KR20150013124A - N-메틸-4-벤질카브아미도피리디늄 클로라이드 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 N-메틸-4-벤질카브아미도피리딘의 신규한 염, 이의 제조방법, 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 바이러스성 질환의 치료 또는 예방을 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

N-메틸-4-벤질카브아미도피리디늄 클로라이드 및 이의 제조방법{N-METHYL-4-BENZYLCARBAMIDOPYRIDINIUM CHLORIDE AND A PROCESS FOR ITS PREPARATION}
본 발명은 N-메틸-4-벤질카브아미도피리디늄 클로라이드의 제조방법, 당해 방법으로 수득한 화합물, 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 바이러스성 질환의 치료 또는 예방에서의 이의 용도에 관한 것이다.
N-메틸-4-벤질카브아미도피리디늄 클로라이드(본원에서 "FAV00A-Cl"이라고도 함)는 N-메틸-4-벤질카브아미도피리디늄 요오다이드(본원에서 "FAV00A-Io"라고도 함)인 아미존(amizon) 약제의 신규한 염 형태이다. 카바벤즈피리드(carbabenzpyride)의 약제학적으로 허용되는 염은 귀중한 약리학적 특성을 갖는다.
이의 원칙적인 특성은 바이러스성 감염, 보다 구체적으로 A형 인플루엔자 바이러스로 인한 감염의 치료 및 예방이다.
약제학적 용도에 대하여, 매우 순수한 물질을 갖는 것이 주요 관심이다. 또한, 안정하고 강하고 스케일링 가능한(scalable) 산업 공정을 사용하여 약제학적 제형에 적합해야 하는 생성물의 매우 일관성 있는 품질을 생성하는 것을 권할 만하다.
선행 기술의 설명
아미존은 예를 들면, 약제학적 목적의 카바벤즈피리드의 합성을 기술한, SU 제58612호(1975)에 기재되어 있지만, 약제를 재현성 있는 방식으로 수득하는 방법은 이 문헌에서 충분히 설명하지 않고 있다.
아미존은 문헌[참조: Nesterova et al.: "Studying of Anti-Epstein-Barr Virus Activity of Amizon and their Derivative", ANTIVIRAL RESEARCH, ELSE-VIER BV, NL, Vol. 78, No. 2, 19 March 2008, page A61; XP022541825 and Bu-khtiarova T. A. et al.: "Structure and antiinflammatory activity of Isonicotinic and Nicotinic Amides", PHARMACEUTICAL CHEMISTRY JOURNAL, SPRINGER NEW YORK LLC, US, Vol. 31, No. 11, 1 January 1997, pages 597-599]에 추가로 기재되어 있다.
역시, 이들 문헌에도 아미존이 정의되지 않은 형태로만 기재되어 있다.
신규한 형태학적 형태, 즉 아미존의 α-결정성 형태는 본 출원인의 동시 계류중인 특허원인 WO 제2011/158058호 및 WO 제2011/157743호에 기재되어 있다. 당해 신규한 형태학적 형태는 위에서 언급한 아미존의 선행 기술 형태와 비교하여 보다 우수한 용해 프로파일(dissolution profile)을 나타내지만, 이의 방출 프로파일(release profile)은 신속한 용해 제형을 제공하려는 시도에서 여전히 개선될 필요가 있다.
따라서, N-메틸-4-벤질카브아미도피리디늄 요오다이드의 위에서 언급한 선행 기술 형태와 비교하여 개선된 방출 프로파일을 갖는 N-메틸-4-벤질카브아미도피리딘의 신규한 염을 제공하는 것이 본 발명의 기초가 되는 기술적 과제이다.
위의 목적은 다음 반응식에 따라 이소니코틴산 벤질아미드(isonicotinic acid benzylamide)의 피리디늄 환 원자를 클로로메탄으로 4급화시키는 단계를 포함하는 방법에 의하여 신규한 염, 즉 N-메틸-4-벤질카브아미도피리딘의 클로라이드 염을 제공하여 달성된다:
Figure pct00001
도 1은 사용된 번호부여 체계를 나타내는 결정 구조로부터의 N-메틸-4-벤질카브아미도피리디늄 클로라이드의 도면을 나타낸다. 비수소 원자에 대한 이방성 원자 변위 타원체가 50% 확률 수준으로 나타난다. 임의로 작은 반경을 갖는 수소원자가 보여진다.
도 2, 4 및 6은 370.6mg의 양으로 캡슐에 함유된 N-메틸-4-벤질카브아미도피리디늄 클로라이드의 방출 프로파일을 나타낸다.
도 3, 5 및 7은 위에서 언급한 N-메틸-4-벤질카브아미도피리디늄 클로라이드 캡슐과 상응하는 요오다이드 염을 500mg의 양으로 함유하는 캡슐 둘 다의 용해 프로파일을 나타낸다.
위에서 언급한 바와 같이, 제1 측면에 따라, 본 발명은 다음 반응식에 따라 이소니코틴산 벤질아미드의 피리디늄 환 원자를 클로로메탄으로 4급화시키는 단계를 포함하는, N-메틸-4-벤질카브아미도피리디늄 클로라이드의 제조방법에 관한 것이다.
Figure pct00002
반응은 다양한 유기 용매 중에서 수행할 수 있다. 바람직하게는 2-프로판올, 수성 에탄올 및 아세토니트릴로부터 선택된 극성 용매가 사용된다.
위에서 언급한 극성 용매 외에도, 아세톤 및 에탄올 이외의 알콜을 언급할 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에 따라, 물을 1 내지 20%의 양으로 포함하는 수성 에탄올이 극성 용매로서 사용된다.
96% 에탄올 중의 성분들의 반응이 산업적 규모의 FAV00A-Cl 제조에 가장 적합하다. 96% 에탄올이 2-프로판올 및 아세토니트릴과 비교하여 보다 저렴한 용매이고 또한 덜 독성이다. 게다가, 96% 에탄올 중의 반응은 아세토니트릴에 비해 저압에서 2-프로판올(이소니코틴산 벤질아미드 1mol당 클로로메탄 2mol)과 비교하여 소량의 클로로메탄(이소니코틴산 벤질아미드 1mol당 클로로메탄 1.5mol)을 사용하여 수행한다. 96% 에탄올 중의 반응으로부터 생성된 FAV00A-Cl 물질은 기술 등급 생성물에 대하여 상대적으로 순수하여 - 혼합물(admixture)은 0.5% 이하에 불과하고, 반응의 수율은 상대적으로 높아, 즉 약 80%이다.
일반적으로, 이소니코틴산 벤질아미드와 클로로메탄 사이의 반응은 50 내지 120℃, 바람직하게는 80 내지 100℃의 온도 범위에서 수행한다.
통상적으로, 반응은 0.1 내지 1MPa(1 내지 10bar)의 범위의 압력하에 오토클레이브에서 수행하지만, N-메틸-4-벤질카브아미도피리디늄 클로라이드는 또한 압력을 가하지 않고 본 발명에 따라 제조할 수도 있다. 이러한 경우, 반응은 바람직하게는 아세토니트릴 중에서 가열하면서 어떠한 압력도 가하지 않고 반응 혼합물로 클로로메탄 기체를 계속해서 통과시켜 수행하며, 즉 반응은 상압 또는 대기압하에 수행한다.
반응 시간은 통상적으로 1 내지 20시간, 바람직하게는 12 내지 16시간의 범위이다.
이소니코틴산 벤질아미드와 클로로메탄 사이의 몰 비는 통상적으로 1 내지 2, 바람직하게는 1 내지 1.5의 범위이지만, 사용된 용매에 좌우된다. 위에서 언급한 바와 같이, 2-프로판올을 사용하는 경우(이소니코틴산 벤질아미드 1mol당 클로로메탄 2mol)와 비교하여 96% 에탄올의 경우 소량의 클로로메탄(이소니코틴산 벤질아미드 1mol당 클로로메탄 1.5mol)이 사용될 수 있다.
클로로메탄과의 반응으로 생성된 N-메틸-4-벤질카브아미도피리디늄 클로라이드는 바람직하게는 96% 에탄올로부터의 재결정화에 의하여 추가로 정제될 수 있다. 이렇게 함으로써, 불순물 수준이 0.5% 미만인 최종 생성물이 수득될 수 있다. 특히, 0.05% 이하의 이소니코틴산 벤질아미드를 갖는 N-메틸-4-벤질카브아미도피리디늄 클로라이드가 수득될 수 있다.
N-메틸-4-벤질카브아미도피리디늄 클로라이드에 함유된 불순물의 수준에 따라, 이의 융점은 193 내지 205℃의 범위이다. 아래에 나타낸 실시예에서 수득한 가장 순수한 생성물은 198 내지 203℃ 범위의 명확한 융점(sharp melting point)을 갖는다.
최종적으로, 본 발명은 N-메틸-4-벤질카브아미도피리딘의 신규한 염 형태, 즉 클로라이드 형태를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
당해 조성물은 활성 성분을 0.01 내지 100중량%의 양으로 포함하는 캡슐 형태일 수 있다.
이러한 약제학적 조성물은 바이러스성 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 이러한 바이러스성 질환은 인플루엔자 및 호흡기 바이러스 감염으로 인한 인플루엔자 유사 질환을 포함한다.
본 발명을 다음 실시예 및 비교예에 의하여 추가로 설명한다.
실험 부분
실시예 1. 2-프로판올 260㎖을 유리 플라스크 속에서 2 내지 4℃로 냉각시켰다. 클로로메탄 30.5g(0.6M)을 이 온도에서 용해시켰다. 이소니코틴산 벤질아미드 64g(0.3M), 냉각된 2-프로판올 90㎖ 및 클로로메탄으로 포화된 2-프로판올 용액을 오토클레이브(Autoclave)에 넣었다. 오토클레이브를 폐쇄하고, 100℃로 가열하였다. 혼합물을 이 온도에서 5시간 동안 반응시켰다. 그 후, 혼합물을 실온으로 그 자체로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 유리 플라스크로 옮기고, 0 내지 2℃로 냉각시켰다. 침강물을 여과시키고, 필터 상에서 냉각된 2-프로판올 60㎖로 씻어주었다. 침강물을 실온에서 24시간 동안 건조시켰다. 생산량 - 74g(이소니코틴산 벤질아미드 기준 95%로 포함되는 수율).
분석 파라미터:
검정(Assay) - 99.17%
불순물 - 이소니코틴산 벤질아미드 - 0.8%
융점 - 196.3 - 200.7℃
실시예 2. 96% 에탄올 500㎖를 유리 플라스크 속에서 2 내지 4℃로 냉각시켰다. 클로로메탄 65g(1.29M)을 이 온도에서 용해시켰다. 이소니코틴산 벤질아미드 181.91g(0.86M) 및 클로로메탄으로 포화된 96% 에탄올 용액을 오토클레이브에 넣었다. 오토클레이브를 폐쇄하고 100℃로 가열하였다. 혼합물을 이 온도에서 5시간 동안 반응시켰다. 그 후, 혼합물을 자체적으로 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 유리 플라스크로 옮기고, 0 내지 2℃로 냉각시켰다. 침강물을 여과시키고, 필터 상에서 냉각된 96% 에탄올 50㎖로 씻어주었다. 침강물을 실온에서 24시간 동안 건조시켰다. 생산량 - 182.2g(이소니코틴산 벤질아미드 기준 81%로 포함되는 수율).
분석 파라미터:
검정(Assay) - 99.2%
불순물 - 이소니코틴산 벤질아미드 - 0.5%
융점 - 200.9 - 201.3℃
실시예 3. 아세토니트릴 260㎖를 유리 플라스크 속에서 2 내지 4℃로 냉각시켰다. 클로로메탄 43.91g(0.87M)을 이 온도에서 용해시켰다. 이소니코틴산 벤질아미드 122.89g(0.58M), 냉각된 아세토니트릴 300㎖ 및 클로로메탄으로 포화된 아세토니트릴 용액을 오토클레이브에 넣었다. 오토클레이브를 폐쇄하고 100℃로 가열하였다. 혼합물을 이 온도에서 3시간 동안 반응시켰다. 그 후, 혼합물을 자체적으로 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 유리 플라스크로 옮기고, 0 내지 2℃로 냉각시켰다. 침강물을 여과시키고, 필터 상에서 냉각된 아세토니트릴 100㎖로 씻어주었다. 침강물을 실온에서 24시간 동안 건조시켰다. 생산량 - 113g(이소니코틴산 벤질아미드 기준 75%로 포함되는 수율).
분석 파라미터:
검정(Assay) - 100.7%
불순물 - 이소니코틴산 벤질아미드 - 0.07%
융점 - 187.4 - 201.4℃
실시예 4. 96% 에탄올 210㎖를 유리 플라스크 속에서 2 내지 4℃로 냉각시켰다. 클로로메탄 28.86g(0.57M)을 이 온도에서 용해시켰다. 이소니코틴산 벤질아미드 80.78g(0.28M) 및 클로로메탄으로 포화된 96% 에탄올 용액을 오토클레이브에 넣었다. 오토클레이브를 폐쇄하고 100℃로 가열하였다. 혼합물을 이 온도에서 4시간 동안 반응시켰다. 그 후, 혼합물을 자체적으로 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 유리 플라스크로 옮기고, 0 내지 2℃로 냉각시켰다. 침강물을 여과시키고, 필터 상에서 냉각된 96% 에탄올 40㎖로 씻어주었다. 침강물을 실온에서 24시간 동안 건조시켰다. 생산량 - 71.1g(이소니코틴산 벤질아미드 기준 72%로 포함되는 수율).
분석 파라미터:
검정(Assay) - 97.74%
불순물 - 이소니코틴산 벤질아미드 - 0.5%
융점 - 201.4℃
실시예 5. 96% 에탄올 260㎖를 유리 플라스크 속에서 2 내지 4℃로 냉각시켰다. 클로로메탄 37.45g(0.74M)을 이 온도에서 용해시켰다. 이소니코틴산 벤질아미드 104.8g(0.49M) 및 클로로메탄으로 포화된 96% 에탄올 용액을 오토클레이브에 넣었다. 오토클레이브를 폐쇄하고 100℃로 가열하였다. 혼합물을 이 온도에서 5시간 동안 반응시켰다. 그 후, 혼합물을 자체적으로 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 유리 플라스크로 옮기고, 0 내지 2℃로 냉각시켰다. 침강물을 여과시키고, 필터 상에서 냉각된 96% 에탄올 30㎖로 씻어주었다. 침강물을 실온에서 24시간 동안 건조시켰다. 생산량 - 105.27g(이소니코틴산 벤질아미드 기준 82%로 포함되는 수율).
분석 파라미터:
검정(Assay) - 99.2%
불순물 - 이소니코틴산 벤질아미드 - 0.5%
융점 - 201.1℃
실시예 6. 96% 에탄올 540㎖를 유리 플라스크 속에서 2 내지 4℃로 냉각시켰다. 클로로메탄 70g(1.37M)을 이 온도에서 용해시켰다. 이소니코틴산 벤질아미드 196g(0.92M) 및 클로로메탄으로 포화된 96% 에탄올 용액을 오토클레이브에 넣었다. 오토클레이브를 폐쇄하고 100℃로 가열하였다. 혼합물을 이 온도에서 7시간 동안 반응시켰다. 그 후, 혼합물을 자체적으로 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 유리 플라스크로 옮기고, 0 내지 2℃로 냉각시켰다. 침강물을 여과시키고, 필터 상에서 냉각된 96% 에탄올 70㎖로 씻어주었다. 침강물을 실온에서 24시간 동안 건조시켰다. 생산량 - 193.5g(이소니코틴산 벤질아미드 기준 79%로 포함되는 수율).
분석 파라미터:
검정(Assay) - 91.1%
불순물 - 이소니코틴산 벤질아미드 - 0.5%
융점 - 201.3℃
실시예 7. 기술적 등급 FAV00A-Cl 30g, 96% 에탄올 45㎖ 및 활성탄(activated charcoal) 0.45g을 유리 플라스크에 넣었다. 혼합물을 가열하여 비등(boiling)시키고, 30분 동안 반응시켰다. 활성탄을 여과시켰다. 용액을 자체적으로 실온으로 냉각시켰다. 후속적으로, 이를 0 - 2℃로 냉각시키고, 이 온도에서 3시간 동안 반응시켰다. 침강물을 여과시키고, 필터 상에서 냉각된 96% 에탄올 10㎖로 씻어주었다. 침강물을 실온에서 24시간 동안 건조시켰다. 생산량 - 26.12g(기술적 등급 FAV00A-Cl 기준 87%로 포함되는 수율).
분석 파라미터:
검정(Assay) - 101.18%
불순물 - 이소니코틴산 벤질아미드 - 0.12%
융점 - 201.4℃
실시예 8. 기술적 등급 FAV00A-Cl 117.93g, 96% 에탄올 205.5㎖ 및 활성탄 2g을 유리 플라스크에 넣었다. 혼합물을 가열하여 비등시키고, 30분 동안 반응시켰다. 활성탄을 여과시켰다. 용액을 자체적으로 실온으로 냉각시켰다. 후속적으로, 이를 0 - 2℃로 냉각시키고, 이 온도에서 3시간 동안 반응시켰다. 침강물을 여과시키고, 필터 상에서 냉각된 96% 에탄올 40㎖로 씻어주었다. 침강물을 실온에서 24시간 동안 건조시켰다. 생산량 - 94.6g(기술적 등급 FAV00A-Cl 기준 80%로 포함되는 수율).
분석 파라미터:
검정(Assay) - 99.21%
불순물 - 이소니코틴산 벤질아미드 - 0.2%
융점 - 199.6℃
실시예 9. 기술적 등급 FAV00A-Cl 547.5g, 96% 에탄올 925㎖ 및 활성탄 9.25g을 유리 플라스크에 넣었다. 혼합물을 가열하여 비등시키고, 30분 동안 반응시켰다. 활성탄을 여과시켰다. 용액을 자체적으로 실온으로 냉각시켰다. 후속적으로, 이를 0 - 2℃로 냉각시키고, 이 온도에서 3시간 동안 반응시켰다. 침강물을 여과시키고, 필터 상에서 냉각된 96% 에탄올 150㎖로 씻어주었다. 침강물을 실온에서 24시간 동안 건조시켰다. 생산량 - 433g(기술적 등급 FAV00A-Cl 기준 79%로 포함되는 수율).
분석 파라미터:
검정(Assay) - 100.44%
불순물 - 이소니코틴산 벤질아미드 - 0.02%
융점 - 198.9℃
본 발명자들은 또한 가압하지 않고 FAV00A-Cl을 제조하는 방법을 개발하였다. 반응은 가열하면서 반응 혼합물로 클로로메탄 기체를 계속해서 통과시켜 아세토니트릴 중에서 수행한다.
실시예 10. 아세토니트릴 200㎖ 및 이소니코틴산 벤질아미드 42.26g을 유리 플라스크에 넣었다. 혼합물을 60℃로 가열하였다. 이 온도에서 10시간 동안 반응 혼합물로 클로로메탄 기체를 계속해서 통과시켰다. 용액을 자체적으로 실온으로 냉각시켰다. 후속적으로, 이를 0 - 2℃로 냉각시키고, 이 온도에서 3시간 동안 반응시켰다. 침강물을 여과시키고, 필터 상에서 냉각된 아세토니트릴 40㎖로 씻어주었다. 침강물을 실온에서 24시간 동안 건조시켰다. 생산량 - 18.1g(이소니코틴산 벤질아미드 기준 35%로 포함되는 수율).
분석 파라미터:
검정(Assay) - 100.6%
불순물 - 이소니코틴산 벤질아미드 - 0.02%
융점 - 200 - 202.1℃
그 다음, 위에서 언급한 실시예에서 제조한 N-메틸-4-벤질카브아미도피리디늄 클로라이드의 한 샘플(이하에 "샘플 제2번"으로 표지한다)을 취하여 이 화합물에 대한 결정 구조 정보를 수득하였다.
최종 셀 상수를 아래에 나타낸다:
a = 14.5489(5)Å, b = 5.7837(2)Å, c = 17.0030(6)Å, α = 90°, β = 114.935(2)°, γ = 90°, 용적 = 1297.38(8)Å3. 최종 잔사: R1[2481 I>2σ(I)에 대하여] = 3.10% wR2[모든 2984개 데이터에 대하여] = 8.28%.
샘플 제2번에 대한 실험 정보
대략적인 치수가 0.10mm × 0.10mm × 0.10mm인, C14H15IN2O의 백색 프리즘을 X-선 결정학적 분석을 위하여 사용하였다. X-선 강도 데이터를 흑연 단색화 장치 및 1250W 전력(50kV, 25mA)에서 작동되는 MoKα 파인-포커스 밀봉 관(λ = 0.71073Å)을 갖춘 브루커(Bruker) SMART APEX II 시스템 상에서 100(2)K에서 측정하였다. 검출기를 결정으로부터 40mm 떨어진 거리에 위치시켰다. 691개의 프레임을 ω의 0.75°의 주사 폭(scan width)으로 회수하였다. 모든 프레임을 20초/프레임의 노출 시간으로 회수하였다. 총 데이터 회수 시간은 7시간이었다. 협소 프레임 통합 알고리즘(narrow-frame integration algorithm)을 사용하는 브루커 SAINT 소프트웨어 패키지로 프레임을 통합하고, 스케일링하고, 병합하였다. 비구속(unconstrained)(삼사정계(triclinic)) 셀을 사용하는 데이터의 통합으로 30.509°의 최대 θ 각(0.7Å 분해능(resolution))에 대하여 총 16473개의 반사(reflection)(평균 프레임당 24.19개의 데이터)가 수득되었고, 이중 8050개는 독립적이었다. a = 5.78366(10)Å, b = 14.54887(23)Å, c = 17.00299(28)Å, α = 114.9354(9)°, β = 90.0462(10)°, γ = 89.9763(10)°, 셀 용적 = 1297.36(4)Å3의 최종 셀 상수는 3.09° < θ < 30.60°의 범위의 기준 I>20σ(I)에서 선택된 6226개의 반사의 XYZ-중심(XYZ-centroids)의 정련(refinement)을 기반으로 한다. 데이터의 분석은 데이터 회수 동안 무시할만한 붕괴(negligible decay)를 나타내었다. 다중주사 기술(SADABS)을 사용하여 흡수 효과에 대하여 데이터를 보정하였다. 계산된 최소 및 최대 투과 계수(결정 크기를 기본으로 함)는 0.6022 및 0.7461이다. 데이터세트의 대칭 구속 병합(Symmetry constrained merge of dataset)[단사정계(monoclinic), 문헌(참조: International Tables for Crystallography, Volume A)에서의 공간군(space group) #14; R sym = 0.036, R int = 0.0377, R sigma = 0.0297]을 브루커 SHELXTL 패키지의 XPREP 서브루틴(subroutine)으로 수행하였다. 반사의 추가의 스케일링, 평균내기 및 통계학적 처리를 초기 데이터세트의 통계학적 평가에 의하여 시스템 부재 위반, 불일치 동등물 및 빔-스톱(beam-stop) 영향받은 반사를 거부하는 SORTAV 코드에서 실행하는 블레싱(Blessing) 알고리즘에 의하여 수행하였다. 구조는 브루커 SHELXTL(버전 6.1.4) 소프트웨어 패키지에서 실행되는 바와 같은, SHELXL-97 코드를 사용하여 정련된 SIR-92 소프트웨어(모든 18개의 비수소 원자는 이의 보정된 위치에서 발견되었다, R = 7.94%)로, 화학 단위(formula unit) C14H13ClN2O에 대한 비중심-대칭 공간군(noncentro-symmetrical space group) P2(1)/n(Z = 4)에서 해결되었다. 172개의 변수(메틸 그룹의 수소원자를 제외한, 모든 수소원자가 정련되었음)를 사용한 F 2에 대한 최종 이방성 전 매트릭스 최소자승 정련(final anisotropic full-matrix least-squares refinement)은 관찰된 데이터에 대해 R1 = 3.10%에 수렴하고, 모든 데이터에 대해 wR2 = 8.27%에 수렴하였다. 모든 반사에 대한 F 2의 정련. 중량 측정한 R-인자(wR로 나타냄) 및 적합도(goodness of fit)(S로 나타냄)는 F 2를 기준으로 하고, 통상의 R-인자(R로 나타냄)는 F를 기준으로 하며, F는 음의 F 2에 대해서는 0으로 설정하였다. F 2 > 2σ(F 2)의 한계 표현(threshold expression)은 R-인자(gt) 등을 계산하기 위해서만 사용되고, 정련용 반사의 선택에 연관되는 것은 아니다. F 2를 기준으로 한 R-인자는 통계적으로 F를 기준으로 한 것보다 약 2배 크고, 모든 데이터를 기준으로 한 R-인자는 더 클 것이다. 적합도는 1.043이었다. 최종 차이 전자 밀도 합성에 대한 최대 피크는 0.40 e-/Å3이고, 최대 정공은 -0.49e-/Å3으로 Cl1 원자 부근에서 관찰된 RMS 편차는 0.05e-/Å3이고, 푸리에(Fourier) 차이 합성의 단절 오차(truncation error)(바이어스)로 간주될 수 있을 것이다. 최종 모델을 근거로 하여, 계산된 밀도는 1.345g/㎤이고, F(000) = 552e-이다.
두 개의 l.s. 평면 사이의 2면각의 표준 편차를 제외한, 모든 추정 표준 편차(이하, e.s.d로 나타냄)는 전 공분산 매트릭스(full covariance matrix)를 사용하여 추정한다. 셀 e.s.d는 거리, 각 및 비틀림각에서의 e.s.d의 추정에서 개별적으로 고려하고; 셀 파라미터에서의 e.s.d 사이의 상관 관계는 결정 대칭에 의하여 정의되는 경우에만 사용된다. 셀 e.s.d의 근사(등방성(isotropic)) 처리는 l.s. 평면을 수반하는 e.s.d를 추정하기 위하여 사용된다.
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샘플 제2번에 대한 결정 데이터 및 구조 정련
식별 부호 샘플 제2번
실험식(Empirical formula) (C6H5)(CH2)(NH)(CO)(C5H4N)(CH3)+Cl-
화학식량(Formula weight) 260.72
온도 100(2)K
회절계(Diffractometer) 브루커 SMART APEX II
방사선원(Radiation source) 파인-포커스 밀봉 관, MoKα
발전력(Generator power) 1250W(50kV, 25mA)
검출기 거리(Detector distance) 40mm
데이터 회수 방법(Data collection method) ω 주사
데이터 회수에 대한 θ 범위 2.38 내지 30.68°
파장 0.71073Å
데이터 회수 동안의 변화(Variation during data collection) 무시할 정도의 붕괴
흡수율 보정(Absorption correction) 동등물로부터 반경험적(Semi-empirical from equivalents)
최대 및 최소 투과율(Max. and min. transmission) 0.9 및 0.3449
결정계(Crystal system) 단사정계(Monoclinic)
공간군(Space group) P 21/n
단위 셀 치수(Unit cell dimensions) a = 14.5489(5)Å α = 90°
b = 5.7837(2)Å β = 114.935(2)°
c = 17.0030(6)Å γ = 90°
용적(Volume) 1297.38(8)Å3
Z 4
밀도(계산치) 1.345g/㎤
흡수 계수(Absorption coefficient) 0.28mm-1
F(000) 552
결정 크기(Crystal size) 0.10×0.10×0.10mm3
데이터 회수에 대한 θ 범위 3.09 내지 30.56°
지수 범위(Index ranges) -20≤h≤20, -8≤k≤8, -24≤l≤24
회수된 반사 수 (Reflections collected) 16473
독립적 반사 수(Independent reflections) 2984[R(int) = 0.037]
θ = 27.5°에 대한 완성도(Completeness to theta=27.5°) 99.9%
정련법(Refinement method) F 2에 대한 전 매트릭스 최소 자승법(Full-matrix least-squares on F 2)
구조 해결 기술(Structure solution technique) 직접 방법
구조 해결 프로그램(Structure solution program) SIR-92(Sheldrick, 2008)
정련 기술(Refinement technique) F 2에 대한 전 매트릭스 최소 자승법(Full-matrix least-squares on F 2)
정련 프로그램(Refinement program) SHELXL-97(Sheldrick, 2008)
최소화된 함수(Function minimized) Σw(F o 2-F c 2)2
데이터/ 구속/ 파라미터(Data/restraints/parameters) 2984/ 0/ 172
F 2에 대한 적합도(Goodness-of-fit on F 2) 1.043
최종 R 지수(Final R indices)[I>2σ(I)] R1 = 0.0310, wR2 = 0.0784
R 지수(R indices)(모든 데이터) R1 = 0.0405, wR2 = 0.0828
최대 차이 피크 및 정공(Largest diff. peak and hole) 0.402 및 -0.390e·Å-3
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
N-메틸-4-벤질카브아미도피리딘의 두 염, 즉 이하, "FAV00A-Cl" 및 "FAV00A-Io"로 표지한 클로라이드 염 및 요오다이드 염을 사용한 고체 젤라틴 캡슐로서 제형화시킨 약제로부터의 활성 성분 방출 프로파일의 비교 연구 결과.
최종 완성된 의약품으로부터 FAV00A-Cl 물질 방출 속도를 검정하기 위하여, pH 1.2, 4.5 및 6.8의 3개의 참조 약전 완충 용액 및 통상의 측정 조건(각각 0.1M HCl 1000㎖; 100rpm(바스킷); pH 4.5 아세테이트 완충 용액 1000㎖; 100rpm(바스킷); pH 6.8 포스페이트 완충 용액 1000㎖; 100rpm(바스킷))에서, FAV00A-Cl 370.6mg 캡슐에 대하여 활성 성분 방출 프로파일 연구를 수행하였다. 연구 결과를 FAV00A-Io 500mg 캡슐(FAV00A-Cl 및 FAV00A-Io 물질의 분자량을 고려하여: FAV00A-Cl 물질 370.6mg의 투여량은 FAV00A-Io 물질 500mg의 투여량과 동등하다)에 대하여 다시 비교하였다. 이 연구에 사용된 요오다이드 염 FAV00A-Io는 출원인의 동시 계류중인 특허원 WO 제2011/158058호 및 WO 제2011/157743호에 기재된 바와 같은 아미존의 α-결정 형태였다.
결과를 도 2 내지 7에 나타낸다.
0.1M HCl에 대하여:
5분째에, FAV00A-Cl은 FAV00A-Io보다 40% 빠르게 방출되고;
10분째에, FAV00A-Cl은 FAV00A-Io보다 20% 빠르게 방출되고;
pH 4.5의 완충 용액에 대하여:
5분째에, FAV00A-Cl은 FAV00A-Io보다 25% 빠르게 방출되고;
10분째에, FAV00A-Cl은 FAV00A-Io보다 10% 빠르게 방출되고;
pH 6.8의 완충 용액에 대하여:
5분째에, FAV00A-Cl은 FAV00A-Io보다 25% 빠르게 방출되고;
10분째에, FAV00A-Cl은 FAV00A-Io보다 15% 빠르게 방출된다.
Figure pct00011

Figure pct00012

Figure pct00013

결론: 시험관내 연구의 생성된 결과는 모든 3개의 참조 약전 완충 용액 중의 FAV00A-Io 물질과 비교하여 최종 완성된 의약품으로부터의 FAV00A-Cl 물질의 방출이 보다 신속한 것을 나타낸다. 최종 완성된 의약품으로부터의 FAV00A-Cl 물질의 15분 후의 방출은 85% 초과를 포함하여, 이 생성물은 신속하게 용해하는 것으로 분류될 수 있다. 의약품으로부터의 활성 성분의 보다 신속한 방출은 또한 이의 치료 효과의 보다 신속한 개시를 촉진시킨다.

Claims (17)

  1. 다음 반응식에 따라 이소니코틴산 벤질아미드의 피리디늄 환 원자를 클로로메탄으로 4급화시키는 단계를 포함하는, N-메틸-4-벤질카브아미도피리디늄 클로라이드의 제조방법:
    Figure pct00014
  2. 제1항에 있어서,
    2-프로판올, 수성 에탄올 및 아세토니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매가 사용되는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    50 내지 120℃의 온도 범위에서 가압하에 수행되는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 반응이 아세토니트릴 중에서 가열하면서 가압하지 않고 반응 혼합물로 클로로메탄 기체를 계속해서 통과시켜 수행되는 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    반응 시간이 1 내지 20시간의 범위인 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    이소니코틴산 벤질아미드와 클로로메탄 사이의 몰 비가 1 내지 1.5의 범위인 방법.
  7. 제2항, 제3항 및 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 용매가 96% 에탄올이고, 상기 반응이 0.1 내지 1MPa(1 내지 10bar)의 압력 범위에서 수행되고, 상기 이소니코틴산 벤질아미드와 클로로메탄 사이의 몰 비가 1 내지 1.5의 범위인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    96% 에탄올로부터의 원 생성물(raw product)의 재결정화 단계를 추가로 포함하는 방법.
  9. 화학식
    Figure pct00015
    의 N-메틸-4-벤질카브아미도피리디늄 클로라이드.
  10. 제9항에 있어서,
    불순물을 0.5% 미만의 범위로 포함하는 N-메틸-4-벤질카브아미도피리디늄 클로라이드.
  11. 제10항에 있어서,
    이소니코틴산 벤질아미드의 함량이 0.05% 이하인 N-메틸-4-벤질카브아미도피리디늄 클로라이드.
  12. 제9항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서,
    융점이 198 내지 203℃의 범위인 N-메틸-4-벤질카브아미도피리디늄 클로라이드.
  13. 제9항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 N-메틸-4-벤질카브아미도피리디늄 클로라이드를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    캡슐 형태인 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    캡슐이 활성 성분을 0.01 내지 100중량%의 양으로 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 바이러스성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제9항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 N-메틸-4-벤질카브아미도피리디늄 클로라이드 및 제13항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 바이러스성 질환이 인플루엔자 또는 호흡기 바이러스성 감염으로 인한 인플루엔자 유사 질환인, N-메틸-4-벤질카브아미도피리디늄 클로라이드 및 약제학적 조성물.
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