BR112014028576B1

BR112014028576B1 - cloreto de n-metil-4-benzilcarbamidopiridínio, processo para preparo do mesmo e composição farmacêutica compreendendo o mesmo

Info

Publication number: BR112014028576B1
Application number: BR112014028576-4A
Authority: BR
Inventors: Filya Zhebrovska; Grygorii Kostiuk; Mykhailo Vanat; Viktor Margitych
Original assignee: Farmak International Holding Gmbh
Priority date: 2012-05-18
Filing date: 2013-05-16
Publication date: 2020-11-03
Also published as: US9493416B2; CA2873977A1; US20140357677A1; EA201492161A1; BR112014028576A2; JP2015517513A; UA110889C2; PL2850063T3; WO2013171307A1; IN2014DN10683A; CN104321312A; ES2573286T3; US20170037011A1; WO2013170901A1; EP2850063B1; KR101777561B1; EA025409B1; EP2850063A1; KR20150013124A; CA2873977C

Abstract

CLORETO DE N-METIL-4-BENZILCARBAMI-DOPIRIDÍNIO E UM PROCESSO PARA PREPARO DO MESMO. A presente invenção refere-se a um sal de N-metil-4-benzil-carbamidopiridina, a um processo para preparo do mesmo e a uma composição farmacêutica, que compreendem esse composto e seu uso para o tratamento ou prevenção de doenças virais.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a um processo para o preparo de cloreto de N-metil-4-benzilcarbamidopiridínio, ao composto obtido através desse processo, a composições farmacêuticas que compreendem esse composto e seu uso no tratamento ou prevenção de doenças virais.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] O cloreto de N-metil-4-benzilcarbamidopiridínio (também chamado no presente documento de "FAV00A-CI") é uma nova forma de sal do fármaco amizon a qual é iodeto de N-metil-4-benzilcarbami- dopiridínio (também chamado no presente documento de "FAVOOA-lo"). Os sais farmaceuticamente aceitáveis de carbabenzpirida têm propriedades farmacológicas valiosas.

[0003] Sua propriedade principal é o tratamento e prevenção de infecções virais, mais especificamente aquelas causadas através de vírus da gripe A.

[0004] Para o uso farmacêutico, é de grande interesse ter uma substância altamente pura. Além disso, é aconselhável o uso de um processo industrial estável, robusto e escalável que resulta em uma qualidade muito consistente do produto o qual poderia ser adequado para formulações farmacêuticas.

DESCRIÇÃO DA TÉCNICA ANTERIOR

[0005] O Amizon é descrito, por exemplo, no documento SU 58612 (1975) que descreve a síntese de carbabenzpirida para propósitos farmacêuticos, porém não há descrição suficiente nessa referência sobre como obter o fármaco de uma maneira reproduzível.

[0006] O amizon é descrito, ainda, em Nesterova et al.: "Studying of Anti-Epstein-Barr Virus Activity of Amizon and their Derivative", ANTIVIRAL RESEARCH, ELSEVIER BV, NL, Vol. 78, n^ 2, de 19 de março de 2008, página A61, XP022541825 e Bukhtiarova T. A. et al.: "Structure and antiinflammatory activity of Isonicotinic and Nicotinic Amides", PHARMACEUTICAL CHEMISTRY JOURNAL, SPRINGER NEW YORK LLC, EUA, Vol. 31, n^ 11, de 1o de janeiro de 1997, páginas 597 a 599.

[0007] Novamente, essas referências revelam amizon somente em forma indefinida.

[0008] Uma nova forma morfológica, isto é, a forma a-cristalina de amizon, é descrita nos pedidos de patente co-pendentes do requerente WO 2011/158058 e WO 2011/157743. Embora essa nova forma morfológica mostre um perfil de dissolução melhor quando comparado à forma de amizon da técnica anterior mencionada acima, seu perfil de liberação ainda necessita ser aprimorado em uma tentativa de fornecer uma formulação de rápida dissolução.

[0009] Desse modo, é o problema técnico subjacente à presente invenção fornecer um sal de N-metil-4-benzilcarbamidopiridina que tenha um perfil de liberação aprimorado quando comparado às formas da técnica anterior de iodeto de N-metil-4-benzilcarbamidopiridínio mencionadas acima.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0010] O objetivo acima é alcançado através do fornecimento de um sal, ou seja, o sal de cloreto de N-metil-4-benzilcarbamidopiridina através de um processo que compreende a seguinte etapa: quaterni- zação do átomo do anel de piridínio de benzilamida do ácido isonicotí- nico com clorometano de acordo com o esquema de reação seguinte

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0011] A Figura 1 mostra uma vista de cloreto de N-metil-4- benzilcarbamidopiridinio a partir da estrutura cristalina que mostra o esquema de numeração empregado. Elipsoides de deslocamento atômico anisotrópico para os átomos que não de hidrogênio são mostrados no nível de probabilidade de 50%. Átomos de hidrogênio são exibidos com um raio arbitrariamente pequeno.

[0012] As Figuras 2, 4 e 6 mostram o perfil de liberação de cloreto de N-metil-4-benzilcarbamidopiridínio contido em cápsulas em uma quantidade de 370,6 mg.

[0013] As Figuras 3, 5 e 7 mostram o perfil de dissolução de ambas as cápsulas de cloreto de N-metil-4-benzilcarbamidopiridínio mencionadas acima e das cápsulas que contém o sal de iodeto correspondente em uma quantidade de 500 mg.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0014] Conforme mencionado acima, de acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para o preparo de cloreto de N-metil-4-benzilcarbamidopiridínio que compreende a etapa seguinte: quaternização do átomo do anel de piridínio de benzilamida do ácido isonicotinico com clorometano de acordo com o esquema de reação seguinte

[0015] A reação pode ser executada em vários solventes orgânicos. São usados preferencialmente solventes polares selecionados a partir de 2-propanol, etanol aquoso e acetonitrila.

[0016] Adicionalmente aos solventes polares mencionados acima, acetona e álcoois, que não etanol, podem ser mencionados.

[0017] De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, é usado etanol aquoso que compreenda água em uma quantidade de 1 a 20% como um solvente polar.

[0018] A reação dos ingredientes em etanol a 96% é a mais adequada para fabricação de FAV00A-CI em escala industrial. O etanol a 96% é um solvente menos dispendioso comparado a 2-propanol e acetonitrila e também menos tóxico. Além disso, a reação em etanol a 96% é executada em pressão mais baixa contra acetonitrila e com o uso de quantidades menores de clorometano (1,5 mol de clorometano por 1 mol de benzilamida do ácido isonicotínico) em comparação a 2- propanol (2 moles de clorometano por 1 mol de benzilamida do ácido isonicotínico). A substância FAV00A-CI resultante a partir da reação em etanol a 96% é relativamente pura para um produto de grau técnico - misturas por adição são somente até 0,5% e o rendimento da reação é relativamente alto, isto é, cerca de 80%.

[0019] Em geral, a reação entre benzilamida do ácido isonicotínico e clorometano é executada em uma temperatura na faixa de 50 a 120°C, preferencialmente em uma temperatura na faixa de 80 a 100°C.

[0020] Normalmente, a reação é executada em um autoclave sob pressão na faixa de 0,1 a 1 MPa (1 a 10 bar), entretanto, o cloreto de N-metil-4-benzilcarbamidopiridínio também pode ser preparado de acordo com a presente invenção sem aplicação de pressão. Nesse caso, a reação é executada preferencialmente em acetonitrila com aquecimento e passagem permanente de gás clorometano através da mistura da reação sem qualquer aplicação de pressão, isto é, a reação é executada sob pressão normal ou atmosférica.

[0021] O tempo de reação está normalmente na faixa de 1 a 20 h e preferencialmente na faixa de 12 a 16 h.

[0022] A razão molar entre a benzilamida do ácido isonicotínico e o clorometano está normalmente na faixa de 1 a 2, preferencialmente 1 a 1,5, porém depende do solvente usado. Conforme mencionado acima, quantidades baixas de clorometano (1,5 mol de clorometano por 1 mol de benzilamida do ácido isonicotínico) podem ser usadas no caso de etanol a 96% em comparação ao uso de 2-propanol (2 moles de clorometano por 1 mol de benzilamida do ácido isonicotínico).

[0023] O cloreto de N-metil-4-benzilcarbamidopiridínio produzido através de reação com clorometano pode ser purificado adicionalmente através de recristalização, preferencialmente a partir de etanol a 96%. Realizando-se tal purificação, um produto final que tenha um nível de impureza menor que 0,5% pode ser obtido. Em particular, o cloreto de N-metil-4-benzilcarbamidopiridínio que tem teor de benzilamida do ácido isonicotínico menor que ou igual a 0,05% pode ser obtido.

[0024] Dependendo do nível de impurezas contido no cloreto de N- metil-4-benzilcarbamidopiridínio, sua temperatura de fusão está na faixa de 193°C a 205°C. Os produtos mais puros obtidos nos exemplos de trabalho mostrados doravante têm um ponto de fusão agudo na faixa de 198°Ca203°C.

[0025] Finalmente, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende a nova forma de sal, isto é, a forma de cloreto de N-metil-4-benzilcarbamidopiridina.

[0026] Essas composições podem estar em forma de cápsula que compreende o ingrediente ativo em uma quantidade de 0,01 a 100% em peso.

[0027] Tais composições farmacêuticas são úteis no tratamento ou prevenção de doenças virais. Tais doenças virais incluem gripe e do-enças semelhantes à gripe causadas por infecção respiratória virai.

[0028] A presente invenção é adicionalmente ilustrada através dos exemplos e exemplos comparativos a seguir.

PARTE EXPERIMENTAL

[0029] Exemplo 1. 260 ml de 2-propanol foram resfriados a 2 a 4°C em um frasco de vidro. 30,5 g (0,6 M) de clorometano foram dissolvidos nessa temperatura. 64 g (0,3 M) de benzilamida do ácido isonicotínico, 90 ml de 2-propanol resfriado e solução de 2-propanol saturado com clorometano foram carregados em um autoclave. O autoclave foi fechado e aquecido a 100°C. A mistura foi incubada por 5 horas nessa temperatura. Após, a mistura foi resfriada por si à temperatura ambiente. A mistura da reação foi transferida para um frasco de vidro e resfriada a 0 a 2°C. O sedimento foi removido por filtração e enxaguado no filtro com 60 ml de 2-propanol resfriado. O sedimento foi seco em temperatura ambiente por 24 horas. Saída - 74 g (o rendimento compreendeu 95% em base de benzilamida de ácido isonicotínico).

PARÂMETROS ANALÍTICOS:

[0030] Teste-99,17%

[0031] Impurezas - benzilamida do ácido isonicotínico - 0,8%

[0032] Temperatura de fusão - 196,3 a 200,7°C

[0033] Exemplo 2. 500 ml de etanol a 96% foram resfriados a 2 a 4°C em um frasco de vidro. 65 g (1,29 M) de clorometano foram dissolvidos nessa temperatura. 181,91 g (0,86 M) de benzilamida do áci- do isonicotinico e solução de etanol a 96% saturado com clorometano foram carregados em um autoclave. O autoclave foi fechado e aquecido a 100°C. A mistura foi incubada por 5 horas nessa temperatura. Após, a mistura foi resfriada por si à temperatura ambiente. A mistura da reação foi transferida para um frasco de vidro e resfriada a 0 a 2°C. O sedimento foi removido por filtração e enxaguado no filtro com 50 ml de etanol resfriado em 96%. O sedimento foi seco em temperatura ambiente por 24 horas. Saída - 182,2 g (o rendimento compreendeu 81% em base de benzilamida de ácido isonicotinico).

PARÂMETROS ANALÍTICOS:

[0034] Teste - 99,2%

[0035] Impurezas - benzilamida do ácido isonicotinico - 0,5%

[0036] Temperatura de fusão - 200,9 a 201,3°C

[0037] Exemplo 3. 260 ml de acetonitrila foram resfriados a 2 a 4°C em um frasco de vidro. 43,91 g (0,87 M) de clorometano foram dissolvidos nessa temperatura. 122,89 g (0,58 M) de benzilamida do ácido isonicotinico, 300 ml de acetonitrila resfriada e solução de acetonitrila saturada com clorometano foram carregados em um autoclave. O autoclave foi fechado e aquecido a 100°C. A mistura foi incubada por 3 horas nessa temperatura. Após, a mistura foi resfriada por si à temperatura ambiente. A mistura da reação foi transferida para um frasco de vidro e resfriada a 0 a 2°C. O sedimento foi removido por filtração e enxaguado no filtro com 100 ml de acetonitrila resfriada. O sedimento foi seco em temperatura ambiente por 24 horas. Saída - 113 g (o rendimento compreendeu 75% em base de benzilamida de ácido isonicotinico).

PARÂMETROS ANALÍTICOS:

[0038] Teste-100,7%

[0039] Impurezas - benzilamida do ácido isonicotinico - 0,07%

[0040] Temperatura de fusão - 187,4 a 201,4°C

[0041] Exemplo 4. 210 ml de etanol a 96% foram resfriados a 2 a 4°C em um frasco de vidro. 28,86 g (0,57 M) de clorometano foram dissolvidos nessa temperatura. 80,78 g (0,28 M) de benzilamida do ácido isonicotínico e solução de etanol a 96% saturado com clorometano foram carregados em um autoclave. O autoclave foi fechado e aquecido a 100°C. A mistura foi incubada por 4 horas nessa temperatura. Após, a mistura foi resfriada por si à temperatura ambiente. A mistura da reação foi transferida para um frasco de vidro e resfriada a 0 a 2°C. O sedimento foi removido por filtração e enxaguado no filtro com 40 ml de etanol resfriado em 96%. O sedimento foi seco em temperatura ambiente por 24 horas. Saída - 71,1 g (o rendimento compreendeu 72% em base de benzilamida de ácido isonicotínico).

PARÂMETROS ANALÍTICOS:

[0042] Teste-97,74%

[0043] Impurezas - benzilamida do ácido isonicotínico - 0,5%

[0044] Temperatura de fusão - 201,4°C

[0045] Exemplo 5. 260 ml de etanol a 96% foram resfriados a 2 a 4°C em um frasco de vidro. 37,45 g (0,74 M) de clorometano foram dissolvidos nessa temperatura. 104,8 g (0,49 M) de benzilamida do ácido isonicotínico e solução de etanol a 96% saturada com clorometano foram carregados em um autoclave. O autoclave foi fechado e aquecido a 100°C. A mistura foi incubada por 5 horas nessa temperatura. Após, a mistura foi resfriada por si à temperatura ambiente. A mistura da reação foi transferida para um frasco de vidro e resfriada a 0 a 2°C. O sedimento foi removido por filtração e enxaguado no filtro com 30 ml de etanol resfriado em 96%. O sedimento foi seco em temperatura ambiente por 24 horas. Saída - 105,27 g (o rendimento compreendeu 82% em base de benzilamida de ácido isonicotínico).

PARÂMETROS ANALÍTICOS:

[0046] Teste - 99,2%

[0047] Impurezas - benzilamida do ácido isonicotínico - 0,5%

[0048] Temperatura de fusão-201,1°C

[0049] Exemplo 6. 540 ml de etanol a 96% foram resfriados a 2 a 4°C em um frasco de vidro. 70 g (1,37 M) de clorometano foram dissolvidos nessa temperatura. 196 g (0,92 M) de benzilamida do ácido isonicotínico e solução de etanol a 96% saturada com clorometano foram carregados em um autoclave. O autoclave foi fechado e aquecido a 100°C. A mistura foi incubada por 7 horas nessa temperatura. Após, a mistura foi resfriada por si à temperatura ambiente. A mistura da reação foi transferida para um frasco de vidro e resfriada a 0 a 2°C. O sedimento foi removido por filtração e enxaguado no filtro com 70 ml de etanol resfriado em 96%. O sedimento foi seco em temperatura ambiente por 24 horas. Saída - 193,5 g (o rendimento compreendeu 79% em base de benzilamida de ácido isonicotínico).

PARÂMETROS ANALÍTICOS:

[0050] Teste-91,1%

[0051] Impurezas - benzilamida do ácido isonicotínico - 0,5%

[0052] Temperatura de fusão - 201,3°C

[0053] Exemplo 7. 30 g de FAV00A-CI de grau técnico, 45 ml de etanol a 96% e 0,45 g de carvão vegetal ativado foram carregados em um frasco de vidro. A mistura foi aquecida até ebulição e incubada por 30 minutos. O carvão vegetal foi removido por filtração. A solução foi resfriada por si à temperatura ambiente. Subsequentemente, a mesma foi resfriada a 0 a 2°C e incubada por 3 horas em tal temperatura. O sedimento foi removido por filtração e enxaguado no filtro com 10 ml de etanol resfriado em 96%. O sedimento foi seco em temperatura ambiente por 24 horas. Saída - 26,12 g (o rendimento compreendeu 87% em base de FAV00A-CI de grau técnico).

PARÂMETROS ANALÍTICOS:

[0054] Teste-101,18%

[0055] Impurezas - benzilamida do ácido isonicotinico - 0,12%

[0056] Temperatura de fusão - 201,4°C

[0057] Exemplo 8. 117,93 g de FAV00A-CI de grau técnico, 205,5 ml de etanol a 96% e 2 g de carvão vegetal ativado foram carregados em um frasco de vidro. A mistura foi aquecida até ebulição e incubada por 30 minutos. O carvão vegetal foi removido por filtração. A solução foi resfriada por si à temperatura ambiente. Subsequentemente, a mesma foi resfriada a 0 a 2°C e incubada por 3 horas em tal temperatura. O sedimento foi removido por filtração e enxaguado no filtro com 40 ml de etanol a 96% resfriado. O sedimento foi seco em temperatura ambiente por 24 horas. Saída - 94,6 g (o rendimento compreendeu 80% em base de FAV00A-CI de grau técnico).

PARÂMETROS ANALÍTICOS:

[0058] Teste-99,21 %

[0059] Impurezas - benzilamida do ácido isonicotinico - 0,2%

[0060] Temperatura de fusão - 199,6°C

[0061] Exemplo 9. 547,5 g de FAV00A-CI de grau técnico, 925 ml de etanol a 96% e 9,25 g de carvão vegetal ativado foram carregados em um frasco de vidro. A mistura foi aquecida até ebulição e incubada por 30 minutos. O carvão vegetal foi removido por filtração. A solução foi resfriada por si à temperatura ambiente. Subsequentemente, a mesma foi resfriada a 0 a 2°C e incubada por 3 horas em tal temperatura. O sedimento foi removido por filtração e enxaguado no filtro com 150 ml de etanol resfriado em 96%. O sedimento foi seco em temperatura ambiente por 24 horas. Saída -433 g (o rendimento compreendeu 79% em base de FAV00A-CI de grau técnico).

PARÂMETROS ANALÍTICOS:

[0062] Teste-100,44%

[0063] Impurezas - benzilamida do ácido isonicotinico - 0,02%

[0064] Temperatura de fusão - 198,9°C

[0065] Desenvolveu-se também um método para preparo de FAV00A-CI sem aplicação de pressão. A reação é executada em acetonitrila com aquecimento e passagem permanente de gás clorometano através da mistura da reação.

[0066] Exemplo 10. 200 ml de acetonitrila e 42,26 g de benzilamida do ácido isonicotínico foram carregados em um frasco de vidro. A mistura foi aquecida a 60°C. O gás clorometano foi passado permanentemente através da mistura da reação por 10 horas nessa temperatura. A solução foi resfriada por si à temperatura ambiente. Subsequentemente, a mesma foi resfriada a 0 a 2°C e incubada por 3 horas em tal temperatura. O sedimento foi removido por filtração e enxaguado no filtro com 40 ml de acetonitrila resfriada. O sedimento foi seco em temperatura ambiente por 24 horas. Saída - 18,1 g (o rendimento compreendeu 35% em base de benzilamida de ácido isonicotínico).

PARÂMETROS ANALÍTICOS:

[0067] Teste-100,6%

[0068] Impurezas - benzilamida do ácido isonicotínico - 0,02%

[0069] Temperatura de fusão-200 a 202,1°C

[0070] Em seguida, uma amostra do cloreto de N-metil-4-benzil- carbamidopiridínio preparada nos exemplos mencionados acima foi tirada (a qual é rotulada em seguida como "amostra n° 2") para obter a informação de estrutura cristalina para esse composto.

[0071] As constantes celulares finais são mostradas abaixo: a = 14,5489(5) Â, b = 5,7837(2) A, c = 17,0030(6) A, a = 90°, β = 114,935(2)°, Y = 90°, volume = 1.297,38(8) Â3, Resíduos finais: R1 [para 2.481 /> 2o(/)] = 3,10% wR2 [para todos 2.984 dados] = 8,28%. INFORMAÇÕES

EXPERIMENTAIS PARA AMOSTRA N° 2

[0072] Um prisma branco de C14H15IN2O, dimensão aproximada de 0,10 mm x 0,10 mm x 0,10 mm, foi usado para a análise cristalográfica por raios X. Os dados de intensidade de raios X foram medidos em 100(2) K em um sistema Bruker SMART APEX II equipado com um monocromador de grafite e um tubo vedado de foco fino MoKcc (Â = 0,71073Â) operado em 1.250 W de potência (50 kV, 25 mA). O detector foi alocado em uma distância de 40 mm a partir do cristal. 691 quadros foram coletados com uma largura de varredura de 0,75° em ω. Todos os quadros foram coletados com um tempo de exposição de 20 segundos/quadro. O tempo total de coleta de dados foi de 7 horas. Os quadros foram integrados, alterados em escala e unidos com o pacote do software Bruker SAINT através do uso de um algoritmo de integração de quadro estreito. A integração dos dados através do uso de uma célula não constrita (triclínico) rendeu um total de 16.473 reflexões (24.19 dados por quadro em média) para um ângulo θ máximo de 30.509° (resolução de 0,7 A), do qual 8.050 foram independentes. As constantes celulares finais de a = 5,78366(10) A, b = 14,54887(23) A, c = 17,00299(28) A, a = 114,9354(9)°, β = 90,0462(10)°, y = 89,9763(10)°, volume celular = 1.297,36(4) A3, têm base sobre o refinamento dos centroides XYZ de 6.226 reflexões que são selecionadas em critério />20σ(l) em uma faixa de 3,09° < θ < 30,60°. A análise dos dados mostrou uma decadência insignificante durante a coleta de dados. Os dados foram corrigidos para efeitos de absorção através do uso da técnica de varredura múltipla (SADABS). Os coeficientes de transmissão mínimo e máximo calculados (com base em tamanho de cristal) são 0,6022 e 0,7461. Uniões constritas por simetria de conjunto de dados (grupo espacial monoclínico n°14 em tabelas internacionais para cristalografia, Volume A; RSim = 0.036, /?int = 0.0377, /?Sigma = 0.0297) foram realizadas com sub-rotina XPREP de pacote Bruker SHELXTL. Escalonamento, cálculo da média e tratamento estatístico adicionais de reflexões foram executados através de algoritmos de Blessing foram implantados em código SORTAV para rejeitar violações de ausência sistemática, equivalentes inconsistentes e reflexões afetadas por interrupção de feixe através de avaliação estatística de conjunto de dados inicial. A estrutura foi dissolvida no grupo espacial não centrossimétrico P2(1)/n, com Z = 4 para a unidade da fórmula, C14H13CIN2O com software SIR-92 (todos os 18 átomos não hidrogênio foram encontrados em suas posições corretas, R = 7,94%) refinado através do uso de código SHELXL-97, conforme implantado no pacote do software Bruker SHELXTL (Versão 6.1.4). O refinamento em quadrados mínimos em matriz completa anisotrópica final em F2 com 172 (todos os átomos de hidrogênio, exceto aqueles que estavam em grupos metil, foram refinados) variáveis convergiu em R1 = 3,10%, para os dados observados e wR2 = 8,27% para todos os dados. Refinamento de F2 contra todas as reflexões. O fator R ponderado (denotado como wR) e a qualidade de ajuste (denotada como S) são baseados em F2, fatores R convencionais (denotados como R) são baseados em F, com F ajustado para zero para F2 negativo. A expressão limiar de F2 > 2σ (F2) é usada somente para calcular fatores R (gt) etc. e não é relevante para a escolha de reflexões para refinamento. Fatores R com base em F2 são estatisticamente cerca de duas vezes tão grandes quanto aqueles com base em fatores F e R com base em todos os dados serão ainda maiores. A qualidade de ajuste foi 1,043. O pico mais alto na síntese de diferença de densidade de eléctron final foi de 0,40 e7Â3 e 0 maior buraco foi de -0,49 e/A3 com um desvio de RMS de 0,05 e/A3 observado nos arredores de átomos de CI1 e poderia ser considerado como erro de truncamento (erro sistemático) de síntese de diferença de Fourier. Com base no modelo final, a densidade calculada foi de 1,345 g/cm3 e F(000) = 552e‘.

[0073] Todos os desvios padrão estimados (aqui e adiante denotados como e.s.d s), exceto um no ângulo diédrico entre dois planos l.s.) são estimados através do uso da matriz de covariância completa. As células e.s.d’s são levadas em consideração individualmente na estimativa de e.s.ds em distancias, ângulos e ângulos de torsao; cor-relações entre e.s.d s em parâmetros de célula são usadas somente quando são definidas através de simetria cristalina. Um tratamento aproximado (isotrópico) de célula e.s.d s é usado para estimar e.s.d s que envolvam planos l.s. REFERÊNCIAS Blessing, R. H. (1987). Cryst. Rev. 1, 3 a 58. Blessing, R. H. (1989). J. Appl. Cryst. 22, 396 a 397. Bruker (2007). APEX2, SAINT-Plus. Bruker AXS Inc., Madison, Wis-consin, EUA. Bruker (2001). SADABS. Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, EUA. Altomare, A., Cascarano, G., Giacovazzo, C., Guagliardi, A., Burla, M. C., Polidori, G. & Camalli, M. (1994). J. Appl. Cryst. 27, 435.

TABELA 2. COORDENADAS ATÔMICAS (X104) E PARÂMETROS DE DESLOCAMENTO ISOTRÓPICO EQUIVALENTE (A2X103) PARA A AMOSTRA N° 2. UEQ É DEFINIDO COMO UM TERÇO DO TRAÇO DO TENSOR UIJ ORTOGONALIZADO.

TABELA 3. COMPRIMENTO DE LIGAÇÃO [A] E ÂNGULOS [°] PARA AMOSTRA N° 2

TABELA 4. PARÂMETROS DE DESLOCAMENTO ANISOTRÓPICO (A2X103) PARA AMOSTRA N° 2. O EXPONENTE DO FATOR DE DESLOCAMENTO ANISOTRÓPICO TEM A FORMA: -2FI2| H2A*2U11+...+ 2HKA*B*U12

TABELA 5. COORDENADAS DE HIDROGÊNIO (X104) E PARÂME- TROS DE DESLOCAMENTO ISOTRÓPICO (A2X103) PARA A AMOS- TRA N° 2.

TABELA 6. ÂNGULOS DE

TABELA 7. LIGAÇÕES DE HIDROGÊNIO PARA A AMOSTRA Nc ’ 2 [A E °].

Transformações de simetria usadas para gerar átomos equivalentes: (i) -x+2,-y,-z RESULTADOS DE ESTUDOS COMPARATIVOS DE PERFIS DE LI-BERAÇÃO DE INGREDIENTE ATIVO A PARTIR DE UM FÁRMACO FORMULADO COMO CÁPSULAS DE GELATINA SÓLIDA COM O USO DE DOIS SAIS DE N-METIL-4-BENZILCARBAMIDOPIRIDINA, OU SEJA, OS SAIS DE CLORETO E IODETO ROTULADOS "FAVOOA-CL" E "FAVOOA-IO" DORAVANTE.

[0074] De modo a avaliar a taxa de liberação da substância FAV00A-CI a partir de um produto medicinal final, foram executados estudos de perfis de liberação de ingrediente ativo para cápsulas de 370,6 mg de FAV00A-CI, em 3 soluções tampão farmacopeicas de referência com pH 1,2, 4,5, 6,8 e condições de medida típicas (1.000 ml de HCI a 0,1 M; 100 rpm (cesta); 1.000 ml de solução tampão de acetato pH 4,5; 100 rpm (cesta); 1.000 ml de solução tampão de fosfato pH 6,8; 100 rpm (cesta), respectivamente). Os resultados do estudo foram comparados com cápsulas de 500 mg de FAVOOA-lo (em consideração a pesos moleculares de substâncias FAV00A-CI e FAVOOA-lo: a dosagem de substância FAV00A-CI 370,6 mg é equivalente à dosagem de substância FAVOOA-lo 500 mg). O sal de iodeto FAVOOA-lo usado no estudo foi a forma oc-cristalina de amizon, conforme descrito no pedido de patente co-pendente do requerente WO 2011/158058 e WO 2011/157743.

[0075] Os resultados são retratados nas Figuras 2 a 7.

[0076] Para 0,1 M HCI:

[0077] No 5o minuto, FAV00A-CI é liberado mais rápido que FAVOOA-lo em 40%;

[0078] No 10° minuto, FAV00A-CI é liberado mais rápido que FAVOOA-lo em 20%;

[0079] Para solução tampão com pH 4,5:

[0080] No 5o minuto, FAV00A-CI é liberado mais rápido que FAVOOA-lo em 25%;

[0081] No 10° minuto, FAVOOA-CI é liberado mais rápido que FAVOOA-lo em 10%;

[0082] Para solução tampão com pH 6,8:

[0083] No 5o minuto, FAV00A-CI é liberado mais rápido que FAVOOA-lo em 25%;

[0084] No 10°minuto, FAV00A-CI é liberado mais rápido que FAVOOA-lo em 15 %; PERFIL DE DISSOLUÇÃO DE FAV00A-CL, CÁPSULAS DE 370,6 MG b. 10311 CONDIÇÕES: 1.000 ML DE HCI A 0,1 M; 100 RPM (CESTA)

Valor médio

SD

PERFIL DE DISSOLUÇÃO DE FAV00A-CI, CAPSULAS DE 370,6 MG b. 10311 CONDIÇÕES: 1.000 ML DE SOLUÇÃO TAMPÃO DE ACETATO pH 4,5; 100 RPM (CESTA)

Valor medio

SD

PERFIL DE DISSOLUÇÃO DE FAV00A-CI, CÁPSULAS DE 370,6 MG b. 10311 CONDIÇÕES: 1.000 ML DE SOLUÇÃO TAMPÃO DE FOSFATO pH 6,8; 100 RPM (CESTA)

Valor médio

SD

[0085] Conclusão: Os resultados produzidos a partir de estudos in vitro são indicativos de liberação mais rápida de substância FAV00A- Cl a partir de produto medicinal final em comparação à substância FAVOOA-lo em todos as 3 soluções tampão farmacopeicas de referência. A liberação de substância FAV00A-CI a partir de produto medicinal final em 15 min compreende mais que 85 %, o qual permite a classificação desse produto através da rápida dissolução de um. A liberação mais rápida do ingrediente ativo a partir de produto medicinal também promove o início de reação de seu efeito terapêutico mais cedo.

Claims

1. Processo para o preparo de cloreto de N-metil-4- benzilcarbamidopiridínio caracterizado pelo fato de que compreende a seguinte etapa: quaternização do átomo do anel piridínio de benzilamida do ácido isonicotínico com clorometano de acordo com o esquema de reação seguinte

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é usado um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em 2-propanol, etanol aquoso e acetonitrila.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte-rizado pelo fato de que o processo é executado em uma temperatura na faixa de 50 a 120°C e sob pressão.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a reação é executada em acetonitrila com aquecimento e passagem permanente de gás clorometano através da mistura da reação sem qualquer aplicação de pressão.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o tempo de reação está na faixa de 1 a 20 horas.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a razão molar entre benzilamida do ácido isonicotínico e clorometano está na faixa de 1 a 1,5.

7. Processo, de acordo com as reivindicações 2, 3 e 6, ca- racterizado pelo fato de que o solvente é etanol a 96%, em que a reação é executada em uma pressão na faixa de 0,1 a 1 MPa (1 a 10 bar) e em que a razão molar entre benzilamida do ácido isonicotínico e clorometano está na faixa de 1 a 1,5.

8. Processo, de acordo com as reivindicações de 1 a 7, ca-racterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a etapa de recristalização do produto bruto a partir de etanol a 96%.

9. Cloreto de N-metil-4-benzilcarbamidopiridínio caracteri-zado pelo fato de que tem a fórmula

10. Cloreto de N-metil-4-benzilcarbamidopiridínio, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que compreende impurezas na faixa de menos que 0,5%.

11. Cloreto de N-metil-4-benzilcarbamidopiridínio, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o teor de benzilamida do ácido isonicotínico é menor ou igual a 0,05%.

12. Cloreto de N-metil-4-benzilcarbamidopiridínio, de acordo com as reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo fato de que tem uma temperatura de fusão na faixa de 198°C a 203°C.

13. Cloreto de N-metil-4-benzilcarbamidopiridínio, de acordo com as reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento ou prevenção de doenças virais, em que a doença virai é gripe ou uma doença do tipo gripe causada através de infecção respiratória virai.

14. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o cloreto de N-metil-4-benzilcarbamidopiridínio, como definido nas reivindicações 9 a 12.

15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que está em forma de cápsula.

16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a cápsula compreende o ingrediente ativo em uma quantidade de 0,01 a 100% em peso.

17. Composição farmacêutica, de acordo com as reivindi-cações 14 a 16, caracterizada pelo fato de que é para o uso no trata-mento ou prevenção de doenças virais, em que a doença virai é gripe ou uma doença do tipo gripe causada através de infecção respiratória virai.