EA025409B1

EA025409B1 - N-метил-4-бензилкарбамидопиридиний хлорид и способ его получения

Info

Publication number: EA025409B1
Application number: EA201492161A
Authority: EA
Inventors: Филя Жебровска; Григорий Костюк; Михайло Ванат; Виктор Маргитич
Original assignee: Фармак Интернэшнл Холдинг Гмбх
Priority date: 2012-05-18
Filing date: 2013-05-16
Publication date: 2016-12-30
Also published as: US9493416B2; CA2873977A1; US20140357677A1; EA201492161A1; BR112014028576A2; JP2015517513A; UA110889C2; PL2850063T3; WO2013171307A1; IN2014DN10683A; CN104321312A; ES2573286T3; US20170037011A1; WO2013170901A1; EP2850063B1; KR101777561B1; EP2850063A1; KR20150013124A; BR112014028576B1; CA2873977C

Abstract

Изобретение относится к способу получения N-метил-4-бензилкарбамидопиридиний хлорида, фармацевтической композиции, включающей N-метил-4-бензилкарбамидопиридиний хлорид, и к применению указанной фармацевтической композиции для лечения или профилактики вирусных заболеваний.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения Ы-метил-4-бензилкарбамидопиридиний хлорида, к соединению, получаемому этим способом, фармацевтическим композициям, включающим это соединение, и их применению для лечения или профилактики вирусных заболеваний.

Предпосылки создания изобретения

Ы-Метил-4-бензилкарбамидопиридиний хлорид (также обозначенный здесь как РАУООА-С1) представляет собой новую солевую форму лекарства амизон, которое представляет собой Ы-метил-4бензилкарбамидопиридиний йодид (также называемый РАУООА-1о). Фармацевтически приемлемые соли карбабензпирида обладают ценными фармакологическими свойствами.

Главной особенностью этих соединений является возможность применения в лечении и профилактике вирусных заболеваний, более конкретно - заболеваний, вызываемых вирусами гриппа А.

Для фармацевтического применения особый интерес представляет вещество высокой степени чистоты. Кроме того, желательно иметь стабильный, надежный масштабный промышленный способ получения, обеспечивающий стабильно высокое качество продукта, который был бы пригоден для получения фармацевтических препаратов.

Описание предшествующего уровня техники

Амизон описан, например, в 8и 58612 (1975), где приведен синтез карбабензпирида для фармацевтических целей, но отсутствуют рекомендации по воспроизводимому способу его получения.

Амизон также описан в работе Ыек1егоуа е! а1.: 81иДушд о£ АпИ-Ерк1еш-Вагг Уник АсДуНу о£ Апи/оп апД (Пей ПепуаДуе, АХТ1У1КА1. КЕ8ЕАКСН, ЕЬ8ЕУ1ЕК ВУ, ЫЬ, Уо1. 78, Ыо. 2, 19 МагсП 2008, раде А61, ХР022541825 и ВцкПИагоуа Т. А. е! а1.: 81гис1иге апД апШпПаттаЮгу асДуДу о£ НотсоИтс апД №со1ийс АниДек, РНАКМАСЕИТГСАЬ СНЕМ18ТКУ .1ОРНХА1.. 8РИ1ХСРИ ΜΑΥ УОКК ЬЬС., И5, Уо1. 31, Ыо. 11, 1 1апиагу 1997, радек 597-599.

Кроме того, в указанных публикациях амизон описан в неопределенной форме. Новая морфологическая форма, т.е. α-кристаллическая модификация амизона, описана в рассматриваемых одновременно патентных заявках заявителей \УО 2011/158058 и \УО 2011/157743. В то время как новая морфологическая форма демонстрирует улучшенную динамику растворения по сравнению с указанной выше формой амизона из уровня техники, динамика ее высвобождения нуждается в улучшении, с тем чтобы попытаться получить быстрорастворимый препарат.

Таким образом, техническая проблема, лежащая в основе данного изобретения, заключается в получении новой соли Ы-метил-4-бензилкармамидопиридина с улучшенной динамикой высвобождения по сравнению с упомянутыми выше формами Ы-метил-4-бензилкарбамидопиридиний йодида предшествующего уровня техники.

Сущность изобретения

Указанная цель достигается благодаря предложению новой соли, а именно хлорида Ы-метил-4бензилкармамидопиридина, получаемого по способу, включающему стадию кватернизации атома пиридиниевого цикла бензиламида изоникотиновой кислоты метилхлоридом согласно следующей схеме:

На фиг. 1 показана кристаллическая структура Ы-метил-4-бензилкарбамидопиридиний хлорида с нумерацией атомов согласно использованной схеме. Термические эллипсоиды для неводородных атомов показаны с вероятностью 50%. Атомы водорода показаны с произвольными малыми радиусами.

На фиг. 2, 4 и 6 показана динамика высвобождения Ы-метил-4-бензилкарбамидопиридиний хлорида, содержащегося в капсулах в количестве 370,6 мг.

На фиг. 3, 5 и 7 показана динамика растворения капсул как упомянутого Ы-метил-4бензилкарбамидопиридиний хлорида, так и капсул, содержащих соответствующий йодид в количестве 500 мг.

- 1 025409

Подробное описание изобретения

Как показано выше, согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения Ы-метил-4-бензилкарбамидопиридиний хлорида, включающему следующую стадию: кватернизация атома пиридиниевого цикла бензиламида изоникотиновой кислоты метилохлоридом согласно следующей схеме реакции:

Реакция может быть проведена в среде различных органических растворителей.

Предпочтительно использовать полярные растворители, которые выбирают из 2-пропанола, водного этанола и ацетонитрила.

В дополнение к выше указанным полярным растворителям могут также применяться ацетон и спирты, отличные от этанола.

Согласно предпочтительному варианту настоящего изобретения в качестве полярного растворителя применяют водный этанол, содержащий 1-20% воды.

Реакция компонентов в 96% этаноле больше всего пригодна для промышленного производства РАУООА-С1. 96% этанол является более дешевым растворителем, по сравнению с 2-пропанолом и ацетонитрилом, и также он менее токсичен. Кроме того, реакцию в 96% этаноле проводят при более низком давлении, чем в ацетонитриле, и с использованием меньших количеств метилхлорида (1,5 моль метилхлорида на 1 моль бензиламида изоникотиновой кислоты), чем в случае 2-пропанола (2 моль метилхлорида на 1 моль бензиламида изоникотиновой кислоты). Продукт РАУООА-С1, полученный по реакции в 96% этаноле, является сравнительно чистым в качестве технического продукта - примеси составляют только до 0,5% и выход реакции сравнительно высок, т.е. примерно 80%. В целом, реакцию между бензиламидом изоникотиновой кислоты и метилхлоридом проводят при температуре в интервале 50-120°С, предпочтительно при температуре 80-100°С.

Обычно реакцию проводят в автоклаве под давлением в интервале 0,1-1 МПа (1-10 бар), однако Ы-метил-4-бензилкарбамидопиридиний хлорид можно также получить согласно данному изобретению без применения повышенного давления. В этом случае предпочтительно проводить реакцию в ацетонитриле при нагревании и постоянном пропускании газообразного метилхлорида через реакционную смесь без повышенного давления, т.е. реакцию проводить при обычном, или атмосферном, давлении.

Время реакции составляет обычно 1-20 ч и предпочтительно 12-16 ч. Мольное соотношение бензиламида изоникотиновой кислоты и метилхлорида обычно находится в интервале 1-2, предпочтительно 1-1,5, но зависит от применяемого растворителя. Как указано выше, в случае 96% этанола можно использовать малые количества метилхлорида (1,5 моль метилхлорида на 1 моль бензиламида изоникотиновой кислоты) по сравнению с 2-пропанолом (2 моль метилхлорида на 1 моль бензиламида изоникотиновой кислоты). Ы-Метил-4-бензилкарбамидопиридиний хлорид, полученный по реакции с метилхлоридом, можно дополнительно очищать путем перекристаллизации, предпочтительно из 96% этанола. При этом может быть получен конечный продукт, содержащий примеси на уровне менее 0,5%. В частности, может быть получен Ы-метил-4-бензилкарбамидопиридиний хлорид, содержащий менее или равное 0,05% количество бензиламида изоникотиновой кислоты. В зависимости от уровня содержания примесей в Ы-метил-4-бензилкарбамидопиридиний хлориде его температура плавления находится в диапазоне от 193 до 205°С. Наиболее чистые продукты, полученные в приведенных ниже рабочих примерах, имели определенную точку плавления в интервале от 198 до 203°С.

Наконец, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей новую форму соли, т.е. хлорид Ы-метил-4-бензилкарбамидопиридина.

Эти композиции могут находиться в капсулах, содержащих активный компонент в количестве от 0,01 до 100 мас.%.

Такие фармацевтические композиции могут применяться при лечении или профилактике вирусных заболеваний. Такие вирусные заболевания включают грипп и гриппоподобную группу заболеваний, вызванных респираторной вирусной инфекцией.

Далее настоящее изобретение проиллюстрировано следующими примерами и сравнительными примерами.

- 2 025409

Экспериментальная часть

Пример 1.

260 мл 2-пропанола охладили до 2-4°С в стеклянной колбе. 30,5 г (0,6 М) метилхлорида растворили при этой температуре. 64 г (0,3 М) бензиламида изоникотиновой кислоты, 90 мл охлажденного раствора 2-пропанола и раствора 2-пропанола, насыщенного метилхлоридом, поместили в автоклав. Автоклав закрыли и нагрели до 100°С. Смесь выдержали 5 ч при этой температуре. После этого смеси дали остыть до комнатной температуры. Реакционную смесь перенесли в стеклянную колбу и охладили до 0-2°С. Осадок отфильтровали и промыли на фильтре с помощью 60 мл охлажденного 2-пропанола. Осадок высушили при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученный продукт -74 г (выход 95% в расчете на бензиламид изоникотиновой кислоты).

Аналитические параметры:

содержание основного вещества - 99,17%, примеси - бензиламид изоникотиновой кислоты - 0,8%, температура плавления - 196,3-200,7°С.

Пример 2.

500 мл 96% этанола охладили до 2-4°С в стеклянной колбе. 65 г (1,29 М) метилхлорида растворили при этой температуре. 181,91 г (0,86 М) бензиламида изоникотиновой кислоты и раствор 96% этанола, насыщенный метилхлордом, поместили в автоклав. Автоклав закрыли и нагрели до 100°С. Смесь выдержали 5 ч при этой температуре. После этого смеси дали остыть до комнатной температуры. Реакционную смесь перенесли в стеклянную колбу и охладили до 0-2°С. Осадок отфильтровали и промыли на фильтре с помощью 50 мл охлажденного 96% этанола. Осадок высушили при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученный продукт 182,2 г (выход 81% в расчете на бензиламид изоникотиновой кислоты).

Аналитические параметры:

содержание основного вещества - 99,2%, примеси - бензиламид изоникотиновой кислоты - 0,5%, температура плавления - 200,9-201,3°С.

Пример 3.

260 мл ацетонитрила охладили до 2-4°С в стеклянной колбе. 43,91 г (0,87 М) метилхлорида растворили при этой температуре. 122,89 г (0,58 М) бензиламида изоникотиновой кислоты, 300 мл охлажденного ацетонитрила и раствор ацетонитрила, насыщенный метилхлоридом, поместили в автоклав. Автоклав закрыли и нагрели до 100°С. Смесь выдержали 3 ч при этой температуре. После этого смеси дали остыть до комнатной температуры. Реакционную смесь перенесли в стеклянную колбу и охладили до 0-2°С. Осадок отфильтровали и промыли на фильтре с помощью 100 мл охлажденного ацетонитрила. Осадок высушили при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученный продукт 113 г (выход 75% в расчете на бензиламид изоникотиновой кислоты).

Аналитические параметры:

содержание основного вещества - 100,7%, примеси - бензиламид изоникотиновой кислоты - 0,07%, температура плавления - 187,4-201,4°С.

Пример 4.

210 мл 96% этанола охладили до 2-4°С в стеклянной колбе. 28,86 г (0,57 М) метилхлорида растворили при этой температуре. 80,78 г (0,28 М) бензиламида изоникотиновой кислоты и раствор 96% этанола, насыщенный метилхлоридом, поместили в автоклав. Автоклав закрыли и нагрели до 100°С. Смесь выдержали 4 ч при этой температуре. После этого смеси дали остыть до комнатной температуры. Реакционную смесь перенесли в стеклянную колбу и охладили до 0-2°С. Осадок отфильтровали и промыли на фильтре с помощью 40 мл охлажденного 96% этанола. Осадок высушили при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученный продукт 71,1 г (выход 72% в расчете на бензиламид изоникотиновой кислоты).

Аналитические параметры:

содержание основного вещества - 97,74%, примеси - бензиламид изоникотиновой кислоты - 0,5%, температура плавления - 201,4°С.

Пример 5.

260 мл 96% этанола охладили до 2-4°С в стеклянной колбе. 37,45 г (0,74 М) метилхлорида растворили при этой температуре. 104,8 г (0,49 М) бензиламида изоникотиновой кислоты и раствор 96% этанола, насыщенный метилхлоридом, поместили в автоклав. Автоклав закрыли и нагрели до 100°С. Смесь выдержали 5 ч при этой температуре. После этого смеси дали остыть до комнатной температуры. Реакционную смесь перенесли в стеклянную колбу и охладили до 0-2°С. Осадок отфильтровали и промыли на фильтре с помощью 30 мл охлажденного 96% этанола. Осадок высушили при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученный продукт 105,27 г (выход 82% в расчете на бензиламид изоникотиновой кислоты).

- 3 025409

Аналитические параметры:

содержание основного вещества - 99,2%, примеси - бензиламид изоникотиновой кислоты - 0,5%, температура плавления - 201,1°С.

Пример 6.

540 мл 96% этанола охладили до 2-4°С в стеклянной колбе. 70 г (1,37 М) метилхлорида растворили при этой температуре. 196 г (0,92 М) бензиламида изоникотиновой кислоты и раствор 96% этанола, насыщенный метилхлоридом, поместили в автоклав. Автоклав закрыли и нагрели до 100°С. Смесь выдержали 7 ч при этой температуре. После этого смеси дали остыть до комнатной температуры. Реакционную смесь перенесли в стеклянную колбу и охладили до 0-2°С. Осадок отфильтровали и промыли на фильтре с помощью 70 мл охлажденного 96% этанола. Осадок высушили при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученный продукт 193,5 г (выход 79% в расчете на бензиламид изоникотиновой кислоты).

Аналитические параметры:

содержание основного вещества - 91,1%, примеси - бензиламид изоникотиновой кислоты - 0,5%, температура плавления - 201,3°С.

Пример 7.

г технического РАУООА-С1, 45 мл 96% этанола и 0,45 г активированного угля поместили в стеклянную колбу. Смесь нагрели до кипения и выдержали в течение 30 мин. Активированный уголь отфильтровали. Раствору дали остыть до комнатной температуры. Затем его охладили до 0-2°С и выдержали 3 ч при этой температуре. Осадок отфильтровали и промыли на фильтре с помощью 10 мл охлажденного 96% этанола. Осадок высушили при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученный продукт 26,12 г (выход 87% в расчете на технический РАУООА-С1).

Аналитические параметры:

содержание основного вещества - 101,18%, примеси - бензиламид изоникотиновой кислоты - 0,12%, температура плавления - 201,4°С.

Пример 8.

117,93 г технического РАУООА-С1, 205,5 мл 96% этанола и 2 г активированного угля поместили в стеклянную колбу. Смесь нагрели до кипения и выдержали в течение 30 мин. Активированный уголь отфильтровали. Раствору дали остыть до комнатной температуры. Затем его охладили до 0-2°С и выдержали 3 ч при этой температуре. Осадок отфильтровали и промыли на фильтре с помощью 40 мл охлажденного 96% этанола. Осадок высушили при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученный продукт 94,6 г (выход 80% в расчете на технический РАУООА-С1).

Аналитические параметры:

содержание основного вещества - 99,21%, примеси - бензиламид изоникотиновой кислоты - 0,2%, температура плавления - 199,6°С.

Пример 9.

547,5 г технического РАУООА-С1, 925 мл 96% этанола и 9,25 г активированного угля поместили в стеклянную колбу. Смесь нагрели до кипения и выдержали в течение 30 мин. Активированный уголь отфильтровали. Раствору дали остыть до комнатной температуры. Затем его охладили до 0-2°С и выдержали 3 ч при этой температуре. Осадок отфильтровали и промыли на фильтре с помощью 150 мл охлажденного 96% этанола. Осадок высушили при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученный продукт 433 г (выход 79% в расчете на технический РАУООА-С1).

Аналитические параметры:

содержание основного вещества - 100,44%, примеси - бензиламид изоникотиновой кислоты - 0,02%, температура плавления - 198,9°С.

Заявители разработали также способ получения РАУООА-С1 без применения повышенного давления. Реакцию проводили в ацетонитриле при нагревании, постоянно пропуская газообразный метилхлорид через реакционную смесь.

Пример 10.

200 мл ацетонитрила и 42,26 г бензиламида изоникотиновой кислоты поместили в стеклянную колбу. Смесь нагрели до 60°С. Газообразный метилхлорид постоянно пропускали через реакционную смесь в течение 10 ч при этой температуре. Раствору дали остыть до комнатной температуры. Затем его охладили до 0-2°С и выдержали 3 ч при этой температуре. Осадок отфильтровали и промыли на фильтре с помощью 40 мл охлажденного ацетонитрила. Осадок высушили при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученный продукт 18,1 г (выход 35% в расчете на бензиламид изоникотиновой кислоты).

- 4 025409

Аналитические параметры:

содержание основного вещества - 100,6%, примеси - бензиламид изоникотиновой кислоты - 0,02%, температура плавления - 200-202,1°С.

Далее взяли один образец Ы-метил-4-бензилкарбамидопиридиний хлорида, полученного так, как указано выше в примерах (назвали его образец № 2), для получения данных о кристаллической структуре этого соединения.

Окончательные значения параметров кристаллической решетки: а=14,5489(5) А, Ь=5,7837(2) А, с=17,0030(6) А, α=90°, β=114,935(2)°, γ=90°, объем ячейки = 1297,38(8) А³. Окончательные погрешности: К1 [по 2481 рефлексам 1>2σ (I)] = 3,10%, νΗ2 [по всем 2984 рефлексам] = 8,28%.

Экспериментальные данные для образца № 2.

Для рентгеноструктурных исследований был выбран прозрачный призматический кристалл С1₄Н₁₅СШ₂О размером примерно 0,10x0,10x0,10 мм. Данные по интенсивности рентгеновского излучения получали при 100(2) К на приборе Вгикег 8МАКТ АРЕХ II с графитовым монохроматором и острофокусированной рентгеновской трубкой, излучение ΜοΚα (λ=0,71073 А ), 1250 Вт (50 кВ, 25 мА). Детектор находился на расстоянии 40 мм от кристалла. Регистрировали 691 фрейм с шириной скана 0,75° ω. Все фреймы регистрировали со скоростью 20 с/фрейм. Общее время сбора данных составило 7 ч. Все фреймы интегрировали, масштабировали и объединяли с помощью программного пакета Вгикег 8ΑΙΝΤ. Объединение данных в рамках неограниченной (триклинной) ячейки дало полный набор из 16473 рефлексов (в среднем 24,19 рефлексов на фрейм) до максимального угла θ 30,509° (разрешение 0,7 А), из которых 8050 независимых. Окончательные размеры ячейки: а=5,78366(10) А, Ь=14,54887(23) А, с=17,00299(28) А, α=114,9354(9)°, β=90,0462(10)°, γ=89,9763(10)°, объем ячейки = 1297,36(4) А³, на основании уточнения ΧΥΖ-центроидов для 6226 рефлексов по критерию Ι>20 σ(Ι) в интервале 3,09<θ<30,60°. Анализ этих данных показал незначительное расхождение в наборе данных. Поправки на поглощение введены по методу δΑΌΑΒδ. Рассчитанные минимальный и максимальный коэффициенты пропускания (по размеру кристалла) равны 0,6022 и 0,7461 соответственно. Обработка данных по ограничениям симметрии (моноклинная, пространственная группа № 14, 1п1егпа0опа1 ТаЬ1е8 ίοτ Сту81а11одтарйу, Уо1ите А; к,_у|1=0.036. К_1п1=0,0377, Р,_|ртн=0.0297) выполнена с помощью программного пакета ХРКЕР Вгикег ЗНЕЬХТЬ. Дополнительное масштабирование, усреднение и статистическая обработка рефлексов по алгоритмам В1е881п§ были дополнены кодировкой 8ОКТАУ для систематического устранения нарушений, несогласованных эквивалентов и гасящих рефлексов путем статистической оценки начального набора рефлексов. Структура решена в рамках центронесимметрической пространственной группы Р2(1)/п, Ζ=4 для формульной единицы ^₄Ηι₃ΟΝ₂0 с помощью программы 8ΙΚ-92 (все 18 неводородных атомов найдены в корректных положениях, К=7,94%) и уточнена с помощью программы §НЕЬХЬ-97 в составе программного пакета Вгикег ЗНЕЬХТЬ (Уегеюп 6.1.4). Окончательное анизотропное полноматричное мнк уточнение по Р² с 172 переменными (включая все атомы водорода, кроме Н-атомов метильных групп) дало К1=3,10% для наблюдаемых рефлексов и \\К2=8,27% по всем рефлексам. Уточнение по Р² сделано по всем рефлексам. Найдены взвешенный К-фактор (обозначенный как \\К) и Оообпе88 (обозначенный как §) по Р², стандартные К-факторы (обозначенные как К) по Р, с Р рядом до нуля для отрицательных значений Р². Граничное выражение для Ρ²>2σ (Р²) использовано только при расчете К-факторов (§1) и не связано с выбором рефлексов при уточнении структуры. К-факторы по Р² статистически приблизительно вдвое превышают значения по Р, и К-факторы по всем рефлексам даже еще больше. Оообпе88-оГ-П1 равен 1,043. Наибольший пик окончательной разности электронной плотности равен 0,40 е^-/А³, и минимальная разность равна -0,49 е^-/А³ при КМ§ отклонении в 0,05 е/А³ вблизи атомов С11 и может рассматриваться как погрешность аппроксимации разностного синтеза Фурье. На основе этой модели вычисленная плотность равна 1,345 г/см³ и Р(000)=552е^-.

Все стандартные отклонения (здесь и далее обозначены как е.8.6'8), за исключением одного значения двугранных углов между двумя 1.8. плоскостями, определены с помощью полной ковариантной матрицы. Значения е.8.6'8 для ячейки определены индивидуально при оценке е.8.6'8 расстояний, углов и торсионных углов; корреляции между значениями е.8.6'8 для параметров ячейки использованы только в случае, если они определяются симметрией кристалла. Для определения значений е.8.6'8, включающих 1.8. плоскости, использовали приближенную (изотропную) обработку.

Список литературы

1. В1е88ш§, К.Н. (1987). Сту81. Кеу. 1, 3-58.

2. В1е88Ш§, К.Н. (1989). 1. Арр1. Сту81. 22, 396-397.

3. Вгикег (2007). АРЕХ2, §АЮТ-Р1и8. Вгикег АХ§ 1пс., МаФ8оп, ^18соп81п, И8А.

4. Вгикег (2001). §АЭАВ§. Вгикег АХ§ 1пс., МаФ8оп, \У18соп8Н1, И8А.

5. АИошате, А., Са8сагапо, О., О1асоуа//о, С., ОиадНатФ, А., Виг1а, М.С., РоМоп, О. & СашаШ, М. (1994). 1. Арр1. Сту81. 27, 435.

- 5 025409

Таблица 1

Кристаллографические параметры и детали уточнения кристаллической структуры образца № 2 Образец #2 (С_еН5)(СН2)(ЫН)(СО)(С₆Н4Ы)(СН₈)’С1 260.72 100(2}К

Вгикег ЗМАРТ АРЕХ II Трубка стенкой фокусировкой, МоКа 1250 υν (50 кУ, 25 тА) мм а) зсапз

Идентификационный код Эмпирическая формула Молекулярная м асса Температура Дифрактометр Источник излучения Мощность излучения Размеры детектора Метод сбора данных θ-область сканирования Длина волны

Изменение при сканировании Поправка на поглощение Максим, и миним. пропускание Сингония

П ростр, группа

Размеры кристаллич. ячейки

Объем

Ζ

Плотность (расчетн.)

Коэффициент поглощения Е(000)

Размеры кристалла θ-область при сборе данных Интервал индексов Число рефлексов Число независимых рефлексов Комплектность по тета = 27.5° Метод уточнения структуры Метод решения структуры Программа

Метод уточнения структуры Программа

Функция минимализации □а(а / ге51га1п(а / рагатеЮгз СооОпеаэ по Р²

Окончательные значения К (/>2(г((У К (по всем рефлексам)

Максим, и миним. пики электронной плотности

2.381о 30.68°

0.71073 А Незначительное Полу эмпирическая 0.9 и 0.3449 Моноклинная Р2,/« а = 14.5489(5) А Ь = 5.7837(2) А С = 17.0030(6) А 1297.38(8) А¹4

1.345 г/см³0.28 мм-¹ или- 90°

1> 114.935(2)° /=90’

552

0.10x0.10 хО.10 мм³3.0910 30.56°.

-20<П<20, -6<£<8, -24</<24 16473

2984 («(/л/) = 0.037]

99.9 %

Полноматричный мнк по Р²

Прямые методы

3ΙΡ-92 (ЗЬеИпск, 2008)

Полномпатричн. мнк по Е^г

ЗНЕ1_Х1_-97 (ЗЙеИпск, 2008) ζμεΛΜ²

2964/0/172

1.043 «7=0.0310, №«2 = 0.0784 «/ = 0.0405, №«/ = 0.0828 0.402 и -0.390 е-А'³

- 6 025409

Таблица 2

Координаты атомов (х 10⁴) и параметры эквивалентного изотропного замещения (Ах 10²) для образца № 2. И_еч определен как одна треть ортогонализированного тензора И⁴

	Л'	1'	-	ί-ΐς
С1(1)	9537(1)	-2776(1)	-1617(1)	24(1)
<-(П	8802(1)	7050(2)	2280(1)	15(1)
С(3)	8566(()	4373(2)	3267(1)	19(1)
С-(7Л	8707( Г )	7751(2)	1391(1)	18(1)
С(2)	8484(1)	4914(2)	2443(1)	17П)
С(4)	8965( 1>	5963(2)	3933(1)	20(1)
С(6)	9205(()	8638(2)	2954(1)	17(1)
С('5)	9281(1)	8106(3)	3775(1)	21(1)
Ν( 1 >	8491(1)	5830(2)	794(1)	18(1)
С(8)	7555(1)	5401(2)	199(1)	•6(1)
С(9)	7418(1)	3259(2)	-344(1)	16(1)
С(13)	6253(1)	617(2)	-1357(1)	17(1)
сип	7990(1)	189(3)	.964( 1)	21(1)
СП 2)	6-135(1 >	2-197(2)	-822(1)	17(1)
С(1О)	8206(1)	2058(3)	-417(1)	21(1)
0(1)	6818(1)	6636(2)	65(1)	23(1)
42)	7028( 1>	-488(2)	-1426(1)	16(1)
С(14)	6801(1)	-2442(2)	-2039(1)	20(1)

Таблица 3

Длины связей [А] и углы для образца № 2

С(1)-С(2)	1.3873(19)
С(1>С(6)	1.3902(18)
С(1)-С(7)	1.5140(18)
С(3)-С(4)	1.381(2)
С(3)-С<2)	1.39,4(19)
С(3)-Н(3>	0.9500
С(7)-М(1>	1.4477(17)
С(7)-Н(7А)	0.9900
С(7)-Н(7В)	0.9900
С(2)-Н(2)	0.9602
С(4)-С(5)	1.387(2)
С(4)-Н(4)	0.9609
С(6)-С(5)	1.3881(19)
С(6)-Н(6)	0.9755
С(5)-Н(5)	0.9761
М(1)-С(8)	1.3343(17)
Ν(1)-Η(1Ν)	0.8579
С(8)-О(1)	1.2269(16)
С(8)-С(9)	1.5068(18)
С(9)-С(12)	1.3855(18)
С(9)-С(10)	1.3907(19)
С(13)-М(2)	1.3423(17)
С(13)-С(12)	1.3706(19)
С(13)-Н(13)	0.9244
<2(Ι1)-Ν(2)	1.3430(17)
С(11)-С(10)	1.374(2)
С(11)-Н(11)	0.9356
С(12)-Н(12)	0.9501
С(10)-Н(30)	0.9465
Т4(2)-С(14)	1.4778(17)
С(14)-Н(14А)	0.9В00
С(14)-Н(14В)	0.9800
С(14)-Н(14С)	0,9800
С(2)-С(1)-С(6)	119.00(12)

- 8 025409

С(2)-С(1)-С(7)

С(6)-С(1)-С(7)

С(4)-С(3)-С(2)

С(4)-С(3)-Н(3)

С(2)-С(3)-Н(3)

Ν(1)-€(7)-€(1)

14(1)-С(7)-Н(7А)

С(1 )-С(7)-Н(7А)

Ν(1)-€(7)-Η(7Β)

С(1)-С(7)-Н(7В)

Н(7А)-С(7)-Н(7В)

С(1 )-С(2)-С(3)

С(1)-С(2)-Н(2)

С(3)-С(2)-Н(2)

С(3)-С(4)-С(5)

С(3)-С(4)-Н(4)

С(5)-С(4)-Н(4)

С(5)-С(6)-С(1)

С(5)-С(6)-Н(6)

С(1)-С(6)-Н(6)

С(4)-С(5)-С(6)

С(4)-С(5)-Н(5)

С(6)-С(5)-Н(5)

С(8)-К(1)-С(7) ϋ(8)-Ν(1)-Η(1Ν) <2(7)-Ν())-Η(1Ν)

0(1 )-Ο(8)-Ν(1)

0( 1 )-С(8)-С(9)

М(()-С(8)-СС9)

С(12)-С(9)-С(10)

С(12)-С(9)-С(8)

С(10)-С(9)-С{8)

14(2)-С(13)-С(12)

Ν(2)-Ο(13)-Η(13)

С(]2)-С(13)-Н(13)

Ν(2)-(7(11)-С(10)

М(2)-С(11)-11(1)) )22.65(12)

118.34(12)

120.25(13)

119.9

119.9 113.37(11)

108.9

107.7

120.43(13)

119.8 119.8 119.71(13) 120.1 120.1

120.60(13)

119.7

119.7 120.01(13) 120.0 120.0 121.64(1))

119.8 117.2

124.45(12) 119.06(12) 116.48(11) 118.34(12) 117.23(11) 124.38(12) 120.07(12) 120.0 120.0 120.63(12) 119.7

С(10)-С(11)-Н(11) 119.7

С(13)-С(12)-С(9) 120.31(12)

С(13)-С(12)-Н(12) 119.8

С(9)-С(12)-Н(12) 119.8

С( 11)-С( 10)-С(9) 119.46(13)

С(! 1)-С(10)-Н(10) 120.3

С(9)-С(10)-Н(10) 120.3

С(13)-Ν(2)-€(11) 121.16(12)

С(13)-ЬГ(2)-С(14) 118.68(11)

С( 11)-14(2)-(2(14) 120.14(11)

Ν(2)-€(14)-Η(14Α) 109.5

Ν(2)42(14)-Η(14Β) 109.5

Н(14А)-С(14)-Н(14В) 109.5

Т4(2)-С(14)-Н(14С) 109.5

Н(14А)-С(14)-Н(14С) 109.5

Н(14В)-С(14)-Н(14С) 109.5

- 9 025409

Таблица 4

Параметры анизотропного замещения (А² 10³) для образца № 2. Экспонент анизотропного фактора имеет форму: -2п²[Ь²а*²И¹¹ + ... + 2Ька*Ь*И¹²

I_______________

	ί;ΐι	(’22	С/33	у23	ί/13	Ц12
СЦ1)	15{')	28(1)	25(0	-9(1)	5(0	3(0
С<1)	9(1)	16(1)	17(1)	-КО	3(1)	3(1)
С<3)	14(1)	17(1)	26(1)	1(0	9(0	0(1)
С(7)	19(1)	16(1)	17(1)	-2(1)	5(1)	-1(1)
С(2)	13(1)	16(1)	20(0	-4(1)	4(0	-1(1)
С(4)	17(1)	25(1)	18(1)	0(1)	8(0	1(1)
С(6)	14(1)	16(1)	20(1)	-2(1)	5(0	-1(1)
С(5)	19(1)	22(1)	19(1)	-7(1)	6(1)	-2(1)
N(1)	15(1)	20(1)	16(1)	-3(0	3(1)	3(0
С(8)	17(1)	18(1)	13(1)	КО	6(1)	2(1)
С(9)	16(1)	19(1}	11(11	2(1)	4(0	2(1)
С(13)	13(1)	20(1)	16(1)	2(0	4(1)	0(0
С(11)	14(1)	26(1)	20(1)	-4(1)	6(1)	4(0
С(12)	14(1)	20(1)	16(1)	3(0	6(1)	3(0
С(10)	12(1)	29(1)	19(1)	-6(0	4(1)	КО
О(])	18(1)	23(1)	22(1)	-3(0	4(1)	7(0
	16(1)	16(1)	13(1)	КО	5(1)	КО
С(14)	21(1)	18(1)	19(0	-4(1)	6(0	0(0

Координаты атомов водорода (х 10⁴) и параметры изотропного замещения (Ах 10³) для образца № 2

Таблица 5

	Л- у 2	С4_Ч
н(3)	83-47	2906	3373	22
Н(7А)	8158	8909	1144	22
Н(7В)	9347	8494	1453	22
Н(2)	8206(5)	3800(20)	1984(8)	21
Н(4)	9022(1)	5585(7)	4502(10)	24
Н(6)	9438(4)	10140(30)	2848(2)	21
Н(5)	9557(5)	9240(20)	4242(8)	25
Н(13)	5596(12)	110(10)	-1672(6)	20
Н(11)	8519(10)	-620(15)	-1017(1)	25
Н(12)	5885(10)	3282(14)	-778(1)	20
Н(10)	8887(13)	2524(9)	-92(6)	25
Η(ΙΝ)	8955	4802	907	24
Н(14А)	6428	-1875	-2633	31
Н( 14В)	6390	-3589	-1908	31
Н(14С)	7437	-3158	-1982	31

- 10 025409

Таблица 6

Торсионные углы [°] для образца № 2

С(2ЬС(1>С(7УМ(1)	14.13(18)
С(6>С(1НУ)-К(1)	167.23(11)
С(6К(1К(2К(3)	0.18(19)
С(7К(1К(2К{3>	178.45(12)
С(4)-С(3)-С(2)-С(1)	00(2)
С(2)-С(3)-С(4)-С(5)	0.2(2)
С(2)-С(1)-С(6)-С(5)	-0.61(19)
С(7)-С(1)-С(б)-С(5)	178.08(12)
С(3)-С(4)-С(5)-С(6)	-0.6(2)
С(1)-С(6)-С(5)-С(4)	0.8(2)
С(1)-С(7)-М(1)-С(8)	99.85(14)
0(7)-Ν(1)-0<8)-0(1)	4.8(2)
С(7)-Т4( ] )-С(8)-С(9)	-176.01(11)
о(о-а»>С(»)-С(12)	-14.97(18)
N(1 )-С(8)-С(9>С(12)	165.83(12)
0( ί ю)	162.71(13)
61(1)-С(8)-С(9)-С(10)	•16.49(19)
Г-4(2)-С(13)-С(12><ХЧ)	-0.42(19)
С(1О>С(9УС{12)-С(13)	-0.57(19)
С(8)-С(9) С(12)-С(13)	177.25(11)
61(2)-С(11)-С(10)-С(9)	-0.2(2)
С(12)-С(9)-С(10)-С(11)	0.9(2)
С(8)-С(9)-С(]0)-С(11)	-17677(12)
С(12)-С(13)-Х(2)-С(1 ]>	1.13(19)
С(12)-С(13)-Х(2)-С(14)	-177.23(12)
С(Ю)-С(11)-М(2)-С(1 3)	-0,8(2)
С(10)-С(П)-Х(2)-С(]4)	177.53(12)

Таблица 7

Водородные связи в образце № 2 [А и °]

О-Н...А	ДО-Н)	ί/(Η...Α)	ί/(ϋ...Α)	<(ϋΗΑ)
Ν(1)-Η(1Ν).,,(2Ι(1)'	0.86	2.33	3.1498(12)	161.0
Ο(2)-Η(2)...Ν(1)	0.96	2.52	2.8576(17)	100.7
С(7рН(7 А )...0(1)	0.99	2.42	2.7981(17)	101.6
С(Н>Н(11)...С1(1)	0.94	2.46	3.3677(14)	162.6
С(14рН(14С)...С1(1)	0.98	2.86	3.7397(14)	150.1

Трансформации симметрии, использованные при образовании эквивалентных атомов: (ί) -χ+2,-γ,-ζ.

Результаты сравнительного изучения динамики высвобождения активного компонента из лекарства в твердых желатиновых капсулах с использованием двух солей Ы-метил-4-бензилкарбамидопиридина хлорида и йодида, ниже обозначенных РАУООА-С1 и РАУООА-1о.

Для определения скорости высвобождения РАУООА-С1 из готового медицинского препарата изучили динамику высвобождения активного компонента из капсул с 370,6 мг РАУООА-С1 в 3 референтных фармакопейных буферных растворах с рН 1,2, 4,5, 6,8 в обычных условиях измерений (1000 мл 0,1 М НС1; 100 об/мин (корзина); 1000 мл раствора ацетатного буфера с рН 4,5; 100 об/мин (корзина); 1000 мл раствора фосфатного буфера с рН 6,8; 100 об/мин (корзина) соответственно). Результаты изучения сравнили с данными для капсул РАУООА-1о по 500 мг (с учетом молекулярных масс РАУООА-С1 и РАУООА-1о: доза 370,6 мг РАУООА-С1 эквивалентна дозе 500 мг РАУООА-1о). Использованный йодид РАУООА-представлял собой α-кристаллическую форму амизона, как описано в рассматриваемых одновременно патентных заявках заявителей \УО 2011/158058 и \УО 2011/157743.

Результаты представлены на фиг. 2-7.

Для 0,1 М НС1:

на 5-й мин РАУООА-С1 высвобождается быстрее, чем РАУООА-1о, на 40%; на 10-й мин РАУООА-С1 высвобождается быстрее, чем РАУООА-1о, на 20%.

Для буферного раствора с рН 4,5:

на 5-й мин РАУООА-С1 высвобождается быстрее, чем РАУООА-1о, на 25%; на 10-й мин РАУООА-С1 высвобождается быстрее, чем РАУООА-1о, на 10%.

Для буферного раствора с 6,8:

на 5-й мин РАУООА-С1 высвобождается быстрее, чем РАУООА-1о, на 25%;

- 11 025409 на 10-й мин РАУООА-С1 высвобождается быстрее, чем РАУООА-1о, на 15%.

Динамика растворения РАУООА-С1, капсулы с 370,6 мг

Ь. 10311

Условия: 1000 мл 0,1 М НС1; 100 об/мин (корзина)

	0	5	10	15	20	30	45
Образец Νο.1	0	97.51	106.16	103.81	105.11	106.06	107.32
Образец Νο.2	0	92.22	101.33	100.24	103.48	101.05	103.20
Образец Νο.3	0	94.34	102.12	102.62	104.21	104.07	105.61
Образец Νο.4	0	91.62	105.99	99.59	100.55	100.52	101.78
Образец Νο.5	0	93.73	100.36	99.61	100.94	99.84	104.48
Образец Νο.6	0	89.49	100.27	99.54	100.73	101.36	101.85
Образец Νο.7	0	83.24	99.37	99.22	101.31	100.92	101.66
Образец Νο.δ	0	95.30	100.30	100.25	102.14	101.94	103.72
Образец Νο.9	0	93.10	100.84	101.31	102.66	100.96	103.17
Образец Νο.10	0	90.41	99.10	99.69	101.21	99.19	102.48
Образец Νο.11	0	99.41	100.67	100.73	103.62	102.50	104.94
Образец Νο.12	0	92.77	98.63	99.25	100.77	101.06	102.31
Среднее значение
РАУ00А-С1, 370.6 мг капсулы	0	92.76	101.26	100.49	102.23	101.62	103.54

_ 50 ___

I 4.10 I 2.44 I 1.44 | 1.56 | 1.87 | 1.75

Динамика растворения РАУООА-С1, капсулы с 370,6 мг Ь. 10311

Условия: 1000 мл раствора ацетатного буфера с рН 4,5; 100 об/мин (корзина)

	5	10	15	20	30	45
Образец Νο.1	74.79	95.31	95.56	97.55	97.28	98.34
Образец Νο.2	89.69	99.06	95.44	98.14	98.48	99.12
Образец Νο.3	77.05	95.95	95.95	97.82	99.59	97.97
Образец Νο.4	77.83	97.37	96.38	97.35	97.16	98.50
Образец Νο.5	70.11	96.62	95.72	97.96	96.98	98.37
Образец Νο.6	75.79	95.96	96.42	98.18	102.15	99.02
Образец Νο.7	84.60	94.74	95.97	100.81	97.52	97.35
Образец Νο.8	72.95	92.64	94.29	100.21	95.65	97.76
Образец Νο.9	74.25	91.54	95.66	101.14	96.53	96.74
Образец Νο. 10	76.70	96.65	97.91	101.24	98.73	98.54
Образец Νο.11	69.48	94.95	95.70	99.11	96.43	97.19
Образец Νο.12	73.61	95.87	96.16	98.18	98.01	98.22

_Среднее значение_

РАУ00А-С1, 370.6 мг капсулы | 0 | 76.41 | 95.56 | 95.93 | 98.97 | 97.88 | 99.09

5Р __

0| 5.73 | 2.00 | 0.83 | 1.47 | 1.73 | 0.72

- 12 025409

Условия: 1000 мл раствора фосфатного буфера с рН 6,8; 100 об/мин (корзина)

	5	10	15	20	30	45
Образец Νο.1	67.50	99.54	98.51	95.86	100.63	99.90
Образец Νο.2	73,56	99,95	98.04	97.76	98.45	97.87
Образец Νο.3	74.97	100.53	98.03	100.04	100.21	100.02
Образец Νο.4	75.43	99.78	101.63	100.56	102.88	102.89
Образец Νο.5	70.36	99.83	99.87	100.66	100.94	100.63
Образец Νο.6	72.75	97.33	95.31	97.76	100.23	99.51
Образец Νο.7	75.40	98.38	96.68	97.58	97.93	98.12
Образец Νο.8	79.32	97.49	99.17	97.73	99.74	98.39
Образец Νο.9	75.81	100.05	101.41	99.59	101.16	100.56
Образец Νο.10	86.71	100.24	100.18	100.24	100.46	100.59
Образец Νο.11	81.43	101.08	100.07	100.49	100.43	99.52
Образец Νο.12	60.70	98.00	98.90	99.18	99.67	100.01

Среднее значение

ΡΑνΟΟΑ-ΟΙ, 370.6 мг капсулы	0	74.49	99.35	98.98	98.95	100.23	99.83
50
	0	6.64	1.24	1.84	1.57	1.27	1.36

Заключение: полученные результаты исследований ίη νίίτο указывают на ускоренное высвобождение РАУООА-С1 из конечного медицинского препарата по сравнению с РАУООЛ-Ιο во всех 3 упомянутых фармакопейных буферных растворах. Высвобождение РАУООА-С1 из готового медицинского препарата за 15 мин составляет более 85%, что позволяет классифицировать этот продукт как быстрорастворимый. Ускоренное высвобождение активного компонента из медицинского препарата также способствует скорейшему проявлению его терапевтического эффекта.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения И-метил-4-бензилкарбамидопиридиний хлорида, включающий стадию кватернизации атомов пиридиниевого цикла бензиламида изоникотиновой кислоты метилхлоридом согласно следующей схеме реакции:
2. Способ по п.1, в котором растворитель выбирают из группы, состоящей из 2-пропанола, водного этанола и ацетонитрила.
3. Способ по п.1 или 2, который осуществляют при температуре от 50 до 120°С и под воздействием давления.
4. Способ по п.2, в котором реакцию проводят в ацетонитриле при нагревании, постоянно пропуская газообразный метилхлорид через реакционную смесь без применения повышенного давления.
5. Способ по п.1, в котором время реакции составляет 1-20 ч.
6. Способ по п.1, в котором мольное соотношение бензиламида изоникотиновой кислоты и метилхлорида составляет 1-1,5.
7. Способ по пп.2, 3 и 6, в котором растворителем является 96% этанол, реакцию проводят при давлении в интервале 0,1-1 МПа (1-10 бар) и мольное соотношение бензиламида изоникотиновой кислоты и метилхлорида составляет 1-1,5.
8. Способ по пп.1-7, дополнительно включающий стадию перекристаллизации неочищенного продукта из 96% этанола.
9. И-Метил-4-бензилкарбамидопиридиний хлорид формулы

- 13 025409
10. Ы-Метил-4-бензилкарбамидопиридиний хлорид по п.9, содержащий примеси в количестве менее 0,5%.
11. Ы-Метил-4-бензилкарбамидопиридиний хлорид по п.10, в котором содержание бензиламида изоникотиновой кислоты составляет 0,05% или менее.
12. Ы-Метил-4-бензилкарбамидопиридиний хлорид по пп.9-11, имеющий температуру плавления в интервале 198-203°С.
13. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики вирусных заболеваний, содержащая Ы-метил-4-бензилкарбамидопиридиний хлорид по пп.9-12.
14. Капсулы, содержащие фармацевтическую композицию по п.13.
15. Капсулы по п.14, причем капсулы содержат активный компонент в количестве 0,01-100 мас.%.
16. Применение Ы-метил-4-бензилкарбамидопиридиний хлорида по пп.9-12 для лечения или профилактики вирусных заболеваний.
17. Применение по п.16, где вирусные заболевания представляют собой грипп или гриппоподобные заболевания, вызываемые респираторной вирусной инфекцией.