용적율 범위 밖에서 단지 적용될 수도 있다.
도 17 은 제 2 테스트 물질의 관해의 1차 도함수를 나타내며, 2개의 상이한 시간들 t1 및 t2 는 선형 보간에 의해 결정되는 반면, 시간 t1' 은 도 12 에 적용되는 프로시저에 의해 결정된다.
도 18 은 제 2 테스트 물질의 관해의 1차 도함수를 나타내며, 2개의 상이한 시간들 t1 및 t2 는 관해의 실제 값들이 획득된 시간들 각각에서 시간들로부터 선택되며, 그들의 각각은 각각 R'(t1) 및 R'(t2) 의 값, 즉, 미리 결정된 임계치에 가장 가까운 관해의 1차 도함수의 값을 포함한다.
도 19 는 제 2 결정 트리를 나타내며, 여기서, 첫째로, 글루코스 농도를 결정하기 위한 각각의 임계값들은 미리 결정된 글루코스 농도 범위에 따라서 선택될 수도 있으며, 둘째로, 글루코스 값들의 보정은 미리 결정된 적혈구용적율 범위 밖에서 단지 적용될 수도 있다.
도 20 은 제 3 결정 트리를 나타내며, 여기서, 첫째로, 글루코스 농도가 미리 결정된 글루코스 농도 범위 이내일 수 있는지 여부에 따라서, 감쇠 상수 Γ 가 글루코스 농도를 결정할 때 고려될 수도 있으며, 그리고, 둘째로, 감쇠 상수 Γ 가 미리 정의된 상수 Γ0 와 동일하거나 또는 초과할 수 있는지에 따라서, 적혈구용적율이 고려될 수도 있다.
도 21 은 상대적 관해의 2개의 전형적인 측정 곡선들을 나타내며, 여기서 2개의 곡선들은 그들의 적혈구용적율, 및 대응하는 적혈구용적율에 대한 2개의 각각의 지수 피트들에 의해 서로 식별된다.
도 1 에서, 본 발명에 따른 샘플 분석 디바이스 (110) 의 예시적인 실시형태가 단면도로, 개략적인 셋업으로 도시된다. 샘플 분석 디바이스는 바람직하게는 휴대용 디바이스 (112) 로서 구현될 수도 있으며, 하나 이상의 인간 머신-인터페이스들, 예컨대, 하나 이상의 디스플레이들 (116) 및/또는 하나 이상의 컨트롤들 (118), 예컨대 하나 이상의 푸시 버튼들 및/또는 다른 유형들의 컨트롤들을 가진 케이싱 (114) 을 포함할 수도 있다. 샘플 분석 디바이스 (110) 는 하나 이상의 데이터 인터페이스들 (120), 예컨대 하나 이상의 적외선 인터페이스들 및/또는 와이어-기반의 인터페이스들 및/또는 무선 인터페이스들을 더 포함할 수도 있다. 샘플 분석 디바이스 (110) 는 도시되지 않은, 배터리와 같은, 에너지 스토리지를 더 포함할 수도 있다.
샘플 분석 디바이스 (110) 는 테스트 엘리먼트 (122) 에 적용되는 체액의 샘플을 분석하도록 적응된다. 도 1 에 도시된 실시형태에서, 테스트 엘리먼트 (122) 는 스트립-형상의 테스트 엘리먼트, 즉 샘플이 직접적으로 또는 간접적으로 적용될 수도 있는 하나 이상의 테스트 필드들 (124) 을 갖는 검사 스트립일 수도 있다. 테스트 필드 (124) 는 분석물질의 존재 하에서 검출 반응을 수행하도록 적응되는 테스트 물질 (126) 을 포함하며, 여기서 검출 반응은 관찰될 수도 있는, 테스트 물질 (126) 의 적어도 하나의 물리적 및/또는 화학적 성질, 바람직하게는 광학적 특성을 변경하도록 적응된다. 도 1 에 도시된 셋업에서, 예시적인 실시형태로서, 테스트 물질 (126) 은 반사율 및/또는 칼라와 같은, 적어도 하나의 광학적 성질을 변경하도록 적응된다.
검출 반응의 진행을 모니터링하기 위해서, 샘플 분석 디바이스 (110) 는 이 예시적인 실시형태에서, 테스트 필드 (124) 를 조사하기 위한 적어도 하나의 광원 (132) 을 가지고, 그리고 테스트 필드 (124) 에 의해 바람직하게는 무방향 방식 (undirected manner) 으로, 반사된 광, 예컨대 산란된 광 및/또는 확산된 광을 검출하기 위한 적어도 하나의 감광성 엘리먼트 (134) 를 추가로 가지는 검출기 (130) 를 포함할 수도 있는 측정 유닛 (128) 를 포함한다. 따라서, 검출기 (130) 는 테스트 필드 (124) 에 대한 관해 측정을 수행하도록 설정될 수도 있다. 그러나, 추가적으로 또는 이의 대안으로, 복수의 측정 값들을 포함하는 측정 곡선들을 기록하기 위한 다른 유형들의 측정들이 사용될 수도 있다.
샘플 분석 디바이스 (110) 는 샘플 분석 디바이스 (110) 의 제어 디바이스로서 또한 기능할 수도 있으며 디스플레이 (116), 제어들 (118), 측정 유닛 (128) 및 데이터 인터페이스 (120) 에, 단방향 및/또는 양방향 방식으로 접속될 수도 있는 평가 디바이스 (136) 를 더 포함한다. 평가 디바이스 (136) 는 따라서 샘플 분석 디바이스 (110) 의 전체 기능을 제어하도록 적응될 수도 있다.
평가 디바이스 (136) 는 컴퓨터, 바람직하게는 마이크로컴퓨터와 같은, 데이터 프로세싱 디바이스일 수도 있거나 또는 포함할 수도 있는 적어도 하나의 평가 유닛 (138) 을 포함한다. 평가 유닛 (138) 은 위에서 개시된 바와 같이 또는 아래에서 좀더 상세히 개시되는 바와 같이 본 발명에 따른 방법을 수행하도록 적응된다. 이 목적을 위해서, 평가 유닛 (138) 은 측정 곡선의 리코딩과 같은, 측정 유닛 (128) 에 의한 데이터의 획득을 개시하도록 적응될 수도 있거나, 및/또는 위에서 개시된 바와 같이 또는 개시된 아래에서 좀더 상세히 개시되는 바와 같이 평가 알고리즘을 수행하도록 적응될 수도 있다.
도 1 에 도시된 바와 같은 샘플 분석 디바이스 (110) 는 본 발명에 따른 방법을 수행하도록 적응된 분석 디바이스들 (110) 의 많은 예들 중 단지 하나인 점에 유의해야 한다.
위에서 약술한 바와 같이, 테스트 엘리먼트 (122) 는 적어도 하나의 테스트 물질 (126) 을 가지는 적어도 하나의 테스트 필드 (124) 를 포함한다. 측정들 및 아래에 주어지는 바와 같은 이들 측정들의 평가의 예시적인 실시형태들의 목적을 위해, 2개의 상이한 유형들의 테스트 물질 (126) 이 사용되었다:
다음에서 또한 "PQQ 화학물질" 로서 지칭되는 테스트 물질의 제 1 예로서, EP 0 354 441 A2 에서 개시된 바와 같은 테스트 물질이 사용되었다. 이 테스트 물질은 PQQ-의존적 탈수소효소, 및 방향족 니트로소 화합물 (aromatic nitroso compound) 또는 옥심인 직접 전자 수용체를 포함한다. 이 PQQ 화학물질은 광학적 표시자 물질, 즉 염료를 더 포함한다. 일 예로서, EP 0 431 456 A1 에 개시된 바와 같은, 헤테로-폴리블루 (hetero-polyblue) 표시자가 사용될 수도 있다.
다음에서 또한 "cNAD 화학물질" 로서 지칭되는, 테스트 물질 (126) 의 제 2 예로서, 문서들 WO 2007/012494 A1, WO 2009/103540 A1, WO 2011/012269 A2, WO 2011/012270 A1 및 WO 2011/012271 A2 중 하나 이상에 개시된 바와 같은 테스트 물질이 사용되었다. 여기서, WO 2007/012494 A1 는 일반적으로 cNAD 도함수들을 개시한다. WO 2009/103540 A1 는 안정된 효소/보조효소 복합체를 개시한다. WO 2011/012269 A2, WO 2011/012270 A1 및 WO 2011/012271 A2 는 cNAD 및 cNAD-유도체들과 중간 제품들 또는 전구체들의 합성을 개시한다.
PQQ 화학물질 및 cNAD 화학물질을 이용함으로써, 다음 측정들이 수행되었다.
도 2a 내지 도 5b 에 도시된, 측정들의 제 1 세트에서, PQQ 화학물질 및 cNAD 화학물질 양쪽에 대해, 관해 특성의 측정 곡선들이 측정 곡선들의 적어도 평가 부분의 지수적 특성을 가정함으로써 아주 잘 설명될 수도 있는 도 1 의 셋업을 이용하여 기록될 수도 있는 것으로 도시되었다. 이에 의해, 측정 곡선의 최종 값 (end value) 에 더해서, 적어도 하나의 피트 파라미터 (fit parameter) 가 측정 곡선 및/또는 측정 곡선의 하나 이상의 도함수들로부터 유도될 수도 있다. 여기서, 용어 피트 파라미터는 일반적으로 측정 곡선 자체 및/또는 측정 곡선의 1차 또는 고차 도함수로부터 유도될 수도 있는 파라미터를 지칭한다.
따라서, 전형적인 혈당 측정들에서, 최종 값이 혈액 내 글루코스 농도를 결정하는데 사용된다. 최종 값의 결정은, 본 발명 내에서 또한 사용될 수도 있으며 다음에서 좀더 상세히 설명되지 않는데, 예컨대 EP 0 821 234 B1, US 2002/0146835 또는 EP 1 413 883 A1 에 따라서 수행될 수도 있다. 따라서, 일 예로서, 측정 곡선들의 기울기는 하나 이상의 임계값들과 비교될 수도 있으며, 기울기가 미리 결정된 조건을 만족하자 마자, 예컨대 (초 당 2 % 미만의 음의 기울기를 가지는 관해 곡선과 같이) 기울기가 주어진 초 당 퍼센티지일 때, 측정 곡선의 최종 값이 결정될 수도 있다.
도 2a 에서, 2개의 상이한 혈당 농도들 (462 mg/dl 및 59 mg/dl) 에 대한 측정 곡선들이 도시된다. 여기서, 퍼센트로 주어지는, 검출기 (130) 에 의해 검출되는, 상대적 관해 R 는 테스트 엘리먼트 (122) 에의 샘플 애플리케이션 이후 초로 주어지는, 측정 시간 t 의 함수로서 도시된다.
최종 값 알고리즘을 이용함으로써, 제 1 변수 x1 은 이 측정에서, 하부 측정 곡선 (농도 c = 462 mg/dl) 에 대해 대략 73 % 그리고 상부 측정 곡선 (농도 c = 59 mg/dl) 에 대해 대략 100 % 인 것으로 결정될 수도 있는 도 2a 에서의 측정 곡선들로부터 유도될 수도 있다.
따라서, 전통적인 측정들에서, 관해 곡선들의 하나의 데이터 값이 글루코스 농도를 결정하는데 사용된다.
단지 제 1 변수 x1, 즉 최종 값을 이용함으로써, 측정 결과들은 샘플에 고유한 및/또는 측정 셋업 또는 측정의 조건들에 고유한 하나 이상의 외란 변수들 만큼 외란들에 매우 민감하다. 따라서, 아래에서 좀더 상세히 설명되는 바와 같이, 적혈구용적율 (hematocrit) 이 최종 값에 의해 결정될 때의 글루코스 농도에 상당한 영향을 미칠 수도 있다.
위에 개시된 바와 같이, 본 발명에 따른 방법은 따라서 측정 곡선의 지수적 특성을 고려하여, 적어도 하나의 추가적인 변수 (제 2 변수 x2) 를 유도한다. 이 목적을 위해서, 측정 곡선들 자신들이 평가될 수도 있거나 및/또는 그들 단독으로 새로운 측정 곡선들을 형성하는, 하나 이상의 측정 곡선들의 1차 또는 고차 도함수들이 사용될 수도 있다.
일 예로서, 위에서 개시된 피트 함수들 (1) 내지 (4) 중 하나 이상이 사용될 수도 있으며, 여기서, 도 2a 내지 도 5b 에 도시된 다음 측정들에서, 피트 함수 (1) 가 사용된다:
Figure pct00007
이 피트 함수를 이용함으로써, 측정 곡선의, 즉 관해 운동 (remission kinetics) 의 정보가 3개의 파라미터들, 즉 베이스 라인 또는 오프셋 a, 콘트라스트 또는 진폭 b, 및 감쇠 레이트 Γ 까지 감소될 수도 있다. 도시되는 바와 같이, 특히 콘트라스트 b 및 감쇠 레이트 Γ 는 적혈구용적율, 온도 또는 상대 습도와 같은, 하나 이상의 외란 변수들에 강하게 의존한다. 따라서, 적합한 다변수 평가 알고리즘과 함께, 이들 피트 파라미터들 중 하나 이상을 결정하고 이들 피트 파라미터들 중 하나 이상을 제 2 변수 x2 로서 이용함으로써, 외란 변수들의 실제 세트에 대해 "미가공 글루코스 농도" 를 보정하도록 적응된 보정 알고리즘이 제공될 수도 있다.
지수 피트를 수행하기 위해, 놀랍게도, 방법론적인 이점이 측정 곡선들 자신들 보다는 측정 곡선들의 1차 또는 고차 도함수를 이용함으로써 얻어질 수도 있는 것으로 판명되었다. 도 2b 에서, 도 2a 에 도시된 측정 곡선들의 1차 도함수들이 도시된다.
1차 도함수를 발생하거나 또는 고차 도함수들을 발생하기 위해, 측정 곡선들이 일정한 획득 주파수에서 획득된 측정 값들을 이용하여 발생되는 경우, 이들 도함수들은, 이웃하는 측정 값들의 차이 값들을 형성함으로써 용이하게 유도될 수도 있는 것으로 판명되었다. 따라서, 도 2b 에서, 이웃하는 측정 값들의 차이 값들이 R(t1) - R(t2) 로서 도시된다. 이들 차이들은 샘플 획득 이후 측정 시간의 함수로서 도시된다. 예컨대, 오프셋 a 가 도 2b 에 도시된 바와 같이, 일반적으로 제거되어야 하기 때문에, 측정 곡선의 1차 또는 고차 도함수들을 이용한 이 유형의 분석은 분석을 단순화시킨다.
그러나, 위에서 이미 자세히 약술한 바와 같이, 다른 옵션들이 실현가능하다는 점에 유의해야 한다. 따라서, 측정 값들은 반드시 일정한 획득 주파수에서 획득될 필요는 없다. 바람직하게는, 그러나, 획득 시간들 및/또는 이웃하는 측정 값들 사이의 기간들 또는 시간 거리들은, 숙련 기술자에게 알려져 있는 바와 같이, 이웃하는 측정 값들의 차이들을 측정 값들 사이의 각각의 기간으로 나눔으로써 1차 또는 고차 도함수들을 유도하기 위해, 알려져 있다. 그러나, 일정한 획득 주파수를 이용하는 바람직한 옵션은, 이 경우, 획득 주파수가 일정한 인자를 이웃하는 측정 값들 사이의 모든 차이 값들에 간단히 제공하기 때문에, 측정 시간의 양태를 무시하는 것을 가능하게 한다. 이에 의해, 프로시저의 상당한 단순화가 달성될 수도 있으며, 이것은 알고리즘의 증가된 속도 및 알고리즘을 수행하는데 요구되는 리소스들의 감축을 초래할 수도 있다.
도 2b 에 도시된 곡선들이 지수적 특성을 이용하여, 샘플 애플리케이션 이후 1.7 s 에서 시작하는 적어도 측정 곡선의 평가 부분에서 잘 설명될 수도 있는 것으로 판명되었다. 이하에서, 측정 곡선들의 평가 부분으로서, 테스트 엘리먼트 (122) 에의 샘플 애플리케이션 이후 1.7 s 내지 7 s 의 시간 윈도우가 사용되었다. 측정 곡선의 평가 부분은, 그러나, 최적화될 수도 있으며 추후 적응될 수도 있다. 따라서, 평가 부분은 상이한 유형의 테스트 물질 (126) 이 사용되는 경우에 적응될 수도 있으며, 측정 곡선들에 대해 적합한 테스트들에 의해 용이하게 결정될 수도 있다.
도 3a 및 도 3b 에서, 도 2b 에 도시된 1차 도함수들에 대한 지수 피트가 도시된다. 여기서, 도 3a 는 c = 462 mg/dl 에 대한 1차 도함수 측정 곡선을 나타내며 도 3b 는 c = 59 mg/dl 에 대한 피트를 나타낸다. 여기서, 실선들은 피트 곡선들을 도시한다.
이들 피트 함수들을 이용함으로써, c = 462 mg/dl 에 대해 대략 0.016 그리고 59 mg/dl 에 대해 대략 0.003 의 콘트라스트 b (양쪽의 값들은 퍼센트로 주어짐), 및 462 mg/dl 에 대해 대략 0.93 1/s 그리고 59 mg/dl 에 대해 대략 0.22 1/s 의 상세한 레이트 Γ 가 유도되었다.
판명되는 바와 같이, 이들 피트 파라미터들은 혈액의 온도, 상대 습도 또는 적혈구용적율과 같은, 하나 이상의 외란 값들에 강하게 의존할 수도 있다. 이 의존성이 도 4a 및 도 4b 에 개시된다. 여기서, 도 4a 는 콘트라스트 b 에 대한 적혈구용적율 (Hct) 의 영향을 나타내며, 도 4b 는 감쇠 레이트 Γ 에 대한 적혈구용적율의 영향을 나타낸다. 도 4a 에서, 콘트라스트 b (퍼센트로 주어짐) 는 농도 c 의 함수로서 도시되며, 도 4b 에서, 1/s 로 주어지는, 감쇠 레이트 Γ 는 농도 c 의 함수로서 도시된다.
측정 곡선들은 하나의 및 동일한 글루코스 농도 c 에 대해, 피트 파라미터들 b 및 Γ 는 적혈구용적율의 증가에 따라 현저하게 감소하는 것으로 명확히 보인다. 이들 측정들은 cNAD 화학물질을 이용하여 수행되었다. 유사한 측정들이 상대 습도의 영향에 대해 수행되고 유사한 의존성을 보일 수도 있다. 이들 결과들과는 대조적으로, 적어도 주변 조건들 하에서, 온도는 이들 측정들에 일종의 외란으로서 단지 약간 영향을 미칠 수도 있는 것으로 증명될 수 있다. 그러나, 다른 상황들이 실현가능할 수도 있다. 그 결과, 본 발명에 따른 방법은 특히 적혈구용적율 및/또는 습도의 영향 하에서 글루코스 농도 c 를 결정하는 프로시저 내에 채용되는데 적합할 수도 있다.
도 5a 및 도 5b 에서, PQQ 화학물질에 대한 피트 곡선들은, 도 3a 및 도 3b 의 피트 곡선들과 유사하게, 지수적 특성의 가정이 여러 유형들의 테스트 물질들에 대해 유효하다고 명백히 증명하는 462 mg/dl (도 5a) 및 59 mg/dl (도 5b) 의 농도들에 대해, 도시된다.
따라서, 도 2a 내지 도 5b 에 도시된 측정들은, 적어도 습윤 후 1.7 s 로부터 습윤 후 7 s 까지의 평가 영역에서, 관해 곡선들 또는 그들의 1차 또는 고차 도함수들은 지수적 특성을 가정함으로써 잘 설명될 수도 있다는 것을 증명한다. 이에 의해, 최종 값에 더해서, 하나 이상의 추가적인 변수들 x2 가 적합한 피트 파라미터들을 발생함으로써 발생될 수도 있다. 이들 피트 파라미터들 및 제 2 변수들은 적혈구용적율과 같은, 하나 이상의 외란 변수들에 의존한다. 따라서, 최종 값을 제 1 변수 x1 로서, 그리고 적어도 하나의 피트 파라미터를 적어도 하나의 제 2 입력 변수 x2 로서 이용함으로써, 글루코스 농도에 대한 보정된 값이 적합한 다변수의 알고리즘을 이용함으로써 발생될 수도 있다.
도 2a 내지 도 5b 에 도시된 측정들에 의해, 본 발명의 2개의 상이한 컨셉들, 즉, 첫째로, 측정 곡선의 지수적 특성을 가정하여, 측정 곡선 자체를 평가하는 옵션, 및, 둘째로, 제 2 변수 x2 를 유도하기 위해 측정 곡선의 1차 또는 고차 도함수를 "새로운 측정 곡선" 으로서 이용하는 옵션이 증명되었다. 이하에서, 추가하여 또는 대안으로서 사용될 수도 있는 2개의 추가적인 컨셉들이 증명될 것이다.
따라서, 도 6 내지 도 8b 에서, "새로운 측정 곡선들" 로서의 측정 곡선의 고차의 2개의 도함수들의 사용에 기초하는 제 3 컨셉이 증명된다. 일 예로서, 도 6 에서, 관해 특성 R 은 체액의 샘플의 애플리케이션 이후 시간의 함수로서 도시된다. 이 관해 곡선은 PQQ 화학물질을 이용하여 유도되었다.
위에서 주어진 지수적 특성 (1) 과 같은 지수적 특성을 가정함으로써, 지수적 특성의 감쇠 레이트 Γ 가 지수함수적으로 단순한 방법으로 유도될 수도 있는 것으로 판명되었다. 따라서, n 차의 도함수가 (n-1) 차의 도함수에 의해 유도될 수도 있으며, 여기서 n 이 정수이고 n ≥ 1 이다. 따라서, 베이스 라인이 무시되는 경우 (a = 0), 일 예로서, 1차 도함수는 다음과 같다:
Figure pct00008
이와 유사하게, 2차 도함수는 다음과 같이 계산될 수도 있다:
Figure pct00009
이들 수식들을 이용함으로써, 2차 도함수 및 1차 도함수의 몫이 다음과 같이 계산된다:
Figure pct00010
이 아이디어는 도 7a 내지 도 8b 에 도시되는 바와 같이, 측정 곡선들의 간단하고 효율적인 평가를 가능하게 한다. 일 예로서, 도 7a 는 위에서 도 2b 에 대해 개시된 바와 같이, 이웃하는 값들 사이의 차이 값들을 형성함으로써 용이하게 발생될 수도 있는 측정 곡선의 1차 도함수를 나타낸다. 이와 유사하게, 도 7b 는 도 7a 의 1차 측정 곡선의 이웃하는 측정 값들 사이의 차이 값들을 형성함으로써 유도된 측정 곡선의 2차 도함수를 나타낸다. 고차 도함수들은 유사한 방법으로 형성될 수도 있다.
도 8a 에서, 도 7a 및 도 7b 에서의 측정 곡선들의 측정 값들의 몫은 시간 t 의 함수로서 주어진다. 볼 수 있는 바와 같이, 대략 7 s 에서 시작하는 몫은, 측정의 불확정성 내에서, 거의 일정한 값을 가정한다. 7.5 s 에서 시작하는 처음 20 개의 값들에 대해, c = 136 mg/dl 의 농도들에 대해 Γ = 0.494 1/s 의 평균 값, 및 446 mg/dl 의 글루코스 농도들에 대해 값 Γ = 0.82441 1/s 가 유도될 수도 있다. 도 8b 에서, 비교의 이유들을 위해, 1차 도함수에 대한 지수 피트가 136 mg/dl 의 농도들에 대해 도시되며, 이것은 0.507 1/s 의 피트 파라미터 Γ 를 초래한다. 도 8b 및 도 8a 에서의 측정들의 비교는, 지수함수 곡선의 피팅이 상이한 순서의 측정 곡선의 2개의 도함수들의 몫을 이용함으로써 피트와 대체될 수도 있음을 명백히 증명한다. 양쪽의 방법들에 의해, 그것만으로 또는 다른 피트 파라미터들과 함께, 적어도 하나의 제 2 변수로서, 예컨대 위에서 주어진 다변수 평가 알고리즘을 이용함으로써, 사용될 수도 있는 피트 파라미터 Γ 가 유도될 수도 있다. 따라서, 도 7a 내지 도 8b 에 도시된 바와 같은 몫 방법은, 특히 위에서 개시된 차이 방법을 이용함으로써 도함수들을 발생할 때, 피트 파라미터 Γ 를 간단하고 효과적인 방법으로 유도하기 위한 간단하면서도 여전히 효과적인 피팅 알고리즘을 초래한다. 이에 의해, 리소스들 및 시간이 절감될 수도 있다.
도 6 내지 도 8b 와 함께 설명된 바와 같은 이 제 3 옵션 (몫 방법) 에 더해서, 피트 파라미터들의 단순화된 발생을 위한 다른 옵션들이 존재한다. 제 4 옵션의 일 예로서, 적분이 사용될 수도 있다.
따라서, 일 예로서, 베이스 라인 a 이 무시될 때 (a = 0) 또는 측정 곡선의 1차 또는 고차 도함수가 새로운 측정 곡선으로서 사용되는 경우, 측정 곡선은 위에서 약술한 바와 같이, 다음에 의해 설명될 수도 있다:
Figure pct00011
여기서, 위에서 설명한 바와 같이, Γ 는 감쇠 레이트를 나타내며 b 는 콘트라스트를 나타낸다. 이 함수를 0 에서 ∞ 까지 적분함으로써, 다음 결과가 유도될 수도 있다:
Figure pct00012
따라서, 적분을 이용하여, "새로운 측정 곡선" 으로서 측정 곡선 또는 측정 곡선의 1차 또는 고차 도함수에 걸쳐서 적분함으로써, b/Γ 를 피트 파라미터로서 그리고 변수 x2 로서 발생하는 간단하고 효과적인 방법이 실현될 수도 있다.
위에서 개시된 바와 같이 이웃하는 측정 값들의 차이 값들을 형성하는 차이 방법을 이용하여 측정 곡선의 1차 또는 고차 도함수를 형성하는 단순화된 방법과 유사하게, 적분의 형성이 역시 단순화될 수도 있다. 따라서, 적분은 다음과 같이 계산될 수도 있다:
Figure pct00013
이 근사치는 또한 Riemann 적분 또는 Riemann 합으로서 지칭된다. 여기서, 측정 곡선 또는 측정 곡선의 1차 또는 고차 도함수의 측정 값들 Ri 에 걸친 합이 측정 곡선의 평가 부분에 걸쳐서 형성된다. 일정한 측정 주파수를 가정할 때, 측정 값들 사이의 시간 Δt 는 상수이다. 이 경우, 위에서 언급된 공식은 다음과 같이 단순화될 수도 있다:
Figure pct00014
,
여기서, Ri 는 측정 곡선 또는 1차 또는 고차 측정 곡선의 측정 값들이며, 합은 측정 곡선의 평가 부분에 걸쳐서 형성된다. 일 예로서, 도 2a 내지 도 3b 에 도시된 측정들에 대해, 합은 습윤 후 1.7 s 로부터 습윤 후 8.7 s 까지 형성될 수도 있다. 따라서, 간단하고 효율적인 방법으로, 피트 파라미터 b/Γ 또는 유사한 피트 파라미터들이 간단한 적분 프로세스를 이용함으로써 발생될 수도 있다.
이 적분을 이용함으로써 발생될 수도 있으며, 446 mg/dl 의 글루코스 농도에 대해, 값 b/Γ = 0.3164 가 유도되었다. 이 값은, 실험적인 불확정성 내에서, 지수 함수를 1차 도함수에 피팅함으로써 유도된 값 b/Γ = 0.2867 에 대응한다. 136 mg/dl 의 글루코스 농도에 대해, 적분 방법을 이용함으로써, 0.2353 의 값 b/Γ 가 유도되었다. 지수 피트를 이용함으로써, 값 b/Γ = 0.244 가 유도되었다.
위에서 약술한 바와 같이, 피트 파라미터 b/Γ 는 적어도 하나의 제 2 변수 x2 로서 또는 복수의 제 2 변수들 x2 중 하나로서 사용될 수도 있으며 그리고, 제 1 변수 x1 와 조합하여, 적혈구용적율과 같은, 하나 이상의 외란 변수들을 고려하여, 글루코스 농도의 보정된 값을 발생하기 위한, 위에서 개시된 바와 같은 알고리즘과 같은, 다변수 평가 알고리즘에 사용될 수도 있다.
지수적 특성을 가정함으로써 유도되는 하나 이상의 피트 파라미터들에 더해서, 글루코스 농도 또는, 일반적으로, 분석물질 농도의 평가에 영향을 미치는 것으로 알려져 있는 외란 변수들 중 하나 이상이 독립적으로 측정되거나 또는 검출될 수도 있다. 따라서, 일 예로서, 온도 및/또는 상대 습도가 독립적으로 측정될 수도 있다. 이 경우, 일 예로서, 평가 알고리즘들의 세트와 같은, 복수의 다변수 평가 알고리즘들이 각각의 외란 변수들에 대해, 제공될 수도 있다. 따라서, 일 예로서, 하나의 특정의 평가 알고리즘이 주변 분위기의 특정의 온도 및 특정의 상대 습도에 대해 제공될 수도 있으며, 여기서 이 특정의 온도 및 상대 습도에 대한 다변수 평가 알고리즘은 관해 곡선의 최종 값을 제 1 변수 x1 및 샘플의 (미지의) 적혈구용적율로서 고려하여, 글루코스 농도에 대한 보정된 값을 제공한다. 상이한 온도 및/또는 상대 습도에 대해, 상이한 유형의 다변수 평가 알고리즘이 제공될 수도 있다. 따라서, 복수의 다변수 평가 알고리즘들은 데이터 저장 디바이스를 포함할 수도 있는 평가 디바이스 (136) 및/또는 평가 유닛 (138) 에 저장될 수도 있으며, 그리고 추가적인 사용을 위해서, 온도 및/또는 상대 습도의 측정 값들에 따라서 선택될 수도 있다.
본 발명에서 제안된 다변수의 보정 알고리즘의 능력을 증명하기 위해서, 도 9 내지 도 11b 에, 보정 알고리즘의 예시적인 실시형태가 자세하게 도시된다. 이들 측정들에 대해, cNAD-기반의 테스트 물질이 사용되었다.
여기서, 도 9 는 데시리터 당 밀리그램들로 주어지는, 실제 글루코스 농도 c 를, % 로 주어지는 EW 또는 x1 로서 또한 지칭되는, 상대적 관해 rR 의 최종 값의 함수로서 나타낸다. 또, 다항식 피트 함수가 도시된다. 실제 글루코스 농도는 실험실 방법에 의해 결정되며, 상대적 관해는 광학적 측정 곡선을 취하여 이 측정 곡선의 최종 값을 결정함으로써 측정된다. 이들 측정들에 대한 적혈구용적율은 HKT=45 였다.
도 9 에서의 피트 함수에 대한 기초로서, 소위 코드 다항식이 사용되었다. 이 다항식 피트 함수는 글루코스 농도 C 를 다음에서 또한 y 로서 지칭되는 관해의 최종 값 EW 의 함수로서 예측하는 일변량 모델이다:
Figure pct00015
이 공식에서, 파라미터들 c1,…,c5 및 b1,b2,b3 은 보정 측정을 이용하여, 예컨대 기지의 적혈구용적율 HKT45, 기지의 글루코스 농도 및 기지의 온도와 같은, 기지의 성질들을 갖는 적합한 눈금측정액을 이용하여 결정될 수도 있는 자유 파라미터이다. 코드의 발생으로서 또한 지칭되는, 이 보정은, 일반적으로 표준 온도, 표준 적혈구용적율 (HKT45), 표준 습도와 같은, 표준화된 조건들 하에서, 데이터의 세트를 이용하여 발생된다. 일반적으로, 실현가능한 사용에서 일어날 지도 모르는 글루코스 농도들의 전체 민감한 범위 (sensible range) 를 포괄하는 복수의 글루코스 농도들과 같은, 2개보다 많은 글루코스 농도들이 보정에 사용된다.
이 피트 함수를 이용함으로써, 다음 파라미터들이 도 9 에 도시된 곡선에 대해 결정되었다:
Figure pct00016
위에서 약술한 바와 같이, 도 9 의 측정이 하나의 특정의 적혈구용적율 HKT45 에 대해 이루어졌다. 따라서, 알고리즘은 하나의 변수, 즉 이 경우 상대적 관해 rR 의 최종 값 EW 로부터 글루코스 농도를 유도하는 일변량 알고리즘이다.
임의의 적혈구용적율에 대한 글루코스 농도를 유도하기 위해, 농도 c 는 최종 값 EW 및 적어도 하나의 지수 피트 파라미터, 예컨대 지수 피트 파라미터 Γ 에 자신이 의존할 수도 있는 보정 인자 K 에 의해 보정되는 것으로 위에서 주어진 도 9 의 피트 함수식에 의해 유도된다:
Figure pct00017
또, 보정 인자 K 는 글루코스 농도의 최종 값 EW (=x1) 에 의존하는 항 및 적어도 하나의 지수 피트 파라미터 Γ (=x2) 에 의존하는 항으로 분리될 수도 있으며, 그리고 다음 피트 공식이 적용될 수도 있는 것으로 나타내어질 수도 있다:
Figure pct00018
이것은 제 1, Γ-의존적 보정의 제 2 최종 값 - 의존적 보정에, 따라서, 최종 값 EW 을 제 1 변수 x1 로서 그리고 지수 피트 파라미터 Γ 를 제 2 변수 x2 로서 포함하는 다변수의 보정 알고리즘에 대응한다. 피트 함수는 5개의 독립적인 파라미터들 a1, a2 및 c1, c2 및 c3 을 포함한다. 경계 조건으로서, HKT45 에 대해, 보정 인자는 K=1 일 것이며, 따라서 도 9 의 피트 함수가 결과로서 획득된다.
여러 적혈구용적율들에 대해 복수의 보정 측정들을 수행함으로써 그리고 제 1 변수 x1 로서 최종 값 EW 을 그리고 제 2 변수 x2 로서 적어도 하나의 지수 피트 파라미터 Γ 를 결정함으로써, 도 10 에 이 예시적인 실시형태에 대해 도시되는 3차원 보정 곡선이 결정될 수도 있다. 여기서, 곡선의 음영처리된 표면은 보정 인자 K 의 피트 함수를 표시한다. 일 예로서, 이 특정의 실시형태에 대해, 위에서 언급된 수식의 다음 피트 파라미터들이 결정되었다:
Figure pct00019
따라서, 보정된 글루코스 농도가, 위에서 언급된 다변수의 보정 알고리즘을 이용하여, 측정 곡선의 최종 값 및 적어도 하나의 지수 피트 파라미터 양쪽을 입력 변수들로서 이용하여, 결정될 수도 있다.
도 11a 및 도 11b 에서, 보정된 및 비보정된 글루코스 농도들이 도 9 및 도 10 의 위에서 언급된 측정들에 대해 도시된다. 여기서, 도 11a 는 적혈구용적율 HKT 의 영향을 무시하고 HKT45 의 적혈구용적율의 가정에 기초하는, 도 9 에 도시된 바와 같은, 최종 값 EW 에 단독으로 기초하여, 일변량 평가 알고리즘을 이용하여 유도된 비보정된 글루코스 농도를 나타낸다. 반대로, 도 11b 에서, 다변수의 알고리즘을 이용하는, 특히 도 10 과 함께 위에서 개시된 보정 알고리즘을 이용하는 본 발명에 따른 방법의 결과들이 도시된다. 각 경우에, 편차 Δ 는 여러 적혈구용적율들에 대해, mg/dl 로 주어지는 여러 실제 글루코스 농도들 c 에 대해, 주어진다. 실제 글루코스 농도들은 신뢰성있는 실험실 방법을 이용하여 결정되었다. 편차들은 상대적인 유닛들 [%] 로 주어진다.
도 11a 와 도 11b 를 비교함으로써 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명에 의해 제안된 바와 같은 다변수의 알고리즘은 적혈구용적율-유도된 편차들을 현저하게 감소시킨다. 따라서, HKT45 로부터 벗어나는 적혈구용적율들에 대해, 측정 곡선을 평가하여 그의 글루코스 농도를 결정함으로써 수반되는 에러들이 10% 또는 10 mg/dl 미만의 레벨까지 크게 감소될 수도 있다. 따라서, 설령 알고리즘이 다소 간단하게 유지될 수도 있지만, 측정의 정확도가 현저하게 유도될 수도 있다.
도 12 는 c = 446 mg/dl 의 글루코스 농도, 25 % 의 적혈구용적율 (Hct), 23 ℃ 의 온도, 및 45 % 의 r. H. 를 포함하는 제 2 테스트 물질의 관해의 1차 도함수를 나타낸다. 게다가, 1차 도함수의 피트 함수 뿐만 아니라, 2개의 상이한 임계값들에서의 2개의 상이한 시간들 t1 및 t2 가 여기서 제시된다.
도 12 에 도시된 바와 같은 2개의 상이한 시간들 t1 및 t2 은 지수적 특성을 나타내는 관해 곡선의 1차 도함수를 적용함으로써 결정될 수도 있다. 일 예로서, 베이스 라인 a 가 무시될 때 (a = 0), 관해 곡선의 1차 도함수는 위에서 약술한 바와 같이, 다음으로 설명될 수도 있다:
Figure pct00020
제 1 수식에서 시간 t1 에서 제 1 임계치 F'(t1) 를 삽입하는 것, 및 시간 t2 에서 제 2 임계치 F'(t2) 를 삽입하는 것은, 2개의 다음의 상이한 수식들을 초래할 것이다:
Figure pct00021
2개의 수식들의 재배열 및 후속 치환을 적용하면, 관해 곡선의 감쇠 레이트 Γ 에 대해 다음 수식이 획득될 것이다:
Figure pct00022
일 예로서, 시간 t1 에서 제 1 임계치 F'(t1) 에 대해 2 %/s 의 제 1 값을 삽입하는 것, 및 시간 t2 에서 제 2 임계치 F'(t2) 에 대해 1 %/s 의 제 2 값을 삽입하는 것은, 다음과 같은 관해 곡선의 감쇠 레이트 Γ 의 값을 초래할 것이다:
Figure pct00023
이 예를 고려하면, 관해 곡선의 감쇠 레이트 Γ 의 결정이, 예를 들어, 도 12 에 도시된 바와 같은 2개의 상이한 시간들 t1 및 t2 가 결정되는 것을 단지 필요로 할 수도 있다는 것은 명백하다.
추가적인 과정에서, 이 방법은 10 개의 전혈의 샘플들의 세트에 적용되었으며, 여기서 각각의 샘플은 5개의 상이한 적혈구용적율 농도들, 즉 20 %, 30 %, 40 %, 50 % 또는 60 % 중 하나 뿐만 아니라, 40 mg/dl 내지 600 mg/dl 의 범위 내 7개의 상이한 글루코스 농도들 중 하나에도 적응되었다. 도 13 은 상이한 적혈구용적율 및 글루코스 농도들에 대한 관해 곡선의 여러 감쇠 레이트들 Γ 을 나타내며, 여기서 각각의 감쇠 레이트 Γ 는 도 12 와 관련하여 설명된 바와 같은 방법에 따라서 결정되며, 시간 t1 에서의 제 1 임계치 F'(t1) 에 대한 -5 %/s 의 제 1 값, 및 시간 t2 에서의 제 2 임계치 F'(t2) 에 대한 -2 %/s 의 제 2 값이 적용되었다. 도 13 은 한편, 적혈구용적율로부터의 감쇠 레이트 Γ 의 강한 의존, 그리고, 한편, 글루코스 농도로부터의 약한 의존을 명확히 나타낸다. 제 1 임계치에 대한 -5 %/s, 및 제 2 임계치에 대한 -2 %/s 의 언급한 값들이 70 mg/dl 초과의 글루코스 농도에 대해 적용될 수도 있다.
도 12 및 도 13 에 대해 예시적으로 설명된 방법은 각각의 임계값들을 이용하여 획득될 수도 있는 글루코스 농도에 대해서 적혈구용적율 보정을 적용함으로써 글루코스 농도를 결정하는 것을 가능하게 할 수도 있다. 관해 감쇠에 대해 -2 %/s 의 단일 임계치로 글루코스 농도들을 결정함으로써, 도 14(a) 및 도 14(b) 에 나타낸 바와 같은 분포가 획득될 것이며, 여기서, 측정된 글루코스 값들에 대한 모든 데이터 지점들의 71.2 % 는 20 % 내지 60 % 의 전체 관찰된 적혈구용적율 범위에 걸쳐서 ±10 % 의 편차 내에서 분포된다. 도 14(a) 는 측정된 글루코스 농도들을 10 개의 측정 값들에 걸친 평균 값들로서 나타내는 반면, 도 14(b) 는 대응하는 단일 측정 값들을 도시한다. 도 14(b) 로부터, 특히, 60 % 의 적혈구용적율 값을 가진 샘플들이 원하는 범위 밖에 있다고 결론지어질 수도 있다.
도 14(a) 및 도 14(b) 에 제시된 바와 같은 결과들과는 대조적으로, 도 15(a) 및 도 15(b) 에 나타낸 바와 같은 향상된 결과들에서, 측정된 글루코스 값들에 대한 모든 데이터 지점들의 87 % 는 20 % 내지 60 % 의 전체 관찰된 적혈구용적율 범위에 걸쳐서 ±10 % 의 편차 내에서 분포된다. 도 14(a) 및 도 14(b) 로부터의 결과들에 대해 이러한 종류의 15 % 초과의 향상이, 예를 들어, 도 12 및 도 13 에서 설명된 방법으로 결정된 감쇠 레이트 Γ 를 포함하는 다변수의 데이터 분석을 이용하여 글루코스 농도들을 결정함으로써 달성될 수도 있다. 도 15(a) 는 10 개의 측정 값들에 걸친 평균 값들을 나타내는 반면, 도 15(b) 는 대응하는 단일 측정 값들을 표시한다.
그러나, 모든 적혈구용적율 값들의 편차의 계수가 적혈구용적율을 고려할 때 위에서 언급한 측정들의 수행 동안 증가될 수도 있는 것으로 관찰되었을 수도 있다. 이에 의해, 편차의 계수는 평균 값에 대한 표준 편차의 비 (ratio) 로서 통상 정의될 수도 있는 값들의 확률 분포의 분산의 측정으로서 간주될 수도 있다. 이 널리 공지된 효과는 일반적으로, 적혈구용적율이 정확히 결정될 수 있는 어떤 방법도 지금까지 알려져 있지 않기 때문에, 임의의 적혈구용적율 보정 동안 관찰될 수도 있다.
우선적으로, 이러한 보정이 요구될 수도 있는 단지 이러한 글루코스 값들이 보정될 수도 있다. 바람직한 예로서, 도 16 은 제 1 결정 트리 (140) 를 나타내며, 여기서 글루코스 값들의 적혈구용적율 보정 (142) 은 단지 미리 결정된 적혈구용적율 범위 (144) 밖에서 적용될 수도 있다. 특히, 최종 값 및 감쇠 레이트 Γ 양쪽의 결정 (146) 후, 먼저, 적혈구용적율이 바람직하게는, 35 % 내지 50 % 의 범위를 포괄하는 미리 결정된 적혈구용적율 범위 (144) 내부 또는 밖에 있는지 여부가 결정될 수도 있다. 그러나, 미리 결정된 적혈구용적율 범위 (144) 에 대한 다른 값들이 가능하다. 이 예시적인 제 1 결정 트리 (140) 에서, 글루코스 값들의 적혈구용적율 보정 (142) 은, 적혈구용적율이 여기서, 바람직하게는 35 % 내지 50 % 의 범위를 포괄하는 미리 결정된 적혈구용적율 범위 (144) 밖에 있는 경우에 단지 적용될 수도 있다. 이 구별에 따르면, 글루코스 농도에 대한 최종 값의 결정 (148) 은 적혈구용적율의 실제 값에 따라서 적혈구용적율 보정 (142) 의 유무로, 결정될 수도 있다.
그 결과, 도 16 에 예시적으로 도시된 바와 같은 제 1 결정 트리 (140) 는 단지 이러한 글루코스 값들이 적혈구용적율 보정 (142) 에 실행의뢰되는 (submited) 긍정적 효과를 보이며, 여기서 적혈구용적율 보정 (142) 은 각각의 글루코스 값들의 추가적인 프로세싱을 위해, 특히, 환자가 매우 낮은 또는 매우 높은 적혈구용적율을 보일 수도 있는 드문 경우들에 요구될 수도 있다. 그러므로, 제 1 결정 트리 (140) 에 따른 이러한 종류의 구별은 따라서 적혈구용적율의 영향 하에서 글루코스 농도의 최종 값의 결정 (148) 의 속도 및 품질 양쪽을 향상시키는 것을 도울 수도 있다.
도 17 에서, 관해 곡선의 1차 도함수 곡선이 디스플레이되며, 여기서 2개의 상이한 시간들 t1 및 t2 는 시간 t1 에서의 각각의 제 1 임계치 F'(t1) 및 시간 t2 에서의 각각의 제 2 임계치 F'(t2) 전후 대응하는 데이터 지점들의 선형 보간에 의해 결정될 수도 있다. 이러한 종류의 프로시저는 대응하는 임계치가 획득될 정확한 시점을 결정하기 위해 적용될 수도 있다.
일 예로서, 시간 t2 에서, 1차 도함수 곡선은 각각의 제 2 임계치 F'(t2) 에 대해 실제 측정된 값의 1차 도함수를 통과할 수도 있다. 이에 이에 반해, 어떤 이러한 측정 값의 1차 도함수도 시간 t1 에서 대응하는 제 1 임계치 F'(t1) 에 존재하지 않을 수도 있다. 이 문제를 해결하기 위해, 시간 t'1 는 도 12 에 제공된 바와 같은 프로시저에 따라서 결정될 수도 있다. 그러나, 도 17 에 따르면, 선형 보간이 시간 t1 근처에서 제 1 임계치 F'(t1) 근처에 있는 2개의 실제 측정된 값들의 제 1 도함수에 대해 수행될 수도 있다. 이러한 종류의 프로시저는 특히 높은 시간 해상도의 경우에 유용할 수도 있으며; 아니면, 선형 보간에 의해 지수적 특성을 근사화하는 것이 어려울 수도 있다.
도 18 은 특히, 낮은 시간 해상도의 경우에 적용될 수도 있는 대안 접근법을 나타낸다. 다음 수식으로 시작하여,
Figure pct00024
대응하는 시간 t1 에서 제 1 임계치 F'(t1) 에 대한 실제로 결정된 값들 뿐만 아니라, 대응하는 시간 t2 에서 제 2 임계치 F'(t2) 에 대한 실제로 결정된 값들이 수식에 삽입되며, 따라서, 감쇠 레이트 Γ 에 대한 정확한 값을 초래한다. 특히 바람직한 예에서, 제 1 임계치 F'(t1) 및 대응하는 시간 t1 에 대한 값들 뿐만 아니라 제 2 임계치 F'(t2) 및 대응하는 시간 t2 에 대한 값들은, 임계치에 대한 값들 양쪽이 미리 결정된 임계치에 가장 가까운 값들일 수 있는 방법으로 결정된다.
위에서 설명한 바와 같이, 감쇠 레이트 Γ 는 단지 70 mg/dl 초과의 글루코스 농도들에 대해 결정될 수 있다. 이 관찰된 거동에 대한 이유는, -5 %/s 의 제 1 임계값이 이러한 종류의 결정 내에서 적용되었다는 사실에 기인할 수도 있다. 제 1 임계치에 대해 -5 %/s 및 제 2 임계치에 대해 -2 %/s 의 값들이, 그들이 큰 글루코스 농도들의 범위에 걸쳐서 감쇠 레이트 Γ 에 대한 타당한 값들을 제공하는 것처럼 보이기 때문에, 특히 적용될 수도 있다. 그러나, 이 프로시저의 방법은, 이 범위 이내 글루코스 농도가 감쇠 레이트 Γ 에 대해 -5 %/s 의 값을 획득하지 못할 수도 있기 때문에, 70 mg/dl 이하일 수도 있는 미리 결정된 글루코스 농도 범위에 적용불가능할 수도 있다.
그 결과, 글루코스 농도의 최종 값의 결정 (148) 이 도 19 에 예시적으로 도시된 바와 같은 제 2 결정 트리 (150) 에 따라서 우선적으로 수행될 수도 있다. 제 2 결정 트리 (150) 에 따르면, 본 방법은 글루코스 농도에 대한 예비 값이 유도될 수도 있는 최종 값의 결정 (152) 에서 시작할 수도 있다. 글루코스 농도에 대한 예비 값이 미리 결정된 글루코스 농도 범위 (152) 내에 들어가는지의 사실에 따라서, 첫째로, 실제 글루코스 농도를 결정하기 위한 각각의 제 1 및 제 2 임계값들 (156, 158) 이 선택될 수도 있다. 이 예에서, 글루코스 농도에 대한 예비 값이 100 mg/dl 미만으로 추정될 수도 있는 경우, 제 1 임계치에 대한 -2 %/s 및 제 2 임계치에 대한 -0.5 %/s 의 제 1 및 제 2 임계값들 (156) 이 특히 적용될 수도 있으며, 반면, 글루코스 농도에 대한 예비 값이 100 mg/dl 이상인 것으로 추정될 수도 있는 경우, -5 %/s 및 -2 %/s 의 위에서 언급한 값들이 제 1 및 제 2 임계값들 (158) 로서 선택될 수도 있다. 그러나, 제 1 임계치 및 제 2 임계치에 대해 다른 값들이 선택될 수도 있다.
둘째로, 제 2 결정 트리 (150) 의 추가적인 2차 결정 분기에서, 글루코스 값들의 적혈구용적율 보정 (142) 이 미리 결정된 적혈구용적율 범위 (144) 밖에서 단지 적용될 수도 있다. 도 16 과 관련하여 위에서 이미 설명한 바와 같이, 글루코스 값들의 적혈구용적율 보정 (142) 은 적혈구용적율이 35 % 내지 50 % 의 범위 외부의 값을 취하는 경우에 단지 수행될 수도 있으며, 그러나, 다른 값들이 가능하다. 도 19 에 도시된 바와 같은 구별에 따르면, 글루코스 농도에 대한 최종 값의 결정 (148) 이 여기서 또한 적혈구용적율의 실제 값에 따라서 적혈구용적율 보정 (142) 의 유무로 결정될 수도 있다. 이에 의해, 적혈구용적율 보정 (142) 에 대해 선택된 실제 값들이 제 2 결정 트리 (150) 의 2차 결정 분기와는 독립적일 수도 있다. 이의 대안으로, 적혈구용적율 보정 (142) 에 대해, 적혈구용적율 보정 (142) 이 수행될 수도 있는 제 2 결정 트리 (150) 의 2차 결정 분기에 의존할지도 모르는 실제 값들이 선택될 수도 있다.
그 결과, 도 19 에 예시적으로 도시된 바와 같은 제 2 결정 트리 (150) 는 첫째로, 심지어 40 mg/dl 이하까지의 아주 낮은 글루코스 값들이 정확하게 결정될 수도 있으며, 그리고, 둘째로, 단지 이러한 글루코스 값들이 특히, 환자가 매우 낮은 또는 매우 높은 적혈구용적율을 나타낼 수도 있는 드문 경우들에 대해 요구될 수도 있는 적혈구용적율 보정 (142) 에 실행의뢰되는, 긍정적인 효과들을 보인다. 그러므로, 제 2 결정 트리 (150) 에 따른 이러한 종류의 구별은 따라서 이전 보다 더 큰 범위의 글루코스 농도들에 걸쳐서 글루코스 농도의 최종 값의 결정 (148) 의 속도 및 품질 양쪽을 향상시키는 것을 도울 수도 있으며, 이에 의해 글루코스 농도의 보정을 위해 적혈구용적율을 고려하는 것이 가능할 수도 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 가중 평균이, 분석물질의 평균 농도
Figure pct00025
를 유도하기 위해, 외란 변수 Y 로서 간주될 수도 있는, 적혈구용적율의 편차들에 대해 측정된 다수의 글루코스 농도들을 고려하기 위해, 체액의 샘플을 분석하는 방법 내에 채용될 수도 있다:
Figure pct00026
또는
Figure pct00027
본원에서, 가중 평균
Figure pct00028
는 외란 변수 Y 의 각각의 특정의 값의 확률 분포를 반영할 수도 있는 예측 모델에 따른 적혈구용적율의 각각의 특정의 값 ci 의 확률들을 표시할 수도 있는 가중치들 pi 를 포함할 수도 있다.
추가 예로서, 도 20 은 제 3 결정 트리 (160) 를 나타내며, 여기서, 최종 값의 결정 (152) 으로부터, 글루코스 농도에 대한 예비 값이 유도될 수도 있다. 글루코스 농도에 대한 예비 값이 미리 결정된 글루코스 농도 범위 (154) 내에 있을 수 있는지 여부의 평가에 따라서, 최종 값의 결정 (152) 에 의해 획득되는 바와 같은 글루코스 농도에 대한 예비 값은 유지되거나 되지 않을 수도 있다. 후자의 경우에, 감쇠 상수 Γ, 또는 감쇠 상수 Γ 에 비례하거나 또는 감쇠 상수의 역 1/Γ 에 비례하는 양과 같은, 감쇠 상수 Γ 에 관련된 양의 결정 (162) 이 수행될 수도 있다. 감쇠 상수 Γ 또는 감쇠 상수 Γ 에 관련된 양이 미리 정의된 상수 Γ0 와 동일하거나 또는 초과할 수도 있는지 여부의 질문에 대한 응답을 전달할 수도 있는 추가적인 평가 (164) 에 따라서, 최종 값의 결정 (152) 에 의해 획득되는 바와 같은 글루코스 농도에 대한 예비 값은 여전히 유지되거나 또는 유지되지 않을 수도 있다. 후자의 경우에, 글루코스 농도를 결정하기 위한 추가적인 평가 프로시저 (166) 가 수행될 수도 있으며, 여기서 추가적인 평가 프로시저 (166) 는 적혈구용적율을 고려할 수도 있다. 본원에서, 추가적인 평가 프로시저 (166) 는 감쇠 상수 Γ 또는 감쇠 상수 Γ 에 관련된 양이 추가적인 미리 정의된 상수 Γ1 와 동일하거나 또는 초과할 수 있는지 여부에 따라서, 상이한 적혈구용적율 평가 프로시저들로 분기할지도 모르는 또 다른 결정 분기 (본원에서 미도시) 를 더 포함할 수도 있다. 이에 의해, 가중 평균이 위에서 설명한 바와 같이 상이한 적혈구용적율 평가 프로시저들 중 적어도 하나 내에서 채용될 수도 있다.
이러한 종류의 결정 트리, 특히 도 20 에 개략적으로 제시된 바와 같은 제 3 결정 트리 (160) 가, 특히 도 21 에 도시된 바와 같은 측정 곡선들의 평가를 위해 채용될 수도 있다. 전형적인 예로서, 도 21 은 특정의 양의 글루코스를 각각 포함하는 2개의 혈액 샘플들의 각각의 검출 반응들의 진행을 나타내는 상대적 관해의 시간 의존 (s) 의 2개의 측정 곡선들을 나타낸다. 본원에서, 양쪽의 관해 곡선들은 개질된 (modified) PQQ 화학물질을 이용하여 유도되었으며, 여기서 통상의 PQQ 화학물질은 효소 돌연변이체를 채용하여 개질되었다. 도 20 으로부터 도시될 수 있는 바와 같이, 2개의 관해 곡선들은 특히 적혈구용적율의 그들의 각각의 양에 의해 서로 식별된다. 대부분의 시간에 걸쳐, 특히 측정 곡선의 평가 부분, 하부 곡선 내에 있는, 제 1 측정 곡선 (168) 은 30 % 의 적혈구용적율 하에서 기록된 반면, 대부분의 시간에 걸쳐, 특히 측정 곡선의 평가 부분, 상부 곡선 내에 있는, 제 2 측정 곡선 (170) 은 65 % 의 적혈구용적율 하에서 기록되었다.
도 21 에 추가로 나타낸 바와 같이, 측정 곡선들 (168, 170) 양쪽은 특히, 측정 곡선의 평가 부분 내에서, 2개의 각각의 지수 피트들 (172, 174) 에 의해 피팅될 수도 있다. 이 특징은 특히 측정 곡선의 평가 부분이 여기서 지수적 특성을 보인다는 사실에 관련되며, 그리고 이러한 종류의 프로시저를 성공적으로 가능하게 함으로써, 이 사실을 추가적으로 증명한다. 그 결과, 제 1 측정 곡선 (168) 은 측정 곡선의 평가 부분 내에서, 제 1 지수 피트 (172) 에 의해 피팅될 수 있으며, 이에 의해 감쇠 상수 Γ 에 대해 0.61/s 의 값을 제공할 수 있으며, 반면 제 2 측정 곡선 (168) 은 또한 측정 곡선의 평가 부분 내에서, 제 2 지수 피트 (172) 에 의해 피팅될 수 있으며, 이에 의해 감쇠 상수 Γ 에 대해 0.25/s 의 값을 제공할 수 있다. 이 예는, 도 21 에 도시된 바와 같이, 적혈구용적율이 혈액 샘플들의 관해에 어떤 종류의 결정적인 영향을 미칠 수 있다는 것을 명확하게 입증하며, 적어도 일부 경우들에서, 적혈구용적율의 영향이 적절히 고려되지 않거나 또는 심지어 완전히 무시될지도 모르는 한, 글루코스 농도에 대한 부정확한 결과들이 획득될 수도 있다는 결론을 이끈다. 지금까지 다루기 어려웠던 이 상황은 이제 본 발명에 따른 방법을 적용함으로써 적절하게 처리될 수도 있다.
110 샘플 분석 디바이스
112 휴대용 디바이스
114 케이싱
116 디스플레이
118 컨트롤
120 데이터 인터페이스
122 테스트 엘리먼트
124 테스트 필드
126 테스트 물질
128 측정 유닛
130 검출기
132 광원
134 감광성 엘리먼트
136 평가 디바이스
138 평가 유닛
140 제 1 결정 트리
142 적혈구용적율 보정
144 미리 결정된 적혈구용적율 범위
146 최종 값 및 감쇠 레이트의 결정
148 글루코스 농도의 값의 최종 결정
150 제 2 결정 트리
152 최종 값의 결정
154 미리 결정된 글루코스 농도 범위
156 실제 글루코스 농도를 결정하는 제 1 및 제 2 임계값들
158 실제 글루코스 농도를 결정하는 제 1 및 제 2 임계값들
160 제 3 결정 트리
162 감쇠 상수의 결정
164 추가적인 평가
166 추가적인 평가 프로시저
168 제 1 측정 곡선
170 제 2 측정 곡선
172 제 1 지수 피트
174 제 2 지수 피트

Claims (22)

  1. 체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하는 방법으로서,
    a) 적어도 하나의 테스트 물질 (126) 및 상기 체액의 상기 샘플의 검출 반응의 진행을 나타내는 적어도 하나의 측정 값의 시간 전개를 모니터링하고, 측정 값들을 포함하는 적어도 하나의 측정 곡선 F(t) 을 제공함으로써 복수의 측정 값들을 기록하는 단계로서, 적어도 상기 측정 곡선의 평가 부분은 지수적 특성을 가지며, 상기 측정 곡선에 포함된 상기 측정 값들은 상이한 시점들에서 획득되며, 상기 검출 반응은 적어도 하나의 외란 변수 Y 및 상기 체액에서 검출되는 분석물질의 농도 c 에 의해 영향을 받는 것으로 알려져 있는, 상기 복수의 측정 값들을 기록하는 단계;
    b) 상기 측정 곡선의 최종 값 (end value) 을 유도하는 단계로서, 상기 최종 값은 제 1 변수 x1 을 형성하는, 상기 최종 값을 유도하는 단계;
    c) 적어도 상기 측정 곡선의 평가 부분의 지수적 특성을 고려하여 상기 측정 곡선으로부터 적어도 하나의 피트 파라미터 (fit parameter) 를 유도하는 단계로서, 상기 피트 파라미터는 적어도 하나의 제 2 변수 x2 를 형성하는, 상기 적어도 하나의 피트 파라미터를 유도하는 단계; 및
    d) 적어도 하나의 다변수 평가 알고리즘을 이용하여 분석물질의 농도 c 를 유도하는 단계로서, 상기 다변수 평가 알고리즘은 제 1 변수 x1 과 제 2 변수 x2 를 결합하도록 적응되는, 상기 분석물질의 농도 c 를 유도하는 단계
    를 포함하는, 체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 측정 값들은 광학적 측정 값들인, 체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 외란 변수 Y 는 상기 체액의 점도에 영향을 미칠 수 있는 파라미터를 포함하는, 체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 외란 변수는 상기 샘플의 미립자 함량, 바람직하게는 적혈구용적율 (hematocrit); 상기 샘플의 온도로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 지수적 특성은:
    -
    Figure pct00029
    , 여기서 t 는 시간이고, a 는 오프셋이고, b 는 콘트라스트이며 Γ 는 감쇠 상수임;
    -
    Figure pct00030
    , 여기서 t 는 시간이고, a 는 오프셋이고, b 는 콘트라스트이고, Γ 는 감쇠 상수이며 β 는 신장 파라미터임
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 지수 함수를 포함하는, 체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 2 변수 x2 는 감쇠 상수 Γ 또는 상기 감쇠 상수 Γ 와 관련된 양으로부터 선택되는, 체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 c) 에서, 상기 측정 곡선의 1차 도함수 F'(t) 또는 고차 도함수 Fn(t) 는 상기 피트 파라미터를 유도하기 전에 형성되는, 체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 1차 또는 고차 도함수는 이웃하는 측정 값들 사이의 차이들을 계산함으로써 근사화되는, 체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 c) 에서, 상기 측정 곡선의 2개의 후속 도함수들 Fn(t) 및 Fn+1(t) 의 비 (ratio) 가 형성되며, 상기 비는 상기 피트 파라미터를 형성하는, 체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 c) 에서, 상기 측정 곡선 F(t) 또는 F(t) 의 1차 또는 고차 도함수에 걸쳐서 적분이 형성되며, 상기 적분은 상기 피트 파라미터를 형성하는, 체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하는 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 c) 에서, 상기 피트 파라미터는 2개의 상이한 시점들에서의 상기 측정 곡선의 1차 도함수의 비교로부터 획득되는, 체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 2개의 상이한 시점들은 2개의 상이한 임계값들을 적용함으로써 획득되는, 체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하는 방법.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 2개의 상이한 시점들에 대해 2개의 상이한 값들이 사용되며, 상기 2개의 상이한 값들의 각각은 임계값 근처에 있는, 체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하는 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 d) 에서, 추가로 상기 적어도 하나의 외란 변수 Y 가 결정되는, 체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하는 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 b) 에서, 상기 측정 곡선의 기울기는 상기 측정 곡선이 최종 값에 도달하였는지를 결정하기 위해 적어도 하나의 임계값과 비교되는, 체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하는 방법.
  16. 선행하는 실시형태들 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서,
    단계 b) 에서, 상기 최종 값은 상기 측정 곡선의 적어도 하나의 측정 값으로부터 유도되며, 단계 c) 에서, 상기 적어도 하나의 제 2 변수는 상기 측정 곡선으로부터의 적어도 하나의 피트 파라미터로부터 유도되는, 체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하는 방법.
  17. 선행하는 실시형태들 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서,
    단계 b) 에서, 상기 최종 값은 상기 측정 곡선의 이전 부분으로부터 유도되며, 상기 이전 부분은 상기 측정 곡선의 플래토 (plateau) 로부터 멀리 떨어진 상기 측정 곡선의 부분인, 체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하는 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 측정 곡선의 상기 평가 부분은 측정의 시작 후 정의가능한 시작 기간 이후에 시작하는 상기 측정 곡선의 나머지인, 체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하는 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 다변수 평가 알고리즘은 복수의 보정 측정들을 이용하여 결정되는, 체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하는 방법.
  20. 프로그램이 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크 상에서 실행될 때 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 방법을 수행하는 컴퓨터 실행가능 명령들을 포함하는 컴퓨터 프로그램.
  21. 체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하기 위한 평가 디바이스 (136) 로서,
    상기 평가 디바이스 (136) 는 적어도 하나의 평가 유닛 (138) 을 포함하며,
    상기 평가 유닛 (138) 은 체액의 적어도 하나의 샘플을 분석하는 방법에 관련된 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 방법을 수행하도록 적응되는, 평가 디바이스.
  22. 체액의 샘플을 분석하기 위한 샘플 분석 디바이스 (110) 로서,
    상기 샘플 분석 디바이스는,
    적어도 하나의 테스트 물질 (126) 및 체액의 적어도 하나의 샘플의 검출 반응을 측정하기 위한 적어도 하나의 측정 유닛 (128) 으로서, 상기 검출 반응은 외란 변수들의 세트에 의해 영향을 받는 것으로 알려져 있으며, 각각의 외란 변수는 상기 체액의 샘플의 상태 및 상기 검출 반응의 조건 중 적어도 하나를 특징화하는, 상기 측정 유닛 (128); 및
    제 21 항에 따른 적어도 하나의 평가 디바이스 (136)
    를 포함하며,
    상기 측정 유닛 (128) 은 상기 검출 반응의 진행을 나타내는 적어도 하나의 측정 값의 시간 전개를 모니터링하여, 상이한 시점들에서 획득된 복수의 측정 값들을 포함하는 측정 곡선 F(t) 을 기록하도록 추가로 적응되며, 적어도 상기 측정 곡선의 평가 부분은 지수적 특성을 갖는, 샘플 분석 디바이스.
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