JP2015517513A - N−メチル−4−ベンジルカルバミドピリジニウムクロライドおよびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
それらの主たる性能はウイルス性疾患、特にインフルエンザAウイルスにより惹き起されるウイルス性疾患の治療と予防である。
薬学的用途のためには、高度に純粋な物質を持つことが主たる関心となる。さらに、薬学的調合物に適した生成物を非常に一定の品質で得られる、安定し、しっかりした且つ計算しうる工業的方法を用いることが推奨される。
アミゾンは、ネステロバら(Nesterova et al.)“アミゾンおよびその誘導体の抗−エプスタイン−バールーウイルス(Epstein−Barrvirus)活性の研究”、ANTIVIRAL RESEARCH,ELSEVIER BV,NL,vol.78,No.2、2008年3月19日、A61頁、XP022541825およびブクチアロバ、ティー.エー.ら(Bukhtiarova T.A.et al.)“イソニコチン酸アミドおよびニコチン酸アミドの構造と抗炎症活性”、PHARMACEUTICAL CHEMISTRY JOURNAL,SPRINGER NEW YORK LLC,US,vol.31,No.11、1997年1月1日、597〜599頁にも記載されている。
これらの文献にもアミゾンは漠然とした形態で記載されているだけである。
このように、N−メチル−4−ベンジルカルバミドピリジニウム アイオダイドの上記従来技術の形態と比較して改善された放出プロファイルを持つ、N−メチル−4−ベンジルカルバミドピリジンの新規な塩を提供することが本発明の下にある技術的問題である。
上記極性溶媒の他に、アセトンおよびエタノール以外のアルコール類を挙げることができる。
96%エタノール中での上記成分の反応が工業的規模のFAV00A−Cl製造に最も適している。96%エタノールは2−プロパノールおよびアセトニトリルと比較してより安価な溶媒であり、なおかつ毒性も低い。さらに、96%エタノール中での反応はアセトニトリルに比べより低い圧力で行われしかも2−プロパノール(1モルのイソニコチン酸ベンジルアミド当り2モルのクロロメタン)と比較してクロロメタンをより少ない量で用いている(1モルのイソニコチン酸ベンジルアミド当り1.5モルのクロロメタン)。96%エタノール中での反応で得られるFAV00A−Cl物質は工業銘柄製品用には比較的純度が高く、混入物は高々0.5%だけであり、そして反応収率は相対的に高く、約80%である。
通常、反応は0.1〜1MPa(1〜10bar)の範囲内の圧力下にオートクレーブ中で実施されるが、N−メチル−4−ベンジルカルバミドピリジニウム クロライドは本発明により圧力を掛けなくても製造することができる。この場合、反応は、好ましくは加熱し且つ圧力を掛けずに反応混合物中にクロロメタンガスを継続して通過させつつアセトニトリル中で実施される。すなわち、反応は常圧もしくは大気圧下で実施される。
反応時間は、通常1〜20時間の範囲、好ましくは12〜16時間の範囲にある。
クロロメタンとの反応により製造されたN−メチル−4−ベンジルカルバミドピリジニウム クロライドは、さらに再結晶化、好ましくは96%エタノールからの再結晶化により精製することができる。そうすることにより、最終製品を不純物レベルが0.5%未満で得ることができる。特に、イソニコチン酸ベンジルアミドを0.05%以下で含有するN−メチル−4−ベンジルカルバミドピリジニウム クロライドを得ることができる。
N−メチル−4−ベンジルカルバミドピリジニウム クロライド中に含有される不純物のレベルによって、その融点は193℃〜205℃の範囲にある。
この後に記載する実施例で得られた最も純度の高い製品は、198℃〜203℃の範囲にシャープな融点を有している。
これらの組成物は0.01〜100重量%の量で、活性成分を含んでなるカプセル形態にあってもよい。
このような薬学的組成物はウイルス性疾患の治療又は予防に有用である。このようなウイルス性疾患は呼吸器ウイルス感染によって起こされたインフルエンザおよびインフルエンザ様疾病を包含する。
本発明は、次の実施例および比較例によりさらに説明される。
260mlの2−プロパノールがガラスフラスコ中で2〜4℃に冷却された。30.5g(0.6M)のクロロメタンがこの温度で溶解された。64g(0.3M)のイソニコチン酸ベンジルアミド、90mlの冷却された2−プロパノールおよびクロロメタンで飽和された2−プロパノール溶液がオートクレーブ中に仕込まれた。オートクレーブが閉じられ、100℃まで加熱された。この混合物をこの温度で5時間保持した。その後、混合物はそのまま室温まで冷却された。反応混合物はガラスフラスコ中に移され、0〜2℃まで冷却された。沈殿物が濾別され、60mlの冷却された2−プロパノールでフィルター上で洗滌された。沈殿物を室温で24時間乾燥した。収量74g(イソニコチン酸ベンジルアミド基準の収率は95%であった)。
分析値
アッセイ 99.17%
不純物 イソニコチン酸ベンジルアミド 0.8%
融点 196.3〜200.7℃
500mlの96%エタノールがガラスフラスコ中で2〜4℃に冷却された。65g(1.29M)のクロロメタンがこの温度で溶解された。181.91g(0.86M)のイソニコチン酸ベンジルアミドとクロロメタンで飽和された96%エタノール溶液がオートクレーブに仕込まれた。オートクレーブが閉じられ、100℃まで加熱された。この混合物はこの温度で5時間保持された。この後、この混合物はそのまま室温まで冷却された。反応混合物はガラスフラスコ中に移され、0〜2℃に冷却された。沈殿物が濾別され50mlの冷却された96%エタノールでフィルター上で洗滌された。沈殿物は室温で24時間乾燥された。収量182.2g(イソニコチン酸ベンジルアミド基準の収率は81%となる)。
分析値
アッセイ 99.2%
不純物 イソニコチン酸ベンジルアミド 0.5%
融点 200.9〜201.3℃
260mlのアセトニトリルがガラスフラスコ中で2〜4℃に冷却された。43.91g(0.87M)のクロロメタンがこの温度で溶解された。122.89g(0.58M)のイソニコチン酸ベンジルアミド、300mlの冷却されたアセトニトリルおよびクロロメタンで飽和されたアセトニトリル溶液がオートクレーブ中に仕込まれた。オートクレーブが閉じられ、100℃まで加熱された。この混合物をこの温度で3時間保持した。その後、混合物はそのまま室温まで冷却された。反応混合物はガラスフラスコ中に移され、0〜2℃まで冷却された。沈殿物が濾別され、100mlの冷却されたアセトニトリルでフィルター上で洗滌された。沈殿物を室温で24時間乾燥した。収量113g(イソニコチン酸ベンジルアミド基準の収率は75%であった)。
分析値
アッセイ 100.7%
不純物 イソニコチン酸ベンジルアミド 0.07%
融点 187.4〜201.4℃
210mlの96%エタノールがガラスフラスコ中で2〜4℃に冷却された。28.86g(0.57M)のクロロメタンがこの温度で溶解された。80.78g(0.28M)のイソニコチン酸ベンジルアミドとクロロメタンで飽和された96%エタノール溶液がオートクレーブに仕込まれた。オートクレーブが閉じられ、100℃まで加熱された。この混合物はこの温度で4時間保持された。この後、この混合物はそのまま室温まで冷却された。反応混合物はガラスフラスコ中に移され、0〜2℃に冷却された。沈殿物が濾別され40mlの冷却された96%エタノールでフィルター上で洗滌された。沈殿物は室温で24時間乾燥された。収量71.1g(イソニコチン酸ベンジルアミド基準の収率は72%となる)。
分析値
アッセイ 97.74%
不純物 イソニコチン酸ベンジルアミド 0.5%
融点 201.4℃
260mlの96%エタノールがガラスフラスコ中で2〜4℃に冷却された。37.45g(0.74M)のクロロメタンがこの温度で溶解された。104.8g(0.49M)のイソニコチン酸ベンジルアミドおよびクロロメタンで飽和された96%エタノール溶液がオートクレーブ中に仕込まれた。オートクレーブが閉じられ、100℃まで加熱された。この混合物をこの温度で5時間保持した。その後、混合物はそのまま室温まで冷却された。反応混合物はガラスフラスコ中に移され、0〜2℃まで冷却された。沈殿物が濾別され、30mlの冷却された96%エタノールでフィルター上で洗滌された。沈殿物を室温で24時間乾燥した。収量105.27g(イソニコチン酸ベンジルアミド基準の収率は82%であった)。
分析値
アッセイ 99.2%
不純物 イソニコチン酸ベンジルアミド 0.5%
融点 201.1℃
540mlの96%エタノールがガラスフラスコ中で2〜4℃に冷却された。70g(1.37M)のクロロメタンがこの温度で溶解された。196g(0.92M)のイソニコチン酸ベンジルアミドとクロロメタンで飽和された96%エタノール溶液がオートクレーブに仕込まれた。オートクレーブが閉じられ、100℃まで加熱された。この混合物はこの温度で7時間保持された。この後、この混合物はそのまま室温まで冷却された。反応混合物はガラスフラスコ中に移され、0〜2℃に冷却された。沈殿物が濾別され70mlの冷却された96%エタノールでフィルター上で洗滌された。沈殿物は室温で24時間乾燥された。収量193.5g(イソニコチン酸ベンジルアミド基準の収率は79%となる)。
分析値
アッセイ 91.1%
不純物 イソニコチン酸ベンジルアミド 0.5%
融点 201.3℃
工業銘柄FAV00A−Cl 30g、96%エタノール45mlおよび活性炭0.45gがガラスフラスコ中に仕込まれた。この混合物は沸点まで加熱され、30分間保持された。活性炭が濾別された。溶液はそのまま室温まで冷却された。引き続き、それは0〜2℃に冷却され、室温で3時間保持された。沈殿物は濾別され、冷却された96%エタノール10mlでフィルター上で洗滌された。沈殿物は室温で24時間乾燥された。収量26.12g(工業銘柄FAV00A−Cl基準の収率は87%であった。)
分析値
アッセイ 101.18%
不純物 イソニコチン酸ベンジルアミド 0.12%
融点 201.4℃
工業銘柄FAV00A−Cl 117.93g、96%エタノール205.5mlおよび活性炭2gがガラスフラスコ中に仕込まれた。この混合物は沸点まで加熱され、30分間保持された。活性炭が濾別された。溶液はそのまま室温まで冷却された。引き続き、それは0〜2℃に冷却され、室温で3時間保持された。沈殿物は濾別され、冷却された96%エタノール40mlでフィルター上で洗滌された。沈殿物は室温で24時間乾燥された。収量94.6g(工業銘柄FAV00A−Cl基準の収率は80%であった。)
分析値
アッセイ 99.21%
不純物 イソニコチン酸ベンジルアミド 0.2%
融点 199.6℃
工業銘柄FAV00A−Cl 547.5g、96%エタノール925mlおよび活性炭9.25gがガラスフラスコ中に仕込まれた。この混合物は沸点まで加熱され、30分間保持された。活性炭が濾別された。溶液はそのまま室温まで冷却された。引き続き、それは0〜2℃に冷却され、室温で3時間保持された。沈殿物は濾別され、冷却された96%エタノール150mlでフィルター上で洗滌された。沈殿物は室温で24時間乾燥された。収量433g(工業銘柄FAV00A−Cl基準の収率は79%であった。)
分析値
アッセイ 100.44%
不純物 イソニコチン酸ベンジルアミド 0.02%
融点 198.9℃
我々は、加圧することなくFAV00A−Clを製造する方法も開発した。この反応はアセトニトリル中で加熱し且つ反応混合物中にクロロメタンガスを流しつづけて実施される。
200mlのアセトニトリルと42.26gのイソニコチン酸ベンジルアミドがガラスフラスコ中に仕込まれた。この混合物は60℃に加熱された。クロロメタンガスがこの温度で10時間反応混合物中に流しつづけられた。この溶液はそのまま室温まで冷却された。引き続き、それは0〜2℃に冷却され、その温度で3時間保持された。沈殿物が濾別され、40mlの冷却されたアセトニトリルでフィルター上で洗滌された。沈殿物は室温で24時間乾燥された。収量18.1g(イソニコチン酸ベンジルアミド基準の収率は35%であった。)
分析値
アッセイ 100.6%
不純物 イソニコチン酸ベンジルアミド 0.02%
融点 200〜202.1℃
次に、上記実施例で製造されたN−メチル−4−ベンジルカルバミドピリジニウム クロライドの1つのサンプルを採取して(それは下記“サンプル#2”と名付けられる)この化合物の結晶構造情報を得た。
最終的なセル定数は下記に示される:
a=14.5489(5)Å、b=5.7837(2)Å、c=17.0030(6)Å、α=90°、β=114.935(2)°、γ=90°、容積=1297.38(8)Å3、最終残渣(Final residuals):R1[2481 I>2σ(I)について]=3.10%wR2[全ての2984データについて]=8.28%
C14H15IN2Oの白色プリズム、おおよその大きさ0.10mm×0.10mm×0.10mmが、X線結晶解析のために用いられた。X線強度データは、グラファイトモノクロメーターと1250W電源(50kV、25mA)で操作されるMoKα微焦点封管(λ=0.71073Å)を備えた、ブルーカー(Bruker)スマートアペックスII(SMART APEX II)により、100(2)Kで測定された。検出器は結晶から40mmの距離に設置された。ω中0.75°幅のスキャン中で691フレームが集められた。全てのフレームは20秒/フレームの曝露時間で集められた。全データ集計時間は7時間であった。フレームは狭いフレーム統合アルゴリズムを用いる、ブルーカー サイント(SAINT)ソフトウェアパッケージを用いて統合され、縮尺されそして併合された。不自然な(三斜)セルを用いるデータの統合は、最大θ角30.509°(0.7Å解像度)に対して合計16473反射(平均してフレーム当り24.19データ)を生成した。そのうち8050は独立していた。最終セル定数のa=5.78366(10)Å、b=14.54887(23)Å、c=17.00299(28)Å、α=114.9354(9)°、β=90.0462(10)°、γ=89.9763(10)°、セル容積=1297.36(4)Å3は、3.09℃<θ<30.60°の範囲で基準I>20σ(I)で選ばれた6226反射のXYZ−重心の改善に基づくものである。データの分析はデータ収集中の無視しうる衰退を示した。データは多重走査技術(SADABS)を用いる吸収作用について修正された。計算で求められた最小と最大の伝達係数(結晶サイズ基準)は0.6022と0.7461であった。データセット(単斜、結晶学の国際表における空間群#14、volumeA;Rsym=0.036、Rint=0.0377、Rsigma=0.0297)の対称強制統合はブルーカーSHELXTLパッケージのXPREPサブルーチンを用いて行われた。反射の追加の基準化、平均化および統計的処理は、最初のデータセットの統計的評価によってシステム欠落違反、調和しない等価物およびビーム停止影響 反射を拒絶するSORTAVで実行されたブレシングアルゴリズム(Blessing algorithm)により実施された。構造は、ブルーカーSHELXTL(バージョン6.1.4)ソフトウェアパッケージで実行されたように、SHELXL−97コードを用いて改善されたSIR−92ソフトウェア(全18ヶの非水素原子がその正しい位置に見い出された、R=7.94%)を用いて単位式C14H13ClN2OについてZ=4で非中心対称空間群P2(1)/nに解明された。F2による最終異方性全マトリックス最小二乗精密化(refinement)は、172(メチル基における水素原子を除く全水素原子が精密化された)変数について、観測されたデータについてR1=3.10%でそして全データについてwR2=8.27%で収束した。全反射に対するF2精密化。荷重Rファクター(wRとして表示)と適合度(Sとして表示)はF2を基礎とし、慣用Rファクター(Rとして表示)は、負F2について零にセットされたFを持つ、Fを基礎とする。F2>2σ(F2)の限界値表現は、Rファクター類(gt)を計算するためにのみ用いられ、精密化のために反射を選択することには関係がない。F2を基礎とするRファクターは、Fを基礎とするRファクターの統計的には約2倍大きく、全データを基礎とするRファクターさらに大きい。適合度は1.043であった。最終差電子密度合成は0.40e−/Å3でありそして最大ホールはCl1原子の隣りで観測された0.05e/Å3のRMS変動で−0.49e−/Å3であり、フーリエ差合成の打切り誤差(バイアス)と見倣された。最終モデルに基づけば、計算された密度は1.345g/cm3であり、そしてF(000)=552e−。
Blessing,R.H.(1987).Cryst.Rev.1,3−58.
Blessing,R.H.(1989).J.Appl.Cryst.22,396−397.
Bruker(2007).APEX2,SAINT−Plus.Bruker AXS Inc.,Madison,Wisconsin,USA.
Bruler(2001).SADABS.Bruker AXS Inc.,Madison,Wisconsin,USA.
Altomare,A.,Cascarano,G.,Giacovazzo,C.,Guagliardi,A.,Burla,M.C.,Polidori,G.&Camalli,M.(1994).J.Appl.Cryst.27,435.
結果が図2〜7に図示されている。
5分後で、FAV00A−ClはFAV00A−Ioよりも40%速く放出される。
10分後で、FAV00A−ClはFAV00A−Ioよりも20%速く放出される。
pH4.5の緩衝液について:
5分後で、FAV00A−ClはFAV00A−Ioよりも25%速く放出される。
10分後で、FAV00A−ClはFAV00A−Ioよりも10%速く放出される。
pH6.8の緩衝液について:
5分後で、FAV00A−ClはFAV00A−Ioよりも25%速く放出される。
10分後で、FAV00A−ClはFAV00A−Ioよりも15%速く放出される。
Claims (17)
- 2−プロパノール、水性エタノールおよびアセトニトリルよりなる群から選ばれる溶媒が用いられる請求項1による方法。
- 方法が50〜120°の範囲の温度で、加圧下に実施される請求項1または2の方法。
- 反応が、アセトニトリル中で、加熱され且つ圧力を適用することなく反応混合物中にクロロメタンガスを通しつづけて実施される請求項2による方法。
- 反応時間が1〜20時間の範囲にある請求項1による方法。
- イソニコチン酸ベンジルアミドとクロロメタン間のモル比が1〜1.5の範囲にある請求項1による方法。
- 溶媒が96%エタノールであり、反応が0.1〜1MPa(1〜10バール)の範囲の圧力で実施されそしてイソニコチン酸ベンジルアミドとクロロメタンの間のモル比が1〜1.5の範囲にある、請求項2、3および6による方法。
- 粗生成物を96%エタノールで再結晶化する工程をさらに有する請求項1〜7による方法。
- 不純物が0.5%未満の範囲にある請求項9によるN−メチル−4−ベンジルカルバミドピリジニウム クロライド。
- イソニコチン酸ベンジルアミドの含有量が0.05%以下である請求項10によるN−メチル−4−ベンジルカルバミドピリジニウム クロライド。
- 198℃〜203℃の範囲にある融点を有する請求項9〜11によるN−メチル−4−ベンジルカルバミドピリジニウム クロライド。
- 請求項9〜12によるN−メチル−4−ベンジルカルバミドピリジニウム クロライドを含有する薬学的組成物。
- カプセル形態にある請求項13による薬学的組成物。
- カプセルが0.01〜100重量%の量で活性成分を含有する請求項14による薬学的組成物。
- ウイルス性疾患の治療または予防に使用するための、請求項9〜12によるN−メチル−4−ベンジルカルバミドピリジニウム クロライドおよび請求項13〜15による薬学的組成物。
- ウイルス性疾病が呼吸器ウイルス感染により起されたインフルエンザまたはインフルエンザ様疾病である請求項16によるN−メチル−4−ベンジルカルバミドピリジニウム クロライドおよび薬学的組成物。
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